TW200410922A - Muscarinic agonists - Google Patents

Description

200410922 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥及有機化學領域，並提供對蕈毒鹼受 體具活性之晶態化合物。 【先前技術】 聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(l-((4-氟苄基）甲胺基）伸乙基胺基;μ 2(R)-輕基二氫茚-1-基）醯胺闡釋於2003年4月3日公開之PCT 公開案第WO 03/027061號中。在上述專利申請案中所闡釋 之化合物形式為無水形式及乙腈溶劑化物。 本發明提供晶態聯苯基-4-羧酸（R)-(6-( 1-((4-氟芊基）甲胺 基）伸乙基胺基）-2(R)-羥基二氫茚_丨_基）醯胺半水合物、其 組合物、其使用方法及其製備方法。本發明之該晶態半水 合物可用作蕈毒鹼受體之選擇性激動劑且，因此，其可 用於治療各種中樞神經系統及其他身體系統之病症。該等 病症包括認知障礙、ADHD、肥胖症、阿茲海默氏㈧⑽麗） 疾病I括精神分裂症之精神病，且可用於緩解眼内壓例籲 噙4見万、青光眼中之眼内壓者。由於聯苯基_心叛酸⑻_(卜 (1锻氟爷基）甲胺基）伸乙基胺奸2(R)_趣基二氯印小基） 醒胺可用於治療與蕈毒驗受體相關之病症，因此需將其製 成為_純甲、穩足及晶態形式以滿足嚴格之醫藥要求及技 v A纟冑明 < 新H態半水合物具有可便於以工業規 模調配於（舉例而言）口服錠劑中之適宜性質，且其具有適宜 之加工及儲存性質。且 今S处丄 ;“月且而吕，該晶態半水合物為一易於 以可重複且一致之古 式t k义形式。而且，本發明之新穎 86972 0410922 晶態半水合物具有更高之熱力學穩定性。 已意外地發現，聯苯基领酸（RH6仆((4_氟爷基）甲胺 基）伸乙基胺基）部)，基二氫w南醯胺可以半水合物 形式製備並具有有益特性， 足上述所希望之特性。 【發明内容】 且该新穎形式之製造方法可滿 本發明提供聯苯基-4-羧酸（RH6_(1_((心氟芊基）甲胺基） 伸乙基胺基）-2(11)-¾基二氫茚基）醯胺半水合物。 在另一具體實施例中，本發明提供一種含有聯苯基_4_羧 酸（R)-(6-(l-((4-氟苄基）甲胺基）伸乙基胺基）_2(R)_輕基二氫 茚-1 -基）醯胺半水合物與醫藥上可接受之稀釋劑之醫藥組合 物0 由於本發明化合物為Μ-1蕈毒鹼受體之激動劑，故本發明 化合物可用於治療各種與蕈毒鹼受體相關之病症，包括： 認知障礙（包括與年齡相關之認知障礙、中度認知缺陷、與 精神分裂症相關之認知缺陷及由化療引發之認知缺陷）、_ ADHD、心境障礙（其包括抑鬱、躁狂、兩極性情感障礙）、 精神病（詳了之，精神分裂症）、癡呆症（包括阿茲海默氏疾 病由AIDS引發之癡呆、血管性癡呆及缺乏認知組織的癡 呆）、帕金森氏（parkinson，s)症及亨庭頓氏舞蹈症 (Huntington’s Chorea)。而且，該等化合物可用於治療慢性 結腸炎，包括克隆氏（Crohn)病。另外，該等化合物可用於 治療疼痛（包括急性疼痛及慢性疼痛）、口腔乾燥病（口腔乾 燥）、路易（Lewy)體病（包括彌漫性路易體病）、失語症（包括 86972 410922 原發性失語症及原發性失語症症候群）及低血壓症候群。 本發明方法之一方面係關於一種治療與蕈毒鹼受體相關 &疾病之方法，其包含對有其需要之患者投與有效量之聯 苯基-4-羧酸氟苄基）甲胺基）伸乙基胺基 基一氲έ卩-1 ·基）醯胺半水合物。 本發明可提供用於治療之聯苯基_4_羧酸（RH6-( 1-((‘氟 苄基）甲胺基）伸乙基胺基）_2(R)_羥基二氫茚_ 基）醯胺半水 合物。本發明提供聯苯基羧酸气卜以4_氟芊基）甲胺_ 基）伸乙基胺基）-2(R)-羥基二氫茚_丨_基）醯胺半水合物用以 製造可治療與蕈毒鹼受體相關之疾病之藥物之用途。 在另一具體實施例中，本發明提供一種製備聯苯基羧 酉父（R)-(6-(l-((4-氟苄基）甲胺基）伸乙基胺基>2(R)·羥基二氫 茚-1 -基）醯胺半水合物之方法。 【實施方式】 在本文中，與甘油醛異構體有關的立體化學符號L—與D_ 及Cahn-Prelog-Ingold符號（R)-與（s)-皆用於指特定異構體。_ 本發明提供聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(l-((4-氟芊基）甲胺基） 伸乙基胺基）-2(R)-羥基二氫茚-1-基）醯胺半水合物，及具體 而言，提供一晶態聯苯基-4-羧酸（rH6-(1_((4_氟苄基）甲胺 基）伸乙基胺基）-2(R)-羥基二氫茚-1-基）醯胺半水合物。 许多方法可用於描述有機化合物晶型之特徵。舉例而言， 方法可包括差示掃描熱量測定法、熱重分析、固態NMR譜 測定法、紅外光譜測定法及X-射線粉末衍射。其中，X-射 線粉末衍射及固態NMR光譜測定法可用於黎別及區分不同 86972 200410922 晶型。 X-射線粉末衍射分析如下實施。在用瑪瑙研缽及研杵實 施輕微研磨或不加研磨之狀況下，將乾燥樣品加至一凹陷 式頂裝樣品座内且用一載玻片使其表面平滑。使用裝備有

