CN100554247C - 毒蕈碱激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供结晶联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物、其组合物、其使用方法、制备它们的方法以及它们中间体的制备方法。

Description

毒蕈碱激动剂
发明领域
本发明涉及药物和有机化学领域，提供对毒蕈碱受体呈活性的结晶化合物。
发明背景
联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺描述在2003年4月3日公开的PCT公开号WO03/027061中。上述专利申请中描述的化合物的形式是无水形式以及乙腈溶剂化物。
本发明提供结晶的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物、它们的组合物、它们的使用方法以及制备它们的方法。本发明的结晶半水合物用作毒蕈碱M-1受体的选择性激动剂，并因此用于治疗中枢神经系统以及其它身体系统的各种疾病。这些疾病包括认知疾病、ADHD、肥胖症、阿尔茨海默氏病、精神病包括精神分裂症、以及眼内压的减轻例如在青光眼中发现的那些。因为联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺用于治疗与毒蕈碱受体有关的疾病，因此需要制备纯的、稳定的和晶体的形式，以便实现精确药物需求和标准规则。本发明的新结晶半水合物具有适宜的性质，可以方便地进行大规模配制，例如配制成口服给药的片剂，并且具有适宜的加工和贮藏性质。特别地，将本发明的结晶半水合物以一种容易复制和连贯的方式进行制备。此外，本发明的新结晶半水合物表现出更大的热力学稳定性。
令人吃惊地发现，联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺可以制备成一种半水合物的形式，这种新的半水合物形式具有有利的性质，并且其制备过程实现如上所述的所希望的特点。
发明概述
本发明提供联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物。
在另一种实施方案中，本发明提供一种含联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物和药学上可接受的稀释剂的药物组合物。
因为本发明的化合物是M-1毒蕈碱受体的激动剂，因此本发明的化合物可以用于治疗各种与毒蕈碱受体有关的疾病，包括：认知疾病(包括与年龄有关的认知疾病、轻度认知缺损、与精神分裂症有关的认知缺损以及化疗引起的认知缺损)、ADHD、情感障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相性精神障碍)、精神病(特别是精神分裂症)、痴呆(包括阿尔茨海默氏病、AIDS引起的痴呆、血管性痴呆以及缺乏特殊组织的痴呆)、帕金森氏病以及亨廷顿氏舞蹈病。此外，本发明的化合物可以用于治疗慢性结肠炎，包括克罗恩氏病。此外，本发明的化合物可以用于治疗疼痛(包括急性疼痛和慢性疼痛)、口干燥症(口干燥)、Lewy体疾病(包括弥漫性Lewy体疾病)、失语症(包括原发性失语症和原发性失语综合症)以及低血压性综合症。
在本发明方法的一个方面，本发明涉及一种与毒蕈碱受体有关疾病的治疗方法，包括给予需要的患者有效量的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物。
本发明提供联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物供治疗中使用。本发明提供联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物在制备用于治疗与毒蕈碱受体有关疾病的药物中的用途。
在另一种实施方案中，本发明提供一种联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物的制备方法。
发明的详细说明
在此，对于甘油醛的异构体，使用(R)-和(S)-以及L-和D-的Cahn-Prelog-Ingold立体化学命名法表示特定的异构体。
本发明提供联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物，特别是提供结晶联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物。
许多方法可以用来表征有机化合物的晶体形式。例如，所述方法包括差示扫描量热法、热重分析法、固态核磁共振谱法、红外光谱法以及X射线粉末衍射。在这些当中，X射线粉末衍射和固态核磁共振谱法尤其适宜确定和区别晶体形式。
X射线粉末衍射分析按照如下进行。在有或者没有用玛瑙臼和杵轻轻研磨的情况下，将干燥样品装载到一个凹陷的顶部开口式样品座中，用载玻片表面弄平。使用安装有CuKα源(
Figure C0381925000061
)的SiemensD5000X-射线粉末衍射仪，在50kV和40mA下，以及使用1mm的发散狭缝、1mm的接收狭缝和0.1mm的探测器缝隙，测定X射线粉末衍射图。每个样品在4°和35°(2θ)之间进行扫描，步长0.02，最大扫描速度3秒/步。使用Kevex固态硅锂检测器收集数据。最佳地，通常运行硅标准以检查仪器校准。
