UA114295C2 - Сполука бензотіазолону - Google Patents

Abstract

Даний винахід забезпечує сполуку формули (І) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі (І) , (І) спосіб одержання сполуки відповідно до винаходу та її терапевтичне застосування. Даний винахід додатково забезпечує комбінацію фармацевтично активних засобів та фармацевтичних композицій.

Description

спосіб одержання сполуки відповідно до винаходу та її терапевтичне застосування. Даний винахід додатково забезпечує комбінацію фармацевтично активних засобів та фармацевтичних композицій. гр ню но -о

ГІ но н

Даний винахід відноситься до сполуки бензотіазолону, до її одержання, її медичного застосування як агоністу бета-2 адренорецепторів та до лікарських засобів, фармацевтичних композицій та комбінацій, що містять Її.

Сполуки бензотіазолону, які є агоністами бета-2-адренорецепторів, описані у М/О2004/16601 та МО2006/056471. У ММО2005/110990 також описані бензо-конденсовані гетероцикли як бета-2 агоністи.

Тоді як бета-2 агоністи давно відомі у відношенні бронходилатуючих властивостей, вони також відомі у відношенні здатності викликати гіпертрофію кістякових м'язів.

Багато досліджень спрямовані на терапевтичні застосування анаболічних властивостей бета-2 агоністів у відношенні полегшення м'язової атрофії та покращення функції м'язів. Однак, зазначений клас сполук також асоційований з небажаними побічними ефектами, включаючи підвищений ризик небажаних серцево-судинних ефектів. Отже, застосування бета-2 агоністів при захворюваннях з атрофією м'язів поки було обмежено гіпертрофією серця та потенційно шкідливими впливами на серцево-судинну функцію.

Існує необхідність у забезпеченні нових бета-2 агоністів, які є гарними лікарськими засобами - кандидатами. Зокрема, новий бета-2 агоніст повинен ефективно зв'язуватися з бета-2 адренорецепторами, при цьому проявляючи невелику спорідненість до інших рецепторів, таких як, наприклад, бета-1 адренорецептори, альфа-1А адренорецептори або 5НТос рецептори, та проявляти функціональну активність агоністу. Він повинен бути метаболічно стабільним та мати сприятливі фармакокінетичні властивості. Він повинен бути нетоксичним та демонструвати небагато побічних ефектів, зокрема, менше кардіальних побічних ефектів, ніж відомі на ринку бета-2 агоністи, такі як, наприклад, формотерол. Більше того, ідеальний лікарський засіб- кандидат повинен існувати у фізичній формі, яка є стабільною, негігроскопічною та такою, що легко формулюється.

Сполука відповідно до винаходу являє собою селективний бета-2 агоніст. Зокрема, вона проявляє підвищену спорідненість до бета-2 адренорецепторів, яка перевершує її спорідненість до бета-1 адренорецепторів або альфа-1А адренорецепторів, у порівнянні з відомими бета-2 агоністами, такими як формотерол. Неочікувано, вона також проявляє більш низьку спорідненість до рецепторів серотоніну (5НТ»ос) та більш низьку функціональну ефективність у 0) БНТс-експресуючих клітинах, ніж її рацемат або її відповідний енантіомер, показуючи, що вона не впливає на рухову активність та споживання їжі, що може викликати зниження маси тіла, потенційно протидіючи гіпертрофії скелетних м'язів, індукованій бета-2 агоністами. Негативні ефекти агоністів рецепторів 5НТос на споживання енергії та масу тіла описані -). Наїога та 5.

Нагтоїа у Напар Ехр Ріагітасої. 2012; (209) 349-56.

Отже, сполука відповідно до даного винаходу є потенційно застосовною у лікуванні широкого діапазону захворювань, особливо у лікуванні або профілактиці захворювань із атрофією м'язів, таких як м'язова дистрофія, атрофія від бездіяльності, кахексія або саркопенія.

Лікування кахексії також є передбачуваним застосуванням. Усі форми кахексії є такими, що потенційно піддаються лікуванню за допомогою сполук відповідно до даного винаходу, включаючи наприклад, ракову кахексію.

Отже, у першому аспекті винаходу, забезпечують сполуку формули (І) у вільній формі або формі її фармацевтично прийнятної солі, яка являє собою ен

НМ но

З у-о но їх (1).

Сполука відповідно до винаходу являє собою (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2- іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензої|4|гіазол-2(ЗН)-он.

Далі представлені варіанти здійснення винаходу:

Варіант здійснення 1: Сполука відповідно до першого аспекту винаходу.

Варіант здійснення 2: Сполука відповідно до варіанту здійснення 1, яке являє собою (К)-7- (2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|4а|гіазол-2(ЗН)- он у вільній формі.

Варіант здійснення 3: Сполука відповідно до варіанту здійснення 1, яка являє собою (К)-7- (2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензоїда|гіазол-2(ЗН)- он у формі ацетатної солі.

Варіант здійснення 4: Сполука відповідно до варіанту здійснення 1, яка являє собою (К)-7- (2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|4а|гіазол-2(ЗН)- он у формі гліколятної солі.

Варіант здійснення 5: Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-4 та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.

Варіант здійснення 6: Фармацевтична композиція відповідно до варіанту здійснення 5, де одним з фармацевтично прийнятних носіїв є бензиловий спирт.

Варіант здійснення 7: Комбінація, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-4 та один або більше терапевтично активних співагентів.

Варіант здійснення 8: Спосіб лікування або профілактики м'язової дистрофії, атрофії від бездіяльності, кахексії або саркопенії, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-4 пацієнту, який цього потребує.

Варіант здійснення 9: Спосіб відповідно до варіанту здійснення 8, де сполуку вводять підшкірною інфузією або ін'єкцією.

Варіант здійснення 10: Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-4 для застосування як лікарський препарат.

Варіант здійснення 11: Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-4 для застосування у лікуванні або профілактиці м'язової дистрофії, атрофії від бездіяльності, кахексії або саркопенії.

Варіант здійснення 12: Застосування сполуки відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-4 у одержанні лікарського засобу для лікування або профілактики м'язової

Ко) дистрофії, атрофії від бездіяльності, кахексії або саркопенії.

Варіант здійснення 13: Спосіб одержання сполуки формули (І) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, який включає стадії: а) реакції сполуки формули (Іа) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі (6)

З ф-ов, во М (Па) у якій Ка та Кь являють собою захисні групи, з 2-(4-бутоксифеніл)-1,1-диметилетиламіном; р) відщеплення необов'язково присутніх захисних груп; с) відновлення отриманої таким чином сполуки формули (І) у вільній формі або формі фармацевтично прийнятної солі.

Варіант здійснення 14: Спосіб одержання сполуки формули (І) у вільній формі або формі фармацевтично прийнятної солі у відповідності з варіантом здійснення 13, у якому сполуку (Іа) отримують за реакцією сполуки формули (Ша) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі

Ще но

З ф-ов, во М (Ша) у якій Ка та Кь являють собою захисні групи, та І б являє собою відхідну групу, з основою та необов'язково каталізатором переходу фаз.

Варіант здійснення 15: Спосіб відповідно до варіанту здійснення 14, де основою є карбонат калію.

Варіант здійснення 16: Спосіб відповідно до варіанту здійснення 14, де основою є гідроксид натрію.

Варіант здійснення 17: Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 14-16, де каталізатором переходу фаз є йодид тетра-бутиламонію.

Варіант здійснення 18: Спосіб одержання сполуки формули (І) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі відповідно до варіантів здійснення 14-17, у якому сполуку (Ша) отримують стереоселективним відновленням сполуки формули (ІМа-2) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі

Ще (в)

З ф-ов, во М (ІМа-2) у якій Ка та Кь являють собою захисні групи, та І С являє собою відхідну групу.

Варіант здійснення 19: Спосіб відповідно до варіанту здійснення 18, де стереоселективне відновлення проводять З ІМ-(15, 25)-2-(аміно-кМ)-1,2-дифенілетил|-4- метилбензолсульфонамідато-кМм|хлор(1,2,3,4,5,6-1)-1-метил-4-(1-метилетил)-бензолірутенієм (КиСІ(п-цимол)| (5, 5)- Т5-ОРЕМІ).

Варіант здійснення 20: Спосіб відповідно до варіанту здійснення 18 або 19, де! с є хлор.

Варіант здійснення 21: Спосіб відповідно до варіанту здійснення 20, у якому сполуку (ІМа'-2) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі

СІ

(в)

З ф-ов, во М (ІМа"-2) отримують за реакцією сполуки формули (Ма) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі

На! ув Х де) її ОВ, (Ма) у якій Ка та Кь являють собою захисні групи, та На! є галогеном, з 2-хлор-М-метокси-М- метилацетамідом у присутності сильної основи.

Варіант здійснення 22: Спосіб відповідно до варіанту здійснення 21, де сильною основою є трет-бутиллітій.

Варіант здійснення 23: Спосіб одержання сполуки формули (І) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, який включає стадії: а) реакції сполуки формули (Ша) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі

Ще но

З ф-ов,

М де) (Ша) у якій Ка та Кь являють собою захисні групи, та З являє собою відхідну групу, з 2-(4- бутоксифеніл)-1,1-диметилетиламіном; р) відщеплення будь-яких все ще присутніх захисних груп; с) відновлення отриманої таким чином сполуки формули (І) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі.

Варіант здійснення 24: Спосіб відповідно до варіанту здійснення 23, де Ї б являє собою хлор або п-толуолсульфоніл.

Варіант здійснення 25: Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 13-24, де Ка являє собою трет-бутил.

Варіант здійснення 26: Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 13-25, де Кь являє собою ізопропіл.

Варіант здійснення 27: Сполуку формули (Іа) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі /ОІ 7

НМ но

З

-ов, во М (а) у якій Ка та Кь являють собою захисні групи.

Варіант здійснення 28: Сполуку формули (Іа) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі

З ф-ов, во М (Па) у якій Ка та Кь являють собою захисні групи.

Варіант здійснення 29: Сполуку формули (ІШа-2) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі

СІ но

З л-ов,

М де) (Ша-2) у якій Ка та Кь являють собою захисні групи.

Варіант здійснення 30: Сполуку формули (ІМа-2) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі ще (в)

З л- ов,

М ке) (ІМа-2) у якій Ка та Кь являють собою захисні групи, та І С являє собою відхідну групу.

Варіант здійснення 31: Сполука відповідно до варіанту здійснення 30, де Ї З являє собою хпор.

Варіант здійснення 32: Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 27-31, де Ка являє собою трет-бутил.

Варіант здійснення 33: Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 27-32, де Кь являє собою ізопропіл.

Короткий опис креслень

На фіг.1 показане збільшення скелетно-м'язової маси та маси серця у щурів, яким вводили формотерол у порівнянні зі сполукою А (сполука відповідно до винаходу) - (значення представлені як середнє х ЗЕМ (п-5-6); сукупність скелетних м'язів (кроножна-камбаловидна- великогомілкова) нормалізована по вихідній масі тіла; маса серця нормалізована за масою головного мозку.

На фіг.2а показане збільшення частоти скорочень виділених синоатріальних вузлів кроликів при використанні формотеролу у порівнянні зі сполукою А (сполука відповідно до винаходу).

На фіг.25 показане збільшення активності водія ритму у виділених серцях кролика при використанні формотеролу у порівнянні зі сполукою А (сполука відповідно до винаходу).

На фіг.За та 365 показана зміна частоти серцевих скорочень у щурів після п/к болюсної ін'єкції сполуки А (сполука відповідно до винаходу) або формотеролу, відповідно.

На фіг.Зс порівнюють середні зміни частоти серцевих скорочень у щурів при введенні

Зо формотеролу у порівнянні зі сполукою А (сполука відповідно до винаходу).

На фіг.4а та 4р показані зміни частоти серцевих скорочень у макак резус при болюсній п/к ін'єкції сполуки А (сполука відповідно до винаходу) або формотеролу, відповідно.

На фіг.5 показана порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної вільної основи сполуки А (сполука відповідно до винаходу).

На фіг.б показана порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної ацетатної солі сполуки А (сполука відповідно до винаходу).

На фіг.7 показана порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної гліколятної солі сполуки А (сполука відповідно до винаходу).

Якщо не зазначено інше, термін "сполука відповідно до даного винаходу", "сполука відповідно до винаходу" або "сполука А" відноситься до сполуки формули (І), солей сполуки, гідратів або сольватів сполуки або солей, а також таутомерів та сполук, мічених ізотопами (включаючи заміни дейтерію). Сполука відповідно до даного винаходу додатково включає поліморфи сполуки формули (І) та їх солі.

Як використовується в даному описі термін "галоген" або "гало" відноситься до фтору, хлору, брому та йоду.

Як використовується у даному описі абсолютну стереохімію встановлюють у відповідності з системою Кана-Інгольда-Прелога К-5. Коли сполука є чистим енантіомером, стереохімія на кожному хіральному вуглеці може бути встановлена або МК або 5. Розчинені сполуки, чия абсолютна конфігурація невідома, можуть бути позначені як (8) або (-) у залежності від напрямку (право- або лівообертальні), у якому вони обертають площину поляризованого світла при довжині хвилі О лінії натрію. Будь-який асиметричний атом (наприклад, вуглець або подібні) сполуки може бути присутнім у рацемічно або енантіомерно збагаченій, наприклад, (К)-, (5)- або (К, 5)-конфігурації. Рацемічну суміш стереоізомерів 50:50 позначають як (К, 5), та енантіомерно збагачені форми по енантіомерному надлишку (К) до (5), відповідно, або (5) до (КК) форм. Енантіомерний надлишок представлений звичайно рівнянням ее-((т!- т2)(т! -нтг2))7100 95, де т! та т2 являють собою масу відповідних енантіомерних форм Е та 5.

Сполука відповідно до даного винаходу містить один асиметричний центр, який визначають у відношенні абсолютної стереохімії як (В). Її відповідний енантіомер визначають як (5), який є менш активною формою.

У певному варіанті здійснення винаходу асиметричний атом має щонайменше 95, 98 або 99 95 енантіомерного надлишку у (К)-конфігурації.

Зо Отже, у одному варіанті здійснення винаходу забезпечують (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2- метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|д|Ігіазол-2(ЗН)-он або його фармацевтично прийнятну сіль (наприклад, його ацетатну або гліколятну сіль) у щонайменше 95 95 енантіомерному надлишку.

У іншому варіанті здійснення винаходу забезпечують (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2- метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|да|Ігіазол-2(ЗН)-он, або його фармацевтично прийнятну сіль (наприклад, його ацетатну або гліколятну сіль) у щонайменше 98 95 енантіомерному надлишку.

У ще одному варіанті здійснення винаходу забезпечують (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2- метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|дІгіазол-2(ЗН)-он або його фармацевтично прийнятну сіль (наприклад, його ацетатну або гліколятну сіль) у щонайменше 99 95 енантіомерному надлишку.

У одному варіанті здійснення винаходу забезпечують фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2- іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|4|гіазол-2(ЗН)-ону або його фармацевтично прийнятної солі (наприклад, його ацетатної або гліколятної солі) та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, де (Н)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5- гідроксибензо|Я|гіазол-2(ЗН)-он або його фармацевтично прийнятна сіль присутні у щонайменше 95 95 енантіомерному надлишку.

У іншому варіанті здійснення винаходу забезпечують фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість /(К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2- іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|4|гіазол-2(ЗН)-ону або його фармацевтично прийнятної солі (наприклад, його ацетатну або гліколятну сіль) та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, де (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5- гідроксибензо|Я|гіазол-2(ЗН)-он або його фармацевтично прийнятна сіль присутні у щонайменше 98 9о енантіомерному надлишку.

У ще одному варіанті здійснення винаходу забезпечують фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість /(К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2- іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|4|гіазол-2(ЗН)-ону або його фармацевтично прийнятної солі (наприклад, його ацетатної або гліколятної солі) та один або більше фармацевтично бо прийнятних носіїв, де (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-

гідроксибензо|Я|гіазол-2(ЗН)-он або його фармацевтично прийнятна сіль присутні у щонайменше 99 95 енантіомерному надлишку.

Сполука відповідно до даного винаходу містить один асиметричний центр, який визначають у відношенні абсолютної стереохімії як (Б). Її відповідний енантіомер визначають як (5).

В залежності від вибору вихідних матеріалів та методик хімічного синтезу, сполуки можуть бути присутніми у формі одного з можливих ізомерів або їх сумішей, наприклад, у вигляді чистих оптичних ізомерів або сумішей ізомерів, таких як рацемати. Оптично активні (К)- та (5)- ізомери можуть бути отримані з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів або відновлені з використанням звичайних методик. Включені всі таутомерні форми сполуки відповідно до даного винаходу.

Відповідно, як використовується у даному описі, сполука відповідно до даного винаходу може знаходитися у формі таутомерів або їх сумішей.

