ES2355213T3

ES2355213T3 - Agonistas muscarínicos.

Info

Publication number: ES2355213T3
Application number: ES03792989T
Authority: ES
Inventors: Julie Kay Bush; Perry Clark Heath
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2002-08-22
Filing date: 2003-08-12
Publication date: 2011-03-23
Anticipated expiration: 2023-08-12
Also published as: AU2003256791A1; US20060122280A1; DE60335380D1; CN100554247C; WO2004018411A1; CA2493958C; SI1534667T1; CY1111115T1; MXPA05002080A; EP1534667A1; EP1534667B1; CA2493958A1; TW200410922A; AR040889A1; JP2005536549A; PE20040894A1; DK1534667T3; US7160922B2; JP4469280B2; CN1675173A

Abstract

Hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al campo de la química orgánica y farmacéutica y proporciona compuestos que son activos en los receptores muscarínicos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4carboxílico se ha descrito en la publicación de PCT nº. WO 03/027061, publicada el 3 de abril de 2003. Las formas del compuesto descritas en la solicitud de patente anterior son una forma anhidra y el solvato de acetonitrilo.

La presente invención proporciona hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico cristalino, composiciones del mismo y procesos para prepararlo. El hemihidrato cristalino de la presente invención es útil como agonista selectivo del receptor muscarínico M-1 y, como tal, es útil para tratar una variedad de trastornos del sistema nervioso central y otros sistemas del cuerpo. Entre estos trastornos figuran trastornos cognoscitivos, ADHD, obesidad, enfermedad de Alzheimer, psicosos incluida esquizofrenia, y para el alivio de la presión intraocular tal como la encontrada en el glaucoma. A causa de que la (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4carboxílico es útil para tratar trastornos asociados con receptores muscarínicos, hay necesidad de producirla como forma pura, estable y cristalina con el fin de satisfacer requerimientos y especificaciones farmacéuticas exigentes. El nuevo hemihidrato cristalino de esta invención tiene propiedades adecuadas para formularlo convenientemente a escala industrial como, por ejemplo, comprimidos para administración oral, y tiene propiedades de procesamiento y almacenamiento adecuadas. En particular, el presente hemihidrato cristalino es una forma fácil de hacer de manera reproducible e invariable. Además, el nuevo hemihidrato cristalino de esta invención tiene una estabilidad termodinámica mayor.

Se ha descubierto sorprendentemente que la (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico se puede preparar en forma de hemihidrato y que tiene ventajosas propiedades, y que el proceso para la fabricación de esta nueva forma cumple con las características deseables descritas antes.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4carboxílico y un diluyente farmacéuticamente aceptable.

Dado que los compuestos de la presente invención son agonistas del receptor muscarínico M-1, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de una variedad de trastornos asociados con receptores muscarínicos, incluidas alteraciones cognoscitivas (incluidas alteraciones cognoscitivas relacionadas con la edad, alteración cognoscitiva ligera, alteración cognoscitiva asociada con esquizofrenia, y alteración cognoscitiva inducida por quimioterapia), ADHD (trastorno de déficit de atención con hiperactividad), trastornos del ánimo (incluidos depresión, manías, trastornos bipolares), psicosis (en particular esquizofrenia), demencia (incluida enfermedad de Alzheimer y demencia inducida por SIDA, demencia vascular y demencia sin histología distintiva), enfermedad de Parkinson y corea de Huntington. También son útiles los compuestos de la presente invención para el tratamiento de la colitis crónica, incluida la enfermedad de Crohn. Además, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento del dolor (incluidos dolor agudo y dolor crónico), xerostomía (boca seca), demencia por cuerpos de Lewy (incluida la enfermedad por cuerpos de Lewy difusos), afasia (incluidas afasia primaria y síndromes de afasia primaria) y síndromes hipotensivos.

La presente invención proporciona hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico para uso en terapia. La presente invención proporciona el uso del hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil4-carboxílico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con receptores muscarínicos.

En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para preparar hemihidrato de (R)-(6-(1-((4fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Para referirse a isómeros específicos se usan aquí las designaciones de Cahn-Prelog-Ingold de (R)- y (S)- y las designaciones de L- y D- para estereoquímica en relación a los isómeros de gliceraldehído.

La presente invención proporciona hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)-metilamino)-etilidenamino)2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico y, en particular, un hemihidrato de (R)-(6-(1-((4fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico cristalino.

Hay disponibles una variedad de procedimientos para caracterizar formas cristalinas de compuestos orgánicos. Por ejemplo, entre los procedimientos figuran calorimetría diferencial de barrido, análisis termogravimétrico, espectrometría de RMN en estado sólido, espectroscopía de infrarrojos, difracción de rayos X de polvo. Entre éstos, para identificar y distinguir entre formas cristalinas son muy útiles la difracción de rayos X de polvo y la espectrometría de RMN en estado sólido.

El análisis por difracción de rayos X de polvo se hizo como sigue. La muestra en seco, con una ligera molienda o sin moler, se carga en un soporte de muestra con resquicios con carga desde arriba y se alisa la superficie con un porta de vidrio. Los diagramas de difracción de rayos de polvo se midieron usando un difractómetro de rayos X para polvo Siemens D5000 con fuente de CuK ( = 1,54056Å) que funciona a 50 kV y 40 mA usando un tamaño de rendija de divergencia de 1 mm, una rendija receptora de 1 mm y una rendija del detector de 0,1 mm. Cada muestra se barrió entre 4º y 35º (2) con un tamaño de cada etapa de 0,02º y una velocidad de barridomáxima de 3 s/etapa. Los datos se recogen usando un detector Kevex de silicio-litio de estado sólido. Óptimamente se usa rutinariamente un patrón de silicio para comprobar el alineamiento del instrumento.

