EA009981B1 - Производные индол-2-карбоксамидина как антагонисты nmda рецептора - Google Patents

Производные индол-2-карбоксамидина как антагонисты nmda рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA009981B1
EA009981B1 EA200700365A EA200700365A EA009981B1 EA 009981 B1 EA009981 B1 EA 009981B1 EA 200700365 A EA200700365 A EA 200700365A EA 200700365 A EA200700365 A EA 200700365A EA 009981 B1 EA009981 B1 EA 009981B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
indole
carboxamidine
values
pain
Prior art date
Application number
EA200700365A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700365A1 (ru
Inventor
Иштван Борза
Чилла Хорват
Шандор Фаркаш
Йожеф Надь
Шандор Колок
Original Assignee
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт. filed Critical Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Publication of EA200700365A1 publication Critical patent/EA200700365A1/ru
Publication of EA009981B1 publication Critical patent/EA009981B1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32Alcohol-abuse
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36Opioid-abuse
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/06Antiglaucoma agents or miotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16Otologicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение впервые касается новых производных индол-2-карбоксамидина, имеющих формулу (I)где X представляет собой водород или атом галогена, С-Салкил, С-Салкокси, трифторметильную группу, Y, V и Z независимо друг от друга представляют собой атом водорода или галогена, гидрокси, циано, С-Салкилсульфонамидо, необязательно замещенный атомом галогена или атомами галогена, С-Салканоиламидо, необязательно замещенный атомом галогена или атомами галогена, трифторметил, трифторметокси, C-Салкил, С-Салкоксигруппу, или соседние V и Z группы в данном случае вместе с одним или более одинаковым или отличающимся дополнительным гетероатомом и -CH= и/или -СН-группами могут образовать необязательно замещенное 4-7-членное гомо- или гетероциклическое кольцо, предпочтительно бензольное, диоксолановое кольцо, А, В и С независимо друг от друга представляют собой замещенный атом углерода или один из них является атомом азота, и их солей. Дополнительными объектами настоящего изобретения являются способы получения производных индол-2-карбоксамидина, имеющих формулу (I), и фармацевтического производства медикаментов, содержащих эти соединения, также как и способы лечения с применением этих соединений, что означает введение нуждающемуся в лечении млекопитающему, включая человека, эффективного количества/количеств производных индол-2-карбоксамидина настоящего изобретения, имеющих формулу (I), как самого по себе, так и в составе медикамента. Новые производные индол-2-карбоксамидина настоящего изобретения, имеющие формулу (I), являются высоко эффективными и селективными антагонистами рецептора NMDA и более того, большая часть соединений являются селективными

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается новых производных индол-2-карбоксамидина, которые являются антагонистами ΝΜΌΑ рецептора, или являются промежуточными продуктами для их получения.
Уровень техники
Рецепторы Ν-метил-В-аспартата (ΝΜΌΑ) представляют собой лиганд-управляемые катионные каналы, широко экспрессируемые в центральной нервной системе. Рецепторы ΝΜΌΆ участвуют в связанных с развитием и адаптационных изменениях центральной нервной системы. Сверхактивация рецепторов ΝΜΌΆ их натуральным лигандом глутаматом может приводить к перегрузке клеток кальцием. Это запускает каскад внутриклеточных событий, которые изменяют функционирование клетки, и, в конечном счете, могут привести к гибели нейронов [ΤΙΝ8, 10, 299-302 (1987)]. Антагонисты рецепторов ΝΜΌΆ могут применяться для лечения многих заболеваний, которые сопровождаются избыточным выделением глутамата.
Рецепторы ΝΜΌΆ представляют собой гетеромерные комплексы, состоящие из, по меньшей мере, одной субъединицы ΝΚ1 и одной или более из четырех субъединиц ΝΚ2 (ΝΚ2Α-Ό). Недавно были обнаружены субъединицы ΝΚ3Α и ΝΚ3Β. Как пространственное распределение в центральной нервной системе (ЦНС), так и фармакологическая чувствительность рецепторов ΝΜΌΆ, имеющих в своем составе различные ΝΚ2 субъединицы, являются различными. Особенно интересной является ΝΚ2Β субъединица в связи с ее ограниченным распределением (наивысшие плотности в переднем мозге и в студенистом веществе спинного мозга). Соединения, селективные для данного подтипа, являются доступными, и их эффективность была показана на животных моделях инсульта [81гоке, 28, 2244-2251 (1997)], при травматических повреждениях мозга [Βίαιη Кез., 792, 291-298 (1998)], болезни Паркинсона [Ехр. Ыеиго1., 163, 239-243 (2000)], невропатической и воспалительной боли [Ыеигорйагшасо1оду, 38, 611-623 (1999)]. Более того, ожидается, что селективные антагонисты ΝΚ2Β подтипа рецепторов ΝΜΌΆ являются более предпочтительными в плане побочного действия по сравнению с неселективными антагонистами рецепторов ΝΜΌΑ. Селективное в отношении ΝΚ2Β соединение СР-101,606 при проведении клинических испытаний хорошо переносилось и не проявляло нежелательных эффектов, характерных для неселективных антагонистов, а именно психотомиметических эффектов, галлюцинаций и дисфории в дозах, которые снижают невропатическую боль (С.Ы. Вапу, е! а1. Ргодгат Ыо. 814.9. 2003 АйДгас! У|е^ег/111пегагу Р1аппег. Аазйтд1оп, ЭС: ВоосЧу 1ог Кеигозшепсе, 2003. Опйпе).
Антагонизм, селективный в отношении ΝΚ2Β подтипа рецепторов ΝΜΌΑ, может быть достигнут с использованием соединений, которые специфически связываются и действуют на аллостерический регуляторный центр рецепторов, содержащих ΝΚ2Β субъединицу. Этот связывающий центр может быть охарактеризован путем исследования замещения (связывания) с использованием специфических радиактивномеченых лигандов, таких как [3Н]-Ко 25,6981 [I. Неигосйет., 70,2147-2155 (1998)].
Близкие структурные аналоги амидиновых производных карбоновой кислоты, имеющих формулу (I), из литературы не известны. Однако некоторые другие производные карбоксамидина описаны как селективные антагонисты ΝΚ2Β подтипа ΝΜΌΑ в следующих публикациях:
Циннамамидины описаны в АО 200198262 и Итогу. Μеά. Сйет. йейегз, 13, 693-696. (2003).
Бензамидины описаны в АО 200067751 и Итогу. Μеά. Сйет. йейегз, 13, 693-696. (2003), а также в Итогу. Μеά. Сйет. йейегз, 13, 697-700. (2003).
