PT1534667E - Agonistas muscarínicos - Google Patents

Description

ΡΕ1534667 1 DESCRIÇÃO "AGONISTAS MUSCARÍNICOS"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com a área farmacêutica e de química orgânica e providencia compostos cristalinos que são activos nos receptores muscarínicos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

É descrita a (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metil-amino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico no PCT Publicação Número WO 03/027061, publicado a 3 de Abril, 2003. As formas do composto descrito no pedido de patente acima são uma forma anidra e o solvato de acetonitrilo. A presente invenção providencia o hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico cristalino, suas composições, métodos de o utilizar, e processos para o preparar. O hemi-hidrato cristalino da presente invenção é útil como um agonista selectivo do receptor muscarínico M-l e, como tal, é útil para tratar 2 ΡΕ1534667 uma variedade de patologias do sistema nervoso central e de outros sistemas corporais. Estas patologias incluem patologias cognitivas, ADHD, obesidade, doença de Alzheimer, psicoses incluindo esquizofrenia, e para o alivio da pressão intra-ocular tal como aquela encontrada no glaucoma. Devido à (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino) etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bife-nil-4-carboxilico ser útil para tratar patologias associadas aos receptores muscarinicos, existe uma necessidade de a produzir numa forma pura, estável, e cristalina de modo a cumprir os exigentes requisitos e especificações farmacêuticas. 0 novo hemi-hidrato cristalino desta invenção possui propriedades adequadas para ser convenientemente formulado numa escala comercial em, por exemplo, comprimidos para administração oral, e possui propriedades de processamento e armazenagem adequadas. Em particular, o presente hemi-hidrato cristalino é uma forma que é fácil de preparar de um modo reproduzível e consistente. Adicionalmente, o novo hemi-hidrato cristalino desta invenção exibe maior estabilidade termodinâmica.

Foi surpreendentemente descoberto que a (R)—(6— (1-((4-fluorobenzil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il) amida do ácido bifenil-4-carboxílico pode ser preparada numa forma de hemi-hidrato e possuindo propriedades vantajosas e o processo de fabrico para a nova forma cumpre as caracteristicas desejáveis descritas acima. 3 ΡΕ1534667

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção providencia o hemi-hidrato da (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico.

Noutra forma de realização, a presente invenção providencia uma composição farmacêutica compreendendo o hemi-hidrato da (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino)etilidenoamino) -2 (R) -hidroxiindan-l-il) amida do ácido bifenil-4-carboxílico e um diluente farmaceuticamente aceitável.

Devido aos compostos da presente invenção serem agonistas do receptor muscarínico M-l, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de uma variedade de patologias associadas aos receptores muscarinicos, incluindo: patologias cognitivas (incluindo patologia cognitiva relacionada com a idade, lesão cognitiva moderada, lesão cognitiva associada a esquizofrenia, e lesão cognitiva induzida por quimioterapia) , ADHD, patologias de estado de espirito (incluindo depressão, mania, patologias bipolares), psicose (em particular esquizofrenia), demência (incluindo doença de Alzheimer, demência induzida por SIDA, demência vascular, e demência sem histologia distintiva), doença de Parkinson, e Coreia de Huntington. Também, os compostos presentes são úteis para tratar colite crónica, incluindo doença de Crohn. Adicionalmente, os presentes compostos são úteis para o tratamento de dor (incluindo dor 4 ΡΕ1534667 aguda e dor crónica), xerostomia (boca seca), doença do corpo de Lewy (incluindo doença do corpo de Lewy difusa), afasia (incluindo afasia primária e sindromes de afasia primária), e sindromes hipotensivos.

Num dos aspectos do método, esta invenção é dirigida para um método para tratar patologias associadas aos receptores muscarinicos compreendendo administrar a um paciente em sua necessidade uma quantidade efectiva de hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino) eti-lidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico. A presente invenção providencia o hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino)etilidenoamino)-2(R) -hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico para utilização em terapia. A presente invenção providencia a utilização do hemi-hidrato de (R) - (6-(1-( (4-fluorobenzil)-metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxilico para o fabrico de um medicamento para o tratamento de patologias associadas aos receptores muscarinicos.

Noutra forma de realização esta invenção providencia um processo para preparar o hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxilico. 5 ΡΕ1534667

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Aqui, são utilizadas as designações de Cahn-Prelog-Ingold de (R) - e (S)- e as designações de L- e D-para a estereoquímica relativa aos isómeros do glice-raldeído para se referir aos isómeros específicos. A presente invenção providencia o hemi-hidrato de (R)-(6-(1-( (4-fluorobenzil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico, e em particular, um hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluoroben-zil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico cristalino.

Está disponível um número de métodos para carac-terizar as formas cristalinas de compostos orgânicos. Por exemplo, os métodos incluem calorimetria de varrimento diferencial, análise termogravimétrica, espectrometria de RMN de estado sólido, espectroscopia de infravermelho, e difracção de raios X de pó. Entre estes, a difracção de raios X de pó e a espectroscopia de RMN de estado sólido são muito úteis para identificar e distinguir entre as formas cristalinas. A análise de difracção de raios X de pó foi realizada como se segue. Quer com ou sem moagem ligeira com um almofariz e maço, a amostra seca é carregada num suporte de amostra de carga superior encastrado e a superfície é 6 ΡΕ1534667 suavizada com uma lâmina de vidro. Os padrões de difracção de raios X de pó foram medidos utilizando um difractómetro de raios X de pó Siemens D5000 equipado com um fonte de CuKa (λ = 1,54056 Â) , operado a 50 kV e 40 mA utilizando um tamanho de fenda de divergência de 1 mm, fenda de recepção de 1 mm, e fenda do detector de 0,1 mm. Cada amostra foi sujeita a varrimento entre 4o e 35° (2Θ) com um tamanho de passo de 0,02° e uma velocidade de varrimento máxima de 3 seg./passo. Os dados são recolhidos utilizando um detector de litio e silício de estado sólido Kevex. Optimamente, é realizado rotineiramente um ensaio com um padrão de silício para verificar o alinhamento do instrumento. É bem conhecido na técnica da cristalografia que, para qualquer forma de cristal dada, as intensidades relativas e as larguras de pico dos picos de difracção poderão variar devido a um número de factores, incluindo os efeitos de orientação preferida e/ou tamanho de partícula. Quando estão presentes os efeitos de orientação preferida e/ou tamanho de partícula, as intensidades de pico poderão ser alteradas, mas as posições de pico características do polimorfo são invariáveis. Ver, e.g., The United States Pharmacopoeia #24, National Formulary #19, pages 1843-1844, 2000. Adicionalmente, é também bem conhecido na técnica de cristalografia que, para qualquer forma de cristal dada, as posições de pico angular poderão variar ligeiramente. Por exemplo, as posições de pico podem ser desviadas devido à substituição da amostra ou a uma variação na temperatura ou 7 ΡΕ1534667 na humidade relativa à qual a amostra é analisada. No presente caso, uma variabilidade de posição de pico de ± 0,1° em 2Θ irá ter em conta estas potenciais variações sem obstruir a identificação inequívoca da forma cristalina da presente invenção.

