KR20070038502A - Ｎｍｄａ 수용체 길항물질인 인돌-2-카르복사미딘 유도체 - Google Patents

Ｎｍｄａ 수용체 길항물질인 인돌-2-카르복사미딘 유도체 Download PDF

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KR20070038502A
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이스트반 보르자
실라 호바스
산도르 파르카스
조세프 나기
산도르 콜로크
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리히데 게데온 베기에스제티 기아르 알티.
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 신규한 인돌-2-카르복사미딘 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112007001046204-PCT00024
(I)
식중에서,
X는 수소 또는 할로겐 원자, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메틸 기이고,
Y, V 및 Z는 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 경우에 따라 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들에 의해 치환된 C1-C4 알킬술폰아미도, 경우에 따라 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들에 의해 치환된 C1-C4 알카노일아미도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 기이거나, 또는
인접하는 V 및 Z기는 1 이상의 동일하거나 상이한 부가적인 헤테로 원자 및 -CH= 및/또는 -CH2- 기와 합쳐져서 경우에 따라 치환된 4-7원 호모- 또는 헤테로시클릭 고리, 바람직하게는 벤젠, 디옥솔란 고리를 형성할 수 있고,
A, B 및 C는 독립적으로 치환된 탄소원자이거나 또는 이들 중의 하나는 질소 원자임. 본 발명의 다른 목적은 화학식(I)의 인돌-2-카르복사미딘 유도체의 제조방법, 및 이들 화합물을 함유하는 약물의 약제학적 제조뿐만 아니라 사람을 비롯한 치료한 포유동물에 유효량의 본 발명의 화학식(I)의 인돌-2-카르복사미딘 유도체를 그 자체 또는 약물로 투여하는 것을 포함하는 상기 화합물을 사용한 치료방법에도 관한 것이다. 본 발명의 신규한 인돌-2-카르복사미딘 유도체는 MNDA 수용체의 효과적이고 선택적인 길항물질이며, 이들 대부분의 화합물은 NMDA 수용체의 NR2B 서브타입의 선택적 길항물질이다.
인돌-2-카르복사미딘 유도체, MNDA 수용체, NR2B 서브타입, 길항물질

Description

ＮＭＤＡ 수용체 길항물질인 인돌-2-카르복사미딘 유도체{INDOLE-2 -CARBOXAMIDINE DERIVATIVES AS NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 NMDA 수용체의 길항물질이거나 또는 그를 제조하기 위한 중간체인 신규한 인돌-2-카르복사미딘 유도체에 관한 것이다.
N-메틸-D-아스파테이트 (NMDA) 수용체는 중앙 신경계에서 널리 발현되는 리간드관문 양이온 통로이다. NMDA 수용체는 중앙 신경계의 발달 및 플라스틱 변화에 관여한다. NMDA 수용체의 천연 리간드인 글루타메이트에 의한 NMDA 수용체의 과잉활성화는 세포의 칼슘 과잉부하를 초래할 수 있다. 이것은 세포 기능을 변경시켜서 궁극적으로 뉴런의 치사를 초래할 수 있는 세포내 연쇄반응을 촉발한다[TINS, 10 , 299-302 (1987)]. NMDA 수용체의 길항물질은 글루타메이트의 과잉 방출을 수반하는 많은 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
NMDA 수용체는 적어도 1개의 NR1 서브유닛과 함께 4개 NR2 서브유닛(NR2A-D) 중의 1 이상으로 형성된 이질적 어셈블리이다. 최근, NR3A 및 NR3B가 보고되었다. 다양한 NR2 서브유닛으로 형성된 NMDA 수용체의 CNS에서 공간적 분포 및 약리학적 감도는 상이하다. 특히 관심을 받는 것은 제한된 분포(전뇌 및 척수의 아교질에서 최고 밀도)에 기인한 NR2B 서브유닛이다. 이러한 서브타입에 대해 선택적인 화합물 은 유용하며 중풍[Stroke, 28 , 2244-2251 (1997)], 외상성 뇌손상[Brain Res., 792 , 291-298 (1998)], 파킨슨 질병[Exp.Neurol., 163 , 239-243 (2000)], 신경통 및 염증통[Neuropharmacology, 38 , 611-623 (1999)]의 동물 모델에서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 또한 NMDA 수용체의 NR2B 서브타입 선택적 길항물질은 NMDA 수용체의 비-선택적 길항물질에 비해 더욱 바람직한 부작용 특성을 보유할 것으로 기대된다. 임상 시험으로 조사된 NR2B 선택적 화합물 CP-101,606은 잘 용인되지만 비선택적 길항물질의 바람직하지 않은 효과 특징, 즉 정신병유발 효과, 환각, 신경통을 감소시킨 투여량에서 불쾌감을 갖지 않았다(C.N. Sang , et al. Program No . 814.9. 2003 Abstract Viewer / Itinerary Planner. Washington, DC: Socieity for Neruoscience, 2003. Online).
