MX2007001539A - Compuestos heterociclicos como agentes farmaceuticos. - Google Patents

Compuestos heterociclicos como agentes farmaceuticos.

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Abstract

Se proporcionan compuestos, composiciones y metodos para modular la actividad de los receptores. En particular, los compuestos y composiciones se proporcionan para modular la actividad de los receptores y para el tratamiento, prevencion o alivio de uno o mas sintomas de las enfermedades o trastornos directamente o indirectamente relacionados a la actividad de los receptores.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO AGENTES FARMACÉUTICOS Campo de la Invención Se proporcionan compuestos, composiciones y métodos para modular la actividad de los receptores y para el tratamiento, prevención o alivio de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos relacionados a la actividad de los receptores.
Antecedentes de la Invención Receptores Nucleares Los receptores nucleares son una superfamilia de proteinas reguladoras que están estructuralmente y funcionalmente relacionadas y son receptores para, por ejemplo, esteroides, retinoides, vitamina D y hormonas de tiroides (ver, por ejemplo, Evans (1988) Science 240:889-895) . Estas proteinas se enlazan a elementos cis-activos en los promotores de sus genes objetivo y modulan la expresión del gen en respuesta a los ligandos para los receptores. Los receptores nucleares pueden clasificarse basándose en sus propiedades de enlace al ADN (ver, por ejemplo, Evans, supra and Glass (1994) Endocr. Rev. 75:391-407). Por ejemplo, una clase de los receptores nucleares incluye el glucocorticoide, estrógeno, andrógeno, progestina y receptores mineralcorticoides los cuales se enlazan a homodimeros para organizar los elementos de respuesta a la Ref: 178788 hormona (HREs) como repeticiones invertidas (ver, por ejemplo, Glass, supra) . Una segunda clase de receptores, incluye aquellos activados por el ácido retinóico, hormona de tiroides, vitamina D3, proliferadores de ácidos grasos/peroxisoma (esto es, receptores activado proliferadors de peroxisoma (PPAR)) y ecdisona, enlazada a HREs como heterodimeros con un compañero en común, los receptores X de retinoides (esto es, RXRs, también conocidos como los receptores de ácido 9-cis retinóico; ver, por ejemplo, Levin et al. (1992) Nature 355:359-361 y Heyman et al. (1992) Cell 68:397-406) . Los RXRs son únicos entre los receptores nucleares en que se enlazan al ADN como un homodimero y se requieren como un compañero heterodimérico para un número de receptores nucleares adicionales para enlazar al ADN (ver, por ejemplo, angelsdorf et al. (1995) Cell 83:841-850). Los últimos receptores, llamados la subfamilia del receptor nuclear de clase II, incluyen muchos de los cuales se establecen o están implicados como reguladores importantes del gen de expresión. Hay tres genes RXR (ver, por ejemplo, Mangelsdorf ef al. (1992) Genes Dev. 6:329-344), que codifican para RXRa, ß, y ?, todos los cuales son capaces de heterodimerizarse con cualquiera de los receptores de clase II, no obstante que parece haber preferencias para diferentes subtipos RXR por receptores compañeros in vivo (ver, por ejemplo, Chiba ef al. (1997) Mol. Cell. Biol. 17:3013-3020). En el higado adulto, el RXRa es el más abundante de los tres RXRs (ver, por ejemplo, Mangelsdorf et al. (1992) Genes Dev. 6:329-344), lo que sugiere que este puede tener un papel prominente en las funciones hepáticas que involucran la regulación por receptores nucleares de clase II. Ver también, an et al. (2000) Mol. Cell. Biol. 20:4436-4444.
Receptores nucleares huérfanos Incluidos en la superfamilia del receptor nuclear de proteínas reguladoras están los receptores nucleares para los cuales el ligando se conoce y aquellos los cuales carecen de ligandos conocidos. Los receptores nucleares que caen en la categoría anterior se refieren como receptores nucleares huérfanos. La búsqueda para activadores para receptores huérfanos lleva a cabo el descubrimiento de trayectorias de señalización previamente desconocidas (ver, por ejemplo, Levin et al., (1992), supra y Heyman et al., (1992), supra). Por ejemplo, se ha reportado que los ácidos biliares, los cuales están involucrados en procesos fisiológicos tales como catabolismo del colesterol, son ligandos de FXR (infra) . Ya que se conoce que tales productos de metabolismo intermediario actúan como reguladores transcripcionales en bacterias y levaduras, tales moléculas pueden servir en funcionales similares en organismos superiores (ver, por ejemplo, To kins (1975) Science 789:760-763 y O'Malley (1989) Endocrinology 725:1119-1120). Por ejemplo, una trayectoria biosintética en eucariotas superiores es la trayectoria de mevalonato, la cual lleva a la sintesis del colesterol, ácidos biliares, porfirina, dolicol, ubiquinona, carotenoides, retinoides, vitamina D, hormonas esteroides y proteinas farnesiladas .
FXR El FXR (originalmente aislado como RIP14 (proteina 14 que interactúa con el receptor X retinoide) , ver, por ejemplo, Seol ef al. (1995) Mol. Endocrinol. 9:72-85) es un miembro de la superfamilia del receptor de la hormona nuclear y se expresa primariamente en el higado, riñon e intestino (ver, por ejemplo, Seol et al., supra and Forman et al. (1995) Cell 87:687-693). Esta funciona como un heterodimero con el receptor X retinoide (RXR) y se enlaza a elementos de respuesta en los promotores de genes objetivo para regular la transcripción del gen. El heterodimero FXR-RXR se enlaza con afinidad más alta a un elemento de respuesta a la repetición invertida 1 (IR-1), en el cual los hexámeros enlazados al receptor de consenso se separan por un nucleótido. El FXR es parte de un proceso interrelacionado, en el que FXR se activa por ácidos biliares (el producto final del metabolismo del colesterol) (ver, por ejemplo, Makishima et al. (1999) Science 284:1362-1365, Parks et al. (1999) Science 284:1365-1368, Wang et al. (1999) Mol. Cell. 3:543-553), que sirve para inhibir el catabolismo del colesterol. Ver también, Urizar et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 39313-39317.
LXRa y LXRß El LXRa se encuentra predominantemente en el higado, con niveles más bajos encontrados en el riñon, intestino, bazo y tejido adrenal (ver, por ejemplo, Willy, et al. (1995) Gene Dev. 9(9J: 1033-1045). El LXRß, también conocido como UR (receptor ubicuo) , es ubicuo en mamíferos y se encuentra casi en todos los tejidos examinados. Los LXR se activan por ciertos derivados de colesterol oxidados, que se presentan naturalmente (ver, por ejemplo, Lehmann, et al. (1997) J. Biol. Chem. 272 (6) :3137-3140) . El LXRa se activa por oxicolesterol y promueve el metabolismo del colesterol (Peet et al. (1998) Cell 93:693-704). De esta manera, los LXRs parecen jugar un papel en, por ejemplo, el metabolismo de colesterol (ver, por ejemplo, Janowski, et al. (1996) Nature 383:728-731).
Receptores nucleares y enfermedades La actividad del receptor nuclear se ha implicado en una variedad de enfermedades y trastornos, incluyendo, pero no limitando a hipercolesterolemia (ver, por ejemplo, Publicación de la solicitud de patente internacional No. WO 00/57915), osteoporosis y deficiencia en la vitamina (ver, por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 6,316,5103), hiperlipoproteinemia (ver, por ejemplo, Publicación de la solicitud de patente internacional No. WO 01/60818), hipertrigliceridemia, lipodistrofia, enfermedad oclusiva periférica, apoplejía isquémica, hiperglicemia y diabetes mellitus (ver, por ejeraplo, Publicación de la solicitud de patente internacional No. WO 01/82917), aterosclerosis y cálculos biliares (ver, por ejemplo, publicación de la solicitud de patente internacional No. WO 00/37077), enfermedades de la piel y membranas mucosas (ver, por ejemplo, Patentes de E.U.A. Nos. 6,184,215 y 6,187,814, y publicación de la solicitud de patente internacional No. WO 98/32444), acné (ver, por ejemplo, publicación de la solicitud de patente internacional No. WO 00/49992), y cáncer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer (ver, por ejemplo, publicación de la solicitud de patente internacional No. WO 00/17334). La actividad de los receptores nucleares, incluyendo FXR, LXRs y/o receptores nucleares huérfanos, se han implicado en procesos fisiológicos que incluyen, pero no se limitan a, biosintesis del ácido biliar, metabolismo o catabolismo de colesterol, y modulación de la transcripción del gen 7a-hidroxilasa de colesterol (CYP7A1) (ver, por ejemplo, Chiang et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:10918-10924), metabolismo HDL (ver, por ejemplo, Urizar et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:39313-39317), hiperlipidemia, colestasis e incremento en el flujo del colesterol y expresión incrementada de la proteina transportadora del cásete de enlace ATP (ABCl) (ver, por ejemplo, Publicación de la solicitud de patente internacional No. WO 00/78972) . De esta manera, hay una necesidad para compuestos, composiciones y métodos para modular la actividad de receptores nucleares, incluyendo FXR, LXRs y/o receptores nucleares huérfanos. Tales compuestos son útiles en el tratamiento, prevención o alivio de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos en los cuales la actividad del receptor nuclear está implicada.
Breve Descripción de la Invención Se proporcionan compuestos para usarse en composiciones y métodos para modular la actividad de los receptores nucleares. En particular, se proporcionan compuestos para usarse en composiciones y métodos para modular el receptor farnesoide X (FXR), receptores hepáticos X (LXRa y LXRß) y/o receptores nucleares huérfanos. En ciertas modalidades, los compuestos son compuestos heterociclicos que son substituidos con un grupo heterociclileno y una porción imina. En una modalidad, los compuestos proporcionados en la presente son agonistas del FXR y/o LXR. En otra modalidad, los compuestos proporcionados en la presente son antagonistas de FXR y/o LXR. Los agonistas que exhiben baja eficacia son, en ciertas modalidades, antagonistas. En una modalidad, los compuestos para usarse en las composiciones y métodos proporcionados en la presente tienen la fórmula I : o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: un enlace a es un enlace sencillo o un enlace doble: X1 es NR6, 0, o S (0)t; X2 es S u 0; R1 es alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalrmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11 ) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(RU) (R12) , -C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -N (R10) C (J) R13, N(R10)C(J)OR10, -N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -0C(J)R13, -OC(J)OR10, OCÍJJNÍR11) (R12), -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S (0) tR15; o R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N(RU) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R11) (R12) , -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R11) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-0C(J)N(R ) (R12) , -SÍ(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9- S(0)tR15; o R1 es -R9-N(R ) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(R1X) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C (J) OR10, -R9-S(0)tR15 o -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) ; R2 es alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, N(RU)(R12), -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N (R10) C (J) OR10, N ( R10 ) C ( J) N ( R11 ) ( R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC ( J) N (R11) (R12) , -si(R14)3, -N(R10)S(?)tR15 y -S(0)tR15; o R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroaralquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N(R") (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R ) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9- S(0)tR15; o R2 es -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C ( J) N (R11) (R12) , -R -C(J)N(R10)N(R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9- N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R11) (R12) , -R9-N (R11) (R12 ) ó -R9-S(0)tR15/ R , R y R son cada uno independientemente seleccionado como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen son substituidos con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C(J)N(R10)N(R ) (R12) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OCÍJJNÍR11) (R12) , -Si(R1 )3, -N (R10) S (O) tR15 y -S(0)tR15; o (b) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N(R ) (R12)', -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-C(J)N(RU) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC ( J) OR10, -R9-OC(J)N(Ru) (R12) , -Si(R1 )3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S(0)tR15; o (c) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, halo, -N(R7)(R8), -N(R10)C(J)R13, -N (R10) C ( J) OR10, -R9-C(J)R13, N(R10)C(J)N(R ) (R12) y -N (R10) S (0) tR15; con la condición de que R5 se presenta solamente cuando el enlace a es un enlace sencillo; y además con la condición de que: cuando R3, R4 ó R5 es cicloalquilalquilo o -N(R7) (R8) y es un enlace a es un enlace sencillo, luego R1 es fenilo substituido con al menos dos diferentes substituyentes seleccionados de los siguientes: ciano, -R9-C(J)R13, -R9-C(J)0R10, -R9-C(J)N(RU) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R12)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10; -R9-N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -N (R10) S (0) tR13, ~R9-N(R10)C(J)R13 y -R9-N(Rn) (R12) ; o cuando R3, R4 ó R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-S (0) tR15, arilo o heteroarilo, luego R1 es fenilo y R1 es substituido con al menos dos diferentes substituyentes seleccionados de los siguientes: ciano, -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(RU) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R12)R13, -R9-N (R10) C (J) OR10, -R9-NÍR^JCÍJJNÍR11) (R12) , -N(R10)S(0)tR13, -R9-N (R10) C (J) R13, y -R9-N(Rn) (R12) ; y además con la condición de que R , R y R no son todos hidrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, -R9-S (0) tR15, -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10 ó -R9-C(J)N(R ) (R12) ; R7 y R8 cada uno independientemente se seleccionan como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R7 y R8 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta tres substituyentes del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -OR16OR10, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C (J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -0C(J)R13, -OC(J)OR10, -0C(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -S(0)tR15; o (b) R7 y R8 son cada uno independientemente es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N(RU) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-]>. ( R10 ) C ( J) (R11 ) ( R12 ) , -R9-C(J)N(R10)N(R11) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y -R9-S(0)tR15; o (c) R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -N (R10) C (J) OR10 ó -S(0)tR15 con la condición, sin embargo, de que ambos R7 y R8 no pueden ser hidrógeno; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido, ya sea cada uno de los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R-0R10, -R9OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N(RnXR12) , -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , -R9-0C (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-0C(J)N(Rn) (R12) , -SÍ(R1 )3, -N (R10) S (O) tR15 y - S(0)tR15; cada R9 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno recta o ramificada; R10 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo, heterociclilalquenilo, o heteroarilo; R14, R15 y R16 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada J es independientemente 0 u S; y cada t es independientemente 0 hasta 2. También de interés son cualesquiera de los derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales, esteres, enol éteres, enol esteres, solvatos, hidratos y profármacos de los compuestos descritos en la presente. La sales farmacéuticamente aceptable, incluyen pero no se limitan a, sales de amina, tales como pero no se limitan a N,N'-dibenciletilendiaraina, cloroprocaina, colina, amonio, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilgucamina, procaina, N-bencilfenetilamina, 1-para-cloro-bencil-2-pirrolidin-l' -ilmetilbenzimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tri (hidroximetil) aminometano; sales de metal alcalino, tales como, pero no limitadas a litio, potasio y sodio, sales de metal alcalinotérreo, tales como, pero no limitadas a bario, calcio y magnesio; sales de metal de transición, tales como, pero no limitadas a zinc, aluminio y otras sales de metal, tales como, pero no limitadas a fosfato ácido de sodio y fosfato de disodio; y también incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales, tales como pero no se limitan a clorohidrato y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como pero no se limitan a acetatos, lactatos, malatos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos . Las composiciones farmacéuticas formuladas para administración por una ruta apropiada y medios que contienen concentraciones efectivas de uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, que administran cantidades efectivas para el tratamiento, prevención o alivio de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos que se modulan o de otra manera se afectan por la actividad del receptor nuclear, incluyendo FXR, LXR y/o actividad del receptor nuclear huérfano, o en la cual la actividad del receptor nuclear, incluyendo FXR, LXR y/o actividad del receptor nuclear huérfano, está implicada, también se proporciona. Las cantidades y concentraciones efectivas son efectivas para aliviar cualquiera de los síntomas de cualesquiera de estas enfermedades o trastornos. Los métodos para tratamiento, prevención o alivio de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos mediados por, o en los cuales la actividad del receptor nuclear, incluyendo FXR, LXR y/o actividad del receptor nuclear huérfano, está implicada, se proporcionan. Tales métodos incluyen métodos para tratamiento, prevención y alivio de uno o más síntomas de hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hiperglicemia, diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad de cálculos biliares, acné vulgaris, condiciones de la piel acneiforme, diabetes, enfermedad de Parkinson, cáncer, enfermedad de Alzheimer, inflamación, trastornos inmunológicos, trastornos de lipidos, obesidad, condiciones caracterizadas por una función de barrera epidermal perturbada, hiperlipidemia, colestasis, enfermedad oclusiva periférica, apoplejía isquémica, condiciones de diferenciación perturbada o proliferación en exceso de la epidermis o membrana mucosa, o enfermedades cardiovasculares, usando uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . También se proporcionan métodos para modular la actividad de receptores nucleares, incluyendo FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos, usando los compuestos y composiciones proporcionados en la presente. Los compuestos y composiciones proporcionados en la presente son activos en ensayos que miden la actividad de los receptores nucleares, incluyendo FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos, incluyendo los ensayos proporcionados en la presente. Estos métodos incluyen inhibir y sobre-regular la actividad de los receptores nucleares, incluyendo FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos. También se proporcionan métodos para reducir los niveles de colesterol en un sujeto que necesite del mismo por la administración de uno o más compuestos o composiciones proporcionados en la presente. Se proporcionan métodos para modular el metabolismo del colesterol usando los compuestos y composiciones proporcionados en la presente. También se proporcionan métodos para tratar, prevenir o aliviar uno o más síntomas de enfermedades o trastornos los cuales se afectan por niveles de colesterol, triglicéridos, o ácido biliar por la administración de uno o más de los compuestos y composiciones proporcionados en la presente. En la práctica los métodos, cantidad efectivas de los compuestos o composiciones que contiene concentraciones terapéuticamente efectivas de los compuestos, los cuales se formulan para liberación sistémica, incluyendo administración parenteral, oral, o intravenosa, o para aplicación local o tópica, por el tratamiento del receptor nuclear, incluyendo FXR, LXR y/o receptor nuclear huérfano, enfermedades o trastornos mediados, o enfermedades o trastornos en los cuales hay actividad del receptor nuclear, incluyendo FXR, LXR y/o actividad del receptor nuclear huérfano, están implicados, incluyendo, pero no limitado a, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hiperglicemia, diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad de cálculos biliares, acné vulgaris, condiciones de piel aceniforme, diabetes, enfermedad de Parkinson, cáncer, enfermedad de Alzheimer, inflamación, enfermedades inmunológicas, trastornos de lipidos, obesidad, condiciones caracterizadas por una función de barrera epidermal perturbada, hiperlipidemia, colestasis, enfermedad oclusiva periférica, apoplejía isquémica, condiciones de diferenciación pertubadas o proliferación en exceso de la epidermis o membrana mucosa, o trastornos cardiovasculares, se administran a un individuo que presenta los síntomas de estas enfermedades o trastornos. Las cantidades son efectivas para aliviar o eliminar uno o más síntomas de las enfermedades o trastornos. Los articulos de manufactura que contienen material de empaque, un compuesto o composición, o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, proporcionado en la presente, el cual es efectivo para modular la actividad de receptores nucleares, incluyendo FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos, o para tratamiento, prevención o alivio de uno o más síntomas del receptor nuclear, incluyendo FXR, LXR y/o receptor nuclear huérfano, enfermedades o trastornos mediados, o enfermedades o trastornos en los cuales la actividad del receptor nuclear, incluyendo actividad del receptor FXR, LXR y/o nuclear huérfano, está implicada, dentro del material de empaque, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o derivados farmacéuticamente aceptable de los mismos, se usa para modular la actividad de los receptores nucleares, incluyendo receptores FXR, LXR y/o nuclear huérfano, o para tratamiento, prevención, o alivio de uno o más síntomas de receptor nuclear, incluyendo receptor FXR, LXR y/o nuclear huérfano, enfermedades o trastornos, mediados, o enfermedades o trastornos en los cuales hay actividad del receptor nuclear, incluyendo actividad del receptor FXR, LXR y/o nuclear huérfano, está implicada, se proporcionan .
Descripción Detallada de las Modalidades A. Definiciones A menos de que se defina de Otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien de habilidad ordinaria en el arte a la que esta invención pertenece. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones se incorporan para referencia en su totalidad. En el evento en que halla una pluralidad de definiciones para un término en la presente, aquellos en esta sección prevalecen a menos de que se indique de otra manera. Como se usa en la presente, un receptor nuclear es un miembro de una superfamilia de proteínas reguladoras que son receptores para, por ejemplo, esteroides, retinoides, vitamina D y hormonas de tiroides. Estas proteinas se enlazan a elementos de cis-activado en los promotores de sus genes objetivos y modulan la expresión del gen en respuesta a un ligando del mismo. Los receptores nucleares pueden clasificarse basándose en sus propiedades de enlace al ADN. Por ejemplo, el glucocorticoide, estrógeno, andrógeno, progestina y enlaces de los receptores mineralcorticoides como homodimeros para organizar los elementos de respuesta a la hormona (HERs) como repeticiones invertidas. Otro ejemplo son los receptores, incluyendo aquellos activados por ácido retinoico, hormona de la tiroides, vitamina D3, proliferadores de ácidos grasos/peroxisoma y ecdisona, que enlaza a HREs como heterodimeros con un compañero común, el receptor X de retinoide (RXR) . Entre los últimos receptores son FXR y LXR. Como se usa en la presente, un receptor nuclear huérfano es un receptor nuclear para el cual el ligando natural se desconoce. Como se usa en la presente, el receptor X farnesoide o FXR se refiere a un receptor nuclear como se describe en la patente de E.U.A. No. 6,005,086. Como se usa en la presente, el receptor X de higado o LXR o UR se refieren a un receptor nuclear implicado en la homeostasis de colesterol. Como se usa en la presente, el término LXR se refiere a tanto LXRa como LXRß, dos formas de la proteina encontrada en mamíferos. El receptor a X de higado o LXRa se refiere al receptor descrito en la patente de E.U.A. No. 5,757,661 y Willy ef al. (1995) Gene Dev. 9 (9J: 1033-1045. El receptor ß X de higado o LXRß se refiere al receptor descrito en Peet et al. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev. 8 (5) :571-575; Song et al. (1995) Ann. N. Y. Acad. Sci. 761:38-49; Alberti et al. (2000) Gene 243(1 -2):93-103; y referencias citadas en la presente. Como se usa en la presente, los derivados farmacéuticamente aceptables de un compuesto incluyen sales, esteres, éteres de enol, esteres de enol, acétales, cetales, ortoésteres, hemiacetales, hemicetales, ácidos, bases, solvatos, hidratos o profármacos de los mismos. Tales derivados pueden ser fácilmente preparados por aquellos de habilidad en este arte usando métodos conocidos por tal derivación. Los compuestos producidos pueden administrarse a animales o humanos sin efectos tóxicos substanciales y ya sea son farmacéuticamente activos o son profármacos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas, tales como pero no se limitan a N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, amonio, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaina, N-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1' -ilmetil-benzimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris (hidroxi-metil) aminometano; sales de metal alcalino, tales como pero no se limita a litio, potasio y sodio; sales de metal alcalinotérreo, tales como pero no se limita a bario, calcio y magnesio; sales de metal de transición, tales como pero no se limita a zinc; y otras sales de metales, tales como pero no se limitan a fosfato ácido de sodio y fosfato de disodio; y también incluyendo, pero no limitando a, sales de ácidos minerales, tales como pero no limitándose a clorohidratos y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como pero no se limita a acetatos, lactatos, malatos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos. Los esteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y esteres heterociclilos de grupos ácidos, incluyendo, pero no limitando a, ácidos carboxilicos, ácidos fosfórico, ácidos fosfinico, ácidos sulfónicos, ácidos sulfinicos y ácidos borónicos. Los éteres de enol farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, derivados de la fórmula C=C(0R) en donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo a heterociclilo. Los esteres de enol farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, derivado de la fórmula C=C(0C(0)R) en donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo a heterociclilo. Los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos de un compuesto con una o más moléculas de solvente o agua, o 1 hasta alrededor de 100, ó 1 hasta alrededor de 10, o uno hasta alrededor de 2, 3 ó 4, moléculas de solvente o agua. Como se usa en la presente, el tratamiento significa cualquier manera en la cual uno o más de los síntomas de una enfermedad o trastorno son aliviar o de otra manera alterar benéficamente. El tratamiento también abarca cualquier uso farmacéutico de las composiciones en la presente, tal uso para tratar un receptor nuclear, incluyendo receptor FXR, LXR y/o nuclear huérfano, enfermedades mediadas o trastornos, o enfermedades o trastornos en los cuales la actividad del receptor nuclear, incluyendo actividad del receptor FXR, LXR y/o nuclear huérfano, está implicada. Como se usa en la presente, el alivio de los síntomas de un trastorno particular por la administración de un compuesto o composición farmacéutica particular se refiere a cualquier reducción, que es permanente o temporal, duradera o pasajera que puede atribuirse a o asociarse con la administración de la composición. Como se usa en la presente, el término agonista se refiere a un agente que produce la activación de un receptor nuclear y proporciona un incremento substancial en el enlace de una o más proteinas coactivadores al receptor nuclear, y libera el enlace de uno o más co-represores al receptor nuclear. Como se usa en la presente, el término antagonistas se refiere a un agente el cual se opone a la actividad agonistas de un agonista conocido del receptor nuclear LBD, o eleva o estabiliza el enlace de una proteina co-represora a un receptor nuclear e inhibe los enlaces de uno o más coactivadores al receptor nuclear. Como se usa en la presente, el IC50 se refiere a una cantidad, concentración o dosis de un compuesto de prueba particular que realiza un 50% de inhibición de una respuesta máxima, tal como la modulación de la actividad FXR, en un ensayo que mide tal respuesta. Como se usa en la presente, el IC50 se refiere a una dosis, concentración o cantidad de un compuesto de prueba particular que muestra una respuesta dependiente de la dosis a 50% de la expresión máxima de una respuesta particular que se induce, provoca o se potencia por el compuesto de prueba particular. Como se usa en la presente, un profármaco es un compuesto que, durante la administración in vivo, se metaboliza por una o más etapas o procesos o se convierte de otra manera a la forma biológicamente, farmacéuticamente o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, el compuesto farmacéuticamente activo se modifica de tal manera que el compuesto activo se regenera por procesos metabólicos. El profármaco puede diseñarse para alterar la estabilidad metabólica o la características de transporte de un fármaco, para ocultar efectos colaterales o toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. En virtud del conocimiento de los procedimientos farmacodinámicos y metabolismo del fármaco in vivo, aquellos de habilidad en este arte, una vez que el compuesto farmacéuticamente activo se conoce, pueden diseñar fármacos del compuesto (ver, por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, páginas 388-392) . Se entenderá que los compuestos proporcionados en la presente pueden contener centros quirales. Tales centros quirales pueden ser de ya sea de la configuración (R) o (S) , o pueden ser una mezcla de los mismos. Asi, los compuestos proporcionados en la presente pueden ser enantioméricamente puros, o ser mezclas estereoisómericas o diastereoméricas. En el caso de los residuos de aminoácidos, tales residuos pueden ser ya sea de la forma L o D. La configuración para residuos de aminoácidos que se presentan naturalmente es generalmente L. Cuando no se especifica, el residuo es la forma L. Como se usa en la presente, el término "aminoácido" se refiere a aminoácidos a los cuales son racémicos, o de la configuración ya sea D o L. La designación "d" que precede una designación de aminoácido (por ejemplo, dAla, dSer, dVal, etc.) se refiere al isómero D del aminoácido. La designación "di" que precede una designación de aminoácido (por ejemplo, dlPip) se refiere a una mezcla de los isómeros L y D del aminoácido. Se entenderá que los centros quirales de los compuestos proporcionados en la presente puede experimentar epimerización in vivo. Como tal, alguien de habilidad en el arte reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente, para los compuestos que experimentan epimerización in vivo, para la administración del compuesto en su forma (S) . También se entenderá que los compuestos proporcionados en la presente pueden incluir la configuración tanto E como Z alrededor del enlace doble. Como se usa en la presente, substancialmente puro significa suficientemente homogéneo para aparecer libre de impurezas fácilmente detectables como se determina por métodos estándar del análisis, tales como cromatografia de capa delgada (CCD) , electroforesis de gel, cromatografia liquida de alta resolución (CLAR) y espectrometría de masa (EM) , usados por aquellos de habilidad en el arte para calcular tal pureza, o suficientemente puro de tal manera que la purificación adicional no deberla alterar detectablemente las propiedades físicas y químicas, tales como actividades enzimáticas y biológicas, de la sustancia. Los métodos para la purificación de los compuestos para producir compuestos substancialmente químicamente puros son conocidos por aquellos de habilidad en el arte. Un compuesto substancialmente químicamente puro puede, sin embargo, ser una mezcla de estereoisómeros. En tales casos, la purificación adicional puede incrementar la actividad especifica del compuesto. Como se usa en la presente, la nomenclatura alquilo, alcoxi, carbonilo, etc., se usa como se entiende generalmente por aquellos de habilidad en este arte. Como se usa en la presente, cadenas de carbono alquilo, alquenilo, y alquinilo, si no se especifica, contienen desde 1 hasta 20 carbonos, ó 1 hasta 16 carbono, y son rectas o ramificadas. Las cadenas • de carbono alquenilo desde 2 hasta 20 carbonos, en ciertas modalidades, contienen 1 hasta 8 enlaces dobles, y las cadenas de carbono alquenilo de 2 hasta 16 carbonos, en ciertas modalidades, contiene 1 hasta 5 enlaces dobles. Las cadenas de carbono alquinilo desde 2 hasta 20 carbonos, en ciertas modalidades, contienen 1 hasta 8 enlaces triples, y las cadenas de carbono alquinilo de 2 hasta 16 carbonos, en ciertas modalidades, contiene 1 hasta 5 enlaces triples. Los grupos ejemplares alquilo, alquenilo y alquinilo en la presente incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, isopentilo, neopentilo, tert-peniilo e isohexilo. Como se usa en la presente, alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior se refiere a cadenas de carbono que tienen desde alrededor de 1 o alrededor de 2 carbonos hasta alrededor de 6 carbonos. Como se usa en la presente, "alq (en) (in)ilo", se refiere a un grupo alquilo que contiene al menos un enlace doble y al menos un enlace triple . Como se usa en la presente, el "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo mono o multiciclico saturado, en ciertas modalidades de 3 hasta 10 átomos de carbono, en otras modalidades de 3 hasta 6 átomos de carbono; cicloalquenilo y cicloalquinilo se refiere a sistemas de anillo mono o multiciclicos que respectivamente incluyen al menos un enlace doble y al menos un enlace triple. Los grupos cicloalquenilo y cicloalquinilo pueden, en ciertas modalidades, contener 3 hasta 10 átomos de carbono, con grupo cicloalquenilo, en modalidades adicionales, que contiene 4 hasta 7 átomos de carbono y grupos cicloalquinilo, en modalidades adicionales, que contienen 8 hasta 10 átomos de carbono. Los sistemas de anillo de los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo pueden componerse de uno o dos o más anillos los cuales pueden unirse en conjunto en una manera fusionada, en puente o conectada en espiro. El "cicloal(en) (in)ilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene al menos un enlace doble y al menos un enlace triple.