Сущность изобретения
Неожиданно было обнаружено, что новые производные индол-2-карбоксамидина настоящего изобретения, имеющие формулу (I), являются функциональными антагонистами рецепторов ΝΜΌΑ кортикальных нейронов крысы с 1С50 меньше 1 мкмол. Этот эффект связан с ингибированием этими соединениями рецепторов, содержащих субъединицу ΝΚ2Β, поскольку они не эффективны в отношении рецепторов ΝΜΌΑ, содержащих субъединицу ΝΚ2Α, при 10 мкмол. Таким образом, можно полагать, что они являются антагонистами, специфическими в отношении ΝΚ2Β подтипа ΝΜΌΑ, и могут быть полезны в терапевтических целях.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение, таким образом, касается, в первую очередь, новых производных индол-2карбоксамидина, имеющих формулу (I)
где заместители имеют следующие значения:
X представляет собой атом водорода или галогена, С14 алкил, С14 алкокси, трифторметильную группу, Υ, V и Ζ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или галогена, гидрокси, циано, С14 алкилсульфонамидо, не обязательно замещенный атомом или атомами галогена, С14 алка
- 1 009981 ноиламидо, не обязательно замещенный атомом или атомами галогена, трифторметил, трифторметокси, С14 алкил, С14 алкоксигруппу, или соседние V И Ζ группы вместе с одним или более идентичным или отличающимся дополнительным гетероатомом и -СН= и/или -СН2- группами могут формировать не обязательно замещенное 4-7-членное гомо- или гетероциклическое кольцо, предпочтительно бензольное, диоксолановое кольцо, А, В и С, независимо друг от друга, представляют собой замещенный атом углерода или один из них является атомом азота, и их солей.
Следующими объектами настоящего изобретения являются способы производства производных индол-2-карбоксамидина, соответствующих формуле (I), и фармацевтического производства медикаментов, содержащих в своем составе данные соединения, равно как и способы лечения с применением данных соединений, что означает введение препаратов в организм нуждающегося в лечении млекопитающего, включая человека, эффективного количества/количеств производных индол-2-карбоксамидина настоящего изобретения, соответствующих формуле (I), как самих по себе, так и в составе медикамента.
Новые производные индол-2-карбоксамидина настоящего изобретения, соответствующие формуле (I), являются высоко эффективными и селективными антагонистами рецепторов ΝΜΌΆ, и более того, большая часть этих соединений являются селективными антагонистами ΝΒ2Β подтипа рецепторов ΝΜΌΆ.
Согласно настоящему изобретению, производные индол-2-карбоксамидина, соответствующие формуле (I), синтезируются путем реакции соли алкильного сложного эфира карбоксимидной кислоты формулы (II)
где значение X указано в п.1 Формулы изобретения, Анион обозначает один эквивалент аниона, В представляет собой С14 алкил - с аралкиламином формулы (III)
V где значения А, В, С, Υ, V, Ζ являются теми же, которые определены ранее для формулы (I), после чего полученные производные индол-2-карбоксамидина формулы (I) - где значения А, В, С, Υ, V, Ζ имеют те же значения, которые определены для формулы (I), превращаются в другие соединения формулы (I) путем введения новых заместителей, и/или модификации, или удаления имеющихся заместителей, и/или путем формирования соли, и/или освобождения соединения из состава солей известными методами.
Соединения настоящего изобретения легко получаются путем реакции подходящих гидрохлоридов алкильных сложных эфиров карбоксимидной кислоты с подходящим аралкиламином в реакционноинертном растворителе при подходящей температуре в присутствии основания. Типичными растворителями для таких реакций являются этанол, метанол, метиленхлорид, этилендихлорид, тетрагидрофуран.
Желаемые гидрохлориды алкильных сложных эфиров карбоксимидной кислоты (например, этиловый эфир) легко получаются в реакции Пиннера (Ршиег геасйои), а именно путем реагирования соответствующего нитрила с насыщенным раствором соляной кислоты в спирте. Нитрильные реагенты, необходимые для получения реагентов гидрохлорида алкильного эфира карбоксимидной кислоты получаются путем реакции соответствующих амидов с оксихлоридом фосфора. Амиды кислот получаются путем амидирования соответствующих хлоридов кислот согласно хорошо известным методам. Хлориды кислот получаются в реакции подходящей карбоновой кислоты с тионилхлоридом, последний обычно выполняет роль как реагента, так и растворителя. В реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (III) применяемым основанием является молярный избыток реагента аралкиламина формулы (III). Необходимое время реакции составляет 1-24 ч, предпочтительно 6 ч. Предпочтительная температура реакции составляет от примерно 20°С до примерно 30°С. Реакционная смесь очищается колоночной хроматографией с использованием К1е§е1§е1 60 (Мегск) в качестве адсорбента и подходящего элюента. Нужные фракции подкисляются соляной кислотой и концентрируются для получения солянокислой соли готового продукта. Качество и количество продукта определялось методом НРЬС-Μδ.
1Н-индол-2-карбоновые кислоты, необходимые для получения реагентов: гидрохлоридов алкильных эфиров карбоксимидной кислоты формулы (II) и бензиламинов формулы (III), являются коммерчески доступными.
Протоколы экспериментов
Экспрессия рекомбинантных рецепторов ΝΜΌΆ
Чтобы доказать селективность соединений по изобретению в отношении ΝΒ2Β тестировали их на клеточных линиях, устойчиво экспрессирующих рекомбинантные рецепторы ΝΜΌΆ с субъединичным составом ΝΚΓ(-3)/ΝΒ2Λ. кДНК субъединиц ΝΒ1 (-3) и ΝΒ2Ά человека, субклонированные в индуцибельные экспрессионные векторы млекопитающих, были интродуцированы в НЕК 293 клетки, не содер
- 2 009981 жащие рецепторов ΝΜΌΑ, с использованием опосредованного положительно заряженными липидами метода трансфекции |В|о1се11пк|ис5. 1997 Мау; 22, 982-7. (1997); Иеигосйетщйу 1п1егпабоиа1, 43, 19-29. (2003)]. Устойчивость к неомицину и гигромицину использовалась для отбора клонов, содержащих оба вектора, и на основе этих клонов были получены моноклональные клеточные линии, обеспечивающие наибольший ответ на взаимодействие с ΝΜΌΑ. Соединения тестировались на их ингибирующую активность в отношении вызванного ΝΜΌΆ увеличения уровня внутриклеточного кальция, который регистрировался при флуоресцентных измерениях содержания кальция. Исследования проводились через 48-72 часов после добавления индуцирующего агента. Кетамин (500 мкМ) также присутствовал в ходе индукции с целью предотвращения цитотоксичности.