As posições de pico angular em 2Θ e os dados de intensidade relativa correspondentes para todos os picos com intensidades iguais ou superiores a 5 até 10% do pico maior para o hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)-metilamino)etilidenoamino)-2(R)hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico estão listadas na Tabela 1. A posição do pico foi obtida em valores de 2Θ e as intensidades de pico para as caracteristicas mais proeminentes (intensidades relativas superiores a 5 até 10%) foram medidas utilizando um método de selecçâo de picos de derivada dupla.

Concordantemente, a presente invenção inclui o hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino) etilidenoamino) -2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico cristalino particular caracterizado pelas posições de pico angular em 2Θ e correspondentes dados de intensidade relativa da Tabela 1, que lista os valores de 2Θ e as intensidades relativas superiores a 5 até 10% utilizando a metodologia descrita acima com a radiação

CuKa: ΡΕ1534667

Tabela 1 Não moída 5 min. c e moagem 2Θ (°) I o /1 íoo (%) 2Θ (°) Io/Iioo (%) 5, 2 17,1 5,2 16,2 6,2 8,0 6,2 10,6 12,6 100 12,6 100 14,0 23,7 13,9 20,3 14,4 15,8 14,5 12,6 14,9 12,2 14,9 10,8 15,6 39,1 15, 6 37,0 17,0 29,0 16,9 26,2 18,8 49,9 18,8 58,6 19, 6 29, 8 20,0 52,2 20,0 91,6 20,9 7,7 20, 9 13,5 21,7 5,7 21,7 13,7 22,6 30,4 22,6 52,1 23,3 15, 9 23,2 21,1 25,9 14,1 25,9 20,0 26,5 9, 4 26, 4 12,3 27,5 5,4 27,4 6,5

As intensidades da amostra moída durante 5 minutos são representativas do padrão de difracção em que foram feitas tentativas para minimizar os efeitos de orientação preferida e/ou tamanho de partícula. Deverá também ser notado que os números gerados pelo computador estão listados nesta tabela. 9 ΡΕ1534667

Assim, uma amostra cristalina preparada adequadamente de hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metil-amino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxilico poderá ser caracterizada pelo padrão de difracção de raios X em valores de 2Θ utilizando radiação CuKa possuindo picos como descrito na Tabela 1, e em particular possuindo um pico a 5,2, 6,2, 12,6, 14,0, 15,6, 17,0, 18,8, 19,6, 20,0, ou 22,6; mais particularmente possuindo um pico a 5,2, 6,2, 12,6, 15,6, 18,8, ou 20,0; picos a quaisquer dois de 5,2, 6,2, 12,6, 15,6, 18,8, e 20,0; ou possuindo picos a 5,2, 6,2, 12,6, 14,0, 15,6, 17,0, 18,8, 19,6, 20,0, e 22,6. O hemi-hidrato de (R) - (6-(1-( (4-fluorobenzil)-metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxilico cristalino poderá também ser caracterizado por espectroscopia de RMN de estado sólido. Os desvios químicos de 13C de estado sólido reflectem não só a estrutura molecular de mas também a envolvência electrónica da molécula no cristal. A espectroscopia de RMN (de 13C) de estado sólido pode ser levada a cabo utilizando polarização cruzada de 13C/rotação de ângulo mágico (CP/MAS). O espectro de RMN (RMN de estado sólido ou SSNMR) foi obtido utilizando um espectrómetro Varian Unity Inova de 400 MHz operando a uma frequência de carbono de 100,573 MHz, equipado com um acessório de sólidos completo e uma fonte Chemagnetics 4,0 mm T3. Os parâmetros de aquisição foram os seguintes: 10 ΡΕ1534667 largura de pulso de r.f. de protão de 90° 4,0 ys, tempo de contacto 2,0 ms, tempo de repetição do pulso 10 s, frequência MAS de 10,0 kHz, largura espectral de 50 kHz, e tempo de aquisição de 50 ms. Os desvios químicos foram referenciados externamente relativamente ao grupo metilo do hexametilbenzeno (δ = 17,3 ppm), isto é, por substituição da amostra com hexametilbenzeno. O espectro para o hemi-hidrato de (R)- (6-(1-((4fluorobenzil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxi-indan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico compreende picos isotrópicos aos seguintes desvios químicos: 15,4, oo r- τ—1 35,3, 38,1, 39 ,3, 40 t 2/ 54, 1, 63, t—1 OO 84,7, 116,9, 118,1, 120,2, 121.5, 124,7, 126,7, 129,0, 131,9, 133,0, 134,0, 135,0, 136,7, 137,5, 140,4, 141,7, 143,9, 151,6, 154,5, 156,8, 160,4, 162,2, 162,9, 164,6, e 169,8 ppm.