NR2B 서브타입 선택적 NMDA 길항작용은 수용체를 함유하는 NR2B 서브유닛에 특이적으로 결합되거나 NR2B 서브유닛의 다른 자리 입체(allosteric) 조절 부위 상에 작용하는 화합물에 의해 달성될 수 있다. 이 결합 부위는 [3H]-Ro 25,6981과 같은 특정 방사성리간드를 사용한 치환(결합) 연구에 의해 특징화될 수 있다[J. Neurochem., 70 , 2147-2155 (1998)].
화학식(I)의 카르복시산 아미딘 유도체의 밀접한 구조 유사체는 상기 문헌으로부터 알려져 있지 않다. 다만 일부 상이한 카르복사미딘 유도체는 이하의 문헌에서 NR2B 서브타입 선택적 NMDA 길항물질로서 기재되어 있다:
Figure 112007001046204-PCT00001
발명의 요약
놀랍게도, 본 발명의 화학식(I)의 신규한 인돌-2-카르복사미딘 유도체는 1 마이크로몰 미만의 IC50을 갖는 렛트 피질 뉴런의 NMDA 수용체의 기능적 길항물질이다. 이 효과는 이들이 NMDA 수용체를 함유하는 NR2B의 억제에 기인한 것으로 10 마이크로몰의 NMDA 수용체를 함유하는 NR2A 서브유닛 상에서 효과가 없기 때문이다. 따라서, 이들은 NR2B 서브타입 특이적 NMDA 길항물질로 믿어지며 치료 유용성도 보유하는 것으로 믿어진다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식(I)의 신규한 인돌-2-카르복사미딘 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112007001046204-PCT00002
식중에서,
X는 수소 또는 할로겐 원자, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메틸 기 이고,
Y, V 및 Z는 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 경우에 따라 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들에 의해 치환된 C1-C4 알킬술폰아미도, 경우에 따라 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들에 의해 치환된 C1-C4 알카노일아미도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 기이거나, 또는
인접하는 V 및 Z기는 1 이상의 동일하거나 상이한 부가적인 헤테로 원자 및 -CH= 및/또는 -CH2- 기와 합쳐져서 경우에 따라 치환된 4-7원 호모- 또는 헤테로시클릭 고리, 바람직하게는 벤젠, 디옥솔란 고리를 형성할 수 있고,
A, B 및 C는 독립적으로 치환된 탄소원자이거나 또는 이들 중의 하나는 질소원자임.
본 발명의 다른 목적은 화학식(I)의 인돌-2-카르복사미딘 유도체의 제조 방법 및 이들 화합물을 함유하는 의약의 약제학적 제조뿐만 아니라 사람을 비롯한 치료할 포유동물에 유효량의 신규 화학식(I)의 인돌-2-카르복사미딘 유도체를 그대로 또는 의약으로 투여하는 것을 포함하는 상기 화합물을 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 신규 인돌-2-카르복사미딘 유도체는 MNDA 수용체의 아주 효과적이고 선택적인 길항물질이며, 또 이들의 대부분의 화합물은 NMDA 수용체의 NR2B 서브타입의 선택적 길항물질이다.
본 발명에 따르면, 화학식(I)의 인돌-2-카르복사미딘 유도체는 하기 화학 식(II)의 카르복시미드산 알킬 에스테르 염을 하기 화학식(III)의 아르알킬아민과 반응시킨 다음, 얻어진 화학식(I)의 인돌-2-카르복사미딘 유도체에 공지 방법으로 새로운 치환기를 도입하거나 및/또는 기존의 치환기를 변형하거나 제거하거나 및/또는 화합물의 염을 형성하거나 및/또는 염으로부터 화합물을 방출시키는 것에 의해 화학식(I)의 다른 화합물로 전환함으로써 합성할 수 있다:
Figure 112007001046204-PCT00003
식 중에서, X는 제1항에서 정의한 바와 같고, 음이온은 1당량의 음이온이며, R은 C1-C4 알킬임.
Figure 112007001046204-PCT00004
식 중에서, A, B, C, Y, V, Z의 의미는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 적합한 카르복시미드산 알킬 에스테르 히드로클로라이드를 반응-불활성 용매 중, 염기 존재하, 적합한 온도에서 적합한 아르알킬아민과 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다. 이들 반응에 대표적인 용매는 에탄올, 메탄올, 염화 메틸렌, 이염화 에틸렌, 테트라히드로푸란이다.
