ES2587885T3 - Cianopirrolidinas útiles para el tratamiento del síndrome metabólico, entre otros - Google Patents
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Abstract
Compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** donde cada uno de R1 10 y R2 representa un grupo metilo, D representa -CONH-, n es 1 y A representa un grupo de sistema 6-5 heterocíclico bicíclico representado por la fórmula general (III):**Fórmula** donde --- representa un enlace simple o doble, (1) "y" representa un átomo de nitrógeno y cada uno de "z", "v" y "w" representa un átomo de carbono o (2) cada uno de "v", "w" e "y" representa un átomo de nitrógeno y "z" representa un carbono, R11, R12 y R13 pueden estar sustituidos sobre cualquier átomo de hidrógeno del anillo, son iguales o diferentes y en cada caso representan 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo hidroxilo, 3) un grupo trifluorometilo, 4) un grupo trifluoroacetilo, 5) un grupo alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido con grupo(s) sustituyente(s) seleccionado(s) de entre átomos de halógeno, grupos oxo, grupos fenilo, -OR14 u -OCOR17, 6) un grupo alcoxi(C1-6) o 7) un grupo arilo(C6-10), R14 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-6) o un grupo bencilo, y R17 representa un grupo alquilo(C1-6).
Description
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DESCRIPCION
Cianopirrolidinas utiles para el tratamiento del smdrome metabolico, entre otros
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un compuesto que tiene un excelente efecto inhibidor sobre la dipeptidil peptidasa IV (en lo que sigue abreviada como DPP-IV) y que es util para el tratamiento y la prevencion de la diabetes de tipo II o para el tratamiento y la prevencion de sus complicaciones asociadas o para el tratamiento de otras condiciones patologicas asociadas a la DPP-IV, o a sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
Estado de la tecnica
La DPP-IV es un tipo de serina proteasa que hidroliza un dipeptido Xaa-Pro o Xaa-Ala (Xaa puede ser cualquier aminoacido) espedficamente a partir del terminal-N de una cadena polipeptidica. El papel de la DPP-IV (tambien llamada CD26) in vivo y la relacion de esta enzima con la enfermedad no se ha dilucidado por completo, pero existen numerosos informes al respecto. En particular, recientemente se ha prestado atencion al papel de la DPP-IV como enzima participante en la inactivacion del peptido similar al glucagon tipo 1 (en lo que sigue abreviado como GLP-1).
El GLP-1 es una hormona peptttica que, sin inducir la secrecion de insulina por sf misma, tiene una accion de incremento de la secrecion insulina inducida por la glucosa. Correspondientemente, es de esperar que su mejora de la secrecion de insulina dependiente del nivel de glucosa en sangre tenga menos posibilidades de hipoglucemia. Ademas, tambien existe un informe donde se sugiere que el GLP-1 tiene una accion supresora del apetito. Sin embargo, el GLP-1 es rapidamente escindo por la DPP-IV, por lo que el GLP-1 en sf mismo apenas es aplicable como medicamento. Por tanto, se han examinado peptidos analogos de GLP-1, pero cualquiera de tales analogos son inyecciones, pero no preparaciones para la administracion oral.
En estas circunstancias, se previo la inhibicion de la escision de la enzima DPP-IV con el fin de evitar la degradacion de GLP-1, mejorando con ello la actividad de GLP-1. Esto conlleva la administracion oral de un inhibidor de DPP-IV, manteniendo asf intacta la concentracion de GLP-1 in vivo para prevenir y tratar la diabetes, en particular la diabetes de tipo 2, mediante la accion de GLP-1. Se espera que este metodo de tratamiento tenga tambien el efecto de prevenir o tratar otras enfermedades inducidas o desarrolladas por una alteracion de la tolerancia a la glucosa, por ejemplo hiperglucemia (hiperglucemia postprandial), hiperinsulinemia, complicaciones diabeticas (enfermedades renales, neuropatfa, metabolismo lipfdico anormal, obesidad). Ademas, se espera que su efecto sobre la prevencion o el tratamiento de enfermedades mejore mejorando la inhibicion de GLP-1 de la ingesta de alimentos, por ejemplo en la bulimia, tambien se espera en la obesidad.
Por otra parte, la accion reportada del DPP-IV incluye ademas la escision de neuropeptidos, la activacion de celulas T, la adhesion de celulas tumorales metastasicas al endotelio y la invasion del virus VIH en los linfocitos. Se ha encontrado, con respecto a la DIP-IV y es conocido que lo positivo de la DPP-IV aumenta en las celulas T de sangre periferica de pacientes con reumatismo y que la actividad de DPP-IV es alta en orina de pacientes con nefritis. En consecuencia, se espera que una sustancia que inhiba la DPP-IV tenga un efecto sobre la prevencion o el tratamiento de enfermedades autoinmunes (por ejemplo artritis, artritis reumatoide), osteoporosis, sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), rechazo de organos y tejidos trasplantados.
Ya se han realizado solicitudes de patente relacionadas con inhibidores de la DPP-IV. Las WO02/51836, WO01/96295, US20020193390, US6011155 y la Publicacion de Solicitud nacional japonesa n° 9-509921 describen derivados de 2-cianopirrolidina, y la WO97/40832 describe derivados de aminoacil tiazolidida, la WO 03/037327 describe derivados de pirrolidina N-sustituidos como inhibidores de DPP-IV. Ademas del compuesto descrito arriba, el Annual Report in Medicinal Chemistry, Vol. 36, pp. 191-200 (2001) reporta derivados peptfdicos, tales como derivados de aminoacil pirrolidida, derivados dipeptfdicos fosfonato, derivados dipeptfdicos borato, derivados de tetrahidroisoquinolina y derivados peptfdicos dclicos y no peptfdicos, tales como N-derivados fenilftalimida, N- fenilhomofthalimida e isoquinolina.
Descripcion de la invencion
Hasta ahora, se han estudiados muchos inhibidores de DPP-IV, pero de ninguno de los compuestos se puede decir que sean suficientes en cuanto a su actividad inhibidora, su estabilidad y seguridad, y no son satisfactorios como preparaciones farmaceuticas. Por tanto, existe una demanda de desarrollo de compuestos que tengan un efecto terapeutico o profilactico atribuible a una accion inhibidora sobre DPP-IV y que sean lo suficientemente satisfactorios como agentes farmaceuticos.
A la vista de las circunstancias descritas anteriormente, los presentes inventores realizaron un profundo estudio con el proposito de desarrollar nuevos inhibidores de DPP-IV. Como resultado, los presentes inventores han encontrado
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que un compuesto representado por la formula general mostrada abajo, que tiene un anillo bidclico hidrofobico adecuado, en particular un grupo heterodclico bidclico, en su cadena lateral tiene una potente actividad inhibidora sobre DPP-IV, y han desarrollado el compuesto para aumentar aun mas su estabilidad, completando as^ la presente invencion.
Portanto, la presente invencion proporciona un compuesto representado por la siguiente formula general:
(donde R1 y R2 son iguales o diferentes y en cada caso representan un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido o -COOR5, donde R5 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, o R1 y R2, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, representan un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, R3 representa un atomo de hidrogeno, R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo ciano, D representa -CONR6-CO- o -NR6CO-, representando R6 un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(C1- 6) opcionalmente sustituido, E representa - (CH2)m-, siendo m un entero de 1 a 3, -CH2OCH2- o -SCH2-, n es un entero de 0 a 3, y A representa un grupo heterodclico bidclico de sistema 6-5- representado por la formula general (III)
donde — representa un enlace simple o doble, (1) “y” representa un atomo de nitrogeno y cada uno de “z”, “v” y “w” representa un atomo de carbono o (2) cada uno de “v”, “w” e “y” representa un atomo de nitrogeno y “z” representa un carbono, R , R y R pueden estar sustituidos sobre cualquier atomo de hidrogeno del anillo, son iguales o diferentes y en cada caso representan 1) un atomo de hidrogeno, 2) un grupo hidroxilo, 3) un grupo trifluorometilo, 4) un grupo trifluoroacetilo, 5) un grupo alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido con grupo(s) sustituyente(s) seleccionado(s) de entre atomos de halogeno, grupos oxo, grupos fenilo, -OR14 u -OCOR17, 6) un grupo alcoxi(C1-6) o 7) un grupo arilo(C6-10), R14 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-6) o un grupo bencilo, y R17 representa un grupo alquilo(C1-6); o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y en esta especificacion, en adelante se hace referencia a tal compuesto como “compuesto de la presente invencion”.
La presente invencion tambien proporcionar un inhibidor de DPP-IV que comprende el compuesto de la presente invencion como un ingrediente activo. El inhibidor de DPP-IV sirve como agente terapeutico o profilactico para enfermedades cuyo estado de morbilidad se espera que mejore por la inhibicion de la actividad de DPP-IV, por ejemplo en la diabetes (particularmente diabetes tipo 2), complicaciones diabeticas y similares.
Mejor forma de realizacion de la invencion
El inhibidor de DPP-IV de la presente invencion se describe en detalle mas abajo. El compuesto de la presente invencion es un compuesto representado por la siguiente formula:
(donde R1 y R2 son iguales 0 diferentes y en cada caso representan un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido o -COOR5, donde R5 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, o R1 y R2, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, representan un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, R3 representa un atomo de hidrogeno, R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo ciano, D representa -CONR6-CO- o -NR6CO-, representando R6 un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(C1- 6) opcionalmente sustituido, E representa - (CH2)m-, siendo m un entero de 1 a 3, -CH2OCH2- o -SCH2-, n es un entero de 0 a 3, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En lo que sigue se describe en detalle cada sfmbolo utilizado en esta descripcion.
“Grupo alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido” significa que un atomo de hidrogeno arbitrario (en toda esta especificacion, el termino arbitrario se refiere no solo a un atomo o grupo, sino tambien a multiples atomos o grupos) del grupo alquilo(C1-6) puede estar sustituido con un atomo de halogeno (por ejemplo un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo), un grupo oxo, nitro, ciano, fenilo, -OR14, -NR15R, -OCOR17, NhCOR18, -NHS(O2)R19 o - S(O2)NR R , donde R , R , R y R en cada caso representan un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-6), un grupo fenilo o un grupo bencilo, R15, R16, R20 y R21 son iguales o diferentes y en cada caso representan un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-6) o un grupo fenilo, o R45 y R16 o R20 y R21 pueden estar combinados uno con el otro para formar un anillo alicfclico de 3 a 6 miembros. Ejemplos espedficos de grupos alquilo(C1-6) incluyen grupos
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alquilo lineales, ramificados o dclicos, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, s- butilo, t-butilo, ciclobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, t-pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo y similares. Entre estos grupos, los grupos alquilo(C1-3) son preferentes.
“Grupo alcoxi(C1-6) opcionalmente sustituido” significa que un atomo de hidrogeno arbitrario del grupo alcoxi(C1-6) puede estar sustituido con un atomo de halogeno (por ejemplo un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo), un grupo oxo, nitro, ciano, fenilo, -OR14, -NR15R16, -OCOR17, NHCOR18, -NHS(O2)R19 o -S(O2)NR2oR21, donde R14, R15, R16, R , R , R , R y R tienen el mismo significado definido anteriormente. Ejemplos espedficos de grupos alcoxi(C1-6) incluyen grupos alcoxi lineales, ramificados o dclicos, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, ciclobutoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, t-pentiloxi, ciclopentiloxi, hexiloxi, ciclohexiloxi y similares. Entre estos grupos, los grupos alcoxi(C1-3) son preferentes.
Entre los compuestos de la presente invencion, mas abajo se describen en detalle aquellos particularmente preferentes.
Con respecto a la estabilidad, preferentemente el compuesto es un compuesto donde R1 y R2 preferentemente son grupos alquilo(C1-6), en especial grupos alquilo(C1-3), en particular grupos metilo. Preferentemente R3 es un atomo de hidrogeno, y para la accion inhibidora sobre DPP-IV, R4 preferentemente es un grupo ciano. Ademas, preferentemente A es un grupo de sistema 6-5, 6-6 o 6-7 heterodclico bidclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un heteroatomo de atomos de nitrogeno, oxfgeno y azufre, con particular preferencia un grupo de sistema 6-5 heterodclico bidclico que contiene de 1 a 3 atomos de nitrogeno. Ademas, preferentemente D es - CONH- o -CO-, E es preferentemente -CH2CH2- y n es preferentemente 1 o 2.
En los compuestos de formula general (I) preferentes, grupos bidclicos particulares representados por A tal como se indican en la reivindicacion 1 se describen en detalle mas abajo.
Otro grupo es el caso en que D en la formula general (I) es -CONH-, y A es un sistema 6-5 de grupo bidclico
donde — representa un enlace simple o doble, y al menos uno de “y”, “z”, “v” y “w” es un atomo de oxfgeno, nitrogeno o azufre, R11, R12 y R13 pueden estar sustituidos sobre cualquier atomo de hidrogeno del anillo, son iguales o diferentes y en cada caso representan un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo oxo, un grupo alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi(C1-6) opcionalmente sustituido o un grupo arilo(6-10) opcionalmente sustituido. Es particularmente preferente un compuesto donde de 1 a 3 grupos de entre “y”, “z”, “v” y “w” son atomos de nitrogeno, y el resto son atomos de carbono. Ademas, el compuesto donde “y” es un atomo de nitrogeno mientras que los demas son atomos de carbono o “v”, “w” e “y” son atomos de nitrogeno mientras que “z” es un atomo de carbono, esto es indol o pirazolopirimidina, en general se considera como mas preferente en cuanto a la actividad, la selectividad por la enzima, el perfil ADME (absorcion, estabilidad metabolica, duracion del efecto y similares), la seguridad (mutagenicidad, induccion enzimatica metabolica, inhibicion enzimatica metabolica, seguridad para cada organo y similares), la estabilidad del compuesto y similares.