Noutra forma de realização, esta invenção providencia um processo para preparar o hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino)etilidenoamino)-2 (R)hi-droxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4carboxílico compreendendo cristalizar a (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino) etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico a partir de um solvente adequado sob condições que originam o hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino)etilideneamino)-2(R)-hidro-xiindan- 1 - il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico. 11 ΡΕ1534667

As condições precisas sob as quais é formado o hemi-hidrato de (R) - (6-(1-((4fluorobenzil)metilamino)eti- lidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico poderão ser determinadas empiricamente e é apenas possível dar um número de métodos que se descobriu serem adequados na prática.

Assim, por exemplo, o hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4fluorobenzil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il) amida do ácido bifenil-4-carboxílico poderá ser preparado por cristalização sob condições controladas. A cristalização a partir de uma solução e as técnicas de formação de pasta são contempladas para estarem no âmbito do presente processo. Em particular, o hemi-hidrato da presente invenção pode ser preparado por cristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso arrefecer, incluindo metanol-áqua, etanol-áqua, isopropanol-água, meta-nol-isopropanol/água, e metanol-acetonitrilo/água. Um solvente adequado é um que é capaz de conter água suficiente, às concentrações utilizadas, para formar o presente hemi-hidrato. Na prática, foi descoberto que é preferido metanol-água . A utilização de um anti-solvente poderá ser vantajosa. Como utilizado no contexto do presente processo, o termo "anti-solvente" refere-se a um solvente em que o hemi-hidrato de (R) -(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino) etilidenoamino)-2 (R)-hidroxiindan-l-il) amida do ácido bifenil-4-carboxílico seja significativamente menos solúvel rela- 12 ΡΕ1534667 tivamente ao solvente seleccionado. Preferencialmente, quando é utilizado um anti-solvente este é miscivel com o solvente seleccionado. A cristalização é geralmente levada a cabo através da dissolução do hemi-hidrato de (R) — (6—(1— ( (4 — fluorobenzil)metilamino) etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico num solvente orgânico e adição de um anti-solvente, por exemplo, água, para originar um sólido. Em particular, a adição lenta de um anti-solvente de água a uma solução alcoólica do composto entre a temperatura ambiente e 60°C é o método de cristalização preferido. As temperaturas elevadas durante períodos excessivos de tempo podem provocar hidrólise em meios aquosos; assim, são preferidas temperaturas inferiores. A colocação de sementes de nucleação poderá ser vantajosa. Preferencialmente a solução de cristalização é arrefecida lentamente. A cristalização é mais convenientemente arrefecida até temperaturas desde a temperatura ambiente até cerca de 0°C. A presente invenção é ilustrada adicionalmente através dos exemplos e preparações seguintes. Estes exemplos e preparações são apenas ilustrativos e não pretendem limitar a invenção de algum modo.

Os termos utilizados nos exemplos e preparações possuem os seus significados normais a menos que seja designado de outro modo. Por exemplo, "°c" refere-se a 13 ΡΕ1534667 graus Celsius; "M" refere-se a molar ou molaridade; "mmol" refere-se to milimole ou milimoles; "g" refere-se a grama ou gramas; "mL" refere-se mililitro ou mililitros; "mp" refere-se ao ponto de fusão; "salmoura" refere-se a uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada; etc. No RMN de 1R, todos os desvios químicos são dados em δ, a menos que seja indicado o contrário. EXEMPLO 1-1 (R)-(6-(1-((4-Fluorobenzil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico

Adicionar lentamente uma solução de 375 g (5,13 mol, 1,12 equiv.) de N-metilacetamida em THF (1,76 L) a 224 g (5,55 mol, 1,2 equiv.) de hidreto de sódio (a 60% dispersão em óleo mineral) como uma pasta em THF (8,75 L) . Após 30 minutos quando 25% da solução tiver sido adicionada , adicionar 875 g (4,63 mole, 1 equiv.) de brometo de 4-fluorobenzilo e a N-metilacetamida restante e soluções de brometo de 4-fluorobenzilo concorrentemente durante as 3 h seguintes. Utilizar um banho de água para manter a temperatura inferior a 40°C. Agitar a mistura resultante durante a noite e colocar numa mistura de NH4C1 14 ΡΕ1534667 a 20% (2,5 L) , água (6,5 L) , e acetato de etilo (9 L) .

Separar as fases e re-extrair a fase aquosa com acetato de etilo (4,5 L, em seguida 2 L). Combinar as fases orgânicas e lavar com água (4 L) e em seguida salmoura (7 L). Secar a fase orgânica (Na2S04) e remover o solvente para originar um resíduo. Dissolver o resíduo em acetonitrilo (7 L) e heptano (1,75 L) . Separar as fases e lavar a fase de acetonitrilo novamente com heptano (1,75 L) . Combinar as fases de heptano e re-extrair com acetonitrilo (0,5 L) . Combinar as fases de acetonitrilo e evaporar para originar 0,814 kg de N-metil-N-(4-fluorobenzil)acetamida.

Dissolver a N-metil-N-(4-fluorobenzil)acetamida (0,500 kg, 2,76 mol) em THF (11,5 L) . Adicionar pentassulfureto de fósforo (0,737 kg, 1,65 mol, 0,6 equiv.) e aquecer a mistura até ao refluxo durante 1-2 horas. Após 5 h ao refluxo, permitir que a mistura arrefeça até à temperatura ambiente, remover os sólidos por filtração, e lavar com 12,5 L de THF. Combinar o filtrado com um filtrado idêntico a partir de uma reacção separada e concentrar até 0,978 kg de um resíduo. Dissolver o resíduo e sujeitar a cromatografia em 2,7 kg de sílica gel utilizando CH2CI2 para originar 1,01 kg de sólido. Formar uma pasta do sólido com cloreto de metileno (1 L) durante 15 - 30 min, adicionar heptano (5 L), arrefecer a mistura até 0 - 5°C, e agitar durante 2 h. Recolher o sólido por filtração e secar para originar 0,814 kg de N-metil-N-(4-fluorobenzil)tioacetamida. 15 ΡΕ1534667

Adicionar 11,5 L de acetonitrilo e 2,52 kg (17,7 mol, 1,5 equiv.) de iodeto de metilo a 2,30 kg (11,6 mol) de N-metil-N-(4-fluorobenzil)acetamida. Aquecer a mistura até 35°C durante 21 h. Reduzir o volume até metade num evaporador rotativo e adicionar 14 L de MTBE. Reduzir o volume novamente até metade e adicionar outros 14 L de MTBE. Arrefecer a pasta resultante até 0°C, recolher o sólido por filtração, e secar para originar 3,92 kg de iodeto de 1-metiltio-l-metil-N-(4-fluorobenzil)-N-metil-imónio como um sólido branco.

