JP6340103B2 - ベンゾチアゾロン化合物 - Google Patents
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Description
としてのその医学的使用、ならびにそれを含む医薬、医薬組成物および組合せに関する。
4/16601およびWO2006/056471に記載されている。WO2005/1
10990はまた、β−2アゴニストとしてベンゾ縮合複素環を記載している。
骨格筋肥大を生じさせるこれらの能力についても公知である。
タンパク同化特性の治療用途に焦点を当ててきた。しかし、このクラスの化合物はまた、
心血管が関連する有害事象の危険性の増加を含む望ましくない副作用と関連付けられてき
た。このように、筋消耗疾患におけるβ−2アゴニストの使用は、心肥大、および心血管
機能に対する潜在的有害作用によって今まで制限されてきた。
、新規なβ−2アゴニストは、他の受容体、例えば、β−1アドレナリン受容体、α−1
Aアドレナリン受容体、または5HT2C受容体に対する僅かな親和性を示す一方で、β
−2アドレナリン受容体に強力に結合し、アゴニストとして機能活性を示すべきである。
これは、代謝的に安定的であり、都合よい薬物動態特性を有するべきである。これは無毒
性であり、少ない副作用、特に、公知の市販されているβ−2アゴニスト、例えば、ホル
モテロールより少ない心臓への副作用を示すべきである。さらに、理想的な薬物候補は安
定的、非吸湿性および容易に製剤される物理的形態で存在する。
β−2アゴニスト、例えば、ホルモテロールと比較して、β−1アドレナリン受容体また
はα−1Aアドレナリン受容体に対するその親和性より大きい、β−2アドレナリン受容
体に対する親和性の増加を示す。驚いたことに、本発明の化合物はまた、そのラセミ化合
物またはその相当するエナンチオマーより、セロトニン受容体(5HT2C)に対するよ
り低い親和性および5HT2c発現細胞におけるより低い機能的作用強度を示し、これは
、本発明の化合物が体重の低減をもたらし得る自発運動活性および食物摂取に影響を与え
ず、β−2アゴニストが誘発する骨格筋肥大に潜在的に対抗することを示す。エネルギー
摂取および体重に対する5HT2c受容体アゴニストの悪影響は、J. HalfordおよびJ. H
arroldによる、Handb Exp Pharmacol. 2012; (209) 349−56に記載されている。
えば、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮(disuse-related atrophy)、悪液質また
は筋肉減少症の治療または予防において潜在的に有用である。
悪液質は、本発明の化合物で潜在的に治療可能である。
である、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(I)の化合物を提供する。
プロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チ
アゾール−2(3H)−オンである。
実施形態1:本発明の第1の態様による化合物。
チルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d
]チアゾール−2(3H)−オンである、実施形態1による化合物。
−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ
[d]チアゾール−2(3H)−オンである、実施形態1による化合物。
ル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキ
シベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンである、実施形態1による化合物。
上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
5による医薬組成物。
上の治療活性助剤(co-agent)を含む組合せ。
としている対象に投与することを含む、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質
または筋肉減少症を治療または予防する方法。
法。
物。
療または予防において使用するための、実施形態1〜4のいずれか1つによる化合物。
療または予防するための医薬の製造における、実施形態1〜4のいずれか1つによる化合
物の使用。
式(I)の化合物の製造方法:
a)遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(IIa)の化合物
(式中、RaおよびRbは、保護基である)と、2−(4−ブトキシ−フェニル)−1,
1−ジメチル−エチルアミンとの反応ステップ;
b)任意に存在する保護基の切断ステップ;
c)得られた遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(I)の化合物の回収ステ
ップ。
(IIIa)の化合物
(式中、RaおよびRbは、保護基であり、LGは、脱離基である)と、塩基および任意
に相間移動触媒との反応によって得られる、実施形態13による遊離形態または薬学的に
許容される塩の形態の式(I)の化合物の製造方法。
4〜16のいずれかによる方法。
式(IVa−2)の化合物
(式中、RaおよびRbは、保護基であり、LGは、脱離基である)の立体選択的還元に
よって得られる、実施形態14〜17による遊離形態または薬学的に許容される塩の形態
の式(I)の化合物の製造方法。
1,2−ジフェニルエチル]−4−メチルベンゼンスルホンアミダート(methylbenzenes
ulfonamidato)−κN]クロロ[(1,2,3,4,5,6−η)−1−メチル−4−(
1−メチルエチル)ベンゼン]−ルテニウム(RuCl(p−シメン)[(S,S)−T
s−DPEN])によって行われる、実施形態18による方法。
が、強塩基の存在下での、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(Va)の化
合物
(式中、RaおよびRbは、保護基であり、Halは、ハロゲンである)と、2−クロロ
−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミドとの反応によって得られる、実施形態20に
よる方法。
。
式(I)の化合物の製造方法:
a)遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(IIIa)の化合物
(式中、RaおよびRbは、保護基であり、LGは、脱離基である)と、2−(4−ブト
キシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミンとの反応ステップ;
b)残存する保護基の切断ステップ;
c)得られた遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(I)の化合物の回収ス
テップ。
よる方法。
る方法。
法。
(式中、RaおよびRbは、保護基である)。
(式中、RaおよびRbは、保護基である)。
合物
(式中、RaおよびRbは、保護基である)。
物
(式中、RaおよびRbは、保護基であり、LGは、脱離基である)。
る化合物。
合物。
う用語は、式(I)の化合物、化合物の塩、化合物または塩の水和物または溶媒和物、な
らびに互変異性体および同位体標識化合物(重水素置換を含む)を指す。本発明の化合物
は、式(I)の化合物およびその塩の多形をさらに含む。
、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
−S系によって特定する。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、それぞれのキラル
炭素における立体化学は、RまたはSによって特定し得る。その絶対配置が未知である分
割された化合物は、これらがナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向によって
(+)または(−)と指定することができる(右旋性または左旋性)。化合物の任意の不
斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮された配置、例えば、(
R)−、(S)−または(R,S)−配置で提示することができる。立体異性体のラセミ
50:50混合物は、(R,S)として指定され、鏡像異性的に濃縮された形態は、それ
ぞれ(S)に対する(R)の鏡像体過剰率、または(R)に対する(S)の形態によって
指定される。鏡像体過剰率は、等式ee=((m1−m2)/(m1+m2))*100
%(m1およびm2は、それぞれのエナンチオマー形態RおよびSの質量を表す)によっ
て通常表される。
る。その相当するエナンチオマーは(S)と定義され、これはより活性でない形態である
。
5%、98%または99%の鏡像体過剰率を有する。
−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)
−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン
、または薬学的に許容されるその塩(例えば、その酢酸塩もしくはグリコール酸塩)を提
供する。
−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒド
ロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、または薬
学的に許容されるその塩(例えば、その酢酸塩もしくはグリコール酸塩)を提供する。
(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−
ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、また
は薬学的に許容されるその塩(例えば、その酢酸塩もしくはグリコール酸塩)を提供する
。
フェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒ
ドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、または薬学的に許容されるその塩
(例えば、その酢酸塩もしくはグリコール酸塩)、および1種以上の薬学的に許容される
担体を含む医薬組成物を提供し、(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−
2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベン
ゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、または薬学的に許容されるその塩は、少なくと
も95%の鏡像体過剰率で存在する。
シフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−
ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、または薬学的に許容されるその
塩(例えば、その酢酸塩もしくはグリコール酸塩)、および1種以上の薬学的に許容され
る担体を含む医薬組成物を提供し、(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)
−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベ
ンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、または薬学的に許容されるその塩は、少なく
とも98%の鏡像体過剰率で存在する。
トキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−
5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、または薬学的に許容される
その塩(例えば、その酢酸塩もしくはグリコール酸塩)、および1種以上の薬学的に許容
される担体を含む医薬組成物を提供し、(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニ
ル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキ
シベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、または薬学的に許容されるその塩は、少
なくとも99%の鏡像体過剰率で存在する。
る。その相当するエナンチオマーは(S)と定義される。
の1つの形態で、またはこれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、もし
くは異性体混合物、例えば、ラセミ化合物として提示することができる。光学活性な(R
)−および(S)−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製しても
よく、または従来の技術を使用して分割し得る。本発明の化合物の全ての互変異性形態が
含まれることを意図する。
れらの混合物の形態でよい。
よって、例えば、光学活性な酸または塩基によって得たそのジアステレオマー塩の分離、
および光学活性な酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することが
できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸
、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O’−p−トルオイル酒石酸、マン
デル酸、リンゴ酸またはカンファー−10−スルホン酸と共に形成される塩の分別結晶に
よって、本発明の化合物をその光学対掌体に分割し得る。ラセミまたは鏡像異性的に濃縮
された生成物はまた、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高圧
液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分割することができる。
用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に
許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物
学的有効性および特性を保持し、かつ典型的には生物学的にまたはその他の点で望ましく
ないことがない塩を指す。本発明の式Iの化合物は、側鎖における塩基性アミノ基の存在
によって、定義した酸と共に特徴的な塩を形成することができる。これはまた、複素環部
分における2個の酸性基(フェノール;チアゾロン環)の存在によって、定義した塩基と
共に特徴的な塩を形成することができる。
塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロミド/臭化水素酸塩、炭酸水素塩
/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クロリド/塩酸塩、クロルテ
オフィロン酸塩(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル
酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリコール、馬尿酸塩、ヨウ化
水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リ
ンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフ
トエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シ
ュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ポリ
ガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩
、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩)。
リコール酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩または
キシナホ酸塩の形態の(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチル
プロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チ
アゾール−2(3H)−オンを提供する。
ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)
−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンを提供する。
1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキ
シエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンを提供する。
まれる。
マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが
含まれる。
の金属が含まれる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウ
ム、カルシウム、マグネシウムおよび鉄に由来する。特に適切な塩には、アンモニウム、
カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。
ミン(天然の置換アミンを含む)、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。
特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート(cholinate)、
ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタ
ミンが含まれる。
ら合成することができる。一般に、このような塩は、化合物の遊離酸の形態と、化学量論
量の適当な塩基(例えば、水酸化、炭酸、炭酸水素Na、Ca、Mg、またはKなど)と
を反応させることによって、あるいは化合物の遊離塩基の形態と、化学量論量の適当な酸
とを反応させることによって調製することができる。このような反応は典型的には、水中
もしくは有機溶媒中、または2つの混合物中で行われる。一般に、非水性媒体、例えば、
エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルの使用が
望ましい(実行可能な場合)。さらなる適切な塩の一覧は、例えば、「Remington’s Pha
rmaceutical Sciences」、第20版、 Mack Publishing Company、Easton, Pa.、(1985);
および「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、Stah
lおよびWermuth (Wiley-VCH、Weinheim、Germany、改訂第2版、2011)に見出すことができ
る。
その結晶化のために使用される他の溶媒を含む。本発明の化合物は、薬学的に許容される
溶媒(水を含む)と共に、本質的にまたは意図的に溶媒和物を形成し得る。したがって、
本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することを意図する。「溶媒和物」と
いう用語は、1つ以上の溶媒分子を伴う本発明の化合物(薬学的に許容されるその塩を含
む)の分子錯体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントにとって無害であることが
公知である製薬技術において一般に使用されるものである(例えば、水、エタノールなど
)。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
多形を形成し得る。
ェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒド
ロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンを提供する。
フェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒ
ドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン酢酸塩を提供する。
キシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5
−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オングリコール酸塩を提供する。
(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエ
チル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンを提供する。
−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシ
エチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン酢酸塩を提供する
。
(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロ
キシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オングリコール酸
塩を提供する。
(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロ
キシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、またはその
薬学的に許容される塩に関連して使用するとき、化合物、またはその薬学的に許容される
塩の重量に基づいて、(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチル
プロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チ
アゾール−2(3H)−オンの、90重量%超(90重量%超、91重量%超、92重量
%超、93重量%超、94重量%超、95重量%超、96重量%超、97重量%超、98
重量%超、および99重量%超を含め、さらに約100重量%に等しいことも含む)の純
度を有することを意味する。
、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析法、または赤外分光法によって決定
し得る。
8.5、13.3、13.9、14.4、15.2、17.2、17.5、18.1、2
1.3および22.5°から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ
、2つまたは3つのピークを有するX線粉末回折パターンを有する(R)−7−(2−(
1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキ
シエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンの結晶形態に関
し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス0.2°2θである。
屈折角2θ値におけるピークを有するX線粉末回折パターンを有する(R)−7−(2−
(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロ
キシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンの結晶形態に
関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス0.2°2θである。
屈折角2θ値におけるピークを有するX線粉末回折パターンを有する(R)−7−(2−
(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロ
キシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンの結晶形態に
関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス0.2°2θである。
屈折角2θ値におけるピークを有するX線粉末回折パターンを有する(R)−7−(2−
(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロ
キシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンの結晶形態に
関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス0.2°2θである。
線粉末回折パターンと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する(R)−7−(2−(
1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキ
シエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンの結晶形態に関
する。詳細については、実施例5を参照されたい。
5、16.4、17.6、18.2、19.6、20.1、20.8、および21.1°
から選択される屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つまたは3つのピー
クを有するX線粉末回折パターンを有する(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェ
ニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロ
キシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンの酢酸塩の結晶形態に関し、より特定す
ると、前記値は、プラスまたはマイナス0.2°2θである。
折角2θ値におけるピークを有するX線粉末回折パターンを有する(R)−7−(2−(
1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキ
シエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンの酢酸塩の結晶
形態に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス0.2°2θである。
屈折角2θ値におけるピークを有するX線粉末回折パターンを有する(R)−7−(2−
(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロ
キシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンの酢酸塩の結
晶形態に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス0.2°2θである。
屈折角2θ値におけるピークを有するX線粉末回折パターンを有する(R)−7−(2−
(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロ
キシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンの酢酸塩の結
晶形態に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス0.2°2θである。
線粉末回折パターンと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する(R)−7−(2−(
1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキ
シエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンの酢酸塩の結晶
形態に関する。詳細については、実施例6を参照されたい。
11.6、16.1、18.0、19.8、20.7、および21.1°から選択される
屈折角2シータ(θ)値を有する少なくとも1つ、2つまたは3つのピークを有するX線
粉末回折パターンを有する(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メ
チルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d
]チアゾール−2(3H)−オンのグリコール酸塩の結晶形態に関し、より特定すると、
前記値は、プラスまたはマイナス0.2°2θである。
屈折角2θ値におけるピークを有するX線粉末回折パターンを有する(R)−7−(2−
(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロ
キシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンのグリコール
酸塩の結晶形態に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス0.2°2θ
である。
屈折角2θ値におけるピークを有するX線粉末回折パターンを有する(R)−7−(2−
(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロ
キシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンのグリコール
酸塩の結晶形態に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス0.2°2θ
である。
屈折角2θ値におけるピークを有するX線粉末回折パターンを有する(R)−7−(2−
(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロ
キシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンのグリコール
酸塩の結晶形態に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス0.2°2θ
である。
線粉末回折パターンと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する(R)−7−(2−(
1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキ
シエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンのグリコール酸
塩の結晶形態に関する。詳細については、実施例7を参照されたい。
よび強度の可変性を考慮に入れることを意味する。例えば、ピーク位置(2θ)は、いく
つかの器具間の可変性(典型的には、0.2°と同程度)を示すことを当業者は認識する
。さらに、相対的ピーク強度は、器具間の可変性、ならびに結晶化度、選択方位、調製し
た試料表面および当業者には公知の他の要因に起因する可変性を示し、定性的尺度として
のみ考慮すべきであることを当業者は認識する。
を当業者はまた認識する。特に、X線回折パターンにおける強度は用いる測定条件によっ
て変動し得ることが一般に公知である。相対強度はまた実験条件によって変化してもよく
、したがって、強度の正確な順序は考慮に入れるべきではないことをさらに理解すべきで
ある。さらに、通常のX線回折パターンについての回折角の測定エラーは典型的には約5
%以下であり、上記の回折角に関連するものとしてこのような程度の測定エラーを考慮に
入れるべきである。結果的に、本発明の結晶形は、本明細書において開示されている添付
の図5、6および7に示されているX線回折パターンと完全に同一のX線回折パターンを
実現する結晶形に限定されないことを理解すべきである。添付の図5、6および7に開示
されているものと実質的に同一のX線回折パターンを実現する任意の結晶形は、本発明の
範囲内である。X線回折パターンの実質的な同一性を確認する能力は、当業者の権限の範
囲内である。
てもよいもの、例えば、D2O、d6−アセトン、d6−DMSOを含む。
すことを意図する。本発明の同位体標識化合物は、1つ以上の原子が、選択した原子質量
または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書において示され
る式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の
例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞ
れ、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、
36Cl、125Iが含まれる。本発明は、本明細書に定義されている様々な同位体標識
化合物、例えば、その中に放射性同位体、例えば、3Hおよび14Cが存在するもの、ま
たはその中に非放射性同位体、例えば、2Hおよび13Cが存在するものを含む。このよ
うな同位体標識化合物は、代謝研究(14Cによる)、反応速度論研究(例えば、2Hま
たは3Hによる)、検出またはイメージング技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影(P
ET)または単光子放射型コンピューター断層撮影法(SPECT)(薬物もしくは基質
組織分布アッセイを含む)、または患者の放射性治療において有用である。特に、18F
または標識化合物は、PETまたはSPECT研究のために特に望ましくてもよい。式(
I)の同位体標識化合物は一般に、当業者には公知の従来の技術によって、または従前に
用いられた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用した添付の実施例に記載さ
れているものと類似の工程によって調製することができる。
り高い代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加、または投与必要量の低減、また
は治療係数の改善からもたらされる特定の治療上の利点を与え得る。この状況において、
重水素は、式(I)の化合物の置換基として見なされることが理解される。このようなよ
り重い同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義し得る。「同位体濃
縮係数」という用語は、本明細書において使用する場合、特定の同位体の同位体存在度お
よび天然存在度の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素であると示され
る場合、このような化合物は、それぞれの指定した重水素原子について、少なくとも35
00(それぞれの指定した重水素原子において52.5%の重水素組込み)、少なくとも
4000(60%の重水素組込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素組込み)
、少なくとも5000(75%の重水素組込み)、少なくとも5500(82.5%の重
水素組込み)、少なくとも6000(90%の重水素組込み)、少なくとも6333.3
(95%の重水素組込み)、少なくとも6466.7(97%の重水素組込み)、少なく
とも6600(99%の重水素組込み)、または少なくとも6633.3(99.5%の
重水素組込み)の同位体濃縮係数を有する。
これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式(I)の化合物から調製し得る。こ
のような手順は、粉砕、加熱、同時昇華、同時融解、または溶液中で結晶化条件下にて式
(I)の化合物と共結晶形成剤とを接触させること、およびそれによって形成された共結
晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤には、WO2004/078163に記載
されているものが含まれる。したがって、本発明は、式(I)の化合物を含む共結晶をさ
らに提供する。
には公知であるように、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸
化剤、保存剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安
定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料などおよびこれらの組合
せが含まれる(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printi
ng Company, 1990, pp. 1289-1329を参照されたい)。任意の通常の担体が活性成分と不
適合性である限りを除いて、治療または医薬組成物におけるその使用が意図される。
例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を引き出し、または症状を回復
させ、状態を軽減し、疾患の悪化を減速もしくは遅延させ、または疾患を予防するなどの
本発明の化合物の量を指す。1つの非限定的な実施形態において、「治療有効量」という
用語は、対象に投与されたとき、(1)β−2−アドレナリン受容体活性と関連する状態
または障害または疾患を少なくとも部分的に軽減し、阻害し、予防しおよび/または回復
させ、あるいは(2)β−2−アドレナリン受容体の活性を増加または促進するのに有効
な本発明の化合物の量を指す。
または非細胞の生物学的材料、または培地に投与したときに、β−2−アドレナリン受容
体の活性を少なくとも部分的に増加または促進するのに有効である本発明の化合物の量を
指す。「治療有効量」という用語の意味はまた、上記の実施形態においてβ−2−アドレ
ナリン受容体について例示されるように、同じ意味によって、任意の他の関連するタンパ
ク質/ペプチド/酵素、例えば、IGF−1模倣物またはActRIIB/ミオスタチン
遮断薬などに適用される。
物は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト(男性または女性)
)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを指
す。特定の実施形態において、対象は、霊長類である。また他の実施形態において、対象
は、ヒトである。
う用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑制、または
生物活性もしくは生物学的過程のベースライン活性における有意な減少を指す。
と」または「治療」という用語は、一実施形態において、疾患または障害を回復させる(
すなわち、疾患、またはその臨床症状の少なくとも1つの進展を減速または抑止または低
減させる)ことを指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または
「治療」とは、患者によって識別可能でなくてもよいものを含む、少なくとも1つの物理
的パラメーターを軽減するまたは回復させることを指す。さらに別の実施形態において、
「治療する」、「治療すること」または「治療」とは、物理的(例えば、識別可能な症状
の安定化)に、生理学的(例えば、物理的パラメーターの安定化)に、または両方で、疾
患または障害をモジュレートすることを指す。さらに別の実施形態において、「治療する
」、「治療すること」または「治療」とは、疾患または障害の発生または進展または進行
を予防または遅延させることを指す。
質においてこのような治療から利益を得る場合、対象は治療を「必要としている」。
」という用語、および本発明の状況において使用される同様の用語(特に、特許請求の範
囲との関連において)は、本明細書において他に示され、または状況と明らかに矛盾しな
い限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
の点で状況と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書
において提供するありとあらゆる例、または例示的言語(例えば、「など」)の使用は本
発明をよりよく例示することのみを意図し、その他の点で特許請求した本発明の範囲に対
