JP2008515777A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008515777A5 JP2008515777A5 JP2007527796A JP2007527796A JP2008515777A5 JP 2008515777 A5 JP2008515777 A5 JP 2008515777A5 JP 2007527796 A JP2007527796 A JP 2007527796A JP 2007527796 A JP2007527796 A JP 2007527796A JP 2008515777 A5 JP2008515777 A5 JP 2008515777A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- group
- compound
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 carboxamidealkoxy Chemical group 0.000 claims description 260
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 204
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 101
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 59
- 102000003964 Histone deacetylases Human genes 0.000 claims description 57
- 108090000353 Histone deacetylases Proteins 0.000 claims description 57
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 34
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 229960001663 sulfanilamide Drugs 0.000 claims description 18
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 claims description 17
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005159 cyanoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 16
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 claims description 16
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 claims description 15
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005121 aminocarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N Sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 10
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920005994 diacetyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N thiophosphoric acid Chemical compound OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 claims 8
- 241001135917 Vitellaria paradoxa Species 0.000 claims 8
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000005392 carboxamide group Chemical class NC(=O)* 0.000 claims 8
- 125000005326 heteroaryloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 210000003165 Abomasum Anatomy 0.000 claims 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 claims 1
- 241000745987 Phragmites Species 0.000 claims 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 60
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 45
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 18
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000277306 Esocidae Species 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 13
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 12
- 0 CC(SCC(c(cc1)ccc1NS(c1ccc(C)cc1)=*)=O)=O Chemical compound CC(SCC(c(cc1)ccc1NS(c1ccc(C)cc1)=*)=O)=O 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N Trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 10
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000005080 alkoxycarbonylalkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- URRCWJIXJMEOET-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxythiophen-2-yl)ethanethioic S-acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(S)=O)S1 URRCWJIXJMEOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000003432 Bone Disease Diseases 0.000 description 6
- 210000002356 Skeleton Anatomy 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 6
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 description 4
- 108010032947 Ataxin-3 Proteins 0.000 description 4
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 4
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 4
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 4
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000001612 Chondrocytes Anatomy 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229940093912 Gynecological Sulfonamides Drugs 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 3
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002997 Osteoclasts Anatomy 0.000 description 3
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- JVJXECCTMVMOOU-UHFFFAOYSA-N S-[2-[2-chloro-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]phenyl]-2-oxoethyl] ethanethioate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)CSC(=O)C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 JVJXECCTMVMOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRWGQFATKAWTPV-UHFFFAOYSA-N S-[2-[3-fluoro-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]phenyl]-2-oxoethyl] ethanethioate Chemical compound FC1=CC(C(=O)CSC(=O)C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 FRWGQFATKAWTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKLYMDSNAYUMTB-UHFFFAOYSA-N S-[2-oxo-2-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]phenyl]ethyl] benzenecarbothioate Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=O)CSC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1 WKLYMDSNAYUMTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 3
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 3
- 201000008779 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940079867 intestinal antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 3
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 3
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 229940005938 ophthalmologic antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 3
- 230000002148 osteoclast Effects 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 3
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 3
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 229940026752 topical Sulfonamides Drugs 0.000 description 3
- 125000005152 trihalomethanesulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBSLLHNATPQFMJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylthiazole Chemical compound CC1=CSC(C)=N1 OBSLLHNATPQFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethylfuran Chemical compound CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZFREMCDKZXYSS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-[4-(2-sulfanylacetyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical class C1=CC(C(=O)CS)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl HZFREMCDKZXYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZWIUEPUGFSPEC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-N-[4-(2-sulfanylacetyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical class FC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=O)CS)C=C1 VZWIUEPUGFSPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(C)ON=1 FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLLOSURJQUCKOK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-N-[4-(2-sulfanylacetyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical class C1=CC(C(=O)CS)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 BLLOSURJQUCKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNPYKCQTVKIZQL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-N-[4-(2-sulfanylacetyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound FC1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)CS)=C1 JNPYKCQTVKIZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHCDBMIOLNKDHG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 UHCDBMIOLNKDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJTJTGIYKMAXOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-N-[4-(2-sulfanylacetyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical class C1=CC(C(=O)CS)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AJTJTGIYKMAXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGKNOYCTWRIFAW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-N-[4-(2-sulfanylacetyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=O)CS)C=C1 LGKNOYCTWRIFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000008335 Behcet's disease Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butanoic acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N Carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- 210000003483 Chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003893 Histone Acetyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000246 Histone Acetyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006822 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 2
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000008166 Kennedy's disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZPSCKPPDNJMAC-UHFFFAOYSA-N N-(4-acetylphenyl)-4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 DZPSCKPPDNJMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVZHZPDLGWUZFZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2-bromoacetyl)phenyl]-4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 ZVZHZPDLGWUZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGCPDKCCZFBTB-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2-sulfanylacetyl)phenyl]-3,4-bis(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C(OC(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=O)CS)C=C1 SQGCPDKCCZFBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLODEGQEWIPAAM-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2-sulfanylacetyl)phenyl]-4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=O)CS)C=C1 FLODEGQEWIPAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJSYPDKYVGQYJN-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2-sulfanylacetyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical class C1=CC(C(=O)CS)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XJSYPDKYVGQYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 208000005987 Polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- AYVZOGZJPBNUGL-UHFFFAOYSA-N S-[2-[1-(benzenesulfonyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]-2-oxoethyl] ethanethioate Chemical compound C1CC2=CC(C(=O)CSC(=O)C)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AYVZOGZJPBNUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUURQYSOFJYUIO-UHFFFAOYSA-N S-[2-[2-[[3,4-bis(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-oxoethyl] ethanethioate Chemical compound CC1=C(C(=O)CSC(=O)C)SC(NS(=O)(=O)C=2C=C(OC(F)(F)F)C(OC(F)(F)F)=CC=2)=N1 DUURQYSOFJYUIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUDMGLGIFRINIS-UHFFFAOYSA-N S-[2-[2-fluoro-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]phenyl]-2-oxoethyl] ethanethioate Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)CSC(=O)C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 OUDMGLGIFRINIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIKSIDLIOVPREK-UHFFFAOYSA-N S-[2-[4-(ethylsulfonylamino)phenyl]-2-oxoethyl] ethanethioate Chemical compound CCS(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=O)CSC(C)=O)C=C1 WIKSIDLIOVPREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZHYEONTFAXPMR-UHFFFAOYSA-N S-[2-[4-[(4-fluoro-2-methylphenyl)sulfonylamino]phenyl]-2-oxoethyl] ethanethioate Chemical compound C1=CC(C(=O)CSC(=O)C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1C WZHYEONTFAXPMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCSWZSZKHXXJU-UHFFFAOYSA-N S-[2-[4-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]phenyl]-2-oxoethyl] ethanethioate Chemical compound C1=CC(C(=O)CSC(=O)C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLCSWZSZKHXXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTMZURQRKWPPHT-UHFFFAOYSA-N S-[2-[4-[methyl-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]phenyl]-2-oxoethyl] ethanethioate Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)F)C=CC=1S(=O)(=O)N(C)C1=CC=C(C(=O)CSC(C)=O)C=C1 XTMZURQRKWPPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDFVLITVOZVAEE-UHFFFAOYSA-N S-[2-[6-[(3-methoxyphenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-2-oxoethyl] ethanethioate Chemical compound COC1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C(=O)CSC(C)=O)=C1 DDFVLITVOZVAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZPLMALSQAHOPF-UHFFFAOYSA-N S-[2-oxo-2-[4-(propan-2-ylsulfonylamino)phenyl]ethyl] ethanethioate Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=O)CSC(C)=O)C=C1 BZPLMALSQAHOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMFZKQQSFJLLRT-UHFFFAOYSA-N S-[2-oxo-2-[4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]phenyl]ethyl] ethanethioate Chemical compound C1=CC(C(=O)CSC(=O)C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FMFZKQQSFJLLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKMWKPSIAMDBIH-UHFFFAOYSA-N S-[2-oxo-2-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfamoyl]phenyl]ethyl] ethanethioate Chemical compound C1=CC(C(=O)CSC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 BKMWKPSIAMDBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTIDOUTWNLYXKH-UHFFFAOYSA-N S-[2-oxo-2-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]phenyl]ethyl] furan-2-carbothioate Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=O)CSC(=O)C=2OC=CC=2)C=C1 DTIDOUTWNLYXKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXRFZJREUUFPQH-UHFFFAOYSA-N S-[2-oxo-2-[4-[propan-2-yl-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]phenyl]ethyl] ethanethioate Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)F)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(C)C)C1=CC=C(C(=O)CSC(C)=O)C=C1 AXRFZJREUUFPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N Thioacetic acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cells Anatomy 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic Effects 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000314 poly p-methyl styrene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing Effects 0.000 description 2
- 201000003624 spinocerebellar ataxia type 1 Diseases 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWKYVHYDKRJST-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(benzenesulfonyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]-2-bromoethanone Chemical compound C1CC2=CC(C(=O)CBr)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OCWKYVHYDKRJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPDKCMLYNQKQBS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(benzenesulfonyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]ethanone;1-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2NCCC2=C1.C1CC2=CC(C(=O)C)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CPDKCMLYNQKQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPRRCDJJCJBNGD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(diethylamino)phenyl]-2-sulfanylethanone Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(C(=O)CS)C=C1 OPRRCDJJCJBNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCWYGTQJYROVGJ-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanylpyridin-2-one Chemical compound CSN1C=CC=CC1=O JCWYGTQJYROVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FDLFHVFMNMQECH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenoxy)sulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FDLFHVFMNMQECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUEHSFSWKSCHCK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylpiperazin-1-ium-1-yl)acetate Chemical compound CCN1CCN(CC(O)=O)CC1 WUEHSFSWKSCHCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-Furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 2-Pyrrolidone Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRMKGZCBAKCWAF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylbutanoic acid Chemical compound CCC(OC)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YRMKGZCBAKCWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYKHFQKONWMWQM-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-1H-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1S WYKHFQKONWMWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- GLEIEZOOQYAMPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-N-[4-(2-sulfanylacetyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical class C1=CC(C(=O)CS)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GLEIEZOOQYAMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-O 4,5-dihydro-1H-imidazol-1-ium Chemical compound C1CN=C[NH2+]1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XEVAYBHGIONDGY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoacetyl)-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XEVAYBHGIONDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJFOSLZQITUOI-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XUJFOSLZQITUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKRLRHHSWPBAEO-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZKRLRHHSWPBAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXVDNCRTKXMSEZ-UHFFFAOYSA-N 4-acetylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 FXVDNCRTKXMSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 1