Будь-які отримані рацемати, або кінцеві продукти, або проміжні продукти синтезу можуть бути відновлені у оптичні антиподи за відомими методами, наприклад, шляхом розділення їх діастереомерних солей, отриманих з оптично активною кислотою або основою, та вивільнення оптично активної кислої або основної сполуки. Зокрема, основна група, отже, може бути використана для відновлення сполуки відповідно до даного винаходу у її оптичні антиподи, наприклад, шляхом фракційної кристалізації солі, отриманої з оптично активною кислотою, наприклад, виннокам'яною кислотою, дибензоїлвиннокам'яною кислотою, діацетилвиннокам'яною кислотою, ди-О, О'-п-толуоїлвиннокам'яною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10-сульфоновою кислотою. Рацемічно або енантіомерно збагачені продукти також можуть бути відновлені хіральною хроматографією, наприклад, високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ) з використанням хірального адсорбенту.

Як використовується у даному описі, терміни "сіль" або "солі" відносяться до адитивної солі кислоти або адитивної солі основи сполуки відповідно до винаходу. "Солі" включають, зокрема, "фармацевтично прийнятні солі". Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості сполуки відповідно до даного винаходу та які звичайно не є біологічно або іншим чином небажаними. Сполука формули І! відповідно до

Зо даного винаходу здатна утворювати характерну сіль із певною кислотою у результаті присутності основної аміногрупи у бічному ланцюзі. Вона також здатна утворювати характерні солі з певними основами у результаті присутності двох кислих груп (фенол; тіазолоновий цикл) у гетероциклічному компоненті.

Фармацевтично прийнятні адитивні солі кислот можуть бути отримані з неорганічними кислотами та органічними кислотами, наприклад, солі ацетат, аспартат, етилат, бесилат, бромід/гідробромід, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гідрохлорид, хлортеофілонат, цитрат, етандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гліколят, гіпурат, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, сіль мигдальної кислоти, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, нікотинат, нітрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/кислий фосфат/дигідрофосфат, полігалактуронат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфосаліцилат, тартрат, тозилат та трифторацетат.

У одному варіанті здійснення винаходу забезпечують (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2- метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|д|Ігіазол-2(ЗН)-он у формі солі ацетату, бензоату, камфорату, фумарату, гліколяту, лактату, малонату, мезилату, сукцинату, сульфату, тартрату або ксинафоату.

У одному певному варіанті здійснення винаходу забезпечують (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)- 2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|Я|гіазол-2(ЗН)-он у формі ацетатної солі.

У іншому певному варіанті здійснення винаходу забезпечують (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2- метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|даІгіазол-2(ЗН)-он у формі гліколятної солі.

Неорганічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту та подібні.

Органічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, виннокам'яну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, бо толуолсульфонову кислоту, сульфосаліцилову кислоту та подібні.

Фармацевтично прийнятні адитивні солі основ можуть бути отримані з неорганічними та органічними основами.

Неорганічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, солі амонію та металів з колонок І-ХІЇ періодичної таблиці. У певних варіантах здійснення солі отримують з натрію, калію, амонію, кальцію, магнію та заліза; особливо підходящі солі включають солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію.

Органічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни, лужні іон-обмінні смоли та подібні. Певні органічні аміни включають ізопропіламін, бензатин, холінат, діетаноламін, діетиламін, лізин, меглюмін, піперазин та трометамін.

Фармацевтично прийнятні солі відповідно до даного винаходу можуть бути синтезовані з основного або кислого фрагменту за звичайними хімічними способами. Звичайно такі солі можуть бути отримані шляхом реакції вільних кислих форм сполуки із стехіометричною кількістю відповідної основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат або подібні Ма, Са, Мо, або К), або шляхом реакції вільних основних форм сполук із стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Такі реакції звичайно проводять у воді, або у органічному розчиннику, або у суміші обох. Звичайно за можливості бажаним є застосування неводного середовища, такого як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Переліки додаткових підходящих солей можуть бути виявлені, наприклад, у "Кетіпдіоп'є РІагтасешіса! Зсіепсе5", 201 ейд., Маск

Рибріїзпіпу Сотрапу, Еазіоп, Ра., (1985); та у "НапабоокК ої РІпаптасешіса! Зайве: Ргорегієв5,

ЗеїІесіоп, апа Ове", ані апа М/ептцій (УПеу-МСН, М/віпнеїт, Септапу, 2па гемівед єдйоп, 2011).

Більше того, сполука відповідно до даного винаходу, включаючи її солі, також може бути отримана у формі гідратів або містити інші розчинники, використовувані для її кристалізації.

Сполука відповідно до даного винаходу може за своєю природою або шляхом модифікації утворювати сольвати з фармацевтично прийнятними розчинниками (включаючи воду); отже, винахід охоплює та сольватовані, та несольватовані форми. Термін "сольват" відноситься до молекулярного комплексу сполуки відповідно до даного винаходу (включаючи її фармацевтично прийнятні солі) з однією або більше молекулами розчиннику. Такими молекулами розчиннику є

Зо такі, що звичайно використовувані у фармацевтичній галузі техніки, які відомі як нешкідливі для реципієнта, наприклад, вода, етанол та подібні. Термін "гідрат" відноситься до комплексу, де молекулою розчиннику є вода.

Сполука відповідно до даного винаходу, включаючи її солі, гідрати та сольвати, може за своєю природою або шляхом змін утворювати поліморфи.

У одному варіанті здійснення винаходу забезпечують (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2- метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|д|Ігіазол-2(ЗН)-он у кристалічній формі.

У іншому варіанті здійснення винаходу забезпечують ацетатну сіль (К)-7-(2-(1-(4- бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензої|Ч|гіазол-2(ЗН)-ону у кристалічній формі.

У ще одному варіанті здійснення винаходу забезпечують гліколятну сіль (К)-7-(2-(1-(4- бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензої|Ч|гіазол-2(ЗН)-ону у кристалічній формі.

У одному варіанті здійснення винаходу забезпечують кристалічний /(К)-7-(2-(1-(4- бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|Ч|гіазол-2(ЗН)-он у по суті чистій формі.

У іншому варіанті здійснення винаходу забезпечують кристалічну ацетатну сіль (К)-7-(2-(1- (4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензої9|гіазол-2(ЗН)-ону. у по суті чистій формі.

У ще одному варіанті здійснення винаходу забезпечують кристалічну гліколятну сіль (К)-7- (2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|4а|гіазол-2(ЗН)- ону у по суті чистій формі.

Як використовується у даному описі, "по суті чистий" при використанні у відношенні кристалічного (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5- гідроксибензо|д4|гіазол-2(ЗН)-ону або його фармацевтично прийнятної солі позначає такий, що має чистоту більше ніж 90 мас. 95, включаючи більше ніж 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 та 99 мас. о, та також включаючи рівну або більше приблизно 100 мас. бю (Н)-7-(2-(1-(4- бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензої|Ч|гіазол-2(ЗН)-ону на основі маси сполуки або її фармацевтично прийнятної солі.

Наявність домішок реакції та/"або виробничих домішок може бути визначена аналітичними методиками, відомими у галузі техніки, такими як, наприклад, хроматографія, ядерна магнітно- резонансна спектроскопія, мас-спектрометрія або інфрачервона спектроскопія.

У більш точному аспекті винахід відноситься до кристалічної форми (К)-7-(2-(1-(4- бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензої|Ч|гіазол-2(ЗН)-ону, який має порошкову рентгенівську дифрактограму з щонайменше одним, двома або трьома піками, що мають значення кута рефракції 2 тета (8), вибрані з 8,5, 13,3, 13,9, 14,4, 15,2, 172, 17,5, 18,1, 21,3 та 22,52 при вимірюванні з використанням випромінювання СиКа, точніше, де зазначені значення мають плюс або мінус 0,22 26.

У одному варіанті здійснення винахід відноситься до кристалічної форми (К)-7-(2-(1-(4- бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензої|Ч|гіазол-2(ЗН)-ону, який має порошкову рентгенівську дифрактограму з піком при значенні кута рефракції 29 15,29 при вимірюванні з використанням випромінювання СиКа, зокрема, де зазначене значення становить плюс або мінус 0,22 29.

У одному варіанті здійснення винахід відноситься до кристалічної форми (К)-7-(2-(1-(4- бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензої|Ч|гіазол-2(ЗН)-ону, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з піком при значенні кута рефракції 29 18,12 при вимірюванні з використанням випромінювання СикКо, зокрема, де зазначене значення становить плюс або мінус 0,22 28.

У одному варіанті здійснення винахід відноситься до кристалічної форми (К)-7-(2-(1-(4- бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензої|Ч|гіазол-2(ЗН)-ону, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з піком при значенні кута рефракції 29 22,52 при вимірюванні з використанням випромінювання СиКо, зокрема, де зазначене значення становить плюс або мінус 0,22 28.

У одному варіанті здійснення винахід відноситься до кристалічної форми (К)-7-(2-(1-(4- бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензої|Ч|гіазол-2(ЗН)-ону, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку ж як порошкова рентгенівська дифрактограма, показана на фіг.5, при вимірюванні з використанням випромінювання СикКуи.

Стосовно подробиць дивись приклад 5.

Зо У іншому аспекті винахід відноситься до кристалічної форми ацетатної солі (К)-7-(2-(1-(4- бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензої|Ч|гіазол-2(ЗН)-ону, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з щонайменше одним, двома або трьома піками, що мають значення кута рефракції 2 тета (6), вибрані з 8,8, 11,5, 16,4, 17,6, 18,2, 19,6, 20,1, 20,8 та 21,17 при вимірюванні з використанням випромінювання СиКа, зокрема, де зазначені значення становлять плюс або мінус 0,22 28.

У одному варіанті здійснення винахід відноситься до кристалічної форми ацетатної солі (К)- 7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|дч|гіазол- 2(ЗН)-ону, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з піком значень кута рефракції 290 8,87 при вимірюванні з використанням випромінювання СиКа, зокрема, де зазначене значення становить плюс або мінус 0,22 29.

У одному варіанті здійснення винахід відноситься до кристалічної форми ацетатної солі (К)- 7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|дЧ|гіазол- 2(ЗН)-ону, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з піком при значеннях кута рефракції 28 16,47 при вимірюванні з використанням випромінювання СиКо, зокрема, де зазначене значення становить плюс або мінус 0,22 29.

У одному варіанті здійснення винахід відноситься до кристалічної форми ацетатної солі (К)- 7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|дЧ|гіазол- 2(ЗН)-ону, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з піком при значенні кута рефракції 28 20,87 при вимірюванні з використанням випромінювання СиКо, зокрема, де зазначене значення становить плюс або мінус 0,22 28.

У одному варіанті здійснення винахід відноситься до кристалічної форми ацетатної солі (К)- 7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|дЧ|гіазол- 2(ЗН)-ону, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму, показану на фіг. 6, при вимірюванні з використанням випромінювання СиКа. Стосовно подробиць дивись приклад 6.

У ще одному аспекті винахід відноситься до кристалічної форми гліколятної солі (К)-7-(2-(1- (4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензої9|гіазол-2(ЗН)-ону, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з щонайменше одним, двома або трьома піками, що мають значення кута рефракції 2 тета (6), вибрані з 8,7, 11,6, 16,1, 18,0, 19,8, 20,7 та

21,12 при вимірюванні з використанням випромінювання СиКо, зокрема, де зазначені значення складають плюс або мінус 0,22 29.

У одному варіанті здійснення винахід відноситься до кристалічної форми гліколятної солі (8)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензої|дч|гіазол- 2(ЗН)-ону, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з піком значення кута рефракції 290 18,07 при вимірюванні з використанням випромінювання СиКо, зокрема, де зазначене значення становить плюс або мінус 0,22 29.

У одному варіанті здійснення винахід відноситься до кристалічної форми гліколятної солі (8)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензої|дч|гіазол- 2(ЗН)-ону, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з піком при значенні кута рефракції 28 19,87 при вимірюванні з використанням випромінювання СиКо, зокрема, де зазначене значення становить плюс або мінус 0,22 28.

У одному варіанті здійснення винахід відноситься до кристалічної форми гліколятної солі (8)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензої|дч|гіазол- 2(ЗН)-ону, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму з піком при значенні кута рефракції 28 20,77 при вимірюванні з використанням випромінювання СиКо, зокрема, де зазначене значення становить плюс або мінус 0,22 28.

У одному варіанті здійснення винахід відноситься до кристалічної форми гліколятної солі (8)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензої|дч|гіазол- 2(ЗН)-ону, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму по суті таку ж, як порошкова рентгенівська дифрактограма, показана на фіг.7, при вимірюванні з використанням випромінювання СиКа. Стосовно подробиць дивись приклад 7.

Термін "по суті така ж" з посиланням на положення піків порошкової рентгенівської дифрактограми позначає, що беруть до уваги типове положення піку та варіабельність інтенсивності. Наприклад, спеціаліст у даній галузі техніки розуміє, що положення піків (29) показують деяку варіабельність приладів, звичайно таку як 0,29. Крім того спеціаліст у даній галузі техніки розуміє, що відносні інтенсивності піків показують варіабельність від приладу до приладу, а також варіабельність через ступінь кристалічності, переважної орієнтації, поверхні отриманого зразку та інших факторів, відомих спеціалісту у даній галузі техніки, та повинні

Зо прийматися тільки як якісні показники.

Спеціаліст у даній галузі техніки також розуміє, що порошкова рентгенівська дифрактограма може бути отримана з похибкою вимірювання, яка залежить від використовуваних умов вимірювання. Зокрема, відомо, що інтенсивність у порошковій рентгенівській дифрактограмі може коливатися в залежності від використовуваних умов вимірювання. Додатково необхідно розуміти, що відносна інтенсивність може також варіюватися в залежності від умов експерименту, та, відповідно, точний порядок інтенсивності не потрібно брати до уваги. Крім того, похибка вимірювання кута дифракції для звичайної порошкової рентгенівської дифрактограми звичайно становить приблизно 595 або менше, та такий ступінь помилки вимірювання необхідно брати до уваги у відношенні вищезгаданих кутів дифракції. Отже, необхідно розуміти, що кристалічні форми відповідно до даного винаходу не обмежені кристалічною формою, яка забезпечує порошкову рентгенівську дифрактограму, повністю ідентичну такій порошковій рентгенівській дифрактограмі, яка зображена на супутніх кресленнях 5, 6 та 7, описаних у даному описі. Будь-які кристалічні форми, які забезпечують порошкові рентгенівські дифрактограми, по суті ідентичні таким, які описано на супутніх кресленнях 5, 6 та 7, попадають у межі обсягу даного винаходу. Здатність уточнити значну ідентичність порошкових рентгенівських дифрактограм знаходиться у межах умінь звичайного спеціаліста у даній галузі техніки.

Фармацевтично прийнятні сольвати у відповідності з винаходом включають такі, де розчинник кристалізації може бути ізотопно заміщений, наприклад, 020, де-ацетон, де-ЮМ50О.

Формула, представлена у даному описі, також призначена представляти немічені форми, а також форми сполуки, мічені ізотопами. Сполуки відповідно до винаходу, мічені ізотопами, мають структуру, зображену формулою, поданою у даному описі, за виключенням того, що один або більше атомів замінені атомом, що мають вибрану атомну масу або масове число.

Приклади ізотопів, які можуть бути введені у сполуку відповідно до винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як 2Н, ЗН, "С, 190, 140, 15М, 8Е, зр, згр, 855, 9601, 125), відповідно. Винахід включає різні сполуки, мічені ізотопами, як визначено у даному описі, наприклад, такі, у які введені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН та "С, або такі, у яких присутні нерадіоактивні ізотопи, такі як 2Н та 73С. Такі сполуки, мічені ізотопами, є застосовними у метаболічних дослідженнях (з ""С), дослідженнях кінетики реакції (з, наприклад, 60 "Н або ЗН), методиках визначення або візуалізації, таких як позитронно-емісійна томографія

(РЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (5РЕСТ), включаючи дослідження тканинного розподілу субстрату або при променевому лікуванні пацієнтів. Зокрема, "ЗЕ або мічена сполука можуть бути особливо бажані для досліджень РЕТ або 5РЕСТ. Сполуки формули (І), мічені ізотопами, можуть, як правило, бути отримані за звичайними методиками, відомими спеціалісту у галузі техніки, або за способами, аналогічними описаним у супутніх прикладах з використанням відповідних реагентів, мічених ізотопами, замість немічених реагентів, використовуваних раніше.

Крім того, заміна більш важкими ізотопами, особливо дейтерієм (тобто, Н або 0), може давати певні терапевтичні переваги у результаті більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення періоду напівжиття іп мімо або зниження дозування або поліпшення терапевтичного індексу. Розуміють, що дейтерій у такому контексті розцінюється як замісник сполуки формули (І). Концентрація такого більш важкого ізотопу, зокрема, дейтерію, може бути визначена за фактором збагачення ізотопом. Термін "фактор збагачення ізотопом", як використовується у даному описі, позначає співвідношення між поширеністю ізотопу та природньою поширеністю даного ізотопу. Якщо замісником у сполуці відповідно до даного винаходу зазначений дейтерій, така сполука має ізотопне збагачення для кожного позначеного атому дейтерію щонайменше 3500 (52,5 96 включення дейтерію на кожному позначеному атомі дейтерію), щонайменше 4000 (60 95 включення дейтерію), щонайменше 4500 (67,5 956 включення дейтерію), щонайменше 5000 (75 96 включення дейтерію), щонайменше 5500 (82,5 95 включення дейтерію), щонайменше 6000 (9095 включення дейтерію), щонайменше 6333,3 (9595 включення дейтерію), щонайменше 6466,7 (97956 включення дейтерію), щонайменше 6600 (99595 включення дейтерію) або щонайменше 6633,3 (99,5 956 включення дейтерію).