소망하는 카르복시미드산 알킬 에스테르 히드로클로라이드(예컨대 에틸 에스테르)는 피너(Pinner) 반응, 즉 상응하는 니트릴을 알코올의 포화 염산 용액과 반응시켜 용이하게 제조한다. 카르복시미드산 알킬 에스테르 히드로클로라이드 반응물의 제조에 필요한 니트릴 반응물은 상응하는 아미드를 옥시염화인과 반응시켜 제조한다. 산 아미드는 상응하는 산 클로라이드를 잘 공지된 방법에 따라 아미드화함으로써 제조한다. 산 클로라이드는 적합한 카르복시산을 염화티오닐과 반응시켜 제조하며, 염화티오닐은 일반적으로 반응물 및 용매로서 작용한다. 화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 화합물의 반응에서, 사용된 염기는 화학식(III)의 반응물인 아르알킬아민의 몰 과량으로 사용된다. 필요한 시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 6시간이다. 바람직한 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃ 이다. 반응 혼합물은 흡착제로서 Kieselgel 60 (머크 제조) 및 적합한 용리제를 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 적합한 분획은 염산에 의해 산성화되어 농축되어 순수한 생성물인 염산 염을 생성한다. 생성물의 품질 및 양은 HPLC-MS 방법에 의해 측정한다.
화학식(II)의 카르복시미드산 알킬 에스테르 히드로클로라이드 반응물을 제조하는데 필요한 1H-인돌-2-카르복시산 및 화학식(III)의 벤질 아민은 시중에서 구입할 수 있다.
실험 순서
재조합 NMDA 수용체의 발현
본 발명의 화합물의 NR2B 선택성을 증명하기 위해, 본 발명자들은 NR1(-3)/NR2A의 서브유닛 조합을 사용하여 안정하게 재조합 NMDA 수용체를 발현하는 세포주 상에서 이들을 시험하였다. 유도성 포유류 발현 벡터에 서브클로닝된 인간 NR1(-3) 및 NR2A 서브유닛의 cDNA는 양이온 지질-매개 형질감염법을 이용하여 MNDA 수용체를 갖지 않는 HEK 293 세포에 도입하였다[Biotechniques, 1997 May; 22(5) , 982-7; Neurochemistry International, 43 , 19-29. (2003)]. 네오마이신 및 히그로마이신에 대한 내성을 이용하여, 벡터와 모노클로날 세포주를 모두 보유하는 클론이 NMDA 노출에 최고 반응을 내는 클론으로부터 확립되었는지 스크리닝하였다. 형광 칼슘 측정에서 NMDA 유발 세포질 칼슘 상승에 대한 억제 작용에 대해 각 화합물을 시험하였다. 유발제를 도입한지 48 내지 72시간 후에 연구를 실시하였다. 세포독성을 방지하기 위하여 도입하는 동안 케타민(50μM)을 존재시켰다.
렛트 피질 세포 배양액에서 플레이트 판독기 형광측정계를 이용하여 세포내 칼슘 농도를 측정함으로써 시험관에서 NMDA 길항물질 효능의 평가
세포내 칼슘 측정은 17일된 찰스 리버 렛트 배아로부터 유도된 일차 신생피질 세포 배양액(신생피질세포 배양액에 대한 자세한 내용은 Johnson, M.I.; Bunge, R.P. (1992): Primary cell cultures of peripheral and central neurons and glia. In: Protocols for Neural Cell Culture, eds: Fedoroff, S.; Richardson A., The Humana Press Inc., 51-75 참조) 상에서 실시하였다. 분리 후 세포를 표준 96-웰 마이크로티터에 플레이팅(plate)하고 그 배양액을 95% 공기-5% CO2 중, 37℃ 에서 칼슘 측정될 때까지 유지시켰다.
3-7일 후 시험관내에서 배양액을 세포내 칼슘 측정에 사용하였다. 측정 전에 세포에 형광성 Ca2 +-민감성 염료인 Fluo-4/AM (2μM)를 부하시켰다. 부하를 중지시키기 위하여, 측정에 사용되는 용액(140 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 5 mM HEPES, 5 mM HEPES-Na, 20 mM 글루코오스, 10μM 글리신, pH = 7.4)으로 세포를 2회 세척하였다. 세척 후, 상기 용액중의 세포에 시험 화합물을 부가하였다(90 μl/웰). 세포내 칼슘 측정은 플레이트 판독기 형광측정계를 이용하여 실시하였다: Fluo-4-형광의 증가시 세포내 칼슘 농도는 40μM NMDA의 적용에 의해 유발된다. 시험 화합물의 억제 효능은 상이한 농도의 화합물의 존재시 칼슘 상승의 감소를 측정함으로써 평가하였다.
투여량-반응 곡선 및 IC50-값은 적어도 3개의 독립적인 실험으로부터 얻은 데이터를 이용하여 산출하였다. 단일 농도에서 화합물의 억제 효능은 NMDA 반응의 억제 %로서 나타내었다. 시그모이달(Sigmoidal) 농도-억제 곡선은 상기 데이터에 들어맞으며 IC50 값은 화합물에 의해 유발된 최대 억제의 1/2을 생성하는 농도로서 측정되었다.