Como se usa en la presente, el "heterociclilo" se refiere a un anillo radical de 3 hasta 18 miembros estable el cual consiste de átomos de carbono y de uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre. Para propósitos de esta invención, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillo monociclico, biciclico, o tetraciclico, el cual puede incluir sistemas de anillo fusionado o en puente; y los átomos de nitrógeno, carbono y azufre en el radical heterociclilo puede ser oxidado opcionalmente; el átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede ser aromático o parcialmente o completamente saturado. Los ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, benzimidazolilo, benzindolilo, benzotiadiazolilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo) , benzotriazolilo, benzo [4,6] imidazo [1, 2-a] piridinilo; carbazolilo, cinnolinilo, dioxolanilo, dibenzofuranilo, decahidroisoquinolilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidrofurilo, triazinilo, tetrahidropiranilo, tiofenilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, y tiamofolinil sulfona. A menos de que se indique de otra manera especialmente en la especificación, el término "heterociclilo" es un medio para incluir radicales heterociclilos como se defina arriba los cuales son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N(R") (R12), -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C (J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R ) (R12) , -R-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C (J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-0C ( J) OR10, -R9-OC(J)N(R ) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S (O) tR15, en donde t es 0 hasta 2 y en donde cada J y cada R9-R15 son como se definen arriba en la Breve Descripción de la Invención. Como se usa en la presente, "arilo" se refiere a grupos aromáticos monociclicos o multiciclicos que contienen desde 6 hasta 19 átomos de carbono. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a grupos tales como fluorenilo, fenilo, fenilo substituido, naftilo y naftilo substituido. Como se usa en la presente, "heteroarilo" se refiere a un radical heterociclilo como se define arriba el cual es aromático. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tiofenilo, benzofuranilo, benzotiofenilo y pirrolilo. A menos de que se indique de otra manera específicamente en la especificación, el término "heteroarilo" es un medio para incluir radicales heteroarilo como se define arriba los cuales son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclialquilo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N(RU) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(RU) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R11) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Ru) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y ~R9-S(0) R15, en donde t es 0 hasta 2 y en donde cada J y cada R9-R15 son como se define arriba en la Breve Descripción de la Invención.
Como se usa en la presente, un grupo "heteroarilio" es un grupo heteroarilo que se carga positivamente en uno o más de los heteroátomos. Como se usa en la presente, el "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual uno de los átomos de hidrógeno del alquilo se reemplaza por un grupo arilo. Como se usa en la presente, el "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual uno de los átomos de hidrógeno del alquilo se reemplaza por un grupo heteroarilo. Como se usa en la presente, "halo", "halógeno" o "haluro" se refiere a F, Cl, Br o I . Como se usa en la presente, los grupos de pseudohaluros y pseudohalo son grupos que se conducen substancialmente igual que los haluros. Tales compuestos pueden usarse en la misma manera y tratarse en la misma manera como los haluros. Los pseudohaluros incluyen, pero no se limitan a, cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi y azida. Como se usa en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por halógeno. Tales grupos incluyen, pero no se limitan a clorometilo, trifluorometilo y 1-cloro- 2-fluoroetilo. Como se usa en la presente, "haloalcoxi" se refiere a RO- en el cual R es un grupo haloalquilo.
Como se usa en la presente, "sulfinilo" o "tionilo" se refiere a -S(0)-. Como se usa en la presente, "sulfonilo" o "sulfurilo" se refiere a -S(0)2-. Como se usa en la presente, "sulfo" se refiere a -S(0)20-. Como se usa en la presente, "carboxi" se refiere a un radical divalente, -C(0)0-. Como se usa en la presente, "aminocarbonilo" se refiere a -C(0)NH2. Como se usa en la presente, "alquilaminocarbonilo" se refiere a -C(0)NHR en el cual R es alquilo, incluyendo alquilo inferior. Como se usa en la presente, "dialquilaminocarbonilo" se refiere a -C(0)NRR en el cual R y R son independientemente alquilo, incluyendo alquilo inferior; "carboxamida" se refiere a grupo de la fórmula -NRCOR en el cual R y R son independientemente alquilo, incluyendo alquilo inferior. Como se usa en la presente, "diarilaminocarbonilo" se refiere a -C(0)NRR' en el cual R y R' son independientemente seleccionado de arilo, incluyendo arilo inferior, tal como fenilo. Como se usa en la presente, "arilalquilaminocarbonilo" se refiere a -C(0)NRR' en el cual uno de R y R' es arilo, incluyendo arilo inferior, tal como fenilo y el otro de R y R' es alquilo, incluyendo alquilo inferior.
Como se usa en la presente, "arilaminocarbonilo" se refiere a -C(0)NHR en el cual R es arilo, incluyendo arilo inferior, tal como fenilo. Como se usa en la presente, "hidroxicarbonilo" se refiere a -COOH. Como se usa en la presente, "alcoxicarbonilo" se refiere a -C(0)OR en el cual R es alquilo, incluyendo alquilo inferior. Como se usa en la presente, "ariloxicarbonilo" se refiere a -C(0)OR en el cual R es arilo, incluyendo arilo inferior, tal como fenilo. Como se usa en la presente, "alcoxi" y "alquiltio" se refiere a RO y RS, en el cual R es alquilo, incluyendo alquilo inferior. Como se usa en la presente, "ariloxi" y "ariltio" se refiere a RO y RS, en el cual R es arilo, incluyendo arilo inferior, tal como fenilo. Como se usa en la presente, "alquileno" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático divalente, en ciertas modalidades recto o ramificado, recto, ramificado o cíclico, en una modalidad que tiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, en otra modalidad tiene desde 1 hasta 12 carbonos. En una modalidad adicional alquileno incluye alquileno inferior. Los grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-) , etileno (-CH2-CH2-) , propileno (-(CH2)3-), metilendioxi (-0-CH2-0-) y etilendioxi (-0- (CH2) 2-0-) . El término "alquileno inferior" se refiere a grupo alquileno que tiene desde 1 hasta 6 carbonos. En ciertas modalidades, los grupos alquileno son alquileno inferior, incluyendo alquileno de 1 hasta 3 átomos de carbono. En donde el número de cualquiera de los substituyentes dados no se especifique (por ejemplo, "haloalquilo"), puede ser uno o más de los substituyentes presentes. Por ejemplo, "haloalquilo" puede incluir uno o más de los mismos o diferentes halógenos. Como otro ejemplo, "alcoxifenilo C?-3" puede incluir -uno o más de los mismos o diferentes grupos alcoxi que contienen uno, dos o tres carbonos. Como se usa en la presente, los siguientes términos tienen su significado aceptado en la literatura química: AcOH ácido acético CHC13 cloroformo conc. concentrado DBU 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DCM diclorometano DME 1, 2-dimetoxietano DMF N,N-dimetiformamida DMSO dimetilsulfoxido EtOAc acetato de etilo EtOH etanol (100%) Et20 dietil éter Hex hexanos H2S04 ácido sulfúrico MeCN acetonitrilo MeOH metanol Pd/C paladio en carbono activado TEA trietilamino THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético TMOF ortoformiato de trimetilo Como se usa en la presente, las abreviaturas para cualesquiera de los grupos protectores, aminoácidos y otros compuestos, están, a menos de que se indique de otra manera, de conformidad con su uso común, abreviaturas reconocidas, o la IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (ver, (1972) Biochem. 11: 942-944).
B. Modalidades Preferidas de los Compuestos de la Invención Se proporcionan compuestos para uso en composiciones y métodos para modular la actividad de los receptores nucleares. En particular, los compuestos para uso en las composiciones y métodos para modular el receptor X farnesoide (FXR), receptores X de higado (LXRa y LXRß) y/o receptores nucleares huérfanos se proporcionan. La presente invención proporciona compuestos representados por la fórmula (I): En la fórmula (I), la letra X1 representa NR6, O, o S(0), en donde el subíndice t es un entero desde 0 hasta 2 y la letra X2 representa S u 0. La letra "a" representa un enlace doble el cual puede ser un enlace sencillo o un enlace doble. El símbolo R1 representa alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, N(RU) (R12), -C(J)R13, -C(J)OR10, tC(J)N(Ru) (R12) , C(J)N(R10)N(R ) (R12) , -N (R10) C (J) R13, -N (R10) C (J) OR10, N ( R10) C ( J) N (R11 ) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC (J) N (R11) (R12) , -Si(R1 )3, -N(R10)S(0) ,R15 y -R9-S(0) ,R15. Alternativamente, R1 representa cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclialquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9 -N(RU) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(RX1) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R11) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J) N(Rn)(R12), -R9-OC (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Ru) (R12) , -SÍ(R1 )3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S(0),R15. Alternativamente, R1 representa -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-S(0) , R15 o -R9-N (R10) C (J) N (R11) (R12) . El símbolo R2 representa alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(RU) (R12) , -C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -N (R10) C ( J) R13, N(R10)C(J) OR10, -N(R10)C(J) N(RU) (R12), -OC(J)R13, -OC(J) OR10, -OC(J)N(R ) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O) ,R15 y -S(0)tR15. Alternativamente, R2 representa cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, y arilo opcionalmente substituido, los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9 -N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC (J) OR10, -R9-OC(J)N(R ) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O) ,R15 y -R-S(0)tR15. Alternativamente, R2 es -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9 -N(Rn) (R12) o -R9-S(0),R15. Los símbolos R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados de (a), (b) o (c) como sigue: (a) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, todos los cuales, cuando se substituyen son substituidos con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10 , -C(J)N(RU) (R12) , -C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -N (R10) C (J) R13, N(R10)C(J)OR10, -N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -0C(J)R13, -OC(J) OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) , R15 y -S (O) tR15; o (b) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-0R10, -R9-SR16, -R9 -N(RU) (R12) , -R-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C (J) OR10, -R9-N(R10)C(J) N(RU)(R12), -R9-OC (J) R13, -R-OC (J) OR10, -R9-OC(J)N(Ru) (R12) , -Si(R1 )3, -N(R10)S (O) , R15 y -R9-S (O) tR15; o (c) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, halo, -N(R7)(R8), -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -R9-C(J)R13, N(R10)C(J)N(Rn) (R12) y -N (R10) S (O) , R15; con la condición de que R5 se presenta solamente cuando el enlace a es un enlace sencillo; y además con la condición de que: cuando R3, R4 o R5 es cicloalquilalquilo o -N(R7) (R8) y el enlace a es un enlace sencillo, luego R1 es fenilo substituido con al menos dos diferentes substituyentes seleccionados de los siguientes: ciano, -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R12)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J) N(RU) (R12), -N (R10) S (0) , R13, -R9-N(R10)C(J)R13, y -R9-N(RU) (R12) ; o cuando R3, R4 o R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-S (0) , R15, arilo o heteroarilo, luego R1 es fenilo y R1 es substituido con al menos dos diferentes substituyentes seleccionados de los siguientes: ciano, -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R12)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J) N(R ) (R12), -N(R10)S(0) ,R13, -R9-N (R10) C ( J) R13, y -R9-N(Rn) (R12) ; y además con la condición de que R3, R4 y R5 no son todos, hidrógeno . El símbolo R representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, -R9-S (0) , R15, -R9-C(J)R13, -R9-C(J)0R10 o -R9-C(J)N(Rn) (R12) . El símbolo R7 representa alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta tres substituyentes del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -OR16OR10, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J) OR10, -N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, N(R10)S(O)tR15 y -S(0)tR15. Alternativamente, R7 representa cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo' opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9 -N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -R9-C (J) N (R10) N (R11) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Ru) (R12) , -Si(R1 )3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S(0) ,R15. Alternativamente, R7 representa hidrógeno, C(J)R13, -C(J)OR10, -C (' J) N (R11) (R12) , -N ( R10 ) C ( J) OR10 o -S(0)tR15- El símbolo R representa alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta tres substituyentes del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -OR16OR10, -C(J)R13, -C(J)OR10 , -C ( J) l. (R11) (R12) , -C(J)N(R10)N(R11) (R12) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N(R10)C(J) NÍR11) ^12), OC(J)R13, -OC(J) OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, N(R10)S(O) ,R15 y -S(0)tR15. Alternativamente, R8 representa cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9 -N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9 -OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R1 )3, N(R10)S(O) ,R15 y -S(0)tR15. Alternativamente, R8 representa hidrógeno, -C(J)R13, C(J)OR10, -C(J)N(R ) (R12) , -N(R10)C(J)OR10, N(R10)C(J)N(Rn) (R12) o -S(0)tR15, con la condición, sin embargo, de que ambos R7 y R8 no pueden ser hidrógeno. Alternativamente, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido, cualquiera de los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9 -N(R1X) (R12), -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C (J) N (R11) (R12) , -R9 -C(J)N(R10)N(RX1) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-NÍR^CÍJJNÍR11) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC ( J) OR10, -R9 0C(J)N(R ) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O) ,R15 y -S(0)tR15. Para las modalidades de arriba, cada R9 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno recta o ramificada; R10 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo, heterociclilalquenilo, o heteroarilo; R14 R15 y R16 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada J es independientemente O, o S; y cada t es independientemente 0 hasta 2. Un número de modalidades preferidas se proporcionan en la presente. Por ejemplo, en una modalidad, el compuesto se representa por la fórmula (II) : o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1, X2 y R1-R5 son como se describen en la Breve Descripción de la Invención. En una modalidad preferida adicional, el compuesto se representa por la fórmula (II), en donde X1 es S; X2 es 0; R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-0R10, -R9-SR16, -R-N(RX1) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9 C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R11) (R12) , -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9 -N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-0C ( J) R13, -R9 -0C(J)0R10, -R9-0C(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y -R9-SÍO^R15; R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16 -R9 -N (R11) (R12) ; y R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido o alquenilo opcionalmente substituido, cualquiera de los cuales cuando se substituyen son substituidos con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N(Rn) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10 , -C ( J) N (R11) (R12) , -C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N (R10) C ( J) OR, N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC ( J) N (R11) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -S(0)tR15; (b) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9 -N(RU) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-C(J)N(R ) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9 -OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Ru) (R12), .-Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S (O) tR15; o (c) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o -R9-C(J)R13. En otra modalidad preferida, el compuesto se representa por la fórmula (II) descrita previamente arriba, en donde: R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9 -C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C (•J) R13, -R9 -N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R11) (R12) , -R9-OC ( J) R13, -R9 -OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(R11) (R12) , -SÍ(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y R9-S(0) , R15; R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16 y -R9 -N (R11) (R12) ; y R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados como en (a) o (c) como sigue: (a) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente alq ilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen son substituidos con ciano, nitro, halo,-pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -N (R10) C (J) R13, N(R10)C(J)OR10, -N(R10)C(J)N(R ) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(R ) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S.(O)tR15 y "S(0)tR15; o (c) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, halo, -N(R7) (R8), -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -R9-C(J)R13, N ( R10 ) C ( J) .1 ( R11) (R12) y -N(R10)S(O) ,'R15. En otra modalidad, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halo, -N(R7) (R8) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -R9-C(J)R13, -N (R10) C ( J) N (R11) (R12) y -N(R10)S(O)tR15.
En una modalidad preferida adicional de la invención, los compuestos son: 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- (2-oxo-2-feniletil) -tiazolidin-4-ona; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3, 5-dibencil-tiazolidin-4-ona; y 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-fenetil-tiazolidin-4 -ona. En otra modalidad preferida, el compuesto se representa por la fórmula (III) : en donde X1, X2 y R1-R4 son como se describen en la Breve Descripción de la Invención. En una modalidad preferida adicional, el compuesto se representa por la fórmula (III) descrita arriba, en donde: X1 es S; X2 es O; R1 es alquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, y - N(R ) (R12) ; o R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(R ) (R12) , -R9- C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC ( J) OR10, -R9- OC(J)N(Rn) (R12), -Si(R14)3, -N(R10)S(O) ,tR15, y -R -S (O) , tR15; R2 es alquilo opcionalmente substituido o alquenilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16 y -N (R11) (R12) , o R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaralquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16 y -R9-N (R11) (R12) ; R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionado como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen son substituidos con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N(RUXR12), -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -CÍCONÍR^NÍR11) (R12) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) , R1S y -s(0)tR15; (b) R3 y R4 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(RU) (R12) , -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9-N(R10)C(J) OR10, -R9-N(R10)C(J) N(RU) (R12), -R9OC(J)R13, -R9-OC(J)OR10, -R -OC(J)N(R11) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y -R9-S(0)tR15; o (c) R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o -R9-C(J)R13; con la condición de que cuando R3 ó R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, -R9-C(J)R13, arilo o heteroarilo, luego R1 es fenilo y R1 es substituido con al menos dos diferentes substituyentes seleccionados de los siguientes: ciano, -R9-C ( J) R13, -R9-C(J)OR10, , -R9-C(J)N(R ) (R12) , -R9-C ( J) N (R10) N (R12) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J) N(R1X) (R12), -N (R10) S (O) tR13, -R9-N(R10)C(J)R13, y -R9-N(Rn) (R12) ; y además proporciona que R3 y R4 ambos no son hidrógeno. Todavía en una modalidad preferida adicional de la invención, los compuestos son: 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-bencilideno-tiazolidin-4-ona; y 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-furan-2-ilmetileno-tiazolidin-4-ona . En una modalidad particularmente preferida de la invención, los compuestos son representados por las fórmulas (IVa o IVb) : en donde X1, X2, R1, R2, R4, R7 y R8 son como se describe en la Breve Descripción de la Invención. En una modalidad preferida adicional de la invención, los compuestos son representados por las fórmulas (IVa o IVb) descritas arriba, en donde: X1 es S; X2 es O; R1 es alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, N(R1X) (R12), -C(J)R13, -C(J)OR10, -C ( J) N (R11) (R12) , C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N (R10) C (J) OR10, N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC (J) N (R11) (R12) , -Si(R1 )3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S(0)tR15; o R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R-SR16, -R9 -N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10 , -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R11) (R12) , -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J) N(R )(R12), -R9-OC ( J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R-OC(J)N(R11) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S(0)tR15; o R1 es -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(R ) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-S(0)tR15 ó -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) ; R2 es alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N(Rn) (R12), -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(RU) (R12) , C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J) OR10, N(R10)C(J) N(Rn) (R12), -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC ( J) N (R11) (R12) , -SÍ(R14)3, -N(R10)S(O) ,R15 y -S(0)tR15; o R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroaralquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9 -N(R1X) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10 , -R9-C(J)N(RU) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J) N(R ) (R12), -R9-OC (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) , R15 y -R9-S(O) ,R15; o R2 es -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C (J) N (R11) (R12) , -R9-C ( J) N (R10) l. ( R11 ) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-N(RX1) (R12) ó -R9-S (O) tR15; R4 es hidrógeno, halo o alquilo; R7 es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N(RU) (R12) , -OR16OR10, -C(J)R13, -C(J)OR10 , -C(J)N(RU) (R12) , -C(J)N(R10)N(R ) (R12) , -N (R10) C ( J) R13, N(R10)C(J) OR10, -N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OCÍJJNÍR11) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -S(0)tR15; o R7 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-0R10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9 -N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R11) (R12) , -R9- C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-0C ( J) OR10, -R9-oc(j)N(Rn) (R12) , -SÍ(R1 )3, -N(R10)S(?)tR15 y -R9-s (0) tR15; y R8 es alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta tres substituyentes del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N(R ) (R12), -OR16OR10, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C ( J) N (R11) (R12) , -C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N (R10) C ( J) OR10, N(R10)C(J) N(R ) (R12), -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC ( J) N (R11) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -S(0)tR15; o R8 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9 -N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10 , -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C (J) N (R10) N (R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J) OR10, -R9-N (R10) C (J) N(Rn) (R12), -R9-OC(J)R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Ru) (R12) , -Si(R14)3, N(R10)S(?)tR15 y -S(0)tR15; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9 -N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R ) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC ( J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(R11) (R12) , -SÍ(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y -S(0)tR15. Todavía en otra modalidad particularmente preferida de la invención, los compuestos son representados por las fórmulas (IVa o IVb) descritos arriba previamente, en donde: X1 es S; X2 es O; R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)0R10, -R9-C(J)N(R11) (R12) , -R9-C ( J) N (R10) N (R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , -R9-0C(J)R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-0C(J)N(RU) (R12) , -Si(R14)3, - N(R10) S(0)tR15 y -R9-S(0)tR15; R es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16 y -R9-N (R11) (R12) ; R4 es hidrógeno, halo o alquilo; R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido opcionalmente substituido con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16 ó -N(Rn) (R12) . En otra modalidad particularmente preferida de la invención, los compuestos son: 3- [3-bencil-5- (2, 3-dihidroindol-l-ilmetileno) -4-oxotiazolidin-2-ilideneamino] -4-etilamino-benzonitrilo; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- (2, 3-dihidroindol-1-ilmetileno) -tiazolidin-4-ona; 2- (3-acetilfenilimino) -5- (2, 3-dihidroindol-l-ilmetileño) -3-furan-2-ilmetilo-tiazolidin-4-ona; N-{4- [5- (2, 3-dihidroindol-l-ilmetileno) -3-furan-2-ilmetilo-4-oxotiazolidin-2-ilideneamino] -fenilo}-acetamida; y 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- (4-metilpiperazin-1-ilmetileno) -tiazolidin-4-ona. Todavía en otra modalidad particularmente preferida de la invención, el compuesto se representa por las fórmulas (IVa) y (IVb) descritas arriba previamente, en donde: X1 es S; X2 es O; R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9 -N (R11) (R12) , -R9- C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9- C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC ( J) R13, -R9-OC (J) OR10, -R9-OC(J)N(R ) (R12) , -SÍ(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -R-S(0)tR15; R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16 y -R9-N (R11) (R12) ; R4 es hidrógeno, halo o alquilo; R7 es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16 o -N(Rn) (R12) ; o R7 es arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16 y -R9 -N (R11) (R12) ; y R8 es alquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16 y -N(R ) (R12) ; o R8 es arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos los cuales cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16 y -R9-N (R11) (R12) . En otra modalidad particularmente preferida de la invención, los compuestos son: 3-{ 3-Bencil-5- [ (N-metil-fenilamino) -metileno] -4-oxotiazolidin-2-ilideneamino} -4-etilamino-benzonitrilo; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- [ (N-metilo-fenilamino) -metileno] -tiazolidino-4-ona; 3- { 3-bencil-5- [ (N-benci1-metilamino) -metileno] -4-oxotiazolidin-2-ilideneamino}-4-etilamino-benzonitrilo; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- [ (N-bencil-metilamino) -metilen] -tiazolidin-4-ona; 3- (3-bencil-5-{ [N- ( -metoxifenil) -metilamino] -metileno} -4-oxotiazolidin-2-ilidenamino) -4-etilamino-benzonitrilo; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-{ [N-(4-metoxifenilo) -metilamino] -metileno} -tiazolidin-4-ona; 3- (3-bencil-5-{ [N- (2-metoxifenil) -metilamino] -metileno} -4-oxotiazolidin-2-ilideneamino) -4-etilamino-benzonitrilo; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-{ [N- (3-metoxifenilo) -metilamino] -metileno} -tiazolidin-4-ona; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- [ (N-metilo-fenetilamino) -metileno] -tiazolidin-4-ona; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- ( {N- [4- (2-metoxi-etoxi) -fenilo] -metilamino}-metileno) -tiazolidin-4-ona; 3- { 3-benci1-5- [ (4-metoxifenilamino) -metileno] -4-oxotiazolidin-2-ilideneamino}-4-etilamino-benzonitrilo; 3- (3-benci1-5-dimetilaminómetileño-4-oxotiazolidin-2-ilideneamino) -4-etilamino-benzonitrilo; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-dimetilaminometileño-tiazolidin- -ona; y 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- { [ (3-dimetilaminopropilo) -metilamino] -metileno} -tiazolidin-4 -ona .
En una modalidad, los compuestos para uso en la composición y métodos proporcionado se muestran ambos en la tabla I.
C. Preparación de los Compuestos de la Invención Los materiales de partida en los ejemplos de síntesis proporcionados en la presente están ya sea disponibles de fuentes comerciales o por medio de procedimientos de literatura. Todos los compuestos comercialmente disponibles se usaron sin purificación adicional a menos de que se indique de otra manera. El CDC13 (99.8% D, Cambridge Isotope Laboratories) se usó en todos los experimentos como se indica. El espectro de resonancia magnética nuclear de protones (1H) (RMN) se registró en un espectrómetro Bruker Avance 400 MHz RMN. Los picos importantes se tabularon y se incluye típicamente: número de protones, y multiplicidad (s, simple; d, doble; t, triple; q, cuarteto; m, múltiple; br s, amplio sencillo) . Los cambios químicos se reportaron como partes por millón (d) con relación al tetrametilsilano. El espectro de masa de baja resolución (EM) se obtuvo como espectro de masa de ionización de electrorocio (ESI), que se registraron en un instrumento Perkin-Elmer SCIEX CLAR/EM usando condiciones de fase inversa (acetonitrilo/agua, 0.05% de ácido trifluoroacético). La cromatografía instantánea se llevó a cabo usando Gel de silice Merck 60 (230-400 mallas) seguido por el protocolo estándar (Still et al. (1978) J. Org. Chem. 43, 2923). Las siguientes ilustraciones describen preparaciones generales de los compuestos reivindicaciones en la presente y consisten de reacciones típicamente conocidas por alguien de habilidad en el arte de la síntesis química. Los substituyentes X1, X2 y R^'-R8 se describen previamente. También será aparente para alguien de habilidad en el arte que muchos de los productos podrían existir como uno o más isómeros, esto es isómeros E/Z, enantiómeros y/o diastereómeros. La solicitud provisional, No. 60/342,720, presentada el 21 de Diciembre del 2001, y su solicitud no provisional correspondiente, No. de serie 10/329,668, presentada el 20 de Diciembre del 2002, la cual describe en detalle adicional cierta información de respaldo, procedimientos, compuestos y/o composiciones, se incorporan para ello para referencia en su totalidad. En general, los compuestos de la fórmula (I), tales como alquiliden-5-il-2-imidazolidinas (2a-b) , pueden prepararse por medio de reacciones de condensación con 2-iminoazolinas (1) como se detalla en el esquema de reacción 1. Asi, por ejemplo, cuando 1 es 2-imino-4-tiazolidinona (X1 = S; X2 = O), este puede condensarse con aldehidos (por ejemplo, R3CHO) o cetonas para proporcionar alquiliden-5-il-2-imino-4-tiazolidinonas, 2a-b (R4 = H; X1 = S; X2 = O) . Otras azolinas 1 (por ejemplo, X1 = O u NR6) también pueden ser bajo reacciones de condensación similares.