El proceso para producir el compuesto de la presente invencion se describe en referencia a los siguientes esquemas de reaccion (1 a 3).
Esquema de Reaccion 1
A-COOH +
R1 R2 R3
H2N^kV?e
R1 R2 R3
O R4
A' V E
T
O
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(IV-l)
(V)
(1-1)
donde el compuesto representado por la formula general (IV-1) es aquel donde un atomo de hidrogeno del anillo A se ha sustituido por COOH, teniendo los otros sfmbolos el mismo significado definido anteriormente.
El Esquema de Reaccion 1 es un paso para obtener un compuesto representado por la formula general (V) o una sal del mismo. Ejemplos de la sal del compuesto representado por la formula general (V) incluyen clorhidrato, trifluoroacetato.
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La reaccion del compuesto representado por la formula general (IV-1) con el compuesto representado por la formula general (V) o una sal del mismo se lleva a cabo preferentemente bajo unas condiciones de temperatura de -10 a 80°C, en particular de 0°C a temperatura ambiente, durante 0,5 horas a 3 dfas, empleando un reactivo de condensacion (por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida o su clorhidrato, N, N'-carbonildiimidazol o similares) que activa el acido carboxflico del compuesto representado por la formula general (IV-1) solo o en combinacion con un aditivo (N-hidroxisuccinimida, hidroxibenzotriazol o similares) en presencia o ausencia de una base (por ejemplo trietilamina, 4-dimetilaminopiridina o similares) en un disolvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida o similares).
Esquema de Reaccion 2
donde X representa un atomo de halogeno, teniendo los otros sfmbolos el mismo significado definido anteriormente.
El Esquema de Reaccion 2 es un paso para obtener un compuesto representado por la formula general (I) mediante la reaccion del compuesto representado por la formula general (Vl) o una sal del mismo con un compuesto representado por la formula general (VII). Ejemplos de la sal del compuesto representado por la formula general (VI) incluyen clorhidrato, trifluoroacetato.
La reaccion del compuesto representado por la formula general (VI) o una sal del mismo con el compuesto representado por la formula general (VII) se lleva a cabo preferentemente bajo unas condiciones de temperatura de - 10 a 80°C, en particular de 0°C a temperatura ambiente, durante 0,5 horas a 3 dfas, en presencia o ausencia de una base (por ejemplo trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, carbonato potasico o similares) y un aditivo (por ejemplo bromuro sodico, yoduro sodico, yoduro potasico), en un disolvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, acetona o similares).
donde G es un grupo protector para el aminoacido (por ejemplo t-butoxicarbonilo (Boc)), teniendo los otros sfmbolos el mismo significado definido anteriormente.
El Esquema de Reaccion 3 es un paso para obtener un compuesto representado por la formula general (I) mediante la desproteccion de un compuesto obtenido por reaccion del compuesto representado por la formula general (VIII) con un compuesto representado por la formula general (IX) o una sal del mismo. Ejemplos de la sal del compuesto representado por la formula general (IX) incluyen clorhidrato, trifluoroacetato.
La reaccion de amidacion se lleva a cabo preferentemente bajo condiciones de temperatura de -10 a 80°C, en particular de 0°C a temperatura ambiente, durante 0,5 horas a 3 dfas, empleando un reactivo de condensacion (por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida o su clorhidrato, N,N'-carbonildiimidazol o similares), activando el acido carboxflico del compuesto representado por la formula general (VIII) solo o en combinacion con un aditivo (N-hidroxisuccinimida, hidroxibenzotriazol o similares), en presencia o ausencia de una base (por ejemplo trietilamina, 4-dimetilaminopiridina o similares), en un disolvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida o similares).
Cuando el grupo protector es, por ejemplo, un grupo Boc, la reaccion de desproteccion se realiza preferentemente bajo unas condiciones de temperatura de -10 a 50°C, en particular de 0°C hasta temperatura ambiente, durante 10 minutos a 24 horas, empleando un acido tal como cloruro de hidrogeno o acido trifluoroacetico, en un disolvente adecuado (por ejemplo 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o similares)
Ahora se describe el proceso para producir los materiales de partida en referencia a los siguientes esquemas de reaccion (4 a 7).
Esquema de Reaccion 4
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donde cada sfmbolo tiene el mismo significado definido anteriormente.
El esquema de reaccion 4 es un paso para obtener el compuesto (V) por reaccion de un compuesto representado por la formula general (X) con un compuesto representado por la formula general (VII) y despues la desproteccion del producto.
La reaccion del compuesto representado por la formula general (X) con el compuesto representado por la formula general (VII) se realiza preferentemente bajo las condiciones de temperatura de -10 a 80°C, en particular de 0°C a temperatura ambiente, durante 0,5 horas a 3 dfas, en presencia o ausencia de una base (por ejemplo trietilamina, 4- dimetilaminopiridina, carbonato potasico o similares) y un aditivo (por ejemplo bromuro sodico, yoduro sodico o yoduro potasico), en un disolvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, acetona o similares).
Cuando el grupo protector es, por ejemplo, un grupo Boc, la reaccion de desproteccion se realiza preferentemente bajo las condiciones de temperatura de -10 a 50°C, en particular de 0°C a temperatura ambiente, durante 10 minutos a 24 horas, empleando un acido tal como cloruro de hidrogeno o acido trifluoroacetico, en un disolvente adecuado (por ejemplo 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o similares).
Esquema de Reaccion 5
A-R22 +
R1 R2
R1 R2
(IV-2) (XI) (VI)
donde G1 representa un grupo protector de aminoacido (por ejemplo t-butoxicarbonilo (Boc)) o un atomo de hidrogeno; R22 representa -COOH, -NH2 o -NH- en el anillo cuando A representa la formula general (II); R23 representa -COOH o -NH2; uno de R22 y R23 representa un acido carboxflico y el otro representa una amina; teniendo los otros sfmbolos el mismo significado anteriormente definido.
El esquema de reaccion 5 es un paso para obtener un compuesto representado por la formula general formula (VI) por reaccion con un compuesto representado por la formula general (IV-2) o una sal del mismo (en caso de una amina) con un compuesto representado por la formula general (XI) o una sal del mismo (en caso de una amina) (seguido de una reaccion de desproteccion cuando G1 es un grupo protector para aminoacido). Ejemplos de sales del compuesto representado por la formula general (IV-2) o (XI) incluyen clorhidrato, trifluoroacetato.
La reaccion de amidacion se realiza preferentemente bajo las condiciones de temperatura de -10 a 80°C, en particular de 0°C a temperatura ambiente, durante 0,5 horas a 3 dfas, empleando un agente de condensacion (por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida o su clorhidrato, N,N'-carbonildiimidazol o similares), activando el acido carboxflico solo o en combinacion con un aditivo (N-hidroxisuccinimida, hidroxibenzotriazol o similares), en presencia o ausencia de una base (por ejemplo trietilamina, 4- dimetilaminopiridina o similares), en un disolvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, N,N- dimetilformamida o similares).
Cuando el compuesto representado por la formula general (IV-2) es un acido carboxflico (R22 es -COOH), el acido carboxflico tambien puede hacerse reaccionar como sigue. Esto es, el acido carboxflico se convierte en el correspondiente cloruro de acido (R22 se convierte en -COCl) empleando cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o similares, en un disolvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano N,N-dimetilformamida o similares), y la reaccion con el compuesto representado por la formula general (XI) (R23 es -NH2) o una sal del mismo preferentemente se lleva a cabo bajo las condiciones de temperatura de -10 a 80°C, en particular de 0°C a temperatura ambiente, durante 0,5 horas a 3 dfas, en presencia o ausencia de una base (por ejemplo trietilamina, 4- dimetilaminopiridina o similares).
Cuando G1 es, por ejemplo, un grupo Boc, la reaccion de desproteccion se realiza preferentemente bajo las condiciones de temperatura de -10 a 50°C, en particular de 0°C a temperatura ambiente, durante 10 minutos a 24 horas, empleando un acido como acido clorhudrico o trifluoroacetico, en un disolvente adecuado (por ejemplo 1,4- dioxano, tetrahidrofurano o similares).
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Esquema de Reaccion 6
donde J representa -OH o un atomo de halogeno, teniendo los otros sfmbolos el mismo significado que anteriormente.
El esquema de reaccion 6 es un paso para obtener un compuesto representado por la formula general (VI) por reaccion de un compuesto representado por la formula general (XII) con un compuesto representado por la formula general (IX) y una sal del mismo.
El compuesto representado por la formula general (XII) (tras la conversion en el correspondiente cloruro de acido empleando cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o similares cuando J es -OH) reacciona con el compuesto representado por la formula general (IX) o una sal del mismo bajo las condiciones de temperatura de -10 a 80°C, en particular de 0°C a temperatura ambiente, durante 0,5 horas a 3 dfas, en presencia o ausencia de una base (por ejemplo trietilamina, 4-dimetilaminopiridina o similares), en un disolvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida o similares), obteniendose el compuesto representado por la formula general (VII).
Esquema de Reaccion 7
donde R representa -NH2 o, cuando A representa la formula general (II), R representa -NH- en el anillo, teniendo los otros sfmbolos el mismo significado definido anteriormente.
El esquema de reaccion 7 es un paso para obtener un compuesto representado por la formula general (VIII) por reaccion de un compuesto representado por la formula general (XIII) con un compuesto representado por la formula general (IV-3) y una sal del mismo.
La reaccion se realiza preferentemente bajo las condiciones de temperatura de -10 a 80°C, en particular de 0°C a temperatura ambiente, durante 0,5 horas a 3 dfas, empleando un agente de condensacion (por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida o su clorhidrato, N,N'-carbonildiimidazol o similares), activando el acido carboxflico solo o en combinacion con un aditvo (N-hidroxisuccinimida, hidroxibenzotriazol o similares), en presencia o ausencia de una base (por ejemplo trietilamina, 4 dimetilaminopiridina o similares), en un disolvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, N,N- dimetilformamida o similares).
El compuesto objetivo obtenido en cada uno de los pasos descritos arriba se poder aislar facilmente por metodos de separacion y purificacion habituales. Como metodo de aislamiento se pueden utilizar diversos de los tipos generalmente empleados, ilustrado por metodos de recristalizacion, reprecipitacion, extraccion con disolvente, cromatograffa en columna.
El compuesto de la presente invencion puede presentar polimorfismo y puede existir como multiples tautomeros. Asf, la presente invencion abarca cualquier estereoisomero, isomero optico, polimorfo, tautomero, y mezclas arbitrarias de los mismos.
El compuesto de la presente invencion incluye sales farmaceuticamente aceptables del mismo. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de acidos inorganicos (por ejemplo sales con los acidos clorhndrico, bromhndrico, hidriodico, sulfurico, mtrico, fosforico), sales de adicion de acidos organicos (por ejemplo sales con los acidos metanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluensulfonico, formico, acetico, trifluoroacetico, oxalico, cftrico, malonico, fumarico, glutarico, adfpico, maleico, tartarico, succmico, mandelico, malico, pantotenico, metilsulfurico), sales con aminoacidos (por ejemplo sales de acido glutamico, acido aspartico). La reaccion de formacion la sal de adicion se puede realizar siguiendo metodos convencionales.
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El compuesto de la presente invencion se puede proporcionar como un inhibidor de la as DPP-IV. Asf, el compuesto de la presente invencion tiene una potente accion inhibidora sobre DPP-IV, y es util para la prevencion y el tratamiento de enfermedades que se curan por una accion inhibidora sobre la DPP-IV, por ejemplo diabetes (en particular diabetes de tipo 2), sus complicaciones relacionadas, obesidad, enfermedades autoinmunes (por ejemplo artritis, artritis reumatoide), osteoporosis, smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), rechazo de organos y tejidos trasplantados.
Dependiendo del objeto, el metodo de administracion del compuesto de la presente invencion se puede seleccionar de las diversas vfas de administracion descritas en las reglas generales para las preparaciones farmaceuticas en la Farmacopea Japonesa. En particular, el compuesto de la presente invencion se conforma preferentemente en una preparacion farmaceutica para la administracion oral. Para conformar el compuesto en forma de tabletas para la administracion oral, pueden emplearse ingredientes comestibles usuales en el campo. Ejemplos de tales ingredientes incluyen excipientes, como lactosa, celulosa cristalina, azucar blanco y fosfato potasico. Si es necesario, pueden mezclarse diversos aditivos habituales en el campo de la fabricacion farmaceutica, como ligantes, disgregantes, lubricantes y un inhibidor de la agregacion.
La cantidad del compuesto de la presente invencion a incluir en la preparacion de la presente invencion, esto es en la composicion farmaceutica de la presente invencion, no esta particularmente limitada y puede seleccionarse adecuadamente de un amplio rango. La cantidad del compuesto de la presente invencion como un ingrediente activo se selecciona adecuadamente dependiendo de la forma de uso, la edad, el sexo y otras condiciones del paciente, y de la severidad de la enfermedad, pero normalmente la cantidad del compuesto de la presente invencion es de aproximadamente 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal. La preparacion de la presente invencion puede administrarse toda de una sola vez o 2 a 4 partes divididas al dfa.
A continuacion se describe la presente invencion en detalle en referencia a los ejemplos y ejemplos intermedios. Ejemplos
Eiemplo Intermedio 1: (S)-1-(2'-cloroacetil)pirrolidin-2-carbonitrilo
En un proceso similar al empleado en una patente (WO98/19998), se hizo reaccionar amida de L-prolina (10,0 g) con cloruro de cloroacetilo (7,0 ml) y entonces se sometio a una reaccion de deshidratacion para dar el compuesto del tttulo (7,7 g, rendimiento (R.: 51%).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 2,0-2,2 (4H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 4,4-4,5 (2H, m), 4,78 (1H, q).