する制限を提起しない。
)は、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、式RbOHの化合物(Rbは
、保護基である)と反応し、式(Va)の化合物(Halは、ハロゲンを表し、Raおよ
びRbは、保護基である)が得られる。
)中、適切なカルボニル化剤、例えば、適切なアミドの存在下で、適切な強塩基、例えば
、tert−ブチルリチウムと反応し、式(IVa)の化合物(RaおよびRbは、保護
基であり、Rcは、水素、またはカルボニル化剤に由来する任意の部分である)が得られ
る。
IIIa)の化合物(RaおよびRbは、保護基であり、LGは、脱離基である)が得ら
れる。
理し、式(IIa)の化合物(RaおよびRbは、保護基である)が得られる。
ン中、任意に適切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、2−(4−ブトキシ−フェ
ニル)−1,1−ジメチル−エチルアミンと反応し、それに続く適切な酸、例えば、塩酸
の存在下での脱保護によって、式(I)の化合物が得られる。
容される塩の形態の式(I)の化合物の調製方法に関する:
a)遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(IIa)の化合物
(式中、RaおよびRbは、保護基である)と、2−(4−ブトキシ−フェニル)−1,
1−ジメチル−エチルアミンとの反応ステップ;
b)残存する保護基の切断ステップ;
c)得られた遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(I)の化合物の回収ス
テップ。
容される塩の形態の式(I)の化合物の製造方法に関する:
a)遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(IIIa)の化合物
(式中、RaおよびRbは、保護基であり、LGは、脱離基である)と、2−(4−ブト
キシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミンとの反応ステップ;
b)残存する保護基の切断ステップ;
c)得られた遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(I)の化合物の回収ス
テップ。
Ia)の化合物
の調製方法であって、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(IVa−2)の
化合物
(式中、RaおよびRbは、保護基であり、LGは、脱離基である)を立体選択的に還元
して、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(IIIa)の化合物を得ること
を含む方法に関する。
rt−ブチルジメチルシリルが含まれる。
ロミド、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ヨージドが含まれる。
。反応混合物の後処理およびこのように得ることができる化合物の精製は、公知の手順に
よって行い得る。酸付加塩は、公知の様式で遊離塩基から生成し得る(逆もまた同じであ
る)。式(I)の化合物はまた、例えば、実施例において記載されているような、さらな
る通常の方法によって調製することができ、この方法は本発明のさらなる態様である。
公知の化合物から開始して通常の手順によって調製し得る。
る中間体生成物を出発材料として使用し、残りのステップが行われ、または出発材料は、
インサイチュで反応条件下にて形成され、または反応構成要素はこれらの塩または光学的
に純粋な材料の形態で使用される。
することができる。
IIa)の化合物
(式中、RaおよびRbは、保護基である)に関する。
シリルを含む群から独立に選択し得る。
IIIa−2)の化合物
(式中、RaおよびRbは、保護基である)に関する。
シリルを含む群から独立に選択し得る。
Ia)の化合物
(式中、RaおよびRbは、保護基である)に関する。
シリルを含む群から独立に選択し得る。
化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、
治療有効量の遊離形態の式(I)の化合物、および1種以上の薬学的に許容される担体を
含む医薬組成物に関する。一実施形態において、本発明は、治療有効量の薬学的に許容さ
れる塩の形態の式(I)の化合物、および1種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬
組成物に関する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量の酢酸塩の形態の式(I
)の化合物、および1種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。さら
に別の実施形態において、本発明は、治療有効量のグリコール酸塩の形態の式(I)の化
合物、および1種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
与、皮下投与などのために製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固
体形態(これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤もしくは坐剤
を含む)で、または液体形態(これらに限定されないが、液剤、懸濁剤もしくは乳剤を含
む)で作ることができる。医薬組成物は、通常の薬学的操作、例えば、無菌化に供するこ
とができ、および/または通常の不活性な賦形剤、滑沢剤、もしくは緩衝剤、およびアジ
ュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などを含有することが
できる。
a)賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビ
トール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、滑石粉、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシ
ウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤のためにまた、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガ
ント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリ
ビニルピロリドン;所望の場合、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発
泡性混合物;および/または
e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と一緒に、活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
ティングし得る。
可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もし
くはエリキシル剤の形態の有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物
は、医薬組成物の製造のための当技術分野において公知の任意の方法によって調製され、
このような組成物は、薬学的に洗練され味の良い調製物を提供するために、甘味剤、香味
剤、着色剤および保存料からなる群から選択される1種以上の薬剤を含有することができ
る。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される添加剤と混合した活性成分
を含有し得る。これらの添加剤は、例えば、不活性な賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒剤および
崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン
、ゼラチンまたはアカシア;ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされておらず、または公知の技術に
よってコーティングされ、消化管における崩壊および吸収を遅延し、それによってより長
期間に亘る持続性作用を実現する。例えば、時間遅延材料、例えば、モノステアリン酸グ
リセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤
は、硬質ゼラチンカプセル剤(活性成分を、不活性な固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合する)として、または軟質ゼラチンカプセ
ル剤(活性成分を、水もしくは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィンもしくはオリ
ーブ油と混合する)として提示することができる。
たは懸濁液ビヒクル中にある。溶液ビヒクルは、界面活性剤(例えば、cremopho
rまたはsolutol)、溶媒(例えば、プロピレングリコール)および緩衝剤(例え
ば、クエン酸緩衝液)からなることができる。懸濁液製剤は、界面活性剤(例えば、Tw
een80)、ポリマー剤(例えば、メチルセルロース(MC))および緩衝剤(例えば
、リン酸塩)を含有することができる。
メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[
d]チアゾール−2(3H)−オン)を最初に界面活性剤に溶解し、溶液が得られるまで
混合する。次に、緩衝液を加え、溶液を混合して、透明な溶液を提供する。溶液製剤1お
よび2は、10mg/mLまでの用量を支持することができる。両方の製剤は、RTで1
週間後に化学的および物理的に安定的である。
イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(
3H)−オン)を界面活性剤に分散し、混合し、懸濁液をホモジナイズする。次いで、ポ
リマー溶液を滴下で添加し、混合する。小さな粒子を有する均一な懸濁液を得る。懸濁液
は、RTで1週間後に化学的および物理的に安定的である。
ョンまたは懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、無菌化され、かつ/あるいはア
ジュバント、例えば、保存料、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を
レギュレートするための塩および/または緩衝液を含有し得る。さらに、これらはまた、
他の治療的に有益な物質を含有し得る。前記組成物は、それぞれ、通常の混合、顆粒化ま
たはコーティング方法によって調製され、約0.1〜75%、または約1〜50%の活性
成分を含有する。
キサマー407と共に、本発明の化合物を含む。注射可能な組成物のための適切な装置の
例には、注入ポンプ、例えば、InsuletのOmniPodシステムが含まれる。
射によって投与し得る。このような皮下注射に適した製剤組成物を、下記に詳述する。
のために特に適切な保存剤であることが見出された。
容されるその塩(例えば、酢酸塩の形態の化合物A)、およびベンジルアルコールを含む
医薬組成物を提供する。
るその塩(例えば、酢酸塩の形態の化合物A)、および0.1〜10;0.1〜5;0.
5〜2;0.5〜1.5;または0.9〜1.1%(w/v)のベンジルアルコールを含
む医薬組成物を提供する。
的な送達に適した担体は、ホストの皮膚の通過を助ける吸収性の薬理学的に許容される溶
媒を含む。PG/OA(プロピレングリコール/オレイルアルコール)の組合せは、適切
な溶媒の一例である。例えば、経皮的な装置は、裏打ち部材と、任意に担体と共に化合物
を含有するレザバーと、任意に長期間に亘り制御された所定の速度でホストの皮膚に化合
物を送達する速度制御バリアと、皮膚に装置を固定する手段とを含む包帯の形態でよい。
クリーム剤、ゲル剤または噴霧可能な製剤(例えば、エアゾールによる送達のため)など
が含まれる。このような局所送達系は、皮膚用途のために特に適切である。したがって、
これらは当技術分野において周知の局所(化粧品を含む)製剤における使用に特に適して
いる。これらは、可溶化剤、安定剤、浸透圧増強剤、緩衝液および保存剤を含有し得る。
。これらは、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態(単独で、混合物、例えば、ラクトース
を有する乾燥ブレンドとして、または例えば、リン脂質との、混合した構成要素粒子のい
ずれか)で、あるいは加圧型容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザー
(適切な噴射剤の使用を伴う、または伴わない)からのエアゾールスプレー形の形態で好
都合に送達し得る。
を含む無水医薬組成物および剤形をさらに提供する。
は低湿度の条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が
維持されるように、調製および保存し得る。したがって、無水組成物は、適切な規定のキ
ット中に含まれることができるように、水への曝露を防止することが公知である材料を使
用してパッケージされる。適切なパッケージングの例には、これらに限定されないが、密
封されたホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック
、およびストリップパックが含まれる。
剤を含む医薬組成物および剤形をさらに提供する。本明細書において「安定剤」として称
されるこのような薬剤には、これらに限定されないが、抗酸化剤、例えば、アスコルビン
酸、pH緩衝剤、または塩緩衝液などが含まれる。
性、例えば、次の項において提供するようなインビトロおよびインビボの試験において示
されるような、例えばβ−2−アドレナリン受容体モジュレート特性を示し、したがって
、治療のため、または研究用化学物質として、例えば、ツール化合物として使用するため
示される。
から選択される適応症の治療において有用であり得る。
ている式(I)の化合物を提供する。一実施形態において、本発明は、医薬として使用す
るための式(I)の化合物に関する。さらなる実施形態において、本発明は、筋ジストロ
フィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症の治療または予防において使用す
るための式(I)の化合物に関する。
用を提供する。さらなる実施形態において、治療は、β−2−アドレナリン受容体の活性
化によって治療し得る疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、筋ジストロ
フィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症から選択される。
ることを含む、β−2−アドレナリン受容体の活性化によって治療される疾患を治療する
方法を提供する。さらなる実施形態において、疾患は、筋ジストロフィー、廃用に関連す
る萎縮、悪液質または筋肉減少症から選択される。
る塩の形態の式(I)の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、筋
ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症を治療または予防する方
法に関する。
供する。さらなる実施形態において、医薬は、β−2アドレナリン受容体の活性によって
治療し得る疾患または障害の治療のためのものである。別の実施形態において、疾患は、
上述の一覧、適切には筋消耗疾患、より適切には筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮
、悪液質または筋肉減少症から選択される。
もしくは後に投与し得る。本発明の化合物は、別々に同じもしくは異なる投与経路によっ
て、または他の薬剤と同じ医薬組成物において一緒に投与し得る。
合せ製剤として、式(I)の化合物、および少なくとも1種の他の治療剤を含む製品を提
供する。一実施形態において、治療は、β−2アドレナリン受容体アゴニズムによってモ
ジュレートされる疾患または状態の治療である。組合せ製剤として提供される製品は、同
じ医薬組成物において式(I)の化合物および他の治療剤(複数可)を一緒に含むか、ま
たは分離形態、例えば、キットの形態で式(I)の化合物および他の治療剤(複数可)を
含む組成物を含む。
医薬組成物を提供する。任意に、医薬組成物は、上記のような薬学的に許容される添加剤
を含み得る。
上の治療活性助剤を含む組合せに関する。
これらの医薬組成物の少なくとも1つは、式(I)の化合物を含有する。一実施形態にお
いて、キットは、前記組成物を別々に保持する手段、例えば、容器、分割されたボトル、
または分割されたホイルパケットを含む。このようなキットの一例は、典型的には錠剤、
カプセル剤などのパッケージングのために使用されるようなブリスターパックである。
る投与間隔で別々の組成物を投与するために、または互いに対して別々の組成物を滴定す
るために使用し得る。服薬遵守を助けるために、本発明のキットは典型的には、投与のた
めの指示を含む。
ーカーによって製造および/または製剤し得る。さらに、本発明の化合物および他の療法
は、(i)医師への組合せ製品のリリースの前に(例えば、本発明の化合物および他の治
療剤を含むキットの場合);(ii)投与の直前に医師自身によって(または医師の指導
の下で);(iii)例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に、患者
自身において、一緒にして併用療法としてもよい。
れる疾患または状態を治療するための式(I)の化合物の使用を提供し、医薬は、別の治
療剤と共に投与するために調製する。本発明はまた、β−2アドレナリン受容体アゴニズ
ムによってモジュレートされる疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用を提供
し、医薬は、式(I)の化合物と共に投与する。
または状態を治療する方法において使用するための式(I)の化合物であって、別の治療
剤と共に投与するために調製する化合物を提供する。本発明はまた、β−2アドレナリン
受容体アゴニズムによってモジュレートされる疾患または状態を治療する方法において使
用するための別の治療剤であって、式(I)の化合物と共に投与するために調製する別の
治療剤を提供する。本発明はまた、β−2アドレナリン受容体アゴニズムによってモジュ
レートされる疾患または状態を治療する方法において使用するための式(I)の化合物で
あって、別の治療剤と共に投与する治療剤を提供する。本発明はまた、β−2アドレナリ
ン受容体アゴニズムによってモジュレートされる疾患または状態を治療する方法において
使用するための別の治療剤であって、式(I)の化合物と共に投与する別の治療剤を提供
する。
を治療するための式(I)の化合物の使用であって、患者が、別の治療剤で事前(例えば
、24時間以内)に治療を受けている、使用を提供する。本発明はまた、β−2アドレナ
リン受容体によってモジュレートされる疾患または状態を治療するための別の治療剤の使
用であって、患者が、式(I)の化合物で事前(例えば、24時間以内)に治療を受けて
いる、使用を提供する。
はSARM(選択的アンドロゲン受容体モジュレーター);IGF−1模倣物;ミオスタ
チンおよびその受容体ActRIIA/B遮断薬;TGFβおよびアクチビン遮断薬(抗
萎縮薬剤として);Muf1/MAFbx E3リガーゼ阻害剤;HDAC阻害剤または
任意の腫瘍退縮剤(例えば、がん悪液質のため);抗炎症剤、例えば、NSAID、TN
FまたはIL−1b遮断薬;代謝性モジュレーター、例えば、PPARアゴニストまたは
IL−15模倣物;心血管作動薬、例えば、b(1)遮断薬(例えば、ネビボロール)ま
たはARB(例えば、心臓悪液質のため);エキソンスキッピングのためのアンチセンス
オリゴ(例えば、ジストロフィーのため);食欲増進剤、例えば、グレリン、プロゲスチ
ンまたはMC−4アンタゴニスト;高タンパク質栄養素サプリメントなどから選択される
。
1000mgの活性成分(複数可)、または約0.05〜500mgまたは約0.05〜
250mgまたは約0.05〜150mgまたは約0.05〜100mg、または約0.