CuKa源（波長= 1.54056埃）之Siemens D5000 X-射線粉末衍射 儀（其在50千伏及40毫安下運作）並採用i毫米之發散狹缝、ι 笔米足收納狹缝及0_ 1毫米之偵測狹縫來量測χ_射線粉末衍 射圖案。使用0.02。之步長及3秒/步長之最大掃描速率在4。 至3 5。(20)之間掃描每-樣品。使用一以…固態独偵測器鲁 收集數據。最佳情況係定期使用石夕標準來檢查儀器校準情 況。 在結晶學技藝中眾所周知，對於任何給定之結晶形式， 各衍射學之相對強度及學寬可因許多因素而變化，此等因 .素包括有利取向效應及/或粒徑效應。若存在有利取向效應 及/或粒徑效應，料強度可改變，但該多晶形物之特科 位置保持不變。參見，例如，2〇〇〇年美國藥典#24;美國國 ^l^t#19(The United State Pharmacop〇eia#24, Nati〇nal F〇mulary_第1843_1844 f。而且，在結晶學技藝中亦眾 所周知，對於任何給定之結晶形式而言，角辛位置可輕微 變化。舉例而言，學位置可由於樣品位移或實施樣品分析 時《溫度或相對濕度發生變化而改變。在本案中， 料置變㈣考慮料潛在變化 本發明之晶型。 卞隹識別 強度等於或大於聯苯基·4-羧酸（RH6-0-.氟字基）甲胺 86972 200410922 基）伸乙基胺基）-2(R)-幾基二以+基）醯胺半水合物之最 大毕之5至1G%之所㈣於20中之料位置及相應相對強度 數據皆列於表1中。 可使用一雙衍生峰檢出法獲得減中之锋位置並量測最 哭出特徵之峰強度（相對強度大於5至10%)。 因此’本發明包括特定結晶聯苯基-4·羧酸（RM6_(1_((4· 氟爷基）甲胺基）伸乙基胺基）_2(R)_幾基基）醯胺半 水合物’其藉由表w列之2Θ中之料位置及相應對應強 數據特徵化，表1列出使用上述方法及CuKa輕射所得之2Θ角籲 數值及大於5至10%之相對強度：

86972 200410922 ，’二研磨5分鐘之樣品強度可用於表徵試圖使有利取向效應 及/或粒徑效應最小化之衍射圖案。亦應注意，該表中所列 數據係經電腦產生之數據。 因此適當製備之聯苯基-4-羧酸（r)_(6_(卜((4-氟苄基）甲 月女基）伸乙基胺基）_2(R)，基二氫雖]_基）酸胺半水合物晶 態樣品之特徵化可藉由使用CuKa輻射所得之⑼數值中之χ-射線衍射圖案表徵，其具有表丨所述之峰，且具體而言具有 在 5.2、6.2、12·6、14.0、15.6、17.0、18.8、19.6、20.0或 22.6· 處之锋’更具體而言具有在52、62、12.6、156、188或2〇〇 處之峰，在5.2、6.2、12.6、15.6、18· 8及20.0中任何兩處 之锋’或具有在 5.2、6.2、12.6、14.0、15.6、17.0、18.8、 19.6、20.0 及 22.6 處之峰。 晶悲聯苯基-4-羧酸氟苄基）甲胺基）伸乙基 胺基）-2(R)-羥基二氫茚_丨_基）醯胺半水合物之特徵亦可藉由 固悲NMR瑨測定法來描述。固態！3c化學位移不僅可反映晶 體中分子之分子結構而且可反映分子之電子環境。 馨 固悲NMR(13C)1晋測定法可使用"c交叉極化/幻角（magic angle)自旋（CP/MAS)實施。NMR(固態 NMR或 SSNMR)譜可 使用一 Varian Unity In〇va 400兆赫譜儀獲得，該儀器在 100.573兆赫碳頻率下運作且其裝備有一全固（c〇mplete s〇Ud) 附件及一 Chemagnetics 4.0毫米T3探頭。採集參數如下：90。 質子r.f·脈衝寬度4.0微秒，接觸時間2·〇毫秒，脈衝重複時 間10秒，MAS頻率1〇·〇千赫，譜寬5〇千赫及採集時間5〇毫 秒。化學位移係以外部參考六甲基苯之甲基之位移（δ=ΐ7.3 •11- 86972 200410922 ppm) ’即以六甲基苯取代樣品。 聯苯基-4-破酸（rH6_(1_((心款爷基）甲胺基）仲乙基胺基）_ 2(R)-羥基二氫茚-1-基）醯胺半水合物之光譜包含在下述化 學位移處之等向性峰·· 15.4 ' 17 8、35 3、38」、39.3、4〇 2、 54·卜 63·4、81·6、84·7、116·9、1181?12()·2、ι2ι ·5、ι24·7、 126.7、129.0、131.9、133.0、134.0、135.0、136.7、137.5、 140.4、141.7、143.9、151.6、154.5、156.8、160.4、162.2、 162.9、164.6及 169.8 ppm。 在另一車圭具體實施例巾，本發明提供一種用於製備聯籲 苯基-4-羧酸（RH6_(1_((‘氟苄基）甲胺基）伸乙基胺基）_2(r)_ 為1基一氣印-1-基）酸胺半水合物之方法，其包含在可產生聯 苯基-4-羧酸（幻_(6_(1_((4_氟苄基）甲胺基）伸乙基胺基）_2(R)_ 羥基二氫茚-1-基）醯胺半水合物之條件下藉由一合適溶劑結 晶聯苯基羧酸（R)-(6-( 1 -((4-氟苄基）甲胺基）伸乙基胺基）_ 2(R)’基二氫辟+基）酸胺。 