Сполука відповідно до винаходу може бути здатна утворювати співкристали з підходящими утворювачами співкристалів. Такі співкристали можуть бути отримані зі сполуки формули (І) за допомогою відомих методик утворення співкристалів. Такі методики включають подрібнення, нагрівання, спільну сублімацію, сумісне плавлення або контактування у розчині сполуки формули (І) з утворювачами співкристалів в умовах кристалізації та виділення співкристалів, отриманих таким чином. Підходящі утворювачі співкристалів включають такі, які описані у УМО 2004/078163. Отже, винахід додатково забезпечує співкристали, що містять сполуку формули

Коо) (І).

Як використовується в даному описі, термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-який та всі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, консерванти (наприклад, антибактеріальні засоби, протигрибкові засоби), ізотонічні засоби, засоби, що уповільнюють абсорбцію, солі, консерванти, стабілізатори лікарських засобів, зв'язуючі речовини, ексципієнти, дезінтегруючі речовини, змащуючі засоби, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники та т.п. та їх комбінації, як розуміє спеціаліст у галузі техніки (див., наприклад, Кетіпдіоп'є Ріапгтасешіса! Зсіепсев, 181п Еа. Маск Ргіпіпд Сотрапу, 1990, рр. 1289-1329). Крім випадків, коли будь-який звичайний носій є несумісним з активним інгредієнтом, передбачається його застосування у терапевтичних або фармацевтичних композиціях.

Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки відповідно до даного винаходу відноситься до кількості сполуки відповідно до даного винаходу, яка викликає у пацієнта біологічну або медичну відповідь, наприклад, зниження або пригнічення активності ферменту або білку, або полегшує симптоми, полегшує стани, уповільнює або відкладає прогресування захворювання або запобігає розвитку захворювання та т.д. У одному необмежуючому варіанті здійснення термін "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки відповідно до даного винаходу, яка при введенні пацієнту є ефективною для (1) щонайменше часткового полегшення, інгібування, запобігання та/або покращення стану, або розладу, або захворювання, асоційованого з активністю бета-2-адренорецептору, або (2) збільшення або забезпечення активності бета-2-адренорецептору.

У іншому необмежуючому варіанті здійснення термін "т"ерапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки відповідно до даного винаходу, яка при введенні у клітину, або тканину, або неклітинний біологічний матеріал, або середовище є ефективною для щонайменше часткового збільшення або забезпечення активності бета-2-адренорецептору.

Значення терміну ""-ерапевтично ефективна кількість", як проїлюстровано у вищевказаному варіанті здійснення для бета-2-адренорецептору, також має те ж значення відносно будь-яких інших білків/пептидів/ферментів, таких як ЇЗЕ-1 міметики або блокатори АсіКІІВ/міостатину та т.п.

Як використовується у даному описі, термін "пацієнт" відноситься до тварини. Звичайно 60 твариною є ссавець. Пацієнт також відноситься до, наприклад, приматів (наприклад, людей,

чоловіків або жінок), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів та т.п. У певних варіантах здійснення пацієнтом є примат. У ще одному варіанті здійснення пацієнтом є людина.

Як використовується у даному описі, термін "інгібує", "інгібування" або "Іінгібуючи" відноситься до зниження або пригнічення заданого стану, симптому або розладу, або захворювання або достовірного зниження вихідного рівня біологічної активності або процесу.

Як використовується у даному описі, термін "лікувати", "що зазнає лікування" або "лікування" будь-якого захворювання або розладу відноситься у одному варіанті здійснення до полегшення захворювання або розладу (тобто уповільнення, або зупинки, або зменшення розвитку захворювання або щонайменше одного з його клінічних симптомів). У іншому варіанті здійснення "лікувати", "що зазнає лікування" або "лікування" відноситься до полегшення або поліпшення щонайменше одного фізичного параметру, включаючи такі, які можуть не відчуватися пацієнтом. У ще одному варіанті здійснення "лікувати", "зазнає лікування" або "лікування" відносяться до модуляції захворювання або розладу або фізично (наприклад, стабілізація певного симптому), або фізіологічно (наприклад, стабілізація фізичного параметру), або обох. У ще одному варіанті здійснення "лікувати", "що зазнає лікування" або "лікування" відносяться до попередження або відстрочення початку або розвитку або прогресування захворювання або розладу.

Як використовується у даному описі, пацієнт "потребує" лікування, якщо такий пацієнт у результаті такого проведеного лікування одержить користь біологічно, з медичної точки зору або у відношенні якості життя.

Як використовується у даному описі, термін у однині, використовувані у контексті даного винаходу (особливо у контексті формули винаходу), повинні розцінюватися як такі, що охоплюють і однину, і множину, якщо не зазначено інше у даному описі або чітко не диктується контекстом.

Усі методи, описані у даному описі, можуть бути здійснені у будь-якому підходящому порядку, якщо не зазначено інше або іншим способом чітко не диктується контекстом.

Застосування будь-якого та всіх прикладів або приблизного виразу (наприклад, "такий як"), забезпечуваних у даному описі, призначене тільки для кращої ілюстрації винаходу та не вносить обмежень у межі обсягу винаходу, якщо не заявлене інакше.

Сполука формули (І) може бути отримана у відповідності зі схемою, представленою нижче.

Схема

Нві ма Оз й ! : | в Стадія | 5 кстаялівя 2 | бе

Боб --оо рих Мов, до Ї нов, (мів) (май (Ма) меча е ! на о бхадія З по Стадія 5. о, нн й сотннттнснт ж в й (20-х бо о " вот Ту ! (йка) (Ф я ! | Стазіч й в Стадія 5 шщ- Ак

Соя ! ва М

Стадії процесу більш детально описані нижче.

Стадія 1: Сполука формули (Міа), де Наї являє собою галоген, та Ка являє собою захисну групу, взаємодіє зі сполукою формули КьОНн, де КЬь є захисною групою, у присутності підходящої основи, наприклад, триетиламіну, з одержанням сполуки формули (Ма), де НаЇ являє собою галоген, та Ка та Кь являють собою захисні групи.

Стадія 2: Сполуку формули (Ма) взаємодіє з підходящою сильною основою, наприклад, трет-бутиллітієм, у підходящому розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані (ТНЕ), у присутності підходящого карбонілюючого засобу, наприклад, підходящого аміду, з одержанням сполуки формули (ІМа), де Ка та Кь являють собою захисні групи, та Кс є воднем або будь-яким компонентом, що походить з карбонілюючого засобу.

Стадія 3: Сполуку формули (ІМа) необов'язково функціоналізують перед стереоселективною конверсією з одержанням сполуки формули (Ша), де Ка та Кь являють собою захисні групи, та

Іо являє собою відхідну групу.

Стадія 4: Сполуку формули (Ша) обробляють підходящим основою, наприклад, бікарбонатом натрію, з одержанням сполуки формули (Іа), де Ка та Кь являють собою захисні групи.

Стадія 5: Сполука формули (Па) або (Ша) взаємодіє з 2-(4-бутоксифеніл)-1,1- диметилетиламіном у підходящому розчиннику, наприклад, толуолі, необов'язково у присутності підходящої основи, наприклад, карбонату калію, з наступним депротектуванням у присутності підходящої кислоти, наприклад, соляної кислоти, з одержанням сполуки формули (1).

У додатковому аспекті винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (І), у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, що включає: а) реакцію сполуки формули (Іа) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі в)

З ф-ов,

М де) (Па) у якій Ка та Кь являють собою захисні групи, з 2-(4-бутоксифеніл)-1,1-диметилетиламіном; р) відщеплення будь-яких все ще присутніх захисних груп; с) відновлення отриманої таким чином сполуки формули (І) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі.

У додатковому аспекті винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (Ії) у

Зо вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, який включає стадії: а) реакції сполуки формули (Ша) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі

Га но

З ф-ов,

М де) (Ша) у якій Ка та Кь являють собою захисні групи, та З являє собою відхідну групу, з 2-(4- бутоксифеніл)-1,1-диметилетиламіном; р) відщеплення будь-яких все ще присутніх захисних груп; с) відновлення отриманої таким чином сполуки формули (І) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі.

У іншому аспекті винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (Ша), у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі,

Ще но

З ф-ов, во М (Ша) що включає стереоселективне відновлення сполуки формули (ІМа-2) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі

Ще (в)

З ф-ов,

М де) (ІМа-2) у якій Ка та Кь являють собою захисні групи, та б являє собою відхідну групу, з одержанням сполуки формули (Ша) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі.

У способах відповідно до винаходу звичайні захисні групи включають ізопропіл, трет-бутил, трет-бутилдиметилсиліл.

У способах відповідно до винаходу типові відхідні групи включають хлорид, п- толуолсульфоніл, бромід, метансульфоніл, бензолсульфоніл, йодид.

Реакції можуть бути здійснені у відповідності зі звичайними методами, наприклад, як описано у прикладах. Обробку реакційних сумішей та очищення сполук, отриманих таким чином, можна проводити у відповідності з відомими методиками. Адитивні солі кислот можуть бути отримані з вільних основ відомим способом та навпаки. Сполука формули (І) також може бути отримана додатковими звичайними способами, наприклад, як описано у прикладах, такі способи є додатковими аспектами винаходу.

Використовувані вихідні матеріали є відомими або можуть бути отримані у відповідності зі звичайними методиками, починаючи з відомих сполук, наприклад, як описано у прикладах.

Винахід додатково включає будь-який варіант даних способів, у якому проміжний продукт, одержуваний на будь-який стадії, використовують як вихідний матеріал та проводять решту стадій, або у яких вихідні матеріали утворюються іп 5йи в умовах реакції, або у яких компоненти реакції використовують у формі їх солей або оптично чистого матеріалу.

Сполука відповідно до винаходу та проміжні продукти також можуть бути перетворені одне у інше у відповідності з методами, звичайно відомими спеціалісту у даній галузі техніки.

У додатковому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (Іа) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі в)

З ф-ов,

М де) (Па) де Ка та Кь являють собою захисні групи.

Зо Ва та Кь можуть бути незалежно вибрані з групи, що включає трет-бутил, ізопропіл та трет- бутилдиметилсиліл.

У додатковому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (ПШа-2) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі

СІ но

З ф-ов, во М (Ша-2) де Ка та Кь являють собою захисні групи.

Ва та Кь можуть бути незалежно вибрані з групи, що включає трет-бутил, ізопропіл та трет- бутилдиметилсиліл.

У додатковому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (Іа) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, у (6) пул

НМ но

З

-ов, во М (Ів) де Ка та Кь являють собою захисні групи.

Ва та Кь можуть бути незалежно вибрані з групи, що включає трет-бутил, ізопропіл та трет- бутилдиметилсиліл.

У іншому аспекті даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку відповідно до даного винаходу у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій. Зокрема, винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) у вільній формі та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. У одному варіанті здійснення винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) у формі фармацевтично прийнятної солі та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.

У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) у формі ацетатної солі та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) у формі гліколятної солі та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.

Фармацевтична композиція може бути складена для певних шляхів введення, таких як пероральне введення, крізьшкірне введення, парентеральне введення, ректальне введення, підшкірне введення та др. Крім того, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути отримані у твердій формі (включаючи без обмеження капсули, таблетки, пігулки, гранули, порошки або супозиторії), або у рідкій формі (включаючи без обмеження розчини, суспензії або емульсії). Фармацевтичні композиції можуть бути піддані звичайним

Зо фармацевтичним діям, таким як стерилізація, та/або можуть містити звичайні інертні розріджувачі, змащуючі речовини або буфери, а також добавки, такі як консерванти, стабілізатори, зволожуючі засоби, емульгатори та буфери та інші.

Звичайно фармацевтичні композиції являють собою таблетки або желатинові капсули, що містять активний інгредієнт разом з а) розріджувачами, наприклад, лактозою, декстрозою, сахарозою, манітом, сорбітом, целюлозою та/або гліцином; р) змащующими засобами, наприклад, діоксидом кремнію, тальком, стеариновою кислотою, її сіллю магнію або кальцію та/або поліеєтиленгліколем; для таблеток також с) зв'язуючими засобами, наприклад, алюмосилікатом магнію, крохмальною пастою, желатином, трагакантом, метилцелюлозою, карбоксиметилцелюлозною натрію та/або полівінілпіролідоном; якщо бажано а) дезінтегруючими засобами, наприклад, крохмалями, агаром, альгіновою кислотою або її натрієвою сіллю, або шипучими сумішами; та/або е) абсорбентами, барвниками, ароматизаторами та підсолоджувачами.

Таблетки можуть бути або покриті плівковим покриттям, або покриті кишковорозчинимим покриттям у відповідності з методами, відомими у галузі техніки.

Підходящі композиції для перорального введення включають ефективну кількість сполуки відповідно до винаходу у формі таблеток, пастилок, водних або масляних суспензій, диспергуємих порошків або гранул, емульсії, твердих або м'яких капсул або сиропів або еліксирів. Композиції, призначені для перорального застосування, отримують у відповідності з будь-яким методом, відомим у галузі техніки для одержання фармацевтичних композицій, та такі композиції можуть містити один або більше засобів, вибраних з групи, що складається з підсолоджувачів, ароматизаторів, барвників та консервантів, 3 метою забезпечення фармацевтично вдалих та приємних на смак препаратів. Таблетки можуть містити активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними ексципієнтами, які є підходящими для виробництва таблеток. Такі ексципієнти являють собою, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі та дезінтегруючі засоби, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язуючі засоби, наприклад, крохмаль, желатин або аравійська камедь; та змащуючі засоби, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки не мають покриття або забезпечуються покриттям за допомогою відомих методик для уповільнення розкладання та абсорбції у шлунково-кишковому тракті та таким чином забезпечення безперервної дії впродовж більш тривалого періоду. Наприклад, можуть бути використані матеріали для відстрочки часу, такі як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Склади для перорального застосування можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, де активний інгредієнт змішують із інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, де активний інгредієнт змішують із водним або масляним середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або маслиновим маслом.

Сполуку відповідно до винаходу можна вводити перорально доклінічним видам у вигляді рідкої лікарської форми з лікарським засобом у розчині або у суспензійному носії. Носії- розчинники можуть складатися з поверхнево-активної речовини (наприклад, кремофору або солютолу), розчиннику (наприклад, пропіленгліколю) та буферного засобу (наприклад, цитратного буферу). Склади суспензій можуть містити поверхнево-активну речовину (наприклад, Ту"ееп 80), полімерний засіб (наприклад, метилцелюлозу (МЦ)) та буферний засіб (наприклад, фосфат).

Приклади сполук розчинів, що підходять для доклінічних досліджень представлені нижче:

КремофорВНЯАЮ //-/:/11111Ї11111111111611Ї111111-1

СолютолНВІВЇГ-/-:/7777711111Ї111111111171-1111111Ї1111111111о (Цитратнийбуфер5омМ,рНЗУ ////77Ї7777171717171717117901111111Ї11111111901

Одержання: вільну основу або ацетатну сіль (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2- іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|4|гіазол-2(ЗН)-она) спочатку розчиняють у поверхнево- активній речовині та перемішують до одержання розчину. Потім додають буфер, та розчин перемішують для забезпечення прозорого розчину. Склади розчинів 1 та 2 здатні підтримувати дозу аж до 10 мг/мл. Обидва склади є хімічно та фізично стабільними після 1 тижня при к.т.

Приклади складів суспензій, що підходять для доклінічних досліджень, представлені нижче: 0,5 95 Му у 50 мМ рН 6,8 фосфатний буфер мевп80 11111111 05

Одержання: (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5- гідроксибензо|д4|гіазол-2(ЗН)-он) диспергують у поверхнево-активній речовині та змішують для гомогенізації суспензії. Потім по краплях додають полімерний розчин та перемішують.

Гомогенну суспензію отримують з дрібними частинками. Суспензія є хімічно та фізично стабільною після 1 тижня при к.т.

Певними ін'єкційними композиціями є водні ізотонічні розчини або суспензії, та супозиторії переважно отримують з жирних емульсій або суспензій. Зазначені композиції можуть бути стерилізовані та/або містити ад'юванти, такі як консервуючі, стабілізуючі, зволожуючі або емульгуючі засоби, стимулятори розчинення, солі для регуляції осмотичного тиску та/або буфери. Крім того, вони також можуть містити інші терапевтично важливі речовини. Зазначені композиції отримують у відповідності зі звичайними методиками змішування, гранулювання або покриття оболонкою, відповідно, та містять приблизно 0,1-75 95 або містять приблизно 1-50 95 активного інгредієнту.

Підходящі композиції для підшкірного введення включають, наприклад, сполуку відповідно до винаходу з 2,5 95 полоксамеру 407 у 0,9 95 хлориді натрію. Приклади підходящих обладнань для ін'єкційних композицій включають інфузійні помпи, такі як система Іп5шеї5 ОтпіРоад.