Esquema de Reacción 1 1 2a 2b Además, las 5-aminometilen-2-iminoazolidinas (3) pueden prepararse por medio de reacciones de condensación con 2-iminoazolinas 1 como se detalla en el esquema de reacción 2. Así, por ejemplo, cuando 1 es 2-imino-4-tiazolidinona (X1 = S; X2 = 0) , puede condensarse con acétales de formamida para proporcionar 5-aminometilen-2-imino-4-tiazolidinonas, 3 (X1 = S; X2 = 0) . Los acétales de formamida pueden prepararse o generarse in situ a partir de una mezcla de una amina, HN(R6)R7, y un ortoformiato (por ejemplo, trimetilortoformiato) o un acetal de amida inferior (por ejemplo, dimetilformamida dimetil acetal) a temperatura elevada (Abdulla et al. (1979) Tetrahedron 35: 1675-1735; y Patente de E.U.A. No. 4,431,653). Alternativamente, 1 puede hacerse reaccionar con una mezcla de una amina y un ortoformiato en una sintesis en un bote para proporcionar un 5-aminometilen-2-iminoazolidina 3. Sin embargo, 1 puede hacerse reaccionar con acétales de amida superiores (por ejemplo, dimetilacetamia dimetil acetal) para proporcionar las 5-(l-amino) alquilen-2-iminoazolidinas correspondientes (por ejemplo, 5- (l-amino) etilen-2-iminoazolidinas) .
Esquema de Reacción 2 •, 3 También, las 2-iminoazolinas 1 pueden hacerse reaccionar con otros electrofilos . Así, por ejemplo, cuando 1 es 2-amino-4-tiazolidinona (X1 = S; X2 = O) , este puede alquilarse con haluros de alquilo para proporcionar 5-alquil-2-imino-4-tiazolidinonas (4, X1 = S; X2 = O) como se destalla en el esquema de reacción 3.
Esquema de Reacción 3 En general, las 2-iminoazolidinas 1 pueden sintetizarse como se detalla en el esquema de reacción 4.
Asi, por ejemplo, cuando 1 es un 2-imino-4-tiazolidinona (X1 = S; X2 = O) , este puede prepararse al condensar una tiourea 5 (X1 = S) con un 2-haloéster (X2 = O) en la presencia de la base, en el cual R1 es típicamente arilo o heteroarilo (Solicitud de patente internacional publicación No. WO 00/42031; y Seada et al (1993) Indian J. Heterocycl. Chem. 3:81).
Esquema de reacción 4 Además, las 2-iminoazolidinas 1 pueden sintetizarse a partir de una carbodiimida (6) como se detalla en el esquema de reacción 5. Por ejemplo, cuando 1 es un 2-imino-4-imidazolidinona (X1 = NR6; X2 = 0) , este puede prepararse al hacer reaccionar la carbodiimida 6 con un 2-aminoéster (X1 = NR6; X2 = 0) . Similarmente, un 2-imino-4-oxazolidinona (Xx-X2 = 0) puede prepararse a partir de la carbodiimida 6 y un 2-hidroxiéster .
Esquema de reacción 5 Como se detalla en el esquema de reacción 6, las 2-tioxoazolinas (7) pueden hacerse bajo reacciones de condensación similares como se describe previamente.
Así, por ejemplo, cuando 7 es 2-tioxo-4-tiazolidinona (X1 = S; X2 = 0) , este pueden condensarse con un aldehido (por ejemplo, R3CH0) para proporcionar un alquiliden-5-il-2-tioxo-4-tiazolidinona (8a-b, X1 = S; X2 = O) o con un acetal de formamida para proporcionar un 5-aminometilen-2-tioxo-4-tiazolidinona (9, X1 = S; X2 = 0) .
Esquema de reacción 6 7 3a 8b 7 9 Los intermediarios 8a-b pueden convertirse a sus productos de imina respectivos 2a-b como se detalla en el esquema de reacción 7. Asi, por ejemplo, cuando 2a-b es alquiliden-5-il-2-imino-4-tiazolidinoa (X1 = S; X2 = 0) para proporcionar un complejo alquiliden-5-il-2-alquiltio-4-tiazolidinon-3-io intermediario, el cual puede hacerse reaccionar subsecuentemente con una amina (R1NH2) para proporcionar la imina 2a-b.
Esquema de reacción 7 8a 8b 2a 2b Similarmente, el 9 puede convertirse a su imina 3 respectiva como se detalla en el esquema de reacción 8. Por ejemplo, cuando 3 es 5-aminometilen-2-imino-4-tiazolidinonas (X1 = S; X2 = O) , este puede prepararse en etapas por alquilación de 5-aminometilen-2-tioxo-4-tiazolidinona, 9 (X1 = S, X2 = O) para proporcionar un complejo del 5-aminometilen-2-alquiltio-4-tiazolidinon-3-ium intermediario, que puede hacerse reaccionar subsecuentemente con una amina para proporcionar la imina 3.
Esquema de reacción 8 Los isotiocianatos, aril aminas, heteroaril aminas, tioureas no simétricas 5, carbodiimidas 6 y 2-tioxoazolinas 7 puede sintetizarse utilizando metodología conocida (ver, por ejemplo, Katritzky et al. (1984) Comprehensive Heteroeyelie Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK; Katritzky et al. (2000) Handbook of Heteroeyelie Chemistry, 2n Ed., Pergamon Press: Oxford, UK; March Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.; John Wiley: New York (1992); y Solicitud de Publicación de Patente Internacional No. WO 00/42031) . Por ejemplo, los isotiocianatos se preparan fácilmente a partir de la reacción de una amina con tiofosgeno o un tiofosgeno equivalente, por ejemplo, tiocarbonil diimidazol. Muchos isotiocianatos también son comercialmente disponibles. Las tioureas no simétricas 5 pueden prepararse a partir de la reacción de un isotiocianato con una amina primaria. También, por ejemplo, cuando 7 es 2-tioxo-4-tiazolidinona (X1 = S; X2 = O), este puede prepararse por la reacción (adición-condensación) de isotiocianatos con 2-mercaptoácidos o 2-mercaptoésteres (ver, por ejemplo, Dogan et al. (1992) Tetrahedron 48: 7157; y Drobnica et al. (1972) Chem. Zvesti 26:538). Además, algunos 2-tioxo-4-tiazolidinonas (también se refiere como rodaninas) son comercialmente disponibles.
D. Formulación de las composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente contienen cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más de los modulares de la actividad del receptor nuclear proporcionados en la presente que son útiles en la prevención, tratamiento o alivio de uno o más de los síntomas de las enfermedades o trastornos asociados con la actividad del receptor nuclear, incluyendo actividad del receptor FXR, LXR y/o nuclear huérfano. Tales enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a, hipercolesterolemia, hiperpoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hiperglicemia, diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad de cálculos biliares, acné vulgaris, condiciones de la piel acneiformes, diabetes, enfermedad de Parkinson, cáncer, enfermedad de Alzheimer, inflamación, trastornos inmunológicos, trastornos de lípidos, obesidad, condiciones caracterizadas por una función de barrera epidérmica perturbada, hiperlipidemia, colestasis, enfermedad periférica oclusiva, apoplejía isquémica, condiciones de diferenciación perturbadas o poliferación en exceso de la epidermis o membrana mucosa, y enfermedades cardiovasculares . Las composiciones contienen uno o más compuestos proporcionados en la presente. Los compuestos se formulan preferiblemente en las preparaciones farmacéuticas adecuadas tales como soluciones, suspensiones, tabletas, tabletas dispersables, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida o elixires, para administración oral o en soluciones estériles o suspensiones para administración parenteral, así como preparación de parche transdermal e inhaladores de polvos secos. Típicamente, los compuestos descritos arriba se formulan en composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos conocidos en el arte (ver, por ejemplo, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126) . En las composiciones, las concentraciones efectivas de uno o más compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables se mezclan con un portador o vehículo farmacéuticamente adecuado. Los compuestos pueden derivarse como las sales correspondientes, esteres, éteres o esteres de enol, ácidos, bases, solvatos, hidratos o profármacos previo a la formulación, como se describe arriba. Las concentraciones de los compuestos en las composiciones son efectivas para la liberación de una cantidad, durante la administración, que trata, previene o alivia uno o más de los síntomas de las enfermedades o trastornos asociados con la a?tividad del receptor nuclear o en la cual la actividad del receptor nuclear está implicada. Tales enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofía, hiperglicemia, diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad de cálculos biliares, acné vulgaris, condiciones de la piel acneiformes, diabetes, enfermedad de Parkinson, cáncer, enfermedad de Alzheimer, inflamación, trastornos inmunológicos, trastornos de lípidos, obesidad, condiciones caracterizadas por una función de barrera epidérmica perturbada, hiperlipidemia, colestasis, enfermedad periférica oclusiva, apoplejía isquémica, condiciones de diferenciación perturbada o proliferación en exceso de la epidermis o membrana mucosa y trastornos cardiovasculares . Típicamente, las composiciones se formulan para administración de dosis sencilla. Para formular una composición, la fracción de peso del compuesto se disuelve, se suspende, se dispersa o de otra manera se mezcla en un vehículo seleccionado a una concentración efectiva de tal manera que la condición tratada se disminuye o se alivia. Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para administración de los compuestos proporcionados en la presente incluyen cualesquiera de los portadores conocidos por aquellos de habilidad en el arte para el modo particular de administración. Además, los compuestos pueden formularse como el único ingrediente farmacéuticamente activo en la composición o puede combinarse con otros ingredientes activos. Las suspensiones liposomales, incluyendo liposomas dirigidas al tejido, tales como liposomas dirigidas al tumor, también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de conformidad a métodos conocidos por aquellos de habilidad en el arte. Por ejemplo, las formulaciones de liposomas pueden prepararse como se describe en la Patente de E.U.A. No. 4,522,811. Brevemente, las liposomas tales como vesículas multilamelares (MLV) pueden formarse al secar completamente fosfatidil colina de huevo y fosfatidil serina de cerebro (relación molar 7:3) en el interior de un matraz. Una solución de un compuesto proporcionado en la presente en cationes divalentes que carecen de solución salina amortiguada en fosfato (PBS) se agrega y el matraz de agita hasta que la película del lípido se dispersa. Las vesículas resultantes se lavaron para remover el compuesto no encapsulado, se peletiza por centrifugación y luego se vuelve a suspender en PBS. El compuesto activo se incluye en el portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en la ausencia de los efectos colaterales indeseables en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente efectiva puede determinarse empíricamente al probar los compuestos en sistemas in vitro e in vivo descritos en la presente y en las publicaciones de las solicitudes de patente internacional Nos. 99/27365 y 00/25134 (ver, por ejemplo, Ejemplos 53 y 54) y luego extrapolarse para dosis a humanos. La concentración del compuesto activo en la composición farmacéutica dependerá de las relaciones de absorción, inactivación y excreción del compuesto activo, las características fisicoquímicas del compuesto, el programa de dosis y cantidad administrada así como otros factores conocidos por aquellos de habilidad en el arte. Por ejemplo, la cantidad que se libera es suficiente para aliviar uno o más de los síntomas de las enfermedades o trastornos asociados con la actividad del receptor nuclear o en los cuales la actividad del receptor nuclear está implicada, como se describe en la presente. Típicamente, una dosis terapéuticamente efectiva deberá producir una concentración de suero del ingrediente activo desde alrededor de 0.1 ng/ml hasta alrededor de 50-100 µg/ml. Las composiciones farmacéuticas típicamente deberían proporcionar una dosis de desde alrededor de 0.001 mg hasta alrededor de 2000 mg del compuesto por kilogramo del peso corporal por día. Las formas de dosis unitarias farmacéuticas se prepararon para proporcionar desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 1000 mg y preferiblemente desde alrededor de 10 hasta alrededor de 500 mg del ingrediente activo esencial o una combinación de los ingredientes esenciales por forma de dosis unitarias.
El ingrediente activo puede administrarse en una vez, o puede dividirse en un número de dosis pequeñas a ser administradas en intervalos de tiempo. Se entenderá que la dosis precisa y duración del tratamiento es una función de la enfermedad a ser tratada y puede determinar empíricamente usando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación de datos de prueba in vivo o in vitro. Se notará que las concentraciones y valores de dosis pueden variar con la severidad de la condición a ser aliviada. Se entenderá además que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosis específicos deberán ajustarse durante el tiempo de conformidad a la necesidad individual y el criterio profesional de la administración personal o supervisar la administración de las composiciones, y establecer los rangos de concentración ambos en la presente son solamente ejemplares y no intentan limitar el alcance o la práctica de las composiciones reivindicadas. Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos, bases, éteres y esteres de enol, sales, esteres, hidratos, solvatos y formas de profármacos. El derivado se selecciona de tal manera que sus propiedades farmacocinéticas son superiores al compuesto neutral correspondiente. Así, las concentraciones o cantidad efectivas de uno o más de los compuestos descritos en la presente o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos se mezcla con un portador o vehículo farmacéuticamente adecuado para administración sistémica, tópica o local para formar composiciones farmacéuticas. Los compuestos se incluyen en una cantidad efectiva para aliviar uno o más síntomas de, o para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad del receptor nuclear o en la cual la actividad del receptor nuclear está implicada, como se describe en la presente. La concentración del compuesto activo en la composición depende en las relaciones de absorción, inactivación, excreción del compuesto activo, el programa de dosis, cantidad administrada, formulación particular asi como otros factores conocidos por aquellos de habilidad en el arte. Las composiciones se intentan administrar por una ruta adecuada, incluyendo oralmente, parenteralmente, rectalmente, tópicamente o localmente. Para administración oral, las cápsulas y tabletas son preferidas actualmente. Las composiciones están en forma liquida, semi-liquida o sólida y se formulan en una manera adecuada para cada ruta de administración. Los modos preferidos de administración incluyen modos parenterales y orales de administración. La administración oral es más preferida actualmente. Las soluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradermal, subcutánea, o tópica pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, polietilen glicol, glicerina, propilen glicol u otro solvente sintético; agentes antimicrobiales, tales como alcohol bencílico y parabenos de metilo; antioxidantes, tales como ácidos ascórbico y bisulfito de sodio; agente quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) ; soluciones amortiguadoras, tales como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Las preparaciones parenterales pueden guardarse en ampolletas, jeringas desechables o viales de dosis sencilla o múltiple hechos de vidrio, plástico u otro material adecuado. En instancias en las cuales los compuestos exhiben solubilidad insuficiente, los métodos para solubilizar los compuestos pueden usarse. Tales métodos son conocidos por aquellos de habilidad en el arte, e incluyen, pero no se limitan a, usar cosolventes, tales como dimetiisulfóxido (DMSO), usando tensoactivos, tales como TWEEN®, o disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos, tales como profármacos de los compuestos también se usan en formular composiciones farmacéuticamente efectivas . Durante la mezcla o adición de los compuestos, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similares. La forma de la mezcla resultante depende de un número de factores, incluyendo el modo pretendido de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para aliviar los síntomas de la enfermedad, trastorno o condición tratada y puede determinarse empíricamente . Las composiciones farmacéuticas se proporcionan por administración a humanos y animales en formas de dosis unitarias, tales como tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, granulos, soluciones parenterales estériles o suspensiones y soluciones orales o suspensiones, y emulsiones de aceite en agua que contiene cantidades adecuadas de los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos y derivados farmacéuticamente terapéuticamente activos de los mismos se formulan típicamente y se administran en formas de dosis unitarias o formas de dosis múltiple. Las formas de dosis unitarias como se usa en la presente se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas para sujetos humanos y animales y empaquetadas individualmente como se conoce en el arte. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del compuesto terapéuticamente activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador farmacéutico requerido, vehículo o diluyente. Los ejemplos de las formas de dosis unitarias incluyen ampolletas y jeringas y tabletas empaquetadas individualmente o cápsulas. Las formas de dosis unitarias pueden administrarse en fracciones o múltiplos de las mismas. Una forma de dosis múltiple es una pluralidad de formas de dosis unitarias idénticas empacadas en un contenedor sencillo a ser administrada en formas de dosis unitarias segregadas. Los ejemplos de formas de dosis múltiples incluyen viales, botellas de tabletas o cápsulas o botellas de cuatro de galón o galones. Por lo tanto, la forma de dosis múltiple es un múltiple de dosis unitarias el cual no se segrega en el paquete. La composición puede contener junto con el ingrediente activo: un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato de dicalcio, o carboximetilcelulosa; un lubricante, tal como estearato de magnesio, estearato de calcio y talco; y un aglutinante tal como almidón, gomas naturales, tales como goma de acacia, gelatina, glucosa, molasas, polivinilpirrolidina, celulosas y derivados de los mismos, povidona, crospovidonas y otros aglutinantes conocidos por aquellos de habilidad en el arte. Las composiciones líquidas farmacéuticamente administradas pueden, por ejemplo, prepararse al disolver, dispersar o de otra manera mezclar un compuesto activo como se define arriba y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como, por ejemplo, agua, solución saluna, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol y similares, para por ello formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a ser administrada puede también contener cantidades menores de substancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes o agentes solubilizantes, agentes amortiguadores del pH y similares, por ejemplo, acetato, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitan, acetato de trietanolamina de sodio, oleato de trietanolamina y otros agentes. Los métodos actuales para preparar tales formas de dosis se conocen, o son aparentes, por aquellos de habilidad en el arte; por ejemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 15th Edition, 1975. La composición o formulación a ser administrada, en cualquier evento, contiene una cantidad del compuesto activo en una cantidad suficiente para aliviar los síntomas del sujeto a tratar. Las formas de dosis o composiciones que contienen el ingrediente activo en el rango de 0.005% hasta 100% con el balance hecho a partir del portador no tóxico pueden prepararse. Para administración oral, una composición no tóxica farmacéuticamente aceptable se forma por la incorporación de cualquiera de los excipientes normalmente empleados, tales como, por ejemplo grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, derivado de celulosa, croscarmelosa de sodio, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio o sacarina de sodio. Tales composiciones incluyen soluciones, suspensiones, tabletas, cápsulas, polvos y formulaciones de liberación sostenida, tales como, pero no se limitan a, implantes y sistemas de liberación microencpasuladas, y biodegradables, polimeros biocompatibles, tales como colágeno, acetato de etileno vinilo, polianhidridos, ácido poliglícolico, poliortoésteres, ácido poliláctico y otros. Los métodos para la preparación de estas composiciones se conocen por aquellos de habilidad en el arte. Las composiciones contempladas pueden contener 0.001%-100% de ingrediente activo, preferiblemente 0.1-85%, típicamente 75-95%. Los compuestos activos o derivados farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con portadores que protegen el compuesto contra la rápida eliminación del cuerpo, tal como formulaciones de liberación prolongada o recubrimientos. Las composiciones pueden incluir otros compuestos activos para obtener las combinaciones deseadas de las propiedades. Los compuestos proporcionados en la presente, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismo como se describen en la presente, también se administran ventajosamente para propósitos terapéuticos o profilácticos junto con otro agente farmacológico conocido en el arte general a ser de valor en el tratamiento de una o más de las enfermedades o condiciones medicas referidas en la presente arriba, tales como las enfermedades o trastornos asociados con la actividad del receptor nuclear o en los cuales la actividad del receptor nuclear se implica. Se entenderá que tal terapia de combinación constituye un aspecto adicional de las composiciones y métodos del tratamiento proporcionado en la presente. 1. Composiciones para administración oral Las formas de dosis farmacéuticas orales son ya sea sólidas, en gel o liquidas. Las formas de dosis sólidas son tabletas, cápsulas, granulos, y polvos en volumen. Los tipos de tabletas orales incluyen tabletas y pastillas comprimidas o masticables, las cuales pueden ser de recubrimiento entérico, recubrimiento de azúcar, o recubrimiento de película. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina dura o suave, mientras los granulos y polvos pueden ser proporcionados en formas no efervescentes o efervescentes con la combinación de otros ingredientes conocidos por aquellos de habilidad en el arte. En ciertas modalidades, las formulaciones son formas de dosis sólidas, preferiblemente cápsulas o tabletas. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trocitos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante, un diluyente, un agente desintegrante; un lubricante; un aditivo mejorador del flujo; un agente endulzante; y un agente saborizante . Los ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa microcristalina, goma de tragacanto, solución acuosa, acacia mucilage, solución de gelatina, sacarosa y pasta de almidón. Los lubricantes incluyen talco, almidón, magnesio o estearato de calcio, licopodio y ácido esteárico. Los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, caolín, sal, manitol y fosfato de dicalcio. Los agentes mejoradores de flujo incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio coloidal. Los agentes desintegrantes incluyen croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio, ácido algínico, almidón de maiz, almidón de papa, bentonito, metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa. Los agentes colorantes incluyen, por ejemplo, cualquiera de los pigmentos FD y C solubles en agua certificados aprovados, mezclas de los mismos; y pigmentos FD y C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina. Los agentes edulcorantes incluyen, sacarosa, lactosa, manitol y agentes edulcorantes artificiales tales como sacarina y cualquier número de agente saborizantes secos en rocío. Los agentes saborizantes incluyen saborizantes naturales extraídos de las plantes tales como frutas y mezclas sintéticas de compuestos los cuales producen una sensación agradable, tal como, pero no se limita a menta y salicilato de metilo. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilen glicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilen glicol y polioxietilen laural éter. Los recubrimientos emético incluyen ácido grasos, grasas, ceras, laca, laca de amonio y ftalatos de acetato de celulosa. Los recubrimientos de película incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilen glicol 4000 y ftalato acetato de celulosa. Si la administración oral se desea, el compuesto deberla proporcionarse en una composición que se protege del ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede formularse en un recubrimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición puede también formularse en combinación con un antiácido u otro ingrediente. Cuando la forma de dosis unitarias es una cápsula, esta puede contener, además del material del tipo de arriba, un portador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de dosis unitarias pueden contener diversos otros materiales los cuales modifican la forma fisica de la dosis unitarias, por ejemplo, recubrimientos de azúcar y otros agente entéricos. Los compuestos pueden también administrarse como un componente de un elíxir, suspensión, jarabe, oblea, espolvoreado, goma de mascar y similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como un agente edulcorante y ciertos conservadores, pigmentos y colorantes y saborizantes . Los materiales activos también se mezclan con otros materiales activos los cuales no imparten la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada, tales como antiácidos, bloqueadores H2 y diuréticos. El ingrediente activo es un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en la presente. Las concentraciones altas, desde alrededor de 98% en peso del ingrediente activo puede incluirse. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluidos en las tabletas son enlazadores, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agente colorantes, agente saborizantes y agente humectantes. Las tabletas con recubrimiento entérico, debido al recubrimiento entérico, resisten la acción del ácido en el estómago y se disuelven o desintegran en los intestinos neutrales o alcalinos. Las tabletas con recubrimiento de azúcar son tabletas comprimidas en las cuales las diferentes capas de substancias farmacéuticamente aceptables se aplican. Las tabletas de recubrimiento de película son tabletas comprimidas las cuales tienen recubrimiento con un polímero u otro recubrimiento adecuado. Las tabletas comprimidas múltiples son tabletas comprimidas hechas por un ciclo de compresión que utiliza las substancias farmacéuticamente aceptables previamente mencionadas. Los agentes colorantes pueden también usarse en las formas de dosis de arriba. Los agentes saborizantes y edulcorantes se usan en tabletas comprimidas, recubrimiento de azúcar, tabletas comprimidas múltiples y goma de mascar. Los agente saborizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de tabletas masticables y pastillas. Las formas de dosis orales líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas de granulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituida de granulos efervescentes. Las soluciones acuosas incluyen, por ejemplo, elixires y jarabes. Las emulsiones son ya sea aceite en agua o agua en aceite. Los elixires son preparaciones claras, endulzadas, hidroalcohólicas . Los portadores farmacéuticamente aceptables usados en elixires incluyen solventes. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de una azúcar, por ejemplo, sacarosa, y puede contener un conservador. Una emulsión es un sistema de dos fases en las cuales un líquido se dispersa en la forma de glóbulos pequeños a través de otro líquido. Los portadores farmacéuticamente aceptables usados en emulsiones son líquidos no acuosos, agentes emulsificantes y conservadores. Las suspensiones usan agentes farmacéuticamente aceptables y conservadores. Las substancias farmacéuticamente aceptables usadas en granulos no efervescentes, se reconstituyen en una forma de dosis oral liquida, incluyendo agentes diluyentes, edulcorantes y humectantes. Las substancias farmacéuticamente aceptables usadas en granulos efervescentes, se reconstituyen en una forma de dosil oral líquida, incluyen ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Los agentes colorantes y saborizantes se usan en todas las formas de dosis de arriba.