Se sabe en la disciplina de la cristalografía que, para cualquier forma cristalina, las intensidades relativas y las anchuras de los picos de difracción pueden variar por efecto de varios factores, entre ellos los efectos de la orientación preferida y/o el tamaño de partícula. Cuando están presentes los efectos de la orientación preferente y el tamaño de partícula, se pueden alterar las intensidades de los picos, pero las posiciones características de los picos del polimorfo son invariables. Véase, por ejemplo, The United States Pharmacopoeia nº. 24, National Formulary nº. 19, págs. 1843-1844, 2000. Además, es también bien sabido en cristalografía que, para cualquier forma cristalina dada, las posiciones angulares de los picos pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones de los picos pueden desplazarse debido al desplazamiento de la muestra o la variación de la temperatura o la humedad relativa a la que se analiza la muestra. En el presente caso, una variabiidad de la posición de los picos de + 0,1º en 2 tendrá en cuenta estas variaciones de potencial sin impedir la identificación unívoca de la forma cristalina de la presente invención.

Las posiciones angulares de los picos en 2 y que corresponden a los datos de intensidad para todos los picos con intensidades iguales a o mayores que 5-10% del pico más grande del hemihidrato de (R)-(6-(1-((4fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico figuran en la Tabla

1.

La posición del pico se obtuvo en valores de 2 y las intensidades de pico para las características más destacadas (intensidades relativas mayores que 5 a 10%) se midieron usando un procedimiento de caracterización de picos por doble derivada.

Consecuentemente, la presente invención incluye el hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico cristalino particular caracterizado por las posiciones angulares de picos en 2 y los datos de intensidad relativa de la Tabla 1, que muestra los valores de 2 y las intensidades relativas mayores que 5 a 10% usando la metodología descrita antes con radiación CuK.

Tabla 1

Sin moler: Molido durante 5 min

2 (º): I0/I100 (%) 2 (º) I0/I100 (%)

5.2: 17,1 5,2 16,2

6,2: 8,0 6,2 10,6

12,6: 100 12,6 100

14,0: 23,7 13,9 20,3

14,4: 15,8 14,5 12,6

14,9: 12,2 14,9 10,8

15,6: 39,1 15,6 37,0

17,0: 29,0 16,9 26,2

18,8: 49,9 18,8 58,6

19,6: 29,8

20,0: 52,2 20,0 91,6

20,9: 7,7 20,9 13,5

21,7: 5,7 21,7 13,7

22,6: 30,4 22,6 52,1

23,3: 15,9 23,2 21,1

25,9: 14,1 25,9 20,0

26,5: 9,4 26,4 12,3

27,5: 5,4 27,4 6,5

Las intensidades de la muestra molida durante 5 minutos son representativas de los diagramas de

difracción cuando se intentó minimizar los efectos de la orientación preferida y/o el tamaño de partícula. Debe

señalarse también que los números generados por el ordenador están incluidos en esta Tabla.

5 Así, una muestra cristalina preparada apropiadamente de hemihidrato de (R)-(6-(1-((4fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico se puede caracterizar por los valores de 2 del diagrama de difracción de rayos X usando radiación CuK que tiene los picos descritos en la Tabla 1 y, en particular, que tiene un pico a 5,2, 6,2, 12,6, 14,0, 15,6, 17,0 18,8, 19,6, 20,0 o 22,6; más en particular que tiene un pico a 5,2, 6,2, 12,6, 15,6, 18,8 o 20,0; picos a cualesquier dos de 5,2, 6,2, 12,6, 15,6,

10 18,8 y 20,0; o que tiene picos a 5,2, 6,2, 12,6, 14,0, 15,6, 17,0, 18,8, 19,6, 20,0 y 22,6.

El hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico cristalino se puede caracterizar también por espectroscopia de RMN en estado sólido. Los desplazamientos químicos de 13C en estado sólido reflejan no sólo la estructura molecular sino también el entorno ambiente de la molécula en el cristal.

15 La espectropscopía de RMN (13C) en estado sólido se puede realizar usando polarización transversal de 13C/giro al ángulo mágico (CP/MAS). El espectro de RMN (RMN en estado sólido o SSRMN) se obtuvo usando un espectrómetro Varian Innova de 400 MHz que funciona a una frecuencia de carbono a 100.573 MHz, equipado con un accesorio completo para sólidos y una sonda Chemagnetics 4,0 mm T3. La toma de los parámetros se hizo como sigue: anchura del pulso de protón r.f. a 90º 4,0 s, tiempo de contacto 2,0 ms, tiempo de repetición de pulso 10 s,

20 frecuencia de MAS 10,0 kHz, anchura espectral 50 lHZ y tiempo de toma de datos 50 ms. Los desplazamientos químicos se refirieron externamente al grupo metilo de hexametilbenceno ( = 17,3 ppm), esto es, reemplazando la muestra con hexametilbenceno.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

El espectro del hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico comprende picos isotrópicos en los desplazamientos químicos siguientes: 15,4, 17,8, 35,3, 38,1, 39,3, 40,2, 54,1, 63,4, 81,6, 84,7, 116,9, 118,1, 120,2, 121,5, 124,7, 126,7, 129,0, 131,9, 133,0, 134,0, 135,0, 136,7, 137,5, 140,4, 141,7, 143,9, 151,6, 154,5, 156,8, 160,4, 162,2, 162,9, 164,6 y 169,8 ppm.