하기 표 1에서, 상기 시험으로 측정된 본 발명의 가장 효과적인 화합물의 NR2B 길항물질 효능을 수록한다. 참조 물질로 사용된, 선택적 NR2B 길항물질 CI-1041 및 비선택적 NMDA 수용체 길항물질 MK-801에 의한 결과는 표 2에 수록한다.
Figure 112007001046204-PCT00005
Figure 112007001046204-PCT00006
표 2
Figure 112007001046204-PCT00007
참조 화합물은 다음과 같다:
CI-1041: 6-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-일]-에탄술피닐}-3H-벤조옥사졸-2-온
Co 101244: 1-[2-(4-히드록시페녹시)에틸]-4-히드록시-4-(4-메틸벤질)피페리딘
EMD 95885: 6-[3-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일]프로피오닐]-2,3-디히드로-벤조옥사졸-2-온
CP-101,606: (1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올
Co-111103: 1-[2-(4-히드록시페녹시)에틸]-4-(4-플루오로벤질)피페리딘
Ro 256981: R-(R*,S*)-1-(4-히드록시페닐)-2-메틸-3-[4-(페닐메틸)피페리딘-1-일]-1-프로판올.
Ifenprodil: 에리쓰로-2-(4-벤질피페리디노)-1-(4-히드록시페닐)-1-프로판올
MK-801: (+)-5-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5,10-이민.
NR2B 부위에서 NMDA 길항물질에 의해 유리하게 치료될 수 있는 것으로 최근에 Loftis에 의해 보고된 질병[Pharmacology & Theraperutics, 97 , 55-85 (2003)]은 정신분열병, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병, 저산소증 및 허혈증에 의해 유발된 흥분독성, 발작 장애, 약물 남용, 및 통증, 특히 임의 기관의 신경통증, 염증성 및 내장 통증을 포함한다[Eur. J. Pharmacol., 429 , 71-78 (2001)].
비-선택적 NMDA 길항물질과 비교하여 감소된 부작용 가능성으로 인하여, NR2B 선택적 길항물질은 NMDA 길항물질이 근위축측삭경화증[Neurol.Res., 21 , 309-12 (1999)], 알코올, 아편유사제 또는 코카인의 금단증세[Drug and Alcohol Depend., 59 , 1-15 (2000)], 근육 경련[Neurosci. Lett., 73 , 143-148 (1987)], 다양한 기원의 치매[Expert Opin. Investig. Drugs, 9 , 1397-406 (2000)], 불안, 우울증, 편두통, 저혈당증, 망막의 퇴행성 질환(예컨대 CMV 망막염), 녹내장, 천식, 이명, 청력상실 [Drug News prespect 11 , 523-569 (1998) 및 WO 00/00197 국제 특허출원] 등에 효과적이다.
따라서, 본 발명의 유효량의 화합물은 뇌 또는 척수의 외상, 통증의 아편 치료에 대한 허용 및/또는 의존증, 알코올, 아편유사제 또는 코카인과 같은 남용 약물의 금단 증세, 허혈성 CNS 질병, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병과 같은 만성 신경퇴행성 질병, 신경통과 같은 통증 및 만성 통증 상태의 치료에 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 뿐만 아니라 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 그대로 또는 약제학적 조성물 형태로 적합하게 사용될 수 있다. 이들 조성물(약물)은 고체, 액체 또는 반액체 형태이고 또 이 분야에서 흔히 사용되는 약제학적 보조제 및 조제 물질, 예컨대 담체, 부형제, 희석제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, pH- 및 삼투압 영향제, 향미제 또는 방향제 뿐만 아니라 배합물-증진 또는 배합물-제공 첨가제가 부가될 수 있다.
치료 효과를 발휘하는데 필요한 투여량은 넓은 범위에서 다양할 수 있고 질병의 단계, 치료될 환자의 상태 및 체중 뿐만 아니라 활성 성분에 대한 환자의 감수성, 투여 경로 및 매일 치료 회수 등에 따라서 특정 경우에서 각각의 개별 요건에 맞게 선정할 수 있다. 사용될 활성 성분의 실제 투여량은 치료할 환자의 지식에서 숙련된 의사에 의해 안전하게 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 단일 투여 단위에서 0.01 내지 100 mg의 활성성분을 함유한다. 일부 조성물 중의 활성 성분의 양은 상기 정의된 상한 또는 하한을 초과할 수 있다.
약제학적 조성물의 고체 형태는 예컨대 정제, 당의정, 캅셀, 환약 또는 주사에 유용한 동결건조된 분말 앰플일 수 있다. 액체 조성물은 주사될 수 있고 주입될 수 있는 조성물, 유체 의약, 팩킹 유체 및 방울이다. 반액체 조성물은 연고, 발삼, 크림, 쉐이킹 혼합물 및 좌약일 수 있다.