Adicionar 85 L de NH4OH concentrada e 28 L de água a 6,20 kg (35,0 mol) de 1,2-epoxi-6-nitroindano. Aquecer a mistura a 36°C durante 21 h e deixar arrefecer até à temperatura ambiente. Filtrar a mistura reaccional sobre um leito de Celite húmida (10 kg) e enxaguar o bolo com água. A um bolo de filtração húmido de (IR,2R)-1-amino-6-nitroindan-2-ol preparado a partir de 6.20 Adicionar ao bolo húmido 155 L de metanol, 1,3 L de água, e 5,80 kg (38,1 mol, 1,09 equiv.) de ácido (S)-(+)-mandélico. Aquecer a mistura durante 2 h a 55°C e filtrar através de um cartucho de filtração impregnado com carbono. Reduzir o volume do filtrado por destilação sob vácuo até cerca de 35 L e adicionar 130 L de EtOAc. Reduzir o volume por destilação sob vácuo até cerca de 65 L. Arrefecer a mistura até -8°C e agitar durante 8 h. Filtrar a pasta e secar o sólido para originar 7,6 kg de um sólido. Formar uma pasta com este sólido em 30 L de metanol e 0,3 L de água, e aquecer a mistura a refluxo durante 0,5 h. Arrefecer a 16 ΡΕ1534667 mistura até 45°C durante 0,5 h e agitar durante 12 h, seguido por arrefecimento até 22°C e agitação durante 10 h. Recolher o sólido por filtração e secar para originar 2,7 kg de (S)-mandelato de (IR, 2R)-l-amino-6-nitroindan-2-ol.

Adicionar mandelato de (IR,2R)-l-amino-6-nitro-indan-2-ol (0,64 kg, 1,85 mol) a uma mistura de tolueno (9,6 L) e solução aquosa de NaOH 1 N (4,8 L, 4,8 mol, 2,6 equiv.). Após 1 h, adicionar cloreto de 4-bifenilcarbonilo (0,44 kg, 2,0 mol, 1,1 equiv.) em porções durante 20 - 30 min. Após 22 horas, filtrar os sólidos sob vácuo e enxaguar sequencialmente com 0,5 L de tolueno, 2 L de água, e 2 L de tolueno. Secar o bolo para originar 0,74 kg de (R)-(6-nitro-2-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carbo-xílico. Adicionar 38,2 L de acetato de etilo a 1,914 kg de (R)-(6-nitro-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxilico preparada de um modo semelhante. Agitar a pasta durante 18 h, recolher o sólido por filtração, secar para originar 1,76 kg de (R)-(6-nitro-2(R)-hidroxiindan-l-il) amida do ácido bifenil-4-carboxilico como um sólido branco.

Combinar uma pasta de 0,176 kg de Pd-C a 10% (humidade 50% de água) e 1,7 kg de (R) - (6-nitro-2 (R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico em 17,5 L de DMF com hidrogénio (50 psi, 345 kPa). Após 19 h, filtrar a mistura reaccional, adicionar uma porção da solução de DMF (5 L) à água (10 L), e agitar a pasta durante 2 h - repetir duas vezes para processar todo o 17 ΡΕ1534667 volume reaccional. Filtrar as pastas juntamente, e lavar o bolo de filtração resultante com água (3 x 7 L) . Secar o bolo de filtração para originar 1,42 kg de (R) - (6-amino-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carbo-xílico.

Formar uma pasta de (R)-(6-amino-2(R)-hidroxiindan-l-il) amida do ácido bifenil-4-carboxílico (0,969 kg, 2,81 mol) em THF (9,7 L) e adicionar iodeto de 1-metiltio-l-metil-N-(4-fluorobenzil)-N-metilimónio (0,954 kg, 2,81 mol) e 4-dimetilaminopiridina (34,5 g, 0,281). Agitar a mistura durante 24 h, e remover o solvente em vácuo. Dissolver a espuma resultante em CH2CI2 (12,5 L) e lavar a fase orgânica com HC1 1,0 N (lx4Lelx3L), NaOH 1,0 Μ (1 x 2,4 L) e solução saturada de NaCl (1x4 L) . Separar a fase orgânica, secar (Na2S04), filtrar, e remover o solvente para originar um sólido. Dissolver o sólido em acetonitrilo (9 L) enquanto se aquece até 35 -40°C. Após aproximadamente 30 minutos, adicionar cristais de inicio de nucleação, que resulta numa pasta espessa, branca. Arrefecer a mistura até -15°C e agitar a esta temperatura durante 1 - 2 h. Filtrar a pasta e secar para providenciar 1,10 kg do composto intitulado como um solvato parcial de acetonitrilo. RMN (CDCI3) : δ 7,90 (d, 2, J = 8,6), 7,69 (d, 2, J = 8,6), 7,63 (d, 2, J = 8,2), 7,48 (t, 2, J = 8,2, 7,6), 7,41 (d, 1, J = 7,3), 7,24 (dd, 2, J = 8,5, 5,2), 18 ΡΕ1534667 7, 14 (d, II •d \—1 7,9) , 7,04 (t, 2, J = 8,7), 6,72 - 6,63 (m, 3) , 5 ,31 (t, 1, J = 5,6), 4 ,84 (s largo, 1) , 4,64 (dd, 2 , J = 21, 4, 15,6), 4,54 (dd, 1, . J = 14,0, 7,9) , 3,32 (dd, 1 , J = 15, 6, 7,9), 3,01 (s, 3) , 2,95 (dd, 1, J = 15 ,7, 8, 0), 1, 97 (s, 3) . MS (m/z ): 508, 2 (M+l). EXEMPLO P-l

Hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metil-amino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il) amida do ácido bifenil-4-carboxilico

Adicionar 21,8 L de metanol a 2,86 kg do solvato de acetonitrilo de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino-)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico. Passar a solução através de um filtro impregnado de carbono e enxaguar o filtro com 24 L de metanol. Adicionar 5,7 kg de água à solução durante 35 min. seguido por 15 g de cristais de nucleação de hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino)etilidenoamino) -2 (R) -hidroxiindan-l-il) amida do ácido bifenil-4-carboxílico. Após 20 min, adicionar 1,15 kg de água seguido por 15 g de cristais de nucleação. Após 1 h, adicionar outros 1,15 kg de água durante 30 min seguido por 15 g de cristais de nucleação. Após 10 min, adicionar 3,4 kg de água durante lhe agitar a pasta à temperatura ambiente durante 1 h e a 0°C durante 45 min. Recolher o sólido por filtração, enxaguar com uma solução fria de 11,4 L de 19 ΡΕ1534667 metanol e 2,9 L de água, e secar para originar 2,19 kg do composto intitulado como um sólido branco.

Adicionalmente, um dos peritos comuns na técnica irá reconhecer que dois nomes alternativos para este composto cristalino são [1,1'-bifenil]-4-carboxamida N-[(IR,2R)-6-[[1-[[(4-fluorofenil)metil]metilamino]etilideno] amino]-2,3-dihidro-2-hidroxi-l-hinden-l-il]-, hidrato (2:1) e hemi-hidrato de 6-(1-( (4-fluorobenzil)metilamino)etili-denoamino)-2hidroxi-l-bifenilamidoindano . EXEMPLO P-2

Hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzilmetil-amino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico

Dissolver o solvato de acetonitrilo de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il) amida do ácido bifenil-4-carboxílico (2,0 g) em metanol (24 mL) a 20 - 23°C. Adicionar água (5 mL) à solução, seguido por cristais de nucleação de hemi-hidrato (20 mg) . Agitar a mistura durante 2 h a 20 - 23°C, em seguida arrefecer até 0 - 5°C. Filtrar a mistura, lavar com uma solução de metanol (8 mL) e água (2 mL), e secar a 50 -60°C sob vácuo durante 16 h para originar 1,66 g do composto intitulado. ΡΕ1534667 20 EXEMPLO P-3

Hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino)-etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico

Combinar uma solução de solvato de acetonitrilo de 6-(1-( (4-fluorobenzil)metilamino)etilidenoamino)-2-hidroxi-l-bifenilaminoindano (101 g) e metanol (1,2 L) com Darco G-60 (5 g). Após agitação durante 15 - 30 min a 15 -25°C, filtrar a mistura e enxaguar os sólidos filtrados com metanol (0,4 L). Adicionar água (0,4 L) ao filtrado combinado, enxaguar, e adicionar cristais de nucleação de hemi-hidrato (1,5 g). Agitar a mistura 2 - 3 h a 15 - 25°C, em seguida arrefecer até 0 - 5°C e agitar outros 90 min. Filtrar a mistura, lavar com uma solução de metanol a 0 -5°C (0,8 L) e água (0,2 L) , e secar a 47 - 53°C sob vácuo durante 20 h para originar 88,7 g do composto intitulado.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou na forma de uma composição farmacêutica, isto é, combinados com veículos ou excipien-tes farmaceuticamente aceitáveis, cuja proporção e natureza são determinadas pela solubilidade e pelas propriedades químicas do composto seleccionado, pela via de administração escolhida, e prática farmacêutica padrão. Os compostos da presente invenção, enquanto efectivos por si próprios, poderão ser formulados e administrados na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para propósitos de estabilidade, conveniência, solubilidade, e outros 21 ΡΕ1534667 semelhantes. Na prática, os compostos da presente invenção são usualmente administrados na forma de composições farmacêuticas, isto é, em mistura com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

Assim, a presente invenção providencia composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção e um diluente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também providencia embalagem adequada, incluindo um rótulo, contendo as composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados por uma variedade de vias. Na realização do tratamento de um paciente aflito com as patologias descritas aqui, pode ser administrado um composto da presente invenção em qualquer forma ou modo que torne o composto disponível biologicamente numa quantidade efectiva, incluindo as vias oral e parentérica. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por inalação, subcutaneamente, intramuscularmente, intravenosamente, transdermicamente, intranasalmen-te, rectalmente, ocularmente, topicamente, sublingualmente, bucalmente, e semelhantes. A administração oral é geralmente preferida para tratamento das patologias descritas aqui.

Um perito na técnica de preparar formulações pode prontamente seleccionar a forma e o modo de administração 22 ΡΕ1534667 adequados dependendo das características particulares do composto seleccionado, da patologia ou do estado a ser tratado, do estágio da patologia ou do estado, e de outras circunstâncias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)).

As composições farmacêuticas são preparadas de um modo bem conhecido na técnica farmacêutica. O veiculo ou excipiente poderá ser um sólido, semi-sólido, ou material liquido que pode servir como um veiculo ou meio para o componente activo. Os veículos ou excipientes adequados são bem conhecidos na técnica. A composição farmacêutica poderá ser adaptada para utilização oral, por inalação, paren-térica, ou tópica e poderá ser administrada ao paciente na forma de comprimidos, cápsulas, aerossóis, inalantes, supositórios, soluções, suspensões, ou outros semelhantes.

Os compostos da presente invenção poderão ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou cápsulas ou sujeito a compressão em comprimidos. Para o fim de administração terapêutica oral, os compostos poderão ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, pastilhas elásticas e outros semelhantes. Estas preparações deverão conter pelo menos 4% do composto da presente invenção, o componente activo, mas poderão ser variadas dependendo da forma particular e poderão convenientemente constituir entre 4% até cerca de 70% do peso da unidade. A quantidade do composto presente 23 ΡΕ1534667 em composições é tal que será obtida uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção poderão ser determinadas por uma pessoa perita na técnica.