在结晶学技术领域中是公知的，对于任何给定的晶形，衍射峰的相对强度和峰宽可以随许多因素改变，包括择优取向和/或粒径的影响。如果存在择优取向和/或粒径影响的话，峰强度可以改变，但是多晶型物的特征峰位置不会改变。例如参见美国药典#24，国家处方集#19，第1843-1844页，2000。此外，在结晶学技术领域也是公知的，对于任何给定的晶形，角的峰值位置可以稍微改变。例如，由于样品置换，或者样品分析时的温度或相对湿度改变，可能引起峰值位置移动。在目前的情况下，在2θ中0.1°的峰值位置变化将考虑在潜在的改变中，不会妨碍本发明晶形的明确鉴定。
在2θ中角的峰值位置和相应的相对强度数据列于表1中，表1中给出的是强度等于或大于5-10％的所有峰的相对强度，这些强度是相对于联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)羟基茚满-1-基)酰胺半水合物的最大峰的。
峰值位置在2θ值中获得，并使用双衍生峰选择(double-derivativepeak picking)方法测定具有最显著特征的峰强度(相对强度大于5-10％)。
因此，本发明包括特定晶体的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物，其特征在于在2θ中的角峰值位置和相应的相对强度数据在表1中给出，表1列出了2θ值和大于5-10％的相对强度，使用如上所述的方法和使用CuKα辐射：
表1
Figure C0381925000071
研磨5分钟的样品强度代表衍射图的特征，其中试图使择优取向和/或粒径的影响达到最小。也应注意，计算机生成的数字列于本表中。
因此，适当制备的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物的结晶样品可以通过在2θ值中的X射线衍射图使用CuKα辐射进行表征，其具有如下表所述的峰值，特别是在5.2，6.2，12.6，14.0，15.6，17.0，18.8，19.6，20.0或22.6具有峰；更特别是在5.2，6.2，12.6，15.6，18.8或20.0具有峰；在5.2，6.2，12.6，15.6，18.8和20.0的任意两处具有峰；或在5.2，6.2，12.6，14.0，15.6，17.0，18.8，19.6，20.0和22.6处具有峰。
结晶联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物还可以通过固态核磁共振光谱法进行表征。固态13C化学位移不仅反映晶体中的分子结构而且反映分子的电子环境。
可以使用13C交叉极化/幻角自旋(CP/MAS)进行固态NMR(13C)光谱。使用Varian Unity Inova 400MHz光谱仪，在100.573MHz的碳频率下，成套的固体附件和Chemagnetics 4.0mm T3探针，获得NMR(固态NMR或SSNMR)光谱。按照如下采集参数：90质子r.f.脉冲宽度4.0μs，接触时间2.0ms，脉冲重复时间10s，MAS频率10.0kHz，谱宽50kHz，以及采集时间50ms。化学位移外部参考六甲苯的甲基(δ＝17.3ppm)，即，用六甲苯代替样品。
联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物的光谱包括在下列化学位移处的各向同性峰值：15.4，17.8，35.3，38.1，39.3，40.2，54.1，63.4，81.6，84.7，116.9，118.1，120.2，121.5，124.7，126.7，129.0，131.9，133.0，134.0，135.0，136.7，137.5，140.4，141.7，143.9，151.6，154.5，156.8，160.4，162.2，162.9，164.6和169.8ppm。
在另一种实施方案中，本发明提供一种联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物的制备方法，包括：在得到联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物的条件下，用适宜的溶剂对联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物进行结晶。。
可以凭经验确定生成联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物的精确条件，可以发现许多方法在实践中被认为是合适的。
因此，例如，联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物可以通过在控制条件下结晶进行制备。从溶液和淤浆中结晶的工艺是在本发明方法的考虑范围之内。特别地，本发明的半水合物可以通过从含水醇溶剂混合物，包括甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水、甲醇-异丙醇/水和甲醇-乙腈/水中结晶得到。适宜的溶剂是在使用的浓度下能够含有足够的水，以生成本发明的半水合物。在实践中，现已发现甲醇-水是优选的。