간단한 투여를 위하여, 약제학적 조성물이 1회, 또는 수회 또는 1/2, 3/1 또는 1/4로 투여될 수 있는 활성성분을 함유하는 투여 단위를 포함하는 것이 적합하다. 이러한 투여 단위는 예컨대 필요한 양의 활성 성분을 정확하게 투여하기 위하여 정제를 반으로 나누거나 1/4로 나누도록 분말화될 수 있다.
정제는 위를 떠난 후 활성성분 함량 방출이 확실히 되도록 산-용해 층으로 코팅될 수 있다. 이러한 정제는 장용 코팅될 수 있다. 활성성분을 캅셀화하는 것에 의해서도 유사한 효과를 얻을 수 있다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 부형제인 락토오스 또는 녹말, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리딘 또는 결합제인 녹말 페이스트 또는 과립제를 함유할 수 있다. 감자 녹말 또는 미세결정성 셀룰로오스는 붕해제로서 부가될 수 있지만, 울트라아밀로펙틴 또는 포름알데히드 카제인도 사용될 수 있다. 활석, 콜로이드성 규산, 스테아린, 스테아르산 칼슘 또는 마그네슘이 접착방지제 및 윤활제로서 사용될 수 있다.
정제는 습윤 과립화에 이어 압축함으로써 제조할 수 있다. 혼합된 활성 성분 및 부형제 뿐만 아니라 붕해제의 일부를 적합한 장치 내에서 결합제의 수성, 알코올성 또는 수성 알코올성 용액을 사용하여 과립화하였다. 다른 붕해제, 윤활제 및 접착방지제를 건조 과립에 부가하고, 그 혼합물을 압축하여 정제를 형성한다. 이 경우 정제는 투여를 용이하게 하기 위해 홈(groove)을 2등분하여 제조할 수 있다.
정제는 활성성분 및 적합한 보조제의 혼합물을 직접 압축하여 제조할 수 있다. 이 경우, 정제는 약제학적 분야에서 흔히 사용되는 첨가제, 예컨대 안정화제, 향미제, 착색제, 예컨대 당, 셀룰로오스 유도체(메틸- 또는 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 등), 폴리비닐 피롤리돈, 인산 칼슘, 탄산 칼슘, 식품 착색제, 식품용 술, 방향제, 산화철 색소 등을 사용하여 코팅될 수 있다. 캅셀인 경우 활성성분과 보조제의 혼합물은 캅셀에 충전된다.
액체 경구 조성물, 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭서는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 색소 및 향미제를 사용하여 제조할 수 있다.
직장 투여의 경우 조성물은 좌약 또는 관장제로 제형화된다. 좌약은 활성성분 이외에 담체, 소위 아뎁스 프로(adeps pro) 좌약을 함유할 수 있다. 담체는 식물 오일, 예컨대 수소화된 식물오일, C12-C18 지방산의 트리글리세리드(바람직하게는 담체는 상표명 Witepsol로 입수할 수 있다)일 수 있다. 활성 성분을 용융된 아뎁스 프로 좌약등과 균일하게 혼합하고 좌약을 성형한다.
비경구 투여의 경우, 조성물은 주사액으로 제형화된다. 주사액을 제조하기 위하여, 활성성분을 증류수 및/또는 상이한 유기 용매, 예컨대 글리콜에테르에 상기 경우 용해화제, 예컨대 폴리옥시에틸렌소르비탄-모노라우레이트, -모노올레에이트 또는 모노스테아레이트 (Tween 20, Tween 60, Tween 80)존재하에서 용해시킨다. 이 주사액은 상이한 보조제, 예컨대 보존제, 예컨대 에틸렌디아민 테트라아세테이트 뿐만 아니라 pH 조절제 및 완충액 그리고 상기 경우 국소적 진통제, 예컨대 리도카인을 함유할 수 있다. 본 발명의 활성 성분을 함유하는 주사액은 앰플에 여과되기 전에 여과되며 여과후 멸균된다.
활성성분이 흡습성이면, 동결건조에 의해 안정화될 수 있다.
이하의 예는 비제한적으로 본 발명을 상세하게 설명한다.
특징화 방법
본 발명의 화합물은 ChemStation 소프트웨어에 의해 제어되는 Microplate Sampler (Agilent, Waldbronn)를 구비한 HP 1100 바이너리 그래디언트(Binary Gradient) 크로마토그래피 시스템을 이용한 질량 선택적 검출기에 결합된 고성능 액체 크로마토그래피(LC/MS)에 의해 특징화하였다. HP 다이오드 어레이 검출기를 이용하여 225 및 240 nm에서 UV 스펙트럼을 얻었다. 모든 실험은 구조를 결정하기 위하여 엘렉트로스프레이 이온화 공급원을 구비한 HP MSD (Agilent, Waldbronn) 싱글 쿠아드러플(single quadruple) 분광계를 이용하여 실시하였다.