可形成聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(l-((4-氟苄基）甲胺基）伸乙_ 基胺基）-2(R)_羥基二氫茚-1-基）醯胺半水合物之精確條件可 憑經驗確定且吾人僅可提供多種已發現適當可行的方法。 由此’舉例而言，聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(l-((4-氟苄基）甲 胺基）伸乙基胺基）_2(R)_羥基二氫茚-丨-基）醯胺半水合物可 元、’二^ I之條件下藉由結晶製備。自一溶液中結晶及製漿 技術皆涵蓋於本發明方法之範圍内。具體而言，本發明之 半h a物可藉由自水-醇溶劑混合物（包括甲醇-水、乙醇_ 水、異丙醇-水、甲醇/異丙醇-水及甲醇-乙腈/水）結晶製備。 86972 -12 - 200410922 合通 < 溶劑係在所用濃度下可含有足夠用於形成該半水合 物的水分者。實際上，頃發現較佳者為甲醇_水。 使用反溶劑較有利。在本方法中所用術語「反溶劑」意 指相對於經選擇之溶劑，聯苯基羧酸（11)_(6_(1_((4_氟苄 基）甲胺基）伸乙基胺基”⑻，基二氫莽小基）酿胺半水合 物在/、中之’容解性明顯較小的溶劑。較佳地，當使用反溶 劑時’其可與所選溶劑混溶。 結晶通常藉由將聯苯基_4_羧酸（R)(6_(丨_((4_氟爷基）甲胺 基）伸乙基胺基）一2⑻-輕基二氫雖-1-基）si胺半水合物溶解 \有機溶剑中並加入一反溶劑（舉例而言，水）來實施而獲 得固體。具體而言’較佳結晶方法係在介於環境溫度與㈣ 之間的/皿度下將水反溶劑緩慢加至該化合物之醇溶液中。 向溫時間過長可造成水性介質水解；因此，以低溫較佳。 力日口入晶種可較為有利。較佳使該結晶溶液緩慢冷卻。該結 曰曰洛硬最適宜冷卻至介於環境溫度與約Q(>c之間的溫度。 藉由下述實例及製備方法進一步闡釋本發明。此等實例 :製備方法僅用於舉例說明而非意欲以任何方式限制本發 除非另有說明，此等實例及製備方法中所用術語皆具有 其通常意義。舉例而言，「％」意指攝氏度；;: 耳濃度；「mmol」意指亳莫耳；「g」意指克；「mL」意指毫 ^ ’「mp」意指熔點；「鹽水」意指一飽和氣化鈉水溶液· 寺寺。除非另有說明，在iH NMR中，所有化學位移 表示。 J δ 86972 -13- 200410922 實例l -1 曼呈羞幾酸甲胺某H申乙某胺某 迎_>羥基醯胺

將375克（5·13莫耳，i.12當量）N_甲基乙醯胺溶於丁 hf(176· 升）中之溶液緩慢加至作為漿液溶於thf(8 75升）中的224克 (5.55莫耳，1.2當量）氫化鈉（礦物油中之分散液）中。％ 分鐘後，此時已加入25%之該溶液，加入875克（4·63莫耳， 1當量）4_氟苄基溴溶液並於隨後3小時内將剩餘之沐甲基乙 醯胺及4-氟卞基溴溶液同時加入。使用水浴以使溫度維持 在40Τ以下。將所生成之混合物攪拌過夜並倒入2〇% NH4C1(2.5升）、水（6.5升）及醋酸乙酯（9升）之混合物中。分 離各層並用醋酸乙酯（4.5升，然後2升）反萃取水層。合併有鲁 機層並用水（4升）洗滌，然後用鹽水（7升）洗滌。乾燥有機層 (NaJO4)並去除落劑，獲得一殘餘物。將該殘餘物溶解於 乙腈（7升）及庚烷（1.75升）中。分離各層並再用庚烷（175升） 洗條乙如層。合併各庚燒層並用乙腈（〇·5升）反萃取。人併 乙腈層並蒸發，獲得〇·814公斤N-甲基-N-(4-氟苄基）乙醯 胺。 溶解N-甲基-N-(4-氟苄基）乙醯胺（〇·50〇公斤，2 76莫耳） 於THF(11.5升）中。加入五硫化二磷（〇·737公斤，165莫耳 -14- 86972 200410922 0-6當量）並經L 混合物冷卻至室溫 /慮出液與一自分離

至溫’濾出固體，並用12·5升THf洗滌。將該 分離反應中獲得之相同濾液合併並濃縮至獲 : 0.978公斤殘餘物。溶解殘餘物並使用CKC12在27公斤矽 《將曰析獲得L〇1公斤固體。使用二氣甲垸（1升將固體 、3〇刀叙’加入庚烷（5升），冷卻該混合物至〇-5。(：， 並授掉2小時。藉由過遽收集固體並乾燥，獲得0.814公斤N-甲基-N-(4-氟芊基）硫代乙醯胺。

14升MTBE。使其體積再次減半並再加入μ升。

將85升經濃縮之NH4〇H& 28升水加至6 2〇公斤（35 〇莫_ 耳）1，2-環氧基-6-硝基二氫茚中。在36〇c下加熱該混合物以 小時並使其冷卻至室溫。在濕矽藻土（1〇公斤）上過濾該反應 混合物並用水清洗濾餅。於自所製備之胺基_2_ 羥基-6-硝基二氫茚濕濾餅中，添加155升甲醇、13升水及 5.80公斤（38·1莫耳，；L〇9當量）（SH+)_苯乙醇酸。該混合物 在55QC加熱2小時並藉由一經碳浸潰之滤芯過濾。藉由真空 条餘使滤出液fa積減少至約3 5升並加入1 3 0升EtO Ac。藉由 真空蒸餾使體積減少至約65升。冷卻混合物至-8〇c並攪拌8 86972 •15- 200410922 小時。過濾該漿液且乾燥固體，獲得7·6公斤固體。在30升 甲醇及0.3升水中將該固體打漿，並回流加熱該混合物〇.5小 時。經0.5小時將該混合物冷卻至45QC並攪拌12小時，繼而 冷卻至22QC並攪;拌1 〇小時。藉由過遽收集固體並乾燥，獲 仔2.7公斤（1R，2R)-1-胺基-6-硝基二氮辟-2*經基（S)-苯乙醇 酸酿。 將（1R，2R)-1-胺基-6·硝基二氫茚-2-輕基⑻-苯乙醇酸酯