Определение активности антагониста ΝΜΌΆ ίη νίίτο посредством измерения внутриклеточной концентрации кальция с использованием сканирующего флуориметра для прочтения планшетов в культуре корковых клеток крысы
Измерения внутриклеточной концентрации кальция были произведены с использованием культур первичных клеток новой коры головного мозга, полученных из 17-дневных эмбрионов крыс линии Сйаг1ек ВСег (подробное описание получения культуры клеток коры головного мозга смотри в 1ойикои, Μ.Ι.; Вииде, К..Р. (.1992): Рпшату се11 сийитек οί репрйета1 аиб сеи1га1 иеигоик аиб дПа. 1и: Рго1осо1к ίοτ №ига1 Се11 Си11иге, ебк: Теботой, 8.; Ктсйатбкои А., Тйе Нитаиа Ргекк 1ис., 51-75.) После выделения клетки были рассеяны на стандартные 96-луночные микропланшеты, после чего культуры инкубировались в атмосфере 95% воздуха, 5% СО2 при 37°С до проведения измерений концентрации кальция.
Культуры клеток использовались для измерения внутриклеточной концентрации кальция ш νίίΐΌ по истечении 3-7 дней. Перед измерениями в клетки вводили флуоресцентный Са2+-чувствительный краситель Иио-4/ΑΜ (2 мкМ). Для остановки введения красителя в клетки, клетки дважды промывали раствором, использовавшимся в ходе измерений (140 мМ ИаС1, 5 мМ КС1, 2 мМ СаС12, 5 мМ НЕРЕ8, 5 мМ НЕРЕ8-№т 20 мМ глюкозы, 10 мкМ глицина, рН=7,4). После промывки к клеткам добавляли тестируемые соединения, растворенные в указанном выше растворе (90 мкл/лунку). Измерения внутриклеточной концентрации кальция производили с использованием сканирующего флуориметра для прочтения планшетов: увеличение флуресценции Е1ио-4, которое соответствовало увеличению внутриклеточной концентрации кальция, индуцировали посредством введения 40 мкМ ΝΜΌΑ. Ингибирующую активность тестируемых соединений определяли посредством измерения снижения роста концентрации кальция в присутствии различных концентраций тестируемых соединений.
Кривые зависимости доза-эффект и значения 1С50 определяли, используя данные, полученные, по меньшей мере, в трех независимых экспериментах. Ингибирующая активность соединения в одной концентрационной точке выражалась как процент ингибирования (ослабления) ответа на ΝΜΌΑ. По экспериментальным точкам были построены сигмоидальные кривые концентрация-ингибирование, и значения 1С50 были определены как концентрация, которая обеспечивает полумаксимальное ингибирование, вызываемое данным соединением.
В табл. 1 приведены данные об активности наиболее эффективных соединений настоящего изобретения как антагонистов ΝΚ2Β, полученные в данном тесте. В табл. 2 приведены результаты, полученные с селективным по отношению к ΝΚ2Β антагонистом С1-1041 и неселективным антагонистом ΝΜΌΑ рецепторов МК-801, которые использовались как соединения для сравнения.
- 3 009981
Таблица 1. Активность соединений как антагонистов ΝΜΏΆ, измеренная флуориметрическим методом на клетках коры или клетках, экспрессирующих субъединицы ΝΚ1-3/ΝΚ2Ά
- 4 009981
Таблица 2. ΝΜΏΆ антагонистическая активность соединений, используемых для сравнения, измеренная флуориметрическим методом на клетках коры или клетках, экспрессирующих субъединицы ΝΚ13/ΝΚ2Α
Клетки коры ΝΚ1-3/ΝΚ2Α
Кодовое название соединений сравнения 50 [нМ] η % ингибирования при 10 мкМ η
С1-1041 6,6 4 21,0 1
Со-101244 23 3 -8,7 1
ΕΜϋ 95885 35 1 0,1 1
СР 101,606 41 3 2,5 1
Ко 25.6981 159 4 1,0 1
Эритро-ифенпродил 483 5 -2,7 1
МК-801 37 3 1050=386 нМ 2
Соединениями для сравнения являются следующие:
С1-1041: 6-{2-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил]этансульфинил}-3Н-бензооксазол-2-он;
Со-101244: 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин;
ΕΜΏ 95885: 6-[3-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил]пропионил]-2,3-дигидробензоксазол-2-он; СР-101,606: (18,28)-1 -(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1 -ил)-1 -пропанол; Со-111103: 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4-(4-фторбензил)пиперидин;
Ко 256981: К-(К*,8*)-1-(4-гидроксифенил)-2-метил-3-[4-(фенилметил)пиперидин-1-ил]-1-пропанол; ифенпродил:эритро-2-(4-бензилпиперидино)-1-(4-гидроксифенил)-1-пропанол;
ΜΚ-801: (+)-5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,б]циклогептен-5,10-имин.
Расстройства, которые могут быть успешно вылечены антагонистами рецепторов ΝΜΏΆ, действующими по центрам ΝΚ2Β, как было недавно описано в обзоре Ьой18 [Рйагшасо1оду & Тйегареийсз, 97, 55-85 (2003)], включают в себя шизофрению, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, эксцитотоксичность (цитотоксичность), вызываемую гипоксией и ишемией, припадки, лекарственную зависимость и боль, в особенности невропатическую, воспалительную и внутреннюю боль любой природы [Еиг. I. Рйагтасо1., 429, 71-78 (2001)].
Благодаря незначительной тяжести их побочных эффектов, по сравнению с неселективными антагонистами ΝΜΏΆ, селективные антагонисты ΝΚ2Β могут быть полезны при тех заболеваниях, при которых может быть эффективным антагонист ΝΜΏΆ, таких как боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко) |\еиго1. Кез., 21, 309-12 (1999)], синдромы отмены, например, алкоголя, опиоидов или кокаина [Эгид апб А1сойо1 Эерепб., 59, 1-15 (2000)], мышечный спазм [№игозсг Бей., 73, 143-148 (1987)], слабоумие различного происхождения [Ехрей Орш. 1пуезйд. Эгидз, 9, 1397-406 (2000)], тревожность, депрессия, мигрень, гипогликемия, дегенеративные расстройства сетчатки (например, цитомегаловирусные (£ΜΥ) ретиниты), глаукома, астма, звон в ушах, потеря слуха [Эгид \е\\з Регзрес!. 11, 523-569 (1998) и международная заявка \\'О 00/00197].