Los solventes incluyen, glicerina, sorbitol, alcohol de etilo y jarabe. Los ejemplos conservadores incluyen glicerina, metilo y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los ejemplos de líquidos no acuoso utilizados en emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ejemplos de agentes emulsificantes incluyen gelatina, acacia, tragacanto, bentonito y tensoactivos tales como monooleato de polioxietilen sorbitan. Los agentes de suspensión incluyen carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum, y acacia. Los diluyentes incluyen lactosa y sacarosa. Los agente edulcorantes incluyen sacarosa, jarabes, glicerina y agente edulcorantes artificiales tales como sacarina. Los agente humectantes incluyen monoestearato de propilen glicol, monooleatos de sorbitan, monolaurato de dietilen glicol y éter de lauril polioxietileno. Los orgánicos agregados incluyen ácido cítrico y tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los pigmentos FD y C solubles en agua certificados aprobados, y mezclas de los mismos. Los agentes saborizantes incluyen saborizantes naturales extraídos de plantas tales como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos los cuales producen una sensación de sabor agradable. Para una forma de dosis sólida, la solución o suspensión, en por ejemplo, carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos, preferiblemente encapsulados en una cápsulas de gelatina. Tales soluciones y la preparación y encapsulación de los mismos, se describe en las Patentes de E.U.A. no. 4,328,245; 4,409,239 y 4,410,545. Para una forma de dosis líquida, la solución, por ejemplo, en un polietilen glicol, puede ser diluido con una cantidad suficiente de un portador líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, puede ser fácilmente medido para su administración. Alternativamente, las formulaciones liquidas o semisólidas pueden prepararse por disolver o dispersar el compuestos activo o sal en aceite vegetales, glicoles, triglicéridos, esteres de propilen glicol (por ejemplo, carbonato de propileno) y otros portadores y encapsulantes, estas soluciones o suspensiones en lacas de cápsula de gelatina dura o suave. Otras formulaciones útiles incluyen aquellas establecidas en las Patentes de E.U.A. No. Re 28,819 y 4,358,603. Brevemente, tales formulaciones incluyen, pero no se limitan a, aquellos que contiene un compuestos proporcionado en la presente, un mono o poli-alquilen glicol dialquilado, incluyendo, pero no limitando a, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilen glicol-350-dimetil éter, polietilen glicol-550-dimetil éter, polietilen glicol-750-dimetil éter en donde 350, 550 750 se refiere al promedio aproximado de peso molecular de polietilen glicol, y uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT) , hidroxianisol butilado (BHA) , propil galato, vitamina E, hidroquinona, hidroxicoumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácidos ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropionico y sus esteres y ditiocarbamatos. Otras formulaciones incluyen, pero no se limitan a, soluciones alcohólicas acuosa incluyendo un acetal farmacéuticamente aceptables. Los alcoholes usados en estas formulaciones son cualquiera de los solventes miscibles en agua farmacéuticamente aceptables que tienen uno o más grupos hidroxilo, incluyen pero no se limitan a, propilen glicol y etanol. Los acétales incluyen, pero no se limitan a acétales di (alquilo inferior) de aldehidos de alquilo inferior tales como acetal dietil acetaldehído. En tales modalidades, las formulaciones de tabletas y cápsulas pueden recubrirse como se conoce por aquellos de habilidad en el arte en orden para modificar o sostener una disolución del ingrediente activo. Así, por ejemplo, estos pueden recubrirse con un recubrimiento digestivo entéricamente convencional, tal como fenilsalicilato, ceras y ftalato de acetato de celulosa. 2. Inyectables, soluciones y emulsiones La administración parenteral, generalmente se caracteriza por la inyección, ya sea subcutánea, intramuscularmente o intravenosamente también se contempla en la presente. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como soluciones liquidas o suspensiones, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en liquido previo a la inyección, o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol o etanol. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas a ser administradas pueden también contener cantidades menores de substancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes amortiguadores de pH, estabilizantes, aumentadores de solubilidad, y otros tales como agentes, tales como por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitan, oleato de tiretanolamina y ciclodextrinas. La implantación de un sistema de liberación lenta o liberación sostenida, tal que un nivel constante de dosis se mantiene (ver, por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 3,710,795) también se contempla en la presente. Brevemente, un compuesto proporcionado en la presente se dispersó en una matriz interior sólida, por ejemplo, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, polivinilcloruro plastificado o no plastificado, nylon plastificado, polietileneteroftalato plastificado, goma natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolimeros de vinilacetato de etileno, gomas de silicón, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicón, polimeros hidrofilicos, tales como hidrogeles de esteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, polivinialcohol de reticulado y acetato de polivinil de reticulado parcialmente hidrolizado, que es rodeado por una membrana polimérica exterior, por ejemplo, polietileno, polipropileno, copolimeros de etilen/propileno, copolimeros de etileno/etil acrilato, copolímeros de etilen/vinilacetato, gomas de silicón, siloxanos de polidimetilo, goma de neopreno, polietilen clorinado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionomero, gomas de epiclorohidrina de goma de butilo, copolímero de etileno/alcohol de vinilo, terpolímero de etilen/acetato de vinilo/alcohol de vinilo, y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en los fluidos del cuerpo. El compuesto difundidos a través de la membrana polimerica exterior en una etapa controladora del rango de liberación. El porcentaje del compuesto activo contiene en tales composiciones parenterales es altamente dependiente en la naturaleza especifica del mismo, así como la actividad del compuesto y la necesidad del sujeto. La administración parenteral de las composiciones incluye administraciones intravenosas, subcutáneas e intramusculares. Las preparaciones para administración parenteral incluyen soluciones estériles listas para inyección, productos solubles secos estériles, tales como polvos liofilizados, listos para combinarse con un solvente justo antes de usarse, incluyendo tabletas hipodérmicas, suspensiones estériles listas para la inyección, productos insolubles secos estériles listos para combinarse con un vehículo justo antes de usarse y emulsiones estériles. La soluciones pueden ya sea ser acuosas o no acuosas. Si se administran intravenosamente, los portadores adecuados incluyen salina fisiológica o solución salina amortiguada en fosfato (PBS), y soluciones que contienen espesantes y agente solubilizantes, tales como glucosa, polietilen glicol, y polipropilen glicol y mezclas de los mismos . Los portadores farmacéuticamente aceptables usados en las preparaciones parenterales incluyen vehículo acuoso, vehículo no acuosos, agentes antimicrobiales, agentes isotónicos, soluciones amortiguadoras, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión o dispersantes, agente emulsificantes, agentes separadores o quelantes y otras substancias farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de vehículos acuosos incluyen inyección de cloruro de sodio, inyección Ringers, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, dextrosa e inyección de Ringers lactada. Los vehículos parenterales no acuosos incluyen aceite fijos de origen vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de ajonjolí y aceite de cacahuate. Los agentes antimicrobiales en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas deberán agregarse a preparaciones parenterales empaquetadas en contenedores de dosis múltiple los cuales incluyen fenoles o cresoles, mercurios, alcohol de bencilo, clorobutanol, metilo y esteres de ácido propil p-hidroxibenzoico, timerosal, cloruro de benzalconio y cloruro de bencentonio. Los agente isotónicos incluyen cloruro de sodio y dextrosa. Las soluciones amortiguadoras incluyen fosfato y citrato. Los antioxidantes incluyen bisulfato de sodio. Los anestésicos locales incluyen clorohidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersantes incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsificantes incluyen Polysorbato 80 (TWEEN®80) . Un agente separador o quelante de iones de metal incluye EDTA. Los portadores farmacéuticos también incluyen alcoholde etileno, polietilen glicol y propilen glicol para vehículos miscibles en agua y hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico, o ácido láctico para ajustar el pH. La concentración del compuesto farmacéuticamente activo se ajusta de manera que una inyección proporcione una cantidad efectiva para producir el efecto farmacológicamente deseado. La dosis exacta depende de la edad, peso y condición del paciente o animal como se conoce en el arte. Las preparaciones parenterales de dosis unitarias se empaquetan en ampolletas, un vial o una jeringa con una aguja. Todas las preparaciones para administración parenteral deberán ser estériles, como se conoce y se practica en el arte . Ilustrativamente, la infusión intravenosa o intraarterial de una solución acuosa estéril que contiene un compuesto activo es un modo efectivo de administración. Otra modalidad es una solución estéril acuosa o aceitosa o suspensión que contiene un material activo inyectado como sea necesario para producir el efectos farmacológico deseado. Los inyectables se diseñan para administración local o sistémica. Típicamente, una dosis terapéuticamente efectiva se formula para contener una concentración de alrededor de 0.1% en peso hasta alrededor de 90% en peso o más, preferiblemente más de 1% en peso del compuesto activo a los tejidos tratados. El ingrediente activo puede administrarse una vez, o puede dividirse en un número de dosis pequeñas a ser administradas en intervalos de tiempo. Se entenderá que la dosis precisa y duración del tratamiento es una función del tejido tratado y puede determinarse empíricamente usando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación de datos de prueba in vivo o in vitro. Se deberá notar que los valores de las concentraciones o dosis puede también variar con la edad del individuo tratado. Se deberá entender además que para cualquier sujeto en particular, los regímenes de dosis específicos deberán ajustarse durante el tiempo de conformidad a la necesidad del individuo y al diagnóstico profesional de la administración personal o la administración supervisada de las formulaciones y que los rangos de concentración establecidos en la presente son solamente ejemplares y no se pretende limitar el alcance o práctica de las formulaciones reivindicadas. El compuesto puede suspenderse en micronizado u otra forma adecuada o puede derivarse para producir un producto activo más soluble o para producir un profármaco. La forma de la mezcla resultante depende durante un número de factores, incluyendo el modo propuesto de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para aliviar los síntomas de la condición y puede ser empíricamente determinado. 3. Polvos liofilizados También son se interés en la presente los polvos liofilizados, los cuales pueden reconstituirse para administración como soluciones, emulsiones y otras mezclas. Estos pueden reconstituirse y formularse como sólidos o geles. El polvo estéril, liofilizado, se preparó al disolver un compuesto proporcionado en la presente, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en un solvente adecuado. El solvente puede contener un excipiente el cual mejora la estabilidad u otro componente farmacológico del polvo o solución reconstituida, preparada del polvo. Los excipientes que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, dextrosa, sorbital, fructosa, jarabe de maíz, xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa u otro agente adecuado. El solvente puede también contiene una solucién amortiguadora, tal como critato, sodio o fosfato de potasio u otro tal como solución amortiguadora conocida por aquellos de habilidad en el arte, típicamente, alrededor de pH neutral. La filtración estéril subsecuente de la solución seguida por liofilización bajo condiciones estándar conocidas por aquellos de habilidad en el arte proporciona la formulación deseada. Generalmente, la solución resultante deberá dividirse en viales para liofilización. Cada vial deberá contener una dosis sencilla (10-1000 mg, preferiblemente 100-500 mg) o dosis múltiples del compuesto. El polvo liofilizado puede almacenarse bajo condiciones apropiadas, tales como alrededor de 4°C a temperatura ambiente. La reconstitución de este polvo liofilizado con agua por inyección proporciona una formulación para uso en la administración parenteral. Para la reconstitución, alrededor de 1-50 mg, preferiblemente 5-35 mg, más preferiblemente alrededor de 9-30 mg de polvo liofilizado, se agrega por ml de agua estéril u otro portador adecuado. La cantidad precisa depende durante el compuesto seleccionado. Tal cantidad puede determinarse empíricamente. 4. Administración tópica Las mezclas tópicas se preparan como se describe por la administración local o sistémica. La mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similares y se formulan como cremas, geles, ungüentos, emulsiones, soluciones, elixires, lociones, suspensiones, tintes, pastas, espumas, aerosoles, irrigaciones, rocíos, supositorios, banditas, parches dermales, u cualquier otra formulaciones adecuada para administración tópica. Los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden formularse como aerosoles para solicitud tópica, tales como inhalación (ver, por ejemplo, Patentes de E.U.A. No.4 , 044 , 126, 4,414,209 y 4,364,923, las cuales describe aerosoles para la liberación de un esteroide útil para tratamiento de enfermedades inflamatorias, particularmente asma) . Estas formulaciones para administración al tracto respiratorio pueden ser en la forma de un aerosol o solución para nebulizador, o como un polvo microfino para insuflación, solo o en combinación con un portador inerte tal como lactosa. En tal caso, las partículas de la formulación deberán típicamente tener diámetros de menos de 50 micrones, preferiblemente menos de 10 micrones. Los compuestos pueden formularse por aplicación local o tópica, tal como por aplicación tópica en la piel y membranas mucosas, tales como en el ojo, en la forma de gel, cremas y lociones y para aplicación al ojo o por aplicación intracisternal o intraespinal. La administración tópica se contempla para liberación transdermal y también por administración a los ojos o mucosa, o por terapias de inhalación. La soluciones nasales del compuestos activo solo o en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables pueden también administrarse. Estas soluciones, particularmente aquellas propuestas para uso oftálmico, pueden formularse como 0.01% - 10% soluciones isotónicas, pH alrededor de 5-7, con sales apropiadas .
. Composiciones para otras rutas de administración Otras rutas de administración, tales como aplicación tópica, parches transdermales y administración rectal también se contemplan en la presente. Los parches transdermales, incluyen dispositivos iotoforéticos y electroforéticos, así como aquellos de habilidad en el arte. Por ejemplo, tales parches se describe en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,267,983, 6,261,595, 6,256,533, 6,167,301, 6,024,975, 6,010715, 5,985,317, 5,983134, 5,949,433 y 5,860,957. Las formas de dosis farmacéuticas para administración rectal son supositorios rectales, cápsulas y tabletas para efectos sistémico. Los supositorios rectales usados en la presente significan cuerpos sólidos para inserción en el recto los cuales se funden o se suavizan a temperatura corporal liberando uno o más ingredientes farmacológicamente o terapéuticamente activos. Las substancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en supositorios rectales son bases o vehículos y agentes para alcanzar el punto de fusión. Los ejemplos de bases incluyen manteca de cacao (aceite de teobroma) , -gelatina de glicerina, ceras de carbono (polioxietilen glicol) y mezclas apropiadas de mono, di y triglicéridos de ácidos grasos. Las combinaciones de diversas bases pueden usarse. Los agentes para elevar el punto de fusión de los supositorios incluyen espermaceti y cera. Los supositorios rectales pueden prepararse ya sea por el método de comprimir o por moldear. El peso típico de un supositorio rectal es alrededor de 2 hasta 3 gm. Las tabletas y cápsulas para administración rectal se manufacturan usando la misma sustancia farmacéuticamente aceptable y por los mismos métodos como por formulaciones para administración oral. 6. Formulaciones objetivo Los compuestos proporcionados en la presente, o derivados farmacéuticamente aceptables, también pueden formularse a ser objetivo a un tejido particular, receptor u otra área del cuerpo del sujeto a ser tratado. Muchos de tales métodos objetivo son conocidos por aquellos de habilidad en el arte. Tales métodos objetivo se contemplan en la presente para uso en las composiciones actuales. Para los ejemplos no limitantes de los métodos objetivo, ver, por ejemplo, Patentes de E.U.A. No. 6,316,652, 6,274,552, 6,271,359, 6,253,872, 6,139,865, 6,131,570, 6,120,751, 6,071,495, 6,060,082, 6,048,736, 6,039,975, 6,004,534, 5,985,307, 5,972,366, 5,900,252, 5,840,674, 5,759,542 y 5,709,874. En una modalidad, las suspensiones liposomales, incluyen liposoma de tejido objetivo, tales como liposomas de tumor objetivo, también pueden ser adecuados como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de conformidad a métodos conocidos por aquellos de habilidad en el arte. Por ejemplo, las formulaciones de liposoma pueden prepararse como se describe en la Patente de E.U.A. No. 4,522,811. Brevemente, los liposomas tales como vesículas multilamelares (MLV) pueden formarse al secar colina de fosfatidilo de huevo y serina de fosfatidilo de cerebro (relación molar 7:3) dentro de un matraz. Una solución de un compuesto proporcionado en la presente en solución salina amortiguada en fosfato que carece de cationes divalentes (PBS) se agrega y el matraz se agita hasta que la película lípida se dispersa. Las vesículas resultantes se lavaron para remover el compuesto no encapsulado, peletizado por centrifugación, y luego se resuspendió en PBS. 7. Artículos de manufactura Los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables pueden ser empacados como artículos de manufactura que contienen material empacado, un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo proporcionado en la presente, el cual es efectivo para modular la actividad de los receptores nucleares, incluyendo el receptor X farnesoide y/o receptores nucleares huérfanos, o para tratamiento, prevención o alivio de uno o más síntomas del receptor nuclear, incluyendo el receptor X farnesoide y/o receptor nuclear huérfano, enfermedades o trastornos mediados, o enfermedades o trastornos en los cuales hay actividad del receptor nuclear, incluyendo el receptor X farnesoide y/o actividad del receptor nuclear huérfano, se implica, dentro del material empaquetado y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o derivado farmacéuticamente aceptable del miso, se usa para modular la actividad de los receptores nucleares, incluyendo el receptor X farnesoide y/o receptores nucleares huérfanos, o para tratamiento, prevención o alivio de uno o más síntomas del receptor nuclear, incluyendo el receptor X farnesoide y/o receptor nuclear huérfano, enfermedades o trastornos mediados, o enfermedades o trastornos en los cuales hay actividad nuclear, incluyendo el receptor X farnesoide y/o actividad del receptor nuclear huérfano se implique. Los artículos de manufactura proporcionados en la presente contienen materiales empaquetados. Los materiales empaquetados para uso en productos farmacéuticos empaquetados conocidos por aquellos de habilidad en el arte. Ver, por ejemplo, Patentes de E.U.A. Nos. 5,323,907, 5,052,558 y 5,033,252. Los ejemplos de materiales empaquetados farmacéuticos incluyen, pero no se limitan, empaques de burbuja, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, contenedores, jeringas y cualquiera de los materiales empaquetados adecuados para una formulación de selección y modo establecido de administración y tratamiento. Una configuración amplia de las formulaciones de los compuestos y composiciones proporcionada en la presente se contempla como son una variedad de tratamientos para cualquier enfermedad o trastorno en el cual la actividad del receptor nuclear, incluye el receptor X farnesoide y/o actividad del receptor nuclear huérfano, se implica como un mediador o contribuidor a los síntomas o causas.
E. Evaluación de la actividad de los síntomas Los procedimientos fisiológicos, farmacológicos y bioquímicos estándar son disponibles para probar los compuestos para identificar aquellos que poseen actividades biológicas que modulan la actividad o receptores nucleares, incluyendo el receptor X farnesoide y/o receptores nucleares huérfanos. Tales ensayos incluyen, por ejemplo, ensayos bioquímicos tales como ensayos de enlace, ensayos de polarización fluorescente, ensayos reticuladores del coactivador basado en FRET (ver generalmente Glickman et al., J. Biomolecular Screening, 7 No. 1 3 - 10 (2002)), así como ensayos basados en células incluyendo el ensayo de cotransfección, el uso de quimeras LBD-Gal 4 y ensayos de interacción de proteína-proteína (ver, Lehmann. Et al., J. Biol. Chem., 272(6) 3137-3140 (1997.).
Los sistemas de separación por exclusión de alto rendimiento están comercialmente disponibles (ver, por ejemplo, Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA; Precisión Systems, Inc., Natick, MA) que permite que estos ensayos se corran en un modo de alto rendimiento. Estos sistemas típicamente autónomos de procedimientos completos, incluyen todas las muestras y pipetado de reactivo, incubaciones temporalizadas dispensadas en líquido y lecturas finales de microplaca en detectores apropiados para el ensayo. Estos sistemas configurables proporcionan un alto rendimiento y un rápido inicio así como un alto grado de flexibilidad o personalización. Las manufacturas de tales / sistemas proporcionan detalles de protocolos de diversos sistemas de alto rendimiento. Así, por ejemplo, Zymark Corp. proporciona sistemas de separación por exclusión descritos en boletines técnicos para la modulación del gen de transcripción, enlace de ligando y similares. Los ensayos que no requieren lavado o etapas de separación líquida son preferidos por tales sistema de separación por exclusión de alto rendimiento e incluyen ensayos bioquímicos tales como ensayos de polarización por fluorescencia (ver, por ejemplo, Owicki, J. , Biomol Screen 2000 Oct; 5(5):297) ensayos de proximidad de escintilación (SPA) (ver por ejemplo, Carpenter et al., Methods Mol Biol. 2002; 190: 31-49) y transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET) o tiempo resuelto en FRET basado en ensayos de reclutamiento de coactivador (Mukherjee et al., J Steroid Biochem Mol Biol. 2002 Jui; 81(3): 217-25; (Zhou et al., Mol Endocrinol. 1998 Oct, 12(10): 1594-604). Generalmente tales ensayos pueden llevarse a cabo usando ya sea el receptor de longitud completa o el dominio de enlace aislado (LBD) . En el caso del receptor X farnesoide, el LBD comprende 244 hasta 472 aminoácidos de la secuencia de longitud completa. Si un ligando etiquetado de fluorescencia está disponible, los ensayos de polarización de fluorescencia proporcionan una manera de detectar el enlace de los compuestos al receptor nuclear de interés por medir cambios en la polarización de fluorescencia que ocurre como un resultado del desplazamiento de una cantidad rastro del ligando etiquetado por el compuesto. Adicionalmente, este también puede llegar a usarse para monitorear el ligando dependiendo de la asociación de un péptido coactivador de una etiqueta fluorescente al receptor nuclear de interés para detectar el enlace de ligando a el receptor nuclear de interés. La habilidad de un compuesto para enlazar a un receptor, o complejo heterodímero con RXR, puede también medirse en un formato de ensayo homogéneo por asimilar el grado al cual el compuesto puede completarse apagado un ligando radioetiquetado con afinidad conocida por el receptor usando un ensayo de proximidad de escintilación (SPA) . En este caso, la radioactividad emitida por un compuesto radioetiquetado genera una señal óptica cuando se lleva con una proximidad cercana a un escintilante tal como perlas que contiene cobre-Ysi, a la cual el receptor nuclear se enlaza. Si el compuesto radioetiquetado se remueve del receptor nuclear, la cantidad de luz emitida del enlace del receptor nuclear escintilante disminuye y este puede fácilmente detectarse usando lectores de placa de escintilación de líquido de microplaca estándar tal como, por ejemplo, un Wallac MicroBeta. La heterodimerización del receptor X farnesoide con RXRa también puede medirse por transferir energía de resonancia fluorescente (FRET), o tiempo resuelto FRET, para monitorear la habilidad de los compuestos proporcionados en la presente para enlazar al receptor X farnesoide u otros receptores nucleares. Ambos métodos se basan en el hecho de que la transferencia de energía de una molécula donadora a una molécula del aceptor solamente ocurre cuando el donador y aceptor son en proximidad cerrada. Típicamente, el LBD purificado del receptor nuclear de interés se etiqueta con biotina luego se mezcla con cantidades estoiquiometricas de estreptavidina etiquetada con europio (Wallac Inc.), y el LBD purificado de RXRa se etiqueta con un fluoróforo etiquetado tal como CY5™. Las cantidades equimolares de cada LBD modificado se mezclan juntos y se permiten equilibrar durante al menos 1 hora previo a la adición de ya sea concentraciones variables o constantes de la muestra por la cual la afinidad se determina. Después del equilibrado, la señal fluorescente resuelta en tiempo se cuantifica usando una lector de placa fluorescente. La afinidad del compuesto puede luego estimarse a partir de una gráfica de fluorescencia contra concentración de un compuesto agregado. Este enfoque puede también explorarse para medir la interacción dependiente del ligando de un péptido coactivador con un receptor nuclear con objeto de caracterizar la actividad agonista o antagonista de los compuestos descritos en la presente. Típicamente, el ensayo en estos casos involucra el uso de una transfereasa de glutationa S (GST) proteína de fusión del dominio del enlacé del ligando receptor (LBD) y una secuencia de péptido biotinilada sintética derivada del dominio que interactúa con el receptor de un péptido co-activador tal como el coactivador del receptor esteroide 1 (SRC-1) . Típicamente, el GST-LBD se etiqueta con un quelato de europio (donador) por medio de un anticuerpo etiquetado con europio ani-GST y el péptido coactivador se etiqueta con aloficocianina por medio de un ligado de biotina-estreptavidina.
En la presencia de un agonista para el receptor nuclear, el péptido recluta al europio enlazado a GST-LBD y aloficocianina en proximidad cerrada para facilitar la transferencia de energía a partir del quelado de europio a la aloficocianina. Durante la excitación del complejo con luz a 340 nm de excitación de energía absorbida por el quelato de europio se transmite a la porción de aloficocianina resultando en emisión a 665 nm. Si el quelado de europio no se lleva a la proximidad cerrada a la porción de aloficocianina hay muy poca o no hay transferencia de energía y excitación de los quelados de europio resultando en la emisión a 615 nm. Así, la intensidad de la luz emitida a 665 nm dio una indicación de la fuerza de la interacción de proteína-proteína. La actividad de un antagonista del receptor nuclear puede medirse al determinar la capacidad de un compuesto hasta inhibir completamente (esto es, IC50) la actividad de un agonista para el receptor nuclear. Además, una variedad de metodología de ensayos basados en células puede sucesivamente usarse en ensayos de selección para identificar y la especificidad del perfil de los compuestos de la presente invención. Estos incluyen el ensayo de co-transfección, ensayos de transubicación, ensayos de complementación y el uso de las tecnologías de activación de genes para sobre expresar los receptores nucleares endógenos. Tres variantes básicas de la estrategia del ensayo de co-transfección existen, ensayos de co-transfección usando el receptor nuclear de longitud completa, ensayos de cotransfección usando receptores nucleares quiméricos que comprenden el dominio del enlace del ligando del receptor nuclear de interés fusionado a un dominio de enlace de ADN heterólogo, y ensayos basados alrededor del uso del sistema de ensayo híbrido en dos mamíferos. El ensayo de co-transfección básico se basa en la cotransfección en la célula de una expresión de plásmido para expresar el receptor nuclear de interés en la célula con un plásmido reportero que comprende un gen reportero cuya expresión está bajo el control de la secuencia de ADN que es capaz de interactuar con aquel receptor nuclear. (ver por ejemplo, Patentes de E.U.A. Nos. 5,071,773; 5,298,429, 6,416957, WO 00/76523). El tratamiento de las células transfectadas con un agonista para el receptor nuclear incrementa la actividad transcripcional de aquel receptor que se refleja por el incremento en la expresión del gen reportero, el cual puede medirse por una variedad de procedimientos estándar. Para aquellos receptores cuya función como heterodímeros con RXR, tal como el receptor X farnesoide, el ensayo de co-transfección típicamente incluye el uso de los plásmidos de expresión para tanto el receptor de interés y RXR. Los ensayos de co-transfección típicos requieren del acceso al receptor nuclear de longitud completa y a elementos de respuesta adecuados que proporcionan suficiente sensibilidad de selección ' y especificidad al receptor nuclear de interés. Los genes que codifican la siguiente longitud completa previamente describen proteínas, las cuales son adecuadas para uso en los estudios de co-transfección y perfil, los compuestos descritos en la presente, incluyen el receptor X farnesoide de rata (No. de acceso al GenBank NM_021745), receptor X de farnesoide humano (No. de acceso al GenBank NM_005123), RXRa humano (No. de acceso al GenBank NM_002957, RXR ß humano (No. de acceso al GenBank XM_042579) , RXR ? humano (No. de acceso al GenBank XM_053680) , LXR a humano (No. de acceso al GenBank NM_005€93) , LXR ß humano (No. de acceso al GenBank NM_007121), PPARa humano (No. de acceso al GenBank NM_005036) y PPAR d humano (No. de acceso al GenBank NM_006238) . Los plásmidos reporteros pueden construirse usando técnicas biológicas moleculares estándar por colocar ANDc que codifica al gen reportero en dirección descendente de un promotor mínimo adecuado. Por ejemplo, los plásmidos reporteros de luciferasa pueden construirse por colocar ADNc que codifica luciferasa de luciérnaga inmediatamente en dirección descendente del promotor de timidina cinasa del virus de herpes (localizado en residuos de nucleótidos -105 hasta +51 de la secuencia de nucleótido de timidina cinasa) que se liga de nuevo a los diversos elementos de respuesta . Numerosos métodos de co-transfectar la expresión y reportar los plásmidos se conocen por aquellos de habilidad en el arte y pueden usarse para el ensayo de co-transfección para introducir los plásmidos en un tipo de células adecuado. Típicamente, tal célula no expresa endógenamente receptores nucleares que interactúan con los elementos de respuesta usados en el plásmido reportado. Numerosos sistemas de genes reporteros se conocen en el arte e incluyen, por ejemplo, fosfatasa alcalina Berger, J., et al. (1988) Gene 66 1-10; Kain, S. R. (1997) Methods. Mol. Biol.. 63 49-60), ß-galactosidasa (Ver, Patente de E.U.A. No. 5,070,012, presentado el 3 de Diciembre de 1991 hasta Nolan et al., and Bronstein, I., et al., (1989) J. Chemilum. Biolum. 4 99-111), acetiltransferasa de cloramfenicol (Ver Gorman et al., Mol Cell Biol. (1982) 2 1044-51), ß-glucuronidasa, peroxidasa, ß-lactamasa (Patentes de E.U.A. No. 5,741,657 y 5,955,604), anticuerpos catalíticos, luciferasas (Patentes de E.U.A. No. 5,221,623; 5,633,888; 5,674,713; 5,650,289; 5,843,746) y proteínas naturalmente fluorescentes (Tsien, R. Y. (1998) Annu. Rev. Biochem. 67 509-44) . El uso de quimeras comprende el dominio del enlace al ligando (LBD) del receptor nuclear de interés a un dominio de enlace de ADN heterólogo (DBD) expande la versatilidad de los ensayos basados en células por activación directa del receptor nuclear en cuestión para elementos de enlace de ADN definidos para reconocer el dominio de enlace de ADN definido (Ver WO95/18380) . Estos ensayos expanden la utilidad de los ensayos de co-transfección basados en células en casos en donde la respuesta biológica o selección de ventana usa el dominio de enlace de ADN nativo no es satisfactorio. En general, la metodología es similar a aquella usada con el ensayo de co-transfección básico, excepto que un constructo quimérico se usa en lugar del receptor nuclear de longitud completa. Como con el receptor nuclear de longitud completa, el tratamiento de las células transfectadas con un agonista para el receptor nuclear LBD que incrementa la actividad transcripcional del dominio del enlace ADN heterólogo el cual se refleja por un incremento en la expresión del gen reportero como se describe arriba. Típicamente, para tales constructos quiméricos, los dominios de enlace de ADN de los receptores nucleares definidos, o de rendimiento o reguladores transcripcionales derivados bacterialmente tales como miembros de las superfamilias GAL4 y LexA/Umud se usan.
Un tercer ensayo basado en células de utilidad para separar por exclusión compuesto de la presente invención es un ensayo de dos híbridos de mamífero que mide la capacidad del receptor de hormona nuclear para interactuar con un cofactor en la presencia de un ligando. (Ver por ejemplo, Patentes de E.U.A. Nos. 5,667,973, 5,283,173 y 5,468,614). El enfoque básico es para crear tres constructos plásmidos que facilitan la interacción del receptor nuclear con la proteína que interactúa para acoplarse a un lector transcripcional dentro de una célula viva. El primer constructo es un plásmido de expresión para expresar una proteína de fusión que comprende la proteína que interactúa, o una porción de aquella proteína que contiene el dominio que interactúa, fusionado a un dominio de enlace ADN GAL4. El segundo plásmido de expresión comprende el ADN que codifica el receptor nuclear de interés fusionado a un dominio de activación de transcripción fuerte tal como VP16, y el tercer constructo comprende el plásmido reportero que comprende un gen reportero con un promotor mínimo y CAL4 de dirección ascendente que activa las secuencias. Una vez que los tres plásmidos se introdujeron en una célula, el dominio de enlace de ADN GAL4 codificado en el primer constructo permite el enlace específico de la proteína de fusión a los sitios GAL4 en dirección ascendente de un promotor mínimo. Sin embargo, debido a que el dominio del enlace de ADN GAL4 típicamente no tiene propiedades de activación transcripcionales fuertes en el aislado, la expresión del gen reportero se presente solamente a un nivel bajo. En la presencia de un ligando, la proteína de fusión del receptor VP16 nuclear puede enlazarse a la proteína de fusión de la proteína que interactúa con GAL4 enlazada al activador transcripcional fuerte VP16 en proximidad cercana a los sitios de enlace GAL4 y región del promotor mínimo del gen reportero. Esta interacción significativamente eleva la transcripción del gen reportero, la cual puede medirse por diversos genes reporteros como se describe arriba. La transcripción del gen reportero se maneja por la interacción de la proteína que interactúa y el receptor nuclear de interés en una manera dependiente del ligando. Cualquier compuesto el cual es un candidato para la activación del receptor X farnesoide puede probarse por estos métodos. Generalmente, los compuestos se prueban a diversas concentraciones diferentes para optimizar los cambios de la activación del receptor que se detectan y se reconocen si se presentan. Típicamente, los ensayos pueden llevarse a cabo en triplicado y varían dentro del error experimental por menos del 15%. Cada experimento típicamente se repite tres o más veces con resultados similares. La actividad del gen reportero puede convenientemente normalizarse al control interno y los datos se agrupan como veces de activación en células no tratadas. Un compuesto de control positivo (agonista) puede incluirse junto con DMSO como controles altos y bajos para la normalización de los datos del ensayo. Similarmente, la actividad antagonista puede medirse por determinar la habilidad de un compuesto para inhibir la actividad de un agonista. Adicionalmente, los compuestos y composiciones pueden evaluarse por su habilidad para incrementar o disminuir la expresión de genes conocidos a ser modulados por el receptor X farnesoide y otros receptores nucleares in vivo, usando inmunotransferencia Northern, RT PCR o análisis de microconfiguración de nucleótidos para analizar los niveles de ARN. El análisis de inmunotransferencia Western puede usarse para medir la expresión de proteínas codificadas por los genes objetivos del receptor X farnesoide. Los genes que se conocen para ser regulados por el receptor X farnesoide incluyen 7 a-hidroxilasa de colesterol (CYP7A1), la enzima limita el rango en la conversión del colesterol a ácidos biliares, el compañero-1 de heterodímero pequeño (SHP-1), la bomba que exporta la sal biliar (SEP, ABCB11), .proteína que exporta al ácido biliar canalicular, polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio (NTCP, SLC10A1) y la proteína que enlace el ácido biliar intestinal (I-BABP) . Los modelos animales establecidos existen para un número de enfermedades de liberación directa a los compuestos reivindicados y estos pueden usarse al perfil adiciona y caracterizar los compuestos reivindicados. Estos sistemas de modelos incluyen dislipidemia diabética usando ratas Zucker (fa/fa) o ratones (db/db), hiperlipidemia espontánea usando ratones deficientes en apolipoproteína E (ApoE_ ~) , hiperlipidemia inducida . por dieta, usando ratones deficientes en el receptor de lipoproteína de baja densidad (LDR" _) y aterosclerosis usando ambos ratones Apo E(_ ") y LDL(_ ") alimentados con la dieta Western, (21% de alimentación, 0.05% colesterol) . Adicionalmente el receptor X farnesoide o los modelos animal LXR (por ejemplo, ratones agónicos) pueden usarse para evaluar además los presentes compuestos y composiciones in vivo (Ver, por ejemplo, Sinal, et al., Cell, 102: 731-744 (2000), Peet, et al., Cell, 93: 693-704 (1998)).