합성된 생성물을 1 ml의 DMSO (알드리히, 독일)에 용해시켰다. 100 ㎕의 각 용액은 DMSO에 의해 희석시켜 1000㎕ 부피로 만들었다. 자격에 맞게 디스커버리 RP C-16 아미드, 5 cm x 4.6 nm x 5 ㎛ 칼럼(Supelco 제조, 펜실베니아 벨레폰테 소재) 상에서 1 ml/분의 유속으로 분석 크로마토그래피 실험을 실시하였다. 얻어진 화합물은 k'값(순도, 용적 인자)으로 특징화하였다. k'값은 다음 식으로 측정하였다:
k' = (tR - t0)/t0
식중에서, k' = 용적 인자이고, tR 는 보유 시간이며 또 t0 는 용리액 체류 시간이다.
A 용리액은 0.1% 물을 함유하는 트리플루오로아세트산(TFA)(시그마, 독일)이었고 B 용리액은 0.1% TFA 및 5% A 용리액을 함유하는 95% 아세토니트릴(머크, 독일)이었다. 100% A 용리액에서 시작해서 5분간에 걸쳐 100% B 용리액 처리로 구배 용출을 이용하였다.
이하의 실시예는 비제한적으로 본 발명을 상세하게 설명한다.
실시예 1
N-벤질-1H-인돌-2- 카르복사미딘 히드로클로라이드
1a) 1H-인돌-2-카르복시산 아미드
10.0 g(62 밀리몰)의 1H-인돌-2-카르복시산 (알드리히 제조), 10.0 ml (76 밀리몰)의 염화티오닐, 100 ml의 클로로포름 및 1 방울의 디메틸포름아미드의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 100 ml의 25% 암모니아 용액과 100g의 얼음의 혼합물에 부은 다음 2시간 동안 교반하였다. 석출한 생성물을 여과하고 물로 세척하여 8.96 g(90%)의 표제 화합물을 얻었다. 융점: 231-232℃.
1b) 1H-인돌-2- 카르보니트릴
8.96 g(56 밀리몰)의 1H-인돌-2-카르복시산 아미드, 26.0 ml (279 밀리몰)의 옥시염화인 및 230 ml의 클로로포름의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 100 ml의 물에 부은 다음 1 시간 동안 교반하였다. 분리 후 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 Kielselgel 60 (머크 제조)를 흡착제로 사용하고 또 헥산-에틸 아세테이트 = 4:1 을 용리제로 하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5.28 g(66.4%)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 94-95℃.
1c) 1H-인돌-2- 카르복시미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
에탄올 중의 20 ml의 포화 염산 용액에 2.23 g(15.7 밀리몰)의 1H-인돌-2-카르보니트릴을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음 농축시키고 그 잔류물을 에테르에 의해 결정화시켜 3.1 g(82%)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 170℃.
1d) N-벤질-1H-인돌-2- 카르복사미딘 히드로클로라이드
1 ml의 에탄올 중에 32.1 mg (0.3 밀리몰)의 벤질아민이 용해된 용액에, 1 ml의 에탄올 중의 28.2 mg(0.15 밀리몰)의 1H-인돌-2-카르복시미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 그 잔류물을 Kielselgel 60 (머크 제조)를 흡착제로 사용하고 또 헥산-에틸 아세테이트 = 4:1 을 용리제로 하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 염산으로 산성화시키고 농축시켰다. 생성물의 양 및 품질은 상기 기재된 바와 같이 HPLC-MS 법에 따라서 결정하였다. k' = 2.46.
화학식(I)의 화합물의 대표류인 표 3에 수록된 치환된 1H-인돌-2-카르복시미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 유도체는 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 상응하는 1H-인돌-2-카르복시산으로부터 제조하며 상기 특징화 방법을 이용하여 특징화하였다.
표 3
Figure 112007001046204-PCT00008
Figure 112007001046204-PCT00009
Figure 112007001046204-PCT00010
Figure 112007001046204-PCT00011
Figure 112007001046204-PCT00012
Figure 112007001046204-PCT00013
Figure 112007001046204-PCT00014
Figure 112007001046204-PCT00015
Figure 112007001046204-PCT00016
Figure 112007001046204-PCT00017
Figure 112007001046204-PCT00018
Figure 112007001046204-PCT00019
Figure 112007001046204-PCT00020
사용된 아르알킬아민 유도체는 시판되는 제품이다.