Os comprimidos, pilulas, cápsulas, trociscos, e outros semelhantes poderão também conter um ou mais dos seguintes adjuvantes: aglutinantes tais como celulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina; excipientes tais como amido ou lactose, agentes desintegrantes tais como ácido alginico, Primogel, amido de milho e outros semelhantes; lubrificantes tais como estearato de magnésio ou Sterotex; deslizantes tais como dióxido de silício coloidal; e poderão ser adicionados agentes adoçantes tais como sacarose ou sacarina ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula, poderá conter, em adição a materiais do tipo acima, um veículo líquido tal como polietilenoglicol ou um óleo gordo. Outras formas unitárias de dosagem poderão conter vários outros materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, como revestimentos. Assim, os comprimidos ou as pílulas poderão ser revestidos com açúcar, goma-laca, ou outros agentes de revestimento. Um xarope poderá conter, em adição aos presentes compostos, sacarose como um agente adoçante e certos conservantes, corantes e colorantes e aromatizantes. Os materiais utilizados na preparação destas várias composições deverão 24 ΡΕ1534667 ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Para o propósito de administração terapêutica oral e parentérica, os compostos da presente invenção poderão ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações contêm tipicamente pelo menos 0,1% de um composto da invenção, mas poderão ser variadas para estar entre 0,1 e cerca de 90% do seu peso. A quantidade do composto da presente invenção presente em tais composições é tal que será obtida uma dosagem adequada. As soluções ou suspensões poderão também incluir um ou mais dos adjuvantes seguintes: diluentes estéreis tais como água para injecção, solução salina, óleos fixados, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como álcool benzilico ou metil-parabeno; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido etilenodiaminotetraacético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste da tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode estar incluída em ampolas, seringas descartáveis ou vials de dose múltipla feitos de vidro ou de plástico. As composições e preparações preferidas são capazes de ser determinadas por um perito na técnica.

Os compostos da presente invenção poderão também ser administrados topicamente, e quando feito assim o veículo poderá compreender adequadamente uma solução, 25 ΡΕ1534667 unguento, ou base de gel. A base, por exemplo, poderá compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina, polietilenoglicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes tais como água e álcool, e emulsionantes, e estabilizantes. As formulações tópicas poderão conter uma concentração do composto da presente invenção ou do seu sal farmacêutico desde cerca de 0,1 até cerca de 10% p/v (peso por unidade de volume).

Os compostos da presente invenção são agonistas dos receptores muscarínicos M-l.Alem disso os compostos da presente invenção são agonistas selectivos desse receptor muscarinico particular. Os compostos da presente invenção possuem propriedades particularmente úteis relacionadas com a sua disponibilidade biológica, farmacocinética, segurança, e eficácia. Os agonistas muscarinicos, incluindo o seu perfil de ligação de subtipo, podem ser identificados pelos métodos que são bem conhecidos na técnica.

Numa forma de realização, a presente invenção providencia métodos de tratar patologias associadas a receptores muscarinicos, compreendendo: administrar a um paciente em sua necessidade uma quantidade efectiva de um composto da presente invenção. Assim, a presente invenção contempla as várias patologias descritas a serem tratadas aqui e outras que podem ser tratadas por tais agonistas como é compreendido por aqueles peritos na técnica.

Um número das patologias que pode ser tratado por 26 ΡΕ1534667 agonistas muscarínicos são conhecidos de acordo com classificações estabelecidas e aceites, enquanto que outras não são. Por exemplo, a cognição é um fenómeno complicado e por vezes fracamente definido. É, no entanto, vastamente reconhecido que a cognição inclui vários "domínios." Estes domínios incluem memória de curto prazo, memória de longo prazo, memória de trabalho, função executiva, e atenção. É entendido que os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de patologias caracterizadas por um défice em qualquer um dos domínios cognitivos listados acima ou noutros aspectos de cognição. Assim o termo "patologias cognitivas" pretende englobar qualquer patologia caracterizada por um défice num ou mais domínio cognitivo, incluindo mas não limitado a memória de curto prazo, memória de longo prazo, memória de trabalho, função executiva, e atenção.

Uma patologia cognitiva a ser tratada pela presente invenção é o declínio cognitivo relacionado com a idade. Esta patologia não está bem definida na técnica, mas inclui o declínio nos domínios cognitivos, particularmente os domínios de memória e atenção, que acompanham o envelhecimento. Outra patologia cognitiva é a lesão cognitiva moderada. Novamente, esta patologia não está bem definida na técnica, mas envolve o declínio nos domínios cognitivos, e acredita-se que represente um grupo de pacientes a maioria dos quais possui a doença de Alzheimer incipiente. Outra patologia cognitiva é a lesão cognitiva associada a 27 ΡΕ1534667 esquizofrenia. A relação entre os distúrbios cognitivos e outros sintomas de esquizofrenia não está claramente compreendida actualmente. Foi observado que algumas pessoas experimentam problemas cognitivos muito antes de desenvolverem sintomas positivos, enquanto que outras adquirem deterioração cognitiva após o primeiro episódio e recidivas subsequentes. Ainda outra patologia cognitiva é a lesão cognitiva induzida por quimioterapia. As pessoas que são sujeitas a quimioterapia para cancro poderão experimentar um declínio na função cognitiva e este declínio pode ser duradouro. Também, uma variedade de agressões, incluindo ataque súbito de doença, isquemia, hipoxia, inflamação, processos infecciosos e défices cognitivos subsequentes a cirurgia de by-pass cardíaco e enxerto, ataque súbito de doença, isquemia cerebral, trauma da espinal medula, trauma cerebral, hipoxia perinatal, síndrome alcoólico fetal, paragem cardíaca, e lesão neuronal hipoglicémica, demência vascular, demência por multi-enfarte, esclerose lateral amilotrófica, quimioterapia, e esclerose múltipla podem resultar em défices cognitivos como uma sequela que pode ser tratada de acordo com a presente invenção.