F. Métodos de uso de los compuestos y composiciones Los métodos para uso de los compuestos y composiciones proporcionados en la presente también se proporcionan. Los métodos involucran usos tanto in vitro como in vivo de los compuestos y composiciones al alterar la actividad del receptor nuclear, incluyendo el receptor X farnesoide y/o actividad del receptor nuclear huérfano y para tratamiento, prevención, o alivio de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos que se modulan por la actividad del receptor nuclear, incluyendo el receptor X farnesoide y/o actividad del receptor nuclear huérfano o cualquier actividad del receptor nuclear, incluyendo el receptor X farnesoide y/o actividad del receptor nuclear huérfano, se implica. Tales compuestos o composiciones típicamente exhiben la actividad agonista del receptor X farnesoide, agonista parcial, antagonista parcial o antagonista en uno de los ensayos in vitro descritos en la presente. Los métodos para alterar la actividad del receptor nuclear, incluye el receptor X farnesoide y/o actividad del receptor nuclear huérfano, al poner en contacto el receptor con uno o más compuestos o composiciones proporcionadas en la presente, se proporcionan. Los métodos para reducir los niveles de colesterol del plasma y modular directamente o indirectamente el metabolismo de colesterol, catabolismo, síntesis, absorción, re-absorción, secreción o excreción se proporcionan a través de administrar los compuestos reivindicados y composiciones proporcionados en la presente. Los métodos para reducir la absorción de colesterol en la dieta (Ver, por ejemplo, Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. 00/40965) usando los compuestos y composiciones proporcionados en la presente. También proporcionados, son los métodos para incrementar la expresión del cásete de enlace ATP (ABCA1), por ello incrementando el transporte de colesterol inverso en células de mamífero usando los compuestos reivindicados y composiciones (ver, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patentes Internacional No. WO 00/78972) . Los métodos para reducir los niveles de triglicéridos del plasma y modular directamente o indirectamente el metabolismo de triglicéridos, catabolismo, síntesis, absorción, re-absorción, secreción o excreción se proporcionan a través de la administración de los compuestos y composiciones reivindicados proporcionados en la presente. Los métodos para reducir los niveles de ácido biliar y de modular directamente o indirectamente el metabolismo de ácido biliar, catabolismo, síntesis, absorción, re-absorción, secreción, excreción, o tamaño de grupo de ácido biliar o composición se proporcionan a través de la administración de los compuestos y composiciones reivindicados proporcionados en la presente. Los métodos para tratamiento, prevención o alivio de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno afectan el colesterol, triglicérido, o niveles de ácido biliar, o cualquier combinación de los mismos, se proporcionan usando los compuestos y composiciones proporcionados en la presente. Los métodos se proporcionan para tratamiento, prevención o alivio de uno o más síntomas de, así como tratar las complicaciones de, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y lipodistrofia.
El término "hiperlipidemia" se refiere a la presencia de un nivel elevado anormal de lípidos en la sangre. La hiperlipidemia puede aparecer en al menos tres formas: (1) hipercolesterolemia, esto es, un nivel de colesterol LDL elevado (120 mg/dl y arriba) ; (2) hipertrigliceridemia, esto es, un niveles de triglicérido elevado; (150 mg/dl y arriba) y (3) hiperlipidemia combinada, esto es, una combinación de hipercolesterolemia y hipertrigliceridemia. El término "dislipidemia" se refiere a niveles anormales de lipoproteínas en el plasma de la sangre incluyendo ambos niveles de reducción y/o elevación de las lipoproteínas (por ejemplo, niveles elevados de lipoproteína de baja densidad, (LDL) , lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y niveles de / reducción de lipoproteína de alta densidad (HDL) (menos que 40 mg/dl)). Los métodos también se proporcionan para el tratamiento, prevención o alivio de uno o más síntomas de aterosclerosis, enfermedad aterosclerótica, eventos de enfermedad aterosclerótica y enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas. La aterosclerosis es el proceso en el cual se depositan las substancias de grasa, colesterol, productos de desecho celular, calcio y otras substancias construidas en la pared interna de una arteria. Esta construcción se llama placa. Esto inicialmente afecta arterias de tamaño grande y mediano.
Alguna dureza de las arterias se presenta frecuentemente cuando la gente envejece. Las placas pueden crecer lo suficientemente grandes para reducir significativamente el flujo de sangre a través de una arteria. Sin embargo, el daño importante al cuerpo también puede presentarse cuando las paredes arteriales se vuelven frágiles y se rompen. Las placas ateroescleríticas que se rompen pueden causar que se formen coágulos sanguíneos que pueden bloquear el flujo sanguíneo o romperse y viajar a otra parte del cuerpo. Si cualquiera de esto pasa y el coágulo bloquea el vaso sanguíneo que alimenta el corazón, causa un ataque cardiaco. Si el coágulo sanguíneo bloquea el vaso sanguíneo que alimenta el cerebro, causa una apoplejía. Y si cualquier suministro sanguíneo a los brazos o piernas se reduce, puede causar dificultad para caminar y eventualmente gangrena. En consecuencia, la ateroesclerosis abarca un rango de enfermedades y condiciones vasculares que se presentan como resultado de la modalidad de la enfermedad primaria. Las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas pueden reconocerse y entenderse por médicos practicantes en campos relevantes de la medicina e incluyen las siguientes: Restenosis después de procedimientos de revascularización, enfermedad cardiaca coronaria dtambién conocida como enfermedad cardiaca de arteria coronaria o enfermedad cardiaca isquémica) , enfermedad cerebro vascular que incluye apoplejía isquémica, demencia multi-infarto, y enfermedad de vasos periféricos, que incluye disfunción eréctil. Un compuesto o composición de la presente invención puede administrarse para prevenir o reducir el riesgo de presentación, o recurrencia donde existe el potencia, de un evento de enfermedad cardiaca coronaria, un evento cerebrovascular, y/o una claudicación intermitente. Los eventos de enfermedad cardiaca coronaria se pretenden que incluyan muerte por enfermedad cardiaca coronaria, infarto al miocardio y procedimientos de revascularización coronaria. Los eventos cerebrovasculares se pretende que incluyan apoplejía isquémica o hemorrágica (también conocida como accidentes cerebrales) y ataques isquémicos transitorios. La claudicación intermitente es una manifestación clínica de enfermedad de vaso periférico. El término "evento de enfermedad ateroeslcerótica" como se usa en la presente se pretende que abarque eventos de enfermedad cardiaca coronaria, eventos cerebrovasculares, y claudicación intermitente. Se pretende que la persona que previamente ha experimentado uno o más eventos de enfermedad ateroesclerótica no fatales son aquellos para los cuales existe el potencial de recurrencia de tal evento. Adicionalmente, la actual invención también proporciona un método para prevenir o reducir el riesgo de una primera o subsecuente presentación de un evento de enfermedad ateroesclerótica que comprende la administración de una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto o composición de la presente invención a un paciente en riesgo de tal evento. El paciente puede ya tener la enfermedad ateroesclerótica al momento de la administración, o puede estar en riesgo de desarrollarla. Los factores de riesgo para desarrollar eventos de enfermedad ateroesclerótica incluyen aumento de la edad (65 y arriba) , género masculino, una historia familiar de eventos de enfermedad ateroesclerótica, alto colesterol en la sangre (especialmente LDL o colesterol "malo" arriba de lOOmg/dL) , fumadores de cigarrillos y exposición al humo del tabaco, alta presión sanguínea, diabetes mellitus, obesidad e inactividad física. En otro aspecto, el método de esta invención también sirve para remover el colesterol de los depósitos de tejido tales como placas ateroescleróticas o xantomas en un paciente con enfermedad ateroesclerótica manifestada por las señales clínicas tales como angina, claudicación, soplo, uno que padece de infarto al miocardio o ataque isquémico transitorio, o uno que se le diagnosticó angiografía, sonografía o MRI . Los métodos de tratamiento, prevención, o alivio de uno o más de los síntomas de diabetes mellitus, así como el tratamiento de las complicaciones de diabetes mellitus, (ver, por ejemplo, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 01/82917) también se proporciona usando los compuestos y composiciones proporcionados en la presente. La diabetes mellitus, comúnmente llamada diabetes, se refiere a una enfermedad o condición que se caracteriza generalmente por defectos metabólicos en la producción y utilización de glucosa que resulta en la falla para mantener niveles de azúcar en la sangre apropiados (ver, por ejemplo, LeRoith, D. et al., (eds.), DIABETES MELLITUS (Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa. U.S.A. 1996)). En el caso de la diabetes de la forma de tipo 2, la enfermedad se caracteriza por la resistencia a la insulina, en la cual la insulina pierde su capacidad para ejercer sus efectos biológicos a través de un amplio rango de concentraciones. Esta resistencia a la respuesta a la insulina resulta en una activación de insulina insuficiente de absorción de glucosa, oxidación y almacenado en músculos una inadecuada represión de insulina de liposis en tejido adiposo y de producción de glucosa y secreción en el hígado (ver, por ejemplo, Reaven, G. M., J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998) 9: 387-406 y Flier, J. Ann Rev. Med. (1983) 34:145-60). La condición resultante es glucosa sanguínea elevada, que se llama "hiperglicemia", la hiperglicemia descontrolada se asocia con la mortalidad incrementada y prematura debido a un riesgo incrementado para enfermedades microvasculares y macrovasculares, incluyendo retinopatía (el deterioro o pérdida de visión debido al daño de los vasos sanguíneos en los ojos) ; neuropatía (daño al nervio y problemas de pies debido al daño de los vasos sanguíneos al sistema nervioso) ; y nefropatía (enfermedad del riñon debido al daño de los vasos sanguíneos en los riñones) , hipertensión, enfermedad cerebrovascular y enfermedad cardiaca coronaria. Por lo tanto, el control de la homeostasis de glucosa es un enfoque importante para el tratamiento de la diabetes. Los métodos de tratamiento, prevención, o alivio de uno o más de los síntomas de insensibilidad a la insulina o resistencia así como tratamiento de las complicaciones de insensibilidad o resistencia a la insulina (ver, por ejemplo, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 01/82917) también se proporcionan usando los compuestos y composiciones proporcionados en la presente. Los métodos de tratamiento, prevención, o alivio de uno o más de los síntomas de hiperglicemia así como el tratamiento de las complicaciones de hiperglicemia (ver, por ejemplo, publicación de solicitud de patente internacional No. WO 01/82917) también se proporcionan usando los compuestos y composiciones proporcionadas en la presente.
La resistencia a la insulina tiene la hipótesis para unificar el agrupamiento de la hipertensión, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, niveles incrementados de triglicéridos y reducción del colesterol HDL, y obesidad general y central. La asociación de resistencia a la insulina con la intolerancia a la glucosa, un incremento en los triglicéridos del plasma y una reducción en las concentraciones de colesterol de lipoproteína de alta densidad, hipertensión, hiperuricemia, partículas de lipoproteína de baja densidad de densidad más pequeña, y niveles circulantes más altos de inhibidor del activador de plasminógeno 1, se ha referido como "Síndrome X" (ver, por ejemplo, Reaven, G. M., Physiol. Rev. (1995) 75: 473-486). En consecuencia, se proporionan los métodos de tratamiento, prevención o alivio de cualesquiera de los trastornos relacionados con la diabetes, hiperglicemia o resistencia a la insulina incluye el agrupamiento de estados de enfermedad, condiciones o trastornos que hacen el "Síndrome X". Adicionalmente, la invención actual también proporciona un método para prevenir o reducir el riesgo de hiperglicemia, resistencia a la insulina o desarrollo de diabetes en un paciente, que comprende la administración de una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto o composición de la presente invención a un paciente en riesgo de tal evento. El paciente puede ya ser obeso, (BMI de 30.0 o mayor), con sobrepeso (BMI de 25.0 hasta 30.0) o poseer otros factores de riesgo para desarrollar diabetes que incluye edad, historia familiar e inactavidad física. Además, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento, prevención, o alivio de uno o más síntomas de colestasis, así como para el tratamiento de las complicaciones de colestasis al administrar un compuesto o composición proporcionado en la presente. La colestasis se causa típicamente por factores dentro del hígado (intrahepático) o fuera del hígado (extrahepático) y lleva a la acumulación de sales biliares, bilirrubina de pigmento biliar, y lípidos en el torrente sanguíneo en lugar / de eliminarse normalmente. La colestasis intrahepática se caracteriza por un bloqueo de amplio espectro de ductos pequeños o por trastornos, tales como hepatitis, que mejoran la capacidad corporal para eliminar la bilis. La colestasis intrahepática también puede causarse por enfermedad hepática alcohólica, cirrosis biliar primaria, cáncer que se ha expandido (en metástasis) de otra parte del cuerpo, colangitis esclerosante primaria, cálculos biliares, cólicos biliares y colecistitis aguda. También puede presentarse como una complicación de cirugía, lesión seria, fibrosis cística, infección, o alimentación intravenosa o ser inducida por fármaco. La colestasis también puede presentarse como una complicación del embarazo y frecuentemente se desarrolla durante el segundo y tercer trimestres. La colestasis extrahepática es más frecuentemente causada por coledocolitiasis (piedras en el ducto biliar) , estrechez biliar benigna (estrechado no canceroso del ducto común) , colangiocarcinoma (carcino del ducto) , y carcinoma pancreático. La colestasis extrahepática puede presentarse como un efecto colateral de muchos medicamentos. En consecuencia, los compuestos o composiciones proporcionados en la presente pueden usarse para el tratamiento, prevención, o alivio de uno o más síntomas de colestasis intrahepática o extrahepática, incluyendo sin limitación, artesia biliar, colestasis obstétrica, colestasis neonatal, colestasis inducida por fármaco, colestasis que resulta de infección por hepatitis C, enfermedad renal colestática crónica tal como cirrosis biliar primaria (PBC) y colangitis esclerosante primaria (PSC) . Además, se proporcionan por esta invención métodos para tratar la obesidad, así como el tratamiento de complicaciones de la obesidad, al administrar un compuesto o composición de la presente invención. Los términos "obeso" y "obesidad" se refieren a, de conformidad con la Organización Mundial de la Salud, a un índice de masa corporal (BMI, por sus siglas .en ingles) mayor a 27.8 kg/m2 para el hombre y 27.3 kg/m2 para la mujer (peso igual a BMI (kg) /altura (m2) . La obesidad se liga a una variedad de condiciones médicas que incluyen la diabetes y un evento de enfermedad ateroesclerítica (ver, por ejemplo, Barrett-Conner, E., Epidemol. Rev. (1989) 11:172-181; y Knowler, et al., Am. J Clin. Nutr. (1991) 53:1543-1551) . En consecuencia, los compuestos o composiciones reivindicados que pueden usarse para tratar la obesidad o sus complicaciones, y pueden indentificarse, formularse, y administrarse como se describe arriba previamente.
G. Terapia de Combinación También se contempla en la presente la terapia de combinación que usa uno o más compuestos o composiciones proporcionadas en la presente, o como un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más de los siguientes: agentes antihiperlipidémicos, agentes que elevan el HDL en plasma, agentes antihipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis de colesterol (tales como inhibidores de la reductasa HMG CoA, tal como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y rivastatina) , acil-coenzima A: inhibidores de la acitransferasa de colesterol (ACAT) , probucol, raloxifen, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción de colesterol, secuestrantes del ácido biliar (tales como resinas de intercambio de aniones, o aminas cuaternarias (por ejemplo, colestiramina o colestipol) ) , inductores del receptor de lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B6, vitamina B12, vitaminas antioxidantes, bloqueadores ß, agentes anti-diabetes, antagonistas de la angiotensina II, inhibidores de enzima que convierten la angiotensina, inhibidores de la agregación de plaquetas, antagonistas del receptor de fibrinógeno, agonistas a o ß LXR, antagonistas o agonistas parciales, aspirina o derivados de ácido fíbrico. El compuesto o composición proporcionado en la presente, o derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra simultáneamente con, antes de, o después de la administración de uno o más de los agentes anteriores. Las composiciones farmacéuticas que contiene el compuesto proporcionado en la presente y uno o más de los agentes anteriores también se proporcionan. La terapia de combinación incluye la administración de una formación de dosis farmacéutica sencilla que contiene el compuesto de la presente invención y uno o más agentes activos adicionales, así como administración de un compuesto de la presente invención y cada agente activo en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, el agonista del receptor X farnesoide, agonista parcial, antagonista parcial, o antagonista de la presente invención y un inhibidor de la reductasa HMG-CoA puede administrarse al paciente juntos en una composición de dosificación oral sencilla tal como una tableta o cápsula, o cada agente administrado en formulaciones de dosis orales separadas. Donde se usan formulaciones de dosis separadas, los compuestos descritos en la presente y uno o más agentes activos adicionales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo, esto es, concurrentemente, o en momentos en etapas separadas, esto es, secuencialmente; terapia de combinación se entiende que incluye todos estos regímenes. Un ejemplo de la terapia de combinación que modula, o previene el inicio de los síntomas, o complicaciones asociadas de ateroesclerosis, se administra con uno o más de los siguientes agentes activos: un agente antihiperlipidémico; un agente que eleva el HDL en el plasma; un agente antihipercolesterolémico, tal como un inhibidor e la biosíntesis del colesterol, por ejemplo, un inhibidor de la reductasa de hidroximetilglutarilo (HMG) CoA (también referido como estatinas, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, y atorvastatins) , un inhibidor de la sintasa HMG-CoA, un inhibidor de la escualeno epoxidasa, o un inhibidor de la escualeno sintetasa (también conocido como inhiidor de la escualeno sintasa) ; un inhibidor de la aciltransferasa de colesterol de la acil-coenzima A (ACAT) , tal como melinamida; probucol; ácido nicotínico y las sales de los mismos y niacinamida; un inhibidor de la absorción de colesterol, tal como ß-sitosterol; una resina de intercambio de aniones secuestrante del ácido biliar, tal como colestiramina, colestipol o derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado; un inductor del receptor LDL (lipoproteína de baja densidad) ; fibratos, tales como clofibrato, bezafibrato, fenofibrato, y gemfibrizol; vitamina B6 (también conocida como piridoxina) y las sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, tales como la sal HCl; vitamina B?2 (también conocida como cianocobalamina) ; vitamina B3 (también conocida como ácido nicotínico y niacinamida, supra) ; vitaminas anti-oxidantes, tales como vitamina C y E y beta caroteno; un bloqueador beta; agonistas a o ß LXR, antagonistas, o agonistas parciales, un antagonistas de la angiotensina II; un inhibidor de la enzima que convierte la angiotensina; y un inhibidor de la agregación de plaquetas, tales como antagonistas del receptor de fibrinógeno (esto es, antagonistas del receptor fibrinógeno de glicoproteína Ilb/IIIa) y aspirina. El compuesto o composición de la presente invención se administra preferiblemente con un inhibidor de biosíntesis de colesterol, particularmente un inhibidor de reductasa HMG-CoA. El término inhibidor de la reductasa HMG-CoA se pretende que incluya todas las formas de sal farmacéuticamente aceptable, éster, ácido libre y lactona de compuestos que tienen actividad inhibidora de la reductasa HMG-CoA y, por lo tanto, el uso de tales formas de sales, esteres, ácidos libres, y lactona se incluye dentro del alcance de esta invención. Otros inhibidores de reductasa HMG-CoA pueden identificarse fácilmente usando ensayos bien conocidos en el arte. Por ejemplo, los ensayos apropiados se describen o discuten en la Patente E.U.A. No. 4,231,938 y WO 84/02131. Los ejemplos de inhibidores de reductasa HMG-CoA apropiados incluyen, pero no se limitan a, lovastatina (MEVACOR®; ver, Patente E.U.A. No. 4,231,938); simvastatina (ZOCOR®; ver, Patente E.U.A. No. 4,444,784); sodio pravastatina (PRAVACHOL®; ver, Patente E.U.A. No. 4,346,227); sodio fluvastatina (LESCOL®; ver, Patente E.U.A. No. 5,354,772); calcio atorvastatina (LIPITOR®; ver, Patente E.U.A. No. 5,273,995) y rivastatina (también conocida como cerivastatina; ver, Patente E.U.A. No. 5,177,080). Las formulas estructurales de estos y adicionales inhibidores de reductasa HMG-CoA que pueden usarse en los métodos de la presente invención se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs," Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 Febrero 1996) . En otra modalidad, el inhibidor de reductasa HMG-CoA se selecciona de lovastatina y simvastatina. La información de dosis para los inhibidores de reductasa HMG-CoA es bien conocida en el arte, ya que varios inhibidores de reductasa HMG-CoA se comercializan en los Estados Unidos de América. En particular, las cantidades de dosis diaria del inhibidor de reductasa HMG-CoA pueden ser las mismas o similares como aquellas cantidades que se emplean para el tratamiento anti-hipercolesterolémico y que se describen en el Physicians ' Desk Reference (PDR) . Por ejemplo, ver la 50th Ed. del PDR, 1996 (Medical Economics Co) ; en particular, ver en la página 216 el encabezado "Hypolipidemics, " subtítulo "HMG-CoA Reductase Inhibitors," y las páginas de referencia citadas en la presente. Preferiblemente, la cantidad de dosis oral de inhibidor de reductasa HMG-CoA es desde alrededor de 1 hasta 200 mg/día y, más preferiblemente, desde alrededor de 5 hasta 160 mg/día. Sin embargo, las cantidades de dosis variarán dependiendo de la potencia del inhibidor de reductasa HMG-CoA específico usado así como otros factores como se nota arriba. Un inhibidor de reductasa HMG-CoA que tiene potencia suficientemente mayor puede darse en dosis en dosis diarias de sub-miligramos . Como ejemplos, la cantidad de dosis diaria para simvastatina puede seleccionarse desde 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg y 160 mg para lovastatina, 10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg; para sodio fluvastatina, 20 mg, 40 mg y 80 mg; y para sodio pravastatina, 10 mg, 20 mg, y 40 mg. La cantidad de dosis diaria para calcio atorvastatina puede estar en el rango desde 1 mg hasta 160 mg y, más particularmente, desde 5 mg hasta 80 mg. La administración oral puede ser en una dosis sencilla o dividida de dos, tres, o cuatro veces al día, no obstante que una dosis diaria sencilla del inhibidor de la reductasa HMG-CoA se prefiere. Los pacientes diabéticos posiblemente padecen de desarrollo prematuro de eventos de enfermedad ateroesclerótica y relación incrementada de enfermedades cardiovasculares y vasculares periféricas. La hiperlipidemia y dislipidemia son factores importantes que precipitan estas enfermedades. Ver, por ejemplo, Wilson, J. et al., (ed. ) , Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Textbook of Endocrinology, 9th Edition, (W. B. Sanders Company, Philadelphia, Pa. U.S.A. 1998). La dislipidemia se caracteriza por niveles anormales de lipoproteínas en el plasma sanguíneo (por ejemplo, niveles elevados de LDL, VLDL y niveles reducidos de HDL) , y se muestra para ser uno de los contribuyentes principales para la incidencia incrementada de eventos coronarios y muertes entre los sujetos diabéticos (ver, por ejempo, Joslin, E. Ann. Chim. Med. (1927) 5: 1061-1079) . Entonces desde los estudios epidemiológicos se ha confirmado la asociación y han mostrado un incremento de varias veces en muertes coronarias entre los sujetos diabéticos cuando se compara con sujetos no diabéticos (ver, por ejemplo, García, M. J. et al., Diabetes (1974) 23: 105-11 (1974); y Laakso, M. and Lehto, S., Diabetes Reviews (1997) 5(4) : 294-315) .
Los métodos de la presente invención pueden usarse efectivamente en combinación con uno o más agentes antidiabetes activo adicionales que dependen de la terapia objetivo deseada (ver, por ejemplo, Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94; Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178; y DeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4) . Un número de estudios ha investigado los beneficios de las terapias de combinación con agentes orales (ver, por ejemplo, Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin, C. W.,(ed.), CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 6th Edition (Mosby—Year Book, Inc., St . Louis, Mo. 1997); Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935; Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; e Iwamoto, Y. et al, Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A): 3U-17U) . Estos estudios indican que la modulación de la hiperlipidemia asociada con diabetes pueden mejorar además el tratamiento resultante de diabéticos. En consecuencia, otra terapia de combinación reivindicada en la presente es apropiada para tratar la diabetes y sus síntomas relacionadas, complicaciones, y trastornos, e incluye la co-adminsitración de los compuestos o composiciones proporcionados en la presente con, por ejemplo, sulfonilureas (tal como clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, gliclazida, glinasa, glimepirida, y glipizida) , biguanidas (tales como metformina) , tiazolidinedionas (tales como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona, y rosiglitazona) ; y sensibilizadores de insulina relacionados, tales como activadores selectivos y no selectivos de agonistas PPARa, PPARß, y PPARy, LXR a o ß, antagonistas y agonistas parciales, deshidroepiandroesterona (también referido como DEA o su éster de sulfato conjugado, DHEA-S04) ; antiglucocorticoides; inhibidores TNFa; inhibidores de a-glucosidasa (tales como acarbosa, miglitol, y voglibosa) , pramlintida (un análogo sintético de la hormona humana amilina) , otros secretagogos de insulina (tales como repaglinida, gliquidona, y nateglinida) , insulina, así como los agentes activos discutidos arriba para el tratamiento de la ateroesclerosis. Otro ejemplo de terapia de combinación reivindicado en la presente es la co-administración de los compuestos o composiciones reivindicadas proporcionados en la presente con compuestos o composiciones para tratar la obesidad o trastornos relacionados con la obesidad, en donde los compuestos reivindicados pueden usarse efectivamente en combinación con, por ejemplo, fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropion, mazindol; fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas del adrenoreceptor ß3; sibutramina, inhibidores de lipasa gastrointestinal (tal como orlistat) , agonistas LXR a o ß, antagonistas y agonistas parciales, y leptinas. Otros agentes usados en el tratamiento de la obesidad o trastornos relacionados con la obesidad incluyen neuropéptido Y, enterostatina, colecitocinina, bombesina, amilina, receptores de histamina H3, receptores de dopamina D2, hormona que estimula el melanocito, factor de liberación de corticotropina, galanina y gamma aminoácido butírico (GABA) . Otro ejemplo de terapia de combinación reivindicada es la co-administración del compuesto o composición reivindicado proporcionado en la presente con compuestos o composiciones para el tratamiento de colestasis y sus síntomas, complicaciones y trastornos relacionados. Tales compuestos co-administrados incluyen, por ejemplo Actigall (ácido ursodeoxicólico - UDCA) , corticosteroides, agentes anti-infección (Rifampin, Rifadin, Rimactano) , agentes anti-virales, Vitamina D, Vitamina A, fenobarbital, colestiramina, luz UV, antihistaminas, antagonistas del receptor opiáceo oral y bifosfatos, para el tratamiento, prevención, o alivio de uno más síntomas de colestasis intrahepático o extrahepático. La información de dosificación para estos agentes es bien conocida en el arte.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para propósitos ilustrativos únicamente y no se pretenden que limiten el alcance de la invención.