Сполуку відповідно до винаходу також можна вводити шляхом багатодозових підшкірних ін'єкцій з використанням автоіїнжектору або ручки інжектора. Композиції сполук, що підходять для такої підшкірної ін'єкції, представлені нижче.

Було виявлено, що бензиловий спирт (у порівнянні з фенолом або м-крезолом) є особливо підходящим консервантом для складів для підшкірних ін'єкцій.

Отже, у одному варіанті здійснення винаходу забезпечують фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, сполуки А у формі ацетатної солі) та бензиловий спирт.

У додатковому варіанті здійснення винаходу забезпечують фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, сполуки А у формі ацетатної солі) та між0,1 та 10501 та 5; 0,5 та 2; 0,5 та 1,5; або 0,9 та 1,1 95 (мас./о6.) бензилового спирту.

Підходящі композиції для трансдермального застосування включають ефективну кількість сполуки відповідно до винаходу з підходящим носієм. Носії, що підходять для трансдермальної доставки, включають усмоктувані фармакологічно прийнятні розчинники для полегшення проходження через шкіру хазяїна. Комбінація РО/ОА (пропіленгліколь/олеїловий спирт) являє приклад підходящого розчиннику. Наприклад, трансдермальні пристрої можуть бути у формі пов'язки, що включає основний шар, резервуар, що містить сполуку необов'язково з носіями, необов'язково бар'єр, що контролює швидкість доставки сполуки у шкіру хазяїна з контрольованою та заздалегідь визначеної швидкістю впродовж тривалого періоду часу, та засоби для кріплення пристрою на шкірі.

Підходящі композиції для місцевого застосування, наприклад, на шкірі та очах, включають водні розчини, суспензії, мазі, креми, гелі або розпорошувані склади, наприклад, для введення за допомогою аерозолю або подібного. Такі системи для місцевої доставки, зокрема, є підходящими для шкірного застосування. Вони є особливо пристосованими для застосування у місцевих, включаючи косметичні, складах, добре відомих у галузі техніки. Вони можуть містити розчинники, стабілізатори, засоби, що підсилюють тонічність, буфери та консерванти.

Як використовується у даному описі, місцеве застосування може також відноситися до інгаляції або до інтраназального застосування. Такі зручно вводити у формі сухого порошку (або окремо, у вигляді суміші, наприклад, сухої суміші з лактозою, або часток змішаних компонентів, наприклад, з фосфоліпідами) з інгалятору сухого порошку або аерозольного спрею з герметичного контейнеру, насосу, розпилювача, пульверизатора або небулайзера з або без використання підходящого пропелента.

Даний винахід додатково забезпечує безводні фармацевтичні композиції та лікарські форми, що містять сполуку відповідно до даного винаходу як активний інгредієнт, тому що вода полегшує розкладання певних сполук.

Безводні фармацевтичні композиції та лікарські форми відповідно до винаходу можуть бути отримані з використанням безводних інгредієнтів або інгредієнтів з низьким вмістом рідини та умов з низьким вмістом вологи або низкою вологості. Безводна фармацевтична композиція може бути отримана та зберігатися при збереженні її безводної природи. Відповідно, безводні композиції упаковують з використанням матеріалів, відомих як такі, що запобігають впливу води, таким чином, щоб їх можна було включати у підходящі рецептурні набори. Приклади підходящих упакувань включають, але не обмежуються перерахованими, герметично закриті фольгові упакування, пластикові упакування, однодозові контейнери (наприклад, флакони), блістерні упакування та контурні упакування.

Винахід додатково забезпечує фармацевтичні композиції та лікарські форми, які містять один або більше засобів, які знижують швидкість, з якою сполука відповідно до даного винаходу розкладається як активний інгредієнт. Такі засоби, які називають у даному описі як "стабілізатори, " включають, але не обмежуються перерахованими, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, рН буфери або сольові буфери і т.д.

Сполука формули (І) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі проявляє цінні фармакологічні властивості, наприклад, властивості модуляції бета-2-адренорецепторів, наприклад, як показано у дослідженнях іп міїго та іп мімо, як презентовано у наступних розділах, та, отже, показані для терапії або для застосування як досліджувані хімічні речовини, наприклад, як робочі сполуки.

Сполука відповідно до винаходу може бути застосовна у лікуванні показань, вибраних з: м'язової дистрофії, атрофії від бездіяльності, кахексії або саркопенії.

Отже, як додатковий варіант здійснення даний винахід забезпечує сполуку формули (І), як визначено у даному описі, як лікарський засіб. У одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (І) для застосування як лікарський засіб. У додатковому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (І) для застосування у лікуванні або профілактиці м'язової дистрофії, атрофії від бездіяльності, кахексії або саркопенії.

Отже, як додатковий варіант здійснення, даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (І) у терапії. У додатковому варіанті здійснення терапію вибирають з захворювання, яке можна лікувати активацією бета-2-адренорецепторів. У іншому варіанті здійснення захворювання вибирають з м'язової дистрофії, атрофії від бездіяльності, кахексії або саркопенії.

У іншому варіанті здійснення винахід забезпечує спосіб лікування захворювання, яке лікують активацією бета-2-адренорецепторів, що включає введення терапевтично прийнятної кількості сполуки формули (І). У додатковому варіанті здійснення захворювання вибирають з м'язової дистрофії, атрофії від бездіяльності, кахексії або саркопенії.

Отже, додатковий аспект винаходу відноситься до способу лікування або профілактики м'язової дистрофії, атрофії від бездіяльності, кахексії або саркопенії, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, пацієнту, який цього потребує.

Зо Як додатковий варіант здійснення даний винахід забезпечує застосування сполуки формули () для одержання лікарського засобу. У додатковому варіанті здійснення лікарський засіб призначено для лікування захворювання або розладу, яке можна лікувати активацією бета-2 адренорецепторів. У іншому варіанті здійснення захворювання вибирають з вищезгаданого переліку, відповідно, м'язової атрофії, зокрема, м'язової дистрофії, атрофії від бездіяльності, кахексії або саркопенії.

Сполуку відповідно до даного винаходу можна вводити або одночасно з, або до, або після одного або більше інших терапевтичних засобів. Сполуку відповідно до даного винаходу можна вводити окремо за допомогою того ж або іншого шляху введення або разом з тією ж фармацевтичною композицією як інші засоби.

У одному варіанті здійснення винахід забезпечує продукт, що містить сполуку формули (І) та щонайменше один інший терапевтичний засіб як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного застосування у лікуванні. У одному варіанті здійснення терапія являє собою лікування захворювання або стану, що модулюється агонізмом до бета-2 адренорецепторів. Продукти, представлені у вигляді комбінованого препарату, включають композицію, що містить сполуку формули (І) та інший терапевтичний засіб(засоби) разом у одній фармацевтичній композиції, або сполуку формули (І) та інший терапевтичний засіб(засоби) у окремій формі, наприклад, у формі набору.

У одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) та інший терапевтичний засіб(засоби). Необов'язково фармацевтична композиція може містити фармацевтично прийнятний ексципієнт, як описано вище.

Отже, додатковий аспект винаходу відноситься до комбінації, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) та один або більше терапевтично активних сприяючих засобів.

У одному варіанті здійснення винахід забезпечує набір, що включає дві або більше окремих фармацевтичних композицій, щонайменше одна з яких містить сполуку формули (І). У одному варіанті здійснення набір включає засоби для окремого зберігання зазначених композицій, такі як контейнер, розділений бутель або розділений фольговий пакет. Прикладом такого набору є блістерне упакування, яке звичайно використовується для упаковки таблеток, капсул та т.п.

Набір відповідно до винаходу може бути використаний для введення різних лікарських бо форм, наприклад, пероральних та парентеральних, для введення окремих композицій з різними інтервалами введення, або для титрування окремих композицій однієї відносно іншої. Для сприяння дотриманню режиму лікування набір відповідно до винаходу звичайно включає інструкції щодо застосування.

У комбінованій терапії відповідно до винаходу сполуку відповідно до винаходу та інший терапевтичний засіб може виробляти та/або складати один і той же або різні виробники. Більше того, сполука відповідно до винаходу та інший терапевтичний засіб можуть бути об'єднані у комбінованій терапії: (|) перед виписуванням комбінованого продукту лікарем (наприклад, у випадку набору, що включає сполуку відповідно до винаходу та інший терапевтичний засіб); (ії) самим лікарем (або під керівництвом лікаря) безпосередньо перед введенням; (ії) самими пацієнтами, наприклад, під час послідовного введення сполуки відповідно до винаходу та іншого терапевтичного засобу.

Відповідно, винахід забезпечує застосування сполуки формули (І) для лікування захворювання або стану, опосередкованого агонізмом до бета-2 адренорецепторів, де лікарський засіб отримують для введення з іншим терапевтичним засобом. Винахід також забезпечує застосування іншого терапевтичного засобу для лікування захворювання або стану, опосередкованого агонізмом до бета-2 адренорецепторів, де лікарський засіб вводять зі сполукою формули (1).

Винахід також забезпечує сполуку формули (І) для застосування у способі лікування захворювання або стану, що модулюються агонізмом до бета-2 адренорецепторів, де сполуку формули (І) отримують для введення з іншим терапевтичним засобом. Винахід також забезпечує інший терапевтичний засіб для застосування у способі лікування захворювання або стану, що модулюється агонізмом до бета-2 адренорецепторів, де інше терапевтичний засіб отримують для введення зі сполукою формули (І). Винахід також забезпечує сполуку формули (І) для застосування у способі лікування захворювання або стану, що модулюється агонізмом до бета-2 адренорецепторів, де сполуку формули (І) вводять із іншим терапевтичним засобом.

Винахід також забезпечує інший терапевтичний засіб для застосування у способі лікування захворювання або стану, що модулюється агонізмом до бета-2 адренорецепторів, де інший терапевтичний засіб вводять зі сполукою формули (1).

Винахід також забезпечує застосування сполуки формули (І) для лікування захворювання

Зо або стану, що модулюється бета-2 адренорецепторами, де пацієнта раніше (наприклад, впродовж 24 годин) лікували іншим терапевтичним засобом. Винахід також забезпечує застосування іншого терапевтичного засобу для лікування захворювання або стану, що модулюється бета-2 адренорецепторами, де пацієнта раніше (наприклад, впродовж 24 годин) лікували сполукою формули (1).

У одному варіанті здійснення терапевтичний засіб вибирають з тестостерону, агоністів андрогенів або ЗАКМ (селективних модуляторів рецепторів андрогенів); ІОЕ-1 міметиків; блокаторів міостатину та його рецептору АСІКІІА/В; блокаторів ТОЕбета та активіну (як засоби проти атрофії); інгібіторів лігази Мий/МАРБх ЕЗ; інгібіторів НОАС або будь-яких онколітичних засобів (наприклад, для ракової кахексії); протизапальних засобів, таких як НПВС, блокаторів

ТМЕ або 1І-1р; метаболічних модуляторів, таких як агоністи РРАК або міметики 1-15; серцево- судинних засобів, таких як блокатори Б(1) (наприклад, небівалол) або АКВ (наприклад, для кардіальної кахексії); антисмислових олігонуклеотидів для пропуску екзонів (наприклад, для дистрофії); посилювачів апетиту, таких як грелін, прогестин або антагоністи МО-4; харчових добавок з високим вмістом білку та т.п.

Фармацевтична композиція або комбінація відповідно до даного винаходу може знаходитися у стандартному дозуванні приблизно 0,05-1000 мг активного інгредієнту для пацієнта масою приблизно 50-70 кг, або приблизно 0,05-500 мг, або приблизно 0,05-250 мг, або приблизно 0,05- 150 мг, або приблизно 0,05-100 мг, або приблизно 0,05-50 мг, або приблизно 0,05-10 мг активних інгредієнтів. Терапевтично ефективне дозування сполуки, фармацевтичної композиції або їх комбінації залежить від виду пацієнта, маси тіла, віку та індивідуального стану, захворювання або розладу, що лікують, або його важкості. Звичайний лікар, клініцист або ветеринар може легко визначити ефективну кількість кожного з активних інгредієнтів, необхідну для попередження, лікування або інгібування прогресування розладу або захворювання.

Вищезазначені властивості дозувань демонструють у дослідженнях іп мійго та іп мімо з використанням переважно ссавців, наприклад, мишей, щурів, собак, мавп, або виділених органів, тканин та їх препаратів. Сполуку відповідно до даного винаходу можна застосовувати іп міго у формі розчинів, наприклад, водних розчинів, та іп мімо або ентерально, або парентерально, переважно підшкірно, наприклад, у вигляді суспензії або водного розчину.

Дозування іп мійго може варіюватися між приблизно 103 молярною та 109 молярною бо концентраціями. Терапевтично ефективна кількість іп мімо може варіюватися в залежності від шляху введення між приблизно 0,01-500 мг/кг, або між приблизно 0,01-100 мг/кг, або між приблизно 0,01-1 мг/кг, або між приблизно 0,01-0,1 мг/кг.

Активність сполуки відповідно до даного винаходу може бути оцінена наступним методом іп мігго. Крім того, методи іп мімо додатково описані у прикладах.

Тест 1: функціональний клітинний аналіз іп міго з використанням клітин СНО та клітин скелетних м'язів

ЦАМФ: Людські клітини скелетних м'язів (5КМС) отримували від Сатрьгех (каталожний Мо СС- 2561) та культивували у ЗкКеїйегйа! Ваза! Медішт (ЗКВМ), отриманій від Сатьгех (каталожний Мо

ЖСО-3161). Відповіді АМФ вимірювали з використанням цАМФ динамічного 2 порційного набору для НТКЕ-Авзау, отриманого від Сіббіо ог Сіз Сотреїйіме ІпіеїЙїдепсе (каталожний Мо 62АМАРЕС). Клітини 5КМС культивували впродовж 1 дня у середовищі для культивування клітин ЗКВМ, доповненому 2095 ЕС5 у 384-лункових планшетах при 372С, 5595 СО». На наступний день клітини промивали двічі за допомогою 50 мкл РВ5, та диференціювали впродовж З днів у середовищі 5КВМ без сироватки у присутності 1 мкм 58431542, інгібітору

АЇ К 4/5, отриманого від бідта (каталожний Мо 54317) при 3720, 7,5 956 СО». На 4 день, БХКВМ без сироватки, доповненого 1 мкМ 58431542, видаляли, клітини промивали двічі за допомогою 50 мкл РВ5 та додатково диференціювали впродовж 1 дня у ЗКВМ без сироватки без 58431542 (50 мкл на лунку) при 3720, 7,595 СО. Щурячі 5КМС та клітини кардіоміоцитів виділяли у новонароджених щурів стандартним чином та обробляли, як описано вище. Клітини яєчника китайського хом'яка (СНО) стабільно трансфіковані людськими В-адренорецепторами (В1 або

В2), отримували у Момагіів Іпзійшщез ог ВіомМеадіса! Кезеагс! та культивували, як описано раніше (У Рпаттасої Ехр Тег. 2006 Мау; 317(2):762-70).

Сполуки отримували у стимулюючому буфері у 2-разовій потрібній концентрації, та серійні розведення у стимуляційному буфері 1:10 отримували у 96-лунковому планшеті (О-огт). ОМ5О контроль нормалізували за вмістом ОМ5О найвищого розведення, наприклад, 0,1 95 ЮОМ5О (хг) для концентрації 105 М (х2) першого розведення сполуки. Дослідження проводили у 384- лункових планшетах у 20 мкл стимуляційного об'єму та аналізі кінцевого об'єму 40 мкл на лунку.

У день експерименту культуральне середовище видаляли з 384-лункових планшетів для культивування клітин шляхом перегортання та змахування на папір 2-3 рази. У 384-лунковий

Зо планшет спочатку додавали 10 мкл свіжого культурального середовища на лунку. Після 10 хвилин інкубації при кімнатній температурі, до клітин додавали робочі розведення сполук 10 мкл на лунку, та інкубували впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі у темноті. Впродовж цього часу робочі розчини реагентів отримували шляхом розведення маточного розчину анти

САМР криптату та цАМФ 02 1:20 у лізуючому буфері, що поставляється з набором. Після 30 хвилин інкубації сполуки, 10 мкл САМР-02 та 10 мкл анти САМР криптату послідовно додавали до аналізуємих планшетів. Після 1 години інкубації при кімнатній температурі у темноті проводили вимірювання за допомогою РІегазіаг (довжина хвилі збудження: 337 нм, довжини хвиль випромінювання: 620 та 665 нм).