Таким образом, эффективные количества соединений настоящего изобретения могут с успехом применяться для лечения травматических повреждений головного или спинного мозга, толерантности и/или зависимости при лечении болей с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), развития устойчивости, снижения злоупотребления и синдромов отмены при лекарственной зависимости и зависимости от, например, алкоголя, опиоидов или кокаина, ишемических расстройств ЦНС, хронических нейродегенеративных расстройств, таких как, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болей и хронических болевых состояний, таких как, например, невропатическая боль.
Соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли, могут использоваться как сами по себе, так и, соответственно, в составе фармацевтических композиций. Данные композиции (лекарства) могут быть в твердой, жидкой, либо полужидкой формах, кроме того, в них могут входить фармацевтические вспомогательные лекарственные вещества и вспомогательные материалы, которые широко применяются на практике, такие как носители, наполнители, разжижители, стабилизаторы, увлажняющие или эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на рН и осмотическое давление, отдушки или ароматизирующие вещества, а также добавки, активирующие и доставляющие композицию.
Дозировка, необходимая для обеспечения терапевтического эффекта, может варьировать в широких пределах, и будет оптимизироваться под индивидуальные требования в каждом конкретном случае в зависимости от стадии заболевания, состояния и массы тела нуждающегося в лечении пациента, так же, как и от чувствительности пациента к активному веществу, способа введения и частоты приема препарата в течение дня. Точная доза используемого активного вещества может быть безошибочно определена
- 5 009981 лечащим врачом, опытным в данной области, и имеющим полную информацию о нуждающемся в лечении пациенте.
Фармацевтические композиции, содержащие активное вещество в соответствии с настоящим изобретением, содержат, как правило, от 0,01 до 100 мг активного вещества в единичной дозированной форме. Само собой, возможно, что количество активного вещества в некоторых композициях выходит за верхние либо нижние пределы указанного выше диапазона.
Твердые формы фармацевтических композиций могут представлять собой, например, таблетки, драже, капсулы, пилюли или ампулы, содержащие лиофилизированные порошки, пригодные для приготовления инъекций. Жидкие композиции представляют собой пригодные для инъекций и вливаний композиции, жидкие медикаменты, капсулы с жидким содержимым (раекшд Пшб5) и капли. Полужидкие композиции могут представлять собой мази, бальзамы, крема, взбалтываемые микстуры и суппозитории.
Для того чтобы их удобно было применять, является пригодным, если фармацевтические композиции включают в себя дозированные формы, содержащие в своем составе такое количество активного вещества, которое пригодно для однократного приема, либо нескольких повторных приемов, или приема их половины, трети, либо четвертой части. Такими дозированными формами являются, например, таблетки, которые могут быть покрыты бороздками, позволяющими разламывать их пополам или на четыре части с целью приема строго необходимого количества активного вещества.
Таблетки могут быть покрыты кислоторастворимым слоем для того, чтобы гарантировать высвобождение содержащегося в таблетке активного вещества после прохождения таблетки через желудок. Такие таблетки являются покрытыми энтеросолюбильной оболочкой. Подобный эффект может быть также достигнут при инкапсулировании активного вещества.
Фармацевтические композиции, пригодные для перорального применения, могут содержать, например, лактозу или крахмал в качестве наполнителей, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон либо крахмальную пасту в качестве связующих веществ или гранулирующих агентов. Картофельный крахмал или микрокристаллическая целлюлоза добавляются как дезинтегрирующие агенты, но также могут использоваться ультраамилопектин либо формальдегид казеин. Тальк, коллоидная кремниевая кислота, стеарин, стеараты кальция или магния могут применяться в качестве антиадгезивных и смазывающих веществ.
Таблетки могут быть изготовлены, например, посредством влажного гранулирования с последующим спрессовыванием. Смешанные активные вещества и наполнители, также как и, в данном случае, часть дезинтегрирующих веществ, подвергаются гранулированию с применением водного, спиртового, либо водно-спиртового раствора связующих веществ с использованием соответствующего оборудования, после чего гранулят подвергается высушиванию. К высушенному грануляту добавляются другие дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества и антиадгезивные агенты, после чего смесь спрессовывается в таблетку. В данном случае таблетки изготавливаются с бороздкой посередине, что облегчает прием препарата.
Таблетки могут быть изготовлены непосредственно из смеси активного вещества и подходящих вспомогательных веществ путем спрессовывания. В данном случае таблетки могут покрываться дополнительными веществами, широко применяющимися в фармакологической практике, такими как, например, стабилизаторы, ароматизаторы, красители, такие как сахар, производные целлюлозы (метил- или этилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, и т.д.), поливинилпирролидон, фосфат кальция, карбонат кальция, пищевые красители, пищевые добавки, ароматизирующие вещества, пигменты на основе окиси железа, и т.д. В случае капсул смесь активного вещества и вспомогательных веществ заключается внутрь капсул.
Жидкие композиции, предназначенные для перорального применения, такие как, например, суспензии, сиропы, эликсиры могут приготавливаться с применением воды, гликолей, масел, спиртов, красителей и ароматизирующих веществ.
Композиции, предназначенные для ректального применения, изготавливаются в виде суппозиториев или растворов для клизм. Суппозитории, помимо активного вещества, могут содержать в своем составе носитель, так называемые основы для суппозиториев (аберк рго киррокйоту). Носителями могут являться растительные масла, такие как гидрированные растительные масла, триглицериды С1218 жирных кислот (предпочтительно, носители, имеющие торговое название \Уйер5о1). Активное вещество гомогенно смешивается с измельченной основой для суппозиториев, после чего формуются суппозитории.
Композиция, предназначенная для парентерального применения, изготавливается в виде раствора для инъекций. Для приготовления раствора для инъекций активные вещества растворяются в дистиллированной воде и/или в различных органических растворителях, таких как гликолиевые эфиры, в данном случае, в присутствии солюбилизаторов, например, полиоксиэтиленсорбитан-монолаурата, -моноолеата, либо моностеарата (Тетееи 20, Тетееи 60, Тетееи 80). Раствор для инъекций может также содержать различные вспомогательные вещества, такие как консервирующие агенты, например этилендиаминтетраацетат, также как и регулирующие рН агенты и буфера и, в данном случае, местное анестезирующее вещество, например, лидокаин. Раствор для инъекций, содержащий активное вещество, являющееся предметом настоящего изобретения, перед внесением в ампулы подвергается фильтрованию и стерилизуется
- 6 009981 после наполнения ампулы.
Если активное вещество является гигроскопическим, в таком случае оно может быть стабилизировано посредством лиофилизации.