En otra realización, esta invención proporciona un procedimiento para producir hemihidrato de (R)-(6-(1-((4fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico que comprende cristalizar (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4carboxílico en un disolvente adecuado en condiciones para que resulte hemihidrato de (R)-(6-(1-((4fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico,

Las condiciones precisas bajo las cuales se forma el hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico se pueden determinar empíricamente y sólo es posible dar varios procedimientos que se ha encontrado que son adecuados en la práctica.

Así, se puede preparar (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico hemihidratada por cristalización en condiciones controladas. Se contempla que las técnicas de cristalización en una solución y de formación de una suspensión están dentro del alcance de la presente invención. En particular, el hemihidrato de la presente invención se puede preparar por cristalización en una mezcla disolvente de agua-alcohol, incluidos metanol-agua, etanol-agua, isopropanol-agua, metanol-isopropanol/agua y metanol-acetonitrilo/agua. Un disolvente adecuado es uno que sea capaz de contener suficiente agua, a las concentraciones usadas, para formar el presente hemihidrato. En la práctica se ha encontrado que se prefiere metanol-agua.

El uso de un antidisolvente puede ser ventajoso. Tal como se usa en el contexto de la presente invención, el término “antidisolvente” se refiere a un disolvente en el que el hidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico es significativamente menos soluble respecto al disolvente seleccionado. Preferiblemente, cuando se usa un antidisolvente, éste es miscible con el disolvente seleccionado.

Generalmente, una recristalización se realiza disolviendo hemihidrato de (R)-(6-(1-((4fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico en un disolvente orgánico y añadiendo un antidisolvente, por ejemplo agua, para que resulte un sólido. En particular, el procedimiento de cristalización preferido es la adición lenta del antidisolvente agua a una solución alcohólica del compuesto a entre la temperatura ambiente y 60ºC. Unas temperaturas elevadas durante tiempos excesivos pueden causar la hidrólisis en medios acuosos; por ello se prefieren temperaturas más bajas. Puede ser ventajosa la siembra. Preferiblemente, la solución de cristalización se enfría lentamente. La cristalización se controla muy convenientemente a temperaturas entre la ambiente y aproximadamente 60ºC.

La presente invención se ilustra adicionalmente con los ejemplos y preparaciones siguientes. Estos ejemplos y preparaciones son sólo ilustrativos y no pretenden limitar en forma alguna la invención.

Los términos usados en los ejemplos y preparaciones tiene los significados normales a no ser que se indique lo contrario. Por ejemplo, “ºC” se refiere a grados Celsius; “M” se refiere a molar o molaridad; “mmol” se refiere a milimol o milimoles, “g” se refiere a gramo o gramos, “ml” se refiere a mililitro o mililitros, “pf” se refiere a punto de fusión, “salmuera” se refiere a solución acuosa saturada de cloruro sódico, etc. En RMN 1H, todos los desplazamientos químicos se dan en , a no ser que se indique lo contrario.

EJEMPLO 1-1

(R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico

imagen1

Se añade lentamente una solución de 375 g (5,13 mol, 1,12 equiv) de N-metilacetamida en THF (1,76 l) a 224 g (5,55 mol, 1,2 equiv) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral) como dispersión en THF (9,75 l). Después de 30 min, cuando se ha añadido 25% de la solución, se añaden 875 g (4,63 mol, 1 equiv) de bromuro de 4-fluorobencilo y, concurrentemente, el resto de la solución de N-metilacetamida y de bromuro de 4-fluorobencilo a lo largo de las 3 horas siguientes. Se usa un baño de agua para mantener la temperatura por debajo de 40ºC. Se agita durante la noche la mezcla resultante y se vierte ésta en una mezcla de 20% de NH4Cl (2,5 l), agua (6,5 l) y acetato de etilo (9 l). Se separan las capas y se somete a reextración la capa acuosa con acetato de etilo (4,5 l, luego 2 l).

Se combinan las capas orgánicas y la combinación se lava con agua (4 l) y luego salmuera 7 l). Se seca la capa orgánica (Na2SO4) y se elimina el disolvente, obteniéndose un residuo. Se disuelve el residuo en acetonitrilo (7 l) y se añade heptano (1,75 l). Se separan las capas y la capa de acetonitrilo se lava nuevamente con heptano (1,75 l). Se combinan las capas de heptano y la combinación se somete nuevamente a retroextracción con acetonitrilo (0,5 l). Se combinan las capas de acetonitrilo y la combinación se evapora, obteniéndose 0,814 g de N-metil-N-(4fluorobencil)acetamida.