실시예 2
약제학적 조성물의 제조
a) 정제 :
0.01-50%의 화학식(I)의 활성성분, 15-50%의 락토오스, 15-50%의 감자 녹말, 5-15% 폴리비닐 피롤리돈, 1-5% 활석, 0.01-3% 스테아르산 마그네슘, 1-3% 콜로이드 이산화실리콘 및 2-7% 울트라아밀로펙틴을 혼합한 다음 습식 과립화에 의해 과립화하고 압축하여 정제를 만들었다.
b) 당의정, 필름코팅된 정제 :
상기 기재된 방법에 따라 제조한 정제에 장용 막 또는 위-용매 막 또는 당 및 활석의 막으로 구성된 층을 코팅하였다. 당의정은 벌꿀 및 카누바 왁스의 혼합물로 광택처리된다.
c) 캅셀 :
0.01-50%의 화학식(I)의 활성성분, 1-5%의 나트륨 라우릴 술페이트, 15-50% 녹말, 15-50% 락토오스, 1-3% 콜로이드성 이산화실리콘 및 0.01-3% 스테아르산 마그네슘을 완전히 혼합하고, 그 혼합물을 체질하고 경질 젤라틴 캅셀에 충전시켰다.
d) 현탁액 :
성분: 0.01-15%의 화학식(I)의 활성성분, 0.1-2% 수산화 나트륨, 0.1-3% 시트르산, 0.05-0.2% 니파긴(나트륨 메틸 4-히드록시벤조에이트), 0.005-0.02% 니파졸, 0.01-0.5% 카르보폴(폴리아크릴산), 0.1-5% 96% 에탄올, 0.1-1% 향미제, 20-70% 소르비톨 (70% 수용액) 및 30-50% 증류수.
니파긴 및 시트르산이 20 ml의 증류수에 용해된 용액에, 카르보폴을 소량씩 급격히 교반하면서 부가하고, 그 용액을 10-12시간 동안 방치시켰다. 이어 1 ml 증류수 중의 수산화나트륨, 소르비톨의 수용액 및 에탄올성 래즈베리 향을 교반하면서 부가하였다. 여기에 활성성분을 소량씩 부가하고 균질화제를 넣으면서 현탁시켰다. 마지막으로 현탁액을 소망하는 최종 부피로 증류수에 충전시키고 그 현탁 시럽을 콜로이드성 분쇄 장치를 통과시킨다.
e) 좌약 :
각 좌약의 경우, 0.01-15%의 화학식(I)의 활성 성분 및 1-20% 락토오스를 완 전히 혼합한 다음 50-95% 아뎁스 프로 좌약(예컨대 Witepsol 4)를 용융시키고, 35℃로 냉각시킨 다음 활성 성분 및 락토오스의 혼합물을 균질화제와 혼합하였다. 수득한 혼합물을 냉각 형태로 성형하였다.
f) 동결건조된 분말 앰플 조성물 :
만니톨 또는 락토오스의 5% 용액은 주사용 증류수를 사용하여 제조하며 이 용액을 여과하여 멸균 용액을 얻었다. 화학식(I)의 활성 성분의 0.01-5% 용액은 주사용 증류수를 사용하여 제조하며 이 용액을 여과하여 멸균 용액을 얻었다. 이들 2개 용액을 무균 조건하에서 혼합하고 1 ml 부분씩 앰플에 충전시키고, 앰플의 내용물을 냉동건조시키고, 앰플을 질소하에서 밀봉하였다. 앰플의 내용물은 투여하기 전에 멸균수 또는 0.9% (생리학적) 멸균 염화나트륨 용액에 용해시켰다.

Claims (9)

  1. 화학식(I)의 신규한 인돌-2-카르복사미딘 유도체 또는 그의 염:
    Figure 112007001046204-PCT00021
    (I)
    식중에서,
    X는 수소 또는 할로겐 원자, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메틸 기이고,
    Y, V 및 Z는 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 경우에 따라 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들에 의해 치환된 C1-C4 알킬술폰아미도, 경우에 따라 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들에 의해 치환된 C1-C4 알카노일아미도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 기이거나, 또는
    인접하는 V 및 Z기는 1 이상의 동일하거나 상이한 부가적인 헤테로 원자 및 -CH= 및/또는 -CH2- 기와 합쳐져서 경우에 따라 치환된 4-7원 호모- 또는 헤테로시클릭 고리, 바람직하게는 벤젠, 디옥솔란 고리를 형성할 수 있고,
    A, B 및 C는 독립적으로 치환된 탄소원자이거나 또는 이들 중의 하나는 질소원자임.
  2. 제 1항에 있어서, 다음에 속하는 인돌-2-카르복사미딘 유도체 및 그의 염:
    N-(2,6-디메톡시-벤질)-1H-인돌-2-카르복사미딘,
    N-(2-에톡시-벤질)-1H-인돌-2-카르복사미딘,
    N-(3-메톡시-벤질)--메톡시-1H-인돌-2-카르복사미딘,
    N-(2,6-디메톡시-벤질)-5-클로로-1H-인돌-2-카르복사미딘,
    N-(2,6-디메톡시-벤질)-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미딘,
    N-(2-에톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복사미딘,
    N-(2,6-디메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복사미딘.