EJEMPLO 1 PREPARACIÓN DE 3-.AMINO-4-ETILAMINOBENZONITRILO A. A una solución de 4-fluoro-3-nitrobenzonitrilo (5.0 g, 30 mmol) en THF (15 mL, anhídrido) se agregó a una solución de etilamina (2.0 M, 23 L, 46 mmol) en THF. Después de agitar 16h, los sólidos precipitados se recolectaron por filtración, se trituraron con una mezcla de THF-hexanos (1:1, 50 L) , se filtraron de nuevo y se secaron bajo vacío para dar 4-etilamino-3-nitrobenzonitrilo (4.7 g, 82%) como un sólido amarillo. ^-RMN (CDCl.) : d 8.51 (ÍH, d) , 8.34 (ÍH, br s), 7.62 (ÍH, dd) , 6.93 (1 H, d) , 3.44 (2H, m) , 1.42 (3H, t) . Un matraz de presión de 250 mL se burbujeó con una corriente de nitrógeno y luego se carga con 4-etilamino-3-nitrobenzonitrilo (1.6 g, 8.5 rmmol), EtOAc (35 mL) y 10% p/p Pd/C (1.0 g, 11 mol%) . El matraz de presión se fija a un aparato de hidrogenación Parr, se evacúa brevemente y se volvió a llenar con argón (2 ciclos), luego se evacúa brevemente y se volvió a llenar con hidrógeno (3 ciclos) . El matraz se presurizó hasta 50 psi (3.515 kg/cm2) de hidrógeno y se agita vigorosamente. Después de 3h, el matraz se venteó y se burbujeó con una corriente de nitrógeno durante 5 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentra bajo presión reducida para dar el producto del título (1.4 g, cuant.) como un sólido café. XH-RMN (CDC13) : d 7.14 (ÍH, dd) , 6.91 (ÍH, d) , 6.56 (ÍH, d) , 3.91 (1H1 br s), 3.32 (2H, br s), 3.19 (2H, q) , 1.31 (3H, t) .
PREPARACIÓN DE 3- (3-BENCIL-4-OXOTIAZOLIDIN-2-ILIDENAMINO) -4- / ETILAMINO-BENZONITRILO B. A una solución de 3-amino-4-etilamino-benzonitrilo (1.0 g, 6.2 mmol) en THF (50 mL, anhídrido) se agregó bencilisotiocianato (0.92 g, 6.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C con agitación. Después de 6 h, la mezcla de reacción se enfrió, se concentra bajo presión reducida, y se procesa por cromatografía (gel de sílice, 1:1 EtOAc/Hex) para proporcionar l-bencil-3- (5-ciano-2-etilaminofenil) tiourea (1.78 g, 93%). ^-R N (CDC13) : d 7.48 (1 H, dd) , 7.37 (ÍH, d) , 7.31 (3H, m) , 7.24 (1 H, s) , 7.18 (1 H, br) , 6.67 (1 H, d) , 5.95 (1 H, br), 4.81 (2H, d) , 4.68 (ÍH, br) , 3.19 (2H, m) , 1.23 (3H, t) . A una solución de l-bencil-3- (5-ciano-2-etilaminofenil) tiourea (1.0 g, 3.2 mmol) en etanol (40 mL, anhídrido) se agregó cloroacetato de etilo (0.39 g, 3.2 mmol) y luego DBU (0.58 g, 3.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C con agitación. Después de lh la mezcla de reacción se enfrió, se concentra bajo presión reducida, y se procesa por cromatografía (gel de sílice, 1:1 EtOAc/Hex) para proporcionar el producto del título (0.98 g, 87%). H-RMN (CDC13) : d 7.38 (6H, m) , 7.11 (ÍH, d) , 6.50 (1 H, d) , 5.05 (2H, s), 3.96 (2H, s) , 3.01 (2H, m) , 1.03 (3H, 1).
PREPARACIÓN DE 3- { 3-BENCIL-5- [ (N-METIL-FENILAMINO) -METILEN] - 4-OXOTIAZOLIDIN-2-ILIDENAMINOJ-4-ETILAMINO-BENZONITRILO C. A una mezcla de ortoformiato de trimetilo ' (TMOF)-tolueno (1:1, 1.5 mL, anhídrido) se agregó N-metilanilina (43 µL, 0.40 mmol) y 3- (3-bencil-4-oxotiazolidin-2-ilideneamino) -4-etilamino-benzonitrilo (88 mg, 0.25 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24h, se enfría y se purifica por CLAR de fase inversa (Columna Cld), eluído con 0.05% TFA en MeCN-H20 (1:9 hasta 9:1) para proporcionar el producto del título (68 mg, 58%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDC13) : d 7.95 (1 H, s) , 7.27-7.43 (8H, m) , 7.24 (ÍH, dd), 7.15-7.19 (2H, m) , 7.07 (ÍH, d) , 6.44 (ÍH, d) , 5.10 (2H, s), 3.54 (3H, s), 2.97 (2H, q) , 0.99 (3H, t) ; EM(ESI): 468 (MH+) . D. En una manera similar, como se describe para el Ejemplo ÍC, pero reemplazando N-metilanilina con la amina apropiada, los siguientes compuestos se prepararon: 3-{ 3-bencil-5- [ (N-bencil-metilamino) -metilen] -4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilamino-benzonitrilo; 1H-RMN (CDCI3) : d 7.82 (ÍH, s) , 7.20-7.42 (11H, m) , 7.12 (ÍH, d), 6.45 (ÍH, d), 5.11 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.14 (ÍH, br t), 3.04 (3H, s), 2.98 (2H, m) , 1.00 (3H, t) ; EM ESI): 482 (MH+) ; 3-{3-bencil-5-<2, 3-dihidroindol-1-ilmetilen) -4-oxotiazolidin-2-ilidenamino] -4-etilamino-benzonitrilo; XH-RMN (CDC13) : d 8.21 (ÍH, s), 7.24-7.44 (6H, m) , 7.15-7.24 (3H, m) , 7.05 (ÍH, d) , 7.01 (1 H, app t) , 6.49 (ÍH, d) , 5.14 (2H, s), 4.27 (2H, t), 4.15 (ÍH, br s), 3.26 (2H, t) , 3.00 (2H, q) , 1.01 (3H, t); EM(ESI): 480 (MH+) ; 3- { 3-bencil-5- [ (4 -metoxifenilamino) -metilen] -4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilamino-benzonitrilo; 1H-RMN (CDC13) : d 8.01 (ÍH, d) , 7.27-7.43 (6H, m) , 7.17 (ÍH, d), 6.95-7.01 (2H, m) , 6.86-6.92 (2H, m) , 6.49 (1 H, d) , 6.14 (ÍH, d) , 5.12 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.00 (2H, q) , 1.01 (3H, t); EM(ESI): 484 (MH+) ; 3- (3-bencil-5-{ [N- (4~metoxifenil) -metilamino] -metilen} -4-oxotiazolidin-2-ilidenamino) -4-etilamino-benzonitrilo; XH-RMN (CDCI3) : d 7.85 (ÍH, s), 7.27-7.40 (6H, m) , 7.23 (ÍH, dd) , 7.08-7.13 (2H, m) , 7.04 (ÍH, d) , 6.88-6.93 (2H, m) , 6.48 (ÍH, d) , 5.12 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.49 (3H, s), 2.96 (2H, q) , 0.99 (3H, t); EM(ESI): 498 (MH+) ; 3- (3-bencil-5- { [N- (2-metoxifenil) -metilamino] -metilen} -4-oxotiazolidin-2-ilidenamino) -4-etilamino-benzonitrilo; XH-RMN (CDCI3) : d 7.79 (ÍH, s), 7.25-7.42 (6H, m) , 7.18 (ÍH, dd) , 7.13 (ÍH, dd) , 6.94-6.99 (3H, m) , 6.39 (ÍH, d) , 5.04 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.94 (2H, q) , 0.97 (3H, t); EM(ESI): 498 (MH+) ; EJEMPLO 2 PREPARACIÓN DE 3' -AMINO-4 ' -ETILAMINO-ACETOFENONA A. En una manera similar al Ejemplo ÍA, 5-acetil-2-etilamino-anilina se preparó al reemplazar 4-fluoro-3-nitrobenzonitrilo con 4' -cloro-3' -nitroacetofenona. 1H-RMN (CDC13) : d 7.52 (ÍH, dd) , 7.39 (1 H, d) , 6.58 (ÍH, d) , 3.94 (1 H, br s), 3.30 (2h, br s) , 3.24 (2H, q) , 2.50 (3H, s) , 1.33 (3H, t) .
PREPARACIÓN DE 3-BENCIL-5- [ (N-METIL-FENIL-AMINO) -METILEN] -2- TIOXOTIAZOLIDIN-4-ONA B. A una mezcla de TMOF-tolueno (1:1, 6 mL, anhídrido) se agregó N-metilanilina (0.33 mL, 3.0 mmol) y 3-bencilrodanina (0.67 g, 3.0 mmol). Después calentar a reflujo durante 2h, la mezcla de reacción se enfrió, se concentró y se procesó por cromatografía (gel de sílice, 0:100 hasta 40:60 EtOAc-Hex) para proporcionar el producto del título (0.40 g, 39%) como un sólido amarillo. 1H-R N (CDC13) : d 7.79 (ÍH, s), 7.34-7.47 (5H, m) , 7.17-7.31 (5H, m) , 5.25 (2H, s) , 3.54 (3H, s) .
PREPARACIÓN DE 2- (5-ACETIL-2-ETILAMINO-FENILIMINO) -3-BENCIL- 5- [ (N-METIL-FENILAMINO) -METILEN] -TIAZOLIDIN-4-ONA C. Una mezcla de 3-bencil-5- [ (N-metil-fenilamino) -metilen]-2-tioxo-tiazolidin-4-ona (0.40 g, 1.2 mmol) y p-toluensulfonato de metilo (0.26 g, 1.4 mmol) en DMF (2 mL, anhídrido) se calentó a 125°C. Después de 2h, la mezcla de reacción se enfrió y una alícuota (0.4 mL) del intermediario se transfirieron a un vial secado al horno. El intermediario se diluyó con MeCN (2 mL, anhídrido) y se carga con 3'-amino-4'-etilamino-acetofenona (53 mg, 0.30 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 50°C, se carga con TEA (100 µL) , se sella y se calienta a 65°C. Después de 16h, la mezcla de reacción se enfrió, se concentró y se procesó por cromatografía (gel de sílice, 0:100 hasta 50:50 EtOAc-Hex) para dar el producto del título (14 mg) como un sólido amarillo. XH-RMN (CDC13) : d 7.92 (ÍH, s), 7.65 (ÍH, dd), 7.50 (ÍH, d) , 7.27-7.42 (7H, m) , 7.14-7.23 (3H, m) , 6.48 (1H, d) , 5.12 (2H, s) , 4.27 (ÍH, br s) , 3.51 (3H, s), 3.02 (2H, q) , 2.45 (3H, s) , 1.01 (3H, t) ; EM (ESI): 485 (MH+) . EJEMPLO 3 PREPARACIÓN DE 2- (5-ACETIL-2-ETILAMINO-FENILIMINO) -3-BENCIL- TIAZOLIDIN-4-ONA A. En una manera similar al Ejemplo IB, el producto del título se preparó al reemplazar 3-amino-4-etilamino-benzonitrilo con 3' -amino-4' -etilamino-acetofenona . ^?-RMN (CDC13) : d 7.69 (ÍH, dd, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz) , 7.58 (ÍH, d, J = 2.0 Hz), 7.29-7.44 (5H, m) , 6.52 (ÍH, d, J = 8.6 Hz) , 5.06 (2H, s), 4.06 (ÍH, br s), 3.93 (2H, s) , 3.06 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.49 (3H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz) .
PREPARACIÓN DE 2- (5-ACETIL-2-ETILAMIN0-FENILIMIN0) -3-BENCIL- 5- (2, 3-DIHIDROINDOL-l-ILMETILEN) -TIAZ0LIDIN-4-0NA B. En una manera similar al Ejemplo ÍC, indolina y 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-tiazolidin-4-ona se condensaron para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (CDC13) : d 8.19 (ÍH, s) , 7.68 (ÍH, dd) , 7.61 (ÍH, d) , 7.44 / (2H, m) , 7.15-7.39 (5H, m) , 7.03 (ÍH, d) , 6.98 (ÍH, app t), 6.51 (ÍH, d) , 5.16 (2H, s) , 4.22 (2H, t) , 4.17 (ÍH, br s) , 3.20 (2H, t), 3.05 (2H, q) , 2.51 (3H, s), 1.04 (3H, t) ; EM (ESI) : 497 (MH+) . C. En una manera similar como se describe para el Ejemplo 3B, pero reemplazando indolina con la amina apropiada, los siguientes compuestos se prepararon: 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-{ [N- (4-metoxifenil) -metilamino] -metilen} -tiazolidin-4-ona; XH-RMN (CDCI3) : d 7.82 (ÍH, s), 7.62 (ÍH, dd) , 7.47 (ÍH, d) , 7.27- 7.40 (5H, m) , 7.10 (2H, m) , 6.87 (2H, m) , 6.45 (ÍH, d) , 5.09 (2H, s), 4.22 (ÍH, br s), 3.77 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.00 (2H, q) , 2.43 (3H, s), 1.00 (3H, t) ; EM(ESI): 515 (MH+) ; y 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-{ [N- (3-metoxifenil) -metilamino] -metilen}-tiazolidin-4-ona; XH-RMN (CDC13) : d 7.91 (ÍH, s) , 7.65 (ÍH, dd) , 7.51 (ÍH, d) , 7.24-7.43 (6H, m) , 6.74 (2H, m) , 6.66 (ÍH, app t) , 6.48 (ÍH, d) , 5.12 (2H, s), 3.80 (3H, s) , 3.49 (3H, s) , 3.02 (2H, q) , 2.46 (3H, s), 1.01 (3H, t); EM (ESI): 515 (MH+) .
EJEMPLO 4 PREPARACIÓN DE 3- (3-BENCIL-5-DIMETILAMINOMETILEN-4- OXOTIAZOLIDIN-2-ILIDENAMINO)-4-ETILAMINO-BENZONITRILO A. A una solución de 3- (3-bencil-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino) -4-etilamino-benzonitrilo (84 mg, 0.24 mmol) en tolueno (1.0 mL, anhídrido) se agregó N, N-dimetilformamida dimetil acetal (1.0 mL, 7.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 125°C. Después de 20h, la mezcla se enfrió y se procesa por cromatografía (gel de sílice, DCM) para proporcionar el producto del título (60 mg, 62%) como un sólido amarillo pálido. XH-RMN (CDC13) : d 7.60 (ÍH, s) , 7.24-7.40 (6H, m) , 7.15 (ÍH, d) , 6.46 (ÍH, d) , 5.09 (2H, s), 4.14 (ÍH, br t), 3.12 (6H, s) , 2.98 (2H, m) , 0.99 (3H, t) ; EM(ESI) : 406 (MH+) . B. En una manera similar, pero reemplazando 3-(3-bencil-4-oxotiazolidin-2- ilidenamino) -4-etilamino-benzonitrilo con 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-tiazolidin-4-ona, el siguiente compuesto se preparó: 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-dimetilaminometilen-tiazolidin-4-ona; XH-RMN (CDC13) : d 7.66 (ÍH, dd) , 7.59 (ÍH, d) , 7.58 (ÍH, s) , 7.27-7.42 (5H, m) , 6.49 (ÍH, d), 5.11 (2H, s), 4.16 (ÍH, br t) , 3.08 (6H, s) , 3.03 (2H, m) , 2.49 (3H, s) , 1.02 (3H, 1); EM(ESI): 423 (MH+) .
EJEMPLO 5 PREPARACIÓN DE 2- (5-ACETIL-2-ETILAMINO-FENILIMINO) -3-BENCIL- 5- (4-METILPIPERAZIN-l-ILMETILEN) -TIAZOLIDIN-4-ONA A. Una mezcla de 1-metilpiperazina (0.22 mL, 2.0 mmol) en N, N-dimetilformamida dimetil acetal (1.5 mL) se calentó a 100°C. Después de 3h, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se diluye con tolueno (2 ciclos) , y luego se concentra bajo vacío. Una alícuota siguiente (80 µL) del intermediario concentrado se agregó a una solución de 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-tiazolidin-4-ona (60 mg, 0.16 mmol) en tolueno (1.0 mL, anhídrido). Después de calentar a 120°C durante lh, la mezcla se enfrió, se concentró y se procesó por cromatografía (gel de sílice, DCM hasta 0.2:10:89.8 DEA/MeOH/DCM) para proporcionar el producto del título (61 mg, 78%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDC13) : d 7.66 (ÍH, dd) , 7.58 (ÍH, d) , 7.55 (ÍH, s) , 7.27-7.42 (5H, m) , 6.49 (ÍH, d) , 5.11 (2H, s) , 4.12 (ÍH, br t) , 3.45 (4H, br t) , 3.03 (2H, m) , 2.49 (3H, s) , 2.43 (4H, br t), 2.30 (3H, s), 1.02 (3H, t) ; EM(ESI): 478 (MH+) . B. En una manera similar como se describe arriba, pero reemplazando 1-metilpiperazina con la amina apropiada, los siguientes compuestos se prepararon: 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- [ (N-bencil-metilamino) -metilen] -tiazolidin-4-ona; XH-RMN (CDCI3) : d 7.80 (ÍH, s), 7.64 (ÍH, dd) , 7.56 (ÍH, d) , 7.28-7.45 <8H, m) , 7.21 (2H, m) , 6.48 (ÍH, d) , 5.13 (2H, s) , 4.42 (2H, s) , 4.20 (ÍH, br s), 3.03 (2H, q) , 3.00 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.03 (3H, t); EM(ESI): 499 (MH+) ; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-{ [ (3-dimetilaminopropil) -metilamino] -metilen} -tiazolidin-4-ona; 2H-RMN (CDC13) : d 7.65 (ÍH, dd) , 7.63 (ÍH, s) , 7.60 (ÍH, d) , 7.27-7.43 (5H, m) , 6.49 (ÍH, d) , 5.11 (2H, s) , 4.19 (ÍH, br t), 3.31 (2H, t), 3.10 (3H, s) , 3.03 (2H, m) , 2.48 (3H, s) , 2.29 (2H, br s) , 2.23 (6H, br s), 1.76 (2H, br t) , 1.02 (3H, 1) ; EM(ESI) : 494 (MH+) ; y 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- [ (N-metil-fenetilamino) -metilen] -tiazolidin-4-ona; XH-RMN (CDCI3) : d 7.67 (ÍH, dd), 7.62 (ÍH, d) , 7.56 (ÍH, s) , 7.20-7.43 (8H, m) , 7.15 (2H, m) , 6.51 (ÍH, d) , 5.12 (2H, s) , 4.31 (ÍH, br s), 3.46 (2H, br t) , 3.03 (3H, m) , 2.88 (2H, m) , 2.49 (3H, s), 1.03 (3H, t); EM(ESI): 513 (MH+) .
EJEMPLO 6 PREPARACIÓN DE 3-BENCIL-5- { [N- ( 4-METOXIFENIL) -METILAMINO] - METILEN}-2-TIOXOTIAZOLIDIN-4-ONA A. En una manera similar al Ejemplo 2B, el producto del título se preparó al reemplazar N-metilanilina con N-metil-p-anisidina. XH-RMN (CDC13) : d 7.73 (ÍH, s), 7.44 (2H, d) , 7.23-7.30 (3H1 m) , 7.12 (2H, m) , 6.94 (2H, m) , 5.23 (2H, s) , 3.85 (3H, s) , 3.49 (3H, s) .
PREPARACIÓN DE 3-BENCIL-5- ( {N- [4- (2-METOXI-ETOXI ) -FENIL] - METILAMINO}-METILEN)-2-TIOXOTIAZOLIDIN-4-ONA B. A una solución agitada de 3-bencil-5-{ [N- (4-metoxifenil) -metilamino] -metilen} -2-tioxotiazolidin-4-ona (0.25 g, 0.67 mmol) en DCM (6 mL, anhídrido) se enfrió hasta -78°C se agregó gota a gota a una solución 1.0 M de tribromuro de boro en DCM (4.0 mL, 4.0 mmol). El matraz de reacción se removión del baño de hielo seco y se permite calentar hasta temperatura ambiente. Después de 4h el matraz de reacción se enfrió de nuevo hasta -78 °C, y la mezcla de reacción se apagó por la adición de MeOH (30 mL) . La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida y se procesa por cromatografía (gel de sílice, DCM) para proporcionar 3-bencil-5-{ [N- (4-hidroxifenil) -metilamino] -metilen} -2-tioxotiazolidin-4-ona (0.16 g, 67%) como un sólido amarillo. ^-R N (CDC13) : d 7.73 (ÍH, s) , 7.44 (2H, d) , 7.23-7.31 (3H, m) , 7.07 (2H, m) , 6.89 (2H, m) , 5.30 (ÍH, s) , 5.24 (2H, s), 3.49 (3H, s) . A una solución de 3-bencil-5-{ [N- (4-hidroxifenil) -metilamino] -metilen}-2-tioxotiazolidin-4-ona (71 mg, 0.20 mmol) en DMF (1.0 mL, anhídrido) se agregó K2C03 anhídrido (29 mg, 0.21 mmol) y éter de 2-bromoetil metilo (20 µL, 0.21 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C. Después de 20h la mezcla de reacción se enfrió, se diluye con CHC13 (50 mL) , se lava con H20 (3x 25 mL) y salmuera, se seca sobre Na2S04 anhídrido, se concentra y luego se cromatografía (gel de sílice, 0:100 hasta 20:80 EtOAc-DCM) para dar el producto del título (60 mg, 73%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDC13) : d 7.73 (ÍH, s) , 7.44 (2H, d) , 7.21-7.30 (3H, m) , 7.11 (2H, d) , 6.97 (2H, d) , 5.23 (2H, s) , 4.15 (2H, m) , 3.79 (2H, m) , 3.48 (3H, s), 3.47 (3H, s) .
PREPARACIÓN DE 2- (5-ACETIL-2-ETILAMINO-FENILIMINO) -3-BENCIL- 5- ( {N- [4- (2-METOXI-ETOXI) -FENIL] -METILAMINO) -METILEN) - TIAZOLIDIN-4-ONA C Una mezcla de 3-bencil-5- ( {N- [4- (2-metoxi-etoxi) -fenil] -metilamino} -metilen) -2-tioxotiazolidin-4-ona (60 mg, 0.14 mmol) y p-toluensulfonato de metilo (54 mg, 0.29 mmol) en DMF (1.0 mL, anhídrido) se calentó a 130°C. Después de 2h la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente, se carga con 3' -amino-4' -etilamino-acetofenona (50 mg, 0.28 mmol) y TEA (70 µL, 0.72 mmol), y luego se calienta a 65°C. Después de 20h la mezcla de reacción se enfrió y se procesa por cromatografía (condiciones CLAR-EM) para proporcionar el producto del título (7 mg) como un sólido amarillo. XH-RMN (CDC13) : d 7.82 (ÍH, s) , 7.61 (ÍH, dd) , 7.48 (ÍH, d) , 7.27-7.40 (5H, m) , 7.08 (2H, m) , 6.90 (2H, m) , 6.44 (ÍH, d) , 5.09 (2H, s), 4.20 (ÍH, br s), 4.07 (2H, m) , 3.73 (2H, m) , 3.46 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.00 (2H, m) , 2.43 (3H, s) , 1.00 (3H, t) ; EM (ESI) : 559 (MH+) .
EJEMPLO 7 PREPARACIÓN DE 2- (3-ACETILFENILIMINO) -3-FURAN-2-ILMETIL- TIAZ0LIDIN-4-0NA A. En una manera similar al Ejemplo IB, el compuesto del título se preparó a partir de 2-furfurilisotiocianato y 3'-aminoacetofenona. XH-RMN (CDC13) : d 7.74 (ÍH, m) , 7.56 (ÍH, app t), 7.45 (ÍH, app t), 7.38 (ÍH, dd) , 7.17 (ÍH, m) , 6.42 (ÍH, d) , 6.35 (ÍH, dd), 5.04 (2H, s) , 3.85 (2H, s) , 2.61 (3H, s) .
PREPARACIÓN DE 2- (3-ACETILFENILIMINO) -5- (2, 3-DIHIDROINDOL-l- ILMETILEN) -3-FURAN-2-ILMETIL-TIAZOLIDIN-4-ONA B. En una manera similar al Ejemplo ÍC, indolina y 2-(3-acetilfenilimino) -3- (furan-2-ilmetil) -tiazolidin-4-ona se condensaron para proporcionar el producto del título. 1H-RMN (CDC13) : d 8.13 (ÍH, s), 7.73 (ÍH, m) , 7.58 (1 H, m) , 7.45 (ÍH, app t), 7.39 (ÍH, m) , 7.15-7.23 (3H, m) , 6.95-7.01 (2H, m) , 6.43 (ÍH, d) , 6.34 (ÍH, dd) , 5.13 (2H, s), 4.16 (2H, t), 3.17 (2H, t), 2.62 (3H, s); E (ESI): 443 (MH+) .
EJEMPLO 8 PREPARACIÓN DE N- [4- (3-FURAN-2-ILMETIL-4-OXOTIAZOLIDIN-2- ILIDENAMINO) -FENIL] -ACETAMIDA A. En una manera similar al Ejemplo IB, el compuesto del título se preparó a partir de 2-furfurilisotiocianato 4' -aminoacetanilida -RMN (CDC13) : d 7.49 (2H, d) , 7.37 (ÍH, m) , 7.17 (ÍH, br s), 6.94 (2H, d), 6.41 (ÍH, d) , 6.33 (ÍH, dd) , 5.03 (2H, s), 3.83 (2H, s) , 2.18 (3H, s) .
PREPARACIÓN DE N-{4-[5-(2, 3-DIHIDROINDOL-l-ILMETILEN) -3- FURAN-2-ILMETIL-4-OXOTIAZOLIDIN-2-ILIDENAMINO] -FENIL) - ACETAMIDA B. En una manera similar al Ejemplo ÍC, indolina y N-[4-(3-furan-2-ilmetil-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino) -fenil] -acetamida se condensaron para proporcionar el producto del título. ^-RM (CDC13) : d 8.11 (lH, s), 7.48 (2H, d) , 7.37 (ÍH, m) , 7.14-7.23 (3H, m) , 6.94-7.00 (4H, m) , 6.42 (lH, d) , 6.32 (ÍH, dd) , 5.12 (2H, s), 4.18 (2H, t) , 3.18 (2H, t) , 2.19 (3H, s); EM(ESI) : 459 (MH+) .
EJEMPLO 9 PREPARACIÓN DE 2- ( 5-ACETIL-2-ETILAMINO-FENILIMINO) -3 , 5- DIBENCIL-TIAZOLIDIN-4-ONA A. A una solución agitada de 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-tiazolidin-4-ona (0.11 g, 0.30 mmol) en THF (3 mL, anhídrido) se enfrió hasta 0°C se agregó gota a gota a una solución 1.0 M de bis (trimetilsilil) amida de litio en THF (0.30 mL, 0.30 mmol). Después de 5 min bromuro de bencilo (36 µL, 0.30 mmol) se agregó a la mezcla de reacción, el cual se agitó a 0°C durante 2h y luego se permite calentar hasta temperatura ambiente. Después de lh la mezcla de reacción se apagó con NH4C1 saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se aisló, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S0 anhídrido, se concentra y se procesa por cromatografía (gel de sílice, 0:100 hasta 20:80 EtOAc-Hex) para proporcionar el producto del título (11 mg) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDC13) : d 7.66 (ÍH, dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz) , 7.49 (lH, d, J = 2.0 Hz), 7.19-7.35 (10H, m) , 6.48 (lH, d, J = 8.5 Hz) , 5.00 (2H, ra) , 4.48 (ÍH, dd, J = 9.0 Hz, 3.8 Hz) , 3.92 (ÍH, br t) , 3.53 (ÍH, dd, J = 14.1 Hz, 3.8 Hz) , 3.17 (lH, dd, J = 14.1 Hz, 9.0 Hz), 3.02 (2H, m) , 2.47 (3H, s), 1.02 (3H, t) ; EM(ESI) : 458 (MH+) . B. En una manera similar como se describe arriba, los siguientes compuestos se prepararon al reemplazar bromuro de bencilo con ya sea (2-yodoetil) benceno o 2-bromoacetofenona, respectivamente : 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-fenetil-tiazolidin-4-ona; ^-RM? (CDCI3) : d 7.70 (lH, dd) , 7.60 (lH, d) , 7.26-7.39 (7H, m) , 7.15-7.24 (3H, m) , 6.52 (ÍH, d) , 5.03 (2H, m) , 4.10 (ÍH, dd) , 4.06 (ÍH, br s), 3.05 (2H, m) , 2.78-2.87 (ÍH, m) , 2.66-2.75 (ÍH, m) , 2.53-2.63 (lH, m) , 2.51 (3H, s), 2.11-2.22 (ÍH, m) , 1.04 (lH, t) ; E (ESI): 472 (MH+) ; y 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- (2-o?o-2-feniletil) -tiazolidin-4-ona; l-RM? (CDCI3) : d 7.65 (ÍH, dd) , 7.32-7.48 (11H, m) , 6.49 (lH, d) , 5.19 (2H, s), 4.83 (2H, br s), 4.28 (ÍH, br s) , 3.04 (2H, q) , 2.43 (3H, s), 1.05 (3H, t) ; EM(ESI) : 486 (MH+) .