(0.64公斤，1.85莫耳）加至甲苯（9.6升）與INNaOH水溶液（4.8 升’ 4.8莫耳’ 2.6當量）之混合物中。1小時後，經20 — 30分 ^里分次加入4 -聯苯基甲醯氣（0.44公斤，2.0莫耳，ι·ι當量）。 22小時後，在真空下過濾固體並順次用〇.5升甲苯、2升水 及2升甲苯清洗。乾燥濾餅，獲得〇 74公斤聯苯基_4_叛酸 (R)-(6-硝基-2-羥基二氫節-1-基）g盛胺。將38.2升醋酸乙酯加 至以類似方式製備的1.914公斤聯苯基-4-幾酸（R)-(6-硝基-2(R)-經基二氫茚-1-基）驢胺中。攪拌該漿液18小時，藉由 過遽收集固體，乾燥以獲得白色固體之h76公斤聯苯基籲 羧酸（R)-(6-硝基_2(R)-羥基二氫茚-1_基）醯胺。 在氫氣（50 psi，345 kPa)氛圍下，使0.176公斤1〇%之Pd- C(50%水分）之漿液與h7公斤聯苯基-4_羧酸（R)_(6_硝基一 2(R)_羥基二氫茚-1-基）醯胺在17.5升DMF中混合。19小時 後’過滤该反應混合物，將邵分DMF溶液（5升）加至水（1 〇升） 中’並授摔該漿液2小時-重複兩次以處理全部反應體積。 將該等漿液一起過濾，並用水（3 X 7升）洗滌所得濾餅。乾燥 ’慮餅獲得1.42公斤聯苯基-4-叛酸（R)-(6-胺基-2(R)-幾基二氫 86972 -16· 200410922 印-1 -基）酿胺。 在THF(9.7升）中將聯苯基-4-幾酸⑻-(6-胺基_2(R)-#i基二 氫茚-1-基）醯胺（0.969公斤，2.81莫耳）打漿並加入丨—甲硫基· 1-甲基-N-(4-氟苄基）-N-甲基銨琪化物（〇·954公斤，2.81莫耳） 及4-二甲胺基吡啶（34.5克，0.281)。攪拌混合物24小時，並 在真空下去除溶劑。將所生成泡沫溶解於CH2Ci2(125#)中 並用 1.0 N HC1(1X4 升及 1X3升）、1.〇 M Na〇H(l X2.4 升）及 飽和NaCl(l X 4升）洗滌有機相。分離該有機相，乾燥 (Na2S04)、過濾、並去除溶劑以生成固體。當加熱至35_4〇qC· 時，將該固體溶解於乙腈（9升）中。約30分鐘後，加入晶種， 生成一黏稠白色漿液。冷卻該混合物至並在該溫度下 攪拌1-2小時。過濾該漿液並乾燥，獲得11〇公斤標題化合 物，為部分之乙腈溶劑化物。 Η NM R (CDC13)· δ 7.90(d’ 2’ J=8.6)、7.69(d，2，J=8.6)、 7.63(d ’ 2 ’ J=8.2)、7.48(t，2，J=8.2，7.6)、7.41(d，：[，J=7.3)、 7.24(dd，2，J=8.5 ’ 5.2)、7.14(d，1，J=7.9)、7.04(t，2，_ J=8.7)、6.72-6.63(m，3)、5.31(t，：l，J=5.6)、4.84(br s，1)、 4.64(dd’2’J=21.4，15.6)、4,54(dd，l，J=14.0,7.9)、3.3 2(dd， 1，J=15.6，7.9)、3.01(s，3)、2.95(dd，1，J = 15·?，8 〇)、 1.97(s，3) o MS (m/z) : 508·2(Μ+1) o 實例P-1

2 (R)-經基—直印-1 -基）酸胺半永合物 將21.8升甲醇加至2_86公斤聯苯基-4-羧酸（11)_(6_(1-((4_氣 86972 -17- 200410922 苄基）甲胺基）伸乙基胺基）-2(R)-羥基二氫茚-1-基）醯胺乙腈 溶合物中。使該溶液通過一經碳浸潰之過濾器且使用24升 甲醇h洗過滤器。經3 5分鐘將5 · 7公斤水加至溶液中，繼而 加入15克聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(l-((4-氟苄基）甲胺基）伸乙 基胺基）-2(R)-羥基二氫茚-1-基）醯胺半水合物晶種。2〇分鐘 後，加入1.15公斤水，繼而加入15克晶種。1小時後，經3〇 分鐘再加入1 · 1 5公斤水，繼而加入1 5克晶種。丨〇分鐘後， 以1小時加入3.4公斤水，且於室溫下將該漿液攪拌丨小時並 於〇QC下攪拌45分鐘。藉由過濾收集固體，使用114升甲醇_ 與2.9升水之冰冷溶液清洗，並乾燥以獲得作為一白色固體 之2·19公斤標題化合物。 另外，熟諳此項技藝者將認可，該晶態化合物具有兩種 名稱，分別為[1，1，-聯苯基]-4-甲醯胺N-[(lR，2R)-6-[[l-[[(4-氟苯基）甲基]甲胺基]伸乙基]胺基]_2,3_二氫-2-羥基-ΙΗ-茚-1-基]-水合物（2:1)及6-(1_((4-氟芊基）甲胺基）伸乙基胺基）·2_ 經基-1 -聯尽基酿胺二氣印半水合物。 | 實例Ρ-2 1苯基-4-羧酸（R)-(6-(l-((4-氟芊基）甲胺基）伸乙基胺基V 2(尺)->1蓋二复茚-1-基）醯胺半水合物 在20-23°C下’將聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(卜((4-氟芊基）甲胺 基）伸乙基胺基）-2(R)-羥基二氫茚-1_基）醯胺乙腈溶劑化物 (2.0克）〉谷於甲醇（24¾:升）中。將水（5毫升）加至該溶液中， 繼而加入半水合物晶種（2〇毫克）。在20-23QC下將該混合物 才見掉2小時’然後冷卻至〇_5°c。過遽該混合物，用甲醇（8毫 86972 •18- 200410922 升）與水（2毫升）之溶液洗滌，並在真空中於50-60。(：下乾燥16 小時以獲得1 · 6 6克標題化合物。 實例P-3 聯本基- 4· -幾R 氣卞基）甲胺基）伸乙基胺基 2(RV羧-基二氫茚_1-某）醯胺丰水合物 將6-(卜((4-氟芊基）甲胺基）伸乙基胺基）_2-羥基-1-聯苯基 醯胺二氫茚乙腈溶劑化物（1 〇 1克）與甲醇（1 ·2升）之溶液與 Darco G-60(5克）混合。於15-25°C下攪拌15-30分鐘後，過濾 該混合物且用甲醇（0.4升）清洗所過濾出之固體。將水（〇4升）_ 加至經合併之滤液中，清洗，並加入半水合物晶種（1 · 5克）。 於15-25°C下攪拌該混合物2-3小時，然後冷卻至〇_5QC並再 攪拌90分4里。過濾該混合物，使用甲醇（〇 8升）與水⑺^升） 之0-5〇C溶液洗務，並在真空中於47_53〇〇：下乾燥则、時以獲 得88.7克標題化合物。 ^ 闻禾殂合物（形式投 與，即，其:與醫藥上可接受之載劑或賦形劑混合，其比 例及性質可精由所選擇之化合物之溶解度及化學特性、所 3=途!及標”藥規範確定。儘管本發明化合物 …彳：，但為了广足性、方便性、可溶性等方面起見， 可以其醫樂上可接受之鹽形式調配及投與。上 明化合物通常以醫藥組合物形式投與^ 受之載劑或稀釋劑混合。 ，人醫藥上可接 因此’本發明提供含有本發明化合 稀釋劑之醫藥組合物。本發明亦提醫^可接文之 ^括一含有標簽之適 86972 -19- 200410922 當包裝’其含有包含本發明化合物之醫藥組合物。 本發明化合物可藉由多種途徑投與。在治療患有本文所 述疾病之患者時，τ以以使本發明化合物具有生物利用性 t任何形式或方式投與有效劑量之該化合物，包括經口及 非經腸途桎。舉例而言，本發明化合物可以經口方式、藉 由吸入、經皮下、經肌肉内、經靜脈内、經皮、經鼻内、 經直腸、經眼、局部地、經舌下、經頰内等方式投與。治 療本文所述之疾病通常以口服較佳。 端視所選化合物之特定性質、擬治療之疾病或病症、疾 病或病症之階段及其他相關情況，熟諳製備調配物技藝者 可易於選擇適立投與开乂式及方式(Remingt〇n華物科學，第J 8 版，麥克出版公司(1990))0^幽Pharma^n^ 紅―㈤，18th Ed出〇n，Mack Publishing Co. (1990))。 該等醫藥組合物可以醫藥技藝中所熟知之方式製備。載 劑或賦形劑可為可作為活性成份之載體或介質的固體、半 固體或液體物質。合適之載劑或賦形劑已為熟諳此項技藝 者所熟知。該醫藥組合物適於以經口、吸入、非經腸方式 用藥或局部用藥且其可以錠劑、膠囊、氣溶膠、吸入劑、 栓劑、溶液、懸浮液等形式投與至患者。 本發明化合物可口服，舉例而言，利用惰性稀釋劑或膠 囊或壓製成錠劑。為便於經口治療投與，該等化合物可與 賦形劑混合並以錠劑、片劍、膠囊、酏劑、懸浮液、醣漿、 糖米紙囊劑、口香醣以及諸如此類之形式使用。該等製劑 應含有至少4%之本發明化合物（活性成份），但其可端視特 86972 -20- 200410922 疋形式而變化，且其可方便地介於單位重量之4。/。至約7〇% 〈間。組合物中所含該化合物之量應可達成適當用藥劑量。 根據本&明之較佳組合物及製劑可由熟諳此項技藝者確 定。 叙劑、丸劑、膠囊、片劑及諸如此類者亦可含有一或多 、下C佐Μ •黏合劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠； 賦形劑，例如澱粉或乳醣；崩解劑，例如藻酸、Prim〇gel、 玉米殿粉及諸如此赛員；潤賴，例如硬脂酸鎂或Ster0tex ; 滑動劑，例如膠狀二氧化石夕；I可加入甜味劑（例如薦醣或 :精)或矯味劑(例如薄荷、水楊酸甲酯或橙味矯味劑)。當 叫量單彳^形式為膠囊時，除上述類型之物質外，其可本有 一泥體載劑，例如聚乙二醇或脂肪油。其他劑量單位形式 可含有其他各種可修飾劑量單位之物理形式之物質，舉例 而&，作為包衣。因此，錠劑或丸劑可塗布有醣、蟲膠或 其他塗布劑。一醣漿除了該等化合物之外，可含有作為甜 ，劑之蔗醣及某些防腐劑、染劑和著色劑及矯味劑。用於 莆此等不同組合物之物質應係藥用純的且在所用量之下 無毒性。 為便於經口及非經腸治療投與，可將本發明化合物納入 一：液或懸浮液中。此等製劑-般含有至少0.1%之本發明 化^物，但該含量可在介於其重量之〇·1至約90%之間變化。 ，等組合物中所I本發明化合物之量應Τ達成it當用藥劑 田等’合液或懸浮液亦可包括一或多種下述佐劑：無菌 ’睪蜊例如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、 86972 -21 - 200410922 甘油、丙一醇或其他合成溶劑；抗菌劑，例如苯甲醇戈對 羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氯納· 螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩衝劑，例如醋酸鹽、捭檬 酸鹽或磷酸鹽；及用於調節張力之試劑例如，氯化納或右 旋葡萄醣。非經腸製劑可封入由玻璃或塑料製成之安瓶 抱棄性注射器或多劑量小瓶中。較佳組合物及製劑可藉由 熟諳此項技藝者確定。 本發明化合物亦可局部投與’且當局部投與時，該载劑 可適當包含一溶液、軟膏或凝膠基劑。該凝膠基劑，舉例 而τ，可包含一或多個下述物質：凡士林、羊毛脂、聚乙 二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑（例如水及醇），及乳化劑，及 穩疋劑。局部調配物所含本發明化合物或其醫藥鹽之濃度 介於約0.1至約1 〇% w/v(每單位體積之重量）之間。 本發明化合物為NM蕈毒驗受體激動劑。而且本發明化合 物為該特定蕈毒驗受體之選擇性激動劑。本發明化合物具 有與其生物利用度、藥物動力學、安全性及效能有關的特 财用特性。蕈毒驗，包括其亞型結合型，可藉由此項技 蟄中所熟知之方法鑒別。 在一具體實施例中’本發明提供治療與蕈毒驗受體相關 :疾病之方法’其包含：對有其需要之患者投與有效量之 本發明化合物…，本發明涵蓋各種本文所述可治療之 疾病及其他如彼等熟諳此項技蓺 劑治療之疾病。 4所瞭解可猎由該等激動 治療之疾病係依據已確立 已知許多可藉由蕈毒鹼激動劑 86972 -22- 200410922 及已接受之分類法分類，而其他則並非如此。舉例而士， 認知係—複雜且有時定義模糊之現象。然而，眾所周知， 、匕括各種領域」。此等領域包括短期記憶、長期記憶、 工作記憶、執行功能及注意力。 應瞭解，本發明$仆^ ^ Λ乏化合物可用於治療特徵為在任何上述 認知領域或其他認知方面具有缺陷之疾病。因此，術語「認 决障礙」思、奴包含任何特徵為在一或多個認知領域中具有 缺卩曰足疾病，此等領域包括（但不限於）短期記憶、長期記憶、 工作a己憶、執行功能及注意力。 一種可藉由本發明治療之認知障礙係與年齡相關之認知 衰退。孩疾病並未在此項技藝中明確定義，但其包括伴隨 衰老之忍知領域（特別係記憶力及注意力領域）衰退。另一認 知障礙為中度認知缺陷。同樣地，該疾病未在此項技藝中 明確疋義，但其包括認知領域衰退，且吾人認為其代表一 群患者，其中大多數患早期阿茲海默氏病。另一認知障礙 為與精神分裂症相關之認知缺陷。目前尚未明確瞭解認知 失調與精神分裂症之其他症狀間之相互關係。吾人已觀察 到，某些人在出現病症之前已發生認知問題，而其他人在 第一次發作及後繼復發後才發生認知衰退。而另一認知障 礙為由化療引發之認知缺陷。經受癌症化療的人可能在認 知功能方面出現衰退且該衰退可長期存在。另外，多種損 傷，包括中風、局部缺血、缺氧、炎症、在心臟旁通手術 及移植後之感染過程及認知缺陷、大腦缺血、脊椎創傷、 頭部創傷、圍產兒缺氧、胎兒酒精症候群、心動停止及低 -23- 86972 200410922 血糖性神經損傷、血管性癡呆、多梗塞性癡呆、肌萎縮性 側索硬化、化療及多發性硬化，均可引起認知缺陷後遺症， 其可根據本發明治療。 當已知可藉由蕈毒鹼激動劑治療之疾病係依據已確立及 已接文之分類法分類時，此等分類法可自各種來源獲得。 舉例而1 ’目前，「精神病之診斷及統計手冊（第四 版）（DSM-IVTM)」（the fourth edition of the Diagnostic and

Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™))(1994 , 美國精神病治療協會(American Psychiatric Association)，· 華盛镇特區）提供一用於鑒別許多本文所述疾病之診斷工 具。另外’「國際疾病分類法（第10次修訂版）(ICE)_1〇)」（the International Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10))提供用於許多本文所述疾病之分類法。熟諳此項 技藝者將瞭解，本文所述疾病具有其他名稱、疾病分類法 及疾病分類系統，包括彼等如DSM-IV及ICD-10中所述者， 且術語及分類系統隨醫藥科學進展而發展。 _ 在一特別佳之具體實施例中，本發明提供治療選自由下 列組成之群之疾病之方法：認知障礙（包括與年齡相關之認 知障礙、中度認知缺陷、與精神分裂症相關之認知缺陷及 由化療引發之認知缺陷）、ADHD、心境障礙（包括抑鬱、躁 狂、兩極性情感障礙）、精神病（具體而言，精神分裂症及精 神分裂型疾病）、癡呆症（包括阿茲海默氏疾病、由aids引 發之癡呆、血管性癡呆及缺乏認知能力之癡呆）、帕金森氏 症及了庭頓氏舞蹈症、疼痛（包括急性疾痛及慢性疼痛）、口 86972 -24- 10922 月二乾燥症（口腔乾燥）、路易體病（包括彌漫性路易體病）、失 。