ESI/MS (m/z): 173 (M+H)+, 171 (M-H)'.
Ejemplo Intermedio 2: (S)-pirrolidin-2-carbonitrilo
La amida de L-prolina (23 g) se disolvio en tetrahidrofurano (1.200 ml), entonces se anadio trietilamina (22 g) y la mezcla se enfrio en un bano de hielo. Se anadio cloruro de 2-nitrofenilsulfonilo (42 g) y se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Se anadio acetato de etilo y agua y se separo la fase organica y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El producto se concentro bajo presion reducida, entonces se anadio eter al residuo y se recogieron los cristales precipitados por filtracion, secandose bajo presion reducida. Los cristales resultantes (45 g) se disolvieron en piridina (890 ml) y se anadio imidazol (23 g) y se enfrio en bano de hielo. Se anadio gota a gota cloruro de fosforilo (31 ml), agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio hielo (1.000 g) y eter (2.000 ml) y la fase organica se separo, se lavo con agua y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El producto se concentro bajo presion reducida, el residuo resultante se disolvio en eter (4,1 l) y se filtro. Se anadio gota a gota HCl 4N/1,4-dioxano (130 ml) al filtrado enfriado con hielo y se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se aclararon con eter. Los cristales se secaron bajo presion reducida para dar un clorhidrato (20 g, R.: 88%) del compuesto del tftulo como cristales amarillo palido.
1H-NMR; (CDCl3) 6 (ppm): 2,2-2,3 (2H, m), 2,3-2,4 (1H, m), 2,5-2,6 (1H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 5,0 (1H, t).
Ejemplo Intermedio 3: Diclorhidrato de (S)-1-r(2-amino-1,1-dimetiletil)aminoacetil1-pirrolidin-2-carbonitrilo
Se disolvio 2-metilpropano-1,2-diamina (5,0 g) en diclorometano (200 ml) y se agito durante 15 minutos a 0°C. Se anadio gota a gota una solucion de BOC-ON (15 g) en diclorometano (60 ml) y entonces se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con cloroformo con enfriamiento con hielo y despues se acidifico con una solucion de acido cftrico al 10%, separandose la fase organica. La fase acuosa se basifico con una disolucion de hidroxido sodico 5N, entonces se extrajo con acetato de etilo y el extracto se seco sobre sulfato sodico anhidro. El producto se concentro bajo presion reducida para dar (2-amino-2-metil-1-propil)carbamato de t-butilo (7,9 g, R.: 74%).
1H-NMR; (DMSO-de) 6 (ppm): 0,9 (6H, s), 1,4 (9H, s), 2,8 (2H, d), 6,7 (1H, ancho t).
Se suspendio el (2-amino-2-metil-1-propil)carbamato de t-butilo (7,9 g) obtenido arriba, yoduro sodico (8,7 g) y carbonato potasico (8,0 g) en acetona (230 ml). Se le anadio una solucion de (S)-1-(2'-cloroacetil)pirrolidin-2- carbonitrilo (10 g) en acetona (80 ml) con enfriamiento con hielo, y se agito como tal durante 30 minutos. La mezcla
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de reaccion se agito durante 15 horas a temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida. el residuo se disolvio en cloroformo, se eliminaron los insolubles por filtracion y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (eluyente:disolvente diclorometano:metanol 80:1 ^ 60:1 ^ 40:1) para dar (S)-{2-[(2-cianopirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino]-2-metil-1-propil}carbamato de t-butilo (12 g, R.: 91%). 1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 0,9 (6H, s), 1,4 (9H, s), 1,9-2,2 (4H, m), 2,9 (2H, d), 3,2-3,5 (4H, m), 3,5-3,7 (1H, m), 4,7-4,8 (1H, m), 6,6-6,7 (1H, ancho t).
ESI/MS (m/z): 325 (M+H)+, 323 (M-H)".
El (S)-{2-[(2-cianopirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino]-2-metil-1-propil}carbamato de t-butilo (4.8 g) obtenido arriba se disolvio en diclorometano (50 ml). Se anadio Hcl 4N/1,4-dioxano (5el producto se concentro bajo presion reducida para obtener el compuesto del tftulo (4,2 g, R.: 96%).
'h-NMR; (DMSO-da) 6 (ppm): 1,4 (6H, s), 2,0-2,3 (4H, m), 3,2 (2H, ancho s), 3,5-3,6 (2H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4,9 (1H, q), 8,5 (2H, ancho s), 9,4 (1H, ancho s), 9,5 (1H, ancho s). ESI/MS (m/z): 225 (M+H)+.
Ejemplo Intermedio 4: acido 2-metilpirazolo[1,5-a1pirimidina-6-carboxilico
Se disolvio 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboximamida (475 mg) en etanol (5 ml), y se anadio una disolucion de hidroxido sodico 5n (2 ml), agitandose durante 1 hora a 70°C. La mezcla de reaccion se enfrio temperatura ambiente, se le anadio agua, y se lavo la mezcla de reaccion con acetato de etilo. Se anadio acido clorhfdrico 2N a la fase acuosa hasta que se volvio acida, y los cristales precipitados ser recogieron por filtracion y se lavaron con agua y n-hexano. Se secaron los cristales bajo presion reducida para obtener el compuesto del tftulo (300 mg, R.: 63%) como cristales blancos.
ESI/MS: 178 (M+H)+, 176 (M-H)".
Ejemplo Intermedio 5: acido 2,5.7-trimetilpirazolo[1.5-a1pirimidina-6-carboxilico
Se disolvio 3-amino-5-metilpirazol (970 mg) y diacetoacetato de etilo (1,7 g) en acido acetico (5 ml) y se agito a 120°C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida. Se anadio al residuo etanol (5 ml) y una disolucion de hidroxido sodico 5N (2 ml) y se agito a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio agua a la mezcla de reaccion, que entonces se lavo con acetato de etilo. Se anadio acido clorhndrico 2n a la fase acuosa hasta que se volvio acida y los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se lavaron con agua y n-hexano. Los cristales se secaron bajo presion reducida para dar el compuesto del tftulo (1,6 g, R.: 80%) como cristales blancos.
'h-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 2,4 (3H, s), 2,5 (3H, s), 2,8 (3H, s), 6,5 (1H, s), 13,8 (1H, ancho s). ESI/MS (m/z): 206 (M-H)".
Ejemplo Intermedio 6: acido 7-metoxi-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a1pirimidina-6-carbox^lico
Se disolvio 3-amino-5-metilpirazol (970 mg) y acetomalonato de dietilo (2,0 g) en acido acetico (5 ml) y se agito durante 3 horas a 120°C. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida, se anadio etanol al residuo, que entonces se enfrio a 0°C. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se lavaron con etanol frio. Los cristales se secaron bajo presion reducida para dar 7-hidroxi-2,5-dimetil- 1,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo (2,2 g, R.: 95%) a como cristales blancos.
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,3 (3H, t), 2,3 (3H, s), 2,4 (3H, s), 4,2 (2H, q), 6,0 (1H, s), 12,6 (1H, ancho s). ESI/MS (m/z): 236 (M+H)+, 234 (M-H)".
Se suspendio el 7-hidroxi-2,5-dimetil-1,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo obtenido (235 mg) en acetona (5 ml), se anadio carbonato potasico (138 mg) y se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se anadio yoduro de metilo (1,0 ml) a la mezcla, que se llevo a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, entonces se le anadio agua y se extrajo con cloroformo, la fase organica se lavo con una disolucion salina saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El producto resultante se concentro bajo presion reducida, y los cristales obtenidos se disolvieron en etanol (5 ml). Se anadio una disolucion de hidroxido sodico 5N (1 ml) y se agito durante 1 hora a 50°C. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se le anadio agua y entonces se lavo con acetato de etilo. A la fase acuosa se anadio acido clorhndrico 2N hasta que se volvio acida, y los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se lavaron con agua y n-hexano. Los cristales se secaron bajo presion reducida para dar el compuesto del tftulo (162 mg, R.: 73%) como cristales blancos.
'h-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 2,3 (3H, s), 2,7 (3H, s), 3,7 (3H, s), 6,4 (1H, s).
ESI/MS (m/z): 222 (M+H)+.
Ejemplo Intermedio 7: acido 5,7-dimetil-2-fenilpirazolo[1,5-a1pirimidina-6-carboxilico
Se disolvio 3-amino-5-fenilpirazol (1,6 g) y diacetoacetato de etilo (1,7 g) en acido acetico (5,0 ml) y se agito 3 horas a 120°C. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida. Se anadio etanol (10 ml) y una disolucion de hidroxido sodico 5N (3 ml) al residuo y entonces se agito 1 hora a 70°C. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se le anadio agua, la mezcla entonces se lavo con acetato de etilo. Se anadio acido clorhndrico 2N a la fase acuosa hasta que se volvio acida, recogiendose los cristales precipitados por filtracion, que
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se lavaron con agua y n-hexano. El producto se seco bajo presion reducida para dar el compuesto del tftulo (2,1 g, R.: 78%) como cristales blancos.
1H-NMR; (DMSO-da) 6 (ppm): 2,6 (3H, s), 2,9 (3H, s), 7,2 (1H, s), 7,4 (1H, t), 7,5 (2H, t), 8,1 (1H, d), 13,9 (1H, ancho s).
ESI/MS (m/z): 266 (M-H)".
Ejemplo Intermedio 8: acido 2-metil-7-trifluorometilpirazolon.5-a1pirimidina-6-carboxilico
Se disolvio 3-amino-5-metilpirazol (389 mg) y (etoximetiliden)trifluoroacetoacetato de etilo (960 mg) en etanol (10 ml) y se agito 1,5 horas a 70°C. Se anadio acido clorhndrico conc. (1 mg) y la mezcla se agito durante 1 hora mas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida. Al residuo se anadio etanol (10 ml) y una disolucion de hidroxido sodico 5N (3 ml) y se agito 1 hora a 70°C. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se le anadio agua, la mezcla entonces se lavo con acetato de etilo. Se anadio acido clorhndrico 2n a la fase acuosa hasta que se volvio acida, recogiendose los cristales precipitados por filtracion, que se lavaron con agua y n-hexano. El producto se seco bajo presion reducida para dar el compuesto del tftulo (102 mg, R.: 42%) como cristales blancos. 1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 2,6 (3H, s), 2,9 (3H, s), 7,2 (1H, s), 7,4 (1H, t), 7,5 (2H, t), 8,1 (1H, d), 13,9 (1H, ancho s).
ESI/MS (m/z): 244 (M-H)-.
Ejemplo Intermedio 9: acido 2-t-butil-5.7-dimetilpirazolo^1.5-a1pirimidina-6-carbox^lico
Se disolvio 3-amino-5-t-butilpirazol (1,6 g) y diacetoacetato de etilo (1,7 g) en acido acetico (5 ml) y se agito 3 horas a 120°C. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida. Al residuo se anadio etanol (10 ml) y una disolucion de hidroxido sodico 5N (3 ml) y se agito 1 hora a 70°C. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se le anadio agua, la mezcla entonces se lavo con acetato de etilo. Se anadio acido clorhndrico 2N a la fase acuosa hasta que se volvio acida, recogiendose los cristales precipitados por filtracion, que se lavaron con agua y n-hexano. El producto se seco bajo presion reducida para dar el compuesto del tftulo (2,1 g, R.: 78%) como cristales blancos.
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 2,6 (3H, s), 2,9 (3H, s), 7,2 (1H, s), 7,4 (1H, t), 7,5 (2H, t), 8,1 (1H, d), 13,9 (1H, ancho s).
ESI/MS (m/z): 246 (M-H)-.
Eiemplo Intermedio 10: acido 2-t-butil-7-metilpirazolor1,5-a1pirimidina-6-carboxilico
Se disolvio acetoacetato de etilo (35,4 g) en acetonitrilo (200 ml) y se anadio dimetilformamida dimetil acetal (30,9 g), la mezcla se agito una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida para dar 2-dimetilaminometilenacetoacetato de etilo (50,4 g, R.: 99%) como un aceite rojo.
'h-NMR; (CDCla-d6) 6 (ppm): 1,3 (3H, t), 2,3 (3H, s), 3,1 (6H, ancho s), 4,2 (2H, q), 7,7 (1H, s).
Se disolvio el 2-dimetilaminometilenacetoacetato de etilo (556 mg) obtenido y 3-amino-5-t-butilpyrazol (418 mg) en etanol (10 ml) y se agito 1,5 horas at 70°C. Se anadio acido clorhndrico conc. (1 ml) y la mezcla se agito una hora mas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida. Al residuo se anadio etanol (10 ml) y una disolucion de hidroxido sodico 5N (3 ml) y se agito 1 hora a 70°C. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se le anadio agua, la mezcla entonces se lavo con acetato de etilo. Se anadio acido clorhndrico 2N a la fase acuosa hasta que se volvio acida, recogiendose los cristales precipitados por filtracion, que se lavaron con agua y n-hexano. El producto se seco bajo presion reducida para dar el compuesto del tftulo (396 mg, R.: 57%) como cristales amarillos.
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,4 (9H, s), 3,1 (3H, s), 6,8 (1H, s), 8,8 (1H, s), 13,5 (1H, ancho s).
ESI/MS (m/z): 232 (M-H)-.