05〜50mgまたは約0.05〜10mgの活性成分の単位投与量でよい。化合物、医
薬組成物、またはこれらの組合せの治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢およ
び個々の状態、治療を受ける障害または疾患またはその重症度によって決まる。通常の技
量の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、治療または阻害するの
に必要な、活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
離した器官、組織およびその調製物を使用して、インビトロおよびインビボの試験におい
て実証できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、水溶液の形態で適用す
ることができ、インビボで、経腸的に、非経口的に、有利には皮下に、例えば、懸濁液と
して、または水溶液中で適用することができる。インビトロでの投与量は、約10−3モ
ル濃度〜10−9モル濃度の範囲でよい。インビボでの治療有効量は、投与経路によって
、約0.01〜500mg/kg、または約0.01〜100mg/kg、または約0.
01〜1mg/kg、または約0.01〜0.1mg/kgの範囲でよい。
らなるインビボの方法を、実施例においてさらに記載する。
cAMP:ヒト骨格筋細胞(skMC)は、Cambrex(カタログ番号CC−256
1)から得て、Cambrex(カタログ番号#CC−3161)から得た骨格筋細胞用
基本培地(Skeletal Basal Medium)(SKBM)中で培養した。cAMP反応を、Ci
sbioまたはCis Competitive Intelligenceから得たc
AMP dynamic2バルクHTRF−アッセイキットを使用して測定した(カタロ
グ番号62AM4PEC)。skMC細胞を、37℃、5%CO2で384ウェルプレー
トにおいて20%FCSを補充したSKBM細胞培養培地中で1日間培養した。翌日、細
胞を50μLのPBSで2回洗浄し、Sigmaから得た1μMのALK4/5阻害剤で
あるSB431542(カタログ番号S4317)の存在下にて37℃、7.5%CO2
で無血清SKBM中、3日間分化させた。4日目に、1μMのSB431542を補充し
た無血清SKBMを除去し、細胞を50μLのPBSで2回洗浄し、SB431542を
有さない無血清SKBM(ウェル毎に50μL)中、37℃、7.5%CO2で1日間さ
らに分化させた。ラットskMCおよび心筋細胞を、新生仔ラットから標準的な方法で単
離し、上記のように処理した。ヒトβアドレナリン受容体(β1またはβ2)を安定的に
トランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、Novarti
s Institutes for BioMedical Researchにおいて
生成し、上記のように培養した(J Pharmacol Exp Ther. 2006 May;317(2):762-70)。
段階希釈物を、96ウェルプレート(U型)中で調製した。DMSO対照を、最も高い希
釈のDMSO含量に規準化した(例えば、10−5M(×2)濃度の第1の化合物希釈に
ついて0.1%DMSO(×2))。アッセイを、20μLの刺激容量で、およびウェル
毎に40μLの最終アッセイ容量で384ウェルプレートにおいて行った。実験の日に、
プレートを紙の束上で2〜3回反転し、軽くたたくことによって、培養培地を384ウェ
ルの細胞培養プレートから除去した。ウェル毎に10μLの新鮮な培養培地を、384ウ
ェルプレート中に最初に加えた。10分のインキュベーション後に室温にて、ウェル毎に
10μLの作業用化合物希釈物を細胞に加え、室温にて暗中30分間インキュベートした
。この間に、試薬の作業用溶液を、キットと共に供給される溶解緩衝液中の抗cAMPク
リプテートおよびcAMP D2(1:20)のストック溶液を希釈することによって調
製した。30分の化合物のインキュベーションの後、10μLのcAMP−D2および1
0μLの抗cAMPクリプテートを、アッセイプレートに逐次的に加えた。1時間のイン
キュベーション時間後室温で暗中、PheraStar(励起波長:337nm、発光波
長:620および665nm)で測定を行った。
merから購入した(ValiScreen(商標)Stable組換えGPCR細胞系
、カタログ番号ES−036−C、ロット番号M1W−C1、Boston、Massa
chusetts、USA)。実験の1日前に、α1A凍結細胞(1ml毎およびバイア
ル毎に1千万個)を、水浴中で37℃にて解凍した。細胞懸濁液を1,000rpmで5
分間遠心し、細胞ペレットを細胞培養培地に再懸濁した。50μLの細胞培養培地におい
てクリアボトムを有するブラック384ウェルプレート中に細胞をウェル毎に8,000
個の細胞の密度で播種した。プレートを37℃、5%CO2で約24時間インキュベート
した。実験の日、細胞洗浄器(TECAN PW3)を使用して、培地を除去した。最終
洗浄の後、ウェル中に10μLが残った。40μLの添加緩衝液を加え、細胞を37℃、
5%CO2で60minの間添加した。プレートを残った20μLのアッセイ緩衝液と共
にTECAN PW3で洗浄し、RTで少なくとも20分間インキュベートし、次いでF
LIPR実験を行った。次いで、化合物をアゴニストおよび/またはアンタゴニストモー
ドで特性決定した。アッセイの検証のために、新鮮な細胞で同じプロトコルを使用した。
この場合、3mlのトリプシン−EDTAを使用して細胞を150cm2のフラスコから
剥離し、遠心し、細胞培養培地に再懸濁した。
って細胞を刺激した。アゴニストとして作用する化合物は、細胞内カルシウムの一過性の
増加を誘発する。これはFLIPRシステムで記録した。化合物の注射の前に、シグナル
ベースラインの測定を最初に2分間毎秒記録した。0.6Wレーザー出力で488nmの
アルゴンイオンレーザーによって細胞を興奮させ、蛍光シグナルをCCDカメラ(0.4
秒のオープニング)で2分間記録することによって、カルシウム測定を行った。低対照(
未刺激細胞)は、5μLのアッセイ緩衝液を加えて決定した。高対照は、高濃度EC10
0で5μLの公知のアゴニスト(A−61603、1μM)を加えて決定し、参照アゴニ
スト化合物をまた各プレート中に加えた。
示す。特異的活性を、実施例10において示す。
ではない。温度は摂氏温度で表す。他に言及しない場合、全ての蒸発は、減圧下、典型的
には約15mm Hg〜100mm Hg(=20〜133mbar)で行う。最終生成
物、中間体および出発材料の構造は、標準的分析法、例えば、微量分析および分光学的特
性、例えば、MS、IR、NMRによって確認する。使用される略語は、当技術分野で常
用のものである。
、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販であるか、または当業者には公知の有機合成法によ
って生成することができる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis
, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は、下記の実施例において示すような
当業者に公知の有機合成法によって生成することができる。
1M 1モル濃度
APCI 大気圧化学イオン化
aq 水性
AR アドレナリン受容体
atm 気圧
br 幅広い
cm センチメートル
d 二重線
dd 二重二重線
ddd 二重二重二重線
(DHDQ)2PHAL ヒドロキニジン1,4−フタラジンジイルジエーテル
DMAC ジメチルアセトアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DSC 示差走査熱量測定
ee 鏡像体過剰率
equiv 当量
ES 電子スプレー
g グラム
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HRMS 高分解能質量分析
m 多重線
MC メチルセルロース
mbar ミリバール
MeOH メタノール
min 分
ml ミリリットル
MS 質量分析法
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
nm ナノメートル
NMR 核磁気共鳴
RT 保持時間
r.t. 室温
s 一重線
sat. 飽和
sept 七重線
t 三重線
TFA トリフルオロ酢酸
μm マイクロメートル
w/v 重量/容量
XRPD X線粉末回折
C/Agilent MS6210四重極で記録した。Waters Symmetry
C8カラム(3.5um;2.1×50mm)(WAT200624)を使用した。下
記の勾配法を適用した(%=容量パーセント):A=水+0.1%TFA/B=アセトニ
トリル+0.1%TFA;0.0〜2.0min 90A:10B〜5A:95B;2.
0〜3.0min 5A:95B;3.0〜3.3min 5A:95B〜90A:10
B;流量1.0ml/min;カラム温度50℃。全ての化合物を、APCIモードでイ
オン化した。
ruker Advance(600MHz)機器で記録した。
質量スペクトルステーション:Agilent1200HPLCを有するAgilen
t6130四重極LC/MS;カラム:Agilent Zorbax SB−C18(
急速な分割)、2.1*30mm、3.5μm;移動相:B:水中の0.1%ギ酸;C:
MeCN中の0.1%ギ酸;1.0min〜6.0min、95%Bから5%B、および
5%Cから95%C;6.0min〜9.0min、5%Bおよび95%C;ポスト時間
:2.0min;流量:0.8ml/min;カラム温度:30℃;UV検出:210n
mおよび254nm;MSスキャンポジティブおよびネガティブ:80〜1000;イオ
ン化法:API−ES。
機器:Synapt Q−TOF MSとカップリングしたWaters Acquit
y UPLC;カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2
.1*50mm、1.7μm移動相:A:水中の0.1%ギ酸、B:アセトニトリル中の
0.1%ギ酸;カラム温度:室温;UV検出:190nm〜400nmのスキャン;流量
:0.5mL/min;
勾配条件:
a)4−(2−メチル−2−ニトロプロピル)フェノール
4−(ヒドロキシメチル)フェノール(20g)、KOtBu(27.1g)およびD
MAC(200mL)の混合物を、磁気撹拌子で撹拌した。2−ニトロプロパン(21.