Следующие далее примеры иллюстрируют настоящее изобретение, никоим образом его не ограничивая.
Характеристический метод
Соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, были охарактеризованы с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии, совмещенной с масс-селективным детектором (такк 5с1сеЦус бе1есЮг) (ЬС/М8), с использованием НР 1100 бинарно-градиентной хроматографической системы с устройством отбора проб из микропланшета (Адйеи!, \Уа1бЬгопп). управляемой компьютерной программой СНетЕИаОоп кой^ате. НР диодный лучевой детектор (Фобе аггау беЮсЮг) использовался для регистрации ультрафиолетовых (ИУ) спектров при 225 и 240 нм. Все эксперименты были проведены с использованием НР Μ8Ό (Адбеп!, \Уа1бЬгопп) однолучевого четырехканального спектрометра (ктд1е с.|иабгир1е 8рес1тоте1ег), оборудованного источником для электрорассеивающей ионизации (е1есйо8ргау ίοηίζηΐίοη коигсе) для установления структуры.
Синтезированные продукты были растворены в 1 мл ΌΜ8Θ (А1бпсй, Сегтапу). 100 мкл каждого раствора было разбавлено ΌΜ8Θ до объема 1000 мкл. Эксперименты по аналитической хроматографии были произведены на колонке 0|8соуегу РР С-16 Ат1бе, 5 см х4,6 мм х5 мкм фирмы 8ире1со (Ве11е£оп1е, Репикуйаша) при скорости потока равной 1 мл/минуту для хорошего разрешения. Полученные соединения были охарактеризованы по величине их к' фактора (чистота, коэффициент емкости). Факторы к' вычисляли в соответствии со следующей формулой:
к' = (ΐκ-ίο)^ο где к'= коэффициент емкости, 1Р= время удержания и ίο = время удержания элюента.
В качестве элюента А использовали трифторацетиловую кислоту (ТЕА) (81дта, Сегтапу), содержащую 0,1% воды, в качестве элюента В использовали 95% ацетонитрил (Мегск, Сегтапу), содержащий 0,1% ТЕА и 5% элюента А. Использовали градиентную элюцию, длившуюся в течение 5 минут, которую начинали со 100% элюента А и продолжали до 100% элюента В.
Нижеследующие примеры иллюстрируют в деталях способ по настоящему изобретению, никоим образом его не ограничивая.
Пример 1. Гидрохлорид Ы-бензил-1Н-индол-2-карбоксамидина.
la) Амид 1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Смесь 10,0 г (62 ммоль) 1Н-ндол-2-карбоновой кислоты (А1бпсй), 10,0 мл (76 ммоль) тионилхлорида, 100 мл хлороформа и 1 капли диметилформамида нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, вливали в смесь 100 мл 25% нашатырного спирта и 100 г льда, затем перемешивали в течение 2 ч. Осевший продукт отфильтровывали и промывали водой для получения 8,96 г (90%) титульного соединения. Точка плавления: 231-232°С.
lb) 1Н-индол-2-карбонитрил.
Смесь 8,96 г (56 ммоль) амида 1Н-индол-2-карбоновой кислоты, 26,0 мл (279 ммоль) оксихлорида фосфора и 230 мл хлороформа нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, вливали в 100 мл воды и перемешивали в течение 1 ч. После отделения органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Осадок очищали методом колоночной хроматографии, используя К1е8е1де1 60 (Мегск) в качестве адсорбента и смесь гексана с этилацетатом в отношении 4:1 в качестве элюента, для получения 5,28 г (66,4%) титульного соединения. Точка плавления : 94-95°С.
lc) Гидрохлорид этилового эфира 1Н-индол-2-карбоксимидной кислоты.
К раствору 20 мл концентрированной насыщенной соляной кислоты в этаноле добавляли 2,23 г (15,7 ммоль) 1Н-индол-2-карбонитрила. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч, затем концентрировали и остаток кристаллизовали с эфиром для получения 3,1 г (82%) титульного соединения. Точка плавления: 170°С.
1б) Гидрохлорид Ы-бензил-1 Н-индол-2-карбоксамидина.
К раствору 32,1 мг (0,3 ммоль) бензиламина в 1 мл этанола добавляли 28,2 мг (0,15 ммоль) гидрохлорида этилового эфира 1Н-индол-2-карбоксимидной кислоты в 1 мл этанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов и затем концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии, используя К1е8е1де1 60 (Мегск) в качестве адсорбента и смесь толуола с метанолом в отношении 4 : 1 в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, подкисляли соляной кислотой и концентрировали. Качество и количество продукта определяли, используя метод НРЬС-М8, как описано выше, к' = 2,46.
В табл. 3 внесены замещенные производные гидрохлорида этилового эфира 1Н-индол-2-карбоксимидной кислоты, которые являются представителями соединений с формулой (I), которые получены из соответствующей 1Н-индол-2-карбоновой кислоты, согласно способу, описанному в примере 1, и охарактеризованы при использовании выше описанного характеристического метода.
- 7 009981
Таблица 3
Νο. А-Ус •4’ X V
1 XI АХ О АС ώ,τυ
2 ТО и 2.78
3 хх н 3.01
4 ХУ и 3.02
• 5 XX н 2.51
б XX н 2.56
7 XX н 3.01
• 8 XX н 3.14
9 ОНзО^^^ЛСНз ХУ н 2.82
- 8 009981
- 9 009981
- 10 009981
34 А н 3.64-
’ 35 СНзОу^х -^^^ОСНз н З.бб
36 ОСНз н 3.67
37 ХС. н 3.671-
38 А н 1913
39 СРз н 3.94
40 ж н 3.67
41 XV н о ле
42 СО н 523
43 X) 5-Р 2.53
44 СО 5-Р 2.91.