Са: Клітинну лінію людських адренергічних АІрпатА СНО-К1 придбавали у Регкіп ЕІтег (маїїбсгееп м стабільна рекомбінантна клітинна лінія СРСК, каталожний Ме Е5-036-С, партія Мо

МІМУ-С1, Во5іоп, Маззаспизейнв5, ОСОБА). За день до експерименту заморожені клітини АІрпатїА (10 мільйонів на мл та на флакон) відтаювали на водяній бані при 372С. Суспензію клітин центрифугували впродовж 5 хвилин при 1000 об/хвил., та осад клітин ресуспендували у культуральному середовищі для клітин. Клітини висівали у чорні 384-лункові планшети з прозорим дном із щільністю 8000 клітин на лунку у 50 мкл середовища для культивування клітин. Планшети інкубували впродовж приблизно 24 годин при 372С, 5595 СО». У день експерименту середовище видаляли з використанням промивача клітин (ТЕСАМ РУМЗ). Після кінцевого промивання у лунках залишалось 10 мкл. Додавали 40 мкл навантажувального буферу, та клітини завантажували впродовж 60 хвил. при 372, 5 95 СО». Планшети промивали

ТЕСАМ РУУЗ 20 мкл решти аналізуємого буферу та інкубували впродовж щонайменше 20 хвилин при КТ перед проведенням експерименту ЕГІРК. Потім сполуки характеризували за типом агоністу та/або антагоністу. Для підтвердження аналізу той же протокол використовували зі свіжими клітинами. У такому випадку клітини відчіпляли від 150 см? колби з використанням З мл Трипсин-ЕОТА, центрифугували та ресуспендували у середовищі для культивування клітин.

Клітини стимулювали шляхом додавання 5 мкл сполук (5х) з використанням головки РІ ІРК.

Сполуки, що діють як агоністи, індукують транзиторне збільшення внутрішньоклітинного кальцію. Дані записували на системі ЕГІРК. Вимірювання вихідного сигналу спочатку записували кожну секунду впродовж 2 хвилин перед введенням сполук. Вимірювання кальцію проводили шляхом збудження клітин лазером на іонах аргону при 488 нм при потужності лазера бо 0,6 Вт, та реєстрували сигнал флуоресценції за допомогою камери ССО (апертура 0,4 сек)

впродовж 2 хвилин. Нижній контроль (нестимульовані клітини) визначали з додаванням 5 мкл аналізуємого буферу. Верхній контроль визначали з додаванням 5 мкл відомого агоністу у високій концентрації ЕСчтоо (А-61603 при 1 мкМ), та контрольну сполуку агоніст також додавали у кожен планшет.

Сполука відповідно до винаходу проявляла активність у тесті 1 з ЕС5о менше ніж 10 нМ.

Специфічна активність показана у прикладі 10.

Додаткові специфічні активності сполуки відповідно до винаходу описані у прикладах 11-15.

Наступні приклади призначені для ілюстрації винаходу та не повинні розглядатися як обмежуючі його. Температури подані у градусах Цельсію. Якщо не зазначено інше, всі випарювання проводили при зниженому тиску, звичайно між приблизно 15 мм рт. ст. та 100 мм рт. ст. (520-133 мбар). Структуру кінцевих продуктів, проміжних сполук та вихідних матеріалів підтверджували стандартними аналітичними методами, наприклад, мікроаналізом та спектроскопічними характеристиками, наприклад, МС, ІЧ, ЯМР. Використовувані скорочення є звичайними у галузі техніки.

Все вихідні матеріали, структурних елементів, реагенти, кислоти, основи, дегідратуючі засоби, розчинники та каталізатори, використовувані для синтезу сполуки відповідно до даного винаходу, є або комерційно доступними, або можуть бути отримані за методами органічного синтезу, відомими звичайному спеціалісту у галузі техніки (Ноибеп-М/еуї АТ Ед. 1952, Меїйоаз ої

Огдапіс Зупіпезі5, Тпіете, МоїЇште 21). Крім того, сполука відповідно до даного винаходу може бути отримана за методами органічного синтезу, відомими звичайному спеціалісту у галузі техніки, як показано у наступних прикладах.

Приклади

Список скорочень: 1М одно молярний

АРСІ хімічна іонізація при атмосферному тиску

Водн. водний

АВ адренорецептор атм. атмосфера шир. широкий см сантиметри д дуплет дд дуплет дуплетів ддд дуплет дуплетів дуплетів (ОНСОз2РНАГ 1,4-фталазинедіїловий діефір гідрохінідину

ОМАС диметилацетамід рМ5о диметилсульфоксид рас диференціальна скануюча калориметрія ее енантіомерний надлишок екв. еквівалент

Е5 електророзпилення

Г грами год. години

ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія нАМ5 мас-спектроскопія з високим розділенням

М мультиплет

МЦ метилцелюлоза мбар мілібар меон метанол хвил. хвилини мл мілілітри

Мо мас-спектроскопія

МТВЕ метил трет-бутиловий ефір

НМ нанометри

ЯМР ядерний магнітний резонанс

ВТ час утримання

Кт. кімнатна температура с синглет насич. насичений септ. септет т триплет

ТЕА трифтороцтова кислота

МКМ мікрометри мас/об маса/об'єм

ХАРО порошкова рентгенівська дифракція

Якщо не зазначено інше, спектри ВЕРХ/МС реєстрували на Адіепі 1100 серії І С/Адіепі М5 6210 Опаайгироіїєе. Використовували колонку УмМаїег5 Зуттеїйу С8 (3,5 мкм; 2,1х50 мм) (М/АТ200624). Застосовували наступний метод градієнта (95 - відсоток за об'ємом): А - вода ж 0,1 95 ТЕА/В - ацетонітрил я 0,1 95 ТЕА; 0,0-2,0 хвил. 90А:108-5А:958; 2,0-3,0 хвил. 5А:958; 3,0- 3,3 хвил. БА:958-90А:108; швидкість потоку 1,0 мл/хвил.; температура колонки 5020. Всі сполуки іонізували за типом АРСІ. "Н-ЯМР спектри реєстрували на приладі Магіап Мегсигу (400 МГц) або ВгиКег Адмапсе (600

МГц).

Обертання площини поляризації світла вимірювали на Регкіп ЕІтег Роїагітеїсег 341.

РХМС стан для прикладів 26, 2с, 24, 2е, 29:

Умови мас-спектра: Адіїепі 6130 квадруполь РХ/МС з ВЕРХ Адіїепі 1200; Колонка: Адіепі 7оїрах 58-С18 (швидке розчинення), 2,1730 мм, 3,5 мкм; Рухомі фази: В: 0,1 95 мурашина кислота у воді; С: 0,1 965 мурашина кислота в Месм); 1,0 хвил. до 6,0 хвил., від 95 95 В до 5 95 В, та від 5 95 С до 95 95 С; від 6,0 хвил. до 9,0 хвил., від 5 95 В та 95 95 С; заключний час: 2,0 хвил.; швидкість потоку: 0,8 мл/хвил.; температура колонки: 302С; УФ-детекція: 210 нм та 254 нм;

МеО-/Ме-: 80-1000; метод іонізації: АРІ-Е5.

Умови НКМ5 для прикладу 2:

Прилад: Умаїег5 Асдийу ОРІ С, з'єднаний з Зупарі О-ТОЕ М5; Колонка: Умаїег5 Асдийу ОРІ С

ВЕН С18, 2,1750 мм, 1,7 мкм, Рухома фаза: А: 0,195 мурашина кислота у воді, В: 0,1 95 мурашина кислота у ацетонітрилі; температура колонки: при кімнатній температурі; УФ- визначення: сканування від 190 нм до 400 нм; швидкість потоку: 0,5 мл/хвил.;

Умови градієнту: 1111111 Часіїхвил)/////// | 7 Фазаво/////// | 77777771 нн"ш"6;ниЕеЕІОКІВВВВВІЖСВСИВЬСЬННЕ ХИИИИИИИИВВВІ ОІЛЛЛЛОЛВОЛЛЛЛЛЛОЛОЛОЛОЛОЛОТОТОТОТНННЯ нини жи пед ПЕТ: Я ПО ОЛЯ КО

Метод іонізації: ЕБІж; діапазон сканування МС: 100-1000 т/.

Проміжна сполука А: 2-(4-бутоксифеніл)-1,1-диметилетиламін а) 4-(2-метил-2-нітропропіл)уфенол

Суміш 4-(гідроксиметилуфенолу (20 г), КОЇВи (27,1 г) та ОМАС (200 мл) перемішували магнітною мішалкою. 2-Нітропропан (21,5 г) повільно додавали впродовж 20 хвил. Суміш нагрівали до 1402 впродовж 5 год. перед охолодженням до к.т. Суміш повільно додавали до прохолодного водного розчину НСІ (3,0 95, 600 мл), потім екстрагували МТВЕ (300 мл"1, 200

Зо мл"1). Органічні шари об'єднували, промивали водою (300 мл"2) та насич. водним розчином

Масі (50 мли"1), потім сушили над безводним Маг25О0х5. Суміш фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням твердої речовини світло-жовтого кольору (28,5 г), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

ІМ-1Г-194,2; КТ-5,3 хвилини "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») м.ч. 6,96 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 6,75 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 3,11 (с, 2Н), 1,56 (с, 6Н).

Б) 1-бутокси-4-(2-метил-2-нітропропіл)бензол

Суміш 4-(2-метил-2-нітропропілуфенолу (20,4 г), 1-бромбутану (28,7 г), ОМАС (200 мл),

К»СОз (21,6 г), йодиду тетрабутиламонію (38,7 г) перемішували магнітною мішалкою та нагрівали до 852С впродовж 17 год. Суміш охолоджували до 0-102С та додавали воду (700 мл).

Суміш екстрагували МТВЕ (300 мл", 200 мл"1). Об'єднані органічні фази промивали водою (250 мл"2), потім концентрували у вакуумі з одержанням масла червоно-коричневого кольору (27,8 г), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) м.ч. 7,0 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,81 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 3,93 (т, 9-66 Гц, 2Н), 3,12 (с, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 1,56 (с, 6Н), 1,48 (м, 2Н), 0,97 (т, ЗН). с) 2-(4-бугоксифеніл)-1,1-диметилетиламін

У тідруючий реактор (1 л) потім додавали розчин /1-бутокси-4-(2-метил-2- нітропропіл)бензолу (27,8 г) у АСОН (270 мл) з вологим Капеу Мі (7,0 г). Суміш продували Н»е З рази, потім нагрівали до 602С та продовжували перемішувати при 5,0 атм. впродовж 16 год.

Суміш фільтрували, отриманий фільтрат концентрували у вакуумі. Отриманий залишок розводили водою (150 мл)/н-гептаном (80 мл), водний шар знову промивали н-гептаном (80 мл).

Водний шар доводили за допомогою Маон (20 9в5) до рН -- 11, потім екстрагували МТВЕ (100 мл"1) та ЕЮДАс (150 мл"2). Шар середовища видаляли. Всі верхні шари об'єднували та промивали насиченим МанНсоз (100 мл) та насиченим Масі (100 мл) перед сушкою безводним

Мао». Після фільтрації суміш концентрували. Отриманий залишок перемішували та додавали розчин НСІ у ізопропіловому спирті (2М, 40 мл). Суспензію нагрівали до 602С та додавали н- гептан (120 мл). Суміш охолоджували до 202С, потім фільтрували, осад промивали деякою кількістю н-гептану. Тверду речовину білого кольору сушили на повітрі впродовж 2 днів з одержанням 10 г чистої НСІ солі продукту. Вихід: 35,2 95.

ІМНІ-222,2; КТ-5,0 хвилин "Н-ЯМР (400 МГц, а-ОМ50О) м.ч. 8,13 (с, ЗН), 7,12 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,88 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 3,93 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 2,80 (с, 2Н), 1,67 (м, 2Н), 1,42 (м, 2Н), 1,18 (с, 6Н), 0,92 (т, ЗН).

Приклад 1: (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5- гідроксибензо|дч|гіазол-2(ЗН)-он у й ик тіофостен ; лк

В. у ГЕ: Ох 5

ХХ Ж СО. А Ж й у БМ Фі Х А - Ме, с -К м ІРОН Її. ше тях, вода ЯСНОЇ, Ко й (МІ) (М) | М о я в, ОМЕ Су У о "РіуРМеВЕ, пВШіі Ср теосесямо и тНЕ ом -КА | -йй Й (ма) (ви-) оо

В ве і и НК оДечИ й НО олусакульфовія- но ,,

КСО, ККЕЯОМ, Ї хлорид Кг й (ВНОБУРНА, СО, ) чив піт кеВ '

І вон ще я. піридим о С б. -я- (пе) й» а) : кон ще хД пен 344:бутокси-фені-і, І Що і й, що «Ї виметих-етняамі Шк нСОосН НО Що

В тлу 7 т З

Я» М.

Н Їй а) 1-трет-бутокси-3-фтор-5-ізотіоціанатобензол

Додавали тіофосген (33,6 г) у СНСІз (250 мл) та К»СОз (64,7 г) у Н2гО (450 мл) окремо та одночасно по краплям до розчину З-трет-бутокси-5-фторфеніламіну (42,9 г) у СНСЇз (350 мл) при 02С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури впродовж ночі. Органічні шари відділяли та промивали водою (Зх), сольовим розчином (1х), сушили над Мд5О», фільтрували, та розчинник видаляли у вакуумі. Зазначену у заголовку сполуку отримували флеш- хроматографією (силікагель, елюент дихлорметан/ізогексан 1:3).

І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц); 6,70 (м, ЗН), 1,40 (с, 9Н). р) О-ізопропіловий ефір (З-трет-бутокси-5-фторфеніл)тіокарбамової кислоти

1-трет-Бутокси-3-фтор-5-ізотіоціанатобензол (24,0 г) та триетиламін (10,9 г) розчиняли у ізопропанолі (150 мл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 18 годин, та розчинник видаляли вакуумом. Сирий продукт розчиняли у гексані:діетиловому ефірі (1971). Діетиловий ефір видаляли у вакуумі, та розчин охолоджували до 02С впродовж З годин.

Розчин фільтрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки.

І"Н ЯМР (СОСсі», 400 МГц); 8,10 шир.с, 1Н), 6,65 шир.с, 2Н), 6,45 (ддд, 1Н) 5,60 (септет, 1Н), 1,35 (д, 6Н), 1,30 (с, 9Н). с) 5-трет-бутокси-2-ізопропоксибензотіазол-7-карбальдегід

О-Ізопропіловий ефір (З-трет-бутокси-5-фторфеніл)тіокарбамової кислоти (2,2 г) розчиняли у сухому тетрагідрофурані (20 мл). Реакційну суміш охолоджували до -782С та трет-бутиллітій (15,2 мл, 1,5 М розчин) додавали впродовж 20 хвилин. Потім реакційну суміш нагрівали до - 102С впродовж 75 хвилин. Потім реакційну суміш повторно охолоджували до -782С, додавали М,

М-диметилформамід (1,5 г), та реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури, потім перемішували при -102С впродовж 1 години. Реакційну суміш гасили НСі|водню) (5 мл, 2 М розчину), органічні шари розділяли між етилацетатом/водою та видаляли у вакуумі. Зазначену у заголовку сполуку отримували флеш-хроматографією (силікагель, елюент етилацетат/ізогексан 1:9).

МС (Ебж) т/е 294 (МН) а) 5-трет-Бутокси-2-ізопропокси-7-вінілбензотіазол

РизРМе.Вг (5,0 г) розчиняли у сухому тетрагідрофурані (100 мл) у атмосфері аргону. М- бутиллітій (8,8 мл, 1,6 М розчина) додавали при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин, та реакційну суміш перемішували впродовж додаткових 30 хвилин. Розчин 5-трет-бутокси-2- ізопропоксибензотіазол-7-карбальдегіду (1,25 г) у дихлорметані (40 мл) додавали по краплям до реакційної суміші, та реакційну суміш перемішували впродовж 4,5 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, знову розчиняли у етилацетаті, промивали водою (Зх), сольовим розчином (їх), сушили над М950О»5, фільтрували, та розчинник видаляли у вакуумі. Зазначену у заголовку сполуку отримували флеш-хроматографією (силікагель, елюент етилацетат/ізогексан 1:9).

МС (Ебж) т/е 292 (МН)

Коо) е) (8)-(5-трет-бутокси-2-ізопропоксибензотіазол-7-іл)етан-1,2-діол

КзБе(СМ)в (1,2 г), К»СОз (0,5 г), (ОНО)2РНАЇ (19 мг) розчиняли у трет-бутанолі/воді (15 мл, суміш 1:1) у атмосфері аргону та перемішували впродовж 15 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до 02С, та потім додавали 0504 (3,1 мг) з 5-трет-бутокси-2-ізопропокси-7- вінілбензотіазолом (0,35 г). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили мета-бісульфатом натрію (1 г) та перемішували впродовж 1,5 годин. Додавали етилацетат, органічні шари відділяли, промивали (2х) водою, (Іх) сольовим розчином, сушили над М95зО», фільтрували, та розчинник видаляли у вакуумі.

Зазначену у заголовку сполуку отримували флеш-хроматографією (силікагель, етилацетат/ізогексан 2:5).

МС (Ебж) т/е 326 (МН)

І) (8)-2-(5-трет-бутокси-2-ізопропоксибензої9|гіазол-7-іл)-2-гідроксиетил-4- метилбензолсульфонат

У 500 мл тригорлу круглодонну колбу, що продули та підтримують у інертній атмосфері азоту, поміщали розчин (К)-1-(5-трет-бутокси-2-ізопропоксибензо|4|гіазол-7-іл)етан-1,2-діолу (20 г, 59,05 ммоль) у піридині (240 мл) та 4А молекулярні сита (5 г). За цим йшло додавання розчину хлориду толуолсульфонової кислоти (тозилхлорид) (15,3 г, 79,73 ммоль) у піридині (60 мл) по краплям при перемішуванні при 02С. Отриманий розчин перемішували впродовж 4 год. при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш гасили додаванням 1000 мл 1 М соляної кислоти. Отриманий розчин екстрагували 2х300 мл етилацетату, та органічні шари об'єднували.