使用抗溶剂可能是有利的。如本发明方法的上下文中所使用的，术语″抗溶剂″是指一种溶剂，其中相对于所选择的溶剂，联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物显著地变得更加不可溶。优选地，当使用抗溶剂时，它与所选择的溶剂是可混溶的。
通常按照如下方法进行结晶：将联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物溶解在一种有机溶剂中，加入一种抗溶剂例如水，得到一种固体。特别地，优选的结晶方法是：在环境至60℃之间，将抗溶剂水缓慢地加入到化合物的醇溶液中。过长时间的高温会引起含水介质中的水解；因此，较低的温度是优选的。放入晶种可能是有利的。优选将结晶溶液缓慢地冷却。冷却至环境温度下到约0℃的温度范围内进行结晶是非常惯用的。
本发明通过下面的实施例和制备进一步进行说明。这些实施例和制备仅仅是说明性的，并不是以任何方式限制本发明。
除非另有说明，在实施例和制备中使用的术语具有它们常规的含义。例如，″℃″是指摄氏度；″M″是指摩尔浓度或克分子浓度；″mmol″是指毫摩尔或毫克分子；″g″是指克；″mL″是指毫升；″mp″是指熔点；″盐水″是指饱和氯化钠溶液水溶液；等等。在1H NMR中，除非另有说明，所有的化学位移以δ给出。
实施例1-1
联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚 满-1-基)酰胺
Figure C0381925000091
向224g(5.55mol，1.2当量)的氢化钠(60％分散在矿物油中)在THF(8.75L)中的淤浆中缓慢地加入375g(5.13mol，1.12当量)的N-甲基乙酰胺在THF(1.76L)中的溶液。30分钟后，当25％的溶液已经加入时，加入875g(4.63摩尔，1当量)的4-氟苄基溴，然后在接下来的3小时内，同时加入剩余的N-甲基乙酰胺和4-氟苄基溴溶液。使用水浴保持温度在40℃下。搅拌所得混合物过夜，然后将其倒入到20％的NH4Cl(2.5L)、水(6.5L)和乙酸乙酯(9L)的混合物中。分离两层，用乙酸乙酯(4.5L，然后2L)反萃取所述水层。合并有机层，接着用水(4L)洗涤，然后用盐水(7L)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，除去溶剂，得到残余物。将所述的残余物溶解在乙腈(7L)和庚烷(1.75L)中。分离所述的层，再次用庚烷(1.75L)洗涤乙腈层。合并庚烷层，用乙腈(0.5L)反萃取。合并乙腈层，蒸发，得到0.814kg N-甲基-N-(4-氟苄基)乙酰胺。
将N-甲基-N-(4-氟苄基)乙酰胺(0.500kg，2.76mol)溶解在THF(11.5L)中。加入五硫化二磷(0.737kg，1.65mol，0.6当量)，在1-2小时内将所述的混合物加热至回流。回流5小时后，将所述的混合物冷却至室温，滤出固体，用12.5L THF洗涤。合并来自分离反应的相同滤液，浓缩至0.978kg的残余物。将残余物溶解，在2.7kg硅胶上使用CH2Cl2进行色谱分离，得到1.01kg固体。所述的固体用二氯甲烷(1L)调浆15-30分钟，加入庚烷(5L)，将混合物冷却至0-5℃，然后搅拌2小时。过滤收集固体，干燥，得到0.814kg N-甲基-N-(4-氟苄基)硫代乙酰胺。
向2.30kg(11.6mol)N-甲基-N-(4-氟苄基)乙酰胺中加入11.5L乙腈和2.52kg(17.7mol，1.5当量)碘甲烷。将所述混合物加热至35℃，加热21小时。通过旋转蒸发仪将体积减半，然后加入14L的MTBE。再次将体积减半，然后加入另外14L的MTBE。将所得淤浆冷却至0℃，过滤收集固体，干燥，得到3.92kg的1-甲硫基-1-甲基-N-(4-氟苄基)-N-甲基碘化亚铵，是白色固体。
向6.20kg(35.0mol)的1，2-环氧-6-硝基茚满中加入85L浓NH4OH和28L水.混合物在36℃下加热21小时，然后冷却至室温。在湿润的硅藻土(10kg)床上过滤反应混合物，用水漂洗滤饼。向由6.20制备的湿润滤饼(1R，2R)-1-氨基-6-硝基茚满-2-醇中加入湿滤饼155L的甲醇、1.3L的水和5.80kg(38.1mol，1.09当量)的(S)-(+)-扁桃酸。混合物在55℃加热2小时，然后通过碳浸渍的滤筒过滤。通过真空蒸馏将滤液的体积减至约35L，然后加入130L的EtOAc。通过真空蒸馏将体健减至约65L。将混合物冷却至-8℃，然后搅拌8小时。将淤浆过滤，将固体干燥，得到7.6kg固体。将此固体在30L甲醇和0.3L水中调成浆，然后所述混合物在回流下加热0.5小时。在0.5小时内冷却混合物至45℃，接着搅拌12小时，接着冷却至22℃并搅拌10小时。过滤收集固体，干燥，得到2.7kg的(1R，2R)-1-氨基-6-硝基茚满-2-醇(S)-扁桃酸酯。