45 XX 5-Г 3.09
- 11 009981
46 X) /СЕз 5-Р 3.06
47 ХУ 5-Р 2.64
48 Г 5-Р 3.13
49 СХ ХСН3 Г 5-Р 2.91
50 СН3О^ 3 5-Р 2.77
ОСНз
. 51 ‘ОСНз -5-Р .2.81
52 .ОСНз ‘ОСНз 5-Р 2.61
53 XX 5-Р 2.91
54 Хх“ <17 -Ζ-* О ΊΊ 1 Г
55 ХХСн, 5-Р 2.81
56. Хт гСНз 5-Р 2.61 '
57 XI ОСНз 5-Р 2.91
58 ' Хг ОСНз 5-Р’ 2.77
- 12 009981
59 X) 5-Р 2.81
60 5-Р 2.61
61 5-Р 0.75
62 А. 5-Р 3.98
63 X 5-Р 3.87
64 XX. 5-Р 3.9
65 ΧΓ 5-Р 3.83-
бб Хгот 5-Р 4.05
67 5-Р 3.66
68 5-Р 3.7
69 ОСНз Х,ОСН3 5-Р 3.16
70 λ. 5-Р 3.75
- 13 009981
‘ 71 СНзО^^ 5-Р 3.7
72 СНзО-^\ Г . ОСНз 5-Р 3.8
• 73 А 5-Р 3.947
74 А. 5-Р 3.768
75 'ХУ 5-Р 3.689
76 “ТО 5-Р 5.63
77 Ό 5-С1 2.79
78 ээ 5-С1 3.08
79 XV 5-С1 3.29
80 хг 5-С1 3.26
81 XX 5-С1 2.91
82 XX 5-С1 ,2.91 ·
СНзО^^ОСНз 5-С1 3.02’
- 14 009981
83
' 84 ОСНз эо 5-е1 2.56
85 ОСНз •^^ОСНз 5-С1 3.07
86 ^\>>СНз -^^ОСНз 5-С1 2.86
87 X) 5-а 3.03
88 А, 5-С1 3.1
89 хг 5-С1 3.12
90 ^С^СН3 5-а 3.03
91 5-а 3.03‘
92 ХА 5-а 2.94
93 ^8<Х>ЭСНз Хг 5-а 2.95
94 то 5-а 3.17
. 95 5-а • 2.9
- 15 009981
96 Ό 5-С1 1.94
97 X 5-С1 1.39
98 X 5-С1 1.23’
99 X 5-С1 4.23
100 XX 5-С1 3.88
101 Α„ 5-С1 4.055
102 XX 5-С1 3.91
. 103 XX 5-С1 4.07
104 XX 5-С1 4.01
105 5-С1 4,23
' 106 ΊΟ 5-С1 3.762
107 X 5-С1 3.36 .
108 5-α •3.66. ‘
- 16 009981
- 17 009981
' 122 X 5-СНзО 3.14
123 СН-,С1^ПСНз χτ 5-СНзО 2.71
124 ОСНз СНзО^Х X) 5-СНзО 2.76
125 ОСНз Л -^^^ОСНз 5.СН3О 2.52 '
126 ^угОСНз •^^^ОСНз 5-СНзО Ζ54
127 X 5-СНзО 2.83
128 /^^ХСН3 5-СНзО 2.73
- 129 XX Х^’^^'ОСНз 5-СНзО 2.68
130 ^\Χ°°Η3 XX 5-СНзО 2.61
131 X 5-СНзО 2.85·
132 5-СНзО 2.65
133 X) 5-СНзО Ϊ.62
- 18 009981
- 19 009981
145 А 5-СНзО 332·
146 · -4чхХ0СНз 5-СНзО 331
147 ‘X ОСНз 5-СНзО 3.61
148 5-СНзО 3.88
149 ж 5-СНзО 3.74 ·
150 'XX 5-СНзО 3.65-
151 “X 5-СНзО 5.56
Использованные производные аралкиламина являются коммерческими продуктами.
Пример 2. Приготовление фармацевтических композиций.
a) Таблетки.
0,01-50% активного компонента формулы 1,15-50% лактозы, 15-50% картофельного крахмала, 515% поливинилпирролидона, 1-5% талька, 0,01-3% стеарата магния, 1-3% коллоидной двуокиси кремния и 2-7% ультраамилопектина смешивают, затем гранулируют посредством сырой грануляции и спрессовывают в таблетки.
b) Драже, таблетки, покрытые тонкой оболочкой.
Таблетки, изготовленные согласно способу, описанному выше, покрывают слоем, состоящим из энтеро- или гастрорастворимой оболочки, или из сахара и талька. Драже покрывают смесью пчелиного воска и карнаубского воска.
c) Капсулы.
0,01-50% активного компонента, имеющего формулу I, 1-5% лаурилсульфата натрия, 15-50% крахмала, 15-50% лактозы, 1-3% коллоидной двуокиси кремния и 0,01-3% стеарата магния тщательно смешивают, смесь пропускают через сетчатый фильтр и вносят в твердые желатиновые капсулы.
ά) Суспензии.
Компоненты: 0,01-15% активного компонента, имеющего формулу I, 0,1-2% гидроксида натрия, 0,1-3% лимонной кислоты, 0,05-0,2% нипагина (метил 4-гидроксибензоат натрия), 0,005-0,02% нипазола, 0,01-0,5% карбопола (полиакриловая кислота), 0,1-5% 96% этанола, 0,1-1% ароматизирующего агента, 20-70% сорбитола (70% водный раствор) и 30-50% дистиллированной воды.
К раствору нипагина и лимонной кислоты в 20 мл дистиллированной воды добавляют карбопол маленькими порциями при энергичном перемешивании, и раствор оставляют стоять в течение 10-12 ч. Затем при перемешивании добавляют гидроксид натрия в 1 мл дистиллированной воды, водный раствор сорбитола и в завершение - раствор в этаноле отдушивающего вещества с ароматом малины. К этому носителю маленькими порциями добавляют активный компонент и суспендируют смесь при помощи погружаемого в смесь гомогенизатора. В завершение суспензию доводят до желаемого конечного объема дистиллированной водой и суспензию-сироп пропускают через оборудование для помола коллоидов.
е) Суппозитории.
Для приготовления каждого суппозитория 0,01-15% активного компонента, имеющего формулу I, и 1-20% лактозы тщательно смешивают, затем 50-95% основы для суппозиториев (например, ^ίΐβρδοί 4) расплавляют, охлаждают до 35°С, и смесь активного компонента и лактозы вмешивают в нее, используя гомогенизатор. Полученную смесь формуют в охлаждаемых формах.
ί) Композиции для ампул в виде лиофилизированного порошка.