- 102100007495 AR Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000004064 Acoustic Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 Adrenal Glands Anatomy 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002224 Anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009094 Anemia, Hemolytic, Autoimmune Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N Anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002967 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005783 Autoimmune Thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N Azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004161 Basedow's disease Diseases 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003445 Biliary Tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010004661 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 206010061590 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- DWHDNSFPKNJDEJ-UHFFFAOYSA-N C(C1)C=Cc2c1nc[s]2 Chemical compound C(C1)C=Cc2c1nc[s]2 DWHDNSFPKNJDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMLLKOZTPJBMRX-DHZHZOJOSA-N C/C(/SCN(C)c1cc(C(CSC(C)=O)=O)ccc1)=C\N Chemical compound C/C(/SCN(C)c1cc(C(CSC(C)=O)=O)ccc1)=C\N PMLLKOZTPJBMRX-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- NZHIIDNOLFOHSG-UHFFFAOYSA-N C1C=CC=NC1 Chemical compound C1C=CC=NC1 NZHIIDNOLFOHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTWHQIEMVXKTD-UHFFFAOYSA-N C1C=CN=CCC=C1 Chemical compound C1C=CN=CCC=C1 XRTWHQIEMVXKTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOLWZOMFZNZMLX-ARJAWSKDSA-N C=C/C=C\C=[I]/N Chemical compound C=C/C=C\C=[I]/N YOLWZOMFZNZMLX-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- SNSMDOSTNZHVGN-UHFFFAOYSA-N C=C[U]C1C=CC=CC1N Chemical compound C=C[U]C1C=CC=CC1N SNSMDOSTNZHVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLZFNWNBFBQEEF-UHFFFAOYSA-N C=NNNC(CNO)=O Chemical compound C=NNNC(CNO)=O ZLZFNWNBFBQEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSRQQZQLVBVPNZ-DAXSKMNVSA-N CC(C)=C/N=C\SI Chemical compound CC(C)=C/N=C\SI XSRQQZQLVBVPNZ-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- UBFRSTKKIHOFDA-UHFFFAOYSA-N CC(SCC(c(cc1)cc(CC2)c1N2S(C1=CC=CCC1)(=O)=O)=O)=O Chemical compound CC(SCC(c(cc1)cc(CC2)c1N2S(C1=CC=CCC1)(=O)=O)=O)=O UBFRSTKKIHOFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMCPADPUBKVBIG-UHFFFAOYSA-N CC(SCC(c(cc1)ccc1NS(c(c(Cl)c1)ccc1Cl)(=O)=O)=O)=O Chemical compound CC(SCC(c(cc1)ccc1NS(c(c(Cl)c1)ccc1Cl)(=O)=O)=O)=O BMCPADPUBKVBIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWNZGGOHEHVNNS-UHFFFAOYSA-N CC(SCC(c1c(C)nc(NS(c(cc2Cl)ccc2Cl)=O)[s]1)=O)=O Chemical compound CC(SCC(c1c(C)nc(NS(c(cc2Cl)ccc2Cl)=O)[s]1)=O)=O DWNZGGOHEHVNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXODLLVHHAAGB-UHFFFAOYSA-N CC(SCC(c1cc(NS(c(cc2)ccc2OC(F)(F)F)(=O)=O)ccc1)=O)=O Chemical compound CC(SCC(c1cc(NS(c(cc2)ccc2OC(F)(F)F)(=O)=O)ccc1)=O)=O JKXODLLVHHAAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUDYMMSNIACND-UHFFFAOYSA-N CC1(C)C=COC=C1 Chemical compound CC1(C)C=COC=C1 YIUDYMMSNIACND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXDMMEXMZVUVMA-UHFFFAOYSA-N CC1(C2)C2=NC=NC=C1 Chemical compound CC1(C2)C2=NC=NC=C1 JXDMMEXMZVUVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQRBHYUVBXJQJG-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)S(c(cc1)cnc1C(CSC(C)=O)=O)=O Chemical compound CCN(CC)S(c(cc1)cnc1C(CSC(C)=O)=O)=O PQRBHYUVBXJQJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBWZVNPULHUDAR-VXLYETTFSA-N CCc(cn1)cnc1S1(O)OC1/C=N/c1cc(C(CSC(C)=O)=O)ccc1 Chemical compound CCc(cn1)cnc1S1(O)OC1/C=N/c1cc(C(CSC(C)=O)=O)ccc1 DBWZVNPULHUDAR-VXLYETTFSA-N 0.000 description 1
- 101700067048 CDC13 Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229960004424 Carbon Dioxide Drugs 0.000 description 1
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003591 Cerebellar Nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 Cervix Uteri Anatomy 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 241000565118 Cordylophora caspia Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000008208 Craniocerebral Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N Dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 229940087091 Dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 229940079360 Enema for Constipation Drugs 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001508 Eye Anatomy 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 1
- 208000007565 Gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004779 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002183 Guillain-Barre Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101700021312 H2BS1 Proteins 0.000 description 1
- 102100002658 H2BS1 Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005209 Hematologic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020993 Hypoglycaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000003849 Large Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000867 Larynx Anatomy 0.000 description 1
- 206010024190 Leiomyosarcomas Diseases 0.000 description 1
- 208000009059 Leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000000088 Lip Anatomy 0.000 description 1
- 206010024627 Liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N Luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010027191 Meningioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 1
- 229960002900 Methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 description 1
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 Mucus Anatomy 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 Myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000003067 Myocardial Ischemia Diseases 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylglycine Chemical compound CCN(CC)CC(O)=O SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078490 N,N-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine zwitterion Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229940097496 Nasal Spray Drugs 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108009000551 Nephrotic syndrome Proteins 0.000 description 1
- 210000004126 Nerve Fibers Anatomy 0.000 description 1
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 1
- 210000001623 Nucleosomes Anatomy 0.000 description 1
- WOLHAJCCVHQNGD-UHFFFAOYSA-N O-[2-[4-[(3,5-dimethylphenyl)sulfonylamino]phenyl]-2-oxoethyl] ethanethioate Chemical compound C1=CC(C(=O)COC(=S)C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 WOLHAJCCVHQNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940049964 Oleate Drugs 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 206010033963 Parathyroid tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 1
- 206010034695 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010034800 Phaeochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N Pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061529 Polyp Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000048284 Potato virus P Species 0.000 description 1
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N Propadiene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002098 Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic Diseases 0.000 description 1
- 229940076788 Pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229940100486 RICE STARCH Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000463 Red Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038932 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- XNFDKPQPBARMAS-UHFFFAOYSA-N S-[2-[1-(benzenesulfonyl)indol-5-yl]-2-oxoethyl] ethanethioate Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)CSC(=O)C)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XNFDKPQPBARMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEEIAJYMZMWZQX-UHFFFAOYSA-N S-[2-[4-[(1,2-dimethylimidazol-4-yl)sulfonylamino]phenyl]-2-oxoethyl] ethanethioate Chemical compound C1=CC(C(=O)CSC(=O)C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CN(C)C(C)=N1 YEEIAJYMZMWZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWNKJFHQROBKV-UHFFFAOYSA-N S-[2-[4-[(2-chlorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-2-oxoethyl] ethanethioate Chemical compound C1=CC(C(=O)CSC(=O)C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MWWNKJFHQROBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXNCCGKZGQVQOM-UHFFFAOYSA-N S-[2-[4-[(3-methoxyphenyl)sulfonylamino]phenyl]-2-oxoethyl] ethanethioate Chemical compound COC1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)CSC(C)=O)=C1 BXNCCGKZGQVQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMZSWWDGISDUHP-UHFFFAOYSA-N S-[2-[4-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]phenyl]-2-oxoethyl] ethanethioate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=O)CSC(C)=O)C=C1 YMZSWWDGISDUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPCQHGFCIDVOKJ-UHFFFAOYSA-N S-[2-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]phenyl]-2-oxoethyl] ethanethioate Chemical compound C1=CC(C(=O)CSC(=O)C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 HPCQHGFCIDVOKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBLGAYMSDHFHFP-UHFFFAOYSA-N S-[2-oxo-2-(1-pyridin-2-ylsulfonyl-2,3-dihydroindol-5-yl)ethyl] ethanethioate Chemical compound C1CC2=CC(C(=O)CSC(=O)C)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 FBLGAYMSDHFHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYFFMBMIXENGF-UHFFFAOYSA-N S-[2-oxo-2-[4-(pyridin-2-ylsulfonylamino)phenyl]ethyl] ethanethioate Chemical compound C1=CC(C(=O)CSC(=O)C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 XEYFFMBMIXENGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUAPZKKSJHWVSW-UHFFFAOYSA-N S-[2-oxo-2-[4-(pyridin-3-ylsulfonylamino)phenyl]ethyl] ethanethioate Chemical compound C1=CC(C(=O)CSC(=O)C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 HUAPZKKSJHWVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYUFBHOILGGESW-UHFFFAOYSA-N S-[2-oxo-2-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]phenyl]ethyl] 2-aminoethanethioate Chemical compound C1=CC(C(=O)CSC(=O)CN)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 GYUFBHOILGGESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHTUUVWGUSIDDN-UHFFFAOYSA-N S-[2-oxo-2-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]phenyl]ethyl] ethanethioate Chemical compound C1=CC(C(=O)CSC(=O)C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 KHTUUVWGUSIDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MURKQYIWEVFLGY-UHFFFAOYSA-N S-[2-oxo-2-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]phenyl]ethyl] pyridine-2-carbothioate Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=O)CSC(=O)C=2N=CC=CC=2)C=C1 MURKQYIWEVFLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040070 Septic shock Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000007056 Sickle Cell Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010040984 Sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008513 Spinal Cord Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010052775 Spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000519995 Stachys sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 206010042732 Sydenham's chorea Diseases 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 206010043207 Temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 Testis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 Thyroid Gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010043778 Thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 210000002105 Tongue Anatomy 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N Trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 Urinary Tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229940100445 WHEAT STARCH Drugs 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms Tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 1
- ZHUOWEBVIBXORG-UHFFFAOYSA-N [2-[2-oxo-2-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonylamino]phenyl]ethyl]sulfanylcarbonylphenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)SCC(=O)C(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZHUOWEBVIBXORG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UTKBLLDLHPDWDU-ODZAUARKSA-N acetic acid;(Z)-but-2-enedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O UTKBLLDLHPDWDU-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000003076 angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004339 autoimmune neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 235000020127 ayran Nutrition 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007936 buccal or sublingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N c1c[s]c2c1[s]cc2 Chemical compound c1c[s]c2c1[s]cc2 VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N c1ccc2nccnc2c1 Chemical compound c1ccc2nccnc2c1 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N c1cncnc1 Chemical compound c1cncnc1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N c1ncncn1 Chemical compound c1ncncn1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000001084 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 chordoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 201000005171 cystadenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental Effects 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidates Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008808 fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- KXXALFSFISKXFX-UHFFFAOYSA-N furan-2-carbothioic S-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CO1 KXXALFSFISKXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 201000011626 grade III astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002138 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000002318 immunoblotting Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000007275 lymphatic system cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000004848 nephelometry Methods 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- 201000009384 neuromuscular junction disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 108091007904 nuclear androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 201000010133 oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000001898 pallidal Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 201000011152 pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 201000008006 pharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000002728 primary biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000452 restraining Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal Effects 0.000 description 1