Quando as patologias que podem ser tratadas por agonistas muscarínicos são conhecidas de acordo com classificações estabelecidas e aceites, estas classificações podem ser encontradas em várias fontes. Por exemplo, presentemente, a quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), providencia uma 28 ΡΕ1534667 ferramenta de diagnóstico para identificar muitas das patologias descritas aqui. Também, a International Classi-fication of Diseasess, Tenth Revision (ICD-10), providencia classificações para muitas das patologias descritas aqui. 0 operador perito irá reconhecer que existem nomenclaturas alternativas, nosologias, e sistemas de classificação para as patologias descritas aqui, incluindo aquelas como descrito em DSM-IV e ICD-10, e que essa terminologia e esses sistemas de classificação se desenvolvem com o progresso cientifico médico.

Em formas de realização particularmente preferidas, a presente invenção providencia métodos de tratar patologias seleccionadas a partir do grupo constituído por: patologias cognitivas (incluindo patologia cognitiva relacionada com a idade, lesão cognitiva moderada, lesão cognitiva associada a esquizofrenia, e lesão cognitiva induzida por quimioterapia), ADHD, patologias do estado de espírito (incluindo depressão, manias, patologias bipolares), psicose (em particular esquizofrenia e patologia esquizofreni-forme), demência (incluindo doença de Alzheimer, demência induzida por SIDA, demência vascular, e demência que carece de histologia distintiva), doença de Parkinson, Coreia de Huntington, dor (incluindo dor aguda e dor crónica), xerostomia (boca seca), doença de corpo de Lewy (incluindo doença de corpo de Lewy difusa), afasia (incluindo afasia primária e síndromes de afasia primária), síndromes hipo-tensivos, e colite crónica (incluindo doença de Crohn), 29 ΡΕ1534667 compreendendo: administrar a um paciente em sua necessidade uma quantidade efectiva de um composto da presente invenção. Isto é, a presente invenção providencia a utilização de um composto da presente invenção ou sua composição farmacêutica para o tratamento de patologias associadas a receptores muscarinicos. É reconhecido que os termos "tratamento" e "tratar" pretendem incluir o melhoramento da sintomatologia associada a cada uma das patologias associadas aos receptores muscarinicos descritos aqui. Também, é também reconhecido que um perito na técnica poderá afectar as patologias por tratar um paciente presentemente aflito com as patologias ou através de tratar profilacticamente um paciente que se acredita ser susceptível a tais patologias com uma quantidade efectiva do composto da presente invenção. Assim, os termos "tratamento" e "tratar" pretendem referir-se a todos os processos em que possa existir um abrandamento, uma interrupção, uma detenção, um controlo, ou a paragem da progressão das patologias descritas aqui, mas não indicam necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas, e pretendem incluir o tratamento profiláctico de tais patologias. É entendido que a presente invenção inclui o tratamento auxiliar das patologias descritas aqui. Mais especificamente, os compostos da presente invenção são úteis para tratar patologias em que o défice cognitivo é um dos sintomas em combinação com uma vasta variedade de 30 ΡΕ1534667 outros agentes terapêuticos, em particular, em combinação com potenciadores de AMPA; com anti-psicóticos típicos e atípicos, incluindo olanzapina; com a variedade de agentes tais como agonistas de mGluR, com antagonistas de NMDA, com inibidores de IL 1-6, com outros colinérgicos, incluindo inibidores de colinesterase, tais como tacrina e donepezil, e compostos que inibem o processamento de proteína amilóide, incluindo inibidores de processamento de proteína precursora amilóide e anticorpos dirigidos contra proteínas amilóides; com antidepressivos, incluindo SSRIs e SNRIs tais como fluoxetina, paroxetina, e venlafaxina; e com agentes ansiolíticos; etc. Crê-se que as combinações acima são sinergisticamente benéficas providenciando eficácia a doses que são uma pequena fracção daquelas requeridas para produzir o mesmo efeito com os componentes individuais.

De acordo com os tratamentos auxiliares descritos acima, a presente invenção também providencia um produto contendo um composto da presente invenção e um ou mais agentes terapêuticos seleccionados a partir do grupo constituído por potenciadores de AMPA; anti-psicóticos típicos e atípicos, incluindo olanzapina; agonistas de mGluR, antagonistas de NMDA, inibidores de IL 1-6, inibidores de colinesterase, tais como tacrina e donepezil; compostos que inibem o processamento de proteína amilóide, incluindo inibidores de processamento de proteína precursora amilóide e anticorpos dirigidos contra proteínas amilóides; antidepressivos, incluindo SSRIs e SNRIs tais como fluoxetina, paroxetina, e venlafaxina; e agentes 31 ΡΕ1534667 ansiolíticos tais como uma preparação combinada para administração simultânea, separada ou sequencial no tratamento de patologias em que um défice cognitivo é um dos sintomas. Noutra forma de realização a presente invenção também providencia a utilização de um composto da presente invenção juntamente com um ou mais agentes terapêuticos seleccionados a partir de potenciadores de AMPA; anti-psicóticos tipicos e atípicos, incluindo olanzapina; agonistas de mGluR, antagonistas de NMDA, inibidores de IL 1-6, inibidores de colinesterase, tais como tacrina e donepezil; compostos que inibem o processamento de proteína amilóide, incluindo inibidores de processamento de proteína precursora amilóide e anticorpos dirigidos contra proteínas amilóides; antidepressivos, incluindo SSRIs e SNRIs tais como fluoxetina, paroxetina, e venlafaxina; e agentes ansiolíticos para o fabrico de um medicamento como uma preparação combinada para administração simultânea, separada ou sequencial no tratamento de patologias em que um défice cognitivo é um dos sintomas.

Como utilizado aqui, o termo "paciente" inclui um mamífero que está aflito com uma ou mais patologias associadas a receptores muscarínicos. É entendido que porquinhos-da-índia, cães, gatos, ratos, murganhos, cavalos, gado bovino, ovelhas, porcos, e seres humanos são exemplos de animais no âmbito do significado do termo.