5% раствор маннита или лактозы готовят на бидистиллированной воде, применяемой для инъекций,
- 20 009981 и раствор фильтруют так, как это делается для получения стерильного раствора. 0,01-5% раствор активного компонента, имеющего формулу I, также готовят на бидистиллированной воде, применяемой для инъекций, и этот раствор фильтруют так, как это должно делаться для получения стерильного раствора. Эти два раствора смешивают в стерильных условиях, вносят порциями по 1 мл в ампулы, содержание ампул лиофилизируют и ампулы запаивают под азотом. Содержимое ампул растворяют в стерильной воде или 0,9% (физиологическом) стерильном водном растворе хлористого натрия перед введением.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные индол-2-карбоксамидина, имеющие формулу (I) где заместители имеют следующее значение:
    X представляет собой водород или атом галогена, С14 алкил, С14 алкокси, трифторметильную группу,
    Υ, V и Ζ независимо представляют собой атом водорода или галогена, гидрокси, циано, С14 алкилсульфонамидо, необязательно замещенный атомом галогена или атомами галогена, С14 алканоиламидо, необязательно замещенный атомом галогена или атомами галогена, трифторметил, трифторметокси, С14 алкил, С14 алкоксигруппу или соседние V и Ζ группы вместе с одним или более идентичным или отличающимся дополнительным гетероатомом и -СН= и/или -СН2- группами могут формировать необязательно замещенное 4-7-членное гомо- или гетероциклическое кольцо, предпочтительно бензольное, диоксолановое кольцо,
    А, В и С независимо друг от друга представляют собой -СН=группу или один из них является атомом азота, и их соли.
  2. 2. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы производных индол-2-карбоксамидина: Ν(2,6-диметоксибензил)-1Н-индол-2-карбоксамидин, №(2-этоксибензил)-1Н-индол-2-карбоксамидин, Ν(3-метоксибензил)-5-метокси-1Н-индол-2-карбоксамидин, №(2,6-диметоксибензил)-5-хлор-1Н-индол-2карбоксамидин, №(2,6-диметоксибензил)-5-метокси-1Н-индол-2-карбоксамидин, №(2-этоксибензил)-5фтор-1Н-индол-2-карбоксамидин, №(2,6-диметоксибензил)-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксамидин, и его соли.
  3. 3. Фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество производных индол-2карбоксамидина, имеющих формулу (I), где значения А, В, С, X, Υ, V, Ζ являются теми же, которые приведены в п.1, или их солей в качестве активного компонента, и вспомогательные материалы, которые широко используются на практике, такие как носители, наполнители, разжижители, стабилизаторы, увлажняющие или эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на рН и осмотическое давление, отдушки или ароматизирующие вещества, а также активирующие композицию и доставляющие композицию добавки.
  4. 4. Способ получения производных индол-2-карбоксамидина, имеющих формулу (I), где значения А, В, С, X, Υ, V, Ζ являются теми же, которые приведены в п.1, характеризующийся реакцией соли алкильного сложного эфира карбоксимидной кислоты с формулой (II) где значение X дано в п.1, Анион обозначает один эквивалент аниона, Е представляет собой С14 алкил, с аралкиламином формулы (III) где значения А, В, С, Υ, V, Ζ являются теми же, которые определены в п.1, затем необязательно трансформацией полученных таким образом производных индол-2карбоксамидина формулы (I), где значения А, В, С, X, Υ, V, Ζ определены в п.1, в другие соединения формулы (I) путем введения новых заместителей и/или модификации, или удаления имеющихся заместителей, и/или путем формирования соли, и/или освобождения соединения формулы (I) из состава солей посредством известных методов.
    - 21 009981
  5. 5. Способ по п.4, характеризующийся реакцией гидрохлорида алкильного эфира карбоксимидной кислоты формулы (II), где значения X и К. определены в п.1, Анион обозначает ион С1-, с аралкиламином формулы (III), где значения А, В, С, Υ, V, Ζ определены в п.1, в присутствии основания.
  6. 6. Способ по п.4, характеризующийся реакцией гидрохлорида алкильного эфира карбоксимидной кислоты формулы (II), где значения X и К определены в п.1 и Анион обозначает ион С1-, с аралкиламином формулы (III), где значения А, В, С, Υ, V, Ζ определены в п.1, в присутствии избытка аралкиламина формулы (III), где значения А, В, С, Υ, V, Ζ определены в п.1, в алифатическом спирте.
  7. 7. Способ производства фармацевтических композиций, обладающих эффектом селективного антагониста ΝΚ2Β рецептора ΝΜΌΑ, характеризующийся смешиванием производного индол-2карбоксамидина формулы (I), где значения А, В, С, X, Υ, V, Ζ определены в п.1, или его фармацевтически приемлемых солей в качестве активного компонента, и вспомогательных материалов, которые широко используются на практике, таких как носители, наполнители, разжижители, стабилизаторы, увлажняющие или эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на рН и осмотическое давление, отдушки или ароматизирующие вещества, а также добавки, активирующие композицию и доставляющие композицию.
  8. 8. Способ лечения и облегчения симптомов следующих заболеваний млекопитающих, включая человека: травматического повреждения головного или спинного мозга, повреждения нервных клеток, связанных с наличием вируса иммунодефицита человека (Ш V), бокового амиотрофического склероза (болезнь Шарко), толерантности и/или зависимости при лечении боли с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), синдромов отмены, например, алкоголя, опиоидов или кокаина, ишемических расстройствах ЦНС, хронических нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боли и хронических болевых состояний, таких как невропатическая боль или боль, связанная с раковым заболеванием, эпилепсии, тревожности, депрессии, мигрени, психоза, мышечного спазма, слабоумия различного происхождения, гипогликемии, дегенеративных расстройств сетчатки, глаукомы, астмы, звона в ушах, потери слуха, индуцируемой антибиотиком-аминогликозидом, характеризующийся введением эффективного количества/количеств производного индол-2-карбоксамидина формулы (I), где значение А, В, С, X, Υ, V, Ζ определено в п.1, или оптических изомеров, или рацематов, или их фармацевтически приемлемых солей как самих по себе, так и в комбинации с носителями, наполнителями и тому подобное, обыкновенно использующимся в фармацевтике млекопитающему, нуждающемуся в лечении.
  9. 9. Применение производного индол-2-карбоксамидина формулы (I), где значение А, В, С, X, Υ, V, Ζ определено в п.1, или оптических изомеров, или рацематов, или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления фармацевтических препаратов для лечения и облегчения симптомов следующих заболеваний млекопитающих, включая человека: травматического повреждения головного или спинного мозга, повреждения нервных клеток, связанных с наличием вируса иммунодефицита человека (ШУ), бокового амиотрофического склероза (болезнь Шарко), толерантности и/или зависимости при лечении боли с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), синдромов отмены, например, алкоголя, опиоидов или кокаина, ишемических расстройств ЦНС, хронических нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боли и хронических болевых состояний, таких как невропатическая боль или боль, связанная с раковым заболеванием, эпилепсии, тревожности, депрессии, мигрени, психоза, мышечного спазма, слабоумия различного происхождения, гипогликемии, дегенеративных расстройств сетчатки, глаукомы, астмы, звона в ушах, потери слуха, индуцируемой антибиотиком-аминогликозидом.