症（包括原發性失語症及原發性失語症症候群）、低血壓症 候群及忮性結腸炎（包括克隆氏病），其包含··對有其需要之 患者投與有效量之本發明化合物。即，本發明提供本發明 义化合物或其醫藥組合物於治療與蕈毒鹼受體相關之疾病 之用途。 而了解術浯「治療」意欲包括與本文所述各蕈毒鹼受體 相關疾病有關的症狀之改良。此外，&需了解熟諳此項技 藝者可藉由用有效量之本發明化合物治療目前患有該等疾 狀患者或預防性地治療據信為易患該等疾病之患者來影 響該等疾病。因此，術語「治療」意指所有其中可舒緩、 中斷抑制、控制或停止本文所述疾病進程之過程，但其 未必指所有症狀全部消除，且其意欲包括該等疾病之預防 性治療。 f然’本發明包括本文所述疾病之辅助性治療。更特定 而言’本發明化合物可用於與多種其他治療劑聯合治療其 中認知缺陷為症狀之一之疾病’具體而言，其可與下列藥 劑聯合使用：AMPA增效劑；典型及非典型抗精神病藥，包 括奥蘭紮平（olanzapine);各種藥劑例如㈣祕激動劑， NMDA拮抗劑，IL卜6抑制劑，其他膽驗類藥物，包括硬脂 酸膽驗抑制劑，例如單滿，丫唉胺（taedne)及杜尼匹次 (d〇nepezil)，及可抑制濺粉樣蛋白質處理之化合物，包括撕 粉樣前驅體蛋白質處理抑制劑及抗澱粉樣蛋白質之抗俨. 抗抑徵藥，包括簡及麵，例如氟西⑽白 86972 -25- 200410922 羅西汁（par〇xetine)及萬拉法新（veniafaxine) ;及抗焦慮藥； 等等。咸信，上述組合物為具有相成效益，其發揮效能之 劑量為個別組份產生相同效應所需劑量的一小部分。 根據上述輔助性治療，本發明亦提供一含有本發明化合 物及一或多種選自由下列組成之群之治療劑之產品：A· 增效劑’·典型及非典型抗精神病藥，包括奥蘭紫平； 激動劑’· NMDA拮抗劑’· IL ! ·6抑制劑；硬脂酸膽鹼抑制劑， 例如單滿以胺及杜尼匹次；可抑制搬粉樣蛋白質處理之 化合物，包括澱粉樣前驅體蛋白質處理抑制劑及抗澱粉樣· 蛋白質之抗體：抗抑鬱藥’包括SSRmsNRi，例如氟西厅、 帕羅西厅及萬拉法新；及抗焦慮藥；其可作為同時、單獨 或順次投與的聯合製劑來治療其中認知缺陷為症狀之一之 疾病。本發明另一較佳具體實施例中亦提供本發明之化合 ”或夕種選自&下列組成之群之治療劑共同用於製造 藥物，用途：ΑΜΡΑ增效劑；典型及非典型抗精神病藥，包 括奥蘭紮平；mGluR激動劑；NMDA拮抗劑；化i ·6抑制劑 硬脂酸膽驗抑制劑’例如單滿Μ胺及杜尼匹次；可抑制 歲粉樣蛋白質處理之化合物’包括澱粉樣前驅體蛋白質處 理抑制劑及抗殿粉樣蛋白質之抗體；抗抑#劑，包括 及SNRI’例如氟^了、帕羅西丨了及萬拉法新；及抗焦慮藥； 孩樂物可作為同時、單獨或順序投與之聯合製劑來治療其 中認知性缺陷為症狀之一之疾病。 :斤用術浯「患者」包括患有一或多種與蕈毒鹼受體 相關之疾病之哺乳動物。應瞭解，天竺鼠、狗、貓、大鼠、 86972 -26 - 200410922 小鼠、馬、牛、羊、豬及人類皆係該術語意義之範圍内之 動物實例。 本文所用術語本發明化合物之「有效量」意指可有效治 療本文所述疾病之量。 有效量可由熟諳此項技藝之主治診斷醫師利用習知技術 並藉由觀察類似狀況下所獲得之結果毫不費力地確定。為 確定有效量，即本發明化合物之劑量，主治診斷醫師應考 慮許多因f ’包括，但不限^ :待投與之本發明化合物； 其他治療劑（若使用）之共投與；哺乳動物之種類；其大小、 年，及總體健康狀況；所涉及之特定疾病；疾病涉及程度 或嚴重性，個體患者之反應；投與方式；所投與製劑之生 物利用度特性；所選劑量方案；其他伴隨藥物之使用；及 其他相關狀況。 本發明化合物之有效量預期可在約〇 〇1毫克/公斤體重/天 (¾克/公斤/天）至約5〇毫克/公斤/天之間變化，且較佳介於 0.1¾克/公斤體重/天（毫克/公斤/天）至約20毫克/公斤/天之 間。更佳量可由熟諳此項技藝者確定。 某些疾病根據本發明治療特別佳。該等疾病包括認知性 障礙（尤其指中度認知缺陷及與精神分裂症相關之認知缺 陷）、阿茲海默氏疾病及精神病（包括精神分裂症）。 多種臨床前實驗室活體外及活體内模型已闡釋可用於本 文所述疾病。 86972 -27-

Claims (1)