- 235000020945 retinal Nutrition 0.000 description 1
- 201000000582 retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 201000007321 sebaceous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010208 seminoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- WRWHFVRDUAQRIQ-UHFFFAOYSA-L sulfanylidenemethanediolate Chemical compound [O-]C([O-])=S WRWHFVRDUAQRIQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 201000008759 sweat gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005503 thioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005204 thyroid medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005423 trihalomethanesulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005969 uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011528 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 1
Description
[関連出願]
本出願は、以下の出願の優先権を主張する:米国特許出願番号:60/635、019、2004年12月9日提出;米国特許出願番号:10/865、743、2004年6月10日提出、およびPCT/US2004/018502、2004年6月10日提出は、参照することにより本書に完全に組み込まれる。
本出願は、以下の出願の優先権を主張する:米国特許出願番号:60/635、019、2004年12月9日提出;米国特許出願番号:10/865、743、2004年6月10日提出、およびPCT/US2004/018502、2004年6月10日提出は、参照することにより本書に完全に組み込まれる。
[技術分野]
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の抑制剤としてのカルボニル化合物を対象とする。これら化合物は、癌、自己免疫疾患、組織損傷、中枢神経系障害、神経変性障害、繊維症、骨障害、ポリグルタミン・リピート障害、貧血、サラセミア、炎症状態、心血管系状態、および血管形成が病因となる障害を含む病状の治療に有用である。
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の抑制剤としてのカルボニル化合物を対象とする。これら化合物は、癌、自己免疫疾患、組織損傷、中枢神経系障害、神経変性障害、繊維症、骨障害、ポリグルタミン・リピート障害、貧血、サラセミア、炎症状態、心血管系状態、および血管形成が病因となる障害を含む病状の治療に有用である。
ヒストンタンパク質は、DNAをクロマチンの規則的な繰り返し構造であるヌクレオソームに構成する。ヒストンのアセチル化状態はクロマチン構造を変換し、それは、次いで遺伝子発現に関連する。二種類の酵素、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HATs)およびヒストンデアセチラーゼ(HDACs)は、ヒストンのアセチル化に影響を与えることができる。多くのHDAC阻害剤が位置付けられてきた。しかし、癌治療に有効な候補は今日まで発見されていない。従って、効果的な抗腫瘍活性を有すHDAC阻害剤の発見が、この技術に必要とされている。
[発明の概要]
開示されているカルボニル化合物は、ここに記載された構造式(I)または関連式を有するものであり、
ここに記載された関連式は、それらの製薬的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグを含み、G1は任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された5または6員環ヘテロアリールであり、G2は構造式(II)を有すN‐スルホンアミド部分または構造式(III)を有するS‐スルホンアミド部分であり、
G3は任意に置換されたフェニル、または任意に置換された5または6員環ヘテロアリール、または任意に置換されたアルキルであり、R1およびR2は水素、低級アルキル、ハロゲンおよびペルハロアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択されるか、またはR1およびR2は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、R3およびR4は水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたアルカリルから成る群よりそれぞれ独立して選択されるか、または水溶解性をもたらす構造要素、例えば、N‐ピペラジニルエチル、N‐モルホリニルエチル、1,3‐ジヒドロキシ‐2N‐プロパノイル等であり、G4は、任意に置換されたアシル(ここでG4は硫黄と組み合わされてチオエステルを形成する)、任意に置換されたチオール(ここでG4は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する)、および−P(O)(OR5)2または−P(O)(OH)2(ここでG4は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する)から成る群より選ばれ、各R5は水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択される。
開示されているカルボニル化合物は、ここに記載された構造式(I)または関連式を有するものであり、
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の触媒活性を抑制することができる、構造式(I)または関連式を有す化合物を含む医薬組成物を提供するものである。
本発明はまた、癌、自己免疫疾患、組織損傷、中枢神経系障害、神経変性障害、繊維症、骨障害、ポリグルタミン・リピート障害、貧血、サラセミア、炎症状態、心血管系状態、および血管形成が病因となる障害を含むが、それに限定されない病状を持つ哺乳類を、本発明の化合物を使って治療する方法と組成物を提供するものである。
本発明はさらに、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の触媒活性と細胞機能を抑制する方法を提供するものである。
[好ましい態様の詳細な説明]
用語の定義
「製薬的に許容される塩」という表現は、これが投与される臓器に著しい刺激を与えず、生物活性および化合物の特性を無効にしない化合物の製剤を示すものである。薬剤塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸で本発明の化合物を反応させることによって得られる。薬剤塩はまた、アンモニウム塩等の塩を形成する塩基、ナトリウムまたはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N‐メチル‐D‐グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン等の有機塩基塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸塩等で本発明の化合物を反応させることによっても得ることができる。
用語の定義
「製薬的に許容される塩」という表現は、これが投与される臓器に著しい刺激を与えず、生物活性および化合物の特性を無効にしない化合物の製剤を示すものである。薬剤塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸で本発明の化合物を反応させることによって得られる。薬剤塩はまた、アンモニウム塩等の塩を形成する塩基、ナトリウムまたはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N‐メチル‐D‐グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン等の有機塩基塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸塩等で本発明の化合物を反応させることによっても得ることができる。
「生理学的に許容される」または「生理学的に適合する」という表現は、本発明の開示された分子態様の賦形剤、生成物、または加水分解生成物を示すものである。一例として、保護チオールプロドラッグの態様は、保護チオールの加水分解時に酸を放出することもある。生理学的に許容される賦形剤および酸は、生物活性および化合物の特性を無効にしないものであり、非毒性である。「生理学的に許容される」または「生理学的に適合する」は、同一の広がりを持つ表現でもある。
「エステル」という用語は、式‐(R)n‐COOR’との化学的部分を示すものであり、ここでRとR’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環の炭素によって結合される)およびヘテロ脂環式(環の炭素によって結合される)から成る群より独立して選択され、nは0または1である。本発明の化合物上のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖はどれもエステル化できる。このようなエスターを得るために利用する手順と特定基は当技術分野に精通する者に知られており、また、ここに参照することにより本書に完全に組み込まれる参考源、「Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,NY,1999」にも記載されている。
「アミド」とは、式‐(R)n‐C(O)NHR’または‐(R)n‐NHC(O)R’の化学的部分であり、ここでRとR’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環の炭素によって結合される)およびヘテロ脂環式(環の炭素によって結合される)から成る群より独立して選択され、nは0または1である。アミドは、本発明の分子に付着しプロドラッグを形成するアミノ酸またはペプチド分子でもある。
本発明の化合物上のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖はどれもエステル化またはアミド化できる。このような結果を得るために利用する手順と特定基は当技術分野に精通する者に知られており、また、ここに参照することにより本書に完全に組み込まれる参考源、「Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,NY,1999」等に記載されている。
「プロドラッグ」とは、生体内で親薬物に変換される物質を示すものである。プロドラッグがよく利用される理由は、ある状況において、親薬物よりも簡単に投与できるからである。例えば、親薬物では不可能でも、これらは経口投与が可能である。また、プロドラッグは親薬物よりも優れた溶解性を持ちうる。これに限定されない一例としてのプロドラッグは、水溶解性が移動性に有害となる細胞膜を横切る伝送を促進し、水溶解性が有益となる細胞内に入ると、活性物体であるカルボン酸に代謝的に加水分解されるエステル(「プロドラッグ」)として投与される本発明の化合物が挙げられる。他のプロドラッグの例は、活性部分を露呈するためにペプチドが代謝される酸基に結合した短ペプチド(ポリアミノ酸)である。プロドラッグの例をさらに挙げるなら、保護チオール化合物である。加水分解性保護基を含むチオールは、使用に先立って、または同時に保護SH基を曝露することができる。以下に示すように、チオエステルの‐C(O)‐RE部分は、チオールと製薬的に許容される酸HO‐C(O)‐REを産出するために加水分解することもできる。
「チオール保護基」という用語は、使用に先立って、または同時に保護SH基を曝露することができる、加水分解性保護基を含むチオールを示すものである。好適なチオール保護基は、活性チオール部分と共に製薬的に許容される酸を放つチオールエステルを含むが、それに限定されない。このような製薬的に許容される酸は、一般的に非毒性であり、活性チオール部分の生物活性を無効にしないものである。製薬的に許容される酸の例として:N、N‐ジエチルグリシン;4‐エチルピペラジノ酢酸;エチル2‐メトキシ‐2‐フェニル酢酸;N、N‐ジメチルグリシン;(ニトロフェノクシスルホニル)安息香酸;酢酸;マレイン酸;フマル酸;安息香酸;酒石酸;自然アミノ酸(グルタミン塩酸、アスパラギン塩酸、プロリン等の環状アミノ酸等);D‐アミノ酸;酪酸;パルミチン酸、ステアリン酸、オレアートなどの脂肪酸;ピペコリン酸;ホスホン酸;リン酸;ピバル酸(トリメチル酢酸);コハク酸;桂皮酸;アントラニル酸;サリチル酸;乳酸;およびピルビン酸を含むが、それに限定されない
ここで使われる場合、「アルキル」という用語は、脂肪族炭化水素基を示すものである。アルキル部分は「飽和アルキル」でもよく、これはアルケンまたはアルキン部分を一切含まないという意味である。アルキル部分は、「不飽和アルキル」でもよく、これはアルケンまたはアルキン部分を一つ以上含むという意味である。「アルケン」部分は、二つ以上の炭素原子と一つ以上の炭素炭素二重結合から成る群を示すものであり、「アルキン」部分は、二つ以上の炭素原子と一つ以上の炭素炭素三重結合から成る群を示すものでありる。アルキル部分は、飽和不飽和共に、分岐、直鎖、または環状でもよい。
アルキル基は1から20の炭素原子を有し得る(ここに表される場合の「1から20」等の数値域は、一定の域の各整数を表す;例、「1から20炭素元素」はアルキル基の構成が1炭素原子、2炭素原子、3炭素原子、などから20炭素原子までを含むことを意味しするが、この定義は数値域の指定のない「アルキル基」の存在も含んでいる)。またアルキル基は、1から10の炭素原子を有す中級アルキル基でもよい。またアルキル基は、1から4の炭素原子を有す低級アルキル基でも可能である。本発明の化合物のアルキル基は、「C1-C5アルキル基」の記号表示でも、同等の記号表示でもよい。ほんの一例として、「C1-C4アルキル基」は、アルキル基鎖に一から四つの炭素原子があることを示し、例えば、アルキル基鎖がのメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、イソブチル、s‐ブチル、およびt‐ブチルから成る群より選択される。
アルキル基は、置換または非置換でもよい。置換された場合、水素以外にどの基も置換基になりうる。置換された場合、置換基は、アルキル基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、O、S、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O‐カルバミル、N‐カルバミル、O‐チオカルバミル、N‐チオカルバミル、C‐アミド、N‐アミド、S‐スルホンアミド、N‐スルホンアミド、C‐カルボキシ、O‐カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、およびモノ‐およびジ‐置換アミノ基を含むアミノ、およびその保護誘導体の群からそれぞれ独立して選ばれる一つ以上の基であるが、これらに限定されない。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、決してこれに限定されるものではない。各置換基はさらに置換されてもよい。
特に他の表示がない限り、基が「任意に置換された」として表現されている場合は、その基が、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、アリール、炭素環式シクロアルキル、炭素環式アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、O、S、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O‐カルバミル、N‐カルバミル、O‐チオカルバミル、N‐チオカルバミル、C‐アミド、N‐アミド、S‐スルホンアミド、N‐スルホンアミド、C‐カルボキシ、O‐カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、およびモノ‐およびジ‐置換アミノ基を含むアミノ、およびその保護誘導体の一群から選ばれる一つ以上の置換基で置換され得ることを意味するが、それらに限定されない。上述された置換基の保護誘導体を形成する保護基は、当技術分野に精通する者に知られており、また、前記参考源GReene and Wuts(グリーンとワッツ)にも記載されている。各任意の置換基は、さらに任意に置換されてもよい。任意に置換された基は非置換であってもよい。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好適なハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」という表現は、一つまたはそれ以上のハロ基またはその組み合わせによって置換される、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を含む。「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、ハロアルキル基およびハロアルコキシ基をそれぞれ含み、ここでのハロはフッ素である。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、および「ヘテロアリール」等の表現における「ヘテロ」は、一つまたはそれ以上の骨格原子が炭素以外の原子から選択されている基を表し、その例は、酸素、窒素、硫黄、リンまたはその組み合わせである。
環状アルキル部分は、一つまたはそれ以上の共有結合した環構造を含む。環状アルキル部分は、単一環(モノ環式)または二つ以上の環(多環式または多重環式)を持つことができる。多環式基は、環が隣接する対の骨格原子を共有する縮合多環式基と、環が連結しているが別々である連結環状基を含む。縮合多環式基では、環が隣接する炭素原子を共有するか、またはNなどの非炭素原子を共有する。連結多環式基は化学結合またはリンカーで結合してもよい。多環式基は、飽和アルキル基リンカー、またはアルキレン(例、メチレン、エチレン、またはプロピレン)またはアルキニレンリンカーなどの不飽和アルキル基リンカーを含むが、それに限定されない任意に置換されたアルキル基部分で連結できる。
「炭素環式」という表現は、一つまたはそれ以上の共有結合した環状構造を含む化合物を表すものであり、ここで環の骨格を形成する原子は全て炭素原子である。
「複素環式」という表現は、一つまたはそれ以上の共有結合した環状構造を含む化合物を表すものであり、ここでは一つ以上の環骨格が炭素以外の原子を一つ以上含む。一般的に複素環式基は、一つから四つのヘテロ原子を含むことができ、それぞれ0、SおよびNから選択され、ここで各環は環中に4から10の原子を有す。一般的に、複素環式環は二つの隣接する0またはS原子を含まない。4員複素環状基の一例は、アゼチジニル(アゼチジンから派生)である。5員複素環状基の一例は、チアゾリルである。6員複素環状基の一例はピリジルであり、10員複素環状基の一例はキノリニルである。
「シクロアルキル」は、脂肪族環状アルキル部分を表し、ここでの環は完全飽和、または部分的に不飽和、または完全に不飽和であり、仮に不飽和がある場合、環内のπ電子の共役は芳香性を発生しない。「シクロアルキル」は、モノ環式または多環式基を表す。シクロアルキル基は、他の環状アルキル部分に縮合または連結されてもよい。シクロアルキル基は任意に置換されてもよい。好適なシクロアルキル基は、三つから十二の環の原子を有す基を含み、5から10の環の原子ならさらに好適である。「炭素環式シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含むモノ環状または多環式シクロアルキル基を表す。「ヘテロシクロアルキル」は、一つ以上の環骨格が一つ以上の炭素以外の原子を含む、モノ環状または多環式シクロアルキル基を表す。炭素環式シクロアルキル基の実例は次の部分を含む。
など。
ヘテロシクロアルキル基は、窒素、酸素および硫黄から選択された一つ以上のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を表すものである。ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基群内の一つ以上で縮合してもよい。ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基群内の一つ以上で連結してもよい。ヘテロシクロアルキル(非芳香族複素環式基)の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6‐テトラヒドロピリジニル、2‐ピロリニル、3‐ピロリニル、インドリニル、2H‐ピラニル、4H‐ピラニル、ジオキサニル、1,3‐ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3‐アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3‐アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H‐インドリルおよびキノリジニルである。ヘテロシクロアルキル基の実例は以下を含む。
など。
「アリール」または「芳香族」という表現は、共役π電子系を有す環を一つ以上有す基を表すものである。アリール基は、炭素環式アリール基またはヘテロアリール基でもよい。「炭素環式アリール」という表現は、全環骨格原子が炭素である基(例、フェニル)を表すものである。「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という表現は、窒素、酸素および硫黄から選択された一つ以上の環のヘテロ原子を含むアリール(芳香族)基を表すものである。アリール基は、任意に置換されてもよい。アリール基は、モノ環式または多環式でもよい。多環式アリール基は、縮合または連結してもよい。多環式アリール基は、アリール基またはシクロアルキル基に縮合または連結してもよい。
ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾイル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルを含む。多環式ヘテロアリール基は、その基の構造次第で、炭素環骨格原子または環骨格ヘテロ原子、特にNによって付着することができる。例えば、ピロールから生成される基は、ピロール‐1‐イル(N‐付着)またはピロール‐3‐イル(C‐付着)でもよい。さらに、イミダゾールから生成される基は、イミダゾール‐1‐イルまたはイミダゾール‐3‐イル(共にN‐付着)またはイミダゾール‐2‐イル、イミダゾール‐4‐イルまたはイミダゾール‐5‐イル(全てC‐付着)であり得る。多環式ヘテロアリール基は、ベンゾ縮合環系、およびピロリジン‐2‐オン等の一つまたは二つのオキソ(=O)部分で置換された環系を含む。
数字記号表示がなく単独で表現される置換基「R」は、任意に置換されたアルケニルまたはアルキニルを含む任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール(環の炭素によって結合)および任意に置換されたヘテロシクロアルキル(環の炭素によって結合)から成る群より選択される置換基を表すものである。
「O‐カルボキシ」基は、RC(=O)O‐を示すものであり、Rはここに定義されているものである。
「C‐カルボキシ」基は、‐C(=O)OR基を示すものであり、Rはここに定義されているものである。
「アシル」基は、‐C(=O)R基を示すものである。
「アセチル」基は、‐C(=O)CH3基を示すものである。
「トリハロメタンスルホニル」基は、X3CS(=O)2‐基を示すものであり、ここでのXはハロゲンである。
「シアノ」基は、‐CN基を示すものである。
「イソシアナト」基は、‐NCO基を示すものである。
「チオシアナト」基は、‐CNS基を示すものである。
「イソチオシアナト」基は、‐NCS基を示すものである。
「スルフィニル」基は、‐S(=O)‐R基を示すものであり、Rはここに定義されているものである。
「S‐スルホンアミド」基は、‐S(=O)2NR、基を示すものであり、Rはここに定義されているものである。
「N‐スルホンアミド」基は、RS(=O)2NH‐基を示すものであり、Rはここに定義されているものである。
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、X3CS(=O)2NR‐基を示すものであり、XおよびRはここに定義されているものである。
「O‐カルバミル」基は、‐OC(=O)‐NR、基‐を示すものであり、Rはここに定義されているものである。
「N‐カルバミル」基は、ROC(=O)NH‐を示すものであり、Rはここに定義されているものである。
「O‐チオカルバミル」基は、‐OC(=S)‐NR、基を示すものであり、Rはここに定義されているものである。
「N‐チオカルバミル」基は、ROC(=S)NH‐を示すものであり、Rはここに定義されているものである。
「C‐アミド」基は、‐C(=O)‐NR2基を示すものであり、Rはここに定義されているものである。
「N‐アミド」基は、RC(=O)NH‐を示すものであり、Rはここに定義されているものである。
部分的にハロゲン化したアルキルという表現は、水素およびハロゲン置換基の両方を有すアルキル基を示すものである。
「ペルハロアルキル」という表現は、全水素原子がハロゲン原子に代替されたアルキル基を示すものである。
「低級ペルフルオロアルコキシ」という表現は、ラジカル‐0‐(CX2)nCX3を示すものであり、Xはどのハロゲンでもよいが好適なのはFまたはCl、およびnは1−5である。
上記の例において、R1およびR2はそれらが結合している2つの環炭素と共に、六員芳香族環を形成する。
溶解性は、熱力学パラメーターであり、薬剤の生体内利用性を測定する重要な役割を持つものである。薬剤が経口で有効であるためには、胃腸液に溶解しなければならず、溶解の率と範囲は、固有の水溶性(中性種溶解性)に決定的に依拠する(DRessman、J.;Amindo、G.L.、;Reppas、C.;Shah.V.P.PHaRm.Res.、1998、15、11)。薬剤発見や開発環境において、溶解性と浸透を推定する実験的および計算的なアプローチはすでに説明されている(Lipinski C.A.et al.1997 Adv.DRuG Deliv.Rev.23、3‐25)Adv.DRuG Deliv.Rev.23、3‐25)。従来の分析法では、溶解性を固形と平衡にある溶液における物質の濃度として定義する。この方法では、化合物が適切な緩衝液内で大規模に振盪され、微小孔膜によってろ過され、そして、ろ液に溶解した化合物の濃度が測定される。このアプローチによって、熱力学的溶解性が評価される。発見に対しては、化合物DMSO溶液を水性緩衝液に添加する動力学的溶解性を測定することが有益である。幾つもの溶解性の高処理能アプローチが記述されおり、例えば、比濁法(Bevan、C.and Lloyd、R.S.Anal.Chem.2000、72、1781‐1787)、ネフェロ法(Avdeef、A.(2001)溶解性プロフィールの高処理能測定(High throughput measurements of solubility propiles)。薬剤研究における薬動力学的最適化(In Pharmacokinetic Optimization in Drug Research);生物学的、物理化学的、および計算方法(Biological Physicochemical, And Computational Strategies)(Testa、B.et al.、eds)、pp.305‐326、VeRlaG Helvitica Chimica Actaand)。複数pHレベル(pH1‐8)での溶解性の測定は、多くの薬剤候補がイオン性基を含むため、単一pHよりも有益である。溶解性‐pHプロフィールは、胃腸器官のpH勾配を提供する。
化合物の溶解性を正確に把握することは、製剤の調合と販売に必要であるだけでなく、新しい科学系統を評価し、合成最適化を促進するためにフィードバックを提供するためにも必要である。化合物の構造系列は、様々な化学部分を加えながら溶解性を改善する目的で合成される。不溶解分子物体に水溶解度を与える構造要素は、N‐ピペラジニルエチル、N‐モルホリニルエチル、1,3‐ジヒドロキシ‐2N‐プロパノイル部分を含むが、それに限定されるものではない。分子の溶解性を改善する合成アプローチに一般的に組み込まれる可溶化基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペラジニル、N‐メチル‐N‐イソプロピルアミノ、モルホリノ、ピロリジノ部分等のアミン官能基、またはエタノールアミンまたはグリセロールに見られる、脂肪族アルコール官能基を含む基を含む。
本発明の幾つかの態様において、本発明の化合物に水溶解度を与える構造要素が組み込まれている。このような構造要素は、化合物の合成的に利用できる領域に、好適に付着するものである。幾つかの態様における、このような構造要素は、化合物のアミンまたはアミドまたはスルホンアミド部分内の合成的に利用できるN原子に付着または組み込まれるものである。幾つかの態様における、可溶化基はN原子に付着または組み込まれるものであり、またジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペラジニル、N‐メチル‐N‐イソプロピルアミノ、モルホリノ、ピロリジノ部分、またはエタノールアミンまたはグリセロールに見られる、脂肪族アルコール官能基を有する基等から成る群より選択される。
溶解性は、熱力学パラメーターであり、薬剤の生体内利用性を測定する重要な役割を持つものである。薬剤が経口で有効であるためには、胃腸液に溶解しなければならず、溶解の率と範囲は、固有の水溶性(中性種溶解性)に決定的に依拠する(DRessman、J.;Amindo、G.L.、;Reppas、C.;Shah.V.P.PHaRm.Res.、1998、15、11)。薬剤発見や開発環境において、溶解性と浸透を推定する実験的および計算的なアプローチはすでに説明されている(Lipinski C.A.et al.1997 Adv.DRuG Deliv.Rev.23、3‐25)Adv.DRuG Deliv.Rev.23、3‐25)。従来の分析法では、溶解性を固形と平衡にある溶液における物質の濃度として定義する。この方法では、化合物が適切な緩衝液内で大規模に振盪され、微小孔膜によってろ過され、そして、ろ液に溶解した化合物の濃度が測定される。このアプローチによって、熱力学的溶解性が評価される。発見に対しては、化合物DMSO溶液を水性緩衝液に添加する動力学的溶解性を測定することが有益である。幾つもの溶解性の高処理能アプローチが記述されおり、例えば、比濁法(Bevan、C.and Lloyd、R.S.Anal.Chem.2000、72、1781‐1787)、ネフェロ法(Avdeef、A.(2001)溶解性プロフィールの高処理能測定(High throughput measurements of solubility propiles)。薬剤研究における薬動力学的最適化(In Pharmacokinetic Optimization in Drug Research);生物学的、物理化学的、および計算方法(Biological Physicochemical, And Computational Strategies)(Testa、B.et al.、eds)、pp.305‐326、VeRlaG Helvitica Chimica Actaand)。複数pHレベル(pH1‐8)での溶解性の測定は、多くの薬剤候補がイオン性基を含むため、単一pHよりも有益である。溶解性‐pHプロフィールは、胃腸器官のpH勾配を提供する。
化合物の溶解性を正確に把握することは、製剤の調合と販売に必要であるだけでなく、新しい科学系統を評価し、合成最適化を促進するためにフィードバックを提供するためにも必要である。化合物の構造系列は、様々な化学部分を加えながら溶解性を改善する目的で合成される。不溶解分子物体に水溶解度を与える構造要素は、N‐ピペラジニルエチル、N‐モルホリニルエチル、1,3‐ジヒドロキシ‐2N‐プロパノイル部分を含むが、それに限定されるものではない。分子の溶解性を改善する合成アプローチに一般的に組み込まれる可溶化基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペラジニル、N‐メチル‐N‐イソプロピルアミノ、モルホリノ、ピロリジノ部分等のアミン官能基、またはエタノールアミンまたはグリセロールに見られる、脂肪族アルコール官能基を含む基を含む。
本発明の幾つかの態様において、本発明の化合物に水溶解度を与える構造要素が組み込まれている。このような構造要素は、化合物の合成的に利用できる領域に、好適に付着するものである。幾つかの態様における、このような構造要素は、化合物のアミンまたはアミドまたはスルホンアミド部分内の合成的に利用できるN原子に付着または組み込まれるものである。幾つかの態様における、可溶化基はN原子に付着または組み込まれるものであり、またジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペラジニル、N‐メチル‐N‐イソプロピルアミノ、モルホリノ、ピロリジノ部分、またはエタノールアミンまたはグリセロールに見られる、脂肪族アルコール官能基を有する基等から成る群より選択される。