将(1R，2R)-1-氨基-6-硝基茚满-2-醇扁桃酸酯(0.64kg，1.85mol)加入到甲苯(9.6L)和1N NaOH水溶液(4.8L，4.8mol，2.6当量)的混合物中。1小时后，在20-30分钟内，分批加入4-联苯基碳酰氯(0.44kg，2.0mol，1.1当量)。22小时后，在真空下过滤固体，依次用0.5L甲苯、2L水和2L甲苯漂洗。将滤饼干燥，得到0.74kg的联苯基-4-羧酸(R)-(6-硝基-2-羟基茚满-1-基)酰胺。将38.2L乙酸乙酯加入到以类似方式制备的1.914kg的联苯基-4-羧酸(R)-(6-硝基-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺中。搅拌所述淤浆18小时，过滤收集固体，干燥，得到1.76kg的联苯基-4-羧酸(R)-(6-硝基-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺，是一种白色固体。
将0.176kg 10％的Pd-C(50％水润湿的)的淤浆和在17.5L DMF中的1.7kg的联苯基-4-羧酸(R)-(6-硝基-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺与氢气(50psi，345kPa)混合。19小时后，过滤反应混合物，将一部分DMF溶液(5L)加入到水(10L)中，搅拌所述淤浆2小时，重复两次，对整个反应体积进行后处理。一起过滤淤浆，用水(3×7L)洗涤所得的滤饼。将滤饼干燥，得到1.42kg的联苯基-4-羧酸(R)-(6-氨基-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺。
将联苯基-4-羧酸(R)-(6-氨基-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺(0.969kg，2.81mol)在THF(9.7L)中调成浆，接着加入1-甲硫基-1-甲基-N-(4-氟苄基)-N-甲基碘化亚铵(0.954kg，2.81mol)和4-二甲基氨基吡啶(34.5g，0.281).所述混合物搅拌24小时，在真空中除去溶剂。将所得泡沫溶解在CH2Cl2(12.5L)中，用1.0N HCl(1×4L，接着1×3L)、1.0MNaOH(1×2.4L)和饱和NaCl(1×4L)洗涤有机相。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，除去溶剂，得到一种固体。将所述固体溶解在乙腈(9L)中，并加热至35-40℃。约30分钟后，加入晶种，其获得一种厚的、白色淤浆。将所述混合物冷却至-15℃，然后在此温度下搅拌1-2小时。过滤淤浆，干燥，得到1.10kg的标题化合物，为部分乙腈的溶剂化物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.90(d，2，J＝8.6)，7.69(d，2，J＝8.6)，7.63(d，2，J＝8.2)，7.48(t，2，J＝8.2，7.6)，7.41(d，1，J＝7.3)，7.24(dd，2，J＝8.5，5.2)，7.14(d，1，J＝7.9)，7.04(t，2，J＝8.7)，6.72-6.63(m，3)，5.31(t，1，J＝5.6)，4.84(br s，1)，4.64(dd，2，J＝21.4，15.6)，4.54(dd，1，J＝14.0，7.9)，3.32(dd，1，J＝15.6，7.9)，3.01(s，3)，2.95(dd，1，J＝15.7，8.0)，1.97(s，3)。MS(m/z)：508.2(M+1)。
实施例P-1
联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚 满-1-基)酰胺半水合物
将21.8L的甲醇加入到2.86kg的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺乙腈溶剂化物中。将所述溶液通过碳浸渍的过滤器，用24L甲醇漂洗过滤器。在35分钟内，向所述溶液中加入5.7kg水，接着加入15g的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物晶种。20分钟后，加入1.15kg水，接着加入15g晶种。1小时后，在30分钟内再加入1.15kg水，接着加入15g晶种。10分钟后，在1小时内加入3.4kg的水，在室温下搅拌所述淤浆1小时，接着在0℃下搅拌所述淤浆45分钟。过滤收集固体，用11.4L甲醇和2.9L水的冷溶液漂洗，干燥，得到2.19kg的标题化合物，是一种白色固体。
此外，本领域普通熟练技术人员知道，这种结晶化合物的两种名称为[1，1′-联苯基]-4-羧酰胺N-[(1R，2R)-6-[[1-[[(4-氟苯基)甲基]甲基氨基]亚乙基]氨基]-2，3-二氢-2-羟基-1H-茚-1-基]-，水合物(2∶1)和6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2-羟基-1-联苯基酰胺基茚满半水合物。
实施例P-2
联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚 满-1-基)酰胺半水合物
在20-23℃下，将联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺乙腈溶剂化物(2.0g)溶解在甲醇(24mL)中。向该溶液中加入水(5mL)，接着加入半水合物晶种(20mg)。将所述混合物在20-23℃下搅拌2小时，然后冷却至0-5℃。过滤该混合物，用甲醇(8mL)和水(2mL)的溶液洗涤，在50-60℃下在真空中干燥16小时，得到1.66g的标题化合物.