Органічну фазу промивали 1х500 мл 1 М соляної кислоти, 1х500 мл 10 95 бікарбонату натрію та 300 мл сольового розчину. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок наносили на колонку з силікагелю за допомогою етилацетату/петролейного ефіру (1:10). Це забезпечувало одержання 26 г (8795) (В)-2-(5-трет-бутокси-2- ізопропоксибензо|д|гіазол-7-іл)-2-гідроксиетил-4-метилбензолсульфонату у вигляді масла жовтого кольору.

РХ/МС КТ-2,47 хвил.; (пт/2): 480 МАНІ" "Н-ЯМР: (400 МГц, ОМ50О-ав): 6 (м.ч.) 7,57 (д, 2Н); 7,36 (д, 2Н); 7,17 (д, 1Н); 6,79 (д, 1Н); 6,32 (д, 1Н); 5,37-5,26 (м, 1Н); 4,97-4,90 (м, 1Н); 4,12-4,00 (м, 2Н); 2,40 (с, ЗН); 1,45-1,38 (м, 6Н); 1,32 (с, 9Н).

а) (8)-1-(5-трет-бутокси-2-ізопропоксибензої|9|гіазол- 7-іл)-2-(1-(4-бутоксифеніл)-2- метилпропан-2-іламіно)етанол

У 1000-мл 4-горлу круглодонну колбу поміщали розчин (К)-2-(5-трет-бутокси-2- ізопропоксибензо|д|гіазол-7-іл)-2-гідроксиетил-4-метилбензолсульфонату (26 г, 51,55 ммоль, 1,00 екв.) у толуолі (320 мл) та 2-(4-бутоксифеніл)-1,1-диметилетиламін (проміжна сполука А) (22 г, 99,47 ммоль, 1,93 екв.). Розчин перемішували впродовж 24 год. при 902С на масляній бані.

Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили на колонку з силікагелю за допомогою етилацетату/петролейного ефіру (1:8). У результаті отримували 16 г (58 95) (Н)-1-(5- трет-бутокси-2-ізопропоксибензої|д4|гіазол-7-іл)-2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2- іламіно)етанолу у вигляді масла світло-жовтого кольору.

РХ/МС: КТ-2,24 хвил.; (пт/2): 529 (МАНІ: "Н-ЯМР: (600 МГц, ОМ50-ав): б (м.ч.) 7,12 (с, 1Н); 6,83 (д, 2Н); 6,77 (с, 1Н); 6,63 (д, 2Н); 5,80 (шир.с, 1Н); 5,38-5,30 (м, 1Н); 4,70-4,66 (м, 1Н); 3,90 (т, 2Н); 2,81-2,61 (м, 2Н); 2,50-2,39 (м, 2Н); 1,71-1,62 (м, 2Н); 1,47-1,41 (м, 2Н); 1,41 (д, 6Н); 1,22 (с, 9Н); 0,91 (кв, ЗН); 0,88 (с, ЗН); 0,83 (с, ЗН).

Р) (8)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5- гідроксибензо|дч|гіазол-2(ЗН)-он

Розчин (К)-1-(5-трет-бутокси-2-ізопропоксибензо|д|гіазол- 7-іл)-2-(1-(4-бутоксифеніл)-2- метилпропан-2-іламіно)етанолу (3,5 г) у мурашиній кислоті (40 мл) перемішували впродовж 68 год. при кімнатній температурі. Додавали 50 мл води та отриману суміш випарювали досуха (ротаційний випарник, 15 мбар, 402С) з одержанням 3,8 г сирого продукту. Отриману речовину розподіляли між насиченим водним бікарбонатом натрію (50 мл) та етилацетатом (50 мл) з метою видалення мурашиної кислоти. Водний шар екстрагували Зх етилацетатом (30 мл кожен). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням З г сирої вільної основи. Отриману речовину піддавали флеш- хроматографії (силікагель; градієнт 0-60 95 метанолу у дихлорметані). Чисті фракції збирали та випарювали досуха з одержанням 1,74 г аморфної напівтвердої речовини.

Отриману речовину піддавали хіральної препаративної хроматографії (колонка: СпігаІрак ІС (20 мкм) 7,65х37,5 см; елюент: н-гептан/дихлорметан/етанол/діетиламін 50:30:20 (-0,05 дієтиламін); швидкість потоку - 70 мл/хвил.; концентрація: 2,5 г/50 мл елюенту; визначення: УФ, 220 нмі| з одержанням чистого енантіомеру (100 95 ев).

Отриману речовину розчиняли у 45 мл ацетонітрилу при 602С. Розчину дозволяли охолонути до кімнатної температури впродовж 18 год., аж до появи осаду. Суміш розводили за допомогою 5 мл холодного (422) ацетонітрилу та фільтрували через воронку Бюхнера.

Фільтрувальний осад промивали двічі холодним ацетонітрилом. Потім вологу тверду речовину збирали та сушили у вакуумі (0,2 мбар) при кімнатній температурі впродовж ночі з одержанням 1,42 Г (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5- гідроксибензо|4|гіазол-2(ЗН)-ону у вигляді безбарвного порошку.

РХ/МС: ЕТ-1,81 хвил. (п/з): 431 (МАНІ "Н-ЯМР: (600 МГц, ОМ5О-ав): б (м.ч.) 11,5 (шир.с, 1Н); 9,57 (шир.с, 1Н); 6,99 (д, 2Н); 6,76 (д, 2Н); 6,52 (с, 1Н); 6,47 (с, 1Н); 5,63 (шир.с, 1Н); 4,53-4,48 (м, 1Н); 3,90 (т, 2Н); 2,74-2,63 (м, 2Н); 2,54-2,45 (м, 2Н); 1,71-1,62 (м, 2Н); 1,49-1,40 (м, 2Н); 0,93 (кв, ЗН); 0,89 (с, 6Н).

Оптичне обертання: (9022-4329 (с-1,0 г/100 мл меон).

Приклад 2: альтернативний шлях одержання (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2- іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|4|гіазол-2(ЗН)-ону

! г ліїмідазол с в вВюН у рії 5 никнення мо і -К -л -хк їй

ПТН (м) м с б поаортимтюня Я Ви (пецимол ре ро М-метил-ацетамід пе БиТВ-ОРЕМІ і. Її

Н - 5 дно зх ще диву. р, щ | з-а шо ; І й-а

Н ви що й У нсоОон а ша м- 7» (М-8) 7» (па я ж ан і цвон Р За бутокси-фенілу Мі» н МА

КА І За диметил-етилами

ТВА Ь й чо І в век ння -К За, ра і С но ! бант г) (З це ща я и внеооноши ' -еяо Ав га: на ! п З а) 1-трет-бутокси-3-фтор-5-ізотіоціанатобензол 1,1-Тіокарбонілдіїімідазол (423 г, 2,37 моль) розчиняли у дихлорметані (3200 мл). Суміш перемішували у атмосфері М», тоді як розчин З-трет-бутокси-5-фтораніліну (435 г, 2,37 моль) у дихлорметані (800 мл) повільно додавали впродовж 2 год. Потім суміш продовжували перемішувати при 202С впродовж 16 год. Суміш розводили водою (3000 мл). Відділену фазу дихлорметану знову промивали водою (3000 мл) перед сушкою безводним Маг25О4 впродовж 2 год. Суміш фільтрували, та фільтрат концентрували у вакуумі для видалення розчиннику з одержанням 1-трет-бутокси-3-фтор-5-ізотіоціанатобензолу (499 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6,63-6,68 (м, З Н), 1,37 (с, 9Н). р) О-ізопропіловий ефір (З-трет-бутокси-5-фторфеніл)тіокарбамової кислоти

До розчину 1-трет-бутокси-3-фтор-5-ізотіоціанатобензолу (460 г, 2,04 моль) у безводному ізопропіловому спирті (3250 мл) додавали триетиламін (315 г, 3,06 моль). Суміш кип'ятили із зворотним холодильником у атмосфері М2 впродовж 16 год., та температуру охолоджували до 40-5020. Після концентрування отриманий темний залишок розводили н-гептаном (1000 мл) та нагрівали до 602С. Суміш повільно охолоджували до 252С, у той же час додавали зародки.

Спостерігали суспензію та повільно перемішували при 252С впродовж 16 год. перед охолодженням до 0-102С впродовж 2 год. Після фільтрації та промивання н-гептаном (200 мл), зіорану тверду речовину сушили у печі у вакуумі при 40-452С впродовж 18 год. з одержанням О- ізопропілового ефіру (З-трет-бутокси-5-фторфеніл)тіокарбамової кислоти (453,1 г).

РХМС: МАНІ -286,1; КТ-7,2 хвилини "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 8,18 (с, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 6,51 (дт, 9У-10,2 Гц, 1Н), 5,66 (гептет, 3-6,3 Гц, 1Н), 1,42 (д, 9У-6,2 Гц, 6Н), 1,37 (с, 9Н). с) 1-(5-трет-бутокси-2-ізопропоксибензотіазол-7-іл)-2-хлоретанон

У атмосфері азоту розчин трет-бутиллітію (481 мл, 737,6 ммоль, 1,6 М) додавали по краплям до розчину О-ізопропілового ефіру (З-трет-бутокси-5-фторфеніл)тіокарбамової кислоти (200 г, 700,83 ммоль) у 2-Ме-ТНЕ (1600 мл) при температурі нижче -652С. Температуру реакції підвищували до -352С, та другу частину трет-бутиллітію (388 мл, 737,6 ммоль, 1,9 М) повільно додавали при підтриманні температури нижче -352С. Потім реакційну суміш перемішували при зазначеній температурі впродовж З год. та охолоджували до -702С. Розчин М-метил-М- метоксихлорацетаміду (96,4 г, 700,83 ммоль) у 2-МетНЕ (300 мл) додавали до реакційного середовища при підтриманні температури нижче -702С. Потім суміш нагрівали до -30 С та перемішували впродовж 45 хвилин. Холодну реакційну суміш гасили додаванням по краплям 30906 НСІ у ізопропанолі (240 г) з наступним додаванням 1500 мл води. Органічний шар промивали послідовно 1000 мл води, 1500 мл насиченого водного МанНСОз та 1500 мл сольового розчину. Після концентрування отриманий залишок світло-коричневого кольору додавали до ізопропанолу (135 мл). Суміш нагрівали до 502С та повільно охолоджували до 2526. н-Гептан (135 мл) додавали по краплям до розчину, та суміш перемішували впродовж ночі. Суспензію фільтрували, та фільтрувальний осад промивали н-гептаном (40 мл) з наступним додаванням іншої частини н-гептану (20 мл). Осад сушили у вакуумі з одержанням 1- (5-трет-бутокси-2-ізопропоксибензотіазол-7-іл)-2-хлоретанону у вигляді порошку не зовсім білого кольору (42,8 г, 17,9 95 вихід).

ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): 7,60 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,45 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 5,40 (гептет, У-6,3 Гц, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 1,47 (д, 2-6,3 Гц, 6Н), 1,40 (с, 9Н).

РХМС: МАНІ -342,1, КТ-7,29 хвил. а) (8)-1-(5-трет-бутокси-2-ізопропоксибензотіазол-7-іл)-2-хлоретанол

Суспензію 1-(5-трет-бутокси-2-ізопропоксибензо|4|гіазол-7-іл)у-2-хлоретанону (70 г, 204,8 ммоль) та КиСі(п-цимол)|(5, 5)- Т5-ОРЕМІ (1,954 г, 3,07 ммоль) у метанолі/оОМЕ (1330 мл/70 мл) дегазували та перенаповнювали М2 три рази. Дегазовану раніше отриману суміш мурашиної кислоти (28,3 г) в ЕВМ (124,3 г) повільно додавали при підтриманні внутрішньої температури від 15 до 202С. Отриману суспензію жовтого кольору нагрівали до 302С. Через 2 год. реакційну суміш охолоджували до 252С, потім у реакційну суміш додавали воду (750 мл) з наступним додаванням оцтової кислоти (56 мл) однією порцією. Суміш концентрували та потім розводили

ТВМЕ (1000 мл). Водну фазу відділяли та екстрагували ТВМЕ (1000 мл). Об'єднані органічні фази промивали послідовно водою та сольовим розчином та потім сушили за допомогою

Ма25О4 та концентрували у вакуумі З одержанням (К)-1-(5-трет-бутокси-2-

Зо ізопропоксибензотіазол-7-іл)-2-хлоретанолу (72 г).

РХМС (метод А): МАНІ -343,1, КТ-5,67 хвил.

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 7,29 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,83 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 5,37 (гептет, уУ-6,3 Гц, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 3,74 (м, 2Н), 3,01 (с, 1Н), 1,46 (д, 9-6,2 Гц, 6Н), 1,36 (с, 9Н). е) (8)-5-трет-бутокси-2-ізопропокси-7-оксиранілбензотіазол

До розчину (К)-1-(5-трет-бутокси-2-ізопропоксибензої9|гіазол-7-іл)у-2-хлоретанолу (140 г, 407,1 ммоль) у ТВМЕ (420 мл) додавали по краплям водний розчин Маон (2 М, 420 мл) з наступним додаванням однією порцією йодиду тетрабутиламонію (7,52 г, 20,36 ммоль). Через 4 год. при 262С, додавали 400 мл ТВМЕ, та органічний шар відділяли. Водний шар екстрагували

ТВМЕ (400 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (400 мл) та сольовим розчином (400 мл) з одержанням (К)-5-трет-бутокси-2-ізопропокси-7-оксиранілбензотіазолу (122 г).

РХМС: МАНІ -308,0, КТ-6,80 хвил.

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) м.ч. 7,28 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,85 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 5,38 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 3,15 (дд, уУ-4,3, 5,5 Гц, 1Н), 2,94 (дд, 94,3, 5,5 Гц, 1Н), 1,45 (д, У-Гц, 6Н), 1,37 (с, 9Н).

І) (8)-1-(5-трет-бутокси-2-ізопропоксибензої|9|гіазол- 7-іл)-2-(1-(4-бутоксифеніл)-2- метилпропан-2-іламіно)етанол (8)-5-трет-Бутокси-2-ізопропокси-7-оксиранілбензотіазол (145 г, 471,7 ммоль) та 2-(4- бутоксифеніл)-1,1-диметилетиламін (114,8 г, 518,9 ммоль) розчиняли у ОМ5БО (850 мл).

Реакційну суміш нагрівали до 809С та перемішували впродовж 27 год. Потім суміш охолоджували до 252С та додавали до перемішуваної суміші води (1500 мл) та ТВМЕ (1500 мл).

Водний шар відділяли та екстрагували ТВМЕ (1000 мл). Об'єднані органічні шари послідовно промивали водою (1500 мл) та сольовим розчином (1000 мл), сушили над безводним Маг5Ох.

Після концентрування залишок очищали колонковою хроматографією (елююючи 10 96 ЕАс у н-гептані до 3395 ЕТОАс у н-гептані). Твердий продукт (К)-1-(5-трет-бутокси-2- ізопропоксибензої|9ч|гіазол-7-іл)-2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)етанолу отримували (140 г) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.

НАМ: |М-Н1| 529,2996

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): 7,26 (м, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 6,99 (м, 1), 6,78-6,80 (м, ЗН), 5,39 (м, 1Н), 4,65 (дд, 9У-3,8, 8,8 Гц, 1Н), 3,83 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 2,96 (дд, 9У-3,8, 12 Гц, 1Н), 2,74 (дд, У-8,8, 12 Гу, 1Н), 2,60 (дд, 9У-13,6, 17,6 Гц, 2Н), 1,72-1,79 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н), 1,46 (д, 9У-2,0 Гц, ЗН), 60 1,45 (д, 9У-2,0 Гц, ЗН), 1,35 (с, 9Н), 1,06 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,98 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).

9) (8)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5- гідроксибензо|дч|гіазол-2(ЗН)-он

До (К)-1-(5-трет-бутокси-2-ізопропоксибензої|9|гіазол- 7-іл)-2-(1-(4-бутоксифеніл)-2- метилпропан-2-іламіно)етанолу (7,5 г) у ізопропанолі (30 мл) та воді (25 мл) додавали 1 М водний розчин НОСІ (43 мл). Потім реакційну суміш нагрівали до 602С та перемішували впродовж 2,5 год. Суміш охолоджували до 502С та потім повільно додавали 2М водний розчин Ммасон (18 мл) до рН 8,2-8,4. Реакційну суміш потім охолоджували до З302С, з наступною екстракцією ТВМЕ (перший раз з 40 мл, другий раз з 25 мл). Два органічних шари об'єднували та промивали водою (38 мл два рази) перед сушкою з безводним Маг5О»5. Після фільтрації фільтрат концентрували та потім розчиняли у МесмМ (145 мл). Розчин обробляли активованим вуглецем (0,6 г) та нагрівали до 602С. Після другої фільтрації осад промивали МесМм (10 мл два рази), фільтрат кристалізували при 602С з одержанням (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1- гідроксиетил)-5-гідроксибензо|а|Ігіазол-2(ЗН)-ону (3,8 г). е.е.-97,6 95.