本発明の化合物
本発明が提供する化合物は、構造式(I)
を有する化合物、またはその製薬的に許容される塩、アミド、エステル、またはプロドラッグであり、ここでG1は任意に置換されたフェニル、または任意に置換された5または6員ヘテロアリール、またはG1とR3は一緒になって任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成したもので、G2は構造(II)を有すN‐スルホンアミド部分、構造(III)を有すS‐スルホンアミド部分、または‐NR3C(O)‐または‐C(O)NR3‐構造のアミドであり、
G3は任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された5または6員ヘテロアリールまたは任意に置換されたアルキルであり、R1およびR2は水素、低級アルキル、ハロゲンおよびペルハロアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択されるものであり、またはR1およびR2は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、R3およびR4は、水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアルカリル、またはN‐ピペラジニルエチル、N‐モルホリニルエチルを含むがそれに限定されない水溶解度を与える構造要素、または1,3‐ジヒドロキシ‐2N‐プロパノイルから成る群よりそれぞれ独立して選択されるものであり、またはR3およびR4は共に任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、そしてG4は、任意に置換されたアシル(ここでG4は硫黄と組み合わされてチオエステルを形成する)、任意に置換されたチオール(ここでG4は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する)、および構造(IV)
(ここでG4は、硫黄と組み合わされてホスホロチオアート・ジエステルまたはホスホロチオアートを形成する)から成る群より選ばれる。
前述の構造(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(IV)または(V)を有する任意に置換されたフェニルであり、
式中X1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシから成る群よりそれぞれ独立して選択されるものである。
本発明が提供する化合物は、構造式(I)
前述の構造(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(IV)または(V)を有する任意に置換されたフェニルであり、
幾つかの態様における構造式(I)を有する化合物において、G1は構造(IV)または(V)を有する任意に置換されたフェニルであり、G2は、構造(VI)または(VII)を有するN‐スルホンアミド部分である。
幾つかの態様における構造式(I)を有する化合物において、G1は構造(IV)または(V)を有する任意に置換されたフェニルであり、G2は構造(VI)または(VII)を有するN‐スルホンアミド部分であり、そしてG3は構造(VIII)または(IX)の任意に置換されたフェニルで構成され、
式中、X3、X4およびX5は、水素、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、N‐アリール‐N‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、N‐アルキルカルボキサミド、N‐ハロアルキルカルボキサミド、N‐シクロアルキルカルボキサミド、N‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択されるものである。
幾つかの態様における構造式(I)を有する化合物において、G1は構造(IV)または(V)を有する任意に置換されたフェニルであり、G2は構造(VI)または(VII)を有するN‐スルホンアミド部分であり、そしてG3は構造(VIII)または(IX)の任意に置換されたフェニルで構成され、G4は式‐C(O)REの任意に置換されたアシル(ここでREは製薬的に許容される酸である)、任意に置換されたアルキルチオール(ここでG4は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する)、および‐P(O)(OR5)2または‐P(O)(OH)2(ここでG4は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する)であり、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、またはR1およびR2は一緒になって任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてX1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。R3は、水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。個々の態様として、以下を含む。
構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(IV)または(V)を有する任意に置換されたフェニルであり、G2は構造(VI)または(VII)を有するN‐スルホンアミド部分であり、そしてG3はX3、X4、X5によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族を含み、ここでX3、X4およびX5は、水素、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、N‐アリール‐N‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、N‐アルキルカルボキサミド、N‐ハロアルキルカルボキサミド、N‐シクロアルキルカルボキサミド、N‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、またはアミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選ばれる。個々の態様では、G3は次の内どれを選んでもよい。
さらなる態様では、G4は式‐C(O)REの任意に置換されたアシルであり、ここでREは製薬的に許容される酸、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、低アルキルであるか、または、R1およびR2は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてX1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。R3は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。個々の態様として、以下を含む。
構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(IV)または(V)を有する任意に置換されたフェニルであり、G2は構造(VI)または(VII)を有するN‐スルホンアミド部分であり、そしてG3は任意に置換されたアルキルである。さらなる態様では、G4は式‐C(O)REの任意に置換されたアシルであり、ここでREは製薬的に許容される酸、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、または、R1およびR2は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてX1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。R3は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。個々の態様として、以下を含む。
上記構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(IV)または(V)を有する任意に置換されたフェニルであり、G2は、以下に示す様に構造(X)または(XI)を有するS‐スルホンアミド部分である。
さらなる態様では、G3は構造(XII)または(XIII)の任意に置換されたフェニルであり
ここでX3、X4およびX5は、水素、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、N‐アリール‐N‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオクシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、N‐アルキルカルボキサミド、N‐ハロアルキルカルボキサミド、N‐シクロアルキルカルボキサミド、N‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される。さらなる態様では、G4は式‐C(O)REの任意に置換されたアシルであり、ここでREは製薬的に許容される酸であり、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、または、R1およびR2は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてX1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。R4は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。個々の態様として、以下を含む。
上記構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(IV)または(V)を有する任意に置換されたフェニルであり、G2は構造(X)または(XI)を有するS‐スルホンアミド部分であり、G3は、以下に示す様にX3、X4、X5によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族でもよい。
ここでX3、X4およびX5は、水素、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、N‐アリール‐N‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、N‐アルキルカルボキサミド、N‐ハロアルキルカルボキサミド、N‐シクロアルキルカルボキサミド、N‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される。
前節に記載の構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(IV)または(V)を有する任意に置換されたフェニルであり、G2は、構造(X)または(XI)を有するS‐スルホンアミド部分であり、G3は、前節に記載のとおりX3、X4、X5によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族でもよく、G4は式‐C(O)REの任意に置換されたアシルであり、ここでREは製薬的に許容される酸であり、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、または、R1およびR2は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてX1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。R4は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。個々の態様として、以下を含む。
上記構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(IV)または(V)を有する任意に置換されたフェニルであり、G2は構造(X)または(XI)を有するS‐スルホンアミド部分である。G3は任意に置換されたアルキルでもよい。さらなる態様では、G4は式‐C(O)REの任意に置換されたアシル(ここでREは製薬的に許容される酸である)、任意に置換されたアルキルチオール(ここでG4は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する)、および‐P(O)(OR5)2または‐P(O)(OH)2(ここでG4は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する)であり得、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、または、R1およびR2は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてX1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。R4は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。個々の態様として、以下を含む。
上記構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(XIV)のX1、X2によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族であり、
ここでX1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシからそれぞれ独立的に選択される。
上記構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(XIV)のX1、X2によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族であり、G2は構造(XV)のN‐スルホンアミド部分を有するスルホンアミドまたは構造(XVI)のS‐スルホンアミド部分であり、
上記構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(XIV)のX1、X2によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族であり、G2は構造(XV)のN‐スルホンアミド部分を有するスルホンアミドまたはS‐スルホンアミド(XVI)であり、そしてG3は構造(XVII)の任意に置換されたフェニルであり、
ここでX3、X4およびX5は、水素、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、N‐アリール‐N‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、N‐アルキルカルボキサミド、N‐ハロアルキルカルボキサミド、N‐シクロアルキルカルボキサミド、N‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオクシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリルオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、またはアミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される。
上記構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(XIV)のX1、X2によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族であり、G2は構造(XV)のN‐スルホンアミド部分を有するスルホンアミドまたはS‐スルホンアミド(XVI)であり、そしてG3は構造(XVII)の任意に置換されたフェニルであり、ここでX3、X4およびX5は、前節の記載の様に選択され、G4は式‐C(O)REの任意に置換されたアシル(ここでREは製薬的に許容される酸である)、任意に置換されたアルキルチオール(ここでG4は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する)、および‐P(O)(OR5)2または‐P(O)(OH)2(ここでG4は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する)であり得、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、または、R1およびR2は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてX1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。R3は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。これらの態様では、G1は次の中のどれでもよい:
上記構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(XIV)のX1、X2によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族であり、G2は構造(XV)を有するN−スルホンアミド部分またはS‐スルホンアミド(XVI)であり、そしてG3は構造(XVIII)のX3、X4、X5cよって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族であり得、
ここでX3、X4およびX5は、水素、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、N‐アリール‐N‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、N‐アルキルカルボキサミド、N‐ハロアルキルカルボキサミド、N‐シクロアルキルカルボキサミド、N‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、またはアミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される。
上記構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(XIV)のX1、X2によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族であり、G2は構造(XV)を有するN‐スルホンアミド部分またはS‐スルホンアミド(XVI)であり、そしてG3は構造(XVIII)のX3、X4、X5によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族であり得、ここでX3、X4、X5は、前節の記載の様に選択され、G4は式‐C(O)REの任意に置換されたアシル(ここでREは製薬的に許容される酸である)、任意に置換されたアルキルチオール(ここでG4は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する)、および‐P(O)(OR5)2または‐P(O)(OH)2(G4は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する)であり得、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、または、R1およびR2は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてX1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。R3は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。これらの態様では、G3は次の中から選べる。
上記構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(XIV)のX1、X2によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族であり、G2は構造(XV)を有するN‐スルホンアミド部分であり、ここでG3は任意に置換されたアルキルを含む。
上記構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(XIV)のX1、X2によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族であり、G2は構造(XV)を有するN‐スルホンアミド部分であり、G3は任意に置換されたアルキルを含み、そしてG4は式‐C(O)REの任意に置換されたアシル(ここでREは製薬的に許容される酸である)、任意に置換されたアルキルチオール(ここでG4は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する)、および‐P(O)(OR5)2または‐P(O)(OH)2(ここでG4は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する)であり、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、または、R1およびR2は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてX1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。R3は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。これらの態様では、G1は次の中で選べる。
上記構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(XIV)のX1、X2によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族であり、G2は構造(XV)を有するN‐スルホンアミド部分またはS‐スルホンアミド(XVI)であり、そしてG3は構造(XIX)の任意に置換されたフェニルであり、
ここでX3、X4およびX5は、水素、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、N‐アリール‐N‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、N‐アルキルカルボキサミド、N‐ハロアルキルカルボキサミド、N‐シクロアルキルカルボキサミド、N‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオクシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリルオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される。
上記構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(XIV)のX1、X2によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族であり、G2は構造(XV)を有するN‐スルホンアミド部分またはS‐スルホンアミド(XVI)であり、G3は、前節の記載の様に構造(XIX)の任意に置換されたフェニルであり、そしてG4は式‐C(O)REの任意に置換されたアシル(ここでREは製薬的に許容される酸である)、任意に置換されたアルキルチオール(ここでG4は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する)、および‐P(O)(OR5)2または‐P(O)(OH)2(ここでG4は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する)であり、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、低アルキルであるか、または、R1およびR2は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてX1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。R4は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。これらの態様では、G1は次の中から選べる。
上記構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(XIV)のX1、X2によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族であり、G2はS‐スルホンアミド(XVI)であり、そしてG3は構造(XVIII)の任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族であり、G3は構造(XX)のX3、X4、X5によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族でもよい。
ここでX3、X4およびX5は、水素、ペルハロアリルオキシ、アルカノイルアルキル、N‐アリール‐N‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、N‐アルキルカルボキサミド、N‐ハロアルキルカルボキサミド、N‐シクロアルキルカルボキサミド、N‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル基、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、またはアミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される。
上記構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(XIV)のX1、X2によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族であり、G2はS‐スルホンアミド(XVI)であり、そしてG3は構造(XVIII)の任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族であり、G3は構造(XX)のX3、X4、X5によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族でもよく、そしてG4は式‐C(O)REの任意に置換されたアシル(ここでREは製薬的に許容される酸である)、任意に置換されたアルキルチオール(ここでG4は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する)、および‐P(O)(OR5)2または‐P(O)(OH)2(ここでG4は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する)であり、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、または、R1およびR2は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてX1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。R4は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。さらなる態様では、G1およびG3は次の中からそれぞれ独立して選択できる。
上記構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(XIV)のX1、X2によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族であり、G2はS‐スルホンアミド(XVI)であり、そしてG3は任意に置換されたアルキルである。
上記構造式(I)を有する化合物の幾つかの態様において、G1は構造(XIV)のX1、X2によって任意に置換された5または6員ヘテロ芳香族であり、G2はS‐スルホンアミド(XVI)であり、G3は任意に置換されたアルキルであり、そしてG4は式‐C(O)REの任意に置換されたアシル(ここでREは製薬的に許容される酸である)、任意に置換されたアルキルチオール(ここでG4は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する)、および‐P(O)(OR5)2または‐P(O)(OH)2(ここでG4は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する)であり、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、低級アルキルであるか、または、R1およびR2は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてX1およびX2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。R4は、水素、任意に置換された低級アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。さらなる態様では、G1は次の中から選べる。
もう一つの側面から、本発明は実施例で説明された化合物から選択された化合物、またはその製薬的に許容される塩、エステル、アミド、またはそのプロドラッグに関するものである。
本発明の例示化合物および製薬的に許容されるエステルまたはそのプロドラッグは、式(I)の化合物のジスルフィドダイマー、メルカプタン、およびチオエステルを含むが、それに限定されない。
発明の化合物の用法
一つの側面に従って、本発明は、各化合物がヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の触媒活性を抑制することができる、式(I)の化合物を提供するものである。もう一つの側面では、本発明はヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の触媒活性を抑制することができる、式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供するものである。
一つの側面に従って、本発明は、各化合物がヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の触媒活性を抑制することができる、式(I)の化合物を提供するものである。もう一つの側面では、本発明はヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の触媒活性を抑制することができる、式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供するものである。
もう一つの側面に従って、本発明はHDACの細胞機能を抑制することができる、式(I)の化合物を提供するものである。もう一つの側面では、本発明はヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の細胞機能を抑制することができる、構造式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供するものである。
発明のさらに別の側面に従って、本発明は、ある種の病気または病状を処置する方法と組成物を提供するものである。方法と組成物は、癌、自己免疫疾患、組織損傷、中枢神経系障害、神経変性障害、繊維症、骨障害、および血管形成が病因となる障害を含むが、それに限定されない病気または病状を、本発明の化合物を使って処置するために提供されるものである。
一つの側面に従って、発明の方法と組成物は癌の処置のために用いられる。幾つかの態様において、癌という用語は、結腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌および前立腺癌、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、および口腔および咽頭癌(唇、舌、口、咽頭)、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓および胆汁道、膵臓、喉頭、骨、結合組織、皮膚、子宮頚、子宮内膜体、精巣、膀胱、腎臓および他の尿路組織、眼、脳および中枢神経、甲状腺および内分泌線の癌などの障害を表し、またそれらから選択されたものであるが、これに限定されるものではない。癌という用語はまた、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および白血病(慢性リンパ球性白血病)を含む造血器腫瘍、およリンパ球性、顆粒球性および単球性を含むリンパ腫も包含する。発明の方法と化合物を用いて処置できる付加的種類の癌は、腺癌、血管肉腫、星状細胞種、聴神経腫、未分化星状細胞種、基底細胞癌、ブラストグリオーマ(Blastoglioma)、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞線癌、内皮肉腫、胎生期癌、上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、上皮癌、繊維肉腫、胃癌、尿生殖路癌、多形性膠芽腫、頭部および頚部癌、血管芽細胞腫、肝細胞癌、肝臓癌、カポジ肉腫、大細胞癌、喉頭の癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系の癌、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫神経芽腫、神経線維肉腫、乏突起膠腫、骨原性肉腫、上皮卵巣癌、乳頭癌、乳頭線癌、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、脂線癌、セミノーマ、皮膚癌,メラノーマ、小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑液腫瘍、甲状腺癌、ブドウ膜メラノーマ、およびウィルムス腫瘍を含むが、これに限定されるものではない。