Ejemplo Intermedio 11: acido 7-metil-2-fenilpirazolor1,5-a1pirimidina-6-carboxilico
Se disolvio 3-amino-5-fenilpirazol (477 mg) y 2-N,N-dimetilaminometilenacetoacetato de etilo (556 mg) en etanol (10 ml) y se agito 1,5 horas at 70°C. Se anadio acido clorhndrico conc. (1 ml) y la mezcla se agito una hora mas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida. Al residuo se anadio etanol (10 ml) y una disolucion de hidroxido sodico 5N (3 ml) y se agito 1 hora a 70°C. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se le anadio agua, la mezcla entonces se lavo con acetato de etilo. Se anadio acido clorhndrico 2N a la fase acuosa hasta que se volvio acida, recogiendose los cristales precipitados por filtracion, que se lavaron con agua y n-hexano. El producto se seco bajo presion reducida para dar el compuesto del tftulo (463 mg, R.: 61%) como cristales amarillos.
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 3,2 (3H, s), 7,4 (1H, s), 7,5 (3H, m), 8,1 (2H, d), 8,9 (1H, s), 13,6 (1H, ancho s).
ESI/MS (m/z): 252 (M-H)-.
Ejemplo Intermedio 12: acido 7-metoxi-5-metil-2-fenilpirazolor1,5-a1pirimidina-6-carboxilico
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Se disolvio 3-amino-5-fenilpirazol (1,56 mg) y acetomalonato de dietilo (2,00 g) en acido acetico (5,0 ml) y se agito 3 horas a 120°C. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida. Al residuo se anadio etanol, que entonces se enfrio a 0°C. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se lavaron con etanol fffo. Los cristales se secaron bajo presion reducida para dar 7-hidroxi-5-dimetil-2-fenil-1,3a- dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo (2,73 g, R.: 92%) como cristales blancos.
1H-NMR; (DMSO-da) 6 (ppm): 1,3 (3H, t), 2,4 (3H, s), 4,3 (2H, q), 6,7 (1H, s), 7,4 (2H, t), 7,5 (2H, t), 8,0 (1H, d).
Se disolvio el 7-hidroxi-5-dimetil-2-fenil-1,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo (297 mg) obtenido en acetona (5 ml), se le anadio carbonato potasico (138 mg) y se agito 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla se anadio yoduro de metilo (1,0 ml), entonces se llevo a reflujo 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se le anadio agua, la mezcla de reaccion se extrajo entonces con cloroformo, y la fase organica se lavo con una disolucion salina saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El producto se concentro bajo presion reducida y los cristales resultantes se disolvieron en etanol (5 ml). Se les anadio una disolucion 5N de hidroxido sodico (1 ml) y se agito 1 hora a 50°C. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se le anadio agua, la mezcla se lavo entonces con acetato de etilo. Se anadio acido clorlffdrico 2N a la fase acuosa hasta que se volvio acida, recogiendose los cristales precipitados por filtracion, que se lavaron con agua y n-hexano. Los cristales se secaron bajo presion reducida para dar el compuesto del fftulo (121 mg, R.: 45%) como cristales blancos.
1H-NMR; (DMSO-da) 6 (ppm): 2,7 (3H, s), 3,8 (3H, s), 7,2 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,5 (2H, dd), 8,0 (2H, d), 13,5 (1H, ancho s).
Ejemplo Intermedio 13: acido 5-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5-a1pirimidina-6-carboxilico
A una solucion de 3-amino-5-metilpirazol (971 mg) en cloroformo (20 ml) se anadio gota a gota trietilamina (2,02 g) y cloruro de benciloxicarbonilo (1,71 g) a 0°C, y la mezcla se agito 18 horas. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (eluyente:disolvente n-hexano:acetato de etilo 2:1) para obtener (5-metil-2H-pirazol-3-il)carbamato de bencilo (1,65 g, T.: 67%).
Se agito una solucion mezcla del (5-metil-2H-pirazol-3-il)carbamato de bencilo (600 mg) obtenido arriba y etoximetilenmalonato de dietilo (1,80 g) durante 18 horas a 100°C. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (eluyente:disolvente n-hexano:acetato de etilo 3:1) para dar 2-(5-benciloxicarbonilamino-3-metilpirazol-1-ilmetilen)malonato de dietilo (700 mg, R.: 67%).
Se anadio acido clorhfdrico 4N/1,4-dioxano (2 ml) al 2-(5-benciloxicarbonilamino-3-metilpirazol-1-ilmetilen)malonato de dietilo (100 mg) obtenido y se agito 22 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron bajo presion reducida, para dar 5-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo (40 mg, R.: 73%).
Con un proceso similar al utilizado en el Ejemplo Intermedio 12, se hidrolizo el 5-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5- a]pirimidina-6-carboxilato de etilo (154 mg) para obtener el compuesto del fftulo (136 mg, R.: quant.).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 2,3 (3H, s), 6,3 (1H, s), 8,6 (1H, s).
Ejemplo Intermedio 14: acido 7-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5-a1pirimidina-6-carboxilico
Con un proceso similar al utilizado en el Ejemplo Intermedio 12 se hidrolizo el 7-metoximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina- 6-carboxilato de etilo para obtener el compuesto del tftulo 1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 2,3 (3H, s), 6,3 (1H, s), 8,8 (1H, s).
Ejemplo Intermedio 15: acido 2-hidroximetilpirazolo[1,5-a1pirimidina-6-carboxilico
Se anadio acetonitrilo (2,04 ml) a una solucion de metoxido de sodio (1,40 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y se llevo a reflujo 1,5 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se le anadio metoxiacetato de metilo (2,57 ml), la mezcla entonces se llevo a reflujo durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se le anadio agua, la mezcla de reaccion se ajusto a pH 7 con acido clorlffdrico 1N y se extrajo con eter. La fase organica se lavo con una disolucion salina saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El producto resultante se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (eluyente:disolvente n- hexano:acetato de etilo 2:1) para obtener 4-metoxi-3-oxobutironitrilo (1,14 g, R.: 39%).
A una solucion del 4-metoxi-3-oxobutironitrilo asf obtenido (1,14 g) en etanol (50 ml), se anadio monohidrato de hidrazina (0,49 ml) y se llevo a reflujo 17 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (eluyente:disolvente diclorometano:metanol 50:1) para dar 5-metoximetil-2H-pirazol-3-ilamina (684 mg, R.: 53%).
A una solucion de la 5-metoximetil-2H-pirazol-3-ilamina asf obtenida (684 mg) en etanol (50 ml) se anadio 2-formil-3- oxopropionato de etilo (775 mg) y se agito durante una noche. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida y al residuo se anadio una disolucion concentrada de bicarbonato sodico, extrayendose entonces con acetato de etilo. La fase organica se lavo con una disolucion salina saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro.
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El producto resultante se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (eluyente:disolvente n-hexano:acetato de etilo 4:1) para obtener 2-metoximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo (878 mg, R.: 69%).
Se anadio gota a gota una solucion 1M de tribromuro de boro en diclorometano (0,51 ml), a -70°C, a una solucion del 2-metoximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo asf obtenido (20 mg) en diclorometano (2 ml). La temperatura de la mezcla, bajo agitacion, se aumento de -70°C a -50°C en 4,5 horas y entonces se aumento de - 50°C a temperatura ambiente en 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C, se le anadio agua, entonces la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se seco sobre sulfato sodico anhidro. El producto resultante se concentro bajo presion reducida para obtener 2-hidroximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo (19 mg, R.: quant.).
Se anadio una disolucion 5N de hidroxido de sodio (0,1 ml) a una solucion del 2-hidroximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina- 6-carboxilato de etilo asf obtenido (19 mg) en tetrahidrofurano (1 ml), y se agito 17 horas a temperatura ambiente. Entonces se anadio agua, la mezcla de reaccion se lavo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidifico con acido clorhndrico 2N, se extrajo con acetato de etilo y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El producto resultante se concentro bajo presion reducida y el residuo se disolvio en acetato de etilo caliente, entonces se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del tftulo (11 mg, R.: 65%).
1H-NMR; (DMSO-da) 6 (ppm): 4,7 (2H, s), 6,8 (1H, s), 8,8 (1H, d), 9,3-9,4 (1H, m).
Ejemplo Intermedio 16: acido 2-metoximetilpirazolo[1,5-a1pirimidina-6-carboxilico
Con un proceso similar al empleado en el Ejemplo Intermedio 15, se hidrolizo el 2-metoximetilpirazolo[1,5- a]pirimidina-6-carboxilato de etilo como intermedio del Ejemplo Intermedio 15 para dar el compuesto del tftulo. 1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 3,4 (3H, s), 4,6 (2H, s), 6,8 (1H, s), 8,9 (1H, d), 9,4-9,5 (1H, m).
ESI/MS (m/z): 206 (M-H)-.
Ejemplo Intermedio 17: acido 1-metil-1H-indol-3-carboxilico
Se disolvio acido 1H-indol-3-carboxflico (960 mg) en N,N-dimetilformamida (15 ml) y se enfrio a 0°C. Se le anadio hidruro sodico (720 mg) en dos partes y la mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito 1 hora. La mezcla se enfrio otra vez a 0°C y se le anadio gota a gota una solucion de yoduro de metilo (0,67 ml) en N,N- dimetilformamida
(5 ml), calentandose la mezcla a temperatura ambiente y agitandose durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C, se le anadio hielo, ademas se le anadio agua (50 ml) y los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se lavaron con agua y n-hexano. El producto se seco a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (910 mg, R.: 87%) como cristales amarillos.
"h-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 3,9 (3H, s), 7,2 (1H, dd), 7,3 (1H, dd), 7,5 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,1 (1H, s), 11,9 (1H, ancho s).
ESI/MS (m/z): 174 (M-H)-.
Con un acuerdo
proceso similar al empleado en el Ejemplo Intermedio 17, se sintetizaron los siguientes compuestos con el siguiente esquema de reaccion. Los compuestos sintetizados y sus datos se muestran en la Tabla
de
1.
Tabla 1
- Ejemplo Intermedio
- Nombre del compuesto ESI/MS(m/z)
- 18
- Acido 1 -metil-1H-indol-4-carboxflico 174 (M-H)-
- 19
- Acido 1 -metil-1H-indol-5-carboxflico 176 (m-h)+ 174 (M-H)-
- 20
- Acido 1 -metil-1H-indol-6-carboxflico 176 (M-H)+ 174 (M-H)-
Ejemplo Intermedio 21: acido 1-metil-1H-indol-7-carboxilico
Se disolvio 1H-indol-7-carboxilato de metilo (546 mg) en N,N-dimetilformamida (8 ml) y se enfrio a 0°C. Se le anadio hidruro sodico (370 mg) y se agito como tal durante 30 minutos. Despacio y gota a gota, se le anadio yoduro de metilo (0, 38 ml) y la mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito 2 horas. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y la fase organica se lavo con acido clorhndrico 2N, con una disolucion saturada de bicarbonato sodico y con una disolucion salina saturada. El producto resultante se seco sobre sulfato sodico anhidro y entonces se concentro a presion reducida.
Al compuesto anterior se anadio 1,4-dioxano (14 ml) y una disolucion de hidroxido sodico 1N (14 ml), agitando durante 17 horas a 40°C. La mezcla se acidifico con acido clortndrico 2N y se extrajo con cloroformo. El extracto se seco sobre sulfato sodico anhidro y entonces se concentro a presion reducida. Los precipitados se recogieron por
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filtracion, se lavaron con n-hexano y se secaron a presion reducida, para obtener el compuesto del fftulo (296mg, R.: 55%).
1H-NMR; (DMSO-da) 6 (ppm): 3,8 (1H, s), 6,5 (1H, d), 7,1 (1H, t), 7,4 (1H, d), 7,5 (1H, dd), 7,7 (1H, dd).
ESI/MS (m/z): 176 (M+H)+, 174 (M-H)".
Con un proceso similar al empleado en el Ejemplo Intermedio 21, se sintetizaron los siguientes compuestos de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion. Los compuestos sintetizados y sus datos se muestran en la Tabla 2.
- Ejemplo Intermedio
- Nombre del compuesto ESI/MS(m/z)
- 22
- Acido 4-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxflico 204 (M-H)-
- 23
- Acido 6-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxflico 206 (M+H)+ 204 (M-H)-
- 24
- Acido 4,6-dimetoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxflico 236 (m+h)+ 234 (m-H)-
- 25
- Acido 5-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxflico 220 (m+h)+ 218 (m-H)-
Ejemplo Intermedio 26: acido 5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-carboxilico
Se anadio clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (200 mg) y 3,3-dimetoxipropionato de metilo (194 mg) a acido acetico (8,0 ml) y se agito 4,5 horas a 70°C. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (eluyente:disolvente acetato de etilo:n-hexano 1:5 ^ 1:3) para obtener 5-metoxi-1H-indol- 3-carboxilato de metilo (259 mg, R.: 97%).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 3,8 (3H, s), 3,9 (3H, s), 6,8 (1H, dd), 7,4 (1H, d), 7,5 (1H, d), 8,0 (1H, s), 11,8 (1H, ancho s).
ESI/MS (m/z): 204 (M-H)-.
El 5-metoxi-1H-indol-3-carboxilato de metilo obtenido (121 mg) se disolvio en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y se enfrio a 0°C. Se le anadio hidruro sodico (47 mg) y se agito 30 minutos. Gota a gota, se le anadio yoduro de metilo (55 ml) y la mezcla de calento a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y la fase organica se lavo con acido clorhidrico 2N, con una disolucion saturada de bicarbonatosodico y con una disolucion salina aturada. El producto resultante se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida.
Al compuesto anterior se anadio 1,4-dioxano (4 ml) y una disolucion de hidroxido sodico 1N (4 ml), agitando durante 18 horas a 40°C. la mezcla se acidifico con acido clorhidrico 2N, and los precipitados se recogieron por filtracion, se lavaron con agua y se secaron a presion reducida, para obtener el compuesto del titulo (57 mg, R.: 52%).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 3,7 (3H, s), 3,8 (3H, s), 6,8 (1H, dd), 7,4 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,9 (1H, s), 11,9 (1H, ancho s).