实施例P-3
联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚 满-1-基)酰胺半水合物
将6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2-羟基-1-联苯基氨基茚满乙腈溶剂化物(101g)和甲醇(1.2L)的溶液与Darco G-60(5g)混合。在15-25℃下搅拌15-30分钟后，过滤该混合物，用甲醇(0.4L)漂洗过滤后的固体。向合并的滤液中加入水(0.4L)，漂洗，接着加入半水合物晶种(1.5g)。在15-25℃下搅拌该混合物2-3小时，然后冷却至0-5℃，再搅拌90分钟。过滤所述的混合物，用0-5℃的甲醇(0.8L)和水(0.2L)的溶液洗涤，在47-53℃下在真空中干燥20小时，得到88.7g的标题化合物。
本发明的化合物可以单独给药或以药物组合物的形式给药，即与药学上可接受的载体或赋形剂结合给药，其比例和性质由所选化合物的溶解度和化学性质、所选给药途径以及标准的药物规范决定。虽然本发明的化合物本身是有效的，但是为了稳定性、方便、溶解度等等起见，它们可以以药学上可接受盐的形式进行配制和给药。在实践中，本发明的化合物通常以药物组合物的形式给药，也就是说，与药学上可接受的载体或稀释剂混合在一起。
因此，本发明提供药物组合物，其包括本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂。本发明还提供合适的包装，包括标签，其包含含本发明化合物的药物组合物。
本发明的化合物可以通过各种途径给药。在治疗患者在此所述疾病的过程中，本发明的化合物可以以任何形式或方式给药，只要化合物以有效量生物可利用的，包括口服途径和肠胃外途径。例如，本发明的化合物可以经口、吸入、皮下、肌内、静脉内、经皮、鼻内、直肠、眼睛、局部、舌下、向颊等等给药。对于治疗在此所述的疾病，口服给药通常是优选的。
根据所选化合物的特性、所治疗的疾病或病症、疾病或病症的状态以及其它有关的情况，制剂领域的熟练技术人员可以很容易地选择合适的给药形式和方式。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，Mack Publishing Co.(1990))。
药物组合物以药物领域公知的方式进行制备。所述的载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体物质，其可以作为活性成分的赋形剂或介质。合适的载体或赋形剂在本领域是公知的。所述的药物组合物可以适合于口服、吸入、肠胃外或局部使用，并且可以以片剂、胶囊、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液、悬浮液等等的形式给予患者。
本发明的化合物可以经口给药，例如与惰性稀释剂或胶囊或压缩成片剂。对于口服治疗给药，化合物可以与赋形剂混合在一起，并且以片剂、含片、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆剂、薄片、口香糖等等的形式使用。这些制剂应该含有至少4％的作为活性成分的本发明化合物，但是也可以随特定形式改变，并且可以方便地在4％至约70％的单位重量之间。组合物中存在如此数量的化合物，以便获得合适的剂量。本发明的优选组合物和制剂可以由本领域熟练技术人员确定。
片剂、丸剂、胶囊、含片等等还可以含有一种或多种下列助剂：粘合剂例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖；崩解剂例如褐藻酸、Primogel、玉米淀粉等等；润滑剂例如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂例如胶体二氧化硅；以及可以加入甜味剂例如蔗糖或糖精或调味剂例如薄荷、水杨酸甲酯或橘子香精。当剂量形式是胶囊时，除上述类型的材料外，它可以含有液体载体例如聚乙二醇或脂肪油。其它剂量单位形式可以含有其它各种材料，其修饰所述剂量单位的外形，例如作为包衣。因此，片剂或丸剂可以包有糖、虫胶或其它包衣材料。除本发明的化合物外，糖浆可以含有作为甜味剂的蔗糖以及某些防腐剂染料以及着色剂和调味剂。在制备这些各种组合物中使用的材料应该是药学纯的并且所使用量的范围内是无毒的。