EJEMPLO 10 PREPARACIÓN DE 2- ( 5-ACETIL-2-ETILAMINO-FENILIMINO) -3-BENCIL- 5-BENCILIDEN-TIAZOLIDIN-4-ONA A. Una mezcla de 3-bencilrodanina (0.50 g, 2.2 mmol), benzaldehído (0.23 mL, 2.3 mmol) y TEA (0.68 mL, 4.9 mmol) en MeCN (5 mL, anhídrido) se calentaron a reflujo. Después de 2h la mezcla de reacción se enfrió. Los sólidos precipitados se recolectaron por filtración, se trituraron con MeCN-Hex y se secaron bajo vacío para proporcionar 3-bencil-5-benciliden-2-tioxotiazolidin-4-ona, el cual se usó sin purificación adicional . En una manera similar al Ejemplo 6C, pero reemplazando 3-bencil-5- ( {N- [4- (2-metoxi-etoxi) -fenil] -metilamino} -metilen) -2-tioxotiazolidin-4-ona con 3-bencil-5-benciliden-2-tioxotiazolidin-4-ona, el producto del título se preparó. ^-RMN (CDC13) : d 7.86 (ÍH, s), 7.74 (ÍH, dd, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz), 7.57 (ÍH, d, J = 2.0 Hz), 7.32- 7.50 (10H, m) , 6.55 (ÍH, d, J = 8.6 Hz), 5.21 (2H, s), 3.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.52 (3H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz); EM(ESI): 456 (MH+) . B. En una manera similar como se describe arriba, pero reemplazando benzaldehído con 2-furaldehído, el siguiente compuesto se preparó: 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-furan-2-ilmetilen-tiazolidin-4-ona; JH-RMN (CDC13) : d 7.73 (ÍH, dd, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz) , 7.57-7.61 (3H, m) , 7.30-7.46 (5H, m) , 6.71 (1, d, J = 3.5 Hz) , 6.54 (ÍH, d, J = 8.6 Hz), 6.52 (ÍH, dd, J = 3.5 Hz, 1.8 Hz) , 5.18 (2H, s), 3.06 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.52 (3H, s) , 1.05 (J = 7.2 Hz) ; EM (ESI) : 446 (MH+) .
EJEMPLO 11 ENSAYO DE TRANSFERENCIA DE ENERGÍA DE RESONANCIA DE FLUORESCENCIA RESUELTA EN TIEMPO (TR-FRET) El ensayo TR-FRET se llevo a cabo al incubar 8 nM de receptor X GST-famesoide-LBD (que comprende glutationa-S-transferasa fusionada en la estructura al dominio de enlace de ligando al receptor X farnesoide, (aminoácidos 244-471 del receptor X farnesoide humano) ) , 8 nM de anticuerpo anti-GST etiquetado Europium (Wallac/PE Life Sciences Cat#AD0064), 16 nM péptido biotin-SRC-1 [5' -biotin-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-CONH2, 20 nM APC-SA [conjugado de estreptavidina de aloficocianina] (Wallac/PE Life Sciences, Cat# AD0059A) en solución amortiguadora de ensayo FRET (KH2P04/K2HP04 20 mM (pH 7.3), NaCl 150 mM, CHAPS 2 mM, EDTA 2 mM, DTT 1 mM) en presencia de los compuestos de prueba durante 2-4 horas a temperatura ambiente en una placa de ensato de 384 pozos. Los datos se recolectaron usando un LJL Analyst usando las instrucciones y condiciones de operación estándar con lecturas a longitudes de ondas de emisión de 615 nm y 665 nm después de un retardo de 65 µs y una longitud de onda de excitación de 330 nm.
EJEMPLO 12 ENSAYO DE CO-TRANSFECCION El protocolo de co-transfección básico para medir la actividad del receptor X farnesoide es como sigue. Células de riñon de mono verde africano CV-1 se emplacaron 24 horas antes de la transfección para alcanzar aproximadamente 70-80 por ciento de confluencia. Las células se transfectaron con los siguientes vectores de expresión, receptor X CMX-farnesoide (receptor X farnesoide humano de longitud completa), CMX-RXRa (RXR humano de longitud completa), constructo del gen reportero de luciferasa Lucl2 ( (ECREx7-Tk-Luciferasa) . (Ver WO 00/76523, Venkateswaran et al., (2000) J. Biol. Chem. 275 14700-14707). Un vector de expression CMX-ß-Galactosidasa se usó como un control de transfección. El reactivo de transfección usado fue DOTAP (Boehringer Mannheim) . Las células se incubaron con la mezcla DOTAP/DNA durante 5 horas después de que las células se cosecharon y se emplacaron en ya sea placas de 96 pozos o 384 pozos que contiene la concentración apropiada del compuesto de prueba. El ensayo se permitió para continuar durante unas 18-20 horas adicionales, después de que las células se lisaron, con solución amortiguadora de lisis (1% de tritón X 100, 10% de glicerol, Ditiotreitol 5 mM, EGTA 1 mM, Tricina 25 mM, pH 7.8 ) y la actividad de luciferaza se mide en presencia de solución amortiguadora de ensayo de Luciferasa (ATP1 0.73 mM, Tricina 22.3 mM, EGTA 0.11 mM, Luciferin 0.55 mM, Coenzima A 0.15 mM, HEPES 0.5 mM, sulfato de magnesio 10 mM) en un lector de placa luminometro estándar (PE Biosystems, NorthStar Reader) , usando instrucciones y condiciones de operación recomendadas.
RESULTADOS DEL EJEMPLO 11 Y 12 Tanto el receptor X farnesoide/ensayo de cotransfección ECREx7 (Ejemplo 9) y el ensayo TR-FRET (Ejemplo 8) pueden usarse para establecer los valores EC50/IC50 para la actividad de potencia o porcentaje o inhibición por eficacia. La eficacia define la actividad de un compuesto relativo hasta un control alto (ácido cenodeoxicólico, CDCA) o un control inferior (DMSO/vehículo) . Las curvas de respuesta de dosis se generaron desde una curva de 8 puntos con concentraciones que difieren por unidades Vz LOG. Cada punto representa el promedio de 4 pozos de datos desde una placa de 384 pozos. La curva para los datos se genera al usar la ecuación: Y = inferior + (superior-inferior) / (1+10?( (LogEC50- X) *pendiente de la cima)) Los EC50/IC50 se definen por lo tanto como la concentración en las cuales un agonista o antagonista obtiene una respuesta que es la mitad del modo entra los valores superior (máximo) e inferior (línea base) . Los valores EC50/IC50 representados son los promedios de al menos 3 experimentos independentes . La determinación de la eficacia relativa o % de control para un agonista es al comparar la respueta máxima alcanzada por el ácido cenodeoxicolico que se mide individualmente en cada experimento de respuesta de dosis. Para el ensayo antagonista, CDCA se agrega a cada pozo de una placa de 384 pozos para obtener una respuesta. El % de inhibición para cada antagonista es por lo tanto una medición de la inhibición de la actividad de CDCA. En este ejemplo, 100% de inhibición deberá indicar que la actividad de CDCA se ha reducido hasta niveles de línea base, se define como la actividad del ensayo en presencia de DMSO solo. La mayoría de los compuestos descritos en la presente y actividad exhibida probada en al menos uno de los ensayos anteriores (EC50 o IC50 menor de 10 µM) . Actividad más mostrada a o debajo de 1 µM. Por ejemplo, el siguiente compuesto exhibe la actividad agonista a o menos de 1 µM EC50 con 50-100% de eficacia como se mide por medio del ensayo de co-transfección: 2- (3-acetilfenilimino) -5- (2, 3-dihidroindol-l-ilmetilen) -3-furan-2-ilmetil-tiazolidin-4-ona; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- [ (N-metil-fenilamino) -metilen] -tiazolidin-4-ona; N-{4- [5- (2, 3-dihidroindol-l-ilmetilen) -3-furan-2-ilmetil-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino] -fenil } -acetamida; l 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- [ (N-bencil-metilamino) -metilen] -tiazolidin-4-ona; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- [ (N-metil-fenetilamino) -metilen] -tiazolidin-4-ona; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-benciliden-tiazolidin-4-ona; y 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-furan-2-ilmetilen-tiazolidin-4-ona. El siguiente compuesto exhibe la actividad agonista al menos menor de 200 nM con 100% o mayor eficacia como se mide por medio del ensayo de co-transfección: 3-[3-bencil-5- (2, 3-dihidroindol-l-ilmetilen) -4-oxotiazolidin-2-ilidenamino] -4-etilamino-benzonitrilo; y 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- { [N- (3-raetoxifenil) -metilamino] -metilen} -tiazolidin-4-ona . El siguiente compuesto exhibe actividad agonista al menos de 100 nM con eficacia mayor de 100% como se mide por medio del ensayo de co-transfección: 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- (2, 3-dihidroindol-1-ilmetilen) -tiazolidin- -ona; El siguiente compuesto exhibe actividad agonista parcial aparente con EC50 a alrededor de 1 µM y IC50 a alrededor de 300-500 nM con 40-50% de eficacia y alrededor de 60% de eficacia como se mide por medio de uno o más de los ensayos in vitro descritos en la presente: 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- [ (N-bencil-metilamino) -metilen] -tiazolidin-4-ona; y 3- (3-bencil-5-{ [N- (4-metoxifenil) -metilamino] -metilen} -4-oxotiazolidin-2-ilidenamino) -4-etilamino-benzonitrilo . Ya que las modificaciones serán aparentes para aquellos de experiencia en el arte, se pretende que esta invención se límite solamente por el alcance de las reivindicaciones anexas.
Tabla 1 No. ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO 4- (etilamino) -3- { [ (2Z,5Z)-5- Q Ji-CH, CN { [metil (fenil) amino] metiliden }- c-v 4-OXO-3- (fenilmetil) -1, 3- CH, tiazolidin-2- iliden] amino }benzonitrilo (2Z, 5Z) -2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino} -5- { [metil (fenil) amino]metiliden} -3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona 4- (etilamino) -3- { [ (2Z , 5Z ) -5- { [metil ( fenilmetil ) amino] metiliden} -4-oxo-3- ( fenilmetil ) 1 , 3-tiazolidin-2- iliden] amino }benzonitrilo (2Z,5Z)-2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino}-5- { [metil (fenilmetil) amino] metiliden}-3- (fenilmetil) -1, 3- tiazolidin-4-ona (2Z,5Z)-2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino}-5- [ (dimetilamino)metiliden] -3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona 4- (etilamino) -3- { [ (2Z,5Z)-5- ({ [4-metiloxi) fenil] amino}metiliden) -4-oxo-3- fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-2- iliden] amino}benzonitrilo 4- (etilamino) -3-{ [ (2Z,5Z)-5- ( {metil [4- (metiloxi) fenil] amino}metiliden) -4-oxo-3- fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-2- iliden] amino}benzonitrilo (2Z,5Z)-2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino} -5- ( {metil [4- (metiloxi) fenil] aminojmetiliden) -3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona 4- (etilamino) -3- { [ (2Z,5Z)-5- ( {metil [2- (metiloxi) fenil] amino}metiliden) -4-oxo-3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-2- iliden] aminojbenzonitrilo (2Z,5Z)-2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino}-5- ( {metil [3- (metiloxi) fenil] amino}metiliden) -3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona (2Z, 5Z) -2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino}-5- { [metil (4-{ [2- {metiloxi) etil] oxi} fenil) amino]metiliden}-3- (fenilmetil) -l,3-tiazolidin-4-ona (2Z, 5Z) -2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino} -5- [ (4- metilpiperazin-1-il)metiliden] -3- fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona (2Z,5Z)-2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino} -5- ( { [3- (dimetilamino)propil] (metil) amin o}metiliden) -3- (fenilmetil) -1,3- tiazolidin-4-ona (2Z,5Z)-2-{ [5-acetil-2- {etilamino) fenil] imino}- [5- { [metil (2-feniletil) amino]metiliden} -3- (fenilmetil) - 1, 3-tiazolidin-4-ona Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (44)

  1. Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto que tiene la fórmula (I): o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: el enlace a es un enlace sencillo o enlace doble; / X1 es NR6, O u S(0)t; X2 es S u O; R1 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C ( J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S(0)tR15; o R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N(RU) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J) N(Rn)(R12), -R9-OC (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S(0)tR15; o R1 es -R-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(RU) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-S(0)tR15 o -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) ; R2 es alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C ( J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12), -Si(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y -S(0)tR15; o R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroaralquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(RU) (R12) , -R9-C ( J) N (R10) N (R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10)C ( J) N (R11) (R12), -R9-OC(J)R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-0C(J)N(R ) (R12) , -Si(R14)3, - N(R10)S(?)tR15 y -R9-s(0)tR15; o R2 es -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C ( J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R11) (R12) , -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -R9-N (R11) (R12) o - R9-S(0)tR15; R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen son substituidos con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y - S(0)tR15; o (b) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9 -N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC ( J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-0C(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y - R9-S(0)tR15; o (c) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno, halo, -N(R7)(R8), -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -R9-C(J)R13, N(R10)C(J)N(RU) (R12) y -N (R10) S (O) tR15; con la condición de que R5 está presente solamente cuando el enlace a es un enlace sencillo; y además con la condición de que: cuando R3, R4 o R5 es cicloalquilalquilo o -N(R7) (R8) y el enlace a es un enlace sencillo, entonces R1 es fenilo substituido con al menos dos substituyentes diferentes seleccionados de lo siguiente: ciano, -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(R1X) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R12)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R11) (R12) , -N (R10) S (O) tR13, "R9" N(R10)C(J)R13, y -R9-N(RU) (R12) ; o cuando R3, R4 o R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-S (0) tR15, arilo o heteroarilo, entonces R1 es fenilo substituido con al menos dos substituyentes diferentes seleccionados de lo siguiente: ciano, -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9- C(J)N(R10)N(R12)R13, -R9-N (R10) C ( J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R11) (R12) , -N(R10)S(O)tR13, -R9-N (R10) C (J) R13, y -R9-N(R ) (R12) ; y además con la condición de que R3, R4 y R5 no son todos hidrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, -R9-S (0) tR15, -R9-C(J)R13, -R9-C(J)0R10 o -R9-C(J)N(Rn) (R12) ; R7 y R8 cada uno independientemente seleccionado como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R7 y R8 son cada uno independientemente alquilo / opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, con substituidos con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -OR16OR10, -C(J)R13, -C(J)0R10, -C(J)N(RU) (R12) , -C (J) N (R10) N (R11) (R12) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , 0C(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(RnHR12) , -Sí(R14)3,
  2. N(R10)S(?)tR15 y -s(0)tR15; o (b) R7 y R8 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(R ) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R11) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-OC (J) OR10, -R9-OC(J)N(R ) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9~S (O) tR15/ o (c) R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -N (R10) C.(J) OR10 o -S(0)tR15 con la condición de, sin embargo, que tanto R7 y R8 pueden ser hidrógeno; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido, cualquiera de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N (Ru) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(R11) (R12) , -R9- C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC ( J) OR10, -R9-OC(J)N(R11) (R12) , -Si(R1 )3, -N(R10)S(O)tR15 y -S(0)tR15; cada R9 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno recta o ramificada; R10 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo, heterociclilalquenilo, o heteroarilo; R14 R15 y R16 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada J es independientemente 0 u S; y cada t es independientemente 0 hasta 2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (II) : o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el lado a es un enlace sencillo y en donde R1-R5, X1 y X2 son como se definen en la reivindicación 1.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: X1 es S; X2 es O; y R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados como en (a) o (c) como sigue: (a) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen son substituidos con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(R ) (R12), -C (J) N (R10) N (R11) (R12) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -S(0)tR15; o (c) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno, halo, -N(R7)(R8), -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -R9-C(J)R13, NÍR^JCÍJJ fR11) (R12) y -N (R10) S (0) tR15.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-0R10, -R9-SR16, -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J)CR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12), -R9-C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -R9-N (R10)C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R?:?) (R12) , -R9-0C (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-0C(J)N(R ) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9" S(0)tR15; y R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16 y -R9-N (R11) (R12) .
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: X1 es S; X2 es O; R1 es alquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, y -N (R11) (R12) ; o R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N(RU) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y -R9-S(0)tR15; R2 es alquilo opcionalmente substituido o alquenilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16 y -N (R11) (R12) , o R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16 y -R9-N(Rn) (R12); R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido o alquenilo opcionalmente substituido, cualquiera de los cuales, cuando se substituye es substituido con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N(Rn) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C (J) N (R11) (R12) , C(J)N(R10)N(Rn) (R12), -N(R10)C(J)R13, -N (R10) C (J) OR10, N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC (J) N (R11) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -S(0)tR15; (b) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -R9-OC ( J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R1 )3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S(0)tR15; o (c) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o -R9-C(J)R13.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(RU) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -R9-OC ( J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(R11) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S(0)tR15; y R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16 y -R9-N(R ) (R12) .
  7. 7. El compuesto de conformidad -con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto es 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- (2-oxo-2-feniletil) -tiazolidin-4-ona; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3 , 5-dibencil-tiazolidin-4-ona; y 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-fenetil-tiazolidin-4-ona .
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (III) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el enlace a es un enlace doble.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque: X1 es S; X2 es O; R1 es alquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, y -N (Ru) (R12) ; o R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9- C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9- / N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y "R9~ S(0)tR15; R2 es alquilo opcionalmente substituido o alquenilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16 y N(RX1) (R12) , o R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16 y -R9-N(Rn) (R12) ; R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen son substituidos con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -CÍJJNÍR11) (R12) , -CÍJJNÍR^NÍR11) (R12) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(R ) (R12) , -SÍ(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -S(0)tR15; (b) R3 y R4 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente s bstituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente 1 substituido, o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(RX1) (R12) , -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R ) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(R1:l) (R12) , -SÍ(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S(0)tR15; o (c) R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o -R9-C(J)R13; con la condición de que cuando R3 o R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, -R9-C(J)R13, arilo o heteroarilo, entonces R1 es fenilo y R1 es substituido con al menos dos substituyentes diferentes seleccionados de lo siguiente: ciano, -R9-C(J)R13, -R9-C (J)OR10, -R9-C(J)N(R1:l) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N (R12)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9- N(R10)C(J)N(R11) (R12) , -N(R10) S (O) tR13, -R9-N ( R10) C ( J) R13 , y -R9-N(R?:L) (R12) . y además con la condición de, sin embargo, que tanto R3 y R4 pueden ser hidrógeno.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los siguientes: 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-benciliden-tiazolidin-4-ona; y 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-furan-2-ilmetilen-tiazolidin-4-ona.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque tiene la fórmula (IVa o IVb) : o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque: R7 y R8 se seleccionan como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R7 y R8 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N(Rn) (R12) , -OR16OR10, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -N (R10) C (J) R13, N(R10)C(J)OR10, -N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -S(0)tR15; o (b) R7 y R8 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9- / N(R")(R12), -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C (J) N (R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC (J) OR10, -R9-OC(J)N(R ) (R12) , -Si(R1 )3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S(0)tR15; o (c) uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 se selecciona como en (a) o (b) anterior; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N(Rn)(R12), -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C ( J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC ( J) OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -SÍ(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y "S(0)tR15.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque: X1 es S; X2 es O; R1 es alquilo opcionalmente substituido o alquenilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16 y -N (R11) (R12) , o R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9- C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R11) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9- N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9- OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12), -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y "R9" S(0)tR15; R2 es alquilo opcionalmente substituido o alquenilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16 y -N (R11) (R12) , o R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, / heterociclilalquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N(RX1) (R12) ; R4 es hidrógeno o alquilo; R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido opcionalmente substituido con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16 o -N(Rn) (R12) .
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(RU) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-0C (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-0C(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y -R9-S(0)tR15; R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16 y -R9-N(Rn) (R12) .
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los siguientes: 3- [3-bencil-5- (2, 3-dihidroindol-l-ilmetilen) -4-oxotiazolidin-2-ilidenamino] -4-etilamino-benzonitrilo; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- (2, 3-dihidroindol-1-ilmetilen) -tiazolidin-4-ona; 2- (3-acetilfenilimino) -5- (2, 3-dihidroindol-l-ilmetilen) - / 3-furan-2-ilmetil-tiazolidin-4-ona; N- { 4 - [ 5- ( 2 , 3-dihidroindol-l-ilmetilen ) -3-furan-2 -i lmet i 1- 4 -oxotiazolidin-2 -ilidenamino ] -fenil } -acetamida ; y 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- (4-metilpiperazin-1-ilmetilen) -tiazolidin-4-ona.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 o reivindicación 12, caracterizado porque: R7 y R8 cada uno independientemente seleccionado como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R7 y R8 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16 o -N (R11) (R12) ; o (b) R7 y R8 son cada uno independientemente arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16 y -R9-N(Rn) (R12) ; o (c) uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro de R7 y R8 se selecciona como en (a) o (b) anterior.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque: R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, R9-SR16, -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9- C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9- N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R11) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9- OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(R ) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y "R9" S(0)tR15; y R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, opcionalmente substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16 y -R9-N (R11) (R12) .
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los siguientes: 3-{3-bencil-5- [ (N-metil-fenilamino) -metilen] -4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilamino-benzonitrilo; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- [ (N-metil-fenilamino) -metilen] -tiazolidin-4-ona; 3-{3-bencil-5- [ (N-bencil-metilamino) -metilen] -4-oxotiazolidin-2-ilidenamino} -4-etilamino-benzonitrilo; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- [ (N-bencil-metilamino) -metilen] -tiazolidin-4-ona; 3- (3-bencil-5- [ [N- (4-metoxifenil) -metilamino]metilen}-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino) -4-etilamino-benzonitrilo; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-{ [N-(4-metoxifenil) -metilamino] -metilen}-tiazolidin-4-ona; 3- (3-bencil-5-{ [N- (2-metoxifenil) -metilamino] -metilen}-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino) -4-etilamino-benzonitrilo; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-{ [N- (3-metoxifenil) -metilamino] -metilen} -tiazolidin-4-ona; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- [ (N-metil-fenetilamino) -metilen] -tiazolidin-4-ona; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5- ( {N- [4- (2-raetoxi-etoxi) -fenil] -metilamino} -metilen) -tiazolidin- -ona; 3-{ 3-bencil-5- [ (4-metoxifenilamino) -metilen] -4-oxotiazolidin-2-ilidenamino} -4-etilamino-benzonitrilo; 3- (3-benci1-5-dimetilaminometilen-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino) -4-etilamino-benzonitrilo; 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-dimetilaminómetilen-tiazolidin-4-ona; y 2- (5-acetil-2-etilamino-fenilimino) -3-bencil-5-{ [ (3-diraetilaminopropil) -metilamino] -metilen }-tiazolidin-4-ona.
  19. 19. Una composición farmacéutica, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque: X1 es NR6, O u S(0)t; X2 es S u O; R1 es alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno / independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C ( J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9- S(0)tR15; o R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-0R10, -R9-SR16, -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(R1:l) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R11) (R12) , -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Ru) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S(0)tR15; o R1 es -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(RU) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10 o -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) ; R2 es alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C(J)N(R10)N(Rn) (R12), -N (R10) C (J) R13, N(R10)C(J)OR10, -N(R10)C(J)N(Rn) (R12), -0C(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -s(?)tR15; o R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroaralquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9- C(J)N(R10)N(R ) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C (J) OR10, -R9- / N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC ( J) OR10, -R9-OC(J)N(R ) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S (O) tR15; o R2 es -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-C ( J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R ) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R ) (R12) o -R9-S(0)tR15; R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen son substituidos con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(R ) (R12) , -C(J)N(R10)N(RU) (R12) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R1 )3, -N (R10) S (O) tR15 y - S(0)tR15; o (b) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC ( J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S(0)tR15; o (c) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno, N(R7)(R8), -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -R9-C(J)R13, N(R10)C(J)N(Rn) (R12) y -N (R10) S (O) tR15; con la condición de que R5 está presente solamente cuando el enlace a es un enlace sencillo; y además con la condición de que: cuando R3, R4 o R5 es cicloalquilalquilo o -N(R7) (R8) y el enlace a es un enlace sencillo, entonces R1 es fenilo substituido con al menos dos substituyentes diferentes seleccionados de lo siguiente: ciano, -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R12)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -N (R10) S (O) tR13, -R9-N(R10)C(J)R13, y -R9-N(RU) (R12) ; o cuando R3, R4 o R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-S (O) tR15, arilo o / heteroarilo, entonces R1 es fenilo y R1 es substituido con al menos dos substituyentes diferentes seleccionados de lo siguiente: ciano, -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C (J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R12)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9- N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -N(R10)S(O)tR13, -R9-N (R10) C (J) R13, y -R9-N(Rn) (R12) ; y además con la condición de que R3, R4 y R5 no son todos hidrógeno. R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, -R9-S (O) tR15, -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10 o -R9-C(J)N(RU) (R12) ; R7 y R8 cada uno independientemente seleccionado como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R7 y R8 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, con substituidos con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -OR16OR10, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y - S(0)tR15; o (b) R7 y R8 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N(Rn)(R12), -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C ( J) N (R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R ) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-0C (J) OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S (O) tR15; o (c) R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -N (R10) C ( J) OR10 o -S(0)tR15 con la condición de, sin embargo, que tanto R7 y R8 pueden ser hidrógeno; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido, cualquiera de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R-C ( J) N (R11) (R12) , -R9-CÍJJNÍR^JNÍR11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC ( J) OR10, -R9-oc(j)N(R ) (R12) , -SÍ(R14)3, -N(R10)S(?)tR15 y -S(?)tR15; cada R9 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno recta o ramificada; R10 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo, heterociclilalquenilo, o heteroarilo; R14, R15 y R16 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada J es independientemente O u S; y cada t es independientemente 0 hasta 2.
  20. 20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende además al menos un agente activo adicional seleccionado de agentes antihiperlipidemicos, agentes que elevan el HDL de plasma, agentes antihipercolesterolemicos, inhibidores de biosíntesis de colesterol, inhibidores de la reductasa HMG CoA, inhibidores de la acitransferasa de colesterol A de la coenzima de acilo (ACAT) , probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción de colesterol, secuestrantes del ácido biliar, inductores del receptor de la lipoproteína de densidad baja, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, vitamina E, bloqueadores ß, agentes anti-diabetes, sulfonilureas, biguanidas, tiazolidindionas, activadores de PPARa, PPARß, y PPAR?, deshidroepiandrosterona, antiglucocorticoides, inhibidores TNFcx, inhibidores a-glucosidasa, pramlintida, amilina, insulina, agonistas de la angiotensina II, inhibidores de la enzima que convierten a la angiotensina, inhibidores de agregación de plaquetas, antagonistas del receptor fibrinogeno, agonistas LXR a, antagonistas o agonistas parciales, agonistas LXR ß, antagonistas o agonistas parciales, fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropiona, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas de ß3 adrenoceptor, sibutramina, inhibidores de lipasa gastrointestinal, neuropéptido Y, enteroestatina, colecitoquinina, bombesina, amilina, agonistas o antagonistas del receptor de histamina H3, agonista o antagonista del receptor dopamina D2, hormona estimulante melanocito, factor de liberación corticotrofina, leptinas, ácido amino butírico de galanina o gamma (GABA) , aspirina o derivados de ácido fíbrico.
  21. 21. Un método para tratar, prevenir, o aliviar uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno en el cual está implicada la actividad del receptor nuclear, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1: o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde: X1 es NR6, O u S(0)t; X2 es S u O; R1 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, es substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C (J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(RnHR12) , -SÍ(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y ~R9~ S(0)tR15; o R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-C(J)N(R ) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC ( J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S(0)tR15; o R1 es -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C (J) OR10 o -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) ; R2 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(R ) (R12) , -C ( J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(R ) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y -S(0)tR15; o R2. es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroaralquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(RU) (R12) , -R9-C ( J) N (R10) N (R11 ) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10) C ( J) N (R11) (R12), -R9-OC(J)R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-0C(J)N(RX1) (R12) , -Si(R1 )3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S(0)tR15; o R2 es -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C ( J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) o -R9-S(0)tR15; R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados como en (a) , (b) o (c) como sigue: (a) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo. opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(R ) (R12) , -C ( J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y - S(0)tR15; o (b) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, ?eterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(R?:L) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S(0)tR15; o (c) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno, N(R7)(R8), -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -R9-C(J)R13, N(R10)C(J)N(Rn) (R12) y -N (R10) S (0) tR15; R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, -R9-S (0) tR15, -R9-C(J)R13, -R-C(J)OR10 o -R9-C(J)N(Rn) (R12); R7 y R8 cada uno independientemente seleccionado como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R7 y R8 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, con substituidos con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -OR16OR10, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(RU) (R12), -C(J)N(R10)N(RU) (R12) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -0C(J)R13, -OC(J)OR10, -0C(J)N(Ru) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y -S(0)tR15; o (b) R7 y R8 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N(Rn)(R12), -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C (J) N (R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC (J) OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S (O) tR15; o (c) R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(RU) (R12) , -N (R10) C (J) OR10 o -S(0)tR15 con la condición de, sin embargo, que tanto R7 y R8 pueden ser hidrógeno; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido, cualquiera de los cuales, cuando se substituyen, es substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N(Rn) (R12), -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C ( J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC ( J) OR10, -R9- OC(J)N(R ) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -s(0)tR15; cada R9 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno recta o ramificada; R10 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo, heterociclilalquenilo, o heteroarilo; R14, R15 y R16 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada J es independientemente 0 u S; y cada t es independientemente 0 hasta 2; con la condición de que R5 está presente solamente cuando el enlace a es un enlace sencillo.