1. 200410922 拾、申請專利範園： 1· 一種聯苯基-4-羧酸（RH6_(1_((4_氟芊基）甲胺基）伸乙基胺 基）2(R)-炎基_氧雖_ 1 _基）g盛胺半水合物。 2·如申凊專利範圍第1項之晶態聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(l-((4_ 氟苄基）甲胺基）伸乙基胺基）_2(κ)_羥基二氫茚_ ^基）醯胺 半水合物，其特徵進一步由在5 2、6.2、12.6、14 〇、15 6、 17·0、18·8、19·ό、20.0 或 22·6(±0·1。2Θ)處包含一峰之 Χ· 射線粉末衍射圖案來表徵。 3·如申請專利範圍第1項之晶態聯苯基羧酸（R)_(6_(i_((4_ 氟苄基）甲胺基）伸乙基胺基)_2(R)_羥基二氫茚_卜基）醯胺 半水合物，其特徵進一步由在5·2及6·2(土〇1。2θ)處包含 若干峰之X-射線粉末衍射圖案來表徵。 4. 如申請專利範圍第1項之晶態聯苯基_4_羧酸 氟卞基）甲胺基）伸乙基胺基）-2(R)-羥基二氫茚_；[_基）醯胺 半水合物，其特徵進一步由在15.6及188(土〇1。2Θ)處包 含若干學之X-射線粉末衍射圖案來表徵。 | 5. 如申請專利範圍第1項之晶態聯苯基_‘羧酸（Κη6_(1-((4_ 氟苄基）甲胺基）伸乙基胺基）_2(R)_羥基二氫茚-丨_基）醯胺 半水合物，其特徵進一步由在5.2、6.2、12.6、15.6、18.8 及20·0(±0·1。2Θ)處包含若干峰之X-射線粉末衍射圖案來 表徵。 6·如申請專利範圍第1項之晶態聯苯基》4-叛酸（r)-(6-( 1-((4-氟芊基）甲胺基）伸乙基胺基）-2(R)-羥基二氫茚-卜基）醯胺 半水合物，其特徵進一步由在5.2、6.2、12.6、14.0、15«6、 86972 200410922 17,0 18·8、19·6、20·0及 22·6(土 0·1。2Θ)處包含若干峰之 χ-射線粉末衍射圖案來表徵。 7· 一種醫藥組合物，包含聯苯基_4_羧酸（以_(6_(1_((4_氟苄基） 甲胺基）伸乙基胺基）-2(R)-羥基二氫茚_丨_基）醯胺半水合物 及醫藥上可接受之稀釋劑。 8. 一種醫藥組合物，含有如申請專利範圍第2至6項中任一項 之聯苯基-4-羧酸（RH6_(1_((4_氟苄基）甲胺基）伸乙基胺 基）-2(R)-羥基二氫茚-丨-基）醯胺半水合物及醫藥上可接受 之稀釋劑。 _ 9· 一種治療與蕈毒鹼受體相關疾病之方法，其包含對有其需 要之患者投與有效量之聯苯基_4_羧酸气卜“4_氟芊基） 甲胺基）伸乙基胺基）-2(R)-羥基二氫茚―丨―基）醯胺半水合 物0 10·—種治療與蕈毒鹼受體相關疾病之方法，其包含對有其需 要之患者投與有效量之如申請專利範圍第2至6項中任一項 之聯苯基-4-羧酸（R)_(6_(1_((4•氟苄基）甲胺基）伸乙基胺籲 基）-2(R)-羥基二氫茚-丨_基）醯胺半水合物。 11·一種治療認知障礙之方法，其包含對有其需要之患者投與 有效量之聯苯基-4-羧酸（r)-(6-(i_((4-氟苄基）甲胺基）伸乙 基胺基）-2(R)-羥基二氫茚_ι_基）醯胺半水合物。 12 · —種治療認知障礙之方法，其包含對有其需要之患者投與 有效量之如申請專利範圍第2至6項中任一項之聯苯基 羧酸（R)-(6-(l-((4_氟芊基）甲胺基）伸乙基胺基）_2(R)_羥基 一鼠印-1-基）酿胺半水合物。 86972 200410922 13·—種治療阿茲海默氏疾病之方法，其包含對有其需要之患 者投與有效量之聯苯基-4_幾酸（R)_(6_( i _((4_氟爷基）甲胺 基）伸乙基胺基）-2(R)-羥基二氫茚_丨_基）醯胺半水合物。 K—種治療阿茲海默氏疾病之方法，其包含對有其需要之患 者投與有效量之如申請專利範圍第2至6項中任一項之聯苯 基-4-羧酸（RM6_(1_((4_氟苄基）甲胺基）伸乙基胺基 备基二氫茚-1-基）醯胺半水合物。 15·—種治療精神分裂症之方法’其包含對有其需要之患者投 與有效量之聯苯基·4·賴（RH6_( i ·((4·氟τ基）甲胺基）伸籲 乙基胺基）-2(R)-羥基二氫茚-1_基）醯胺半水合物。 16·—種治療精神分裂症之方法，其包含對有其需要之患者投 與有效量之如申請專利範圍第2至6項中任一項之聯苯基_ 心羧酸（rH6-(1_((4-氟芊基）甲胺基）伸乙基胺基）_2(11)-羥 基一氣印-1-基）8¾胺半水合物。 17·—種治療中度認知缺陷之方法，其包含對有其需要之患者 投與有效量之聯苯基-4-羧酸（RH6-(l-((4-氟苄基）甲胺基）鲁 伸乙基胺基）-2(R)-羥基二氫茚-1-基）醯胺半水合物。 18·—種治療中度認知性缺陷之方法，其包含對有其需要之患 者投與有效量之如申請專利範圍第2至6項中任一項之聯苯 基-4-羧酸（R)-(6_(1-((‘氟芊基）甲胺基）伸乙基胺基）_2(R)· 喪基一虱Θ -1 -基）醯胺半水合物。 19. 一種治療與精神分裂症相關之認知缺陷之方法，其包含對 有其需要之患者投與有效量之聯苯基-4-羧酸（R)-(6-( 1-((4-氟爷基）甲胺基）伸乙基胺基）-2(R)-羥基二氫茚-1-基）醯胺 86972 200410922 半水合物。 20.—種治療與精神分裂症相關之認知缺陷之方法，其包含對 有其需要之患者投與有效量之如申請專利範圍第2至6項中 任一項之聯苯基-4-羧酸（R)-(6-(l-((4-氟苄基）甲胺基）伸乙 基胺基）-2(R)-羥基二氫茚-1-基）醯胺半水合物。 4- 86972 200410922 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 86972