Se disuelve N-metil-N-(4-fluorobencil)acetamida (0,500 kg, 2,76 mol) en THF (11,5 l). Se añade pentasulfuro de fósforo (0,737 kg, 1,65 mol, 0,6 equiv) y la mezcla se calienta a reflujo durante más de 1-2 horas. Después de 5 horas a reflujo se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se eliminan los sólidos por filtración y se lava con 12,5 l de THF. El filtrado se combina con un filtrado idéntico de una reacción separada y se concentra a 0,978 kg de un residuo. Se disuelve el residuo obtenido y se cromatografía en 2,7 kg de gel de sílice usando CH2Cl2, obteniéndose 1,01 kg de sólido. Se pone en suspensión el sólido en cloruro de metileno (1 l) durante 15-30 min, se añade heptano (5 l), se enfría la mezcla a 0-5ºC y se agita durante 2 h. Se recogen los sólidos por filtración y se secan, obteniéndose 0,814 kg de N-metil-N-(4-fluorobencil)tioacetamida.

Se añaden 11,5 l de acetonitrilo y 2,652 kg (17,7 mol, 1,5 equiv) de yoduro de metilo a 2,30 kg (11,6 mol) de N-metil-N-(4-fluorobencil)tioacetamida. Se calienta la mezcla a 35ºC durante 21 h. Se reduce el volumen a la mitad con un evaporador rotatorio y se añaden 14 l de MTBE. Se reduce nuevamente el volumen a la mitad y se añaden otros 14 l de MTBE. Se enfría la suspensión resultante a 0ºC, se recoge el sólido por filtración y se seca, obteniéndose 3,92 kg de yoduro de 1-metiltio-1-metil-N-(4-fluorobencil)-N-metilamonio como un sólido blanco.

Se añaden 85 l de NH4OH concentrado y 28 l de agua a 6,20 kg (35,0 mol) de 1,2-epoxi-6-nitroindano. Se calienta la mezcla a 36ºC durante 21 h y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho húmedo de celita (10 kg) y se enjuaga la torta con agua. A una torta de filtro húmeda de (1R, 2R)1-amino-6-nitroinden-2-ol preparado a partir de 6,20. Se añaden a la torta húmeda 155 l de metanol, 1,3 l de agua y 5,80 kg (38,1 mol, 1,09 equiv) de ácido (S)-(+)-mandélico. Se calienta la mezcla a 55ºC durante 2 h y se filtra a través de un cartucho filtrante impregnado con carbón. Se reduce el volumen del filtrado por destilación en vacío a aproximadamente 35 l y se añaden 130 l de EtOAc. Se reduce el volumen por destilación en vacío a aproximadamente 65 l. Se enfría la mezcla a –8ºC y se agita durante 8 h. Se filtra la suspensión y se seca el sólido, obteniéndose 7,6 kg de un sólido. Se pone en suspensión este sólido en 30 l de metanol y 0,3 l de agua y se calienta la mezcla a reflujo durante 0,5 h. Se enfría la mezcla a 45ºC a lo largo de 0,5 h y se agita durante 12 horas, enfriando seguidamente a 22ºC y agitando durante 10 h. Se recoge el sólido por filtración y se seca, obteniéndose 2,7 kg de (S)-mandelato de (1R,2R)-1-amino-6-nitroindan-2-ol.

Se añade mandelato de (1R,2R)-1-amino-6-nitroindan-2-ol (0,64 kg, 1,85 mol) a una mezcla de tolueno (9,6 l) y NaOH 1 N acuoso (4,8 l. 2,6 equiv). Después de 1 h, se añade cloruro de 4-bifenilcarbonilo (0,44 kg, 2,0 mol, 1,1 equiv) en porciones a lo largo de 20-30 min. Después de 22 horas, se separan los sólidos por filtración en vacío y se enjuagan sucesivamente con 0,5 l de tolueno, 2 l de agua y 2 l de tolueno. Se seca la torta, obteniéndose 0,74 kg de (R)-(6-nitro-2-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico. Se añaden 38,2 l de acetato de etilo a 1,914 kg de (R)-(6-nitro-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico preparado de manera similar. Se agita la suspensión durante 18 h, se recoge el sólido por filtración y se seca, obteniéndose 1,76 kg de (R)-(6-nitro-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico como un sólido blanco.

Se combinan una suspensión de 0,176 kg de Pd al 10%/C (húmedo con 50% de agua) y 1,7 kg de (R)-(6nitro-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico en 17,5 l de DMF con hidrógeno (345 kPa). Después de 19 h, se filtra la mezcla de reacción, se añade una porción de la solución de DMF (5 l) a agua (10 l) y se agita la suspensión durante 2h, se repite dos veces para tratar el volumen de reacción total. Se filtran juntas las suspensiones y se lava con agua (3 x 7 l) la torta de filtración resultante. Se seca la torta de filtración, obteniéndose 1,42 kg de (R)-(6-amino-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico.

Se pone en suspensión (R)-(6-amino-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico (0,969 kg, 2,81 mol) en THF (9,7 l) y se añade yoduro de 1-metiltio-1-metil-N-(4-fluorobencil)-N-metilamonio (0,954 kg, 2,81 mol) y 4-dimetilaminopiridina (34,5 g, 0,281). Se agita la mezcla durante 24 h y se elimina el disolvente en vacío. Se disuelve la espuma resultante en CH2Cl2 (12,5 l) y se lava la fase orgánica en HCl 1,0 N (1 x 4 l y 1 x 3 l), NaOH 1,0 M (1 x 2,4 l) y NaCl sat. (1 x 4 l) . Se separa la fase orgánica, se seca (Na2SO4), se filtra y se elimina el disolvente, obteniéndose un sólido. Se disuelve el sólido en acetontrilo (9 l) mientras que se calienta a 35-40ºC. Después de aproximadamente 30 min, se añaden cristales de siembra que dan una suspensión blanca espesa. Se enfría la mezcla a –15ºC y se agita a esta temperatura durante 1-2 h. Se filtra la suspensión y se seca, obteniéndose 1,10 kg del compuesto del título como solvato parcial de acetonitrilo.