5g)を20min以内でゆっくりと加えた。混合物を、r.t.に冷却する前に、14
0℃に5時間加熱した。混合物を冷たいHCl水溶液(3.0%、600mL)にゆっく
りと加え、次いで、MTBE(300ml*1、200ml*1)で抽出した。有機層を
合わせ、水(300ml*2)および飽和NaCl水溶液(50ml*1)で洗浄し、次
いで、無水Na2SO4で脱水した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、淡黄色の固体(
28.5g)を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップのために使用した。
[M−H]+=194.2;RT=5.3分
1H-NMR(400MHz, CDCl3) ppm 6.96(d, J=8.5Hz, 2H), 6.75(d, J=8.5Hz, 2H), 3.11(s, 2H
), 1.56(s, 6H).
4−(2−メチル−2−ニトロプロピル)フェノール(20.4g)、1−ブロモブタ
ン(28.7g)、DMAC(200ml)、K2CO3(21.6g)、ヨウ化テトラ
ブチルアンモニウム(38.7g)の混合物を、磁気撹拌子で撹拌し、85℃に17h加
熱した。混合物を0〜10℃に冷却し、水(700ml)を加えた。混合物を、MTBE
(300ml*1、200ml*1)で抽出した。合わせた有機相を水(250ml*2
)で洗浄し、次いで、真空下で濃縮し、赤褐色の油(27.8g)を得て、これをそれ以
上精製することなく次のステップで使用した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) ppm 7.0(d, J=8.8Hz, 2H), 6.81(d, J=8.8Hz, 2H), 3.93(t, J=6
.6Hz, 2H), 3.12(s, 2H), 1.74(m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.48(m, 2H), 0.97(t, 3H).
水素付加反応器(1L)において、1−ブトキシ−4−(2−メチル−2−ニトロプロ
ピル)ベンゼン(27.8g)のAcOH(270ml)溶液、続いて湿ったラネーNi
(7.0g)を加えた。混合物をH2で3回パージし、次いで、60℃に加熱し、5.0
atm未満で16h撹拌し続けた。混合物を濾過し、全ての濾液を真空下で濃縮した。こ
のように得られた残渣を水(150ml)/n−ヘプタン(80ml)で希釈し、水層を
n−ヘプタン(80ml)で再び洗浄した。水層をNaOH(約20%)でpH約11に
調節し、次いで、MTBE(100ml*1)およびEtOAc(150ml*2)で抽
出した。中間層を廃棄した。全ての上層を合わせ、飽和NaHCO3(100ml)およ
び飽和NaCl(100ml)で洗浄し、その後、無水Na2SO4で脱水した。濾過後
、混合物を濃縮した。このように得られた残渣を撹拌し、イソプロピルアルコール(2M
、40ml)中のHCl溶液を加えた。スラリーを60℃に加熱し、n−ヘプタン(12
0ml)を加えた。混合物を20℃に冷却し、次いで濾過し、ケークをいくらかのn−ヘ
プタンで洗浄した。白色の固体を空気中で2日間乾燥させ、10gの純粋な生成物のHC
l塩を得た。収率:35.2%。
[MH]+=222.2;RT=5.0分
1H-NMR(400MHz, d-DMSO) ppm 8.13(s, 3H), 7.12(d, J=8.6Hz, 2H), 6.88(d, J=8.5Hz, 2
H), 3.93(t, J=6.4Hz, 2H), 2.80(s, 2H), 1.67(m, 2H), 1.42(m, 2H), 1.18(s, 6H), 0.
92(t, 3H).
−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール
−2(3H)−オン
a)1−tert−ブトキシ−3−フルオロ−5−イソチオシアナトベンゼン
CHCl3(250ml)中のチオホスゲン(33.6g)、およびH2O(450m
l)中のK2CO3(64.7g)を、別々におよび同時に、3−tert−ブトキシ−
5−フルオロ−フェニル−アミン(42.9g)のCHCl3(350ml)溶液に0℃
にて滴下で添加する。反応混合物を室温に一晩温める。有機物を分離し、水(3×)、ブ
ライン(1×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。
表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離液、ジクロロメタン
/イソ−ヘキサン1:3)によって得る。
1H NMR(CDCl3, 400MHz); 6.70(m, 3H), 1.40(s, 9H).
プロピルエステル
1−tert−ブトキシ−3−フルオロ−5−イソチオシアナトベンゼン(24.0g
)およびトリエチルアミン(10.9g)を、イソ−プロパノール(150ml)に溶解
する。反応混合物を18時間還流し、溶媒を真空によって除去する。粗生成物をヘキサン
:ジエチルエーテル(19:1)に溶解する。ジエチルエーテルを真空中で除去し、溶液
を0℃に3時間冷却する。溶液を濾過し、表題化合物を得る。
1H NMR(CDCl3, 400MHz); 8.10(br s, 1H), 6.65(br s, 2H), 6.45(ddd, 1H) 5.60(七重線
, 1H), 1.35(d, 6H), 1.30(s, 9H).
ヒド
(3−tert−ブトキシ−5−フルオロ−フェニル)−チオカルバミン酸O−イソプ
ロピルエステル(2.2g)を、乾燥テトラヒドロフラン(20ml)に溶解する。反応
混合物を−78℃に冷却し、tert−ブチルリチウム(15.2ml、1.5M溶液)
を20分に亘り加える。次いで、反応混合物を−10℃に75分間温める。次いで、反応
混合物を−78℃に再冷却し、N,N−ジメチル−ホルムアミド(1.5g)を加え、反
応混合物を室温にゆっくりと温め、次いで、−10℃で1時間撹拌する。反応混合物をH
Cl(aq)(5ml、2M溶液)でクエンチし、有機物を酢酸エチル/水の間で分離し
、真空中で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶
離液 酢酸エチル/イソ−ヘキサン1:9)によって得る。
MS(ES+)m/e294(MH+)。
Ph3PMe.Br(5.0g)を、アルゴン下で乾燥テトラヒドロフラン(100m
l)に溶解する。N−ブチルリチウム(8.8ml、1.6M溶液)を室温で10分に亘
り撹拌し、反応混合物をさらに30分間撹拌する。5−tert−ブトキシ−2−イソプ
ロポキシ−ベンゾチアゾール−7−カルバルデヒド(1.25g)のジクロロメタン(4
0ml)溶液を、反応混合物に滴下で添加し、反応混合物を室温で4.5時間撹拌する。
溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルに再溶解し、水(3×)、ブライン(1×)で洗浄し
、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。表題化合物を、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離液、酢酸エチル/イソ−ヘキサン1:9)に
よって得る。
MS(ES+)m/e292(MH+)。
7−イル)−エタン−1,2−ジオール
K3Fe(CN)6(1.2g)、K2CO3(0.5g)、(DHQD)2PHAl
(19mg)を、アルゴン下でtert−ブタノール/水(15ml、1:1のミックス
)に溶解し、15分間撹拌する。反応混合物を0℃に冷却し、OsO4(3.1mg)、
続いて5−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシ−7−ビニルベンゾチアゾール(0
.35g)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をメタ重硫酸ナトリ
ウム(1g)でクエンチし、1.5時間撹拌する。酢酸エチルを加え、有機物を分離し、
(2×)水、(1×)ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空
中で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離液、
酢酸エチル/イソ−ヘキサン2:5)によって得る。
MS(ES+)m/e326(MH+)。
ル−7−イル)−2−ヒドロキシエチル−4−メチルベンゼンスルホネート
500mlの3つ口丸底フラスコ(窒素の不活性雰囲気でパージし、維持する)中に、
(R)−1−(5−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシ−ベンゾ[d]チアゾール
−7−イル)エタン−1,2−ジオール(20g、59.05mmol)のピリジン(2
40ml)溶液、および4Å分子篩(5g)を入れた。これに続いて、0℃で撹拌しなが
らトルエンスルホン酸クロリド(塩化トシル)(15.3g、79.73mmol)のピ
リジン(60ml)溶液を滴下で添加した。このように得られた溶液を室温で4h撹拌し
た。次いで、反応物を1000mlの塩化水素(1M)を加えることによってクエンチし
た。このように得られた溶液を2×300mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた
。有機層を、1×500mlの塩化水素(1M)、1×500mlの10%炭酸水素ナト
リウムおよび300mlのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し
、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を有するシリカゲル
カラム上に加えた。これによって、26g(87%)の(R)−2−(5−tert−ブ
トキシ−2−イソプロポキシベンゾ[d]チアゾール−7−イル)−2−ヒドロキシエチ
ル4−メチルベンゼンスルホネートが黄色の油として得られた。
LC/MS RT=2.47min;(m/z):480[M+H]+
1H-NMR:(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 7.57(d, 2H); 7.36(d, 2H); 7.17(d, 1H); 6.79(d,
1H); 6.32(d, 1H); 5.37-5.26(m, 1H); 4.97-4.90(m, 1H); 4.12-4.00(m, 2H); 2.40(s,
3H); 1.45-1.38(m, 6H); 1.32(s, 9H).
ル−7−イル)−2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル
アミノ)エタノール
1000mLmlの4つ口丸底フラスコ中に、(R)−2−(5−tert−ブトキシ
−2−イソプロポキシベンゾ[d]チアゾール−7−イル)−2−ヒドロキシエチル−4
−メチルベンゼンスルホネート(26g、51.55mmol、1.00当量)のトルエ
ン(320mLml)溶液、および2−(4−ブトキシフェニル)−1,1−ジメチル−
エチルアミン(中間体A)(22g、99.47mmol、1.93当量)を入れた。油
浴において、溶液を90℃にて24h撹拌した。このように得られた混合物を、真空下で
濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:8)を有するシリカゲルカラム上に加
える。これによって、16g(58%)の(R)−1−(5−tert−ブトキシ−2−
イソプロポキシベンゾ[d]チアゾール−7−イル)−2−(1−(4−ブトキシフェニ
ル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)エタノールが淡黄色の油として得られた。
LC/MS:RT=2.24min(m/z):529[M+H]+
1H-NMR:(600MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 7.12(s, 1H); 6.83(d, 2H); 6.77(s, 1H); 6.63(d,
2H); 5.80(br. s, 1H); 5.38-5.30(m, 1H); 4.70-4.66(m, 1H); 3.90(t, 2H); 2.81-2.6
1(m, 2H); 2.50-2.39(m, 2H); 1.71-1.62(m, 2H); 1.47-1.41(m, 2H); 1.41(d, 6H); 1.2
2(s, 9H); 0.91(q, 3H); 0.88(s, 3H); 0.83(s, 3H).
ルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3
H)−オン
(R)−1−(5−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシベンゾ[d]チアゾール
−7−イル)−2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルア
ミノ)エタノール(3.5g)のギ酸(40ml)溶液を、周囲温度で68h撹拌した。
50mlの水を加え、このように得られた混合物を蒸発乾固(ロータリーエバポレーター
、15mbar、40℃)し、3.8gの粗生成物を得た。ギ酸を除去するために、この
材料を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)および酢酸エチル(50ml)の間に
分配した。水層を酢酸エチル(それぞれ30ml)で3回抽出した。合わせた有機抽出物
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、3gの粗遊離塩基を得た。この材料
をフラッシュクロマトグラフにかけた(シリカゲル;勾配、ジクロロメタン中0〜60%
メタノール)。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、1.74gのアモルファス半固体を得た
。
0um)7.65×37.5cm;溶離液:n−ヘプタン/ジクロロメタン/エタノール
/ジエチルアミン50:30:20(+0.05ジエチルアミン);流量=70ml/m
in;濃度:2.5g/50mlの溶離液;検出:UV、220nm]に供し、純粋なエ
ナンチオマー(100%ee)を得た。
hに亘り冷却し、それによって沈殿が起こった。混合物を5mlの冷たい(4℃)アセト
ニトリルで希釈し、ブフナー漏斗を通して濾過した。濾過ケークを冷たいアセトニトリル
で2回洗浄した。次いで、湿った固体を集め、真空(0.2mbar)中で周囲温度にて
一晩乾燥させ、1.42gの(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−
メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[
d]チアゾール−2(3H)−オンを無色の粉末として得た。
LC/MS:RT=1.81min(m/z):431[M+H]+
1H-NMR:(600MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 11.5(br. s, 1H); 9.57(br. s, 1H); 6.99(d, 2H);
6.76(d, 2H); 6.52(s, 1H); 6.47(s, 1H); 5.63(br. s, 1H); 4.53-4.48(m, 1H); 3.90(
t, 2H); 2.74-2.63(m, 2H); 2.54-2.45(m, 2H); 1.71-1.62(m, 2H); 1.49-1.40(m, 2H);
0.93(q, 3H); 0.89(s, 6H).
旋光度:[α]D 22=−43°(c=1.0g/100mlのMeOH)。
−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール
−2(3H)−オンへの代替経路
a)1−tert−ブトキシ−3−フルオロ−5−イソチオシアナト−ベンゼン
1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(423g、2.37mol)を、ジクロロ
メタン(3200ml)に溶解した。混合物をN2雰囲気下で撹拌し、一方、3−ter
t−ブトキシ−5−フルオロアニリン(435g、2.37mol)のジクロロメタン(
800ml)溶液を2h以内でゆっくり加えた。次いで、混合物を20℃にて16h撹拌
し続けた。混合物を、水(3000ml)で希釈した。分離したジクロロメタン相を、水
(3000ml)で再び洗浄し、その後、無水Na2SO4で2h脱水した。混合物を濾
過し、濾液を真空下で濃縮し、溶媒を除去し、1−tert−ブトキシ−3−フルオロ−
5−イソチオシアナト−ベンゼン(499g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 6.63-6.68(m, 3 H), 1.37(s, 9H).
プロピルエステル
1−tert−ブトキシ−3−フルオロ−5−イソチオシアナトベンゼン(460g、
2.04mol)の無水イソプロピルアルコール(3250ml)溶液に、トリエチルア
ミン(315g、3.06mol)を加えた。混合物を、N2雰囲気下で16h加熱還流
させ、温度を40〜50℃に冷却した。濃縮後、このように得られた色の濃い残渣をn−
ヘプタン(1000ml)で希釈し、60℃に加熱した。混合物を25℃にゆっくり冷却
し、同時にシード添加を行った。スラリーが観察され、25℃で16h撹拌し、その後、
2h以内で0〜10℃にゆっくりと冷却した。濾過およびn−ヘプタン(200ml)に
よる洗浄の後、集めた固体をオーブン中で真空下にて40〜45℃で18h乾燥させ、(
3−tert−ブトキシ−5−フルオロ−フェニル)−チオカルバミン酸O−イソプロピ
ルエステル(453.1g)を得た。
LCMS:[M+H]+=286.1;RT=7.2分
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 8.18(s, 1H), 6.81(m, 2H), 6.51(dt, J=10.2Hz, 1H), 5.66(七
重線, J=6.3Hz, 1H), 1.42(d, J=6.2Hz, 6H), 1.37(s, 9H).
)−2−クロロ−エタノン
窒素雰囲気下にて、tert−ブチルリチウムの溶液(481ml、737.6mmo
l、1.6M)を、(3−tert−ブトキシ−5−フルオロ−フェニル)−チオカルバ
ミン酸O−イソプロピルエステル(200g、700.83mmol)の2−Me−TH
F(1600ml)溶液に−65℃未満の温度にて滴下で添加した。反応温度を−35℃
に温め、tert−ブチルリチウムの第2のポーション(388ml、737.6mmo
l、1.9M)をゆっくりと加え、一方、−35℃未満の温度を保った。次いで、反応混
合物をこの温度で3h撹拌し、−70℃に冷却した。N−メチル−N−メトキシクロロア
セトアミド(96.4g、700.83mmol)の2−MeTHF(300ml)溶液
を、反応混合物に加え、一方、温度を−70℃未満に保った。次いで、混合物を−30℃
に温め、45分間撹拌した。冷たい反応混合物を、イソプロパノール(240g)中の3
0%HClの滴下の添加、それに続く1500mlの水の添加によってクエンチした。有
機層を、1000mlの水、1500mlの飽和NaHCO3水溶液および1500ml
のブラインで逐次的に洗浄した。濃縮後、このように得られた薄茶色の残渣を、イソプロ
パノール(135ml)に加えた。混合物を50℃に温め、25℃にゆっくりと冷却した
。n−ヘプタン(135ml)を溶液に滴下で添加し、混合物を一晩撹拌した。スラリー
を濾過し、濾過ケークをn−ヘプタン(40ml)、続いて別のポーションのn−ヘプタ
ン(20ml)で洗浄した。ケークを真空下で乾燥させ、1−(5−tert−ブトキシ
−2−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−2−クロロ−エタノンをオフホ
ワイトの粉末として得た(42.8g、17.9%収率)。
1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.60(d, J=2.0Hz, 1H), 7.45(d, J=2.0Hz, 1H), 5.40(七重線,
J=6.3Hz, 1H), 4.77(s, 2H), 1.47(d, J=6.3Hz, 6H), 1.40(s, 9H).
LCMS:[M+H]+=342.1、RT=7.29min
7−イル)−2−クロロ−エタノール
1−(5−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシベンゾ[d]チアゾール−7−イ
ル)−2−クロロ−エタノン(70g、204.8mmol)およびRuCl(p−シメ
ン)[(S,S)−Ts−DPEN](1.954g、3.07mmol)のメタノール
/DMF(1330ml/70ml)懸濁液を脱気し、N2で3回再充填した。Et3N
(124.3g)中のギ酸(28.3g)の脱気した事前形成された混合物を、ゆっくり
と加え、一方、内部温度を15〜20℃に保った。このように得られた黄色の懸濁液を、
30℃まで温めた。2h後、反応混合物を25℃に冷却し、次いで、水(750ml)を
反応混合物中に加え、続いて酢酸(56ml)を1つのポーションで加えた。混合物を濃
縮し、次いで、TBME(1000ml)で希釈した。水相を分離し、TBME(100
0ml)で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで逐次的に洗浄し、次いでNa
2SO4で脱水し、真空下で濃縮し、(R)−1−(5−tert−ブトキシ−2−イソ
プロポキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−2−クロロ−エタノール(72g)を得た
。
LCMS(方法A):[M+H]+=343.1、RT=5.67min
1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.29(d, J=2.0Hz, 1H), 6.83(d, J=2.0Hz, 1H), 5.37(七重線,
J=6.3Hz, 1H), 4.96(m, 1H), 3.74(m, 2H), 3.01(s, 1H), 1.46(d, J=6.2Hz, 6H), 1.36(
s, 9H).
チアゾール
(R)−1−(5−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシベンゾ[d]チアゾール
−7−イル)−2−クロロ−エタノール(140g、407.1mmol)のTBME(
420ml)溶液に、NaOH水溶液(2M、420ml)を滴下で添加し、続いてヨウ
化テトラブチルアンモニウム(7.52g、20.36mmol)を1つのポーションで
加えた。26℃にて4h後、400mlのTBMEを加え、有機層を分離した。水層をT
BME(400ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(400ml)およびブライン
(400ml)で洗浄し、(R)−5−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシ−7−
オキシラニル−ベンゾチアゾール(122g)を得た。
LCMS:[M+H]+=308.0、RT=6.80min
1H NMR(400MHz, CDCl3) ppm 7.28(d, J=2.0Hz, 1H), 6.85(d, J=2.0Hz, 1H), 5.38(m, 1H
), 3.96(m, 1H), 3.15(dd, J=4.3, 5.5Hz, 1H), 2.94(dd, J=4.3, 5.5Hz, 1H), 1.45(d,
J=Hz, 6H), 1.37(s, 9H).
ル−7−イル)−2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル
アミノ)エタノール
(R)−5−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシ−7−オキシラニル−ベンゾチ
アゾール(145g、471.7mmol)および2−(4−ブトキシ−フェニル)−1
,1−ジメチル−エチルアミン(114.8g、518.9mmol)を、DMSO(8
50ml)に溶解した。反応混合物を80℃に加熱し、27h撹拌した。次いで、混合物
を25℃に冷却し、水(1500ml)およびTBME(1500ml)の撹拌した混合
物に加えた。水層を分離し、TBME(1000ml)で抽出した。合わせた有機層を、
水(1500ml)およびブライン(1000ml)で逐次的に洗浄し、無水Na2SO
4で脱水した。濃縮後、残渣を、カラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン中の10%の
EtOAcからn−ヘプタン中の33%のEtOAcで溶出)によって精製した。固体生
成物(R)−1−(5−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシベンゾ[d]チアゾー
ル−7−イル)−2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル
アミノ)エタノールを、オフホワイトの固体(140g)として得た。
HRMS:[M+1]529.2996
1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.26(m, 1H), 7.01(m, 1H), 6.99(m, 1H), 6.78-6.80(m, 3H),
5.39(m, 1H), 4.65(dd, J=3.8, 8.8Hz, 1H), 3.83(t, J=6.4Hz, 2H), 2.96(dd, J=3.8, 1
2Hz, 1H), 2.74(dd, J=8.8, 12Hz, 1H), 2.60(dd, J=13.6, 17.6Hz, 2H), 1.72-1.79(m,
2H), 1.50(m, 2H), 1.46(d, J=2.0Hz, 3H), 1.45(d, J=2.0Hz, 3H), 1.35(s, 9H), 1.06(
s, 3H), 1.04(s, 3H), 0.98(t, J=7.2Hz, 3H).
ルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3
H)−オン
イソプロパノール(30ml)および水(25ml)中の(R)−1−(5−tert
−ブトキシ−2−イソプロポキシベンゾ[d]チアゾール−7−イル)−2−(1−(4
−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)エタノール(7.5g)
に、1MのHCl水溶液(43ml)を加えた。次いで、反応混合物を60℃に加熱し、
2.5h撹拌した。混合物を50℃に冷却し、次いで2MのNaOH水溶液(18ml)
をゆっくり加え、pHを8.2〜8.4に調節した。次いで、反応混合物を30℃に冷却
し、続いてTBMEで抽出した(最初は、40mlで、2回目は、25mlで)。2つの
有機層を合わせ、水(2回とも38ml)で洗浄し、その後無水Na2SO4で脱水した
。濾過後、濾液を濃縮し、次いで、MeCN(145ml)に溶解した。溶液を活性炭素
(0.6g)で処理し、60℃に加熱した。第2の濾過の後、ケークをMeCN(2回と
も10ml)で洗浄し、濾液を60℃にて結晶化し、(R)−7−(2−(1−(4−ブ
トキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−
5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン(3.8g)を得た。e.e
.=97.6%。
LCMS(方法A):[M+H]+=431.2
1H NMR(400MHz, DMSO- d6): 9.5(br. s, 1H), 6.81(d, J=8.5Hz, 2H), 6.57(d, J=8.6Hz,
2H), 6.33(d, J=2.2Hz, 1H), 6.30(d, J=2.2Hz, 1H), 4.43(br. s, 1H), 3.69(t, J=6.4
Hz, 2H), 2.58-2.59(m, 2H), 2.24-2.31(m, 2H), 1.41-1.48(m, 2H), 1.15-1.25(m, 2H),
0.78(s, 6H), 0.70(t, J=7.4Hz, 3H).
−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール
−2(3H)−オン酢酸塩
500mg(1.161mmol)の遊離塩基(R)−7−(2−(1−(4−ブトキ
シフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−
ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンを、50mlの4つ口フラスコに
おいて10.0mlのアセトニトリルおよび0.25mlの水に懸濁し、r.t.にてパ
ドルで撹拌した。懸濁液を50℃の内部温度(ジャケット温度75℃)で加熱し、72m
gの酢酸(1.161mmol)を加えた(透明な黄色の溶液が形成された)。溶液をr
.t.にて30minに亘り冷却し、0.15mlの水を加えた。
ロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チア
ゾール−2(3H)−オンアセテートを種晶として入れ、r.t.にて一晩(16h)撹
拌した。次いで、懸濁液をr.t.にてガラスフィルターを通して濾過し、1mlのアセ
トニトリルで3回洗浄した。510mgの湿った濾過ケークを、乾燥炉においてr.t.
にて一晩(16h)乾燥させて乾固させた。収量:508mgの白色の粉末(89.1%
)
ミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)
−オンアセテートシードの調製
57.0mg(0.132mmol)の遊離塩基(R)−7−(2−(1−(4−ブト
キシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5
−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンおよび8.03mg(0.13
2mmol)の酢酸を、1.0mlのアセトニトリルおよび0.05mlの水に溶解した
。溶液をr.t.にて撹拌し、磁気撹拌子で撹拌した。沈殿が一晩で起こった。次いで、
溶液をr.t.にてガラスフィルターを通して濾過し、0.5mlのアセトニトリルで3
回洗浄した。湿った濾過ケークを、乾燥炉においてr.t.にて一晩(16h)乾燥させ
て乾固させた。収量:57mgの白色の粉末
ン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾー
ル−2(3H)−オン酢酸塩の形成のための代替手順
(R)−1−(5−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシベンゾ[d]チアゾール
−7−イル)−2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルア
ミノ)エタノール(1当量)を、イソプロパノールに懸濁した。50〜60°で、約30
〜60min以内に1Mの塩酸水溶液(3当量)を加えた。完全な反応(60℃にて約2
.5時間)の後、溶液を20℃に冷却し、水酸化ナトリウム(2M)(3当量)をこの温
度で徐々に加えた。完全に添加した後、乳化した遊離塩基(R)−7−(2−(1−(4
−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル
)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンを酢酸エチル中に抽出し
、有機層を水で洗浄した。有機層を活性炭素で処理し、濾過助剤として微結晶性セルロー
スを使用して濾過した。濾過ケークを、酢酸エチルで洗浄した。遊離塩基(R)−7−(
2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒ
ドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンを含有す
る濾液を、55℃のジャケット温度にて減圧下での蒸留によって定義した残留容量まで注
意深く濃縮した。次いで、酢酸イソプロピルを加え、55℃のジャケット温度にて減圧下
での蒸留によって定義した残留容量まで部分的に除去した。さらなる酢酸イソプロピル、
および酢酸の酢酸イソプロピル溶液を加え、蒸留残渣を50〜55℃で温めた。酢酸の添
加の間に、バッチに、(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチル
プロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チ
アゾール−2(3H)−オン酢酸塩を種晶として入れ、50〜55℃にて早期に酢酸塩の
制御された結晶化を開始させた。0℃に徐々に冷却した後、生成懸濁液を濾過し、冷たい
酢酸イソプロピルで2回洗浄した。濾過ケークを50〜90℃にて恒量まで減圧下で乾燥
させ、結晶性(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン
−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール
−2(3H)−オン酢酸塩を約80%の典型的な収率で得た。
−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール
−2(3H)−オングリコール酸塩
500mg(1.161mmol)の遊離塩基(R)−7−(2−(1−(4−ブトキ
シフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−
ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンを、50mLの4つ口フラスコに
おいて10.0mlのアセトニトリルおよび0.25mlの水に懸濁させ、r.t.にて
パドルで撹拌した。懸濁液を60℃の内部温度(ジャケット温度85℃)で加熱し、90
mgの2−ヒドロキシ酢酸(1.161mmol)を溶液に加えた。次いで、60℃の内
部温度で0.25mlの水を加えた。溶液に、(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシ
フェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒ
ドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オングリコレートを30℃の内部温度で
種晶として入れ、一晩(16h)r.t.にて撹拌した。別の10mlのアセトニトリル
を加え、週末にかけてr.t.にて撹拌した。懸濁液をr.t.にてガラスフィルターを
通して濾過し、1.0mlのアセトニトリル/水(9:1v/v)で1回、および1.0
mlのアセトニトリルで2回洗浄した。320mgの湿った濾過ケークを、乾燥炉におい
て一晩(16h)r.t.にて乾燥させた。
ミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)
−オングリコレートシードの調製
63.0mg(0.146mmol)の遊離塩基(R)−7−(2−(1−(4−ブト
キシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5
−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンおよび11.24mg(0.1
46mmol)のグリコール酸を、1.0mlのアセトニトリルおよび0.05mlの水
に溶解した。溶液をr.t.にて磁気撹拌子で撹拌した。沈殿は一晩で起こった。ガラス
フィルターを通して懸濁液をr.t.にて濾過し、0.5mlのアセトニトリルで3回洗
浄した。湿った濾過ケークを、乾燥炉においてr.t.にて一晩(16h)乾燥させて乾
固させた。収量:52mgの白色の粉末
−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ
[d]チアゾール−2(3H)−オンならびにその酢酸塩およびグリコール酸塩の形態の
XRPDおよびDSC分析
遊離塩基結晶性(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロ
パン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾ
ール−2(3H)−オンならびにその酢酸塩およびグリコール酸塩の形態のXRPD分析
を、下記の実験条件下で行った。
ロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チア
ゾール−2(3H)−オンのXRPD分析
遊離塩基(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−
2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−
2(3H)−オンを、XRPD分析の前に、下記のように再結晶化した。
)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシ
ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンを、100mlの4つ口フラスコ中で24.
0mlの酢酸エチルに懸濁し、r.t.にてパドルで撹拌した。懸濁液を70℃の内部温
度(ジャケット温度90℃)で溶解し、透明な黄色の溶液を得た。溶液を30minに亘
りr.t.にて冷却し、遊離塩基(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−
2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベン
ゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンを35℃の内部温度で種晶として入れ(結晶化は
非常にゆっくりと起こる)、一晩(16h)r.t.にて撹拌した。次いで、ガラスフィ
ルターを通して溶液をr.t.にて濾過し(急速な濾過、期間:<1min)、2.0m
lの酢酸エチル(透明な黄色い母液)で3回洗浄した。5.82gの湿った濾過ケークを
、乾燥炉においてr.t.にて一晩16hおよび40℃にて16h乾燥させた。収量:3
.63gの白色の粉末(90.75%)
−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2
(3H)−オンを、XRPDによって分析したが、特徴的なピークを下記の表に示す(ま
た図5を参照されたい)。これらの内、8.5、13.3、13.9、14.4、15.
2、17.2、17.5、18.1、21.3および22.5°2−シータにおけるピー
クは、最も特徴的である。
パン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾ
ール−2(3H)−オンを、DSCによって分析し、約115℃で融解が開始することを
見出した。
ロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チア
ゾール−2(3H)−オン酢酸塩のXRPD分析
結晶性(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2
−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2
(3H)−オン酢酸塩をXRPDによって分析したが、特徴的なピークを下記の表におい
て示す(また、図6を参照されたい)。これらの内、8.8、11.5、16.4、17
.6、18.2、19.6、20.1、20.8、および21.1°2−シータにおける
ピークは、最も特徴的である。
−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2
(3H)−オン酢酸塩をDSCによって分析し、約170℃において広範な吸熱を有する
ことが見出された。
ロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チア
ゾール−2(3H)−オングリコール酸塩のXRPD分析
結晶性(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2
−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2
(3H)−オングリコール酸塩をXRPDによって分析したが、特徴的なピークを、下記
の表において示す(また図7を参照されたい)。これらの内、8.7、11.6、16.