ESI/MS (m/z): 206 (M+H)+, 204 (M-H)-.
Ejemplo Intermedio 27: acido 7-metoxi-1-metil-1H-indol-5-carboxilico
Se obtuvo el compuesto del titulo a partir de 3-metoxi-4-antranilato de metilo segun un metodo descrito en la literatura (J. Org. Chem., 1996, 61, 5804-5812).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 3,9 (3H, s), 4,0 (3H, s), 6,5 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,3 (1H, d), 7,9 (1H, s).
ESI/MS (m/z): 206 (M+H)+, 204 (M-H)-.
Ejemplo Intermedio 28: acido 1-(2,2-dimetilpropil)-1H-indol-3-carboxilico
Se disolvio acido 1H-indol-3-carboxflico (208 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml), entonces se le anadio hidruro sodico (154 mg) y la mezcla se agito 10 minutos a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se anadio yoduro de neopentilo (0,25 ml) y se agito 15 horas a 80°C. A la mezcla de reaccion se anadio agua, luego se lavo con acetato de etilo. La fase acuosa se ajusto a pH 6 con acido clorhidrico 1N, se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavo con una disolucion salina saturada y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El producto resultante se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en cdumna (eluyente:disolvente n- hexano:acetato de etilo 4:1) para obtener el compuesto del fftulo (264 mg, R.: 89%).
1H-NMR; (CDCla) 6 (ppm): 1,0 (9H, s), 3,9 (2H, s), 7,2-7,3 (2H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 7,9 (1H, s), 8,2-8,3 (1H, m). ESI/MS (m/z): 232 (M+H)+, 230 (M-H)-.
Ejemplo Intermedio 29: acido 1-isobutil-1H-indol-3-carboxilico
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Con un proceso similar al empleado en el Ejemplo Intermedio 28, se obtuvo el compuesto del tftulo (121 mg, R.: 36%) empleando acido 1H-indol-3-carbox^lico (251 mg) y yoduro de isobutilo.
1H-NMR; (CDCla) 6 (ppm): 0,9 (6H, d), 2,2-2,3 (1H, m), 3,9 (2H, d), 7,2-7,3 (2H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 7,9 (1H, s), 8,28,3 (1H, m).
ESI/MS (m/z): 218 (M+H)+, 216 (M-H)".
Ejemplo Intermedio 30: acido 1-(2,2-dimetilpropil)-1H-indol-5-carboxilico
Con un proceso similar al empleado en el Ejemplo Intermedio 28, se obtuvo el compuesto del tftulo (473 mg, R.: 43%) empleando 1H-indol-5-carboxilato de metilo (825 mg) y yoduro de neopentilo.
1H-NMR; (CDCl3) 6 (ppm): 1,0 (9H, s), 3,9 (2H, s), 6,6 (1H, d), 7,1 (1H, d), 7,3 (1H, d), 7,9 (1H, dd), 8,4 (1H, s). ESI/MS (m/z): 232 (M+H)+, 230 (M-H)-.
Ejemplo Intermedio 31: acido 1-isobutil-1H-indol-5-carboxilico
Con un proceso similar al empleado en el Ejemplo Intermedio 28, se obtuvo el compuesto del tftulo (375 mg, R.: 30%) empleando 1H-indol-5-carboxilato de metilo (825 mg) y yoduro de isobutilo.
1H-NMR; (CDCla) 6 (ppm): 0,9 (6H, d), 2,1-2,2 (1H, m), 3,9 (2H, d), 6,6 (1H, d), 7,1 (1H, d), 7,3 (1H, d), 7,9 (1H, dd), 8,4 (1H, s).
ESI/MS (m/z): 218 (M+H)+, 216 (M-H)-.
Ejemplo Intermedio 32: acido 1-benciloximetil-1H-indol-3-carboxilico
Se disolvio 1H-indol-3-carboxilato de metilo (1,00 g) en N,N-dimetilformamida (12 ml) y se enfrio a 0°C. A la solucion se anadio hidruro sodico (0,46 g) en dos porciones y se agito como tal durante 30 minutos. Gota a gota, se le anadio cloruro de benciloximetilo (2,4 ml) y la mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y la fase organica se lavo con acido clorhftdrico 2N, con una disolucion
saturada de bicarbonato sodico y con una disolucion salina saturada. El producto resultante se seco sobre sulfato
sodico anhidro y se concentro a presion reducida.
Al compuesto anterior se anadio 1,4-dioxano (20 ml) y una disolucion de hidroxido sodico 1N (20 ml), agitandose la mezcla 18 horas a 40°C. la mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhndrico 2N y se extrajo con cloroformo. El extracto se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se cristalizo a partir de n- hexano y se seco bajo presion reducida para dar el compuesto del tftulo (1,3 g, R.: 83%).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 5,7 (2H, s), 7,2-7,4 (7H, m), 7,6 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,2 (1H, s).
ESI/MS (m/z): 282 (M+H)+, 280 (M-H)-.
Ejemplo Intermedio 33: acido 1-metoximetil-1H-indol-3-carboxilico
Se disolvio 1H-indol-3-carboxilato de metilo (500 mg) en N,N-dimetilformamida (7,5 ml) y se enfrio a 0°C. Se le anadio hidruro sodico (340 mg) y se agito como tal durante 30 minutos. Gota a gota se anadio cloruro de metoximetilo (0,43 ml) despacio, y la mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y la fase organica se lavo con acido clorhndrico 2N, con una disolucion
saturada de bicarbonato sodico y con una disolucion salina saturada. El producto resultante se seco sobre sulfato
sodico anhidro y despues se concentro bajo presion reducida.
Se anadio al compuesto anterior 1,4-dioxano (15 ml) y una disolucion 1N de hidroxido sodico (15 ml), agitando durante 16 horas a 40°C. La mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhndrico 2N y se extrajo con cloroformo. Los extractos se secaron sobre sulfato sodico anhidro y despues se concentraron a presion reducida. Los precipitados se recogieron por filtracion, se lavaron con eter y se secaron a presion reducida, para obtener el compuesto del tftulo (342 mg, R.: 58%).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 3,1 (3H, s), 5,6 (2H, s), 7,2-7,3 (2H, m), 7,6 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,2 (1H, d).
ESI/MS (m/z): 206 (M+H)+, 204 (M-H)-.
Ejemplo Intermedio 34: acido 1-acetoximetil-1H-indol-3-carboxilico
Se disolvio acido 1H-indol-3-carboxflico (400 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml) y se enfrio a 0°C. Se anadio hidruro sodico (500 mg) a la solucion en dos porciones y a mezcla se agito como tal durante 30 minutos. Gota a gota se anadio acetato de bromometilo (0,32 ml) despacio, y la mezcla se agito 15 minutos a 0°C, se calento a temperatura ambiente y se agito 45 minutos. La mezcla se enfrio a 0°C, se le anadio agua y entonces la mezcla se acidifico con acido clorhndrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (eluyente:disolvente diclorometano:metanol 50:1) para dar el compuesto del tftulo (354 mg, R.: 61%).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 2,0 (3H, s), 6,2 (2H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,6 (1H, d), 7,9 (1H, s), 8,0 (1H, d).
ESI/MS (m/z): 233 (M+H)+.
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Ejemplo Intermedio 35: acido 1-benciloximetil-1H-indol-5-carboxilico
Se disolvio 1H-indol-5-carboxilato de metilo (500 mg) en N, N-dimetilformamida (6,0 ml). La solucion se enfrio a 0°C y se le anadio hidruro sodico (230 mg), agitandose durante 30 minutos. Se le anadio bencil clorometil eter (1,2 ml) y la mezcla se agito 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo y la fase organica se lavo con acido clortndrico 2N, con una disolucion saturada de bicarbonato sodico y con una disolucion salina saturada. El producto resultante se seco sobre sulfato sodico anhidro y entonces se concentro a presion reducida. Al residuo se anadio 1,4-dioxano (10 ml) y una disolucion de hidroxido sodico 1N (5 ml) y se agito 22 horas a 40°C. La mezcla de reaccion se acidifico con acido clortndrico 2N y despues se extrajo con cloroformo. El extracto se seco sobre sulfato sodico anhidro y entonces se concentro a presion reducida. Se recogieron los precipitados por filtracion, se lavaron con n-hexano y se secaron bajo presion reducida, para dar el compuesto del tftulo (740 mg, R.: 92%).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 4,4 (2H, s), 5,7 (2H, s), 6,6 (1H, d), 7,2-7,4 (5H, m), 7,6-7,7 (3H, m), 7,8 (1H, d), 8,2 (1H, s).
ESI/MS (m/z): 280 (M-H)'.
Ejemplo Intermedio 36: acido 1-hidroximetil-1H-indol-5-carboxilico
El acido 1-benciloximetil-1H-indol-5-carboxflico (380 mg) obtenido en el ejemplo intermedio 35 se suspendio en etanol (6,5 ml). Se le anadio paladio sobre carbono al 10% (190 mg) y se agito durante 47 horas a 60°C bajo atmosfera de hidrogeno. El material insoluble es retiro por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (eluyente:disolvente diclorometano:metanol 50:1) para dar el compuesto del tftulo (120 mg, R.: 48%).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 5,5 (2H, s), 6,5 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,6 (1H, d), 7,7 (1H, d), 8,2 (1H, s).
Eiemplo Intermedio 37: acido 1-metoximetil-1H-indol-5-carboxilico
En un proceso similar al empleado para el ejemplo intermedio 33, se obtuvo el compuesto del tftulo (190 mg, R.: 70%) a partir de 1H-indol-5-carboxilato de metilo (500 mg) y clorometil metil eter (0,43 ml).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 5,5 (2H, s), 6,5 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,6 (1H, d), 7,7 (1H, d), 8,2 (1H, s).
Ejemplo Intermedio 38: acido 1-(2,2-dimetil)propil-5-metoxi-1H-indol-3-carboxilico
Se disolvio 5-metoxi-1H-indol-5-carboxilato de metilo (357 mg) en N,N-dimetilformamida (17 ml). Se le anadio hidruro sodico (209 mg) en tres porciones y se agito como tal durante 15 minutos. Gota a gota se le anadio yoduro de neopentilo (0,35 ml) y se agito 15 horas a 80°C. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y la fase organica se lavo con acido clortndrico 2N, con una disolucion saturada de bicarbonato sodico y con una disolucion salina saturada. El producto resultante se seco sobre sulfato sodico anhidro y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa de capa fina preparativa (disolvente de desarrollo acetato de etilo:n-hexano 1:3) para obtener 1-(2,2-dimetil)propil-5-metoxi-1H-indol-3-carboxilato de neopentilo (114 mg, R.: 20%) y 1-(2,2-dimetil)propil-5-metoxi-1H-indol-3-carboxilatod e metilo (130 mg, R.: 27%).
Al -(2,2-dimetil)propil-5-metoxi-1H-indol-3-carboxilato de neopentilo obtenido (114 mg) se anadio 1,4-dioxane (2,5 ml) y una disolucion de hidroxido sodico 1N (2,5 ml) y la mezcla se agito 15 horas a 40°C. Se le anadio etanol (3 ml) y la mezcla se agito 24 horas a 70°C. La mezcla de reaccion se acidifico con acido clortndrico 2N y se extrajo con cloroformo. El extracto se seco sobre sulfato sodico anhidro y despues se concentro a presion reducida, para obtener el compuesto del tftulo (73 mg, R.: 81%).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 0,9 (9H, s), 3,7 (3H, s), 4,0 (2H, s), 6,8 (1H, dd), 7,4 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,8 (1H, s). ESI/MS (m/z): 262 (M+H)+, 260 (M-H)‘.
Ejemplo Intermedio 39: acido 1-(2,2-dimetil)propil-5-metil-1H-indol-3-carboxilico
A partir de 5-metil-1H-indol-3-carboxilato de metilo se obtuvo el compuesto del tftulo mediante un proceso similar al del Ejemplo intermedio 38.
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 0,9 (9H, s), 2,4 (3H, s), 4,0 (2H, s), 7,0 (1H, d), 7,4 (1H, d), 7,8 (1H, s), 7,8 (1H, s). ESI/MS (m/z): 246 (M+H)+, 244 (M-H)‘.
Ejemplo Intermedio 40: acido 1-(2,2-dimetil)propil-5-hidroxi-1H-indol-3-carboxilico
Se disolvio acido 1-(2,2-dimetil)propil-5-metoxi-1H-indol-3-carboxflico (102 mg) en diclorometano (3 ml) y se enfrio a -78°C. Gota a gota, despacio, se le anadio una solucion 1M de tribromuro de boro en diclorometano (1,2 ml) y la mezcla se agito 1 horas mientras la temperatura volvfa de -78°C a 0°C. La mezcla de reaccion se diluyo con cloroformo y se basifico con una disolucion de hidroxido sodico 1N, se separo la fase organica. La fase acuosa se acidifico con acido clortndrico 2N, se extrajo con cloroformo y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El producto se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo (78 mg, R.: 80%).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 0,9 (9H, s), 3,9 (2H, s), 6,6 (1H, dd), 7,3-7,4 (2H, m), 7,8 (1H, s), 8,9 (1H, ancho s).
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ESI/MS (m/z): 248 (M+H)+. 246 (M-H)‘.
Ejemplo Intermedio 41: acido 1-(2.2-dimetilpropioniloximetil)-1H-indol-3-carboxilico
Se anadio hidruro sodico (218 mg) a una solucion de acido of 1H-indol-3-carboxflico (400 mg) en N.N- dimetilformamida (4 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agito 30 minutos. Se le anadio 2,2- dimetilpropionato de clorometilo (373 mg) y la mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito 2 horas. Se le anadio agua y la fase acuosa se lavo con eter. La fase acuosa se acidifico con acido clorhffdrico 2N y se extrajo con eter. La fase organica se lavo con una disolucion salina saturada y se seco cobre sulfato sodico anhidro. El producto se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo (540 mg. R.: 79%) como cristales naranjas. ESI/MS (m/z): 276 (M+H)+. 274 (M-H)‘.