РХМС (метод А): МАНІ -431,2 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 9,5 (шир.с, 1Н), 6,81 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 6,57 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,33 (д, 9-22 Гц, 1Н), 6,30 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 4,43 (шир.с, 1Н), 3,69 (т, У-6,4Гц, 2Н), 2,58-2,59 (м, 2Н), 2,24-2,31 (м, 2Н), 1,41-1,48 (м, 2Н), 1,15-1,25 (м, 2Н), 0,78 (с, 6Н), 0,70 (т, 9-7 4 Гц, ЗН).

Приклад 3: ацетатна сіль /(К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1- гідроксиетил)-5-гідроксибензо|д|гіазол-2(ЗН)-ону 500 мг (1,161 ммоль) вільної основи (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)- 1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|4|гіазол-2(ЗН)-ону суспендували у 10,0 мл ацетонітрилу та 0,25 мл води у 50 мл чотиригорлій колбі та лопаттю перемішували при к.т. Суспензію нагрівали при внутрішній температурі 502С (температура кожуха 7522) та додавали 72 мг оцтової кислоти (1,161 ммоль) (утворювався прозорий розчин жовтого кольору). Розчин охолоджували впродовж хвил. при к.т. та додавали 0,15 мл води.

Потім у розчин вводили зародки ацетату (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2- іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|4|гіазол-2(ЗН)-ону та перемішували впродовж ночі (16 ч) при к.т. Потім суспензію фільтрували при к.т. через скляний фільтр та промивали три рази за допомогою 1 мл ацетонітрилу. 510 мг фільтрованого осаду сушили досуха у сушильній печі

Зо впродовж ночі (16 год.) при к.т... Вихід: 508 мг порошку білого кольору (89,1 9)

Одержання зародку ацетату /(К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1- гідроксиетил)-5-гідроксибензо|д|гіазол-2(ЗН)-ону 57,0 мг (0,132 ммоль) вільної основи (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)- 1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|ч4|гіазол-2(ЗН)-ону та 8,03 мг (0,132 ммоль) оцтової кислоти розчиняли в 1,0 мл ацетонітрилу та 0,05 мл води. Розчин перемішували при к.т. за допомогою магнітної мішалки. Осадження мало місце впродовж ночі. Потім розчин фільтрували при к.т. через скляний фільтр та промивали три рази 0,5 мл ацетонітрилу. Вологий фільтрувальний осад сушили досуха у сушильній печі впродовж ночі (16 год.) при к.т... Вихід: 57 мг порошку білого кольору.

Приклад За: Альтернативна методика одержання ацетатної солі (К)-7-(2-(1-(4- бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідрокси-бензо|9|гіазол-2(ЗН)-ону (8)-1-(5-трет-Бутокси-2-ізопропоксибензо|дч|гіазол- 7-іл)-2-(1-(4-бутоксифеніл)-2- метилпропан-2-іламіно)етанол (1 екв.) суспендували у ізопропанолі. При 50-60, 1 М водний розчин соляної кислоти (3 екв.) додавали впродовж приблизно 30-60 хвил. Після завершення реакції (приблизно 2,5 години при 602С) розчин охолоджували до 202С та поступово додавали гідроксид натрію 2М (З екв.) при зазначеній температурі. Після повного додавання емульговану вільну основу (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5- гідроксибензо|4|гіазол-2(ЗН)-ону екстрагували у етилацетат, та органічний шар промивали водою. Органічний шар обробляли активованим вуглецем та фільтрували з використанням мікрокристалічної целюлози як допоміжного фільтру. Фільтрувальний осад промивали етилацетатом. Фільтрат, що містить вільну основу (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан- 2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|9|гіазол-2(ЗН)-ону, обережно концентрували до певного залишкового об'єму шляхом дистиляції при температурі кожуха 552С при зниженому тиску. Потім додавали ізопропілацетат та частково видаляли дистиляцією до певного залишкового об'єму при температурі кожуха 55С при зниженому тиску. Додатковий ізопропілацетат та розчин оцтової кислоти у ізопропілацетаті додавали до теплого залишку дистиляції при 50-552С. Під час додавання оцтової кислоти у партію вводили зародки ацетатної солі (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5- гідроксибензо|ч4|гіазол-2(ЗН)-ону для початку контрольованої кристалізації ацетатної солі бо раніше при 50-5520. Після поступового охолодження до 02С суспензію продукту фільтрували та промивали двічі холодним ізопропілацетатом. Фільтрувальний осад сушили при 50-902С при зниженому тиску до сталої маси з одержанням кристалічної ацетатної солі (К)-7-(2-(1-(4- бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензої|Ч|гіазол-2(ЗН)-ону З типовим виходом приблизно 80 95.

Приклад 4: гліколятна сіль /(К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1- гідроксиетил)-5-гідроксибензо|д|гіазол-2(ЗН)-ону 500 мг (1,161 ммоль) вільної основи (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)- 1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|4|гіазол-2(ЗН)-ону суспендували у 10,0 мл ацетонітрилу та 0,25 мл води у 50 мл чотиригорлій колбі та лопатями перемішували при к.т. Суспензію нагрівали при внутрішній температурі 602С (температура кожуха 8522) та до розчину додавали 90 мг 2- гідроксиоцтової кислоти (1,161 ммоль). Потім додавали 0,25 мл води при внутрішній температурі 602С. У розчин вводили зародки гліколяту (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2- метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|д|Ігіазол-2(ЗН)-ону при внутрішній температурі 302 та перемішували впродовж ночі (16 год.) при к.т. Додавали інші 10 мл ацетонітрилу та перемішували впродовж вихідних при к.т. Суспензію фільтрували при к.т. через скляний фільтр та промивали один раз 1,0 мл ацетонітрилу/води 9:1 об/об та двічі 1,0 мл ацетонітрилу. 320 мг вологого фільтрувального осаду сушили у сушильній печі впродовж ночі (16 год.) при к.т. досуха.

Одержання зародкових кристалів гліколяту (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2- іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|4|гіазол-2(ЗН)-ону 63,0 мг (0,146 ммоль) вільної основи (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)- 1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|ч|гіазол-2(ЗН)-ону та 11,24 мг (0,146 ммоль) гліколевої кислоти розчиняли у 1,0 мл ацетонітрилу та 0,05 мл води. Розчин перемішували при к.т. за допомогою магнітної мішалки. Осадження мало місце впродовж ночі. Суспензію фільтрували при к.т. через скляний фільтр та промивали три рази 0,5 мл ацетонітрилу. Вологий фільтрувальний осад сушили у сушильній печі впродовж ночі (16 год.) при к.т. досуха. Вихід: 52 мг порошку білого кольору.

Приклади 5, 6 та 7: ХКРО та О5С аналіз кристалічного (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2- метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|аІгіазол-2(ЗН)-ону та його форм

Зо ацетатної та гліколятної солі

ХЕРО аналіз вільної основи кристалічного (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2- іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|Я|гіазол-2(ЗН)-ону та його форм ацетатної та гліколятної солі проводили у наступних експериментальних умовах:

ХЕРО метод

Прилад ВгиКег 08 Адмапсе (відбиття)

Випромінювання СикКа (40 кВ, 30 мА)

Крок 0,017 град

Тип сканування Безперервне сканування

Час сканування 107,1 сек

Діапазон сканування 22-402 (значення 2 тета)

ОС аналіз проводили у наступних умовах експерименту:

О5С метод

Прилад Реїкіп ЕІтег Оіатопа

Діапазон температур 302-3002С

Маса зразку 2-3 мг

Кювета для зразків Закрита алюмінієм

Потік азоту 20-50 К/хвил.

Приклад 5: ХКРО аналіз кристалічного (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2- іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|4|гіазол-2(ЗН)-ону

Вільну основу /(К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5- гідроксибензо|4|гіазол-2(ЗН)-ону рекристалізували, як описано нижче перед ХКЕРО аналізом. 4,0 г (2,232 ммоль) (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5- гідроксибензо|4|гіазол-2(ЗН)-ону суспендували у 24,0 мл етилацетату у 100 мл чотиригорлій колбі та лопатями перемішували при к.т. Суспензію розчиняли при внутрішній температурі 7026 (температура кожуха 902С) з одержанням прозорого розчину жовтого кольору. Розчин охолоджували впродовж 30 хвил. при к.т. та вносили зародки вільної основи (К)-7-(2-(1-(4- бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензої|Ч|гіазол-2(ЗН)-ону при внутрішній температурі 352С (кристалізація починалася дуже повільно) та перемішували впродовж ночі (16 год.) при к.т. Потім розчин фільтрували при к.т. через скляний фільтр (швидка фільтрація, тривалість: «1 хвил.) та промивали 3х2,0 мл етилацетату (прозора материнська рідина жовтого кольору). 5,82 г вологого фільтрувального осаду сушили у сушильній печі впродовж ночі 16 год. при к.т. та 16 год. при 402С. Вихід: 3,63 г порошку білого кольору (90,75 95).

Кристалічний (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5- гідроксибензо|4|гіазол-2(ЗН)-он аналізували за допомогою ХКРО, та характеристичні піки показані у таблиці нижче (див. також фіг.5). З них піки на 8,5, 13,3, 13,9, 14,4, 15,2, 17,2, 17,5, 18,1, 21,3 та 22,52 2-тета є найбільш характеристичними.

Кристалічну вільну основу (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)- 1- гідроксиетил)-5-гідроксибензо|д|гіазол-2(ЗН)-ону аналізували за допомогою ЮО5С та виявили, що вона має початок плавлення при приблизно 11520.

Приклад 6: ХЕРО аналіз кристалічної ацетатної солі (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2- метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|д|Ігіазол-2(ЗН)-ону

Кристалічну ацетатну сіль (г)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)- 1- гідроксиетил)-5-гідроксибензо|дЯ|гіазол-2(ЗН)-ону аналізували за допомогою ХКРО, та характеристичні піки показані у таблиці нижче (див. також фіг.б). З них піки на 8,8, 11,5, 16,4, 17,6, 18,2, 19,6, 20,1, 20,8 та 21,12 2-тета є найбільш характеристичними.

Кристалічну ацетатну сіль (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)- 1- гідроксиетил)-5-гідроксибензо|д|гіазол-2(ЗН)-она аналізували за допомогою ЮЗС та виявили, що вона має широку ендотерму при приблизно 17020.

Приклад 7: ХКРО аналіз кристалічної гліколятної солі (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2- метилпропан-2-іламіно)-1-гідроксиетил)-5-гідроксибензо|д|Ігіазол-2(ЗН)-ону

Кристалічну гліколятну сіль /(К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1- гідроксиетил)-5-гідроксибензо|дЯ|гіазол-2(ЗН)-ону аналізували за допомогою ХКРО, та характеристичні піки показані у таблиці нижче (див. також фіг.7). З них піки на 8,7, 11,6, 16,1,

Ко) 18,0, 19,8, 20,7 та 21,12 2-тета були найбільш характеристичними.

Зо

21 1 |висоха.7///7777 С Ї77711111111111111111111ї11

Кристалічну гліколятну сіль /(К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1- гідроксиетил)-5-гідроксибензо|д|гіазол-2(ЗН)-ону аналізували за допомогою ЮО5С та виявили, що вона має початок плавлення при приблизно 18820.

Приклад 8: Спосіб одержання фармацевтичного складу, підходящого для підшкірного введення сполуки А у формі ацетатної солі

Для 1,00 літру розчину лікарського продукту приблизно 900 г води для ін'єкцій поміщали у прозору посудину, що підходить для складання фармацевтичних композицій. 50 г маніту, 0,60 г оцтової кислоти та 10 г бензилового спирту додавали та розчиняли у воді для ін'єкцій. Потім додавали та розчиняли 1,00 г сполуки А. рН доводили до цільового значення, наприклад, 5,0, за допомогою 1 н. розчину гідроксиду натрію. Потім до цільового розчину продукту масою 1,016 кг додавали воду для ін'єкцій. Розчин лікарського продукту стерильно фільтрували через 0,22 мкм

РМОБЕ мембрану у миті апірогенні флакони, закриті стерильними резиновими корками, та запечатували. Флакони кінцево стерилізували автоклавуванням.

Приклад ва: Альтернативний спосіб одержання фармацевтичного складу, що підходить для підшкірного введення сполуки А у формі ацетатної солі

Для 1,00 літра розчину лікарського продукту приблизно 900 г води для ін'єкцій поміщали у прозору посудину, що підходить для складання фармацевтичних композицій. 50 г маніту та 10 г бензилового спирту додавали та розчиняли у воді для ін'єкцій. Потім додавали 1,14 г ацетатної солі сполуки А та розчиняли. рН доводили до цільового значення, наприклад, 5,0, за допомогою розчину оцтової кислоти. Потім додавали воду для ін'єкцій до розчину цільового продукту масою 1,016 кг. Розчин лікарського продукту стерильно фільтрували через 0,22 мкм РМОЕ мембрану у промиті, апірогенні флакони, закриті стерильними резиновими корками, та закупорювали. Флакони кінцево стерилізували автоклавуванням.

Приклад 9: Порівняльні розчинності форм вільної основи, ацетатної солі та гліколятної солі сполуки А

Аналізували відносні розчинності форм вільної основи та ацетатної та гліколятної солей сполуки А, та результати показані у таблиці нижче. Розчини титрували з додаванням НСІ або

Зо Маон для регуляції рН. Покращена водна розчинність форм ацетатної та гліколятної солі відносно форми вільної основи сполуки А робить форму ацетатної та гліколятної солей сполуки

А більш підходящими для підшкірної ін'єкції або інфузії. сполуки А у НО сполуки А у НО сполуки А у НО 770 | 005 | 60 | її! | 53 | 639 78 | «001 | 62 | 05

Приклад 10: Іп міго клітинні профілі сполуки відповідно до винаходу (сполука А), його енантіомеру (сполука В), його рацемату (сполука А/В) та формотеролу

Сполука відповідно до винаходу (сполука А) показує наступні значення ЕСбо у тесті 1, як описано у даному описі раніше.

Клітини СНО? ЕСзо (Етахоо Первинні клітини; відповідь ЦАМФ ЕСзхо (Етахуо

Сполуки ЯМА . Щурячі Щурячі

В2 АК В1 АК АВ Людські 5КМС КМ кардіоміоцити 0,7 нм 85 НМ 5,6 нм 560 нм »10 с/" 3,4 НМ о/- столу А (В) от им (ве о) втиМ (т) 950 нм 230 о/" сполуа В) змонмссозю|на он 11 нм 684 нм о/"

Ацетатна сіль 2,5 нм о/" смлуйдн (те) фе фатнмеззінЗе

ЗзКМС: диференційовані скелетні міотрубочки; " у порівнянні з формотеролом; ": у порівнянні з ізопреналіном; 7: ЦАМФ для ВДІ1 та р2, Са-: для а14А; н.в. - не визначали

Сполука відповідно до винаходу (сполука А) є сильним та селективним агоністом рВ2 АК з дуже низькою внутрішньою ефективністю у відношенні ВІ АК та відсутністю активності у відношенні тА АК. Його енантіомер сполука В є слабкою у відношенні В2 АК з ЕСзхо 950 нМ.

Приклад 11: Дія формотеролу та сполуки А на скелетні м'язи та масу серця іп мімо

Самців щурів Умізтаг Нап 15 (Іпіегпайопа! Сепеїйс 5іапаага) (Сп.Ум(Нап)) масою 350-400 г придбавали у СПагіє5х Кімег І арогаюгієх. Щурів акліматизували до навколишнього середовища впродовж 7 днів. Тварин поміщали у групи по З тварини при 252С з циклом світло-темнота 12:12 год. Вони отримували стандартний лабораторний корм, що містить 18,2 9о білку та 3,0 95 жиру з енергетичною цінністю 15,8 МДж/кг (МАБАС 3890, Кіїра, Вазеї, Зм/йлепПапа). Їжу та воду забезпечували за потреби. Формотерол або сполуку А розчиняли у носії, показаному нижче, для досягнення діапазону доз 0,003-0,03 мг/кг/добу для формотеролу та 0,01-0,1 мг/кг/добу для сполуки А за допомогою АЇ7еї моделі 2МІ 4 впродовж 28 днів. Помпи заповнювали розчином та тримали впродовж декількох годин при 37"С у РВ5З аж до хірургічної імплантації. Щурам підшкірно вводили Тетоебіс у дозі 0,02 мг/кг з об'ємом 1 мл/кг за щонайменше 30 хвилин перед операцією, та потім помпи, заповнені розчином, зазначеним вище, імплантували підшкірно у спину щурів під анестезією ізофлураном у концентрації З 95. Тетдевзіс вводили підшкірно щурам через 24 год. та 48 год. після операції. Масу тіла вимірювали два рази на тиждень. Кліпси видаляли через 10 днів після операції під анестезією. Через чотири тижні після лікування щурів умертвляли за допомогою Со», та передній малоберцовий, ікроножний та камбаловидний м'язи, серце та головний мозок вирізали та зважували. Масу головного мозку використовували для нормалізації маси органів. Результати виражені як середнє - 5ЕМ. Статистичний аналіз проводили з використанням критерію множинного порівняння Даннетта з наступним однобічним дисперсійним аналізом для порівняння груп лікування з контрольною групою. Відмінності розцінювали як достовірні, коді значення вірогідності становило «0,05: 7" Статистичний аналіз проводили за допомогою СгарпРай Ргіб5т мегзіоп 5.0 (сгарпРай Зоймаге, Іпс., Га ЧдоПа, СА).