对口服给药和肠胃外给药来说，可以将本发明的化合物混入溶液或悬浮液中。这些制剂通常含有至少0.1％的本发明的化合物，但是可以在其体重的0.1至约90％之间改变。这些组合物中存在如此数量的本发明的化合物，以便获得合适的剂量。所述的溶液或悬浮液还可以包括一种或多种下列助剂：无菌稀释剂例如注射用水、盐溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂例如苄醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲剂例如乙酸酯、柠檬酸酯或磷酸酯以及调节张力的试剂例如氯化钠或葡萄糖。可以将肠胃外制剂包装在安瓿瓶、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多次剂量瓶中。优选的组合物和制剂可以由本领域熟练技术人员确定。
本发明的化合物还可以局部给药，当局部给药时，所述的载体可以合适地包含溶液、软膏或凝胶基质。所述的基质，例如，可以包括下列一种或多种：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂例如水和醇、以及乳化剂和稳定剂。局部制剂可以含有约0.1-约10％w/v(每单位体积重量)浓度的本发明的化合物或其药学盐。
本发明的化合物是M-1毒蕈碱受体的激动剂。此外，本发明的化合物是特定毒蕈碱受体的选择性激动剂。在它们的生物利用度、药物动力学、安全性和效力方面，本发明的化合物具有特别有用的性质。毒蕈碱激动剂，包括它们的亚型结合分布，可以通过本领域公知的方法进行确认。
在一种实施方案中，本发明提供治疗与毒蕈碱受体有关的疾病的治疗方法，包括：给予需要的患者有效量的本发明的化合物。因此，本发明考虑在此治疗的各种疾病以及其它，其可以通过本领域熟练技术人员知道的这些激动剂进行治疗。
可以用毒蕈碱激动剂治疗的许多疾病根据确立的和接受的分类法是已知的，而其它的疾病却不是。例如，认知是一种复杂的并且有时很难定义的现象。但是，普遍认为认知包括各种″领域″。这些领域包括短期记忆、长期记忆、工作记忆、执行功能和注意力。
可以理解，本发明的化合物可以用于治疗疾病，这些疾病的特征在于在上述所列认知领域或认知其它方面中存在任何缺陷。因此，术语″认知疾病″是指包括在一种或多种认知领域(包括但不限于短期记忆、长期记忆、工作记忆、执行记忆和注意力)中存在缺陷的任何疾病。
使用本发明进行治疗的一种认知疾病是与年龄有关的认知下降。这种疾病在本领域中没有明确的定义，但是包括认知领域特别是记忆力和注意力领域随年龄的下降。另一种认知疾病是轻度认知缺损。同样，这种疾病没有明确的定义，但是包括认知领域的下降，并且被认为代表了一批患者，这批患者中的大多数开始患上阿尔茨海默氏病。另一种认知疾病是与精神分裂症有关的认知缺损。认知障碍和精神分裂症的其它症状之间的关系目前还没有清楚地被理解。已经观察到，一些人在形成阳性症状之前就遭受认知问题，而其它人在第一次发作后才得到认知衰退并伴随反复发作。还有一种认知疾病是化疗引起的认知缺损。进行癌症化疗的人们可能遭受认知功能的下降，并且这种下降可以是长时间的。此外，各式各样的损伤包括中风、局部缺血、低氧、炎症、传染过程以及在心脏旁路手术和移植之后的认知缺陷、中风、大脑局部缺血、脊髓损伤、头部损伤、围产期低氧、胎儿乙醇综合征、心跳停止以及低血糖性神经元损伤、血管性痴呆、多发性脑梗死性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、化疗、以及多发性硬化可以导致认知缺陷，它们可以根据本发明进行治疗。
其中可以用毒蕈碱激动剂治疗的疾病根据确立的和可接受的分类法是已知的，这些分类法可以在各种来源中发现。例如，目前，theDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)的第四版提供了一种确定在此所述的许多疾病的诊断工具。此外，疾病的国际分类，第十修订版(ICD-10)提供了在此所述的许多疾病的分类。本领域熟练技术人员知道，对于在此所述的疾病，存在可供选择的名称、疾病分类和分类体系，包括如DSM-IV和ICD-10中所述的那些，术语和分类体系将随医学科学的发展衍变。
在特别优选的实施方案中，本发明提供治疗疾病的方法，所述疾病选自：认知疾病(包括与年龄有关的认知疾病、轻度认知缺损、与精神分裂症有关的认知缺损、以及化疗引起的认知缺损)、ADHD、情绪障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相性精神障碍)、精神病(特别是精神分裂症和精神分裂症样精神障碍)、痴呆(包括阿尔茨海默氏病、AIDS引起的痴呆、血管性痴呆以及缺乏特殊组织结构的痴呆)、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、疼痛(包括急性疼痛和慢性疼痛)、口腔干燥(口干燥)、莱维体病(包括弥散性莱维体病)、失语症(包括原发性失语症和原发性失语综合症)、低血压综合症、以及慢性结肠炎(包括克罗恩氏病)，包括：给予需要的患者有效量的本发明的化合物。也就是说，本发明提供本发明的化合物或其药物组合物在治疗与毒蕈碱受体有关的疾病中的用途。