Ejemplo Intermedio 42: acido 1-t-butoxicarbonilmetil-1H-indol-5-carboxilico
Se anadio hidruro sodico (115 mg) a una solucion de 1H-indol-5-carboxilato de bencilo (600 mg) en N.N- dimetilformamida (2 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agito 30 minutos. Se le anadio bromoacetato de t- butilo (562 mg) y se agito durante 2 horas. Se le anadio agua y la fase acuosa se neutralizo y despues se extrajo con diclorometano. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro. El producto se concentro a presion reducida para obtener 1-t-butoxicarbonilmetil-1H-indol-5-carboxilato de bencilo (944 mg. R.: quant.).
El 1-t-butoxicarbonilmetil-1H-indol-5-carboxilato de bencilo (800 mg) obtenido se disolvio en etanol. entonces se le anadio paladio sobre carbono al 5% (160 mg) y la mezcla se agito una noche a temperatura ambiente bajo atmosfera de hidrogeno. La materia insoluble se retiro por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. para obtener el compuesto del tftulo (670 mg. R.: quant.).
ESI/MS (m/z): 276 (M+H)+. 274 (M-H)‘.
Ejemplo Intermedio 43: acido 1-metil-2.3-dihidro-1H-indol-5-carboxilico
Se anadio diclorometano (2ml) y trietilsilano (1 ml) a acido 1-metil-1H-indol-5-carboxflico (100 mg). La mezcla se enfrio a 0°C. se le anadio acido trifluoroacetico gota a gota (1 ml) y la mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el precipitado se recogio por filtracion. El precipitado se lavo con eter y se seco bajo presion reducida para obtener el compuesto del tftulo (66 mg. R.: 65%).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 2.7 (3H. s). 2.9 (2H. t). 3.4 (2H. t). 6.4 (1H. d). 7.5 (1H. s). 7.6 (1H. d).
ESI/MS (m/z): 178 (M+H)+. 176 (M-H)‘.
Ejemplo Intermedio 44: acido 1-acetil-1H-indol-3-carboxilico
Se suspendio acido 1H-indol-3-carboxflico (400 mg) y acetato sodico (0.96 g) en anhfdrido acetico (4.8 ml). La mezcla se agito a 110°C durante 16 horas y se extrajo con cloroformo. La fase organica se lavo con acido clorhffdrico 2N. se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (eluyente:disolvente diclorometano:metanol 50:1) para obtener el compuesto del tftulo (170 mg. R.: 34%).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 2.7 (3H. s). 7.3-7.4 (2H. m). 8.0-8.1 (1H. m). 8.3-8.4 (1H. m). 8.4-8.5 (1H. m).
ESI/MS (m/z): 202 (M-H)‘.
Ejemplo Intermedio 45: acido 1-acetil-2.3-dihidro-1H-indol-5-carboxilico
Se disolvio acido 1H-indol-5-carboxflico (2.0 g) en N.N-dimetilformamida (15 ml). A l solucion se anadio cloruro de bencilo (1.53 ml) y carbonato calcico (3.4 g) y se agito 39 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y la fase organica se lavo con acido clorhffdrico 2N. con una disolucion saturada de bicarbonato sodico y con una disolucion salina saturada. El producto resultante se seco sobre sulfato sodico anhidro y despues se concentro a presion reducida. Los solidos precipitados se recogieron por filtracion. se lavaron con n-hexano y se secaron a presion reducida. para obtener indol-5-carboxilato de bencilo (2.6 g. R.: 85%).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 5.3 (2H. s). 6.6 (1H. s). 7.3-7.5 (7H. m). 7.7 (1H. d). 8.3 (1H. s). 11.5 (1H. ancho s). ESI/MS (m/z): 252 (M+H)+. 250 (M-H)‘.
El indol-5-carboxilato de bencilo (1.0 g) obtenido se disolvio en N.N-dimetilformamida (10 ml). Entonces la solucion se enfrio a 0°C. se le anadio hidruro sodico (0.32 g). la solucion entonces se agito 30 minutos. Se le anadio cloruro de acetilo (1.3 ml) y la mezcla se agito 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y la fase organica se lavo con acido clorhffdrico 2N. con una disolucion saturada de bicarbonato sodico y con una disolucion salina saturada. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (eluyente:disolvente acetato de etilo:n-hexano 1:7 ^ 1:4) para obtener 1-acetil-1H-indol-5-carboxilato de bencilo (1.1 g. R.: 97%).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 2.6 (3H. s). 5.3 (2H. s). 6.9 (1H. d). 7.3-7.5 (5H. m). 7.9 (1H. dd). 7.9 (1H. d). 8.3 (1H. d). 8.4 (1H. d).
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ESI/MS (m/z): 294 (M+H)+, 292 (M-H)'.
El 1-acetil-1H-indol-5-carboxilato de bencilo (550 mg) obtenido se suspendio en etanol (9 ml). Se le anadio paladio sobre carbono al 10% y la mezcla se agito 16 horas a temperatura ambiente bajo atmosfera de hidrogeno. La materia insoluble se retiro por filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion, se lavaron con eter y se secaron a presion reducida, para obtener el compuesto del tttulo (180 mg, R.: 48%).
"h-NMR; (DMSO-da) 6 (ppm): 2,1 (3H, s), 3,1 (2H, t), 4,1 (2H, t), 7,7-7,8 (2H, m), 8,0 (1H, d).
ESI/MS (m/z): 206 (M+H)+, 204 (M-H)'.
Ejemplo Intermedio 46: acido 1-acetil-1H-indol-5-carboxilico
Se suspendio acido 1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxflico (100 mg) en 1,4-dioxano (3 ml), se le anadio 2,3- dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (445 mg) y se agito 16 horas a 110°C. Los solidos se retiraron por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa de capa fina preparativa (disolvente desarrollo diclorometano:metanol 20:1) para obtener el compuesto del tttulo (98 mg, R.: 99%).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 2,6 (3H, s), 6,8 (1H, d), 7,9 (1H, d), 7,9 (1H, d), 8,2 (1H, s), 8,3 (1H, d)
ESI/MS (m/z): 203 (M+H)+, 202 (M-H)'.
Ejemplo Intermedio 47: acido 1-benzoil-1H-indol-5-carboxilico
A una solucion de 1H-indol-5-carboxilato de bencilo (300 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se anadio hidruro sodico (58 mg) bajo enfriamiento con hielo, despues se agito 30 minutos. Se le anadio cloruro de benzoflo (202 mg) y se agito la mezcla durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano y la fase organica se lavo con acido clorhndrico 2N, con una disolucion saturada de bicarbonato sodico y con una disolucion salina saturada. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro. El producto se concentro a presion reducida para obtener 1- benzoil-1H-indol-5-carboxilato de bencilo (500 mg, R.: quant.) como cristales naranja palido.
El 1-benzoil-1H-indol-5-carboxilato de bencilo (100 mg) obtenido se disolvio en etanol y se le anadio paladio sobre carbono al 5% (20 mg), se agito durante una noche a temperatura ambiente bajo atmosfera de hidrogeno. La materia insoluble se retiro por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tttulo (50 mg, R.: 66%) como cristales blancos.
ESI/MS (m/z): 266 (M+H)+, 264 (M-H)'.
Ejemplo Intermedio 48: acido 1-(2,2-dimetilpropionil)-1H-indol-5-carboxilico
A una solucion de 1H-indol-5-carboxilato de bencilo (276 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se anadio hidruro sodico (53 mg) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agito 30 minutos. Se le anadio cloruro de 2,2- Dimetilpropionilo (162 mg) y se agito la mezcla durante 2 horas. Se le anadio agua y la fase acuosa se neutralizo, se extrajo con diclorometano y el extracto se seco sobre sulfato sodico anhidro. El producto resultante se concentro a presion reducida para obtener 1-(2,2-dimetilpropionil)-1H-indol-5-carboxilato de bencilo (320 mg, R.: 87%) como cristales naranja palido.
El 1-(2,2-dimetilpropionil)-1H-indol-5-carboxilato de bencilo (220 mg) obtenido se disolvio en etanol y se le anadio paladio sobre carbono al 5% (44 mg) se agito durante una noche a temperatura ambiente bajo atmosfera de hidrogeno. La materia insoluble se retiro por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo (140 mg, R.: 86%).
ESI/MS (m/z): 246 (M+H)+, 244 (M-H)'.
Ejemplo Intermedio 49: (2-amino-2-metilpropil)amida de acido 2-metilpirazoloH.5-a1pirimidina-6-carboxilico
Se suspendio acido 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxflico (0,18 g) en diclorometano (5 ml) y se le anadio N,N- dimetilformamida (1 gota). La mezcla se enfrio a 0°C y se le anadio una solucion de cloruro de oxalilo (10 ml) en diclorometano (3 ml) gota a gota en un plazo de 10 minutos, agitando la mezcla como tal durante 1 hora a 0°C. A continuacion, la mezcla se agito 5 horas a temperatura ambiente para preparar el correspondiente cloruro de acido. Se disolvio en diclorometano 2-amino-2-metilpropilamina (0,11 g) y se anadio trietilamina (0,33 ml), enfriando a - 78°C. La solucion de cloruro de acido preparada se anadio gota a gota a lo largo de 30 minutos y se agito tal cual 30 minutos. La temperatura de la mezcla se aumento a temperatura amiente y esta se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Se le anadio agua y se acidifico la fase acuosa con acido clorhndrico 2N. Despues de lavar con cloroformo, la fase acuosa se basifico con una disolucion de hidroxido sodico 5N y se extrajo con cloroformo. La fase organica se lavo con una disolucion salina saturada y se seco cobre sulfato sodico anhidro. El producto se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo (0,14 g, R.: 56%) como cristales amarillos.
ESI/MS (m/z): 248 (M+H)+.
Ejemplo 1:
5
10
15
20
25
(2-r(2-cianopirrolidin-1-il)-2-oxoetilaminol-2-metilpropil}amida de acido (S)-2.7-dimetilpirazolo[1.5-a]pirimidina-6- carboxilico
Se anadio N.N'-carbonildiimidazol (930 mg) a una solucion de acido 2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxflico (1.00 g) en tetrahidrofurano (30 ml). y la mezcla se agito 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion fue anadida a una solucion de diclorhidrato de (S)-1-[(2-amino-1.1-dimetiletil)aminoacetil]pirrolidin-2-carbonitrilo (1.56 g) y trietilamina (3.6 ml) en tetrahidrofurano (30 ml) gota a gota. despacio. con enfriamiento con hielo. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se anadio diclorometano al residuo. La materia insoluble se retire por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (eluyente:disolvente diclorometano:metanol 50:1) para obtener el compuesto del tttulo (690 mg. R.: 33%). A una solucion del compuesto resultante (690 mg) en 1.4-dioxano (5.0 ml) se anadio acido clorhndrico 4N/1.4-dioxano (0.50 ml). a 10°C. y se agito 10 minutos. Los cristales precipitaron por la adicion de eter y despues se recogieron por filtracion. Los cristales se secaron a presion reducida para obtener un clorhidrato (670 mg. R.: 90%) del compuesto del tttulo como cristales amarillos.
'h-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 1.37 (6H. s). 2.05-2.31 (4H. m). 2.47 (3H. s). 2.87 (3H. s). 3.30-3.80 (4H. m). 4.10-4.30 (2H. m). 4.84-4.86 (1H. m). 6.60 (1H. s). 8.68 (1H. s). 8.93-8.97 (3H. m).
Con un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 1. se sintetizaron los compuestos de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion. Los compuestos sintetizados y sus datos se muestran en las Tablas 3 a 9.
Tabla 3
- Ejemplo
- A ESI/MS (m/z) 1H-NMR
- 2
- 2-metilpirazolo-[1.5- a]pirimidin-6-il 384 (M+H)+ 382 (M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 1. 36 (6H. s). 2.00-2.30 (4H. m). 2.50 (3H. s). 3.30-3.80 (4H. m). 4.10-4.30 (2H. m). 4.80 (1H. m). 6.63 (1H. s). 8.80-8.90 (3H. m). 9.50 (1H. s).
- 3
- 2.5.7-trimetilpirazolo[1.5- a]pirimidin-6-il 412 (M+H) + 410 (M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 1. 37 (6H. s). 1.98-2.09 (2H. m). 2.18-2.27 (2H. m). 2.43 (3H. s). 2. 47 (3H. s). 2.66 (3H. s) 3.52-3.63 (1H. m). 3.62 (2H. d). 3.71-3.76 (1H. m). 4.104.21 (2H. m). 4.86 (1H. dd). 6.44 (1H. s). 8.92 (1H. anchc t). 9.12 (2H. ancho s).
- 4
- 7-metoxi-2.5-dimetilpirazolo[1. 5- a]pirimidin-6-il 428 (M+H) + 426 (M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 1. 34 (6H. s). 1.97-2.08 (2H. m). 2.15-2.22 (2H. m). 2. 31 (3H. s). 2. 45 (3H. s). 3.17 (3H. s) 3.48-3.57 (3H. m). 3.70-3.75 (1H. m). 4.02-4.09 (2H. m). 4.86 (1H. dd). 6.30 (1H. s). 8.68 (1H. ancho t). 9.00-9.06 (2H. m).