RMN 1H (CDCl3):  7,90 (d, 2, J=8,6), 7,69 (d, 2, J=8,6), 7,63 (d, 2, J=8,2), 7,48 (t, 2, J=8,2, 7,6), 7,41 (d, 1, J=7,3), 7,24 (dd, 2, J=8,5, 5,2), 7,14 (d, 1, J=7,9), 7,04 (t, 2, J=8,7), 6,72-6,63 (m, 3), 5,31 (t, 1, J=5,6), 4,84 (s a, 1), 4,64 (dd, 2, J=21,4, 15,6), 4,54 (dd, 1, J=14,0, 7,9), 3,32 (dd, 1, J=15,6, 7,9), 3,01 (s, 3), 2,95 (dd, 1, J=15,7, 8,0), 1,97 (s, 3). EM (m/z): 508,2 (M+1).

EJEMPLO P-1

Hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)-amida del ácido bifenil-4carboxílico

Se añaden 21,8 l de metanol a 2,86 kg de solvato de acetonitrilo de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico. Se hace pasar la solución a través de un filtro impregnado con carbón y se enjuaga el filtro con 24 l de metanol. Se añaden 5,7 kg de agua a la solución a lo largo de 35 min y seguidamente 15 g de cristales de siembra de hemihidrato de (R)-(6-(1-((4fluorobencil)-metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico. Después de 20 min, se añaden 1,15 kg de agua y seguidamente 15 g de cristales de siembra. Después de 1 h se añaden otros 1,15 kg de agua a lo largo de 30 min y seguidamente 15 g de cristales de siembra. Después de 10 min se añaden 3,4 kg de agua a lo largo de 1 h y se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 1 h y a 0ºC durante 45 min. Se recoge el sólido por filtración, se enjuaga con solución fría de 11,4 l de metanol y 2,9 l de agua y se seca, obteniéndose 2,19 kg del compuesto del título como un sólido blanco.

Adicionalmente, un experto en la técnica de cualificación corriente reconocerá que dos nombres alternativos para este compuesto cristalino son [1,1’-bifenil]-4-carboxamida N-[1R,2R]-6-[[1-[[(4fluorofenil)metil]metilenamino]etiliden]amino]-2,3-dihidro-2-hidroxi-1H-inden -1-ilo], hidrato (2:1) y hemihidrato de 6(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2-hidroxi-1-bifenilamido-indano.

EJEMPLO P-2

Hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4carboxílico

Se disuelve solvato de acetonitrilo de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico (2,0 g) en metanol (24 ml) a 20-23ºC. A la solución se añade agua (5 ml) y seguidamente cristales de siembre del hemihidrato (20 mg). Se agita la mezcla durante 2 h a 20-23ºC y luego se enfría a 0-5ºC. Se filtra la mezcla, se lava con una solución mezcla de metanol (8 ml) y agua (2 ml) y se seca a 5060ºC en vacío durante 16 h, obteniéndosre 1,66 g del compuesto del título.

EJEMPLO P-3

Hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)-amida del ácido bifenil-4carboxílico hemihidratada

Se combina una solución de solvato de acetonitrilo de (6-(1-((4-fluorobencil)-metilamino)etilidenamino)-2hidroxi-1-bifenilaminoindano (101 g) y metanol (1,2 l) con Darco G-60 (5 g). Después de agitar durante 15-30 min a 15-25ºC, se filtra la mezcla y se enjuagan los sólidos con metanol (0,4 l). Se añade agua (0,4 l) a la combinación de los filtrados, se enjuaga y se añaden cristales de siembra del hemihidrato (1,5 g). Se agita la mezcla durante 2-3 h a 15-25ºC y luego se enfría a 0-5ºC y se agita nuevamente durante 90 min. Se filtra la mezcla, se lava a 0-5ºC con una solución de metanol (0,8 l) y agua (0,2 l) y se seca a 47-53ºC en vacío durante 20 h, obteniéndose 88,7 g del compuesto del título.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en forma de una composición farmacéutica, esto es, combinados con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables cuya proporción y naturaleza se determinan por la solubilidad y propiedades químicas del compuesto seleccionado, la vía de administración seleccionada y la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos de la presente invención, si bien son en sí eficaces, se pueden formular y administrar en forma de sales farmacéuticas de los mismos por razones de estabilidad, conveniencia, solubilidad y similares. En la practica, los compuestos de la presente invención usualmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas, esto es, mezclados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Así, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona también envases adecuados, incluida una etiqueta, que contienen la composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por varias vías. Al efectuar el tratamiento de un paciente que tiene trastornos descritos en esta memoria, se puede administrar un compuesto de la presente invención en cualquier forma o modo que haga que el compuesto esté biodisponible en una cantidad eficaz, incluidas las vías oral y parenteral. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, por inhalación, subcutáneamente, intramuscularmente, intravenosamente, transdérmicamente, intranasalmente, rectalmente, ocularmente, tópicamente, sublingualmente, bucalmente, etc. Para el tratamiento de los trastornos descritos aquí generalmente se prefiere la administración oral.