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は、脳癌、骨癌、白血病、リンパ腫、基底細胞癌、腺癌などの上皮細胞由来の新生組織形成(上皮癌)、唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、および胃癌などの消化管癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、頸部癌、肺癌、乳癌、および扁平上皮細胞および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、および、体全体の上皮細胞に影響するその他の既知癌を含むが、これに限定されない新生組織形成を阻止するために用いられる。新生組織形成は、消化管癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、頸部癌、肺癌、乳癌、および扁平上皮細胞、基底細胞癌などの皮膚癌から選択され得る。
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は以下を含むが、それに限定されない自己免疫疾患を処置するために用いられる:神経系を標的とする自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、およびギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎などの自己免疫ニューロパシー、胃腸系を標的とする自己免疫疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肝炎、血液を標的とする自己免疫疾患、例えば、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少症、内分泌線を標的とする自己免疫疾患、例えば、1型または免疫介在性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫卵巣炎および睾丸炎、副腎の自己免疫疾患、血管を標的とする自己免疫疾患、例えば、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群,ヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病などの血管炎、筋骨格系を含む多臓器を標的とする自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、強皮症,多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎などの脊椎関節症、シェーグレン症候群、皮膚を標的とする自己免疫疾患、例えば、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、または白斑。
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は、組織障害の性質を持つ病状の処置に用いられ、それら病状は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、1型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部病,多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏性、負傷後の腫脹、心筋虚血などを含むが、それに限定されるものではない。
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は放射線療法に伴って発生する線維症の処置に用いられる。
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は、家族性大腸腺腫症(FAP)を含めた腺腫性ポリープを持つ対象者の治療に用いられる。追加として、本化合物および方法は、FAPになる危険性がある患者に対する、ポリープ形成予防にも用いることができる。
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は鎌状赤血球貧血を含むが、それに限定されない、貧血症またはサラセミアの処置に用いられる。
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は心血管系病状、例えば、心臓肥大および心不全の処置に用いられる。
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎および乾癬を含むが、それに限定されない炎症状態に関連する病気の処置に用いられる。
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、脳卒中、虚血および外傷がもたらす中枢神経損傷を含むが、それに限定されない一定の中枢神経疾患の処置に用いられる。
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳失調症1型(SCA1)、マチャドジョセフ病(MJD)/脊髄小脳失調3(SCA3)、ケネディー病/球脊髄性筋萎縮症(SBMA)および歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)を含むが、それに限定されない神経的またはポリグルタミンリピート障害の治療に用いられる。
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は、低酸素、低血糖症、てんかんなどの障害における、そして中枢神経(CNS)の外傷(脊髄および頭部外傷など)、高圧酸素痙攣および毒性、初老期認知症などの認知症、およびAIDS関連認知症、悪液質、シデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、コルサコフ症、脳血管障害に関連する愚性、睡眠障害、統合失調症、うつ病、月経前症候群(PMS)に関連するうつ病またはその他の症状、不安および敗血症ショックの場合における、神経変性または神経壊死を含む、HDAC抑制が有益となる神経変性障害の処置に用いられる。
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成は、破骨細胞および軟骨細胞に関連する骨障害を含む骨病の処置に用いられる。HDACの活性が破骨細胞形成および軟骨細胞分化のプロセスを調節するため、HDACの阻害剤は破骨細胞および軟骨細胞に関連する全ての骨障害の治療に有益であることが知られているが、この理論によって限定されることを希望することはない。
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成物は、眼疾患および緑内障、網膜神経節変性,眼球虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼球羞明,および眼組織の急性損傷に伴う炎症と痛みなどの血管形成が病因となるその他の病気の処置に用いられる。
発明の方法と組成物は、人間および非人間対象の処置に用いられる。発明の方法と組成物は、哺乳類、げっ歯動物などを含む、コンパニオン・アニマル、珍しい動物、および家畜を処置する獣医用途にも適している。幾つかの態様においては、発明の方法と組成物は馬、犬、及び猫の処置に用いられる。
ここで用いられる場合、用語、「処置」または「処置する」または「治療法」は、(1)病気の進行速度を低下させ、または、癌の場合には腫瘍サイズを縮小させる、(2)一定の範囲で病気の進行を抑制し、癌の場合には腫瘍転移または腫瘍増殖の一定範囲での減速、好適には停止を意味し得る、および/または、(3)疾患に関連する1以上の症状をある程度軽減する(または好ましくは取り除く)ことを意味する。従って、ここで用いられる場合、「治療的に効果的な量」という表現は、治療を提供する、または、処置効果をもたらすために投与される、化合物の量を意味する。
発明のある側面に従って、本発明の化合物は抗腫瘍化合物としての働きをし、および/または腫瘍の増殖を抑制する、つまり、腫瘍‐増殖‐抑制化合物である。「化合物」という用語を修飾する「抗腫瘍」と「腫瘍‐増殖‐抑制」という表現、および「化合物」および/または「腫瘍」という用語を修飾する「抑制」と「減少」は、対象化合物の存在が少なくとも腫瘍の増殖速度の低下と相関性を持つことを意味する。さらに好適には、「抗腫瘍」、「腫瘍‐増殖‐抑制」、「抑制」および「減少」という表現は、対象化合物の存在と、少なくとも一時的な腫瘍増殖の停止との相関性を意味する。「抗腫瘍」、「腫瘍‐増殖‐抑制」、「抑制」および「減少」という表現はまた、発明の化合物(達)の存在と、少なくとも一時的な腫瘍質量の減少との相関性を意味する。発明の化合物の抗癌剤、または腫瘍抑制剤としての有効性は、それらの癌処置効果に貢献し得ると理解されるが、発明の化合物は他のメカニズムを通して癌に影響を及ぼすこともありえる。
「細胞機能」という用語は、細胞内でのHDACの機能を表す。「HDAC機能」という用語は、HDACの天然結合パートナーとの相互作用を表すと一般的に理解されており、特に触媒作用を表すと理解されている。HDACの「細胞機能」という用語は、細胞におけるHDACの触媒活性のみでなく、細胞機能に対するHDAC触媒活性の細胞効果も表すと一般的に理解されている。発明の文脈における「触媒活性」という用語は、HDACが基質からアセチルを取り除く速度を明示する。触媒活性は、例えば、時間の関数として生成物に変換した基質の量を測定することによって、測定することができる。基質の脱アセチル化は、HDACの活性部位で発生する。活性部位は、通常、基質がHDACに結合し、脱アセチル化される空洞である。
ここで用いられる「基質」という用語は、HDACによって脱アセチル化された分子を表す。基質は、ペプチドが好適であり、タンパク質ならさらに好適である。ある態様では、このタンパク質はヒストンであり、またある態様では、このタンパク質はヒストン以外のものである。
「抑制」という用語は、HDACの細胞機能の減少を表す。本発明の化合物は、多様な直接的または間接的な作用機序、特にHDACの触媒活性の直接的または間接的抑制によって、HDACの細胞機能を抑制し得ると解される。「活性化する」という用語は、HDACの細胞機能の増加を表すものである。
「調節する」という用語は、HDACと天然結合パートナーの間で複合体が形成される確率の増加または減少によって、HDACの機能を変化させることを表す。モジュレータ(調節因子)は、このようなHDACと天然結合パートナーの間で複合体が形成される確率を増加させることもあり、または、HDACが受ける化合物の濃度次第ではHDACと天然結合パートナーの間で複合体が形成される確率を増加または減少させることもあり、または、HDACと天然結合パートナーの間で複合体が形成される確率を減少させることもある。モジュレータは、HDACの触媒活性を活性化することもあり、または、HDACが受ける化合物の濃度次第でHDACの触媒活性を活性化または抑制することもあり、または、HDACの触媒作用を抑制することもある。
「複合体」という用語は、相互結合する二つ以上の分子の集合を表す。「天然結合パートナー」という用語は、細胞内でHDACに結合するポリペプチドを表す。HDACと天然結合パートナーとの間の相互作用の変化は、相互作用が形成される確率の増加または減少、または、HDAC/天然結合パートナー複合体濃度の増加または減少として現れ得る。
ここで用いられる場合、「接触」という用語は、本方法の細胞を含む液体媒質と、発明の化合物を含む溶液を混ぜ合わせることを表す。化合物を含む溶液は、本方法の細胞内への本化合物の取込みを促進するジメチルスルホキシド(DMSO)などの他の構成要素も含んでもよい。発明の化合物を含む溶液は、ピペットベース機器またはシリンジベース機器などの輸送装置を活用して、細胞を含む液体媒質へ添加してもよい。
「モニタリング」という用語は、本方法の細胞に化合物を添加し、その効果を観察することを表す。その効果は、細胞表現型の変化、細胞増殖、HDAC触媒活性、基質タンパク質アセチル化度、遺伝子発現変化、またはHDACと天然結合パートナーとの間の相互作用の変化などで現わされる。
「効果」という用語は、細胞表現型または細胞増殖における変化または変化の不在を表現する。「効果」はまた、HDACの触媒活性における変化または変化の不在を表現する。「効果」はまた、HDACと天然結合パートナーとの間の相互作用における変化または変化の不在を表現する。
「細胞表現型」という用語は、細胞または組織の外観、または細胞または組織の機能を表す。細胞表現型の例は、細胞の大きさ(縮小または拡大)、細胞増殖(細胞数の増加または減少),細胞分化(細胞形状における変化または変化の不在)、細胞生存、アポトーシス(細胞死)、または代謝性栄養素(例、グルコース摂取)の活用である。細胞表現型における変化または変化の不在は、当業者に知られる技術によって容易に測定できる。
本化合物は、HDACの細胞機能を調節するカルボニル化合物の識別に有益であり、次のステップを含む:
1)開示された化合物とHDACを表現する細胞を接触させる、および
2)化合物または組成物の効果を測定する。
場合により、効果はHDACの触媒活性の抑制である。さらに、本方法は、ヒストンの高アセチル化を測定することを含む。追加的に、効果は細胞表現型における変化、および/または、効果は細胞増殖における変化である。
1)開示された化合物とHDACを表現する細胞を接触させる、および
2)化合物または組成物の効果を測定する。
場合により、効果はHDACの触媒活性の抑制である。さらに、本方法は、ヒストンの高アセチル化を測定することを含む。追加的に、効果は細胞表現型における変化、および/または、効果は細胞増殖における変化である。
さらに開示された化合物は、HDAC活性によって仲介される症状の処置に使用される薬物の生産にも用いられ得る。
A.医薬組成物
また本発明は、発明の化合物、または本明細書に記載のようなその製薬的に許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、またはプロドラッグ、そして製薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤,またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物に関するものである。
また本発明は、発明の化合物、または本明細書に記載のようなその製薬的に許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、またはプロドラッグ、そして製薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤,またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物に関するものである。
「医薬組成物」という用語は、担体、希釈剤または賦形剤などの、他の化学的構成要素と発明の化合物との混合物を表すものである。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。当技術に複数存在する化合物の投与技術は、静脈注射、経口、エアロゾル、非経口、点眼、肺または局所投与を含むが、それに限定されるものではない。また医薬組成物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸または有機酸と化合物を反応させることによっても得ることができる。
「担体」という用語は、比較的毒性のない化合物または媒介物を表す。このような担体は、細胞または組織への化合物の取り込みを促進し得る。例えは、ヒト血清アルブミン(HSA)は、一般に活用される担体であり、有機体の細胞や組織に多くの有機化合物の摂取を促進する。
「希釈剤」という用語は、投与に先立て、関心のある化合物の希釈に用いられる化合物を表すものである。希釈剤は、より安定した環境を提供し得るので、化合物の安定化にも利用される。緩衝液に溶解した塩(pH調整の提供)は、当技術において希釈剤として活用される。一般的に用いられる緩衝溶液の一つとして、リン酸緩衝食塩水が挙げられる。これは、血液系に在る天然の緩衝物である。緩衝塩は、低濃度で溶液のpHを調整することができるため、緩衝希釈剤が化合物の生物活性を変更することは殆どない。
ここに記載された化合物は、それ自体が、人間の患者に投与されるものであり得るが、併用療法におけるような他の活性成分、または適切な担体または賦形剤と混合された医薬組成物としても投与される。即時応用できる化合物の製剤および投与技術は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」第20版、2000年Alfonso Geimaro 氏編集に記載されている。
1)投与経路
適した投与経路は、局所、経皮、経口、直腸、経粘膜、肺、点眼、腸内、非経口、筋肉内、皮下、静脈注射、髄内、鞘内、直接脳室内(intraventricular)、腹腔内、鼻腔内、または眼球内投与を含むが、それに限定されない、局部または全身投与経路を含む。ある態様では、発明の化合物は局所的に、例えば、軟膏、パッチ、鼻腔用スプレー、または点眼/軟膏として投与される。またある態様では、発明の化合物は、腸内、非経口、筋肉内、皮下、静脈注射、髄内、鞘内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、または眼球内注射によって投与される。
適した投与経路は、局所、経皮、経口、直腸、経粘膜、肺、点眼、腸内、非経口、筋肉内、皮下、静脈注射、髄内、鞘内、直接脳室内(intraventricular)、腹腔内、鼻腔内、または眼球内投与を含むが、それに限定されない、局部または全身投与経路を含む。ある態様では、発明の化合物は局所的に、例えば、軟膏、パッチ、鼻腔用スプレー、または点眼/軟膏として投与される。またある態様では、発明の化合物は、腸内、非経口、筋肉内、皮下、静脈注射、髄内、鞘内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、または眼球内注射によって投与される。
あるいは、化合物を全身的でなく、例えば、臓器への直接注射を通して局部的に投与することもでき、デポーまたは徐放性製剤が多く利用されている。さらに、標的薬物投与システムで薬剤を投与することもでき、その例として、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームがある。リポソームは臓器に標的化され、また臓器により選択的に吸収される。
2)組成物/製剤
本発明の医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェー形成、粉末化(levigating)、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスなどの、既に知られている手段を用いて製造することができる。
本発明の医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェー形成、粉末化(levigating)、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスなどの、既に知られている手段を用いて製造することができる。
本発明に従った用途の医薬組成物は、薬剤として利用できる製剤への活性化合物の加工を促進する賦形剤および助剤を含む、一つまたはそれ以上の製薬的に許容される担体を使った従来のやり方で製剤してもよい。適切な製剤は、選択された投与経路によって大きく左右される。周知である技術、担体および賦形剤のいずれもが適切に、また、例えば、上記のRemington’s Pharmaceutical Sciencesに見られるように、当技術分野で理解されているように用い得る。
静脈注射用として、発明の薬剤は水溶液、好適にはハンクス液、リンガー溶液、または生理食塩水緩衝剤などの薬剤的に適合する緩衝剤で製剤され得る。経粘膜投与用には、通過する障壁に適した浸透剤が製剤に用いられる。このような浸透剤は、当技術分野では周知である。他の非経口注入用には、発明の薬剤は水溶液または非水性溶液に、好適には薬剤的に適合する緩衝剤または賦形剤とともに製剤され得る。このような賦形剤は、当技術分野では周知である。
経口投与用として、化合物は、活性化合物と製薬的に許容される当技術分野で周知の担体または賦形剤を混合することによって、容易に製剤化できる。このような担体は、処置を受ける患者が経口摂取するために発明の化合物を、錠剤、粉末、丸剤、ドラジェー、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液などに製剤化されることを可能にするものである。経口用医薬調製物は、一つまたはそれ以上の固体賦形剤を一つまたはそれ以上の発明の化合物と混合することによって得ることができ、場合により、得られた混合物を粉砕し、そして、所望により適切な助剤を添加した後、この顆粒の混合物を加工し、錠剤またはドレジェー核を得ることができる。適した賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充てん剤、セルロース調製物、例えば、トウモロコシでんぷん、小麦のでんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ジェラチン、トラガカント、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、またはその他、ポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)またはリン酸カルシウムなどである。好みによって、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニル・ピロリドン、寒天、またはアルギン酸または、アルギン酸ナトリウムなどのそれら塩などの崩壊剤を添加してもよい。
ドラジェー核には適したコーティングを提供する。そのため、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポルゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適した有機溶媒または溶媒混合物を所望により含有してもよい濃縮糖溶液が用いられ得る。識別または活性化合物投与量の違う組み合わせの特徴づけのために、染料または色素を錠剤またはドラジェーコーティングに添加してもよい。
経口用医薬調製物は、ジェラチン製押し込み式カプセル、ジェラチン製の軟密閉カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。押し込み式カプセルは、乳糖などの充てん剤、でんぷんなどの結合剤、および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、および必要に応じて、安定剤と混合して活性成分を含めることができる。軟カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールなどの適した液体に溶解または懸濁してもよい。なお、安定剤を添加してもよい。あらゆる経口用製剤は、かかる投与に適した薬用量であるべきである。
頬側または舌下投与用としては、組成物を従来の方法で製剤された錠剤、トローチ(lozenge)、またはゲルの形状にしてもよい。
吸入投与用として、本発明に従った用途用の化合物は、適した推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適したガスを利用して加圧パックまたは噴霧器から、エアロゾルスプレーの形式で便利に送達される。加圧エアロゾルの場合は、単位投与量は、定量を送達するバルブを設けることよって決定し得る。吸入器(inhalerまたはinsufflator)用の、例えば、ジェラチンなどのカプセルおよびカートリッジは、乳糖またはでんぷんなどの適した粉末ベースと化合物の粉末混合物を含めた製剤にしてもよい。
化合物は、注入、例えば、ボーラス注入法または持続注入法による非経口投与用にも製剤化される。注入用の製剤は、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器中に、防腐剤を添加して、単位用量の形態にて提供され得る。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳剤などの形態でもよく、また懸濁、安定および/または分散剤などの製剤用媒介物を含むこともある。
非経口投与用の医薬調製物は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適した油性注入懸濁液として調合できる。適した親油性溶媒または媒体は、胡麻油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注入懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加する物質を含めてもよい。必要に応じて、懸濁液はまた、高濃度溶液の製剤を促すために、化合物の溶解度を増加する適した安定剤または薬剤を含めてもよい。
あるいは、活性成分は、使用前に適した媒体、例えば、無菌ピロゲン‐フリー水と構成するために、粉末形状にしてもよい。
また化合物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を含む、座薬または停留かん腸などの、直腸用組成物に製剤できる。
前述の製剤に追加して、化合物はデポー製剤として製剤してもよい。このような長期間活性する製剤は、埋め込み(例えば、皮下または筋肉内)で投与するか、または筋肉内注入され得る。従って、例えば、化合物は、適したポリマーまたは疎水性物質と(例えば、許容される油の乳剤として)またはイオン交換樹脂と、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤してもよい。
発明の疎水性化合物用の薬剤的担体は、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。共溶媒系は、10%エタノール、10%ポリエチレングリコール300,10%ポリエチレングリコール40キャスターオイル(PEG‐40キャスターオイル)と70%水溶液であり得る。この共溶媒系は、疎水性化合物を容易に溶解し、またそれ自体が全身投与直後に低毒性を生成する。当然、共溶媒系の割合は、その溶解度および毒性特性を破壊することなく大幅に変化することができる。さらに、共溶媒構成要素の同一性は変化でき、例えば、他の低毒性無極性界面活性剤を、PEG‐40キャスターオイルの代わりに使ってもよく、ポリエチレングリコール300の画分の大きさを変化させてもよく、他の生態適合ポリマー(例えばポリビニルピロリドン)でポリエチレングリコールを交換してもよく、そして他の糖または多糖類を水溶液に含めてもよい。
あるいは、疎水性医薬化合物用の他の送達システムを用いてもよい。リポソームと乳剤は、疎水性薬品用の送達媒体または担体の良く知られた例である。また、N‐メチルピロリドンなどの一定の有機溶媒を用いてもよいが、一般により高い毒性をもたらす。加えて、治療剤を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスなどの持続放出製剤を用いて化合物を送達してもよい。多様な持続放出性材料が確立され、当技術者の間で良く知られるようになった。持続放出カプセルは、化学的性質に応じて、数週間から最高100日間以上化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化の付加的方法が用いられ得る。
発明の化合物の多くは、薬剤的に適合する対イオンとの塩として提供されてもよい。薬剤的に適合する塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸,リンゴ酸、コハク酸、その他を含むが、それに限定されない多数の酸によって形成されてもよい。塩は、対応する遊離酸または塩基形態よりも、水性または他のプロトン性溶媒に溶けやすい。
化合物を調製する一般的な合成法
本発明の分子態様は、当業者に知られている標準的合成方法を用いて合成できる。本発明の化合物は、スキームI〜IIIで説明される一般手法を用いて合成できる。
本発明の分子態様は、当業者に知られている標準的合成方法を用いて合成できる。本発明の化合物は、スキームI〜IIIで説明される一般手法を用いて合成できる。
スルホンアミド(b)の一般手法:スキームII
試薬:(a)ピリジン、THF;(b)PTT、THF;(c)N‐メチル2‐チオピリドン、EtOH;(d)NaOH,水;(e)酸塩化物、ヒューニッヒ塩基、DCM
下記の実施例は、限定するものではなく、単に発明の多様な側面を代表するものである。
実施例1
チオ安息酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステル:化合物チオ安息酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステルは、スキームIに従って合成された。
ステップ1
N‐(4‐アセチル‐フェニル)‐4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミド(SI‐2):4’‐アミノアセトフェノン(0.375g、2.78mmol)をTHF(5ml)に溶解した後、ピリジン(0.674ml、8.34mmol)を添加すると、黄色の溶液となる。ここで4‐トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル塩化物(0.871g、3.34mmol)を攪拌しながら滴加した。2時間攪拌した後に、THFおよびピリジンを取り除いた。所望のスルホンアミド(0.848g、2.36mmol、85%)が、酢酸エチルおよびヘキサン(hexanes)から再結晶した。1H‐NMR:(400MHz、CDC13)7.89(m、4H)、7.29(d、1H)、7.16(d、2H)、6.88(s、1H)、2.55(s、3H).LC‐MS(ES+):360[MH]+m/e.
ステップ2
N‐[4‐(2‐ブロモ‐アセチル)‐フェニル]‐4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミド(SI‐3):ステップ1からのケトン(0.32g、0.868mmol)をTHF(9ml)に溶解し、固体のフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(PTT)(0.368g、0.868mmol)を添加すると、オレンジ色の溶液となり、直ちに白色の固体が堆積し始めた。1.5時間攪拌すると無色の混合物になり、ここに水(5ml)を加えた。ここでTHFを蒸発させ、得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。Na2SO4上での乾燥と蒸発によって、次のステップに適した白色の結晶性固体(LC‐MSによる90%の所望のモノ‐臭素化物質、5%出発物質、5%二臭素化)が残される。LC‐MS(ES‐):436,438m/e。
ステップ3
チオ安息酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステル:α‐ブロモケトン(SI‐3)(0.3g、0.68mmol)を無水THF(5ml)に溶解し、チオ安息酸(104mg、0.75mmol)と、その直後に炭酸カリウム(104mg、0.75mmol)を添加した。反応物を2時間攪拌した。THFを蒸発させ残留物をDCMに取り上げ、ろ過した。DCMの蒸発後、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した(7:3 EtOAc:ヘキサン)。溶媒を取り除くことによって、白色の固体57mgの生成物(0.11mmols、16%)が得られた。1H‐NMR:(400MHz、DMSO):8.00(t、3H)、7.98(d、2H)、7.61(t、2H)、7.50(t、2H)、7.32(d、2H)、7.22(d、2H)、4.52(s、2H);LC‐MS(ES+):496[MH]+m/e。
ステップ1
ステップ2
ステップ3
実施例2
チオニコチン酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステル:実施例2は、実施例1で説明された手法に従って合成された。
1H‐NMR:(400MHz、CDCI3):9.11(s、1H)、8.86(d、1H)、8.30(d、1H)、8.00(d、2H)、7.98(d、2H)、7.44(t、1H)、7.33(d、2H)、7.28(d、2H)、4.60(s、2H);LC‐MS(ES+):498m/e。
1H‐NMR:(400MHz、CDCI3):9.11(s、1H)、8.86(d、1H)、8.30(d、1H)、8.00(d、2H)、7.98(d、2H)、7.44(t、1H)、7.33(d、2H)、7.28(d、2H)、4.60(s、2H);LC‐MS(ES+):498m/e。
実施例3
ペンタンチオ酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]エチル}エステル:チオ酢酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステル(SI‐4)(0.5g、1.15mmol)を無水DMF(5ml)に溶解させた。水酸化リチウム(28mg、1.15mmol)を添加し、溶液が均一になるまで超音波で分散し、90℃で4時間加熱した。溶液を室温まで冷まし、塩化バレリル(150mg、1.27mmol)を添加し、その混合物を16時間攪拌した。溶液は、各20mlの水とEtOAcとに分配させた。有機層を水に続いて塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶液をここでろ過し、溶媒を除去し、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した(100%DCM)。溶媒が蒸発すると透明油107mg(0.22mmol、19%)の生成物が得られた。1H‐NMR:(400Hz、DMSO):8.07(d、2H)、7.60(d、2H)、7.40(d、2H)、7.25(d、2H)、2.40(s、2H)、2.10(t、2H)、1.42(t、2H)1.11(t、2H)、0.90(t、3H);LC‐MS(ES+):476[M]+m/e.