  22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es seleccionado de hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, aterosclerosis, enfermedad ateroesclerótica, eventos de enfermedad ateroesclerótica, enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, síndrome X, diabetes mellitus, diabetes tipo II, insensibilidad a la insulina, hiperglicemia, colestasis y obesidad.
  23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es seleccionado del grupo que consiste de hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y dislipidemia.
  24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es seleccionado del grupo que consiste de ateroesclerosis, enfermedad ateroesclerótica, eventos de la enfermedad ateroesclerótica y enfermedad cardiovascular ateroesclerótica.
  25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es seleccionado del grupo que consiste de síndrome X, diabetes mellitus, diabetes tipo II, insensibilidad a la insulina e hiperglicemia.
  26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es hiperlipidemia .
  27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es hipertrigliceridemia.
  28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es hipercolesterolemia .
  29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es obesidad.
  30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es colestasis.
  31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el compueto es un agonista del receptor X farnesoide, agonista parcial, antagonista o antagonista parcial.
  32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el receptor nuclear es el receptor X farnesoide.
  33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el método comprende además administrar al menos un agente activo adicional seleccionado de agentes antihiperlipidemicos, agentes que elevan el HDL de plasma, agentes antihipercolesterolemicos, inhibidores de biosíntesis de colesterol, inhibidores de la reductasa HMG CoA, inhibidores de acil-coenzima A : acitransferasa de colesterol (ACAT) , probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción de colesterol, secuestrantes de ácido biliar, inductores del receptor de lipoproteína de densidad baja, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B6, vitamina Bi2, vitamina C, vitamina E, bloqueadores ß, agentes anti-diabetes, sulfonilureas, biguanidas, tiazolidindionas; activadores de PPARa, PPARß y PPAR?, deshidroepiandroesterona, antiglucocorticoides, inhibidores TNFa, inhibidores a-glucosidasa, pramlintida, amilina, insulina, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de la enzima que convierten a la angiotensina, inhibidores de la agregación de plaquetas, antagonistas del receptor fibrinogeno, agonistas LXR a, agonistas parciales o antagonistas, agonistas LXR ß, agonistas parciales o antagonistas, fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropiona, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes del agonista ß3 adrenoceptor, sibutramina, inhibidores de la lipasa gastrointestinal, neuropéptido Y, enteroestatina, colecitoquinina, bombesina, amilina, agonistas o antagonistas del receptor de histamina H3, agonistas o antagonistas del receptor de dopamina D2, hormona estimulante de melanocito, factor que libera corticotrofina, leptina, galanina o aminoácido gamma butírico (GABA) , aspirina o derivados del ácido fibrico, simultáneamente con, previo a, o después de la administración del compuesto de la fórmula (I) .
  34. 34. El método de conformidad con las reivindicaciones 22 o reivindicaciones 23, caracterizado porque el método comprende además administrar al menos un agente activo adicional seleccionado de agentes antihiperlipidemicos, agentes que elevan el HDL de plasma, agentes antihipercolesterolemicos, inhibidores de biosíntesis de colesterol, inhibidores de la reductasa HMG CoA, inhibidores acil-coenzima A:acitransferasa de colesterol (ACAT), probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción de colesterol, secuestrantes del ácido biliar, inductores del receptor de lipoproteína de densidad baja, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina Be, vitamina B?2, vitaminas anti-oxidantes, bloqueadores ß, agentes anti-diabetes, antagonistas de la angiotensina II, inhibidores que convierten la angiotensina, inhibidores de agregación de plaquetas, antagonistas del receptor fibrinogeno, aspirina, agonistas LXR a, agonistas o antagonistas pacíales, agonistas LXR ß, agonistas o antagonistas parciales, o derivados de ácido fibrico, simultáneamente con, previo a, o después de la administración del compuesto de la fórmula (I) .
  35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el método, comprende además administrar al menos un agente activo adicional seleccionado de sulfonilureas, biguanidas, tiazolidindionas; activadores de PPARa, PPARß, y PPAR?; agonistas, agonistas LXR a, agonistas o antagonistas parciales, agonistas LXR ß, agonistas o antagonistas parciales, dehidroepiandroesterona; antiglucocorticoides; inhibidores TNFa; inhibidores a-glucosidasa, pramlintida, amilina, insulina o insulina, simultáneamente con, previo a, o después de la administración del compuesto de la fórmula (I) .
  36. 36. El método de conformidad con las reivindicaciones 26-29, caracterizado porque el método, comprende además administrar al menos un agente activo adicional seleccionado de fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropiona, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes del agonista del adrenoceptor ß3, sibutramina, inhibidores de lipasa gastrointestinal, agonistas LXR a, agonistas o antagonistas parciales, agonistas LXR ß, agonistas o antagonistas parciales, neuropéptido Y, enteroestatina, colecitoquinina, bombesina, amilina, agonistas o antagonistas del receptor de histamina H3 , agonistas o antagonistas del receptor de dopamina D2, hormona que estimula el melanocito, factor que libera la corticotrofina, leptinas, galanina o ácido gamma amino butírico (GABA) simultáneamente con, previo a, o después de la administración del compuesto de la fórmula (I) .
  37. 37. Un método para prevenir o reducir el riesgo de presencia de, o complicaciones que resultan de, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, ateroesclerosis, enfermedad ateroesclerótica, eventos de enfermedad ateroesclerótica, enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, síndrome X de diabetes mellitus, diabetes tipo II, insensibilidad a la insulina, hiperglicemia, colestasis y obesidad en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 : o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde: el enlace a es un enlace sencillo o enlace doble; X1 es NR6, O u S(0)t; X¿ es S u O; R1 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, es substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , - C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C (J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9- S(0)tR15; o R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, / cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, - R9-C(J)N(R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -R9-OC ( J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S(0)tR15; o R1 es -R9-N(R ) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9- C(J)N(Rn) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10 o -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) ; R2 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) ; -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(R ) (R12) , -C (J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Ru) (R12) , -SÍ(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -S(0)tR15; o R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroaralquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(RU) (R12) , -R9-C ( J) N (R10) N (R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -SÍ(R14)3, N(R10)S(O)tR15 y. -R9-S(0)tR15; o R2 es -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C ( J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C (J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R ) (R12) o -R9-S(0)tR15; R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados como en (a) , (b) o (c) como sigue: (a) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -N (R10) C (J) R13, N(R10)C(J)OR10, -N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -0C(J)N(Ru) (R12), -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -S(0)tR15; o (b) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(R ) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y ~R9-S(0)tR15; o (c) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno, N(R)(R8), -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -R9-C(J)R13, N(R10)C(J)N(Rn) (R12) y -N (R10) S (O) tR15; R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, -R9-S (O) tR15, -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10 o -R9-C(J)N(Rn) (R12) ; R7 y R8 cada uno independientemente seleccionado como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R7 y R8 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, con substituidos con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -OR16OR10, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(RU) (R12) , -C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Ru) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y -S(0)tR15; o (b) R7 y R8 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R-0R10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C ( J) N (R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R11) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC ( J) OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S(0)tR15; o (c) R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -N (R10) C (J) OR10 o -S (0) tR15 con la condición de, sin embargo, que tanto R7 y R8 pueden ser hidrógeno; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido, cualquiera de los cuales, cuando se substituyen, es substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J)OR10, -R9-C ( J)N (R11) (R12) , -R9-C (J)N (R10)N (R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C (J)OR10, -R9-N ( R10 ) C ( J) N ( R11 ) ( R12 ) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(R ) (R12) , SÍ(R1 )3, -N(R10)S(O)tR15 y -S(0)tR15; cada R9 es independienteraente un enlace directo o una cadena alquileno recta o ramificada; R10 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo, heterociclilalquenilo o heteroarilo; R14, R15 y R16 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada J es independientemente O u S; y cada t es independientemente 0 hasta 2; con la condición de que R5 está presente solamente cuando el enlace a es un enlace sencillo.
  38. 38. Un método para reducir los niveles de colesterol en el plasma, en un sujeto que necesita del mismo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1: o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde: el enlace a es un enlace sencillo o enlace doble; X1 es NR6, 0 u S(0)t; X2 es S u 0; R1 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, es substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C (J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -0C(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y -R9-S(0)tR15; o R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, es substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12), -R9-C(J)N(R10)N(R11) (R12) , -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9- S(0)tR15; o R1 es -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10 O -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) ; R2 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12), -C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -N (R10) C ( J) R13, N(R10)C(J)OR10, -N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, OC(J)N(Rn) (R12), -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -S(0)?R15; o R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroaralquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, - R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(RU) (R12) , -R9-C ( J) N (R10) N (R11) (R12) , - / R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10) C (J) N (R11 ) (R12), -R9-OC(J)R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC ( J) N (R11) (R12) , -Si(R14)3, - N(R10)S (0)tR15 y -R9-s (O) tR15; o R2 es -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C (J) N (R11) (R12) , -R9- C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C (J) OR10, -R9- N(R10)C(J)N(Rn) (R12) o -R9-S(0)tR15; R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(R ) (R12) , -C (J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -0C(J)R13, -0C(J)0R10, -OC(J)N(R ) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y -S(0)tR15; o (b) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(R ) (R12) , -R-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R11) (R12) , -R9-0C (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-0C(J)N(Ru) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y -R9-S(0)tR15; o (c) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno, N(R7)(R8), -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -R9-C(J)R13, N(R10)C(J)N(Rn) (R12) y -N (R10) S (O) tR15; R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, -R9-S (0) tR15, -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10 o -R9-C(J)N(Rn) (R12) ; R7 y R8 cada uno independientemente seleccionado como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R7 y R8 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, con substituidos con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente / seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -OR16OR10, -C(J)R13, -C(J)0R10, -C(J)N(RU) (R12) , -C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -0C(J)R13, -OC(J)OR10, -0C(J)N(Ru) (R12) , -Si(R1 )3, -N (R10) S (0) tR15 y -S(0)tR15; o (b) R7 y R8 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, ' nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R1:l) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC ( J) OR10, -R9-oc(j)N(Ru) (R12) , -SÍ(R14)3, -N(R10)S(?)tR15 y -R9-s(0)tR15; o (c) R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(RU) (R12) , -N (R10) C (J) OR10 o -S(0)tR15 con la condición de, sin embargo, que tanto R7 y R8 pueden ser hidrógeno; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido, cualquiera de los cuales, cuando se substituyen, es substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-OC ( J) OR10, -R9-OC(J)N(Ru) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -s(?)tR15; cada R9 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno recta o ramificada; R10 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo, heterociclilalquenilo o heteroarilo; R14, R15 y R16 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada J es independientemente O u S; y cada t es independientemente 0 hasta 2; con la condición de que R5 está presente solamente cuando el enlace a es un enlace sencillo.
  39. 39. Un método para reducir los niveles de triglicéridos de plasma en un sujeto que necesita del mismo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1: o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde: el enlace a es un enlace sencillo o enlace doble; X1 es NR6, O u S(0)t; X2 es S u O; R1 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12), -C (J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -0C(J)R13, -OC(J)OR10, -0C(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y " 9~ S(0)tR15; o R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, I -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, - R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -R9-OC ( J) R13, -R9- OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(R ) (R12) , -Si(R1 )3, -N (R10) S (O) tR15 y "R9- S(0)tR15; o R1 es -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C (J) OR10 o -R9-N(R10)C(J)N(R1:L) (R12) ; R2 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C (J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(R ) (R12) , -SÍ(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y -S(0)tR15; o R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroaralquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C (J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-0C ( J) OR10, -R9-0C(J)N(Ru) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S(0)tR15; o R2 es -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C (J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R1Ü)C(J)N(R11) (R12) o -R9-S(0)tR ; R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(RU) (R12) , -C (J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -S(0)tR15; o (b) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente / cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR10, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12), -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R ) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Ru) (R12), -SÍ(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y ~R9~ S(0)tR15; o (c) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno, N(R7) (R8), -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -R9-C(J)R13, N(R10)C(J)N(Rn) (R12) y -N (R10) S (0) tR15; R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, -R9-S (O) tR15, -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10 o -R9-C(J)N(Rn) (R12) ; R7 y R8 cada uno independientemente seleccionado como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R7 y R8 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, con substituidos con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10,- -SR16, -N(Rn) (R12) , -OR16OR10, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C (J) N (R11) (R12) , -C(J)N(R10)N(Rn) (R12), -N(R10)C(J)R13, -N (R10) C (J) OR10, N(R10)C(J)N(Rn) (R12), -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC (J) N (R11) (R12) , - Si(R »i1q4).3, -N(R10)S(O)tR15 y -S(0)tR15; o (b) R7 y R8 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9-NÍR^MR12), -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C (J) N (R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-OC (J) OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12), -Si(R1 )3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S(0)tR15; o (c) R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -N (R10) C (J) OR10 o -S (O) tR15 con la condición de, sin embargo, que tanto R7 y R8 pueden ser hidrógeno; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido, cualquiera de los cuales, cuando se substituyen, es substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N(Rn)(R12), -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C ( J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C (J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC (J) OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -s(0)tR15; cada R9 independientemente es un enlace directo o una cadena alquileno recta o ramificada; R10 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo, heterociclilalquenilo, o heteroarilo; R14, R15 y R16 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; 4 cada J es independientemente O u S; y cada t es independientemente 0 hasta 2; con la condición de que R5 está presente solamente cuando el enlace a es un enlace sencillo.
  40. 40. Un método para tratar, prevenir, o aliviar uno o más sintomas de la enfermedad o trastorno la cual es afectada por niveles de colesterol, triglicérido, o ácido biliar anormales, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 : o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde: el enlace a es un enlace sencillo o enlace doble; X1 es NR6, O u S(0)t; X2 es S u O; R1 es alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(RU) (R12) , -C (J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y -R9-S(0)tR15; o R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-0R10, -R9-SR16, -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-0C (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-0C(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9" S(0)tR15; o R1 es -R9-N(RU) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10 o -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) ; R2 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C ( J) U (R11 ) ( R12 ) , -C ( J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y -S(0)tR15; o R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroaralquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12), -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N (R10) C (J) OR10, -R9- N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC ( J) OR10, -R9- OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S (O) tR15; o R2 es -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-C ( J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R ) (R12) o -R9-S (O) tR15; R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N(RnXR12), -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C ( J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Ru) (R12) , -Si(R1 )3, -N (R10) S (O) tR15 y -S(0)tR15; o (b) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC ( J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-0C(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S(0)tR15; o (c) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno, N(R7) (R8), -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -R9-C(J)R13, N(R10)C(J)N(Rn) (R12) y -N (R10) S (O) tR15; R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, -R9-S (O) tR15, -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10 o -R9-C(J)N(RU) (R12) ; R7 y R8 cada uno independientemente seleccionado como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R7 y R8 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, con substituidos con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -OR16OR10, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C(J)N(R10)N(R ) (R12) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12), -SÍ(R14)3, -N (R10) S (O) tR1S y -S(0)tR15; o (b) R7 y R8 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N(Rn)(R12), -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C (J) N (R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(RX1) (R12) , -R9-OC ( J) R13, -R9-OC (J) OR10, -R9-0C(J)N(Rn) (R12), -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S(O)tR15; o (c) R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(RU) (R12) , -N (R10) C (J) OR10 o -S (O) tR15 con la condición de, sin embargo, que tanto R7 y R8 pueden ser hidrógeno; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido, cualquiera de los cuales, cuando se substituyen, es substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N(Rn)(R12), -R9-C(J)R13, -R9-C(J)CR10, -R9-C (J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C (J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R1X) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC (J) OR10, -R9-0C(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -S(0)tR15; cada R9 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno recta o ramificada; R10 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo, heterociclilalquenilo, o heteroarilo; R14, R15 y R16 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada J es independientemente 0 u S; y cada t es independientemente 0 hasta 2; con la condición de que R5 está presente solamente cuando el enlace a es un enlace sencillo.
  41. 41. Un método para modular el metabolismo, catabolismo, síntesis, absorción, re-absorción, secreción o excreción del colesterol en un mamífero, caracterizado porque comprende / administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 : o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde: el enlace a es un enlace sencillo o enlace doble; X1 es NR6, O u S(0)t; X2 es S u O; R1 es alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12), -C(J)N(R10)N(RU) (R12), -N (R10) C (J) R13, N(R10)C(J)OR10, -N(R10)C(J)N(R ) (R12) , -OC(J)R13, -0C(J)OR10, -oc(j)N(Ru) (R12), -SÍ(R1 )3, -N(R10)S(?)tR15 y -R9-s(0)tR15; o R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12), -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12), -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10) C (J)N (R11) (R12) , -R9-0C(J)R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12), -Si(R14)3, N(R10)S(0)tR15 y -R9-S(0)tR15; o R1 es -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C (J) OR10 o -R9- N(R10)C(J)N(Rn) (R12) ; R2 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , - C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C (J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y - S(0)tR15; o R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, / cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroaralquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9OC ( J) OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S(0)tR15; o R2 es -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C (J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R11) (R12) O -R9-S(0)tR1S; R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen son substituidos con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(RU) (R12) , -C (J) N (R10) N (R11) (R12) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Ru) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -S(0)tR15; o (b) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC ( J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Ru) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y -R9-S(0)tR15; o (c) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno, N(R7)(R8), -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -R9-C(J)R13, N(R10)C(J)N(RU) (R12) y -N (R10) S (0) tR15; R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, -R-S (0) tR15, -R9-C(J)R13, -R9-C(J)0R10 o -R9-C(J)N(Rn) (R12) ; R7 y R8 cada uno independientemente seleccionado como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R7 y R8 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, con substituidos con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -OR16OR10, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(RnHR12) , -C ( J) l. (R10) i. (R11) ( R12 ) , -N (R10) C (J) R13, -N(R10)C(J)OR10, -N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -S(0)tR15; o (b) R7 y R8 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C ( J) N (R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC ( J) OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S(0)tR15/ o (c) R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(R ) (R12) , -N (R10) C (J) OR10 o -S(0)tR15 con la condición de, sin embargo, que tanto R7 y R8 pueden ser hidrógeno; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido, cualquiera de los cuales, cuando se substituyen, es substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, - R9-N(RX1) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9- / C (J)N(R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R11) (R12) , -R9-N (R10)C (J) R13, -R9-N (R10) C ( J)OR10, -R9-N ( R10 ) C ( J) N ( R11 ) ( R12 ) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC(J)OR10, -R -0C(J)N(RX1) (R12) , Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -S(0)tR15; cada R9 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno recta o ramificada; R10 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, h terociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo, heterociclilalquenilo, o heteroarilo; R14, R15 y R16 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada J es independientemente O u S; y cada t es independientemente 0 hasta 2; con la condición de que R5 está presente solamente cuando el enlace a es un enlace sencillo.
  42. 42. Un método para modular el metabolismo, catabolismo, síntesis, absorción, re-absorción, secreción o escreción de triglicérido en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1: o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde: el enlace a es un enlace sencillo o enlace doble; X1 es NR6, O u S(0)t; X2 es S u O; R1 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C ( J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R1 )3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S(0)tR15; o R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, - R9-C(J)N(RU) (R12), -R9-C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -R9-N (R10) C ( J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R11) (R12) , -R9-OC ( J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y "R9" S(0)tR15; o R1 es -R9-N(Rn) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9- C(J)N(RU) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10 O -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) ; R2 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C (J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -S(0)tR15; o R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroaralquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C {J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9OC (J) OR10, -R9-OC(J)N(Ru) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S (0) tR15; o R2 es -R9-C(J)R13, -R9-C ( J) OR10, -R9-C {J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C (J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) o -R9-S(0)tR15; R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen son substituidos con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)0R10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C ( J) N (R10) N (R11) (R12) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -0C(J)R13, -0C(J)0R10, -0C(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y - S(0)tR15; o (b) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(R1:L) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y ~R9-S(0)tR15; o (c) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno, N(R7) (R8), -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -R9-C(J)R13, N(R10)C(J)N(RU) (R12) y -N (R10) S (0) tR15; R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, -R9-S (O) tR15, -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10 o -R9-C(J)N(Rn) (R12) ; R7 y R8 cada uno independientemente seleccionado como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R y R8 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, con substituidos con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -OR16OR10, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -S(0)tR15; o (b) R7 y R8 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo I opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(RU) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10) C ( J) N (R11 ) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R11) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC ( J) OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S(0)tR15; o (c) R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -N (R10) C (J) OR10 o -S(0)tR15 con la condición de, sin embargo, que tanto R7 y R8 pueden ser hidrógeno; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido, cualquiera de los cuales, cuando se substituyen, es substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R-OR16OR10, -R9-SR16, -R9-NÍR^MR12), -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C (J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C (J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-0C (J) OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -S(?)tR15; cada R9 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno recta o ramificada; R10 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo, heterociclilalquenilo, o heteroarilo; R14, R15 y R16 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada J es independientemente O u S; y cada t es independientemente 0 hasta 2; ., con la condición de que R5 está presente solamente cuando el enlace a es un enlace sencillo.
  43. 43. Un método para modular el metabolismo, catabolismo, sintesis, absorción, re-absorción, secreción, excreción de acido biliar o una composición que agrupa el ácido biliar en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1: o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde: el enlace a es un enlace sencillo o enlace doble; X1 es NR6, 0 u S(0)t; X2 es S u 0; R1 es alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independienteraente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)0R10, -CÍJJNfR11) (R12) , -C ( J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , -0C(J)R13, -OC(J)OR10, -OCÍJJNÍR11) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (0) tR15 y ~R9" S(0)tR15; o R1 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N(R ) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC (J) R13, -R9-OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S(0)tR15; o R1 es -R9-N(RU) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C (J) OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C (J) OR10 o -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) ; R2 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, todos o los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(RU) (R12) , -C (J) N (R10) N (R11) (R12) , -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Ru) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y - S(0)tR15; o R2 es cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroaralquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C (J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) , -R9-OC ( J) R13, -R9-OC ( J) OR10, -R9-OC(J)N(Ru) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S(0)tR15; o R2 es -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C ( J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N (R10) C (J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(Rn) (R12) o -R9-S(0)tR15; R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(RU) (R12) , -C(J)N(R10)N(Rn) (R12) , -N (R10) C (J) R13, N(R10)C(J)OR10, -N(R10)C(J)N(RU) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -OC(J)N(Rn) (R12), -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -S(0)tR15; o (b) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(RU) (R12) , -R9-N (R10) C (J) R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R1:1) (R12) , -R9-OC (J) R13, R9OC(J)OR10, -R9-OC(J)N(R11) (R12) , -Si(R14)3, -N (R10) S (O) tR15 y -R9-S(0)tR15; o (c) R3, R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno, N(R7) (R8), -N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -R9-C(J)R13, N(R10)C(J)N(RU) (R12) y -N (R10) S (O) tR15; R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, -R9-S (0) tR15, -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10 o -R9-C(J)N(Rn) (R12) ; R7 y R8 cada uno independientemente seleccionado como en (a), (b) o (c) como sigue: (a) R7 y R8 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, con substituidos con uno hasta tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de ciano, nitro, halo, pseudohalo, -OR10, -SR16, -N (R11) (R12) , -OR16OR10, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -C(J)N(R10)N(R ) (R12) , N(R10)C(J)R13, -N(R10)C(J)OR10, -N (R10) C ( J) N (R11) (R12) , -OC(J)R13, -OC(J)OR10, -0C(J)N(Ru) (R12) , -SÍ(R1 )3, -N (R10) S (0) tR15 y -S(0)tR15; o (b) R7 y R8 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, todos de los cuales, cuando se substituyen, son substituidos con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N(Rn)(R12), -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C (J) N (R11) (R12) , -R9-N(R10)C(J)R13, -R9-N(R10)C(J)OR10, -R9-N (R10) C (J) N (R11) (R12) , -R9-C(J)N(R10)N(RU) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC (J) OR10, -R9-OC(J)N(R ) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -R9-S(0)tR15; o (c) R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, -C(J)R13, -C(J)OR10, -C(J)N(Rn) (R12) , -N (R10) C (J) OR10 o -S(0)tR15 con la condición de, sin embargo, que tanto R7 y R8 pueden ser hidrógeno; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido, cualquiera de los cuales, cuando se substituyen, es substituido con uno hasta cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ciano, nitro, halo, pseudohalo, -R9-OR10, -R9-OR16OR10, -R9-SR16, -R9-N (R11) (R12) , -R9-C(J)R13, -R9-C(J)OR10, -R9-C(J)N(Rn) (R12) , -R9-CÍJJNÍR^JNÍR11) (R12) , -R-N (R10) C ( J) R13, -R9-N (R10) C ( J) OR10, -R9-N(R10)C(J)N(R11) (R12) , -R9-OC(J)R13, -R9-OC ( J) OR10, -R-OC(J)N(Rn) (R12) , -Si(R14)3, -N(R10)S(O)tR15 y -S(0)tR15; cada R9 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno recta o ramificada; R10 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman un heterociclilo, heterociclilalquenilo, o heteroarilo; R14, R15 y R16 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada J es independientemente O u S; y cada t es independientemente 0 hasta 2; con la condición de que R5 está presente solamente cuando el enlace a es un enlace sencillo.
  44. 44. Un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 4- (etilamino) -3- { [ (2Z,5Z)-5-{ [metil (fenil) amino]metiliden}-4-oxo-3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-2-iliden] amino}benzonitrilo; (2Z,5Z)-2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino}-5- { [metil (fenil) amino]metiliden}-3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona; 4- (etilamino) -3-{ [ (2Z,5Z)-5-{ [metil (fenilmetil) amino] metiliden} -4-oxo-3- (fenilmetil) -1,3-tiazolidin-2-iliden] amino}benzonitrilo; (2Z, 5Z) -2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino} -5-{ [metil (fenilmetil) amino]metiliden}-3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona; / 3-{ [ (2Z, 5Z) -5- (2, 3-dihidro-lH-indol-l-ilmetiliden) -4-oxo-3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-2-iliden] amino}-4-(etilamino) benzonitrilo; (2Z, 5Z) -2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino}-5- (2,3-dihidro-lH-indol-1-ilmetiliden) -3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona; (2Z, 5Z) -2- [ (3-acetilfenil) imino] -5- (2, 3-dihidro-lH-indol-1-ilmetiliden) -3- (furan-2-ilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona; N- (4-{ [ (2Z, 5Z) -5- (2, 3-dihidro-lH-indol-l-ilmetiliden) -3-(furan-2-ilmetil) -4-oxo-l, 3-tiazolidin-2-iliden] amino} fenil) acetamida; 3-{ [ (2Z, 5Z) -5- [ (dimetilamino) metiliden] -4-oxo-3-( fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-2-iliden] amino} -4-(etilamino) benzonitrilo; (2Z, 5Z) -2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino}-5-[ (dimetilamino) metiliden] -3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona; 4- (etilamino) -3- { [ (2Z,5Z)-5-({ [4-(metiloxi) fenil] amino }metiliden) -4-oxo-3-{fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-2-iliden] amino}benzonitrilo; 4- (etilamino) -3- { [ (2Z, 5Z) -5- ( {metil [4- (metiloxi) fenil] amino}metiliden) -4-oxo-3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-2-iliden] amino}benzonitrilo; (2Z, 5Z) -2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino}-5- / ( {metil [4- (metiloxi) fenil] amino}metiliden) -3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona; 4- (etilamino) -3- { [ (2Z, 5Z) -5- ( {metil [2-(metiloxi) fenilamino}metiliden) -4-oxo-3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-2-iliden] amino}benzonitrilo; (2Z, 5Z) -2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino}-5-( {metil [3- (metiloxi) fenil] amino}metiliden) -3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona; (2Z, 5Z) -2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino}-5-{ [metil (4-{ [2- (metiloxi) etil] oxi} fenil) amino] metiliden} -3-(fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona; (2Z,5Z)-2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il)metiliden] -3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona; (2Z,5Z)-2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino} -5- ( { [3-dimetilamino) propil] (metil) amino}metiliden) -3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona; (2Z, 5Z) -2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino}-5-{ [metil (2-feniletil) amino] metiliden} -3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona; (2Z) -2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino}-3, 5-bis (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona; (2Z) -2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino}-5- (2-feniletil) -3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona; (2Z) -2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino}-5- (2-oxo-2-feniletil) -3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona; (2Z,5Z)-2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino}-3-(fenilmetil) -5- (fenilmetiliden) -1, 3-tiazolidin-4-ona; y (2Z, 5Z) -2-{ [5-acetil-2- (etilamino) fenil] imino}-5- (furan-2-ilmetiliden) -3- (fenilmetil) -1, 3-tiazolidin-4-ona.
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