Tabla 4
- Ejemplo
- A ESI/MS (m/z) 1H-NMR
- 5
- 5.7-dimetil-2- fenilpirazolo[1.5-a]pirimidin-6-il 474 (M+H)+ 472 (M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 1. 38 (6H. s). 2.02-2.10 (2H. m). 2.19-2.25 (2H. m). 2. 52 (3H. s). 2. 75 (3H. s) 3.53-3.76 (4H. m). 4.11 (1H. dd). 4.18 (1H. dd). 4.87 (1H. dd). 7.18 (1H.s). 7.44 (1H. t). 7.51 (2H. dd). 8.07 (2H. d) 8.94 (1H. t). 9.10 (2H. ancho s).
- 6
- 2-metil-7-trifluorometilpirazolo[1.5- a]pirimidin-6-il 4^ 4^ CO 4^ OO O ii + (DMSO-d6) 6 (ppm): 1.37 (6H. s). 2.02-2.10 (2H. m). 2.19-2.24 (2H. m). 2.53 (3H. s). 3.49-3.62 (3H. m). 3.69-3.74 (1H. m). 4.13-4.16 (2H. m). 4.86 (1H. dd). 6.94 (1H.s). 9.00 (2H. ancho s). 9.09 (1H. t). 9. 77 (1H. s).
- 7
- 2-t-butil-5.7-dimethilpirazolo[1.5- a]pirimidin-6-il 454 (M+H) + 452 (M-H)- (DMSO-d6) 6(ppm): 1.36 (15H. s). 2.01-2.10 (2H. m). 2.19-2.24 (2H. m). 2.47 (3H. s). 2.66 (3H. s) 3.51-3.71 (4H. m). 4.11-4.19 (2H. m). 4.87 (1H. dd). 6.52 (1H. s). 8.80 (1H. t). 9.08 (2H. ancho s).
- 8
- 2-t-butil-7-metilpirazolo[1.5- a]pirimidin-6-il 4^ 4^ CO 4^ OO O ii + (DMSO-d6) 6 (ppm): 1. 36 (6H. s). 1.38 (9H. s). 1.97-2.08 (2H. m). 2.19-2.25 (2H. m). 2.88 (3H. s). 3.51-3.58 (3H. m). 3.70-3.76 (1H. m). 4.12-4.17 (2H. m). 4.87 (1H. dd). 6. 73 (1H. s). 8.68 (1H. s). 8.91 (1H. t). 8.95 (2H. ancho s).
- 9
- 7-metil-2-fenilpirazolo[1.5- a]pirimidin-6-il 4^ cn O) OO o ii + (DMSO-d6) 6 (ppm): 1. 39 (6H. s). 2.03-2.11 (2H. m). 2.19-2.25 (2H. m). 2.96 (3H. s). 3.54-3.69 (4H. m). 4.11-4.23 (2H. m) 4.88 (1H. dd). 7.36 (1H. s). 7.47 (1H. t). 7.52 (2H. dd). 8.10 (2H. d) 8. 77 (1H. s). 9.01-9.06 (3H. m).
- 10
- 7-metoxi-5-metil-2- fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il 4^ 4^ 00 CD 00 O ii + (DMSO-da) 6 (ppm): 1, 36 (6H, s), 2,01-2,09 (2H, m), 2,19-2,28 (2H, m), 2,48 (3H, s), 3,52-3,58 (3H, m), 3,71-3,73 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,87 (1H, dd), 7,09 (1H, s), 7,45 (1H, t), 7,51 (2H, t), 7,98 (2H, d) 8,69 (1H, t), 8,97-9,01 (2H, m),
- 11
- 5-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il CO 4^ CD O 00 O ii + (DMSO-da) 6 (ppm): 1, 31 (6H, s), 2,05-2,27 (4H, m), 2,32 (3H, s), 3,52-3,68 (5H, m), 3,96-4,08 (2H, m), 4,82-4,85 (1H, m), 6, 15 (1H, s), 8,55 (1H, s), 9,36 (1H, ancho t),
- 12
- 7-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5 -a]pirimidin-6-il CO 4^ CD O 00 O ii + (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,22 (6H, s), 2,05-2,27 (4H, m), 2,28 (3H, s), 3,48-3,53 (4H, m), 3,63-3,69 (1H, m), 3,79-3,89 (2H, m), 4,79-4,82 (1H, m), 5,97 (1H, s), 8,47 (1H, s), 9,65 (1H, ancho t),
Tabla 5
- Ejemplo
- A ESI/MS (m/z) 1H-NMR
- 13
- 2-hidroximetNpirazolo[1,5-a]- pirimidin-6-il CO 4^ CD O 00 O ii + (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,05 (6H, s), 1,96-2,23 (4H, m), 3,16-3,51 (5H, m), 3,60-3,66 (1H, m), 4,68 (2H, s), 4, 72-4, 75 (1H, m), 5,39 (1H, ancho s), 6,71 (1H, s), 8,44 (1H, ancho t), 8,87 (1H, d), 9,44 (1H, d),
- 14
- 2-metoximetNpirazolo[1,5-a]- pirimidin-6-il 414 (M+H) + 412 (M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,35 (6H, s), 1,98-2,29 (4H, m), 3, 36 (3H, s), 3, 57-4, 15 (6H, m), 4, 63 (2H, s), 4,82-4,85 (1H, m), 6,77 (1H, s), 8,94 (1H, d), 9,11 (1H, ancho t), 9,68 (1H, d),
- 15
- 1H-indol-3-il 414 (M+H) + 412 (M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,04 (6H, s), 1,90-2,20 (4H, m), 3, 153,30 (2H, m), 3, 35-3, 50 (3H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,74 (1H, q), 7,05-7,20 (2H, m), 7,42 (1H, d), 7,66 (1H, ancho s), 8,05 (1H, d), 8, 10 (1H, d), 11, 56 (1H, s),
- 16
- 1H-indol-5-il 368 (M+H) + 366(M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,33, 1, 34 (6H, 2s), 2, 00-2,30 (4H, m), 3,50-3,60 (3H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,05-4,25 (2H, m), 4,87 (1H, q), 6,55 (1H, s), 7,45 (2H, t), 7,68 (1H, dd), 8,21 (1H, s), 8,59 (1H, ancho t), 8,92 (2H, ancho s), 11,43 (1H, s),
- 17
- 1-metil-1H-indol-2-il 382 (M+H) + 380(M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,34 (6H, s), 1,95-2,15 (2H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 3,45-3, 65 (3H, m), 3,70-3, 80 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,00-4,25 (2H, m), 4,87 (1H, m), 7,12 (1H, t), 7,24 (1H, s), 7,29 (1H, t), 7,54 (1H, d), 7,66 (1H, d), 8,73 (1H, ancho s), 8,91 (2H, ancho s),
- 18
- 1-metil-1H-indol-3-il 382 (M+H) + 380(M-H)- ((DMSO-d6) 6 (ppm): 1,33 (6H, s), 2,00-2,24 (4H, m), 3,53-3,57 (5H, m), 3, 67-3, 75 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,12 (1H, ddd), 4,16 (1H, ddd), 4,86 (1H, dd), 7,17 (1H, dd), 7,24 (1H, dd), 7,51 (1H, d), 8,13 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,25 (1H, t), 8,94 (2H, ancho s),
- 19
- 1-metil-1H-indol-4-il 382 (M+H) + 380(M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 1, 35 (6H, s), 2,00-2,30 (4H, m), 3,50-3,65 (3H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,004,25 (2H, m), 4,86 (1H, q), 6,84 (1H, d), 7,24 (1H, t), 7,44 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,64 (1H, d), 8,51 (1H, ancho t), 8,93 (2H, ancho s),
- 20
- 1-metil-1H-indol-5-il 382 (M+H) + 380(M-H)- ((DMSO-d6) 6 (ppm): 1,34 (6H, s), 1,90-2,30 (4H, m), 3,20-3,45 (2H, m), 3,45-3,65 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,00-4,25 (2H, m), 4,87 (1H, q), 6,55 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,59 (1H, ancho s), 8,89 (2H, ancho s),
Tabla 6
- Ejemplo
- A ESI/MS (m/z) 1H-NMR
- 21
- 1-metil-1H-indol-6-il 382 (M+H)+ 380 (M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,34 (6H, s), 2,00-2,25 (4H, m), 3,503,60 (3H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,05-4,25 (2H, m), 4,87 (1H, q), 6,48 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,62 (2H, s), 8,06 (1H, s), 8,63 (1H, ancho t), 8,80-9,00 (2H, ancho sX
- 22
- 1-metil-1H-indol-7-il 382 (M+H)+ 380 (M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 1, 37 (6H, s), 1,95-2,15 (2H, m), 2,15- 2,30(2H, m), 3, 50-3, 65 (3H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 3, 76 (3H, s), 4,05-4,25 (2H, m), 4,86 (1H, m), 6,51 (1H, d), 7,08 (1H, dd), 7,33 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,67 (1H, d), 8,71 (1H, ancho s), 8,95 (1H, ancho s),
- 23
- 4-metoxi-1 -metil-1H-indol-2-il 412 (M+H) + 410 (M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 1, 33 (6H, s), 2,00-2,15 (2H, m), 2,152,30 (2H, m), 3, 50-3, 60 (3H, m), 3, 70-3, 80 (1H, m), 3,90
- (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,05-4,25 (2H, m), 4,88 (1H, m), 6,60 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,22 (1H, t), 7,34 (1H, s), 8,63 (1H, ancho t), 8,92 (2H, ancho s),
- 24
- 6-metoxM -metil-1H-indol-2-N 412 (M+H) + 410 (M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,32 (6H, s), 2,00-2,15 (2H, m), 2,152,30 (2H, m), 3, 45-3, 60 (3H, m), 3, 70-3, 80 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,00-4,25 (2H, m), 4,87 (1H, m), 6,75 (1H, d), 7,02 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,53 (1H, d), 8,60 (1H, s), 8,90 (2H, ancho ),
- 25
- 4,6-dimetoxi-1-metil-1H-indol-2-il 442 (M+H) + 440(M-H)" (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,32 (6H, s), 1,95-2,15 (2H, m), 2,152,30 (2H, m), 3,45-3, 60 (3H, m), 3, 70-3, 80 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,00-4,25 (2H, m), 4,87 (1H, m), 6,24 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,27 (1H, s), 8,49 (1H, ancho t), 8,88 (2H, ancho s),
- 26
- 5-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-il 426 (M+H) + ((DMSO-d6) 6 (ppm): 1,40 (6H, s), 2,00-2,30 (4H, m), 2,62 (3H, s), 3,30-3,80 (4H, m), 3,68 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,833,86 (1H, m), 6,83 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,80 (1H, ancho s), 8,80-9,00 (2H, m),
- 27
- 5-metoxi-1 -metil-1H-indol-3-N 412 (M+H) + 410 (M-H)" (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,31 (6H, s), 2,00-2,15 (2H, m), 2,152,30 (2H, m), 3,50-3,60 (3H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,05-4,25 (2H, m), 4,86 (1H, m), 6,87 (1H, dd), 7,42 (1H, d), 7,64 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,14 (1H, ancho t), 8,89 (2H, ancho s),
- 28
- 7-metoxi-1 -metil-1H-indol-5-il 412 (M+H) + 410 (M-H)- ((DMSO-d6) 6 (ppm): 1, 33 (6H, s), 2,00-2,15 (2H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 3, 50-3, 60 (3H, m), 3, 70-3, 80 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,00-4,25 (2H, m), 4,87 (1H, m), 6,49 (1H, d), 7, 19 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,82 (1H, s), 8,64 (1H, ancho t), 8,93 (2H, ancho s),
Tabla 7
- Ejemplo
- A ESI/MS (m/z) 1H-NMR
- 29
- 1-(2,2-dimetilpropil)-1H-indol-3-il 438 (M+H)+ 436 (M-H)- (CDCI3) 6 (ppm): 1, 02 (9H, s), 1,18 (6H, s), 2,12-2,29 (4H, m), 3,36-3,47 (6H, m), 3,57-3,70 (1H, m), 3,94 (2H, s), 4,68-4,73 (1H, m), 6,94-7,05 (1H, m), 7,23-7,25 (1H, m), 7,37-7,39 (1H, m), 7,79 (1H, s), 8,10-8,13 (1H, m),
- 30
- 1-isobutil-1H-indol-3-il 424 (M+H)+ 422 (M-H)- (CDCI3) 6 (ppm): 0,94 (6H, d), 1,19 (6H, s), 2,10-2,29 (5H, m), 3,37-3,48 (6H, m), 3,58-3,62 (1H, m), 3,93 (2H, d), 4,67-4,75 (1H, m), 6,87-6,97 (1H, m), 7,25-7,27 (1H, m), 7,35-7,37 (1H, m), 7,78 (1H, s), 8,11-8,13 (1H, m),
- 31
- 1-(2,2-dimetilpropil)-1H-indol-5-il 438 (M+H) + 436 (M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 0,93 (9H, s), 1,35 (6H, s), 1,98-2,29 (4H, m), 3,54-3,62 (5H, m), 3,71-3,74 (1H, m), 4,03 (2H, d), 4,07-4,19 (2H, m), 4,84-4,86 (1H, m), 6,56 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 8,20 (1H, d), 8,59 (1H, ancho t), 8,94 (1H, ancho s),
- 32
- 1-isobutil-1H-indol-5-il 424 (M+H) + 422(M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 0,84 (6H, d), 1,35 (6H, s), 1,98-2,29 (5H, m), 3,54-3,65 (6H, m), 3,71-3,74 (1H, m), 4,02 (2H, d), 4,07-4,19 (2H, m), 4,84-4,86 (1H, m), 6,56 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,73 (1H, dd), 8,22 (1H, s), 8,59 (1H, ancho t), 8,96 (1H, ancho s),
- 33
- 1 -benziloximetil-1H-indol-3-il 4^ 4^ OO OO O) OO + (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,33-1,34 (6H, 2s), 1,95-2,15 (2H, m), 2.15- 2,30 (2H, m), 3, 50-3,60 (3H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,05-4,25 (2H, m), 4,50 (2H, s), 4,87 (1H, m), 5,74 (2H, s), 7.15- 7, 0 (7H, m), 7,65 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,33 (1H, s), 8,40 (1H, ancho t), 8,93 (2H, ancho s),
- 34
- 1-metoximetil-1H-indol-3-il 412 (M+H) + 410 (M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,04-1,05 (6H, 2s), 1,95-2,10 (2H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 3,5-3,35 (3H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,74 (1H, m), 5,57 (2H, s), 7,15-7,25 (2H, m), 7,60 (1H, d), 7,79 (1H, ancho t), 8, 13 (1H, d),
- 35