Un experto en la técnica de preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y el modo de administración apropiados dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o afección a tratar, la etapa del trastorno o la afección u otras circunstancias relevantes. (Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª. edición, Mack Publishing Co. (1990)).

Las composiciones farmacéuticas se preparan de manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido que puede actuar como vehículo o medio para el ingrediente activo. Son conocidos en la técnica vehículos o excipientes adecuados. La composición farmacéutica se puede adaptar para uso oral, por inhalación, parenteral o tópico y se puede administrar al paciente en forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhalantes, supositorios, soluciones, suspensiones y formas similares.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o cápsulas o comprimidos. Para administración terapeutica oral, los compuestos se pueden incorporar con excipientes y se usan en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas para mascar y similares. Estos preparados deben contener como mínimo 4% del compuesto de la presente invención, el ingrediente activo, pero el contenido puede variar dependiendo de la forma particular y puede estar convenientemente entre 4% y aproximadamente 70% en peso de la unidad. La cantidad del compuesto presente en las composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas de acuerdo con la presente invención las puede determinar un experto en la técnica.

Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener uno o varios de los coadyuvantes siguientes: aglutinantes tales como celulosa microcriostalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa; agentes desintegrantes tales como ácido algínico, primogel, almidón de maiz y similares; lubricantes tales como estearato magnésico o Sterotex; agentes deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; y se pueden añadir agentes edulcorantes tales como sacararosa y sacarina o un agente saboreador tal como menta piperácea, salicilato de metilo o saboreador de naranja. Cuando la forma de la unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como etilenglicol

o un aceite graso. Otras formas de unidad de dosificación pueden contener otros diversos materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo como revestimientos. Así, los comprimidos o píldoras pueden estar revestidos con azúcar, goma laca u otros agentes de revestimiento. Un jarabe puede contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes y colorantes y saboreadores. Los materiales usados en la preparación de estas varias composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas.

A los fines de administración terapéutica oral y parenteral, los compuestos de la presente invención pueden incorporarse a una solución o suspensión. Estos preparados típicamente contienen como mínimo 0,1% de un compuesto de la invención, pero la cantidad puede variar para que sea de 0,1 a aproximadamente 90% en peso de los mismos. La cantidad del compuesto de la presente invención presente en tales composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las soluciones o suspensiones pueden incluir también uno o varios de los coadyuvantes siguientes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, aceites fijados, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metilparabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelatantes tales como ácido etilendiaminatetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro sódico o dextrosa. El preparado parenteral puede estar contenido en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis mútiples hechos de vidrio o plástico. Las composiciones y preparaciones preferidas las puede identificar un experto en la técnica.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar tópicamente y cuando se administran así, el vehículo puede comprender adecuadamente una base de una solución, una pomada o un gel. La base puede comprender, por ejemplo, uno o varios de los materiales siguientes; vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsivos y estabilizadores. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración del compuesto de la presnte invención o una de sus sales de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/v (peso por unidad de volumen).

Los compuestos de la presente invención son agonistas de los receptores muscarínicos M-1. Además, los compuestos de la presente invención son agonistas selectivos de ese receptor muscarínico particular. Los compuestos de la presente invención tienen propiedades particularmente útiles en cuanto a su biodisponibilidad, farmacocinética, seguridad y eficacia. Los agonistas muscarínicos, incluido su perfil de unión de subtipo, se pueden identiificar por procedimientos que son conocidos en la técnica.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la presente invención para uso en el tratamiento de trastornos asociados con receptores muscarínicos. Así, la presente invención contempla los diferentes trastornos descritos a tratar en este contexto y otros que se pueden tratar con tales agonistas según lo aprecian los expertos en la técnica.

Son conocidos de acuerdo con clasificaciones establecidas y aceptadas diversos trastornos que se pueden tratar con agonistas muscarínicos, mientras que otros no lo son. Por ejemplo, la potencia cognoscitiva es complicada y a veces es un fenómeno mal definido. Se reconoce ampliamente, sin embargo, que la potencia cognoscitiva incluye varios “dominios”. Entre estos dominios están incluidas la memoria a corto plazo, la memoria a largo plazo, la memoria de trabajo, la función ejecutiva y la atención.

Se sabe que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos caracterizados por un déficit de cualquiera de los dominios cognoscitivos indicados antes o en otros aspectos de la potencia cognoscitiva. Así, se entiende que el término “trastornos cognoscitivos” abarca cualquier trastorno caracterizado por un déficit en uno o varios dominios cognoscitivos, incluidos, no limitativamente, la memoria a corto plazo, la memoria a largo plazo, la memoria de trabajo, la función ejecutiva y la atención.