可以认为，术语″治疗法″和治疗″包括在此所述的与毒蕈碱受体有关的每一种疾病的症状的改善。此外，还应该认为，通过使用有效量的本发明的化合物，本领域熟练技术人员可以对正在遭受疾病痛苦的患者提供治疗或对被认为易感染这些疾病的患者提供预防性治疗。因此，术语″治疗法″和″治疗″是指可减缓、中断、阻止、控制或停止在此所述的疾病发展的所有方法，不需要显示所有症状的全部消失，并且包括这些疾病的预防性治疗。
可以理解，本发明包括在此所述的这些疾病的辅助治疗。更具体地说，本发明的化合物可以与各式各样的其它药物一起用于治疗认知缺陷是症状之一的疾病，特别地，本发明的化合物与下面的药物一起进行治疗，包括AMPA增效剂；典型的和非典型的抗精神病药包括奥兰氮平，各种药剂例如mGluR激动剂，NMDA拮抗剂，IL 1-6抑制剂，其它胆碱能药物包括胆碱酯酶抑制剂例如塔克林和多奈哌齐，以及抑制淀粉状蛋白质加工的化合物，包括淀粉状前体蛋白质加工的抑制剂和直接对淀粉状蛋白质作用的抗体；抗抑郁药包括SSRIs和SNRIs例如费洛克汀、帕罗西丁和文拉法辛；抗焦虑药等等。应该相信，上面的组合具有协同作用，小部分的剂量可以产生单独组分所具有的相同作用。
根据如上所述的辅助治疗，本发明还提供一种含本发明的化合物和一种或多种选自如下药物的产品：AMPA增效剂；典型的和非典型的抗精神病药包括奥兰氮平；mGluR激动剂；NMDA拮抗剂；IL 1-6抑制剂；胆碱酯酶抑制剂例如塔克林和多奈哌齐；抑制淀粉状蛋白质加工的化合物包括淀粉状前体蛋白加工的抑制剂和对淀粉状蛋白质作用的抗体；抗抑郁药包括SSRIs和SNRIs例如费洛克汀、帕罗西丁和文拉法辛；以及抗焦虑药，它们在治疗认知缺陷是症状之一的疾病中作为联合制剂用于同时、单独或依次给药。在另一种实施方案中，本发明还提供本发明的化合物与一种或多种药物的用途，这些药物选自AMPA增效剂；典型的和非典型的抗精神病药包括奥兰氮平；mGluR激动剂；NMDA拮抗剂；IL 1-6抑制剂；胆碱酯酶抑制剂例如塔克林和多奈哌齐；抑制淀粉状蛋白质加工的化合物包括淀粉状前体蛋白质加工的抑制剂和直接对淀粉状蛋白质作用的抗体；抗抑郁药包括SSRIs和SNRIs例如费洛克汀、帕罗西丁和文拉法辛；以及抗焦虑药，用于制备药物，其中这些药物在治疗认知缺陷是症状之一的疾病中作为联合制剂用于同时、单独或依次给药。如在此使用的，术语″患者″包括患有一种或多种与毒蕈碱受体有关的疾病的哺乳动物。在该术语含义的范围内，可以理解，豚鼠、家犬、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊、猪、和人都是动物的例子。
如在此使用的，术语″有效量″的本发明的化合物是指一种数量，也就是说，该剂量在治疗在此所述的疾病中是有效的。
有效量可以很容易地由参与诊断的医生确定，与本领域熟练技术人员通过使用常规技术以及通过观察在类似情况中获得的结果一样。在确定有效量(本发明化合物的剂量)的过程中，参与诊断的医生会考虑许多因素，这些因素包括但不限于：所给予的本发明的化合物；如果使用的话，其它疗法的共同给予；哺乳动物的种类；哺乳动物的大小、年龄和一般健康状况；所涉及的具体疾病；疾病的牵连度或严重程度；个体患者的反应；给药方式；所给予制剂的生物利用度特性；所选的剂量方案；使用其它伴随的药物治疗；以及其它有关的情况。
本发明化合物的有效量在约0.01毫克每公斤体重每天(mg/kg/天)-约50mg/kg/天之间，优选在0.1毫克每公斤体重每天(mg/kg/天)-约20mg/kg/天之间。更优选的数量可以由本领域熟练技术人员确定。
在根据本发明进行治疗的疾病当中，一些是特别优选的。特别优选的疾病包括治疗认知疾病(特别是轻度认知缺损和与精神分裂症有关的认知缺损)、阿尔茨海默氏病以及精神病包括精神分裂症。
许多体外和体内临床前实验模型已经用于描述在此所述的疾病。

Claims (20)

1.联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物。
2.权利要求1的结晶联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物，其特征在于X射线粉末衍射图在5.2，6.2，12.6，14.0，15.6，17.0，18.8，19.6，20.0或22.6(±0.1°2θ)处有峰。