  3. 활성성분으로서 유효량의 화학식(I)의 인돌-2-카르복사디민 유도체(식중, A, B, C, X, Y, V, Z의 의미는 제1항에서 정의한 바와 같음) 또는 그의 염 및 담체, 부형제, 희석제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, pH- 및 삼투압 영향제, 향미제 또는 방향제 뿐만 아니라 배합물-증진 또는 배합물-제공 첨가제와 같은 일반적으로 사용되는 조제 물질을 함유하는 약제학적 조성물.
  4. 하기 화학식(II)의 카르복시미드산 알킬 에스테르 염을 하기 화학식(III)의 아르알킬아민과 반응시킨 다음,
    얻어진 화학식(I)의 인돌-2-카르복사미드산 유도체에, 공지 방법으로, 새로운 치환기를 도입하거나 및/또는 기존의 치환기를 변형하거나 제거하거나 및/또는 화합물의 염을 형성하거나 및/또는 염으로부터 화합물을 방출시키는 것에 의해 화학식(I)의 다른 화합물로 전환하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)(식중, A, B, C, X, Y, V, Z의 의미는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 인돌-2-카르복사미딘 유도체의 제조방법:
    Figure 112007001046204-PCT00022
    (II)
    식 중에서, X는 제1항에서 정의한 바와 같고, 음이온은 1당량의 음이온이며, R은 C1-C4 알킬임.
    Figure 112007001046204-PCT00023
    (III)
    식 중에서, A, B, C, Y, V, Z의 의미는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 4항에 있어서, 화학식(II)의 카르복시드산 알킬 에스테르 히드로클로라이드 (식중, X 및 R의 의미는 제1항에 정의된 바와 같고 또 음이온은 Cl- 이온임)를, 염기 존재하에서 화학식(III)의 아르알킬아민(식중, A, B, C, Y, V, Z의 의미는 제1항에 정의된 바와 같음)과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4항에 있어서, 화학식(II)의 카르복시드산 알킬 에스테르 히드로클로라이드 (식중, X 및 R의 의미는 제1항에 정의된 바와 같고 또 음이온은 Cl- 이온임)를,알칸올 중의 과량의 화학식(III)의 아르알킬아민(식중, A, B, C, Y, V, Z의 의미는 제1항에 정의된 바와 같음) 존재하에서 화학식(III)의 아르알킬아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 활성성분으로서 유효량의 화학식(I)의 인돌-2-카르복사미딘 유도체(식중, A, B, C, X, Y, V, Z의 의미는 제1항에서 정의한 바와 같음) 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을, 담체, 부형제, 희석제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, pH- 및 삼투압 영향제, 향미제 또는 방향제뿐만 아니라 배합물-증진 또는 배합물-제공 첨가제와 같은 일반적으로 사용되는 조제 물질과 혼합하는 것을 특징으로 하는, NR2B 선택적 NMDA 수용체 길항물질 효과를 갖는 약제학적 조성물의 제조방법.
  8. 유효량의 화학식(I)의 인돌-2-카르복사미딘 유도체(식중, A, B, C, X, Y, V, Z의 의미는 제1항에서 정의한 바와 같음) 또는 그의 광학적 대장체 또는 라세미체 또는 약제학적으로 허용되는 염을, 그 자체로 또는 약제학에서 흔히 적용되는 담체, 충전물질 등과 조합하여 처리할 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 뇌 또는 척수의 외상, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 관련 신경손상, 근위축 측삭경화증, 통증의 아편 치료에 대한 허용 및/또는 의존증, 알코올, 아편유사제 또는 코카인과 같은 남용 약물의 금단 증세, 허혈성 CNS 질병, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병과 같은 만성 신경퇴행성 질병, 신경통 또는 암 관련된 통증과 같은 통증 및 만성 통증 상태, 간질, 불안, 우울증, 편두통, 정신병, 근육 경련, 다양한 기원의 치매, 저혈당증, 망막의 퇴행성 질환, 녹내장, 천식, 이명, 아미노글리코시드 항생제-유도 청력상실과 같은 질병의 증상을 치료 및 경감시키는 방법.
  9. 인간을 비롯한 포유동물에서 뇌 또는 척수의 외상, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 관련 신경손상, 근위축 측삭경화증, 통증의 아편 치료에 대한 허용 및/또는 의존증, 알코올, 아편유사제 또는 코카인과 같은 남용 약물의 금단 증세, 허혈성 CNS 질병, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병과 같은 만성 신경퇴행성 질병, 신경통 또는 암 관련된 통증과 같은 통증 및 만성 통증 상태, 간질, 불안, 우울증, 편두통, 정신병, 근육 경련, 다양한 기원의 치매, 저혈당증, 망막의 퇴행성 질환, 녹내장, 천식, 이명, 아미노글리코시드 항생제-유도 청력상실과 같은 질병의 증상을 치료 및 경감시키기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식(I)의 인돌-2-카르복사미딘 유도체(식중, A, B, C, X, Y, V, Z의 의미는 제1항에서 정의한 바와 같음) 또는 그의 광학적 대장체 또는 라세미체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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