Un trastorno cognoscitivo a tratar por la presente invención es la declinación cognoscitiva relacionada con la edad. Este trastorno no está bien definido en la ciencia, pero incluye la declinación en dominios cognoscitivos, en particular, en los dominios de memoria y atención que acompaña a la edad. Otro trastorno cognoscitivo es la alteración cognoscitiva ligera. Nuevamente, este trastorno no está bien definido en la ciencia, pero implica una declinación en los dominios cognoscitivos y se cree que representa un grupo de pacientes de los que la mayoría tiene enfermedad de Alzheimer incipiente. Otro trastorno cognoscitivo es la alteración cognoscitiva asociada con esquizofrenia. La relación entre alteraciones cognoscitivas y otros síntomas de esquizofrenia no es bien conocida en la actualidad. Se ha observado que algunas personas experimentan problemas cognoscitivos mucho antes de desarrollar síntomas positivos, mientras que otras personas presentan una alteración cognoscitiva después del primer episodio y con recaídas posteriores. Otro trastorno cognoscitivo más es la alteración cognoscitiva inducida por quimioterapia. Las personas que son sometidas a quimioterapia del cáncer pueden experimentar una declinación de la función cognoscitiva y esta declinación puede ser duradera. También, una amplia variedad de acometimientos, incluidos accidente cerebrovascular, isquemia, hipoxia, inflamación, procesos infecciosos y déficits cognoscitivos después de cirugía cardíaca de desviación e injerto, accidente cerebrovascular, trauma de la médula espinal, trauma cerebral, hipoxia perinatal, síndrome de alcohol fetal, paro cardíaco y lesión neuronal hipoglucémica, demencia vascular, demencia multiinfarto, esclerosis lateral amilotrópica, quimioterapia y esclerosios múltiple pueden dar por resultado déficits cognoscitivos como secuela que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención.

Cuando los trastornos que se pueden tratar con agonistas muscarínicos son conocidos de acuerdo con clasificaciones establecidas y aceptadas, estas clasificaciones se pueden encontrar en diversas fuentes. Por ejemplo, en la actualidad, la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVMC) (1994, American Psychiatric Association, Washington, DC), proporciona una herramienta diagnóstica para identificar muchos de los trastornos descritos en esta memoria. También, la International Classification of Diseases, décima edición (ICD-10) proporciona clasificaciones de muchos de los trastornos descritos en este contexto. El especialista reconocerá que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para trastornos descritos en este contexto, incluidos los descritos en DSM-IV e ICD-10 y que la terminología y los sistemas de clasificación evolucionan con el progreso médico científico.

En realizaciones particularmente preferentes, la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención para uso en el tratamiento de trastornos seleccionados entre el grupo constituido por: trastornos cognoscitivos (incluidos trastornos cognoscitivos relacionados con la edad, alteración cognoscitiva ligera, alteración cognoscitiva asociada con esquizofrenia y alteración cognoscitiva inducida por la quimioterapia), ADHD (trastorno de hiperactividad con déficit de atención), trastornos del ánimo (incluidas depresión, manías, trastornos bipolares), psicosis (en particular esquizofrenia y trastorno esquizofrénico), demencia (incluidas enfermedad de Alzheimer, demencia inducida por SIDA, demencia vascular y demencia que carece de histología distintiva), enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, dolor (incluidos dolor agudo y dolor crónico), xerostomía (boca seca), enfermedad con cuerpos de Lewy (incluida enfermedad con cuerpos de Lewy difusos), afasia (incluidas afasia primaria y síndromes de afasia primaria), síndromes hipotensivos y colitis crónica (incluida enfermedad de Crohn). Esto es, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo para uso en el tratamiento de trastornos asociados con receptores muscarínicos.

Se señala que los términos “tratamiento” y “tratar” incluyen la mejora de la sintomatología asociada con cada uno de los trastornos asociados con los receptores muscarínicos descritos aquí. También se señala que un experto en la especialidad puede influir sobre los trastornos tratando el paciente que sufre los trastornos, o tratando profilácticamente un paciente que se cree que es susceptible de tales trastornos, con una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención. Así, los términos “tratamiento” y “tratar” se refieren a todos los procesos en los que hay ralentización, interrupción, detención, control o parada de la progresión de los trastornos aquí descritos, pero no indican necesariamente una eliminación total de todos los síntomas, e incluyen el tratamiento profiláctico de tales trastornos.

La presente invención incluye el tratamiento coadyuvante de los trastornos descritos aquí. Más específicamente, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar trastornos en los que un déficit cognoscitivo es uno de los síntomas, en combinación con una amplia variedad de otros agentes terapéuticos, en particular, en combinación con potenciadores del receptor AMPA; con antipsicóticos típicos y atípicos, incluida olanzapina; con una variedad de agentes tales como agonistas GluRm, con antagonistas de NMDA, con inhibidores de IL 1-6, con otros colinérgicos, incluidos inhibidores de colinesterasa tales como tacrina y donepezil, y compuestos que inhiben el procesamiento de proteínas amiloides, incluidos inhibidores del procesamiento de proteína amiloide precursora y anticuerpos dirigidos contra proteínas amiloides; con antidepresivos, incluidos SSRl y SNRl tales como fluoxetina, paroxetina y venlafaxina; y con agentes ansiolíticos, etc. Se cree que las combinaciones anteriores son sinérgicamente beneficiosas proporcionando eficacia a dosis que son una pequeña fracción de las requeridas para producir el mismo efecto con los componentes individuales.