Масу м'язів нормалізували відносно маси тіла у день 0 (вихідна маса тіла), та масу серця нормалізували відносно маси головного мозку.

Зо Дослідження 1: Формотерол

Доза (мг/кг) 02111111 ТЇносіййї 17777110 ці 71171172 |формотерол.// | 0003 Ж жм( | мінігомпа леї 2 формотерол 0,003 п/к 2МІ 4 впродовж 4 тижнів "Носій: 20 95 1:2 Кремофор:Етанол у сольовому розчині (0,9 95 Масі).

Дослідження 2: Сполука А п/к 2МІ/ 4 впродовж 4 тижнів "Носій: 20 95 1:2 Кремофор: Етанол у сольовому розчині (0,9 95 масі).

На фіг.1 показано, що формотерол індукує і гіпертрофію скелетних м'язів, і збільшення маси серця у тому ж ступені, тоді як сполука А індукує гіпертрофію скелетних м'язів з мінімальним впливом на масу серця, показуючи, що сполука А робить селективний ефект на скелетні м'язи відносно серцевого м'язу. Сполука А достовірно індукує гіпертрофію скелетних м'язів на 11 95 у дозі 0,01 мг/кг/добу із стабільною концентрацією у плазмі х0,2 НМ, тоді як не було змін у відношенні гістопатогістології серця навіть у дозі 0,1 мг/кг/день із стабільною концентрацією «2

НМ.

Приклад 12: Дія формотеролу та сполуки А на функцію ізольованих органів (скорочення лівого передсердя, частота скорочень синоатріального вузла та автоматизм всього серця)

Метод

Скорочення лівого передсердя: Аналіз скорочення лівого передсердя проводили у Кісегса

Віозсіепсе5, ГЇС (каталожний номер 407500 Аагепегдіс Беїаї), з використанням лівих передсердь морських свинок ЮипКіп Напієу з масою тіла 600-800 г (Агоп. Іпі. Рпаптасоауп. 1971:191:133-141).

Частота скорочень синоатріального вузла: Білих самок новозеландського кролика умертвляли шляхом кровопускання під глибокою анестезією з використанням суміші кетамін/ксилазин, в/в. Серце швидко видаляли та поміщали у розчин Тирода. Зазначений розчин безперервно заповнювали газом 95595 02, 5595 СО», та попередньо нагрівали до приблизно 360,52. Праве передсердя відділяли від решти частини серця. Препарати поміщали у тканеву баню та тримали при 37ж20,52С впродовж щонайменше однієї години стабілізації. Потенціали дії (ПД) реєстрували внутрішньоклітинно за допомогою стандартного скляного мікроелектроду, заповненого З М КС, з'єднаного з підсилювачем нейтралізації високого вхідного опору (МЕ-180 мікроелектродний підсилювач, Віо-І одіс). ПД відображалися на цифровому осцилоскопі (НМ-407 осцилоскоп, НАМЕС), їх аналізували за допомогою системи обробки даних високого розділення (програмне забезпечення Моїосога пет 4.2, Моїосога 5А,

Сгоіїєву, Егапсе). Після однієї години стабілізації сполуки додавали у розчин Тирода у зростаючих концентраціях, кожну концентрацію підтверджували впродовж 30 хвилин. Між двома

Зо концентраціями не було відмивок. Електрофізіологічні вимірювання отримували під час протоколу експерименту у кінці періоду перфузії 30 хвилин шляхом аналізу дії потенціалів.

Спонтанну частоту ЗА оцінювали шляхом підрахунку кількості скорочень кожні 10 секунд, щоб отримати результати кількості ударів на хвилину (уд./хвил.). Дані представлені як середнє

ЗЕМ.

Автоматизм: Автоматизм оцінювали у виділених перфузованих серцях кроликів за

Іапдепдогії, що проводили Нопдедпет РпВагтасешісаіє Сопзиніпуд М.М., 8В-8400 Оозіепае,

Веїдінт. Тест проводили на серцях самок кроликів альбіносів, масою приблизно 2,5 кг та що мають вік приблизно З місяці. Дію сполуки вимірювали у повністю автоматизованій моделі з використанням виділених сердець кроликів, перфузованих у відповідності з методикою

Гапдепаогї. Спонтанно скорочуване серце ретроградно перфузували зростаючими концентраціями досліджуваної сполуки. Один електрод акуратно поміщали на ліве передсердя з метою запису тривалості циклу автоматизму синусового вузла.

На фіг.2а та 26 показані результати, отримані при порівнянні формотеролу зі сполукою відповідно до винаходу (сполука А).

Сполука А не показала ефекту відносно скорочення лівого передсердя до 10 мкМ та менше прямих ефектів на активність водія ритму у порівнянні з формотеролом.

11111111 Формотерол.// | СполуавАа//:О

ЕСво (п-2

Частота скорочень синоатріального вузла, -45 95 -6,2 96 максимальне збільшення (п-б)

Автоматизм, максимальне серце (п-3).

Приклад 13: Дія формотеролу та сполуки А на частоту серцевих скорочень іп мімо

Щурів Уміїтаг Нап (МУ/-Н) 05 (Іпіегпайопа! Сепеїїс 5іапдага) (Ст:/М/Л(Нап)) придбавали у

Спагіез Кімег І арогафогіє5. Катетери у стегнову артерію та вену імплантували на постійній основі та виводили назовні шляхом пружинної вузлової рухомої системи та поміщали у спеціалізовані камери. Артеріальний катетер з'єднували з датчиком тиску для безперервного вимірювання пульсового тиску, середнього артеріального тиску та частоти серцевих скорочень, які отримували з сигналу артеріального тиску, шляхом цифрової системи реєстрації даних.

Сполуки вводили за допомогою п/к катетеру, імплантованого через складку шкіри. Значення представлені як середнє ж ЗЕМ (п-3).

Сполука А показала менше збільшення частоти серцевих скорочень у порівнянні з формотеролом при введенні п/к болюсом, до 0,3 мг/кг, як показано на фіг.За, ЗЬ та Зс.

Приклад 14: Дія формотеролу та сполуки А на частоту серцевих скорочень іп мімо

Резус макак, 24 самок з масою тіла приблизно 4-8 кг, рандомізували на 4 групи з п-6.

Тварин робити нерухомими на стільці впродовж до 4 годин після одноразового підшкірного введення сполук та потім повертали у їх камери. Частоту серцевих скорочень вимірювали з використанням пристрою Зигдімеї У3304. Значення виражені як середнє х ЗЕМ (п-6).

Сполука А показала менше збільшення частоти серцевих скорочень у порівнянні з формотеролом при введенні у вигляді п/к болюсу до 0,03 мг/кг, як показано на фіг.4а та 45.

Приклад 15: Дія сполуки А, її енантіомеру (сполуки В) та її рацемату (сполуки А/В) на рецептор серотоніну 5-НТос

Людські рекомбінантні мембрани клітин СНО Ппг5-НТос (Віозідпаї Раскага, ОА) та ЗН-

Мезшегдіпе (МЕМ їйе Зсіепсе Ргодисі5, ОБА, 1 нМ) використовували для вимірювання зв'язуючої здатності сполук з людським рецептором 5-НТос. Неспецифічне зв'язування оцінювали у присутності 1 мкМ Мезшегдіпе. П'ятдесят мкл кожного з мембран, ліганду та сполуки у загальному об'ємі 250 мкл інкубували у 96-лункових планшетах впродовж 60 хвил. при 222С у буфері, що містить 50 мМ Ттгів, 0,1 95 аскорбінової кислоти, 10 мкМ Паргіліну, рН 7,7.

Планшети фільтрували, промивали З рази у льодяному 50 мМ Тгтгі5, сушили та вимірювали у

Зо Торсошпі.

Клітини СНО-КІ1, що коекспресують мітохондріальний апоекворин, рекомбінантний 5-НТ спе серотоніну та випадковий С білок баб, вирощені до середини фази логарифмічного росту у культуральному середовищі без антибіотиків, відчіпляли за допомогою РВЗ-ЕОТА, центрифугували та ресуспендували у аналітичному буфері (ОМЕМ/НАМ'5 Е12 з НЕРЕ5, без фенолу червоного 0,1 95 ВЗА без протеази) у концентрації 1х105 клітин/мл. Клітини інкубували при кімнатній температурі впродовж щонайменше 4 год. з коелентеразином Пп. Контрольним агоністом був а-метил-5-НТ. Для дослідження агоністу, 50 мкл суспензії клітин змішували з 50 мкл тестуємого або контрольного агоністу у 96-лунковому планшеті. Отримане випромінювання світла реєстрували з використанням люмінометру системи функціонального скринінгу лікарських засобів Нататаїзи 6000 (6055 6000). Агоністичну активність тестуємої сполуки виражали як відсоток активності контрольного агоністу у його концентрації ЕС оо. ши ст: Я КТ т ПО ЛЕТ Мо

Сполукав(5) с |77771717/7/7/л/л/лббмкМ | л19,7нм(99) щ

Сполука А була у 50 разів менш активною у відношенні 5-НТос при порівнянні з В2 АК агоністичною активністю (5,6 НМ), тоді як її енантіомер - сполука В була дуже слабкою у відношенні В2 АК з ЕСвзо 950 нМ, але значно більше сильною у відношенні 5-НТос з ЕСво 19,7

НМ, показуючи зворотну селективність у відношенні цілі.

Сполука А також була більше ніж у 10 разів менш активною у відношенні 5-НТос при порівнянні з рацематом або (5) енантіомером, припускаючи, що профіль побічних ефектів зазначеної сполуки є кращим.

Claims (17)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (І) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, яка являє собою ду НМ но й-о М но Н ().

2. Сполука за п. 1, яка являє собою (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1- гідроксіетил)-о-гідроксибензої|да|гіазол-2(ЗН)-он у вільній формі.

3. Сполука за п. 1, яка являє собою (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1- гідроксіетил)-о-гідроксибензої|д|гіазол-2(ЗН)-он у формі ацетатної солі.

4. Сполука за п. 1, яка являє собою (К)-7-(2-(1-(4-бутоксифеніл)-2-метилпропан-2-іламіно)-1- гідроксіетил)-о-гідроксибензої|д|гіазол-2(ЗН)-он у формі гліколятної солі.

5. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп. 1-4 та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.

б. Фармацевтична композиція за п. 5, де одним з фармацевтично прийнятних носіїв є бензиловий спирт.

7. Комбінація, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-4 та один або більше терапевтично активних додаткових засобів.

8. Спосіб лікування або профілактики м'язової дистрофії, атрофії від бездіяльності, кахексії або саркопенії, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-4 пацієнту, який цього потребує.

9. Спосіб за п. 8, де сполуку вводять шляхом підшкірної інфузії або ін'єкції. Зо

10. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для застосування як лікарського засобу.

11. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для застосування у лікуванні або профілактиці м'язової дистрофії, атрофії від бездіяльності, кахексії або саркопенії.

12. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-4 у одержанні лікарського засобу для лікування або профілактики м'язової дистрофії, атрофії від бездіяльності, кахексії або саркопенії.

13. Спосіб одержання сполуки формули (І) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, який включає стадії: а) реакції сполуки формули (Іа) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі (в) ) //-ЗШВЗШ ов, М пео ; (нг) у якій Ка та Кь являють собою захисні групи, з 2-(4-бутоксифеніл)-1,1-диметилетиламіном; р) відщеплення будь-яких присутніх захисних груп;

с) виділення отриманої таким чином сполуки формули (І) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі.

14. Спосіб одержання сполуки формули (І) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі за п. 13, у якому сполуку (Па) отримують за реакцією сполуки формули (Ша) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі Го но 5 ф-от М йо (Ша) у якій Ка та Кь являють собою захисні групи та Ї б являє собою відхідну групу, 3 основою та необов'язково каталізатором між фазного переносу.

15. Спосіб одержання сполуки формули (І) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі за п. 14, у якому сполуку (Ша) отримують стереоселективним відновленням сполуки формули (ІМа-2) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі Го (в) 5 Й-ов М по ,(ма-2) у якій Ка та Кь являють собою захисні групи та І б являє собою відхідну групу.

16. Спосіб за п. 15, де Ї С являє собою хлор.

17. Спосіб за п. 16, у якому сполуку (ІМа"-2) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі СІ (в) 5 ф-от М го (Ма--2) отримують за реакцією сполуки формули (Ма) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі Наї с в.о ра ; (Ма) у якій Ка та Кь являють собою захисні групи та На! являє собою галоген, з 2-хлор-М-метокси-М- метилацетамідом у присутності сильної основи. Зб зв Формотерол 35 Сполука А ко Скелетні м'язи Й Я Схепетні м'язи 304 жк Серце й 304 Є Серце 2 в у В а 25 о хх не 20 жк Ви ГУ 20 КЗ вся яж З й - жі й що 15 З я З , 8 10 о 10 я в ше нд яд о ОА ння нн н ва ри

0.001 0.01 бл 0.01 вл мегікгідобу ме добу ФІГ, 1 Синоатріальний вузол (кролик) бо « -ЙйК Формотерол но що Б 540 Я. СпопукаА та ех 5 Кк Шож ВЕ вх 204 ща ЧЕ рея 1 70 100 Концентрація (нМ)

ФІГ. 2а щі Виділене серце (кролик) я 50

В. г: 404 Й Формотерол ре Я. Сполукад р з 30 сз ке т 20 Ж Ж а 8 10 Е и 5 о тя ол 1 10 100 Концентрація (нім)

ФІГ. 28

Сполука А 2 200 8 -е- Носій -- 01 мгінг х 1504 -- обі мгінго ня 0.3 мгінг гУ -- 0.03 мгікг 8 100 сови ще Код ле; м ні зт иуениня СОКИ дух рКкІхУт Е 50- "й ті у ов: А Веоденобиви КЕ і Гсжая В ксряей З А ік, ай ОН одною ВН М неви В вевви сі: ЕМ з конк те КЗ жити 5-50 ; 0 2 4 6 8 10 хвилин ФІГ, За Формотерол а 2004 ж 5 150- се, пн АВ рн а А юю Е ! ща дв ай ву ову о ка Кг А Мк АВ 5 1004 ДИ зай ве Ви Ку ця | В -- Носій ее баг ВЕ 503 Ї й - 0003 мікс 5-01 мгікг Е Я їй т-ае 0.04 мсінг У 0 Купе ра І ч 50-50 тп а щ 0 2 4 б 8 10 кхвипин

ФІГ. ЗБ Середнє 0-10 хв 200 х В 2 5150 к--й щЩш і Б я 100 Б б ж - У «М Формотерол

Е 8. 504 Ф. СпопукаА о 0 Вр

0.001 0.01 0 мкг

ФІГ. Зс

Сполука А «- Носій 250 Я 0.01 мгікг м я вом "Вк 0.03 мегікг ВЕ 236 Фа о ж Е Я 210 по й 190 - й о ож-- З Грн ЗАпнвіпналоц пф нан 170 те ЗМ. Знали «Повна вітала 0 1 2 З 4 годин

ФІГ. 4а Формотерол 270 «В Носій х я 250 ВЗ х ЯК 0.01. мгінг в'я -т СВ в І ж як В мі в 210 з шо 1905 т в й т ч вл о; 1 2 КІ 4 годин

ФІГ. 45 Порошкова рентгтеєоська дифрактограка кристапічної віпьної основи Сполуки А. Цпібалу) ! ТІ І зв ові І і Я КИ ц й щи ! ' ЮК зов Е ля А я ї МИ ох, Ай м я й, : х шин й-тета-икана (градуєм)

ФІГ.

й Порошкова рентгенівська цифлактогоама кристалічної ацетатисі солі спопухи А Шк (йон шов : | Би які Н НИ ЩІ ше ШІ кю ШЕ ши і : ї Й Ко Еш, т, зал Е ї Ко омічЕ ої НЕ 3 В! й оно, й НН й пк Н НІ по ме ЕМ Х . Ме Я ї ни ШИ КЕН З ин ни КЕ А НК лай 1 КАЛ АНУ ТИ ДАЛА УКЛ ХМ Ок пеню Є фр МЕТІ рт яти тних З т т 30 д-тетачшкала (градуси)

ФГ.в іл болю) Порошкова рентгенівська дифрактоговма кпнстапічної спіколятної сопі Сполука А і і «ово І І Н і ІЙ ! ЩО за0о о ! | і Ї | ши ї і | ОВ ї забаї І ОБ ІВ НІ ї ! і ЕН М щ- ван и НІ | ; НИНІ іч завалї ї її ЕННИ ЕНН НН ПЕН НН дл її ; І ї В ПН я м М МК й і ц ЮДИ МА ий й Щх Дорлннйи т 2 10 20 по 2-тета-шкана (градуси)