実施例4
フラン‐2‐カルボチオ酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステル:化合物フラン‐2‐カルボチオ酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステルは、スキームIIに従って合成された。
ステップ1
N‐(4‐アセチル‐フェニル)‐4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミド(SII‐1):4’‐アミノアセトフェノン(0.375g、2.78mmol)をTHF(5ml)に溶解した後、ピリジン(0.674ml、8.34mmol)を添加すると、黄色の溶液となる。ここで4‐トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル塩化物(0.871g、3.34mmol)を攪拌しながら滴加した。THFおよびピリジンを取り除いた後、所望のスルホンアミド(0.848g、2.36mmol、85%)を、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させた。1H‐NMR:(400MHz、CDCl3)7.89(m、4H)、7.29(d、1H)、7.16(d、2H)、6.88(s、1H)、2.55(s、3H).LC‐MS(ES+):360[MH]+m/e.
ステップ2
N‐[4‐(2‐ブロモ‐アセチル)‐フェニル]‐4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミド(SII‐2):ステップ1からのケトン(0.32g、0.868mmol)をTHF(9ml)に溶解し、固体のフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(PTT)(0.368g、0.868mmol)を添加すると、オレンジ色の溶液となるが直ちに白色の固体を堆積し始めた。これを1.5時間攪拌すると無色の混合物になり、ここに水(5ml)を加えた。ここでTHFを蒸発させ、得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。Na2SO4上での乾燥と蒸発によって、次のステップに適した白色の結晶性固体(LC‐MSで90%の所望のモノ‐臭素化物質、5%出発物質、5%二臭素化)が残る。LC‐MS(ES‐):436,438m/e。
ステップ3
1−メチル‐2‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホニルアミノ)フェニル]エチルスルファニル}‐ピリジニウムブロミド(SII‐3):ステップ2のブロモケトン(0.141g粗製物質、0.322mmol)をエタノール(2ml)に溶解した後、N‐メチルチオピリドン(0.040g、0.322mmol)を固体で添加した。得られた黄色の溶液を、ここで一晩加熱還流した。揮発物の蒸発によって、次のステップに適した残留物(NMRで75%、0.116g、0.240mmol)が得られるが、好みにより生成物はエタノールから再結晶してもよい。1H‐NMR:(400MHz、DMSO‐d6)11.21(s、1H)、8.90(d、1H)、8.18(t、1H)、8.03(m、5H)、7.90(t、1H)、7.80(d、2H)、7.15(d、2H)、5.33(s、2H)、4.24(s、3H).LC‐MS(ES+):483[M]+m/e。
ステップ4
N[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミド(SII‐4):SII‐3(4.35g、7.72mmol)を水中(1.7l)に懸濁した後、2MNaOH(7.25ml)を加えた。固体NaOH(1g)をここで添加し、そして得た混合物を一夜加熱還流すると、赤色の溶液が生成した。ここでこの溶液を1のpHに酸性化し、酢酸エチルで抽出した。Na2SO4上での乾燥と蒸発によって、赤色の油が得られる。作業の間、アルファ‐メルカプトケトンは、容易に酸化されて対応ジスルフィドとなり、これは分取HPLCによって精製された(0.582g、0.75mmol、10%)。1H‐NMR:(400MHz、DMSO‐d6)11.09(bs、2H)、7.97(d、4H)、7.85(d、4H)、7.57(d、4H)、7.22(d、4H)、4.29(s、4H).LC‐MS(ES+):781[MH]+m/e。
ステップ5
フラン‐2‐カルボチオ酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステル:5mlの脱気無水DCM(5ml)中のチオールSII‐4(0.5g、1.33mmol)に2‐フロイル塩化物(190mg、1.46mmol)を入れ、続いてDIEA(0.19g、1.46mmol)を添加した。この反応物を4時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。この生成物をまずフラッシュ・クロマトグラフィー(4:6EtOAc:ヘキサン)で精製し、そしてEtOAcから再結晶し、最後にDCMで粉末にし、白色固体の生成物31mg(0.064mmol、5%)を得た。1H‐NMR:(400MHz、CDC13):8.00(d、2H)、7.94(d、2H)、7.64(d、1H)、7.35(d、2H)、7.29(d、1H)、7.22(d、2H)、6.60(t、1H)、4.50(s、2H);LC‐MS(ES+):486[MH]+m/e。
ステップ1
ステップ2
ステップ3
ステップ4
ステップ5
実施例5
1‐(4‐ジエチルアミノ‐フェニル)‐2‐メルカプト‐エタノンは、実施例4の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(400MHz、CDC13):7.96(d、2H)、7.93(d、2H)、7.35(d、2H)、7.21(d、2H)、4.27(s、2H);LC‐MS(ES+):476[MH]+m/e。
実施例6
酢酸2‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチルスルファニルカルボニル}‐フェニルエステルは、実施例4の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(400MHz、CDCl3):7.99(d、2H)、7.95(d、2H)、7.60(t、1H)、7.30(d、2H)、7.12(d、2H)、7.09(d、2H)、4.47(s、2H)、2.37(s、3H);LC‐MS(ES+):555[MH]+m/e。
実施例7
4‐ジメチルアミノ‐チオ安息酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチルエステルは、実施例4の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(400MHz、DMSO):11.10(s、1H)、8.01(d、2H)、7.99(d、2H)、7.78(d、2H)、7.60(d、2H)、7.28(d、2H)、6.78(d、2H)、4.35(s、2H)、3.02(s、6H);LC‐MS(ES+):539[MH]+m/e。
実施例8
チオ炭酸O‐メチルエステルS‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステルは、実施例4の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(400MHz、CDCI3):7.96(d、2H)、7.92(d、2H)、7.38(d、2H)、7.21(d、2H)、4.37(s、2H)、3.83(s、3H);LC‐MS(ES+):448[MH]+m/e。
実施例9
ピリジン‐2‐カルボチオ酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)フェニル]‐エチル}エステル:ピコリン酸(0.25g、2.04mmol)を無水脱気DCM(5ml)に溶解し、HATU(775mg、2.04mmol)、次いでDIEA(0.53g、4.1mmol)を添加した。この混合物を20分攪拌し、N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐4トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミドSII‐4(0.725g、1.85mmol)を5mlの無水脱気DCMに添加し、この混合物を16時間攪拌した。反応物をろ過し、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー(1:1EtOAc:ヘキサン)で精製し、白色固体125mg(0.25mmol、14%)の生成物を得た。1H‐NMR:(400MHz、DMSO):11.12(s、1H)、8.89(d、1H)、8.03(t、1H)、8.01(d、2H)、8.00(d、2H)、7.90(d、1H)、7.78(t、1H)、7.60(d、2H)、7.14(d、2H)、4.60(s、2H);LC‐MS(ES+):497[MH]+m/e。
実施例10
tert−ブトキシカルボニルアミノ‐チオ酢酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステル:化合物tert−ブトキシカルボニルアミノ‐チオ酢酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステルは、実施例9の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(400MHz、CDC1 3 ):7.94(d、2H)、7.88(d、2H)、7.31(d、2H)、7.21(d、2H)、5.24(bs、1H)、4.36(s、2H)、4.14(s、2H)、1.48(s、9H);LC‐MS(ES‐):448[MH]‐Bocm/e(主要画分、親イオンは観察されなかった)。
実施例11
アミノ‐チオ酢酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステル:実施例12のN‐Bocチオエステル(110mg、0.2mmol)を無水DCM(1ml)に溶解し、TFA(1ml)を添加した。この混合物を10分間攪拌し、揮発物を真空で取り除いた。EtOAc‐ヘキサンから再結晶することによって、オフホワイトの固体の70mgの生成物(0.15mmol、75%)を得た。 1 H‐NMR:(400MHz、DMSO):11.08(bs、1H)、8.00(d、2H)、7.99(d、2H)、7.60(d、2)、7.14(d、2H)、4.61(s、2H)、4.21(s、2H);LC‐M
(ES+):449[MH]+m/e。
(ES+):449[MH]+m/e。
実施例12
チオ酢酸S‐(2‐{4‐[メチル‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニル)‐アミノ]フェニル}‐2−オキソ‐エチル)エステル:化合物チオ酢酸S‐(2‐{4‐[メチル‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニル)‐アミノ]フェニル}‐2‐オキソ‐エチル)エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1HNMR:(400MHz、DMSO‐d6)δ8.00(d、2H)、7.63(d、2H)、7.60(d、2H)、7.38(d、2H)、4.50(s、2H)、3.10(s、3H)、2.40(s、3H);LCMS(ES+):448[M]+m/e。
実施例13
チオ酢酸S‐(2‐{4‐[イソプロピル‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニル)‐アミノ]フェニル}‐2‐オキソ‐エチル)エステル:化合物チオ酢酸S‐(2‐{4‐[イソプロピル‐(4−トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニル)‐アミノ]‐フェニル}‐2‐オキソ‐エチル)エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1HNMR:(400MHz、DMSO‐d6)δ8.02(d、2H)、7.90(d、2H)、7.60(d、2H)、7.22(d、2H)、4.56(s、2H)、4.43(m、1H)、2.40(s、3H)、1.00(d、6H);LCMS(ES+):476[M]+m/e。
実施例14
チオ酢酸S‐{2‐[2‐クロロ‐4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐オキソ‐エチル}エステル:化合物チオ酢酸S‐{2‐[2‐クロロ‐4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐オキソ‐エチル}エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1HNMR:(400MHz、DMSO‐d6)δ11.10(s、1H)、8.00(d、2H)、7.99(d、1H)、7.60(s、1H)、7.10(d、1H)、4.35(s、2H)、2.36(s、3H);LCMS(ES+):467[M]+m/e。
実施例15
チオ酢酸S‐{2‐[3‐フルオロ‐4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐オキソ‐エチル}エステル:化合物チオ酢酸S‐{2‐[3‐フルオロ‐4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐オキソ‐エチル}エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。 1 HNMR:(400MHz、DMSO‐d6)δ10.94(s、1H)、7.98(d、2H)、7.81(d、2H)、7.60(d、2H)、7.49(t、1H)、4.42(s、2H)、2.39(s、3H);LCMS(ES+):452[M]+m/e。
実施例16
チオ酢酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(トルエン‐4‐スルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステル:化合物チオ酢酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(トルエン‐4‐スルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR(DMSO):10.95(s、1H)、7.90(d、2H)、7.74(d、2H)、7.40(d、2H)、7.22(d、2H)、4.42 (s、2H)、2.47(s、3H)、2.37(s、3H);LC‐MS(ES+):364[MH]+m/e。
実施例17
チオ酢酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(3‐トリフルオロメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステル:化合物チオ酢酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(3‐トリフルオロメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR(DMSO):11.12(s、1H)、8.10(m、3H)、7.88(m、3H)、7.26(d、2H)、4.43(s、2H)、2.37(s、3H);LC‐MS(ES+):418[MH]+m/e。
実施例18
チオ酢酸S‐{2‐[4‐(4‐フルオロ‐2‐メチル‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐オキソ‐エチル}エステル:化合物チオ酢酸S‐{2‐[4‐(4‐フルオロ‐2‐メチル‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐オキソ‐エチル}エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR(DMSO):11.16(s、1H)、8.08(t、1H)、7.90(d、2H)、7.31(m、2H)、7.19(d、2H)、4.42(s、2H)、2.62(s、3H)、2.37(s、3H);LC‐MS(ES+):382[MH]+m/e。
実施例19
チオ酢酸S‐{2‐[4‐(4‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐オキソ‐エチル}エステル:化合物チオ酢酸S‐{2‐[4‐(4‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐オキソエチル}エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR(DMSO):10.86(s、1H)、7.90(d、2H)、7.79(d、2H)、7.23(d、2H)、7.11(d、2H)、4.42(s、2H)、3.83(s、3H)、2.37(s、3H);LC‐MS(ES+):380[MH]+m/e。
実施例20
チオ酢酸S‐{2‐[4‐(4‐クロロ‐3‐トリフルオロメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐オキソ‐エチル}エステル:化合物チオ酢酸S‐{2‐[4‐(4‐クロロ‐3‐トリフルオロメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐オキソ‐エチル}エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR(DMSO):11.16(s、1H)、8.20(s、1H)、8.12(t、1H)、7.98(m、3H)、7.27(d、2H)、4.44(s、2H)、2.37(s、3H);LC‐MS(ES+):452[MH]+m/e。
実施例21
チオ酢酸S‐{2‐[4‐(3‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐オキソ‐エチル}エステル:化合物チオ酢酸S‐{2‐[4‐(3‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐オキソエチル}エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR(DMSO):10.95(s、1H)、7.92(d、2H)、7.49(t、1H)、7.41(d、1H)、7.34(s、1H)、7.24(m、3H)、4.43(s、2H)、3.80(s、3H)、2.37(s、3H);LC‐MS(ES+):380[MH]+m/e。
実施例22
チオ酢酸S‐[2‐(4‐エタンスルホニルアミノ‐フェニル)‐2‐オキソ‐エチル]エステル:化合物チオ酢酸S‐[2‐(4‐エタンスルホニルアミノ‐フェニル)‐2‐オキソ‐エチル]エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1HNMR(DMSO):10.91(s、1H)、8.00(d、2H)、7.30(d、2H)、4.47(d、2H)、3.23(q、2H)、2.39(s、3H)、1.21(t、3H);LC‐MS(ES+):302[MH]+m/e。
実施例23
チオ酢酸2‐[4‐(3,5‐ジメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐オキソ‐エチルエステル:化合物チオ酢酸2‐[4‐(3,5‐ジメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐オキソ‐エチルエステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR(DMSO):10.91(s、1H)、7.91(d、2H)、7.49(s、2H)、7.24(d、3H)、4.43(s、2H)、2.37(s、3H)、2.33(s、6H);LC‐MS(ES+):378[MH]+m/e。
実施例24
チオ酢酸S‐{2‐[4‐(1,2‐ジメチル‐1H‐イミダゾール‐4‐スルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐オキソエチル}エステル:化合物チオ酢酸S‐{2‐[4‐(1,2‐ジメチル‐1H‐イミダゾール‐4‐スルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐オキソ‐エチル}エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR(DMSO):10.92(s、1H)、7.91(d、2H)、7.27(d、2H)、4.43(s、2H)、3.57(s、3H)、2.37(s、3H)、2.26、(s、3H);LC‐MS(ES+):368[MH]+m/e。
実施例25
チオ酢酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(プロパン‐2‐スルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステル:化合物チオ酢酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(プロパン‐2‐スルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR(DMSO):10.38(s、1H)、8.00(d、2H)、7.36(d、2H)、4.47(s、2H)、2.39(s、3H)、1.25(s、7H);LC‐MS(ES+):316[MH]+m/e。
実施例26
N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐3,4‐ジクロロベンゼン‐スルホンアミド 化合物N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐3,4‐ジクロロベンゼン‐スルホンアミドは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDCl3)7.99(s、1H)、7.92(d、2H)、7.68(d、1H)、7.56(d、1H)、4.34(s、2H)、2.42(s、3H);MS:(418.6)
実施例27
N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐3,4‐ビス‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミド 化合物N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐3,4‐ビス‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミドは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDC13)7.92(d、2H)、7.51(d、1H)、7.31(s、1H)、7.21(d、2H)、6.91(d、1H)、4.38(s、2H)、2.42(s、3H);MS:(409.8)
実施例28
N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐2,4‐ジクロロベンゼン‐スルホンアミド 化合物N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐2,4‐ジクロロベンゼン‐スルホンアミドは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDCl 3 )8.08(d、1H)7.91(d、2H)7.58(s、1H)、7.41(d、1H)、7.21(d、2H)、4.32(s、2H)2.42(s、3H);MS:(418.6)
実施例29
N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐2‐(3,5‐ジメチルイソオキサゾール)‐スルホンアミド 化合物N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐2‐(3,5‐ジメチルイソキサゾール)‐スルホンアミドは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDC13)8.01(d、2H)、7.21(d、2H)、4.39(s、2H)、2.63(s、3H)2.24(s、3H)2.20(s、3H);MS:(368.4)
実施例30
N[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐5‐(2,4‐ジメチル‐1,3‐チアゾール)‐スルホンアミド 化合物N−[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐5‐(2,4‐ジメチル‐1,3‐チアゾール)‐スルホンアミドは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDCI3)7.98(d、2H)7.24(d、2H)4.39(s、2H)2.68(s、3H)2.59(s、3H)2.42(s、3H)MS:(384.4)
実施例31
N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐3‐(2,5‐ジメチルフラン)‐スルホンアミド 化合物N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐3‐(2,5‐ジメチルフラン)‐スルホンアミドは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDC13)7.98(d、2H)、7.41(s、1H)、7.21(d、2H)、4.39(s、2H)、2.52(s、3H)、2.44(s、3H)、2.21(s、3H);MS:(368.6)
実施例32
N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐4‐トリフルオロメチルベンゼン‐スルホンアミド 化合物N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐4‐トリフルオロメチルベンゼン‐スルホンアミドは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDC13)8.21(d、2H)、7.98(d、2H)、7.78(d、2H)、7.22(d、2H)、4.39(s、2H)、2.44(s、3H);MS:(418.5)
実施例33
N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐4‐ベンゼン‐スルホンアミド 化合物N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐4‐ベンゼン‐スルホンアミドは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDCl 3 )7.88(d、3H)7.59(d、2H)7.47(d、2H)7.34(d、2H)4.29(s、2H)、2.41(s、3H);MS:(348.6)
実施例34
N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐4‐フルオロベンゼン‐スルホンアミド 化合物N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐4‐フルオロベンゼン‐スルホンアミドは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDC13)7.91(d、2H)、7.89(d、2H)、7.22(d、2H)、7.18(d、2H)、4.38(s、2H)、2.42(s、3H)、MS:(367.6)
実施例35
N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐2‐フルオロベンゼン‐スルホンアミド 化合物N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐2‐フルオロベンゼン‐スルホンアミドは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDCl 3 )7.98(d、1H)、7.89(d、2H)、7.61(t、1H)、7.24(d、2H)、7.22(d、2H)、4.37(s、2H)、2.41(s、3H)、MS:(367.6)
実施例36
N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐4‐クロロベンゼン‐スルホンアミド 化合物N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐4‐クロロベンゼン‐スルホンアミド は、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDCl3)7.85(d、2H)、7.78(d、2H)、7.60(d、2H)、7.40(d、2H)、4.28(s、2H)、2.41(s、3H)、MS:(384.1)
実施例37
N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐3‐クロロベンゼン‐スルホンアミド 化合物N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐3‐クロロベンゼン‐スルホンアミドは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDCl3)7.98(d、2H)、7.90(s、1H)、7.78(d、1H)、7.60(d、1H)、7.46(t、1H)、7.21(d、2H)、4.38(s、2H)、2.41(s、3H);MS:(384.1)
実施例38
N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐2‐クロロベンゼン‐スルホンアミド 化合物N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐2‐クロロベンゼン‐スルホンアミドは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDCl3)8.18(d、1H)、7.90(d、2H)、7.58(d、2H)、7.43(d、2H)、7.22(d、2H)、4.38(s、2H)、2.42(s、3H);MS:(384.1)
実施例39
N‐[3‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐4‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホンアミド 化合物N‐[3‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐4‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホンアミドは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDC13)7.90(d、2H)、7.82(d、1H)、7.65(s、1H)、7.44(d、2H)、7.37(d、1H)、7.24(d、1H)、4.39(s、2H)、2.43(s、3H);MS:(433.2)
実施例40
N‐[2‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニルl‐4‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホンアミド 化合物N‐[2‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐4‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホンアミドは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDCl 3 )7.91(d、2H)、7.82(d、1H)、7.79(t、1H)、7.58(dd、1H)、7.24(d、2H)、7.19(d、1H)、4.39(s、2H)、2.42(s、3H);MS:(433.2)
実施例41
N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐3‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホンアミド 化合物N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐3‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホンアミドは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDC13)7.96(d、2H)、7.81(d、1H)、7.72(s、1H)、7.59(dd、1H)、7.43(d、1H)、7.21(d、2H)、4.38(s、2H)、2.41(s、3H);MS:(433.2)
実施例42
チオ酢酸‐S‐{2‐[2‐(3,4‐ジ‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐4‐メチル‐チアゾール‐5イル]‐2‐オキソ‐エチル}‐エステル 化合物チオ酢酸‐S‐{2‐[2‐(3,4‐ジ‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐4‐メチル‐チアゾール‐5yl]‐2‐オキソ‐エチル}‐エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDC13)8.01(d、2H)、7.25(d、2H)、2.60(s、3H)、2.41(s、3H);MS:(454.8)
実施例43
チオ酢酸‐S‐{2‐[2‐(3,4‐ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)‐4‐メチル‐チアゾール‐5−イル]‐2‐オキソ‐エチル}‐エステル 化合物チオ酢酸‐S‐{2‐[2‐(3,4‐ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)‐4‐メチル‐チアゾール‐5−イル]‐2‐オキソ‐エチル}‐エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDC13)8.00(s、1H)、7.79(d、1H)、7.49(d、1H)、4.02(s、2H)、2.58(s、3H)、2.41(s、3H);MS:(439.6)
実施例45
チオ酢酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニルスルファモイル)‐フェニル]‐エチル}‐エステル
ステップ1
4‐アセチル‐N‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐ベンゼンスルホンアミド:4‐トリフルオロメトキシアニリン(3.4g、19.21mmol)をTHF(25ml)に溶解した後、ピリジン(4.44ml、54.88mmol)を添加した。次に4‐アセチル‐ベンゼンスルホニル塩化物(4.0g、18.29mmol)を固体として添加し、得られた暗色の溶液を10分攪拌した。ここで揮発物を取り除き、得られた残留物をTHF内で懸濁する。過剰のEt3Nをここで添加し、そしてこの混合物を数分攪拌した後、固体をろ過した。次に母液を蒸発さして固体にし、フラッシュ・クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し所望の化合物である白色固体を得た。(5.5g(15.31mmol、84%)。
ステップ2
4‐(2‐ブロモ‐アセチル)‐N‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニル)‐ベンゼンスルホンアミド:ブロモケトン中間体は、実施例44ステップ2の調製で説明された手法に従って合成された。
チオ酢酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐フェニルスルファモイル)‐フェニル]‐エチル}エステル:所望の化合物は、実施例44ステップ3の調製で説明された手法に従って合成された。1HNMR:(400MHz、DMSO):10.74(s、1H)、8.08(d、2H)、7.92(d、2H)、7.23(d、2H)、7.20(d、2H)、4.57(s、2H)、2.38(s、3H);LC‐MS(ES+):360[MH]+m/e。
ステップ1
ステップ2
実施例46
N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐3‐フルオロベンゼン‐スルホンアミド:
化合物N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐3‐フルオロベンゼン‐スルホンアミドは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDC13)7.98(d、2H)、7.68(d、1H)、7.60(d、1H)、7.51(dd、1H)、7.22(d、2H)、4.38(s、2H)、2.41(s、3H);LC‐MS(ES+):367.6[MH]+m/e
化合物N‐[4‐(2‐メルカプト‐アセチル)‐フェニル]‐3‐フルオロベンゼン‐スルホンアミドは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR:(CDC13)7.98(d、2H)、7.68(d、1H)、7.60(d、1H)、7.51(dd、1H)、7.22(d、2H)、4.38(s、2H)、2.41(s、3H);LC‐MS(ES+):367.6[MH]+m/e
実施例47
チオ酢酸S‐{2‐[2‐フルオロ‐4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐2−オキソ‐エチル}エステル 化合物チオ酢酸S‐{2‐[2‐フルオロ‐4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]‐2‐オキソ‐エチル}エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1 H‐NMR(DMSO):11.37(bs、1H)、8.02(dd、2H)、7.79(t、1H)、7.61(d、2H)、7.06(m、2H)、4.33(d、2H)、2.35(s、3H).LC‐MS(ES+):452[MH]+m/e。
実施例48
チオ酢酸S‐[2‐(1‐ベンゼンスルホニル‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐5‐イル)‐2‐オキソ‐エチル]エステル 化合物チオ酢酸S‐[2‐(1‐ベンゼンスルホニル‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐5‐イル)‐2‐オキソエチル]エステルは、スキームIVに従って合成された。
ステップ1
1‐(1‐ベンゼンスルホニル‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐5‐イル)‐エタノン
1‐(2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐5‐イル)‐エタノン(0.200g、1.24mmol)をTHF(2ml)に溶解した後、ピリジン(0.303ml、3.75mmol)を添加すると、黄色い溶液となった。次にベンゼンスルホニル塩化物(0.220g、1.24mmol)を攪拌しながら固体で添加した。反応混合物を40℃で5時間攪拌した。この混合物を冷やし、THFとピリジンを真空で除去した。所望のスルホンアミド(0.310g、1.02mmol、82%)を酢酸エチルとヘキサンから再結晶させた。これはLC‐MS(ES+):302[MH]+m/eを有した。
ステップ2
1‐(1‐ベンゼンスルホニル‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐5‐イル)‐2‐ブロモ‐エタノン:ステップ1のケトン(0.310g、1.02mmol)をTHF(3ml)に溶解し、固体のフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(PTT)(0.386g、1.02mmol)を添加すると、オレンジ色の溶液となるが、直ちに白色の固体が堆積し始めた。1.5時間攪拌すると無色の混合物になり、ここに水(5ml)を加えた。ここでTHFを蒸発させ、得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。Na2SO4上での乾燥と蒸発によって、次のステップに適した白色の結晶性固体(LC‐MSによる85%の所望のモノ‐臭素化物質、5%出発物質、10%二臭素化)が残される。LC‐MS(ES+):381,379m/e。
ステップ3
チオ酢酸S‐[2‐(1‐ベンゼンスルホニル‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐5‐イル)‐2‐オキソ‐エチル]エステル ステップ2のモノ‐臭素化スルホンアミド(0.194g、0.509mmol)をメタノール(2ml)に溶解した後、チオ酢酸カリウム(0.0639g、0.560mmol)を固体で添加した。得られた黄色い溶液のLC‐MSは、数分で反応が完了することを示す。揮発物の蒸発によって、黄褐色の残留物が残るが、これはジクロロメタン(4ml)中に取り込ませ、その間チオ酢酸のジスルフィドが堆積し、これをろ過した。ここで所望のチオエステルをジクロロメタン/ヘキサンから再結晶できた(0.080g、0.214mmol、42%)。LC‐MS(ES+):376[MH]+m/e。 1 H‐NMR(DMSO):7.87(d、3H)、7.78(s、1H)、7.7(m、1H)、7.57(m、3H)、4.41(s、2H)、3.99(t、2H)、3.06(t、2H)、2.34(s、3H)
ステップ1
1‐(2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐5‐イル)‐エタノン(0.200g、1.24mmol)をTHF(2ml)に溶解した後、ピリジン(0.303ml、3.75mmol)を添加すると、黄色い溶液となった。次にベンゼンスルホニル塩化物(0.220g、1.24mmol)を攪拌しながら固体で添加した。反応混合物を40℃で5時間攪拌した。この混合物を冷やし、THFとピリジンを真空で除去した。所望のスルホンアミド(0.310g、1.02mmol、82%)を酢酸エチルとヘキサンから再結晶させた。これはLC‐MS(ES+):302[MH]+m/eを有した。
ステップ2
ステップ3
実施例49
チオ酢酸S‐[2‐(1‐ベンゼンスルホニル‐1H‐インドール‐5‐イル)‐2‐オキソ‐エチル]エステル 化合物チオ酢酸S‐[2‐(1‐ベンゼンスルホニル‐1H‐インドール‐5‐イル)‐2‐オキソ‐エチル]エステルは、実施例48の調製で説明された手法に従って合成された。
1H‐NMR (CDC13):8.22(d、1H)、8.07(m、1H)、7.98(m、1H)、7.90(m、2H)、7.66(d、1H)、7.57(m、1H)、7.47(m、2H)、6.76(m、1H)、4.42(s、2H)、2.40(s、3H).LC‐MS(ES+):374[MH]+m/e
1H‐NMR (CDC13):8.22(d、1H)、8.07(m、1H)、7.98(m、1H)、7.90(m、2H)、7.66(d、1H)、7.57(m、1H)、7.47(m、2H)、6.76(m、1H)、4.42(s、2H)、2.40(s、3H).LC‐MS(ES+):374[MH]+m/e
実施例50
チオ酢酸S‐{2‐[6‐(3‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐ピリジン‐3‐イル]‐2‐オキソ‐エチル}エステル 化合物チオ酢酸S‐{2‐[6‐(3‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐ピリジン‐3‐yl]‐2‐オキソ‐エチル}エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。 1 H‐NMR:(CDC1 3 )8.91(s、1H)、8.21(d、1H)、7.51(d、1H)、7.44(d、1H)、7.42(d、1H)、7.38(s、1H)、7.09(d、1H)、4.21(s、2H)、3.82(s、3H)、2.41(s、3H)ppm.MS:(380.05)
実施例51
チオ酢酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(ピリジン‐2‐スルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステル 化合物チオ酢酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(ピリジン‐2‐スルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR(DMSO):11.19(bs、1H)、8.71(d、1H)、8.10(m、2H)、7.89(d、2H)、7.67(m、1H)、7.28(d、2H)、4.41(s、2H)、2.36(s、3H).LC‐MS (ES+):351[MH]+m/e。
実施例52
チオ酢酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(ピリジン‐3‐スルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステル 化合物チオ酢酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(ピリジン‐3‐スルホニルアミノ)‐フェニル]‐エチル}エステルは、実施例1の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR(DMSO):11.16(bs、1H)、8.99(d、1H)、8.81(dd、1H)、8.23(m、1H)、7.92(d、2H)、7.64(dd、1H)、7.26(d、2H)、4.42(s、2H)、2.36(s、3H).LC‐MS(ES+):351[MH]+m/e。
実施例53
チオ酢酸 S‐{2‐オキソ‐2‐[1‐(ピリジン‐2‐スルホニル)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐5‐イル]‐エチル}エステル 化合物チオ酢酸S‐{2‐オキソ‐2‐[1‐(ピリジン‐2‐スルホニル)‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐5‐イル]‐エチル}は、実施例48の調製で説明された手法に従って合成された。1H‐NMR(DMSO):8.67(m、1H)、8.11(m、2H)、7.82(m、2H)、7.50(m、1H)、7.43(d、1H)、4.42(s、2H)、4.23(t、2H)、3.15(t、2H)、2.36(s、3H).LC‐MS(ES+);377[MH]+m/e。
実施例54
チオリン酸S‐{2‐オキソ‐2‐[4‐(4‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐フェニル]エチル}エステル
実施例1ステップ2の化合物(0.200g、0.461mmol)をメチルアルコール(3ml)に溶解した。Na3SPO3(0.091g、0.508mmol)を固体で添加し、不均一な懸濁液を生成した。この懸濁液を室温で攪拌した。1.5時間後、白い沈殿物が発生した。この沈殿物をろ過したところ、出発スルホンアミドの望ましくないジスルフィドであることが判明した。そこでメチルアルコールを除去し、ジクロロメタンを粗製反応混合物に添加した。ジクロロメタン溶液から白色の固体が沈殿し、これをろ過して収集した。この固体を、マストリガーHPLCでさらに精製し、所望の化合物(0.050g、0.106mmol、23%)を得た。1H‐NMR(DMSO):11.06(s、1H)、7.98(m、2H)、7.88(m、2H)、7.59(d、2H)、7.23(m、2H)、4.16(d、2H).LC‐MS(ES+):471[MH]+m/e。
以下の化合物は前述の方法を用いて作成することができ、このように作成された物は前述の作成物のような活性を持つはずである。
ここでG1は、以下から選択され、
G2は以下から選択され、
G3は以下から選択され、
そしてG4は以下から選択される:
実施例1ステップ2の化合物(0.200g、0.461mmol)をメチルアルコール(3ml)に溶解した。Na3SPO3(0.091g、0.508mmol)を固体で添加し、不均一な懸濁液を生成した。この懸濁液を室温で攪拌した。1.5時間後、白い沈殿物が発生した。この沈殿物をろ過したところ、出発スルホンアミドの望ましくないジスルフィドであることが判明した。そこでメチルアルコールを除去し、ジクロロメタンを粗製反応混合物に添加した。ジクロロメタン溶液から白色の固体が沈殿し、これをろ過して収集した。この固体を、マストリガーHPLCでさらに精製し、所望の化合物(0.050g、0.106mmol、23%)を得た。1H‐NMR(DMSO):11.06(s、1H)、7.98(m、2H)、7.88(m、2H)、7.59(d、2H)、7.23(m、2H)、4.16(d、2H).LC‐MS(ES+):471[MH]+m/e。
以下の化合物は前述の方法を用いて作成することができ、このように作成された物は前述の作成物のような活性を持つはずである。
ここに示した紙上の実施例は、上記のように任意に置換され得る。
前述の化合物のHDAC阻害剤としての活性は、以下の分析によって一般的に表されている。製作されていないか、試験されていないその他の上記化合物は、一般にこれら分析の活性を同様に持つと想定される。
抑制分析
インビトロHDAC‐抑制分析
この分析は、インビトロにおける化合物のアセチル‐リジン脱アセチル化抑制力を測定し、また一次スクリーニング法および立証済み阻害剤のIC50判定としても用いられた。この分析は、HDAC酵素源(例、部分的に精製された核抽出物または免疫精製されたHDAC複合体)および専売の蛍光基質/現像剤システム(HDACQuantizyme Fluor de Lys蛍光活性分析、BIOMOL)を用いて、インビトロで行う。この分析は、次の量と添加順序を使い、1,536‐ウェルのグライナー・ホワイト‐ボトム・プレートで行う。
ステップ1:酵素(2.5ul)源液をプレートに添加(冷蔵保存容器から)
ステップ2:化合物(50nl)をピン転送装置(pin transfer device)で添加
ステップ3:Fluor de Lys(2.5ul)基質を添加し、室温で30分インキュベート
ステップ4:現像剤(5ul)溶液を添加(TSA含有)し、反応を停止
ステップ5:プレートリーダー‐データ収集
360nmのライトで脱アセチル化したフルオロフォアを励起し、放射光(460nm)を自動蛍光分析プレートリーダー(Aquest, Molecular Devices)で検出する。
インビトロHDAC‐抑制分析
この分析は、インビトロにおける化合物のアセチル‐リジン脱アセチル化抑制力を測定し、また一次スクリーニング法および立証済み阻害剤のIC50判定としても用いられた。この分析は、HDAC酵素源(例、部分的に精製された核抽出物または免疫精製されたHDAC複合体)および専売の蛍光基質/現像剤システム(HDACQuantizyme Fluor de Lys蛍光活性分析、BIOMOL)を用いて、インビトロで行う。この分析は、次の量と添加順序を使い、1,536‐ウェルのグライナー・ホワイト‐ボトム・プレートで行う。