1、18.0、19.8、20.7、および21.1°2−シータにおけるピークは、最
も特徴的である。
−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2
(3H)−オングリコール酸塩をDSCによって分析し、約188℃で融解が開始するこ
とを見出した。
1.00リットルの薬品溶液について、注射のための約900gの水を、医薬の配合に
適した清浄な容器中に入れる。50gのマンニトール、0.60gの酢酸および10gの
ベンジルアルコールを加え、注射のために水に溶解する。次いで、1.00gの化合物A
を加え、溶解する。1Nの水酸化ナトリウム溶液で、pHを標的値、例えば、5.0に調
節する。次いで、注射用水を、1.016kgの標的製品溶液重量に加える。薬品溶液を
、洗浄し非発熱性にしたバイアル中に0.22μmのPVDF膜を通して無菌濾過し、無
菌のゴム栓で密封し、圧着する。バイアルをオートクレービングによって最後に無菌化す
る。
方法
1.00リットルの薬品溶液について、注射のための約900gの水を、医薬の配合に
適した清浄な容器中に入れる。50gのマンニトールおよび10gのベンジルアルコール
を加え、注射のために水に溶解する。次いで、1.14gの化合物Aの酢酸塩を加え、溶
解する。酢酸溶液で、pHを標的値、例えば、5.0に調節する。次いで、注射用水を、
1.016kgの標的製品溶液重量に加える。薬品溶液を、洗浄し非発熱性にしたバイア
ル中に0.22μmのPVDF膜を通して無菌濾過し、無菌のゴム栓で密封し、圧着する
。バイアルをオートクレービングによって最後に無菌化する。
化合物Aの遊離塩基の形態、ならびに酢酸塩およびグリコール酸塩の形態の相対的溶解
度を分析したが、結果を下記の表において示す。溶液を、pH調節のためにHClまたは
NaOHを加えて滴定した。化合物Aの遊離塩基の形態に対して、酢酸塩およびグリコー
ル酸塩の形態の改善された水溶解度によって、化合物Aの酢酸塩およびグリコール酸塩は
皮下注射または注入により適したものとなる。
セミ化合物(化合物A/B)およびホルモテロールのインビトロの細胞プロファイル
本発明の化合物(化合物A)は、本明細書の上記に記載の試験1において下記のEC5
0値を示す。
ARに対する非常に低い固有の有効性を有し、α1A ARに対する活性を有さない。そ
のエナンチオマー化合物Bは、β2ARに対して非常に弱く、950nMのEC50を有
する。
物Aの作用
350〜400gの重量の雄のWistar Han IGS(Internatio
nal Genetic Standard)ラット(Crl:WI(Han))を、C
harles River Laboratoriesから購入した。ラットを施設に7
日間順応させた。動物を3匹の動物の群で12:12hの明暗サイクルで25℃にて収容
した。これらに、15.8MJ/kgのエネルギー含量を伴う18.2%のタンパク質お
よび3.0%の脂肪を含有する標準的な試験施設の食餌を与えた(NAFAG3890、
Kliba、Basel、Switzerland)。食物および水を自由に与えた。ホ
ルモテロールまたは化合物Aを、下記に示すビヒクルに溶解し、Alzetモデル2ML
4によって28日間、ホルモテロールについて0.003〜0.03mg/kg/日の用
量範囲、および化合物Aについて0.01〜0.1mg/kg/日の用量範囲を達成した
。ポンプを溶液で充填し、外科的埋込みまでPBS中で37℃にて数時間保持した。手術
の少なくとも30分前に、ラットを0.02mg/kgの用量のTemgesicを1m
l/kgの容量で皮下処理し、次いで、上記で示した溶液を充填したポンプを、3%の濃
度のイソフルランによる麻酔下でラットの背中の皮下に埋め込んだ。手術の24hおよび
48h後、Temgesicをラットに皮下投与した。体重を1週間に2回測定した。ク
リップを麻酔下で手術の10日後に除去した。処理の4週間後、ラットをCO2で安楽死
させ、前脛骨筋、腓腹筋およびヒラメ筋、心臓および脳を解剖し、秤量した。脳の重量を
、器官重量の規準化のために使用した。結果を平均+/−SEMとして表す。統計解析を
、ダネット多重比較検定、それに続く一元配置分散分析を使用して行い、処理群とビヒク
ル対照群とを比較した。確率値が<0.05であるとき、差異は有意であると考えた:*
:統計的分析を、GraphPad Prism、バージョン5.0(GraphPad
Software、Inc.、La Jolla、CA)によって行った。筋肉重量を
0日目における体重(最初の体重)に規準化し、心臓の重量を脳の重量によって規準化し
た。
研究2:化合物A
、一方、化合物Aが、心臓質量に対する最小の影響を伴って骨格筋肥大を誘発することを
示し、化合物Aが心筋に対してよりも骨格筋に対して選択的作用を示すことをこれは示す
。化合物Aは、約0.2nMの定常状態血漿濃度を伴う0.01mg/kg/日にて骨格
筋肥大を11%だけ有意に誘発し、一方、約2nMの定常状態濃度を伴う0.1mg/k
g/日においてでさえ心臓の病理組織診断に対する知見はなかった。
動能)に対するホルモテロールおよび化合物Aの作用
方法
左心房収縮:左心房収縮アッセイを、600+/−80gの体重を有するDunkin
Hartleyモルモットからの左心房を使用して、Ricerca Bioscien
ces、LLCにおいて行った(カタログ番号407500、アドレナリン作動性β1)
(Arch. Int. Pharmacodyn. 1971:191:133-141)。
i.v.)を使用して深い麻酔の後の全採血によって屠殺した。心臓をすばやく取り出し
、タイロード液中に入れた。この溶液に95%のO2、5%CO2を連続的に供給し、従
前に約36±0.5℃に温めた。右心房を心臓の残りから分離した。調製物を組織浴中に
入れ、少なくとも1時間の安定化のために37±0.5℃で保持した。活動電位(AP)
を、3MのKClを充填し、高入力インピーダンス中和増幅器(impedance-neutralizing
amplifier)(VF−180微小電極増幅器、Bio−Logic)に連結した標準的ガ
ラス管微小電極によって細胞内記録した。APをデジタルオシロスコープ(HM−407
オシロスコープ、HAMEG)上に表示し、高分解能データ収集システム(Notoco
rdソフトウェアhem4.2、Notocord SA、Croissy、Franc
e)によって分析した。1時間の安定化の後、化合物を増加する濃度でタイロード液に加
え、各濃度を30分間維持した。2つの濃度の間に洗い流しはなかった。電気生理学的測
定は、30分の潅流期間の終わりに実験プロトコルの間の活動電位を分析することによっ
て行った。SA自発的頻度を、10秒毎に拍動の数を計数することによって評価し、毎分
拍動数(bpm)における結果を表した。データは、平均±SEMとして表した。
し、Hondeghem Pharmaceuticals Consulting N
.V.、B−8400 Oostende、Belgiumによって行った。試験は、約
2.5kgの重量の約3カ月の月齢の雌のアルビノウサギからの心臓で行った。化合物の
作用を、Langendorff技術によって灌流した単離したウサギの心臓を使用して
完全に自動化されたモデルにおいて測定した。自発的に拍動する心臓を、増加する濃度の
試験品で逆行的に灌流する。洞結節自動能のサイクル長を記録するために、1つの電極を
左心房上に注意深く置く。
に得られた結果を示す。
ず、ペースメーカー活性に対するより直接ではない作用を示す。
Wistar Han(W−H)IGS(International Geneti
c Standard)ラット(Crl:WI(Han))は、Charles Riv
er Laboratoriesから購入した。大腿動脈および静脈カテーテルを、慢性
的に埋め込み、スプリングテザー(spring tether)−スイベルシステムを通して露出さ
せ、専用のケージに収容した。動脈カテーテルを圧力トランスデューサーに連結し、デジ
タルデータ収集システムによって血圧シグナルからもたらされる、脈圧、平均動脈圧およ
び心拍数を連続的に測定した。化合物を、皮膚ボタンを通して埋め込んだs.c.カテー
テルによって投与した。値は、平均±SEMとして表す(n=3)。
kgまで)で投与したとき、ホルモテロールと比較してより少ない心拍数の増加を示す。
アカゲザル(約4〜8kgの体重を有する24匹の雌)を、n=6の4群に無作為化し
た。化合物の単一の皮下投与後に動物を椅子上に4時間まで拘束し、次いで、畜舎に戻し
た。Surgivet V3304装置を使用して心拍数を測定した。値を平均±SEM
(n=6)として表す。
まで)として投与したとき、ホルモテロールと比較してより少ない心拍数の増加を示す。
化合物B)およびそのラセミ化合物(化合物A/B)の作用
ヒト5−HT2C受容体に対する化合物の結合親和性を測定するために、ヒト組換えh
r5−HT2CCHO細胞膜(Biosignal Packard、USA)および3
H−メスレルギン(NEN Life Science Products、USA、1
nM)を使用する。1μMのメスレルギンの存在下で非特異的結合を評価する。50μL
のそれぞれの膜、リガンドおよび化合物(250μLの総容量)を、50mMのTris
、0.1%アスコルビン酸、10μMのパルギリン(pH7.7)を含有する緩衝液中で
、22℃にて96ウェルプレートにおいて60min間インキュベートする。プレートを
濾過し、氷冷の50mMのTris中で3回洗浄し、乾燥し、Topcountで測定す
る。
タンパク質(promiscuous G protein)Gα16(抗生物質を有さない培養培地において
対数期の中期まで成長)を同時発現しているCHO−K1細胞を、PBS−EDTAによ
って剥離し、遠心し、アッセイ緩衝液(DMEM/ハムF12(HEPESを有し、フェ
ノールレッドは有さない)+0.1%BSA(プロテアーゼ非含有))中に1×106個
の細胞/mlの濃度で再懸濁させた。細胞をセレンテラジンhと共に室温で少なくとも4
hインキュベートした。参照アゴニストは、a−メチル−5−HTであった。アゴニスト
試験のために、50μLの細胞懸濁液を、96ウェルプレートにおいて50μLの試験ま
たは参照アゴニストと共に混合した。このように得られた発光を、Hamamatsu機
能的薬物スクリーニングシステム6000(FDSS6000)照度計を使用して記録す
る。試験化合物のアゴニスト活性は、そのEC100濃度における参照アゴニストの活性
のパーセントとして表した。
に対して活性は50分の1であり、一方、そのエナンチオマー化合物Bは、β2ARに対
して950nMのEC50を伴い非常に弱いが、5−HT2Cに対して19.7nMのE
C50を伴い非常により強力であり、これは標的に対する逆の選択性を示す。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
である、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(I)の化合物。
[2] 遊離形態の(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプ
ロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チア
ゾール−2(3H)−オンである、[1]に記載の化合物。
[3] 酢酸塩の形態の(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチ
ルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]
チアゾール−2(3H)−オンである、[1]に記載の化合物。
[4] グリコール酸塩の形態の(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−
2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベン
ゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンである、[1]に記載の化合物。
[5] 治療有効量の[1]から[4]のいずれかに記載の化合物、および1種以上の薬
学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[6] 前記薬学的に許容される担体の1つが、ベンジルアルコールである、[5]に記
載の医薬組成物。
[7] 治療有効量の[1]から[4]のいずれかに記載の化合物、および1種以上の治
療活性助剤を含む組合せ。
[8] 治療有効量の[1]から[4]のいずれかに記載の化合物を、それを必要として
いる対象に投与することを含む、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または
筋肉減少症を治療または予防する方法。
[9] 前記化合物が、皮下注入または注射によって投与される、[8]に記載の方法。
[10] 医薬として使用するための、[1]から[4]のいずれかに記載の化合物。
[11] 筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症の治療また
は予防において使用するための、[1]から[4]のいずれかに記載の化合物。
[12] 筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質または筋肉減少症を治療また
は予防するための医薬の製造における、[1]から[4]のいずれかに記載の化合物の使
用。
[13] 以下のステップを含む、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(I
)の化合物の製造方法:
a.遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(IIa)の化合物
(式中、R a およびR b は、保護基である)と、2−(4−ブトキシ−フェニル)−1,
1−ジメチル−エチルアミンとの反応ステップ;
b.残存する保護基の切断ステップ;
c.得られた遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(I)の化合物の回収ステ
ップ。
[14] 前記化合物(IIa)が、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(
IIIa)の化合物
(式中、R a およびR b は、保護基であり、LGは、脱離基である)と、塩基および任意
に相間移動触媒との反応によって得られる、[13]に記載の遊離形態または薬学的に許
容される塩の形態の式(I)の化合物の製造方法。
[15] 前記化合物(IIIa)が、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式
(IVa−2)の化合物
(式中、R a およびR b は、保護基であり、LGは、脱離基である)の立体選択的還元に
よって得られる、[14]に記載の遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(I
)の化合物の製造方法。
[16] 前記LGが、クロロである、[15]に記載の方法。
[17] 遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の化合物(IVa’−2)
が、強塩基の存在下での、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(Va)の化
合物
(式中、R a およびR b は、保護基であり、Halは、ハロゲンである)と、2−クロロ
−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミドとの反応によって得られる、[16]に記載
の方法。
Claims (7)
-
である、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式(I)の化合物。 - 遊離形態の(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンである、請求項1に記載の化合物。
- 酢酸塩の形態の(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンである、請求項1に記載の化合物。
- グリコール酸塩の形態の(R)−7−(2−(1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンである、請求項1に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、および1種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される担体の1つが、ベンジルアルコールである、請求項5に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、および1種以上の治療活性助剤を含む組合せ物。
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