De acuerdo con los tratamientos coadyuvantes descritos antes, la presente invención proporciona también un producto que contiene un compuesto de la presente invención y uno o varios agentes terapéuticos seleccionados entre el grupo constituido por potenciadores del receptor AMPA; antipsicóticos típicos y atípicos, incluida olanzapina; agonistas de GluRm, antagonistas de NMDA; inhibidores de IL 1-6; inhibidores de colinesterasa tales como tacrina y donepezil; compuestos que inhiben el procesamiento de proteínas amiloides, incluidos inhibidores del procesamiento de proteína amiloide precursora y anticuerpos dirigidos contra proteínas amiloides; antidepresivos, incluidos SSRl y SNRl tales como fluoxetina, paroxetina y venlafaxina; y agentes ansiolíticos como preparados combinados para administración separada o secuencial en el tratamiento de trastornos en los que el déficit cognoscitivo es uno de los síntomas. En otra realización, la presente invención proporciona también el uso de un compuesto de la presente invención junto con uno o varios agentes terapéuticos seleccionados entre potenciadores del receptor AMPA; antipsicóticos típicos y atípicos, incluida olanzapina; agonistas de GluRm, antagonistas de NMDA; inhibidores de IL 1-6; inhibidores de colinesterasa tales como tacrina y donepezil; compuestos que inhiben el procesamiento de proteínas amiloides, incluidos inhibidores del procesamiento de proteína amiloide precursora y anticuerpos dirigidos contra proteínas amiloides; antidepresivos, incluidos SSRl y SNRl tales como fluoxetina, paroxetina y venlafaxina; y agentes ansiolíticos para la fabricación de un medicamento como un preparado combinado para administración simultánea, separada o secuencial en el tratamiento de trastornos en los que un déficit cognoscitivo es uno de los síntomas.

Tal como se usa aquí, el término “paciente” incluye un mamífero aquejado de uno o varios trastornos asociados con receptores muscarínicos. Ha de saberse que cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, caballos, reses, ovejas, cerdos y seres humanos son ejemplos de animales dentro del alcance del significado del término.

Tal como se usa aquí, el término “cantidad eficaz” de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad, esto es, la dosificación que es eficaz en el tratamiento de los trastornos aquí descritos.

Una cantidad eficaz la puede determinar fácilmente quien diagnostica, un experto en la especialidad, usando técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al determinar una cantidad eficaz, la dosis de un compuesto de la presente invención, el médico que diagnostica considera varios factores, incluidos, no limitativamente: el compuesto de la presente invención a administrar; la coadministración de otras terapias si se usan, la especie de mamífero, su tamaño, edad y salud general, el trastorno específico que se trata o la gravedad del trastorno, la respuesta del paciente, el modo de administración, las características de biodisponibilidad del preparado administrado, la pauta posológica seleccionada, el uso de otra medicación concomitante y otras circunstancias relevantes.

Se espera que una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención varíe de aproximadamente 0,01 miligramos por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 50 mg/kg/día y, preferiblemente, de 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día. Un experto en la especialidad puede determinar cantidades más preferibles.

De los trastornos a tratar de acuerdo con la presente invención son particularmente preferidos algunos. Entre los trastornos particularmente preferidos figuran el tratamiento de trastornos cognoscitivos (en particular alteración cognoscitiva ligera y alteración cognoscitiva asociada con esquizofrenia), enfermedad de Alzheimer y psicosis, incluida esquizofrenia.

Para los trastornos descritos en esta memoria se han descrito varios modelos de laboratorio preclínicos in vitro e in vivo.

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico
2.

Hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico cristalino según la reivindicación 1, caracterizado además por el diagrama de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico a 5,2, 6,2, 12,6, 14,0, 15,6, 17,0, 18,8, 19,6, 20,0 o 22,6 (+ 0,1º 2).
3.

Hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico cristalino según la reivindicación 1, caracterizado además por el diagrama de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 5,2 y 6,2 (+0,1º 2).
4.

Hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico cristalino según la reivindicación 1, caracterizado además por el diagrama de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 15,6 y 18,8 (+0,1º 2).
5.

Hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico cristalino según la reivindicación 1, caracterizado además por el diagrama de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 5,2, 6,2, 12,6, 15,6, 18,8 y 20,0 (+0,1º 2).
6.

Hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico cristalino según la reivindicación 1, caracterizado además por el diagrama de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 5,2, 6,2, 12,6, 14,0, 15,6, 17,0, 18,8, 19,6, 20,0 y 22,6 (+0,1º 2).
7.

Una composición farmacéutica que comprende el hemihidrato de (R)-(6-(1-((4fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8.

El hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como medicamento.
9.

El hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de trastornos cognitivos.
10.

El hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
11.

El hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de la esquizofrenia.
12.

El hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de alteraciones cognitivas ligeras.

13, El hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de alteraciones cognitivas asociadas con esquizofrenia.
14.

Uso de una cantidad eficaz del hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para fabricar un medicamento para tratar o tratar profilácticamente trastornos cognitivos.
15.

Uso de una cantidad eficaz del hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para fabricar un medicamento para tratar o tratar profilácticamente la enfermedad de Alzheimer.
16.

Uso de una cantidad eficaz del hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para fabricar un medicamento para tratar o tratar profilácticamente la esquizofrenia.
17.

Uso de una cantidad eficaz del hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para fabricar un medicamento para tratar o tratar profilácticamente alteraciones cognitivas ligeras.
18.

Uso de una cantidad eficaz del hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para fabricar un medicamento para tratar o tratar profilácticamente alteraciones cognitivas asociadas con esquizofrenia.