Como utilizado aqui, o termo "quantidade efec-tiva" de um composto da presente invenção refere-se a uma 32 ΡΕ1534667 quantidade, isto é, a dosagem que é efectiva no tratamento das patologias descritas aqui.

Uma quantidade efectiva pode ser prontamente determinada pelo clinico assistente, como um perito na técnica, através da utilização de técnicas convencionais e através da observação dos resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Na determinação de uma quantidade efectiva, a dose de um composto da presente invenção, é considerado um número de factores pelo clinico assistente, incluindo, mas não limitado a: o composto da presente invenção a ser administrado; a co-administração de outras terapias, se utilizadas; a espécie de mamífero; o seu tamanho, idade, e saúde general; a patologia específica envolvida; o grau de envolvimento ou a gravidade da patologia; a resposta do paciente individual; o modo de administração; as características de disponibilidade biológica da preparação administrada; o regímen de dosagem seleccionado; a utilização concomitante de outra medicação; e outras circunstâncias relevantes.

Uma quantidade efectiva de um composto da presente invenção é esperada variar desde cerca de 0,01 miligrama por quilograma de peso corporal por dia (mg/kg/dia) até cerca de 50 mg/kg/dia, e preferível desde 0,1 miligrama por quilograma de peso corporal por dia (mg/kg/dia) até cerca de 20 mg/kg/dia. As quantidades mais preferidas podem ser determinadas por um perito na técnica. 33 ΡΕ1534667

Das patologias a serem tratadas de acordo com a presente invenção um número são particularmente preferidas. As patologias particularmente preferidas incluem o tratamento de patologias cognitivas (particularmente lesão cognitiva moderada e lesão cognitiva associada a esquizofrenia) , doença de Alzheimer, e psicose, incluindo esquizofrenia.

Foi descrito um número de modelos laboratoriais pré-clinicos in vitro e in vivo para as patologias descritas aqui.

Lisboa, 13 de Janeiro de 2011

Claims (18)

1. ΡΕ1534667 ι REIVINDICAÇÕES 1. Hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)-metilamino) etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxilico.
2. 2. Um hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil) metilamino) etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico cristalino da reivindicação 1 adicionalmente caracterizado pelo padrão de difracção de raios-X de pó compreendendo um pico a 5,2, 6,2, 12,6, 14,0, 15,6, 17,0, 18,8, 19,6, 20,0, ou 22,6 (± 0,1° 2Θ) .
3. 3. Um hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluoroben- zil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico cristalino da reivindicação 1 adicionalmente caracterizado pelo padrão de difracção de raios-X de pó compreendendo picos a 5,2 e 6,2(1 0,1° 2Θ) .
4. 4. Um hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluoroben-zil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico cristalino da reivindicação 1 adicionalmente caracterizado pelo padrão de difracção de raios-X de pó compreendendo picos a 15,6 e 18,8 (1 0,1° 2Θ) .
5. 5. Um hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluoroben- 2 ΡΕ1534667 zil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxilico cristalino da reivindicação 1 adicionalmente caracterizado pelo padrão de difracção de raios-X de pó compreendendo picos a 5,2, 6,2, 12,6, 15,6, 18,8, e 20,0 (± 0,1° 2Θ) .
6. 6. Um hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluoroben-zil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico cristalino da reivindicação 1 adicionalmente caracterizado pelo padrão de difracção de raios-X de pó compreendendo picos a 5,2, 6,2, 12,6, 14,0, 15,6, 17,0, 18,8, 19,6, 20,0, e 22,6 (± 0.1° 2Θ) .
7. 7. Uma composição farmacêutica compreendendo o hemi-hidrato de (R) - (6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino)-etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bife-nil-4-carboxílico de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e um diluente farmaceuticamente aceitável.
8. 8. O hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluoroben-zil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilizar como um medicamento.
9. 9. O hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluoroben-zil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico de qualquer uma das rei- 3 ΡΕ1534667 vindicações 1 a 6 para utilizar no tratamento de patologias cognitivas.
10. 10. O hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluoroben-zil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxilico de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilizar no tratamento da doença de Alzheimer.
11. 11. O hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluoroben-zil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilizar no tratamento de esquizofrenia .
12. 12. O hemi-hidrato de (R) - (6-(1-( (4-fluoroben-zil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilizar no tratamento de lesão cognitiva moderada.
13. 13. O hemi-hidrato de (R) - (6-(1-( (4-fluoroben-zil)metilamino)etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilizar no tratamento de lesão cognitiva associada a esquizofrenia.
14. 14. Utilização de uma quantidade efectiva do 4 ΡΕ1534667 hemi-hidrato de (R)- (6-(1-( (4-fluorobenzil)metilamino)eti-lidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para o fabrico de um medicamento para tratar ou tratar profilacticamente patologias cognitivas.
15. 15. Utilização de uma quantidade efectiva do hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino)-etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bife-nil-4-carboxílico de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para o fabrico de um medicamento para tratar ou tratar profilacticamente a doença de Alzheimer.
16. 16. Utilização de uma quantidade efectiva do hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino)eti-lidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para o fabrico de um medicamento para tratar ou tratar profilacticamente a esquizofrenia.
17. 17. Utilização de uma quantidade efectiva do hemi-hidrato de (R) - (6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino)eti-lidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bifenil-4-carboxílico de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para o fabrico de um medicamento para tratar ou tratar profilacticamente a lesão cognitiva moderada.
18. 18. Utilização de uma quantidade efectiva do hemi-hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobenzil)metilamino)- 5 ΡΕ1534667 etilidenoamino)-2(R)-hidroxiindan-l-il)amida do ácido bife-nil-4-carboxílico de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para o fabrico de um medicamento para tratar ou tratar profilacticamente a lesão cognitiva associada a esquizofrenia . Lisboa, 13 de Janeiro de 2011 1 ΡΕ1534667 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WO 83327081 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * ~IK itot&d Phx&MPpW*'· 0^ Fcr\k m JtL ·: Rsi^siftórís S&snees;ifíack Fafe- Ss&ng íDg, 1§36