EA200700365A 2004-07-29 2005-07-21 Производные индол-2-карбоксамидина как антагонисты nmda рецептора EA009981B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0401523A HUP0401523A3 (en) 2004-07-29 2004-07-29 Indole-2-carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
PCT/HU2005/000078 WO2006010965A1 (en) 2004-07-29 2005-07-21 Indole-2 -carboxamidine derivatives as nmda receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700365A1 EA200700365A1 (ru) 2007-06-29
EA009981B1 true EA009981B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=89985408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700365A EA009981B1 (ru) 2004-07-29 2005-07-21 Производные индол-2-карбоксамидина как антагонисты nmda рецептора

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20090048303A1 (ru)
EP (1) EP1773770B1 (ru)
JP (1) JP2008508248A (ru)
KR (1) KR20070038502A (ru)
CN (1) CN1989103A (ru)
AP (1) AP2006003840A0 (ru)
AT (1) ATE427299T1 (ru)
AU (1) AU2005266160A1 (ru)
BR (1) BRPI0513932A (ru)
CA (1) CA2574155A1 (ru)
DE (1) DE602005013675D1 (ru)
EA (1) EA009981B1 (ru)
GE (1) GEP20094606B (ru)
HU (1) HUP0401523A3 (ru)
IL (1) IL179485A0 (ru)
MA (1) MA28815B1 (ru)
MX (1) MX2007001052A (ru)
NO (1) NO20071109L (ru)
TN (1) TNSN07016A1 (ru)
WO (1) WO2006010965A1 (ru)
ZA (1) ZA200700325B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
CA2679446C (en) 2007-03-01 2016-05-17 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
CA2772488C (en) 2009-09-11 2018-04-17 Probiodrug Ag Heterocyclic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
IN2012DN06631A (ru) 2010-02-16 2015-10-23 Pfizer
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
EP2545047B9 (en) 2010-03-10 2015-06-10 Probiodrug AG Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
JP6155193B2 (ja) * 2010-11-18 2017-06-28 イェール ユニバーシティーYale University ヒト免疫不全ウイルスに対する抗体動員及び進入阻害活性を有する二官能性分子
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
CN104334548A (zh) * 2012-05-22 2015-02-04 奥蒂福尼疗法有限公司 作为kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物
JO3579B1 (ar) 2014-09-26 2020-07-05 Luc Therapeutics Inc مُعدِلات تفاغرية سالبة لمستقبل nr2b من المركب n-ألكيل أريل-5-أوكسي أريل-ثامن هيدرو-خماسي الحلقة [c] بيرول
EP3660003B1 (en) 2017-07-28 2024-01-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
JP2021050161A (ja) 2019-09-25 2021-04-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物及びその用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000067751A1 (en) * 1999-05-10 2000-11-16 Merck & Co., Inc. Aryl amidines, compositions containing such compounds and methods of use
WO2000067755A1 (en) * 1999-05-10 2000-11-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amidines useful as nmda nr2b antagonists
WO2001098262A1 (en) * 2000-06-23 2001-12-27 Merck Sharp & Dohme Limited Amidine derivatives as selective antagonists of nmda receptors
WO2002034718A1 (en) * 2000-10-24 2002-05-02 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Amide derivatives as nmda receptor antagonists
US20030130354A1 (en) * 1997-12-12 2003-07-10 Vernalis Research Limited 1-(Adamantyl) amidines and their use in the treatment of conditions generally associated with abnormalities in glutamatergic transmission

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004253425A (ja) * 2003-02-18 2004-09-09 Tdk Corp 積層コンデンサ

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030130354A1 (en) * 1997-12-12 2003-07-10 Vernalis Research Limited 1-(Adamantyl) amidines and their use in the treatment of conditions generally associated with abnormalities in glutamatergic transmission
WO2000067751A1 (en) * 1999-05-10 2000-11-16 Merck & Co., Inc. Aryl amidines, compositions containing such compounds and methods of use
WO2000067755A1 (en) * 1999-05-10 2000-11-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amidines useful as nmda nr2b antagonists
WO2001098262A1 (en) * 2000-06-23 2001-12-27 Merck Sharp & Dohme Limited Amidine derivatives as selective antagonists of nmda receptors
WO2002034718A1 (en) * 2000-10-24 2002-05-02 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Amide derivatives as nmda receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HU0401523D0 (en) 2004-09-28
HUP0401523A3 (en) 2007-05-02
DE602005013675D1 (de) 2009-05-14
EP1773770A1 (en) 2007-04-18
GEP20094606B (en) 2009-02-10
AP2006003840A0 (en) 2006-12-31
AU2005266160A1 (en) 2006-02-02
ZA200700325B (en) 2008-05-28
EP1773770B1 (en) 2009-04-01
WO2006010965A1 (en) 2006-02-02
CN1989103A (zh) 2007-06-27
US20090048303A1 (en) 2009-02-19
EA200700365A1 (ru) 2007-06-29
IL179485A0 (en) 2007-05-15
TNSN07016A1 (en) 2008-06-02
JP2008508248A (ja) 2008-03-21
NO20071109L (no) 2007-02-27
HUP0401523A2 (en) 2006-11-28
CA2574155A1 (en) 2006-02-02
ATE427299T1 (de) 2009-04-15
KR20070038502A (ko) 2007-04-10
MX2007001052A (es) 2007-04-16
MA28815B1 (fr) 2007-08-01
BRPI0513932A (pt) 2008-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009981B1 (ru) Производные индол-2-карбоксамидина как антагонисты nmda рецептора
JP4225779B2 (ja) Nmda受容体拮抗剤としてのアミド誘導体
US11560369B2 (en) Crystalline forms and processes for the preparation of cannabinoid receptor modulators
JP4814880B2 (ja) 新規な4−ベンジリデン−ピペリジン誘導体
TWI833773B (zh) 化合物
EP1228059B1 (de) Neue cyclopropane als cgrp-antagonisten, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE10300973A1 (de) Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19963868A1 (de) Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1771437A1 (en) New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives
EA011636B1 (ru) Производные амида кинуреновой кислоты как антагонисты nr2b подтипа рецептора nmda
JP2009517483A (ja) 一酸化窒素シンターゼの二量化の抑制剤としてのイミダゾール誘導体
CN110753691B (zh) 用于治疗性和/或预防性治疗癌症的化合物
JP2023514291A (ja) Jak阻害剤の結晶形およびその使用
EP4076664B1 (en) Egfr inhibitors
JPH09508917A (ja) フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンd▲下3▼アンタゴニストとしての使用
NZ614787B2 (en) Crystalline forms and processes for the preparation of condensed azacycles ( cannabinoid receptor modulators)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU