JP2007503472A - 病気治療用のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのカルボニル化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は 2003年6月10日出願の米国仮出願番号60/477,721によって優先権が主張されている。
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDAC)としてのカルボニル化合物に対するものである。これらの化合物は、主に以下の病状の治療に有用である。特定の癌(結腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、頸癌、子宮癌、腎臓癌、脳腫瘍及び中枢神経系の癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病(慢性リンパ球性白血病)及びリンパ腫)を含む造血器悪性腫瘍やポリグルタミンリピート障害(ハンチントン病、脊髄小脳失調症1(SCA1)、マシャド・ジョセフ病(MJD)/脊髄小脳失調症3(SCA3)、ケネディ病/球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、地中海貧血及びサラセミア(鎌状赤血球病(SCD)、炎症状態(関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎及び乾癬など)及び自己免疫疾患(全身性エリテマトーデス(SLE)及び多発性硬化症(MS)など)を含む神経障害、心肥大及び心不全である。
ヒストンタンパク質は、定期的にクロマチンの反復構造を行うヌクレオソーム内にDNAを組織する。ヒストンのアセチル化状態は、クロマチン構造を変化し、順次、遺伝子発現に関与する。2種類の酵素がヒストンのアセチル化に作用する。ヒストンアセチル化酵素(HATs)及びヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)である。これまで多くのHDAC阻害剤の特性が示されてきたが、今だ癌治療に有用な候補は特定されない。したがって効果的な抗腫瘍の働きをするHDAC阻害剤を発見することが当業界で求められている。
本明細書ではカルボニル化合物に関する化学式I、IIまたはIIIと関連する化学式IV、 V、VI、VIIまたはVIII、ならびにその医薬的に許容できる塩、アミド、エステル及びプロドラッグ開示する。
また、本発明の化合物を用いてヒトを含む哺乳動物の疾病、例えば癌などを治療する方法を開示する。更にヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の活性を調節する方法も開示する。
本発明の一面は以下の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグに関する。
a)R1からR5は以下のものからなる群から独立に選択される。
i)水素
ii)低級アルキル
iii)低級アルキレン
iv)ハロゲンまたは過ハロアルキル
v)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;そして、
n1は0、1、2または3である;また、
vi)5、6、7もしくは8員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または5もしくは6員のヘテロアリール環もしくは6員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよい:
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、アリール、低級過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される;そして、
n1は0、1、2または3である;また、
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル;
D)シアノ:
E)ニトロ;
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ;ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される;または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に5員もしくは6員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する;また、
n3は0または1である;
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X7は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n6は0、1、2または3である;また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド;ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される;また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである;
vii)化学式-(X1)n1-C(O)-X2のアシル;ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びNH-X3からなる群から選択される;ここで
X3は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ及びアミドからなる群から選択される;また
n1は0、1、2または3である;
viii)シアノ;
ix)ニトロ;
x)化学式-(X15)n15-NX16X17のアミノ;ここで、
X15は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
n15は0または1である;
xi)化学式-(X22)n22-S-X23のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X22は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X23は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n22は0、1、2または3である。
xii)以下の構造のN-スルフォンアミド
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、5、6、7もしくは8員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または5もしくは6員のヘテロアリール環もしくは6員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよい:
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;そして、
n1は0、1、2または3である;また、
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル;
D)シアノ:
E)ニトロ;
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ;ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される;または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に5員もしくは6員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する;また、
n3は0または1である;
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X7は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール及び過フルオロアルキルからなる群から選択される;また、
n6は0、1、2または3である;また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド;ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される;また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアルキルからなる群から選択される;
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである;
R20はH、低級アルキル、低級アラルキルであるか、またはR20はR18と共に、以下の構造を持つ置換されていてもよい5、6、7もしくは8員の複素環式環を形成する:
xiii)以下の式のS-スルフォンアミド
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、5、6、7もしくは8員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または5もしくは6員のヘテロアリール環もしくは6員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよい:
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;そして、
n1は0、1、2または3である;また、
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル;
D)シアノ:
E)ニトロ;
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ;ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される;または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に5員もしくは6員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する;また、
n3は0または1である;
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X7は水素、低級アルキル、アリール、過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n6は0、1、2または3である;また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド;ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される;また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである;
R19はH、C1〜5アルキル、C1〜5アラルキルであるか、またはR19は、R1、R2、R3、R4またはR5のいずれかひとつと共に、以下の構造をもつ置換されていてもよい5、6、7もしくは8員の複素環式環を形成する:
あるいは、R1及びR2はそれらが結合する2つの環炭素と共に、あるいはR2及びR3はそれらが結合する2つの環炭素と共に、あるいはR3及びR4はそれらが結合する2つの環炭素と共に、あるいはR4及びR5はそれらが結合する2つの環炭素と共に、5、6、7もしくは8員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または6員の芳香族もしくは複素環式芳香族、または5もしくは6員の複素芳香族環を形成し、その各々は1以上の置換基、Wによって置換されていてもよい;
ここで、Wは以下のものからなる群から各々独立に選択される:
i)水素;
ii)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
iii)置換されていてもよいアリール;
iv)置換されていてもよいヘテロシクリル;
v)化学式-(X13)n13-O-X14のアルコキシ、ここで、
X13は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X14は水素、低級アルキル、アリール、過ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n13は0、1、2または3のいずれかである。
vi)ハロゲンまたは過ハロアルキル;
vii)シアノ;
viii)ニトロ;
ix)化学式-(X15)n15-NX16X17のアミノ;ここで、
X15は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
n15は0または1である;
x)化学式-(X22)n22-S-X23のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X22は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X23は水素、低級アルキル、過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n22は0、1、2または3である;
xi)以下の構造のN-スルフォンアミド
X16及びX17は水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される;
xii)以下の構造のN-スルフォンアミド
X16及びX17は水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される。
b)R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される。
c)R8は以下のものからなる群から選択される
i)水素;
ii) 置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
iii)シアノ;
iv)
XはCH及び窒素から選択される;
YはCH2、NH、酸素及び硫黄からなる群から選択される;
Z1及びZ2は存在しないか、酸素、硫黄及びCR11R12からなる群から各々独立に選択される;
ここで、R11及びR12は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される;
v)
R13及びR14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される;
vi)化学式-C(O)REの置換されていてもよいアシル、ここでHOC(O)REはいずれもの医薬的に許容できる酸である;
vii)またはR8は、式Iがジスルフィドダイマーを形成するためのものに相当する;
d)Qは結合、酸素、硫黄、-(CH2)m-、-(CH2)m NH-、-(CH2)m (CO)-、-(CH2)m NH(CO)-及び-(CH2)m C(O)NH-からなる群から選択される;ここで、mは0〜7であり、もしもQが左右対称でないならば、Qはどちらの方向にも付加され得る;また、
e)Tは酸素、硫黄及び-NR17からなる群から選択される;ここでR17は水素、低級アルキル及びアリールからなる群から選択される]
用語“医薬的に許容できる塩”は、これを投与する生物に重大な刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物活性と特徴を阻害しない化合物の製剤を指す。薬剤塩は、本発明の化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸とを反応させることによって得ることが可能である。薬剤塩はまた、本発明の化合物とアンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属、ジシクロヘキシルアミンのような有機塩基、N-メチルグルカミン、トリス(ヒドロキシメチル) メチルアミン、及びアルギニン、リジンなどのアミノを含んだ塩などの塩を形成する塩基とを反応させることによっても得ることが可能である。
”プロドラッグ”は、インビボで親薬物に変換される薬剤を表わす。ある状況ではプロドラッグは親薬物より投与しやすいので、しばしば有用である。たとえば、それらは経口投与により生物学的に利用可能であるのに対し、親化合物はそうでない場合がある。プロドラッグは医薬組成物中で親薬物より改善された溶解度をもつ場合がある。限定ではないが、プロドラッグの一例は、細胞膜透過(溶解性が移動にとっては不都合である)を容易にするためにエステルとして投与されるが、次いで細胞内側(水溶性が有益である)に入ると代謝加水分解されて有効物質カルボン酸になる本発明化合物(”プロドラッグ”)である。プロドラッグの他の例は、酸基に結合した短鎖ペプチド(ポリアミノ酸)であり、この場合はペプチドが代謝されて活性部分が現われる。プロドラックに関するさらに別の例は保護されたチオール化合物である。加水分解性保護基をもつチオール類は、保護されたSH基を使用前または使用と同時にはずすことが可能である。
4-エチルピペラジノ酢酸
2-メトキシ-2-フェニル酢酸エチル
N,N-ジメチルグリシン
(ニトロフェノキシスルホニル) 安息香酸
酢酸
マレイン酸
フマル酸
安息香酸
酒石酸
天然アミノ酸(グルタミン酸、アスパラギン酸、プラリンのような環状アミノ酸など)
D-アミノ酸
酪酸
パルミチン酸、ステアリン酸、オレアートのような脂肪酸
ピペコリン酸
ホスホン酸
燐酸
ピバリン酸(トリメチル酢酸)
コハク酸
ケイ皮酸
アントラニル酸
サリチル酸
乳酸及び
ピルビン酸
“C-カルボキシ”基は-C(=O)OR 基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“アシル”基は-C(=O)R基を指す。
“アセチル”基は-C(=O)CH3基を指す。
“トリハロメタンスルホニル”基はX3CS(=O)2-基を指す。ここでXはハロゲンである。
“シアノ”基は-CN基を指す。
“イソシアナト”基は-NCO基を指す。
“チオシアナト”基は-CNS基を指す。
“イソチオシアナト”基は-NCS基を指す。
“スルフィニル”基は、-S(=O)-R基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“S-スルフォンアミド”基は、-S(=O)2NR基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“N-スルフォンアミド”基は、RS(=O)2NH-基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“トリハロメタンスルホンアミド”基は、X3CS(=O)2NR-基を示す。Rはこの中で既に定義済である。
“O-カルバミル”基は、-OC(=O)-NR基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“N-カルバミル”基は、ROC(=O)NH- 基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“O-チオカルバミル”基は、-OC(=S)-NR基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“N-チオカルバミル”基は、ROC(=S)NH-基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“C-アミド”基は、-C(=O)-NR2基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
“N-アミド”基は、RC(=O)NH-基を指す。Rはこの中で既に定義済である。
用語“過ハロアルキル”は、水素原子の全てがハロゲン原子に置き換えられたアルキル基を指す。
別途指示しない限り、置換基が”置換されていてもよい”とみなされる場合、それは置換基が個々に独立して下記のものから選択される1個以上の基で置換されていてもよい基であることを意味する:シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、およびアミノ(モノ−およびジ−置換アミノ基を含む)、ならびにその保護された誘導体。上記置換基の保護された誘導体を形成しうる保護基は当業者に既知であり、前記のGreen and Wutsなどの参考文献中にみられる。
他のいくつかの態様で、R2はアルコキシである。アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ及びイソブトキシから成る基から選択され得る。いくつかの態様では、R3がアルコキシである。
ある態様で、R3は-NH(CO)Rであり、Rはこの中で既に定義済である。いくつかの態様で、Rは水素及び低級アルキルから選択され、ここでアルキルはメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル及びイソブチルから成る群から選択される。
いくつかの態様で、R3またはR4は以下の構造を有する。
いくつかの態様で、R18は、C1〜5アルキル、C1〜5過ハロアルキル、C1〜5アルコキシ、C1〜5過ハロアルキルアルコキシ及びN-アルキルアミドで1以上置換されているフェニルである。
ある態様でR8はシアノであり、他のいくつかの態様ではR8は以下の構造である。
またある面で、本発明は化学式IIまたはIIIの化合物:
[式中:
a)Tは酸素、硫黄及び-NR17からなる群から選択され、ここでR17は水素、低級アルキル及びアリールからなる群から選択される;
b)R15及びR16は以下のものからなる群から各々独立に選択される
i)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;そして、
n1は0、1、2または3である;また、
ii)5、6、7もしくは8員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または5もしくは6員のヘテロアリール環もしくは6員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよい:
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;そして、
n1は0、1、2または3である;
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル;
D)シアノ:
E)ニトロ;
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ;ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される;または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に5員もしくは6員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する;また、
n3は0または1である;
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X7は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n6は0、1、2または3である;また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド;ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される;また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである;
I)以下の構造のN-スルフォンアミド
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、5、6、7もしくは8員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または5もしくは6員のヘテロアリール環もしくは6員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよい:
(1)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
(2)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;そして、
n1は0、1、2または3である;
(3)ハロゲンまたは過ハロアルキル;
(4)シアノ:
(5)ニトロ;
(6)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ;ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される;または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に5員もしくは6員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する;また、
n3は0または1である;
(7)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X7は水素、低級アルキル、過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n6は0、1、2または3である;また、
(8)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド;ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される;また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級ヘテロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される;
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである;
R20はH、C1-5アルキル、C1-5アラルキルであるか、またはR20はR18と共に、以下の構造を持つ置換されていてもよい5、6、7もしくは8員の複素環式環を形成する:
J)以下の式のS-スルフォンアミド
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、5、6、7もしくは8員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または5もしくは6員のヘテロアリール環もしくは6員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよい:
(1)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
(2)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;そして、
n1は0、1、2または3である;
(3)ハロゲンまたは過ハロアルキル;
(4)シアノ:
(5)ニトロ;
(6)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ;ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される;または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に5員もしくは6員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する;また、
n3は0または1である;
(7)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X7は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n6は0、1、2または3である;また、
(8)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド;ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される;また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである;
R19はH、C1〜5アルキル、C1〜5アラルキルであるか、またはR19は、S-スルフォンアミドのSか結合する環の部分と共に、以下の構造をもつ置換されていてもよい5、6、7もしくは8員の複素環式環を形成する:
Wは以下のものからなる群から独立に選択される
A)水素;
B) )置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
C)置換されていてもよいアリール;
D)置換されていてもよいヘテロシクリル;
E) 化学式-(X13)n13-O-X14のアルコキシ、ここで、
X13は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X14は水素、低級アルキル、アリール、低級過ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、n13は0、1、2または3である;そして
iは0、1、2、3または4である;
iii) 化学式-(X1)n1-C(O)-X2のアシル;ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びNH-X3からなる群から選択される;ここで
X3は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ及びアミドからなる群から選択される;また
n1は0、1、2または3である;
iv)シアノ;
v)ニトロ;
vi)化学式-(X15)n15-NX16X17のアミノ;ここで、
X15は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
n15は0または1である;
vii)化学式-(X22)n22-S-X23のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X22は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X23は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n22は0、1、2または3である。
c)R8は以下のものからなる群から選択される
i)水素;
ii) 置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
iii)シアノ;
iv)
XはCH及び窒素から選択される;
YはCH2、NH、酸素及び硫黄からなる群から選択される;
Z1及びZ2は存在しないか、酸素、硫黄及びCR11R12からなる群から各々独立に選択される;
ここで、R11及びR12は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される;
v)
R13及びR14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される;
vi)化学式-C(O)REの置換されていてもよいアシル、ここでHOC(O)REはいずれもの医薬的に許容できる酸である;
d)R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される]
ある態様では、R15及びR16は置換されていてもよい5、6、7もしくは8員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または5もしくは6員のヘテロアリール環もしくは6員のヘテロアリール環から成る群から各々独立に選択される。
ある態様では、本発明はTが硫黄である化学式IIまたはIIIの化合物に関する。他の態様ではTは酸素であるが、また他の態様ではTは-NRである。
[式中、
a)[A]は
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、5、6、7もしくは8員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または5もしくは6員のヘテロアリール環もしくは6員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよい:
i)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
ii)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;そして、
n1は0、1、2または3である;
iii)ハロゲン、部分的にハロゲン化されたアルキルまたは過ハロアルキル;
iv)シアノ:
v)ニトロ;
vi)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ;ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される;または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に5員もしくは6員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する;また、
n3は0または1である;
vii)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X7は水素、低級アルキル、過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n6は0、1、2または3である;また、
viii)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド;ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される;また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級ヘテロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される;
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである;
R'及びR"は水素及び低級アルキルからなる群から選択される;
R19はH、C1〜5アルキルであるか、またはR19は、R1と共に5、6、7もしくは8員の複素環式環を形成する:そしてoは0であり、化学式IVの化合物は以下の構造をもち:
A)水素;
B)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
C)置換されていてもよいアリール;
D)置換されていてもよいヘテロシクリル;
E)化学式-(X13)n13-O-X14のアルコキシ、ここで、
X13は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X14は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n13は0、1、2または3のいずれかである;また
ここでiは0、1、2、3、4である;
R20はH、C1〜5アルキルであるか、またはR20はR18と共に、以下の構造を持つ5、6、7もしくは8員の複素環式環を形成する:
i)水素;
ii)低級アルキル;
iii)低級アルキレン;
iv)ハロゲン、部分的にハロゲン化されたアルキルまたは過ハロアルキル;
v)アルコキシまたは過ハロアルコキシ;
c)式中、[C]は、以下の構造である:
i)水素;
ii) 置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
iii)シアノ;
iv)
XはCH及び窒素から選択される;
YはCH2、NH、酸素及び硫黄からなる群から選択される;
Z1及びZ2は存在しないか、酸素、硫黄及びCR11R12からなる群から各々独立に選択される;
ここで、R11及びR12は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される;
v)
R13及びR14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される;
vi)化学式-C(O)REの置換されていてもよいアシル、ここでHOC(O)REはいずれもの医薬的に許容できる酸である;
vii)またはR8は、式IVがジスルフィドダイマーを形成するためのものに相当する;
e)式中、R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される]
また別の面は、R19及びR20が各々個別にHまたはC1〜5アルキルであり、o及びpは0である化学構造式IVを持つ化合物である。
また別の面は、前述のR8がチオエステル加水分解の際に医薬的に許容できる酸を形成する、化学構造式IVを持つ化合物である。代表的な酸として、N,N-ジエチルグリシン、4-エチルピペラジノ酢酸、2-メトキシ-2-フェニル酢酸エチル、N,N-ジメチルグリシン、(ニトロフェノキシスルホニル) 安息香酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、酒石酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、プロリン、D-アミノ、酪酸、パルミチン酸、ステアリン酸、、オレアート、ピペコリン酸、ホスホン酸、燐酸、ピバリン酸(トリメチル酢酸)、コハク酸、ケイ皮酸、アントラニル酸、サリチル酸、乳酸、ピルビン酸を含む。
a)R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される;
b)R8はH、アシル及びヘテロシクリルからなる群から選択される;
c)R22はC1〜5アルキル、C1〜5過ハロアルキル、C1〜5アルコキシ、C1〜5過ハロアルキルアルコキシ、C1〜5過ハロアルコキシ及びN-アルキルアミドからなる群から選択される;
d)n = 0, 1, 2, 3]
また別のある面は、以下の構造をもつ化学構造式の化合物である。
また別のある面は、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒作用の活性を阻害することが出来る化合物、または該化合物を含む組成である。
本発明は、以下のものを含む医薬組成物にも関する:
a)本発明に記載する化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ、及び
b) 医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤、またはその組合せ。
適切な投与経路には、たとえば下記のものを含めることができる:経口、直腸、経粘膜、肺、眼または腸投与;非経口送達:筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、およびクモ膜下(髄腔内)、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内または眼内注入。
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、たとえば一般的な混合法、溶解法、造粒法、糖衣丸製造法、研和法、乳化法、カプ細胞封入法、エントラップ法または圧縮法により調製できる。
吸入による投与のためには、本発明に従って使用する化合物を、適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の適切なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾルスプレー製剤の形で送達するのが好都合である。加圧エアゾル剤の場合、計量された量を送達するための弁を設けることにより投与単位を決定できる。吸入器または注入器に用いるために、本発明化合物および適切な粉末基剤、たとえば乳糖またはデンプンの粉末ミックスを収容した、たとえばゼラチンのカプ細胞およびカートリッジを製造できる。
本発明化合物は、直腸用組成物、たとえば坐剤または停留型浣腸剤、たとえばカカオ脂または他のグリセリドなどの一般的な坐剤基剤を含有するものとして配合することもできる。
以下の例は非限定的で、単に本発明の種々の面を代表するものである。
実施例1: チオシアネート合成のための一般的方法
ナトリウム・チオシアニド(200mg、2.47mmol)をエタノール(9mL)に溶解し、1-ブロモアセトフェノン(481mg、2.42mmol)の固体を加える。黄褐色の反応生成物の溶液を10分間室温で攪拌した。窒素気流のもとで揮発性物質を取り除き、残渣を酢酸エチルにとり、水で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、留去して油状物を得て、これを静置することにより結晶化する。生成物の化合物1をラジアルクロマトグラフィーおよびEtOAc/ヘキサンから再結晶して精製する。(400 mg, 2.26 mmol, 93 %)。1H-NMR: (CDCl3) 7.94 (dd, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.75 (s, 2H) ppmLCMS (ES+): 91 [M - C2NOS]+m/e。
2-メルカプトチアゾリン(300 mg、2.5 mmol)をエタノール(7 mL)に懸濁、NaOH(1.8 mL、2 M)を加え、透明な溶液とする。1-ブロモアセトフェノン(491mg、2.47mmol)の固体を加え、赤い反応生成物の溶液を3時間40℃で攪拌した。窒素気流のもとで揮発成分を除去し、水とEtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、留去して黒色残渣を得て、これをラジアルクロマトグラフィーによって精製、化合物14はEtOAc/ヘキサンから再結晶した(500 mg, 84 %)。1H-NMR: (CDCl3) 8.01 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.43 (t, 2H) ppm、LCMS (ES+): 238 [MH]+m/e。
1H-NMR: (DMSO-d6) 10.75 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (t, 2H) ppm.、LC-MS (ES+): 453 [M]+ m/e。
1H-NMR: (CDCl3) 7.91 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.71 (bs, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.43 (t, 2H) ppm、LC-MS (ES+): 477 [M]+ m/e。
1H-NMR: (DMSO-d6) 10.40 (bs, 1H), 10.30 (bs, 1H), 7.70 (m, 6H), 7.30 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.00 (s, 3H) ppm、LC-MS (ES+): 450 [M]+ m/e。
1H-NMR: (DMSO-d6) 10.80 (bs, 1H), 10.30 (bs, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.76 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm. 、LC-MS (ES+): 450 [M]+ m/e。
ローダニン(0.052 g, 0.388 mmol, 1.0 eq.)をEtOH(2mL)と2MのNaOH(0.275 ml, 0.550 mmol, 1.42 eq.)中で激しく攪拌することにより溶解した。ローダニンが完全に溶解したら、6-クロロアセチル-1、4-ベンゾジオキサン(0.080 g, 0.380 mmol, 0.98 eq.)を一定の攪拌下で加えた。(αブロモケトンがない場合には、対応するα-クロロケトンを使用していることに注意) 反応物を夜通し40℃で攪拌する。18時間後に加熱を止め、その後48時間室温で攪拌を続けた。反応生成物の混合物は、水(5 mL)で薄めて、ジクロロメタン(3 x 5ml)で抽出した。有機層はNa2SO4で乾燥し、留去して油分を得る。油分は、ヘキサンと酢酸エチルの50/50混合物を移動相とするクロマトトロンにより精製し、化合物34はヘキサン類で再結晶し最終精製した(20mg, 0.0646mmol, 17%)。生成物は以下のデータにより性状決定した。1H-NMR: (CDCl3) 7.55 (q, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.31 (m, 4H), 4.02 (s, 2H) ppm。加えてLCMS ES+分析は単一のピーク310Mの+m/eを示した。
スキーム1aは本発明によるジスルフィドの汎用合成方法を図示している。
中間体A(0.32g、0.868mmol)をTHF(9ml)に溶解し、それにフェニルトリメチルアンモニウム トリブロミド (PTT)(0.368g、0.868mmol)の固体を加える。直ちに白い固体が沈殿し始め、オレンジの溶液が残った。1.5時間攪拌すると混合物は無色となり、これに水(5ml)を加えた。次にTHFを留去し、水性の混合物を酢酸エチルで抽出した。Na2SO4上で乾かし、溶剤を蒸発して除去すると、次ステップの反応に適する白色の結晶性固体(LC-MSにより、90%が所望のモノ臭素化物質、5%が出発物質、5%は2臭素化物質)が得られた。 LC-MS (ES-): 436, 438 m/e.
中間体B(0.141g粗物質、0.322mmol)をエタノール(2ml)に溶解し、N-メチル チオピリドン(0.040 g、0.322 mmol)の固体を加え、黄色の反応溶液を一晩加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去して、次のステップに進むのに適当な残留物(NMRで75 %, 0.116 g, 0.240 mmol)を得た。この化合物は必要に応じてエタノールから再結晶することができる。1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 11.21 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.03 (m, 5H), 7.90 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.24 (s, 3H). LC-MS (ES+): 483 [M]+m/e.
水(1.7 l)中に中間体C(4.35 g、7.72 mmol)を懸濁させ2 M NaOH (7.25 ml)を加える。次に固体NaOH (1 g)を加え、生成した混合物を一晩加熱還流し、赤色溶液を得た。次に、溶液をpH1になるまで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。Na2SO4上で乾かすと赤色油が残る。実験の中で、アルファ-メルカプト ケトンは容易にその対応するジスルフィド(47)に酸化される。この物質はプレパラーティブHPLC(0.582 g、0.75 mmol、10 %)によって精製された。1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 11.09 (bs, 2H), 7.97 (d, 4H), 7.85 (d, 4H), 7.57 (d, 4H), 7.22 (d, 4H), 4.29 (s, 4H). LC-MS (ES+): 781 [MH]+ m/e.
アルファー チオケトン 化合物36〜42とジスルフィド化合物44〜46を同様に製造した。
分析データは、以下に示す化合物36〜41及び化合物44〜46の性状を支持する。
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.99 (d, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 3.97 (d, 2H), 2.14 (t, 1H). LC-MS (ES+): 153 [MH]+ m/e.
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.50 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 4.31 (m, 4H), 3.88 (d, 2H), 2.13 (t, 1H). LC-MS (ES+): 211 [MH]+ m/e.
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 10.32 (bs, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 4.02 (d, 2H), 2.84 (t, 1H) 2.09 (s, 3H). LC-MS (ES+): 210 [MH]+ m/e.
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.56 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 2.15 (t, 1H). LC-MS (ES+): 213 [MH]+ m/e.
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.83 (dd, 2H), 6.63 (dd, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.43 (q, 4H), 2.17 (t, 1H), 1.21 (t, 6H). LC-MS (ES+): 224 [MH]+ m/e.
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.83 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 3.92 (d, 2H), 2.11 (t, 1H). LC-MS (ES+): 230, 232 [MH]+ m/e.
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.95 (d, 4H), 7.61 (t, 2H), 7.49 (t, 4H), 4.22 (s, 4H). LC-MS (ES+): 303 [MH]+m/e.
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 8.03 (d, 2H), 7.76 (dd, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.13 (s, 4H), 7.22 (d, 4H), 4.29 (s, 4H). LC-MS (ES+): 436 [MH]+ m/e.
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.55 (m, 4H), 6.87 (d, 2H), 4.15 (s, 4H), 3.95 (s, 6H), 3.94 (s, 6H). LC-MS (ES+): 423 [MH]+ m/e.
スキーム2は化合物48の合成を図示したものである。チオエステルの加水分解に続き、酸化することによって一般に、ジスルフィドを合成することができる。この方法により化合物47を合成する例を示す。
中間体B(29 g粗物質、66.18 mmol)をメタノール(500 ml)に溶解し、ポタシウム チオアセテート(8.23 g 72.06 mmol)の固体を加えた。得られた黄色溶液のLC-MSは、反応が数分間で完了したことを示している。溶剤を揮発させて除去し、残った黄褐色の残留物をジクロロメタン(100 ml)で抽出する。この間、析出したジスルフィドの沈殿(チオ酢酸)が沈殿してくるので濾過する。必要なチオエステルはジクロロメタン/ヘキサン類(18.52 g, 42.67 mmol, 64 %)から再結晶出来た。1H-NMR: (DMSO-d6) 11.09 (bs, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.36 (s, 3H) ppm 、LC-MS (ES+): 434 [M]+ m/e。
化合物48(2.3 g, 5.3 mmol)をMeOH (50 ml)中で強く攪拌しながら固体NaOH を注意深く加えて溶解した。生じた黄色溶液を2時間攪拌後濃縮HClで中和し、留去することにより赤色の残留物がえられた。水(20 ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4の上で乾燥し、留去した。残留物をCH2Cl2(50 ml)にとり、液を大気にさらしながら攪拌した。所望のジスルフィドは数時間以内に沈殿し、一晩で純粋な固体(1.1 g、1.41 mmol、53 %)が得られる。この物質はオリジナルの合成で得られた物質と同じスペクトル特性を有した。
in vitro HDAC-阻害アッセイ:
このアッセイは、in vitroでのアセチル・リジン脱アセチル化を阻害する化合物の能力を測定するものであり、一次スクリーニング法として、また確認した阻害剤のIC50を決定するためにも用いられた。アッセイは、HDAC酵素源(例えば、部分的に精製した核抽出物または免疫精製されたHDAC複合体)と専売の蛍光基質/デベロッパーシステム(HDAC Quantizyme Fluor de Lys Fluorescent Activity Assay、BIOMOL社)を用いてin vitroで実行される。アッセイは1,536-ウェル グライナー 白底プレートで以下の量と追加の指示を用いて実施される。
ステップ2: 化合物 (50 nl)をピン移動器具で加える。
ステップ3: Fluor de Lys (2.5 ul)基質を加え、室温で30分間インキュベートする。
ステップ4: デベロッパー溶液(5 ul)を加え(TSAを含む)、反応を止める。
ステップ5: プレートリーダでデータ収集。
これらの2つの二次アッセイは、細胞中での細胞ヒストンアセチル化レベルを測定することによって化合物のHDACを阻害する能力を評価する。チトブロット(Cytoblot)は細胞HDAC阻害のための定量的なEC50情報を与える。形質転換細胞系列(例えば、HeLa、A549、MCF-7)はプレーティング前の標準培地と培養条件の下で培養される。
細胞(およそ2,500/ウェル)を10〜24時間の間、1-5%の血清を含む培地内で384-ウェル グライナー PSアッセイプレートのウェルに播く。細胞は0〜24時間、適切な化合物と特定の濃度で処理される。細胞は1分間室温で(30ul)でPBS(60ul)と共に一度洗浄され、それから次に固定(95%のエタノール、5%の酢酸または2%のPFA)される。細胞を1%のBSAで1時間ブロックし、洗浄し、次いで抗体(例えば、抗アセチル化ヒストン抗体H3、Upstate Biotechnology社)で染色する。洗浄と培養に引き続いて適切な二次抗体がHRPまたは蛍光に結合する。ルミネッセンスアッセイにおいて、信号はルミノール基質(Santa Cruz Biotechnology社)を使用することで発生し、Aquestプレートリーダ(分子装置)を使用して検出を行う。
細胞(4x105/ウェル)をコーニング 6-ウェル ディッシュにプレートし、一晩付着させる。細胞を12〜18時間の間37℃で、適切な濃縮の化合物で処理する。氷上にPBSを載せて細胞を洗浄する。細胞をラバーポリスマンでそぎとり、25mM Tris,pH7.6;150 mM NaCl、25mM MgCl2、1%のTween-20を含むバッファー中で溶解し、遠心(7500g)によって核を回収する。核を25mM Tris、pH7.6;10 mM EDTAで洗浄し、遠心(7500g)によって回収する。上清を除去し、0.4MのHClを用いてヒストンを抽出する。サンプルを14000gで遠心分離し、上清は1mlの氷冷アセトンに沈殿する。ヒストンペレットを水中で溶解し、ヒストンを分離し、SDS-PAGE クーマシーを用いて分析し、標準の技法を用いて免疫ブロット(抗アセチル化されたヒストン抗体、Upstate Biotechnology社)する。
HDAC阻害剤はある形質転換細胞系列に対して異なる細胞毒性を示す。細胞は、それぞれの細胞タイプに適切な標準ATCC推奨条件に従って培養される。ATPliteルミネッセンスATP検出アッセイシステム(Perkin Elmer)を用いて、化合物が異なる細胞タイプ(正常なものと形質転換しているもの)を死滅させる能力を試した。アッセイを384-ウェルまたは1536-ウェル グライナー PSプレートで実施する。細胞(それぞれ30ulか5ul)は、384-ウェル プレート用のマルチ-チャンネル ピペットまたは1536-ウェル プレート用Kalypsys社専売の大量溶液ディスペンサーのどちらかを使用することで分配される。化合物は専売ピン切換装置(500nLか5nL)を用いて加えられ、分析の5〜30時間前に培養される。Aquestプレートリーダ(分子装置)を用いてルミネッセンスの測定を行う。
Claims (79)
- 医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤及び式Iの構造を有する化合物:
a)R1からR5は以下のものからなる群から独立に選択される。
i)水素
ii)低級アルキル
iii)ハロゲンまたは過ハロアルキル
iv)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;そして、
n1は0、1、2または3である;また、
v)5、6、7もしくは8員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または5もしくは6員のヘテロアリール環もしくは6員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよい:
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、アリール、低級過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される;そして、
n1は0、1、2または3である;また、
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル;
D)シアノ:
E)ニトロ;
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ;ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される;または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に5員もしくは6員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する;また、
n3は0、1、2または3である;
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X7は水素、低級アルキル、アリール、低級過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n6は0、1、2または3である;また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド;ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される;また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである;
vi)化学式-(X1)n1-C(O)-X2のアシル;ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、アリール、過フルオロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びNH-X3からなる群から選択される;ここで
X3は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ及びアミドからなる群から選択される;また
n1は0、1、2または3である;
vii)シアノ;
viii)ニトロ;
ix)化学式-(X15)n15-NX16X17のアミノ;ここで、
X15は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
X16及びX17は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される;または、X16及びX17はそれらが結合する窒素と共に5員もしくは6員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する;また、
n15は0または1である;
x)化学式-(X22)n22-S-X23のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X22は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X23は水素、低級アルキル、過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n22は0、1、2または3である。
xi)以下の構造のN-スルフォンアミド
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、5、6、7もしくは8員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または5もしくは6員のヘテロアリール環もしくは6員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよい:
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;そして、
n1は0、1、2または3である;また、
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル;
D)シアノ:
E)ニトロ;
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ;ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される;または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に5員もしくは6員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する;また、
n3は0または1である;
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X7は水素、低級アルキル、アリール、過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n6は0、1、2または3である;また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド;ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される;また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアルキルからなる群から選択される;
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである;
R20はH、低級アルキル、低級アラルキルであるか、またはR20はR18と共に、以下の構造を持つ置換されていてもよい5、6、7もしくは8員の複素環式環を形成する:
xii)以下の式のS-スルフォンアミド
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、5、6、7もしくは8員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または5もしくは6員のヘテロアリール環もしくは6員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよい:
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、アリール、過ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される;そして、
n1は0、1、2または3である;また、
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル;
D)シアノ:
E)ニトロ;
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ;ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される;または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に5員もしくは6員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する;また、
n3は0または1である;
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X7は水素、低級アルキル、アリール、過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n6は0、1、2または3である;また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド;ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
X8は水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される;また、
X10は水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルケニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである;
R19はH、C1〜5アルキル、C1〜5アラルキルであるか、またはR19は、R1、R2、R3、R4またはR5のいずれかひとつと共に、以下の構造をもつ置換されていてもよい5、6、7もしくは8員の複素環式環を形成する:
あるいは、R1及びR2はそれらが結合する2つの環炭素と共に、あるいはR2及びR3はそれらが結合する2つの環炭素と共に、あるいはR3及びR4はそれらが結合する2つの環炭素と共に、あるいはR4及びR5はそれらが結合する2つの環炭素と共に、5、6、7もしくは8員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または6員の芳香族もしくは複素環式芳香族、または5もしくは6員の複素芳香族環を形成し、その各々は1以上の置換基、Wによって置換されていてもよい;
ここで、Wは以下のものからなる群から各々独立に選択される:
i)水素;
ii)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
iii)置換されていてもよいアリール;
iv)置換されていてもよいヘテロシクリル;
v)化学式-(X13)n13-O-X14のアルコキシ、ここで、
X13は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X14は水素、低級アルキル、過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n13は0、1、2または3のいずれかである。
vi)ハロゲンまたは過ハロアルキル;
vii)シアノ;
viii)ニトロ;
ix)化学式-(X15)n15-NX16X17のアミノ;ここで、
X15は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
X16及びX17は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される;または、X16及びX17はそれらが結合する窒素と共に5員もしくは6員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する;また、
n15は0または1である;
x)化学式-(X22)n22-S-X23のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X22は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X23は水素、低級アルキル、過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n22は0、1、2または3である;
xi)以下の構造のN-スルフォンアミド
X16及びX17は水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される;
xii)以下の構造のN-スルフォンアミド
X16及びX17は水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される。
b)R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される。
c)R8は以下のものからなる群から選択される
i)水素;
ii) 置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
iii)シアノ;
iv)
XはCH及び窒素から選択される;
YはCH2、NH、酸素及び硫黄からなる群から選択される;
Z1及びZ2は存在しないか、酸素、硫黄及びCR11R12からなる群から各々独立に選択される;
ここで、R11及びR12は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される;
v)
R13及びR14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される;
vi)化学式-C(O)REの置換されていてもよいアシル、ここでHOC(O)REはいずれもの医薬的に許容できる酸である;
vii)またはR8は、式Iがジスルフィドダイマーを形成するためのものに相当する;
d)Qは結合、酸素、硫黄、-(CH2)m-、-(CH2)m NH-、-(CH2)m (CO)-、-(CH2)m NH(CO)-及び-(CH2)m C(O)NH-からなる群から選択される;ここで、mは0〜7であり、もしもQが左右対称でないならば、Qはどちらの方向にも付加され得る;また、
e)Tは酸素、硫黄及び-NR17からなる群から選択される;ここでR17は水素、低級アルキル及びアリールからなる群から選択される]
またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを含む医薬組成物。 - R1−R5が水素である請求項1記載の組成物。
- R2がアルコキシである請求項1記載の組成物。
- アルコキシがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ及びイソブトキシからなる群から選択される請求項3記載の組成物。
- R3がアルコキシである請求項1記載の組成物。
- アルコキシがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ及びイソブトキシからなる群から選択される請求項5記載の組成物。
- R3がハロゲンである請求項1記載の組成物。
- ハロゲンが塩素である請求項7記載の組成物。
- ハロゲンが臭素である請求項7記載の組成物。
- R3が過ハロアルキルである請求項1記載の組成物。
- 過ハロアルキルがトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びヘプタフルオロプロピルからなる群から選択される請求項10記載の組成物。
- R3がヘテロシクリルである請求項1記載の組成物。
- ヘテロシクリルがピロロリジンである請求項13記載の組成物。
- ヘテロシクリルがモルホリンである請求項13記載の組成物。
- R3がNH(CO)Rであり、Rが水素及び低級アルキルから選択される請求項1記載の組成物。
- アルキルが、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル及びイソブチルからなる群から選択される請求項16記載の組成物。
- R2とR3が、それらが結合する2つの環炭素と共に6員のヘテロシクリル環を形成する請求項1記載の組成物。
- R3またはR4が置換されていてもよいN-スルフォンアミドまたは置換されていてもよいS-スルフォンアミドである請求項1記載の組成物。
- R18が、C1〜5アルキル、C1〜5過ハロアルキル、C1〜5アルコキシ、C1〜5過ハロアルキルアルコキシ及びN-アルキルアミドで1以上置換されているフェニルである請求項21記載の組成物。
- R6及びR7が水素である請求項1記載の組成物。
- R8がシアンである請求項1記載の組成物。
- Xが窒素であり、Yが酸素であり、そしてZ1及びZ2が存在しない、請求項25記載の組成物。
- Xが窒素であり、YがNHであり、Z1が酸素であり、そしてZ2が存在しない、請求項25記載の組成物。
- Xが窒素であり、YがNHであり、そしてZ1及びZ2が酸素である、請求項25記載の組成物。
- Xが窒素であり、Yが硫黄であり、Z1が(H)(OH)であり、そしてZ2が存在しない、請求項24記載の組成物。
- R13及びR14が水素である請求項30記載の組成物。
- R13が低級アルキルであり、そしてR14が水素である請求項30記載の組成物。
- アルキルがメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル及びイソブチルからなる群から選択される請求項32記載の組成物。
- Tが硫黄である請求項1記載の組成物。
- 医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤及び式IIまたはIIIの構造を有する化合物:
a)Tは酸素、硫黄及び-NR17からなる群から選択され、ここでR17は水素、低級アルキル及びアリールからなる群から選択される;
b)R15及びR16は以下のものからなる群から各々独立に選択される
i)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;そして、
n1は0、1、2または3である;また、
ii)5、6、7もしくは8員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または5もしくは6員のヘテロアリール環もしくは6員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよい:
A)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
B)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;そして、
n1は0、1、2または3である;
C)ハロゲンまたは過ハロアルキル;
D)シアノ:
E)ニトロ;
F)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ;ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される;または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に5員もしくは6員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する;また、
n3は0または1である;
G)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X7は水素、低級アルキル、アリール、過ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n6は0、1、2または3である;また、
H)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド;ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される;また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである;
I)以下の構造のN-スルフォンアミド
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、5、6、7もしくは8員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または5もしくは6員のヘテロアリール環もしくは6員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよい:
(1)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
(2)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;そして、
n1は0、1、2または3である;
(3)ハロゲンまたは過ハロアルキル;
(4)シアノ:
(5)ニトロ;
(6)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ;ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される;または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に5員もしくは6員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する;また、
n3は0または1である;
(7)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X7は水素、低級アルキル、アリール、過フルオロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n6は0、1、2または3である;また、
(8)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド;ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される;また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである;
R20はH、C1-5アルキル、C1-5アラルキルであるか、またはR20はR18と共に、以下の構造を持つ置換されていてもよい5、6、7もしくは8員の複素環式環を形成する:
J)以下の式のS-スルフォンアミド
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、5、6、7もしくは8員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または5もしくは6員のヘテロアリール環もしくは6員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよい:
(1)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
(2)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、アリール、過ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される;そして、
n1は0、1、2または3である;
(3)ハロゲンまたは過ハロアルキル;
(4)シアノ:
(5)ニトロ;
(6)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ;ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される;または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に5員もしくは6員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する;また、
n3は0または1である;
(7)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X7は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n6は0、1、2または3である;また、
(8)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド;ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される;また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである;
R19はH、C1〜5アルキル、C1〜5アラルキルであるか、またはR19は、S-スルフォンアミドのSか結合する環の部分と共に、以下の構造をもつ置換されていてもよい5、6、7もしくは8員の複素環式環を形成する:
Wは以下のものからなる群から独立に選択される
A)水素;
B) )置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
C)置換されていてもよいアリール;
D)置換されていてもよいヘテロシクリル;
E) 化学式-(X13)n13-O-X14のアルコキシ、ここで、
X13は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X14は水素、低級アルキル、アリール、低級過ハロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
iは0、1、2、3または4である;
iii) 化学式-(X1)n1-C(O)-X2のアシル;ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びNH-X3からなる群から選択される;ここで
X3は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ及びアミドからなる群から選択される;また
n1は0、1、2または3である;
iv)シアノ;
v)ニトロ;
vi)化学式-(X15)n15-NX16X17のアミノ;ここで、
X15は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
X16及びX17は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される;または、X16及びX17はそれらが結合する窒素と共に5員もしくは6員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する;また、
n15は0または1である;
vii)化学式-(X22)n22-S-X23のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X22は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X23は水素、低級アルキル、低級過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n22は0、1、2または3である。
c)R8は以下のものからなる群から選択される
i)水素;
ii) 置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
iii)シアノ;
iv)
XはCH及び窒素から選択される;
YはCH2、NH、酸素及び硫黄からなる群から選択される;
Z1及びZ2は存在しないか、酸素、硫黄及びCR11R12からなる群から各々独立に選択される;
ここで、R11及びR12は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される;
v)
R13及びR14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される;
vi)化学式-C(O)REの置換されていてもよいアシル、ここでHOC(O)REはいずれもの医薬的に許容できる酸である;
d)R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される]
またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを含む医薬組成物。 - R15が置換されていてもよい5、6、7もしくは8員の炭素環式または置換されていてもよい複素環式脂肪族環、または置換されていてもよい5もしくは6員のヘテロアリール環または置換されていてもよい6員のアリール環である請求項35記載の組成物。
- Tが硫黄である請求項35記載の組成物。
- Tが硫黄である請求項36記載の組成物。
- R15が置換されていてもよいフェニルである請求項36記載の組成物。
- フェニルが置換されていてもよいN-スルフォンアミドまたは置換されていてもよいS-スルフォンアミドでさらに置換されている請求項39記載の組成物。
- N-スルフォンアミドまたはS-スルフォンアミドが置換されていてもよいアリールでさらに置換されている請求項40記載の組成物。
- アリールが、C1〜5アルキル、C1〜5過ハロアルキル、C1〜5アルコキシ、C1〜5過ハロアルキルアルコキシ及びN-アルキルアミドで1以上置換されている請求項41記載の組成物。
- 化学式IVの化合物
a)[A]は
R’及びR”は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される;
R18は低級アルキル、低級へテロアルキルまたは、5、6、7もしくは8員の炭素環式または複素環式脂肪族環、または5もしくは6員のヘテロアリール環もしくは6員のアリール環であり、これらはそれぞれ以下のものからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよい:
i)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
ii)化学式-(X1)n1-O-X2のアルコキシ、ここで、
X1は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X2は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;そして、
n1は0、1、2または3である;
iii)ハロゲン、部分的にハロゲン化されたアルキルまたは過ハロアルキル;
iv)シアノ:
v)ニトロ;
vi)化学式-(X3)n3-NX4X5のアミノ;ここで、
X3は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X4及びX5は水素、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される;または、X4及びX5はそれらが結合する窒素と共に5員もしくは6員の複素芳香族環または複素脂肪族環を形成する;また、
n3は0または1である;
vii)化学式-(X6)n6-S-X7のチオエーテルもしくはチオール;ここで、
X6は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X7は水素、低級アルキル、過フルオロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n6は0、1、2または3である;また、
viii)化学式-(X7)n7-NH-C(O)-X8または-(X9)n9-C(O)-NH-X10のアミド;ここで、
X7及びX9は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
X8は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミドからなる群から選択される;また、
X10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
n7及びn9は各々独立して0または1のいずれかである;
R19はH、C1〜5アルキルであるか、またはR19は、R1と共に5、6、7もしくは8員の複素環式環を形成する:そしてoは0であり、化学式IVの化合物は以下の構造をもち:
i)水素;
ii)置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
iii)置換されていてもよいアリール;
iv)置換されていてもよいヘテロシクリル;
v)化学式-(X13)n13-O-X14のアルコキシ、ここで、
X13は低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;
X14は水素、低級アルキル、低級過ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される;また、
n13は0、1、2または3のいずれかである;また
ここでiは0、1、2、3である;
R20はH、C1〜5アルキルであるか、またはR20はR18と共に、以下の構造を持つ5、6、7もしくは8員の複素環式環を形成する:
i)水素;
ii)低級アルキル;
iii)低級アルキレン;
iv)ハロゲン、部分的にハロゲン化されたアルキルまたは過ハロアルキル;
v)アルコキシまたは過ハロアルコキシ;
c)式中、[C]は、以下の構造である:
i)水素;
ii) 置換されていてもよいC1〜C8直鎖、分枝鎖または環状の飽和もしくは不飽和のアルキル;
iii)シアノ;
iv)
XはCH及び窒素から選択される;
YはCH2、NH、酸素及び硫黄からなる群から選択される;
Z1及びZ2は存在しないか、酸素、硫黄及びCR11R12からなる群から各々独立に選択される;
ここで、R11及びR12は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される;
v)
R13及びR14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシ、NH2、ハロゲン、過ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から各々独立に選択される;
vi)化学式-C(O)REの置換されていてもよいアシル、ここでHOC(O)REはいずれもの医薬的に許容できる酸である;
vii)またはR8は、式IVがジスルフィドダイマーを形成するためのものに相当する;
e)式中、R6及びR7は水素及び低級アルキルからなる群から各々独立に選択される]
またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ。 - R19及びR20が各々独立にHまたはC1〜5アルキルであり、o及びpは0である請求項43記載の化合物。
- R18が置換されていてもよいフェニルである請求項43記載の化合物。
- R8が、チオエステル加水分解の際に医薬的に許容できる酸HOC(O)REを形成する、置換されていてもよいアシルである請求項43記載の化合物。
- 意訳的に許容できる酸HO C(O)REが、N,N-ジエチルグリシン、4-エチルピペラジノ酢酸、2-メトキシ-2-フェニル酢酸エチル、N,N-ジメチルグリシン、(ニトロフェノキシスルホニル) 安息香酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、酒石酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、プロリン、D-アミノ、酪酸、パルミチン酸、ステアリン酸、、オレアート、ピペコリン酸、ホスホン酸、燐酸、ピバリン酸(トリメチル酢酸)、コハク酸、ケイ皮酸、アントラニル酸、サリチル酸、乳酸、ピルビン酸からなる群から選択される請求項46記載の化合物。
- R22が-OCF3である請求項52記載の化合物。
- R8がアセチルである請求項52記載の化合物。
- 化学式IVの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグがヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒活性を阻害することが出来る請求項43記載の化合物。
- 請求項43記載の式IVの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ、及び医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項51記載の式IVの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ、及び医薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
- 化学式V、VI、VIIまたはVIIIの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグがヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒活性を阻害することが出来る請求項51記載の化合物。
- 化学式Iの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグがヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒活性を阻害することが出来る請求項1記載の医薬組成物。
- 化学式II及びIIIの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、アミド、エステルまたはプロドラッグがヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の触媒活性を阻害することが出来る請求項35記載の医薬組成物。
- HDACと請求項1,35,56及び57のいずれかに記載の医薬組成物とを接触させることを含むHDACの触媒活性の調整方法。
- 以下のステップを含む、HDACの機能を調節するカルボニル化合物の同定方法:
a)HDACを発現する細胞と請求項1,35,43及び51のいずれかに記載の化合物または組成物とを接触させる;そして
b)細胞に及ぼす化合物または組成物の結果を監視する。 - 結果が細胞表現型における変化、細胞増殖における変化、HDACの触媒活性における変化、およびHDACと結合パートナーとの相互作用における変化からなる群から選択される請求項62記載の方法。
- 治療の必要のある個体を同定し、請求項1,35,56及び57のいずれかに記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む、個体における疾病の治療方法。
- 疾病がヒトあるいは動物体の過剰増殖状態である請求項64記載の方法。
- 過剰増殖状態が直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌及び前立腺癌からなる群から選択される請求項65記載の方法。
- 過剰増殖状態がすい臓、子宮頚、腎臓、脳、および中枢神経系の癌からなる群から選択される請求項65記載の方法。
- 過剰増殖状態が非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、造血器腫瘍、白血病、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫からなる群から選択される請求項65記載の方法。
- 疾病が神経障害、ポリグルタミン反復障害からなる群から選択される請求項64記載の方法。
- ポリグルタミン反復障害がハンチントン病、脊髄小脳失調症1(SCA1)、マシャド・ジョセフ病(MJD)/ 脊髄小脳失調症3(SCA3)、ケネディ病/球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)からなる群から選択される請求項69記載の方法。
- 疾病が地中海貧血またはサラセミアである請求項64記載の方法。
- サラセミアが鎌状赤血球病である請求項71記載の方法。
- 疾病が炎症状態である請求項64記載の方法。
- 炎症状態がリウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎及び乾癬からなる群から選択される請求項73記載の方法。
- 疾病が自己免疫疾患である請求項64記載の方法。
- 自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス(SLE)及び多発性硬化症(MS)からなる群から選択される請求項75記載の方法。
- 疾病が心臓血管疾患である請求項64記載の方法。
- 心臓血管疾患が心肥大及び心不全からなる群から選択される請求項77記載の方法。
- HDACによって介在される症状の治療に使用する薬物の製造のための、請求項1,35,43及び51のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の使用。
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JP2014525472A (ja) * | 2011-09-06 | 2014-09-29 | ノバルティス アーゲー | ベンゾチアゾロン化合物 |
JP2017132781A (ja) * | 2011-09-06 | 2017-08-03 | ノバルティス アーゲー | ベンゾチアゾロン化合物 |
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