3.权利要求1的结晶联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物，其特征在于X射线粉末衍射图在5.2和6.2(±0.1°2θ)处有峰。
4.权利要求1的结晶联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物，其特征在于X射线粉末衍射图在15.6和18.8(±0.1°2θ)处有峰。
5.权利要求1的结晶联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物，其特征在于X射线粉末衍射图在5.2，6.2，12.6，15.6，18.8和20.0(±0.1°2θ)处有峰。
6.权利要求1的结晶联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物，其特征在于X射线粉末衍射图在5.2，6.2，12.6，14.0，15.6，17.0，18.8，19.6，20.0和22.6(±0.1°2θ)处有峰。
7.一种药物组合物，包含联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物和药学上可接受的稀释剂。
8.一种药物组合物，包含权利要求2-6任一项的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物和药学上可接受的稀释剂。
9.有效量的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物在制备用于治疗或预防性治疗与毒蕈碱受体有关的疾病的药物中的用途。
10.权利要求2-6任一项的有效量的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物在制备用于治疗或预防性治疗与毒蕈碱受体有关的疾病的药物中的用途。
11.有效量的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物在制备用于治疗或预防性治疗认知疾病的药物中的用途。
12.权利要求2-6任一项的有效量的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物在制备用于治疗或预防性治疗认知疾病的药物中的用途。
13.有效量的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物在制备用于治疗或预防性治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
14.权利要求2-6任一项的有效量的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物在制备用于治疗或预防性治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
15.有效量的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物在制备用于治疗或预防性治疗精神分裂症的药物中的用途。
16.权利要求2-6任一项的有效量的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物在制备用于治疗或预防性治疗精神分裂症的药物中的用途。
17.有效量的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物在制备用于治疗或预防性治疗轻度认知缺损的药物中的用途。
18.权利要求2-6任一项的有效量的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物在制备用于治疗或预防性治疗轻度认知缺损的药物中的用途。
19.有效量的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物在制备用于治疗或预防性治疗与精神分裂症有关的认知缺损的药物中的用途。
20.权利要求2-6任一项的有效量的联苯基-4-羧酸(R)-(6-(1-((4-氟苄基)甲基氨基)亚乙基氨基)-2(R)-羟基茚满-1-基)酰胺半水合物在制备用于治疗或预防性治疗与精神分裂症有关的认知缺损的药物中的用途。
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