ステップ1:酵素(2.5ul)源液をプレートに添加(冷蔵保存容器から)
ステップ2:化合物(50nl)をピン転送装置(pin transfer device)で添加
ステップ3:Fluor de Lys(2.5ul)基質を添加し、室温で30分インキュベート
ステップ4:現像剤(5ul)溶液を添加(TSA含有)し、反応を停止
ステップ5:プレートリーダー‐データ収集
360nmのライトで脱アセチル化したフルオロフォアを励起し、放射光(460nm)を自動蛍光分析プレートリーダー(Aquest, Molecular Devices)で検出する。
細胞ヒストン過剰アセチル化分析
これら二つの二次的分析は、細胞ヒストンのアセチル化レベルを測定することによって、細胞内における化合物のHDAC抑制力を評価する。サイトブロット(cytoblot)法は細胞HDAC抑制の定量的EC50情報を促進する。形質転換細胞系(例、HeLa,A549、MCF‐7)を、プレーティングに先立って、標準的な培地と培養条件で培養する。
これら二つの二次的分析は、細胞ヒストンのアセチル化レベルを測定することによって、細胞内における化合物のHDAC抑制力を評価する。サイトブロット(cytoblot)法は細胞HDAC抑制の定量的EC50情報を促進する。形質転換細胞系(例、HeLa,A549、MCF‐7)を、プレーティングに先立って、標準的な培地と培養条件で培養する。
サイトブロット法に関して
細胞(約2,500/ウェル)を、1‐5%の血清を含有する媒体を入れた384‐ウェル‐グライナーPSアッセイプレートのウェルに10‐24時間付着させる。細胞を0から24時間、適切な化合物と特定の濃度で処理する。細胞をPBS(60ul)で一度洗い、そして室温で一分間固定する(95%エタノール、5%酢酸または2%PFA)(30ul)。細胞を1%BSAで1時間ブロックし、洗浄し抗体で染色し(例、抗アセチル化ヒストンH3、Upstate Biotechnology)、続いて洗浄し、HRPまたはフルオロフォアにコンジュゲートした適切な二次抗体でインキュベートする。ルミネセンス分析に関しては、ルミノール基質(Santa Cruz Biotechnology)を用いて信号を発生し、Aquestプレートリーダー(Molecular Devices)で検知する。
細胞(約2,500/ウェル)を、1‐5%の血清を含有する媒体を入れた384‐ウェル‐グライナーPSアッセイプレートのウェルに10‐24時間付着させる。細胞を0から24時間、適切な化合物と特定の濃度で処理する。細胞をPBS(60ul)で一度洗い、そして室温で一分間固定する(95%エタノール、5%酢酸または2%PFA)(30ul)。細胞を1%BSAで1時間ブロックし、洗浄し抗体で染色し(例、抗アセチル化ヒストンH3、Upstate Biotechnology)、続いて洗浄し、HRPまたはフルオロフォアにコンジュゲートした適切な二次抗体でインキュベートする。ルミネセンス分析に関しては、ルミノール基質(Santa Cruz Biotechnology)を用いて信号を発生し、Aquestプレートリーダー(Molecular Devices)で検知する。
免疫ブロット法に関して
細胞(4x105/ウェル)を、コーニング6‐ウェル皿にプレートし、一晩付着させる。細胞を適切な濃度の化合物で、12‐18時間、37℃で処理する。氷上で細胞をPBSで洗浄する。細胞をラバーポリスマンで取り外し、25mMトリス、pH7.6;150mMNaCl、25mMMGCl2、1%Tween‐20を含むバッファに溶解させ、遠心分離(7500g)で核を収集する。核は、25mMのトリス、pH7.6;10mMのEDTAで一度洗浄し、遠心分離(7500g)で収集する。上澄みを除去し、0.4MのHCIを用いてヒストンを抽出する。サンプルは、14000gで遠心分離され、上澄みは1mlの冷アセトンにて沈殿させる。ヒストンのペレットを水に溶解してヒストンを分離し、標準技術を用いてSDS−PAGEクーマシーおよび免疫ブロット(抗アセチル化ヒストン抗体、Upstate Biotechnology)で分析する。
細胞(4x105/ウェル)を、コーニング6‐ウェル皿にプレートし、一晩付着させる。細胞を適切な濃度の化合物で、12‐18時間、37℃で処理する。氷上で細胞をPBSで洗浄する。細胞をラバーポリスマンで取り外し、25mMトリス、pH7.6;150mMNaCl、25mMMGCl2、1%Tween‐20を含むバッファに溶解させ、遠心分離(7500g)で核を収集する。核は、25mMのトリス、pH7.6;10mMのEDTAで一度洗浄し、遠心分離(7500g)で収集する。上澄みを除去し、0.4MのHCIを用いてヒストンを抽出する。サンプルは、14000gで遠心分離され、上澄みは1mlの冷アセトンにて沈殿させる。ヒストンのペレットを水に溶解してヒストンを分離し、標準技術を用いてSDS−PAGEクーマシーおよび免疫ブロット(抗アセチル化ヒストン抗体、Upstate Biotechnology)で分析する。
差示的細胞毒性分析
HDAC阻害剤は、一定の形質転換細胞系に対して差示的細胞毒性を表す。細胞は、各細胞種に適したATCC推薦標準条件に従って培養される。化合物の異なる細胞種類(正常および形質転換細胞)を破壊する能力は、ATPlite発光ATP検知分析システム(Perkin Elmer)を用いて試験された。分析は、384‐ウェルまたは1536‐ウェルのグライナーPSプレートで行われる。細胞(それぞれ30ulまたは5ul)は、384‐ウェルプレート用のマルチチャンネルピペット、または1536‐ウェルプレート用の専売のKalypsysバルク液体ディスペンサーで分配される。化合物は、専売のピン転送装置(500nLまたは5nL)を用いて添加され、分析に先立って5〜30時間インキュベートされる。発光は、Aquestプレートリーダー(Molecular Devices)で測定される。
HDAC阻害剤は、一定の形質転換細胞系に対して差示的細胞毒性を表す。細胞は、各細胞種に適したATCC推薦標準条件に従って培養される。化合物の異なる細胞種類(正常および形質転換細胞)を破壊する能力は、ATPlite発光ATP検知分析システム(Perkin Elmer)を用いて試験された。分析は、384‐ウェルまたは1536‐ウェルのグライナーPSプレートで行われる。細胞(それぞれ30ulまたは5ul)は、384‐ウェルプレート用のマルチチャンネルピペット、または1536‐ウェルプレート用の専売のKalypsysバルク液体ディスペンサーで分配される。化合物は、専売のピン転送装置(500nLまたは5nL)を用いて添加され、分析に先立って5〜30時間インキュベートされる。発光は、Aquestプレートリーダー(Molecular Devices)で測定される。
上記で引用された全文献は、ここで参照することにより本書に完全に組み込まれる。
前述の説明から、当技術分野に精通する者は、本発明の本質的特質を容易に解明することができ、また本発明の精神および範囲から逸脱することなく、数々の用途や条件に適応させて、発明を変更または改良することができる。
前述の説明から、当技術分野に精通する者は、本発明の本質的特質を容易に解明することができ、また本発明の精神および範囲から逸脱することなく、数々の用途や条件に適応させて、発明を変更または改良することができる。
Claims (38)
- 構造式(I)を有する化合物、または、その製薬的に許容される塩、アミド、エステルもしくはプロドラッグ:
G1は置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよい5または6員環へテロアリールであり、またはG1およびR3は共に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し、;
G2は構造式(II)を有するN‐スルホンアミド部分、構造式(III)を有するS‐スルホンアミド部分、または−NR3C(O)−もしくは−C(O)NR3−形態のアミドであり;
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、ハロゲンおよびペルハロアルキルから成る群より選択されるか、または共に置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいアルカリールから成る群より選択されるか、または水溶解性をもたらすと知られる構造要素であるか、または共に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し;
G4は、置換されていてもよいアシル(ここでG4は硫黄と組み合わされてチオエステルを形成する)、置換されていてもよいアルキルチオール(ここでG4は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する)、および−P(O)(OR5)2または−P(O)(OH)2(ここでG4は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する)から成る群より選択され、ここで各R 5はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから成る群より選択される]。 - G 3 が置換されていてもよいフェニルである、構造式(VIII)または(IX)を有する請求項3に記載の化合物:
- G3 が、X3、X4、X5によって置換されていてもよい5または6員環ヘテロ芳香族であり、X 3、X4およびX5 がそれぞれ独立して以下からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物:水素、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、N‐アリール‐N‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、N‐アルキルカルボキサミド、N‐ハロアルキルカルボキサミド、N‐シクロアルキルカルボキサミド、N‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシ、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、およびアミノチオカルボニルアミノアルキル。
- G 3 が置換されていてもよいフェニルである、構造式(XII)または(XIII)を有する請求項7に記載の化合物:
- G3 が以下からなる群より選択される5または6員環ヘテロ芳香族である、請求項7に記載の化合物:
- G3 が置換されていてもよいアルキルである、請求項3または7に記載の化合物。
- G 4 が、式−C(O)REの置換されていてもよいアシル(ここでREはいずれかの製薬的に許容される酸である)、または硫黄と共にホスホロチオ酸を形成するホスホリル部分であり;
R l およびR 2 がそれぞれ独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または共に置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
X1およびX2 がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシまたは低級ペルハロアルコキシから選択される、
請求項4、6、8、9または10のいずれかに記載の化合物。 - R3 およびR 4 が、水素、置換されていてもよい低級アルキル、および水溶解性をもたらすと知られる構造要素からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
。 - G 3 が置換されていてもよいフェニルである、構造式(XVII)を有する請求項14に記載の化合物:
- G3 がX 3 、X 4 、X 5 によって置換されていてもよい5または6員環ヘテロ芳香族である、構造式(XVIII)を有する請求項14に記載の化合物:
- G 3 が置換されていてもよいフェニルである、構造式(XIX)を有する請求項14に記載の化合物:
- G3 が、X 3 、X 4 、X 5 によって置換されていてもよい5または6員環ヘテロ芳香族である、構造式(XX)を有する請求項14に記載の化合物:
- G 4 が式−C(O)REの置換されていてもよいアシル(ここでREはいずれかの製薬的に許容される酸である)、または硫黄と共にホスホロチオ酸を形成するホスホリル部分であり;
R l およびR 2 がそれぞれ独立して水素もしくは低級アルキルであるか、または共に置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
X l およびX 2 がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシまたは低級ペルハロアルコキシから選択される、
請求項15、17、18または20のいずれかに記載の化合物。 - R 3 およびR 4 が、水素、置換されていてもよい低級アルキル、および水溶解性をもたらすと知られる構造要素からなる群から選択される、請求項21に記載の化合物。
- G 4 が式−C(O)REの置換されていてもよいアシル(ここでREはいずれかの製薬的に許容される酸である)、または硫黄と共にホスホロチオ酸を形成するホスホリル部分であり;
R l およびR 2 がそれぞれ独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または共に置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
X l およびX 2 がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシまたは低級ペルハロアルコキシから選択される、請求項16または19に記載の化合物。 - R 3 およびR 4 が、水素、置換されていてもよい低級アルキル、および水溶解性をもたらすと知られる構造要素からなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
- R 3 が水溶解性をもたらすと知られる構造要素である、請求項1に記載の化合物。
- R 3 がN‐ピペラジニルエチルである、請求項27に記載の化合物。
- R 3 がN‐モルホリニルエチルである、請求項27に記載の化合物。
- R 3 が1,3‐ジヒドロキシ‐2N‐プロパノイルである、請求項27に記載の化合物。
- R 4 が水溶解性をもたらすと知られる構造要素である、請求項1に記載の化合物。
- R 4 がN‐ピペラジニルエチルである、請求項31に記載の化合物。
- R 4 がN‐モルホリニルエチルである、請求項31に記載の化合物。
- R 4 が1,3‐ジヒドロキシ‐2N‐プロパノイルである、請求項31に記載の化合物。
- 少なくとも1つの担体、希釈剤または賦形剤との混合物として請求項1の化合物を含む、医薬組成物。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の触媒活性を抑制することができる、請求項1に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩、アミド、エステル、またはプロドラッグ。
- HDAC関連疾患を治療するための、請求項35に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US2004/018502 WO2004110418A2 (en) | 2003-06-10 | 2004-06-10 | Carbonyl compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease |
US10/865,743 US7271195B2 (en) | 2003-06-10 | 2004-06-10 | Carbonyl compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease |
US63501904P | 2004-12-09 | 2004-12-09 | |
PCT/US2005/020770 WO2005120515A2 (en) | 2004-06-10 | 2005-06-09 | Novel sulfonamides as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008515777A JP2008515777A (ja) | 2008-05-15 |
JP2008515777A5 true JP2008515777A5 (ja) | 2011-03-17 |
Family
ID=35503650
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007527796A Pending JP2008515777A (ja) | 2004-06-10 | 2005-06-09 | 疾患治療用のヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての新規スルホンアミド |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1773398A2 (ja) |
JP (1) | JP2008515777A (ja) |
AU (1) | AU2005251816A1 (ja) |
CA (1) | CA2567835A1 (ja) |
WO (1) | WO2005120515A2 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006028104A (ja) * | 2004-07-16 | 2006-02-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
AR050552A1 (es) * | 2004-09-02 | 2006-11-01 | Osi Pharm Inc | Mercaptoamidas como inhibidores de histona desacetilasa |
TW200730485A (en) * | 2005-07-29 | 2007-08-16 | Kalypsys Inc | Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease |
WO2008010985A2 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Merck & Co., Inc. | Phosphorus derivatives as histone deacetylase inhibitors |
US7786139B2 (en) | 2006-11-21 | 2010-08-31 | Omeros Corporation | PDE10 inhibitors and related compositions and methods |
WO2013169858A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | The Broad Institute, Inc. | Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2436263C2 (de) * | 1974-07-27 | 1983-02-17 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Thiazolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE2533821A1 (de) * | 1975-07-29 | 1977-02-17 | Hoechst Ag | Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
SE7700500L (sv) * | 1976-01-20 | 1977-07-21 | Hoechst Ag | Tiazolidinderivat och forfarande for deras framstellning |
CA2404002A1 (en) * | 2000-03-24 | 2001-09-27 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
KR100462045B1 (ko) * | 2001-06-21 | 2004-12-16 | 네오뷰코오롱 주식회사 | 유기 전계발광소자의 밀봉용 금속 캡 및 그 제조 방법 |
CA2476586C (en) * | 2002-03-13 | 2011-11-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
-
2005
- 2005-06-09 AU AU2005251816A patent/AU2005251816A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-09 JP JP2007527796A patent/JP2008515777A/ja active Pending
- 2005-06-09 WO PCT/US2005/020770 patent/WO2005120515A2/en not_active Application Discontinuation
- 2005-06-09 EP EP05788746A patent/EP1773398A2/en not_active Withdrawn
- 2005-06-09 CA CA002567835A patent/CA2567835A1/en not_active Abandoned
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7381749B2 (en) | Sulfonamides as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease | |
US7470722B2 (en) | Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease | |
US20080194681A1 (en) | Novel Inhibitors of Histone Deacetylase for the Treatment of Disease | |
WO2000008018A1 (fr) | Derives de benzothiepine, leur procede de preparation et leurs utilisations | |
SA99200217B1 (ar) | مشتقات ايزوثيازول isothiazole مفيدة كعوامل مضادة للسرطان anticancer | |
JP2008523072A (ja) | タンパク質キナーゼの阻害剤 | |
EP1472230A2 (en) | Ansamycins having improved pharmacological and biological properties | |
KR20010040698A (ko) | 기질 분해 메탈로프로테이나제를 억제하는 술포닐아미노유도체 | |
US20100004250A1 (en) | Pteridine derivatives as polo-like kinase inhibitors useful in the treatment of cancer | |
JP2002504916A (ja) | 抗転移及び抗腫瘍活性を有するバルビツール酸誘導体 | |
JP2002114768A (ja) | 2−(2,5−ジハロゲン−3,4−ジヒドロキシフェニル)アゾール化合物及びそれを含有してなる医薬組成物 | |
CA3030581C (en) | Apoptosis inhibitors | |
JP2008515777A5 (ja) | ||
JP2008515777A (ja) | 疾患治療用のヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての新規スルホンアミド | |
US20110190306A1 (en) | Inhibitors of PLK | |
JP2003510320A (ja) | 薬剤活性のあるスルホニルアミノ酸誘導体 | |
WO2007045962A2 (en) | Novel hdac inhibitors | |
WO2007025776A2 (en) | Cysteine protease inhibitors | |
JP2019510055A (ja) | シクロフィリンの阻害のための化合物及びその使用 | |
MX2007002246A (es) | Procedimientos para la preparacion de derivados de isotiazol. | |
JPH08231505A (ja) | インドール含有スルホンアミド誘導体 | |
EP0298040B1 (en) | 1,3-dithiol-2-ylidene derivatives | |
JP2566843B2 (ja) | ベンゾチアジン誘導体、その製法、及び医薬品として又は医薬品の合成中間体としてのその適用 | |
US7678789B2 (en) | [1,2,4]-dithiazoli(di)ne derivatives, inducers of gluthathione-S-transferase and NADPH quinone oxido-reductase, for prophylaxis and treatment of adverse conditions associated with cytotoxicity in general and apoptosis in particular | |
JP3232350B2 (ja) | 縮環したチアジアゾール誘導体、その製造法および用途 |