- 1-acetoximetil-1Hindol-3-il 4^ 4^ CO 4^ OO O ii + (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,04 (6H, s), 1,95-2,10 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,10-2,20 (2H, m), 3,15-3,30 (2H, m), 3,35-3,50 (3H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,74 (1H, m), 6,20 (2H, s), 7,20 (1H, t), 7,27 (1H, t), 7,63 (1H, d), 7,85 (1H, ancho t), 8,13 (1H, d), 8,19 (1H, s),
- 36
- 1 -benziloximetil-1H-indol-5-il 4^ OO OO O) OO ii + ((DMSO-d6) 6 (ppm): 1,05 (6H, s), 1,95-2,06 (2H, m), 2,112,21 (2H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 3,36-3,56 (3H, m), 3,603,70 (1H, m), 4,45 (2H, s), 4,74-4,77 (1H, m), 5,71 (2H, s),
Tabla 8
- Ejemplo
- A ESI/MS (m/z) 1H-NMR
- 37
- hidroximetiMH-indol-5-N 398 (M+H)+ (DMSO-da) 6 (ppm): 1,03-1,04 (6H, 2s), 1,95-2,20 (4H, m), (DMSO-da) 6 (ppm): 3,20-3,30 (2H, m), 3,40-3,60 (3H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,75 (1H, q), 5,53 (2H, d), 6,51 (1H, t), 6,55 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7, 70 (1H, dd), 8,10-8,20 (1H, m), 8,13 (1H, d),
- 38
- metoximetiMH-indol-5-N 412 (M+H) + 410 (M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,03-1,04 (6H, 2s), 1,95-2,20 (4H, m), 3,15 (3H, s), 3,20-3,30 (2H, m), 3,30-3,50 (4H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,75 (1H, q), 5, 56 (2H, s), 6,61 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 8,14 (1H, d), 8,20-8,30 (1H, m),
- 39
- 1-(2,2-dimetilpropN)-5-metoxi-1H- indol-3-il 468 (M+H) + 466(M-H)" (DMSO-d6) 6 (ppm): 0,95 (9H, s), 1,33 (6H, s), 1,95-2,15 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 3,50-3,60 (3H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,05-4,25 (2H, m), 4,87 (1H, m), 6,83 (1H, dd), 7, 51 (1H, d), 7,67 (1H, d), 8, 07 (1H, s), 8, 33 (1H, ancho t), 8,88 (2H, ancho s),
- 40
- 1-(2,2-dimetilpropN)-5-metil-1H- indol-3-il 452 (M+H) + 450(M-H)" (DMSO-d6) 6 (ppm): 0,95 (9H, s), 1,32-1,33 (6H, 2s), 2,002,15 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,39 (3H, s), 3,50-3,60 (3H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,00 (2H, s), 4,05-4,25 (2H m), 4, 87 (1H, m), 7,02 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,94 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8, 26 (1H, ancho t), 8, 92 (2H, ancho s)
- 41
- 1-(2,2-dimetilpropil)-5-hidroxi-1H- indol-3-il 454 (M+H) + 452 (M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 0,94 (9H, s), 1,31-1,32 (6H, 2s), 1,952,15 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 3,45-3,60 (3H, m), 3,653,75 (1H, m), 3,94 (2H, s), 4,00-4,20 (2H, m), 4,86 (1H, m), 6,68 (1H, dd), 7,37 (1H, d), 7,52 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,16 (1H, ancho t), 8,93 (2H, ancho s),
- 42
- 1-(2,2-dimetNpropioniloxi-metN)-1H- indol-3-il 482 (M+H) + (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,10 (6H, s), 1,16 (9H, s), 2,10-2,30 (4H, m), 3,30-3,50 (5H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,79-4,81 (1H, m), 6,30 (2H, s), 7,24-7,34 (2H, m), 7,66-7,67 (1H, m), 7,84 (1H, ancho s), 8,19-8,21 (1H, m), 8, 24 (1H, s),
- 43
- 1-t-butoxicarbonilmetil-1H-indol- 5-il 482 (M+H) + (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,10 (6H, s), 1,43 (9H, s), 2,00-2,20 (4H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 3,40-3,50 (3H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,57 (1H, d), 7,40 (2H, m), 7,67 (1H, dd), 8,06 (1H, ancho s), 8,13 (1H, d),
- 44
- metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il 384 (M+H) + 382 (M-H)- ((DMSO-d6) 6 (ppm): 1,29 (6H, s), 1,95-2,15 (2H, m), 2,152,30 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,93 (2H, t), 3,38 (2H, t), 3,453,60 (3H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,00-4,20 (2H, m), 4,86 (1H, m), 6,50 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,66 (1H, d), 8,35 (1H, ancho t), 8,83 (2H, ancho s),
Tabla 9
- Ejemplo
- A ESI/MS (m/z) 1H-NMR
- 45
- 1-acetil-1H-indol-3-il 410 (M+H) + 408 (M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,36 (6H, s), 2,00-2,30 (4H, m), 2,72 (3H, s), 3,50-3,70 (3H, m), 3,70-3,85 (1H, m), 4,0-4,30 (2H, m), 4,88 (1H, m), 7,30-7,50 (2H, m), 8,19 (1H, d), 8,34 (1H, d), 8,70-8,80 (1H, m), 8,80 (1H, s), 8,95 (2H, ancho s),
- 46
- 1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il 412 (M+H) + 410 (M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm):1,31 (6H, s), 2,00-2,30 (4H, m), 2,19 (3H, s), 3,19 (2H, t), 3,50-3,60 (3H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 4,05-4,20 (2H, m), 4,15 (2H, t), 4,86 (1H, q), 7,75 (1H, d), 7,78 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,58 (1H, t), 8,75-9,00 (2H, m),
- 47
- 1-acetil-1H-indol-5-il 410 (M+H) + 408(M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,35 (6H, s), 2,00-2,15 (2H, m), 2,152,30 (2H, m), 2,68 (3H, s), 3,50-3,65 (3H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,05-4,30 (2H, m), 4,87 (1H, m), 6,87 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,97 (1H, d), 8,23 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,77 (1H, ancho s), 8,91 (2H, ancho s),
- 48
- 1-benzoil-1H-indol-5-il 472 (M+H) + 470(M-H)- (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,10 (6H, m), 2,00-2,20 (4H, m), 3,20-3,50 (5H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,75-4,76 (1H, m), 6,86 (1H, d), 7,47-7,53 (2H, m), 7,61-7,64 (2H, m), 7,707,74 (1H, m), 7,78 (1H, d), 7,84-7,90 (2H, m), 8,21 (1H, ancho s), 8,28 (1H, d),
- 49
- 1-(2,2-dimetilpropionil)-1H-indol- 5-il 452 (M+H) + (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,10 (6H, s), 1, 50 (9H, s), 2,00-2,20 (4H, m), 3,20-3,50 (5H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,75-7,77 (1H, m), 6,84 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 8,15 (1H, ancho s), 8,18 (1H, d), 8, 20 (1H, ancho s), 8,40 (1H, d),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
- 50
- 1-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3-dihidro- 466 (M+H) + (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,05 (6H. s). 2,00-2,20 (4H. m). 3,303,50 (7H. m). 3,60-3,70 (1H. m). 4,36 (2H. t). 4,76-4,77
- 1H-indol-5-il
- 464(M-H)‘ (1H. m). 7,83 (1H. d). 7,87 (1H. ancho s). 8,11 (1H. d).
- 8.21 (1H. t).
Ejemplo 48:
(2-r2-(2-cianopirrolidin-1-il)-2-oxoetilaminol-2-metilpropil}metilamida de acido (S)-2-metilpirazolo[1.5-a]pirimidina-6- carboxilico
De forma similar al procedimiento empleado en el Ejemplo 1. se obtuvo el compuesto del tttulo (210 mg. R.: 28%) a partir de acido 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxflico (354 mg) y (S)-1-[2-(1,1-dimetil-2-metilaminoetilamino)- acetil]pirrolidina-2-carbonitrila (450 mg).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 1.36 (6H. s). 1.98 (1H. ancho s). 2,00-2,30 (4H. m). 2.50 (3H. s). 2.90 (3H. s). 3.303.80
(4H. m). 4,10-4,30 (2H. m). 4,80 (1H. m). 6,63 (1H. s). 8,80 (1H. s). 9.50 (1H. s).
ESI/MS (m/z): 398 (M+H)+, 396 (M-H)-.
Ejemplo 61 (no de acuerdo con la invencion):
(S)-1-(2-[3-(1.3-dihidroisoindol-2-il)-1.1-dimetil-3-oxopropilaminolacetil}pirrolidin-2-carbonitrilo
Se anadio carbonato potasico (370 mg) y yoduro sodico (200 mg) a una solucion de 3-amino-1-(1,3-dihidroisoindol- 2-il)-3-metilbutan-1-ona (0,55 g) en acetona. Se le anadio (S)-1-(2'-cloroacetil)pirrolidin-2-carbonitrilo (467 mg) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agito 8 horas a temperatura ambiente. Se le anadio diclorometano, entonces se retiraron los insolubles por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (eluyente:disolvente diclorometano:metanol 20:1) para obtener el compuesto del tttulo (0,54 g. 61%).
"h-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,39, 1,40 (6H. 2s). 2,00-2,25 (4H. m). 2,85-2,95 (2H. m). 3,30-4,10 (4H. m). 4.71. 4.90
(4H. 2s). 4,85-4,90 (1H. m). 7,30-7,40 (4H. m).
ESI/MS (m/z): 355 (M+H)+.
Ejemplo 142 (no de acuerdo con la invencion):
(S)-1-(2-[2-(1.3-dihidroisoindol-2-il)-2-oxoetilaminolacetil}pirrolidin-2-carbonitrilo
Se disolvio acido {t-butoxicarbonil-[2-(1.3-dihidroisoindol-2-il)-2-oxoetil]amino}acetico (260 mg). clorhidrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (150 mg) e hidroxibenzotriazol (120 mg) en N.N-dimetilformamida (5.0 ml). Se le anadio trietilamina (110 ml) y clorhidrato de (S)-pirrolidin-2-carbonitrilo (100 mg) y la mezcla se agito 21 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y al residuo se anadio acetato de etilo y una disolucion de acido dtrico al 10%. se separo la fase organica. La fase organica se lavo con una disolucion de bicarbonato sodico al 4% y con una disolucion salina saturada, y se seco sobre sulfato sodico anhidro. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se residuo se purifico por cromatograffa en columna (eluyente:disolvente diclorometano:metanol 20:1) para obtener (S)-[2-(cianopirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-[2-(1,3- dihidroisoindol-2-il)-2-oxoetil]carbamato de t-butilo (290 mg. R.: 90%). ESI/MS (m/z): 413 (M+H)+, 411 (M-H)-.
El S)-[2-(cianopirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-[2-(1,3-dihidroisoindol-2-il)-2-oxoetil]carbamato de t-butilo (280 mg) obtenido se disolvio en 1,4-dioxano (1.0 ml). y se le anadio acido clorlddrico 4N/1,4-dioxano (1.0 ml) y se agito 30 minutos en bano de hielo. Se le anadio eter y los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron a presion reducida para obtener un clorhidrato del compuesto del tftulo (240 mg. R.: quant.).
1H-NMR; (DMSO-d6) 6 (ppm): 2,03-2,19 (4H. m). 3,36-3,44 (2H. m). 3,57, 4,10 (4H. 2s). 4,74, 4,84 (4H. 2s). 4,864.88
(1H. m). 7,32-7,39 (4H. m).
ESI/MS (m/z): 313 (M+H)+, 311 (M-H)-.
Ejemplo 1 Ensayo farmacologico
En la investigacion del inhibidor de DPP-IV se empleo el siguiente metodo usando como sustrato glicil-prolina-4- metilcumalil-7-amida (Gly-Pro-MCA).
Una sustancia de ensayo (40 ml) disuelta a diversas concentraciones en un tampon de medida (tampon Tris-HCl (25 mM), pH 7.4. conteniendo cloruro sodico (140 mM), cloruro calcico (10 mM), 1% de seroalbumina bovina) y 150 mM de sustrato Gly-Pro-MCA (40 ml) se dispusieron en cada pocillo de una placa microtitulada de 96 pocillos, entonces se mezclo y mantuvo a temperatura amiente durante 5 minutos. A continuacion, se anadio a cada pocillo plasma
5
10
15
20
25
30
35
40
humano (20 ml) diluido 30 veces con el tampon de medida, se agito y se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo oscuridad. La reaccion finalizo por la adicion de 100 ml de un tampon de acetato 1M, pH 4,2, y se determino la MCA liberada por la actividad de DPP-IV midiendola fluorescencia a 465 nm obtenida por excitacion a 360 nm. Se determino la concentracion (IC50) a la cual el 50% de la actividad de DPP-IV es inhibida por la sustancia de ensayo en base a la actividad de DPP-IV calculada segun la siguiente ecuacion. Los resultados se muestran en la Tabla 10. Se empleo la isoleuciltiazolidida (Compuesto A) descrita en una patente (WO97/40832) como qmmico comparativo.
Actividad inhibidora sobre DPP-IV = 100 x (1 - (Fs - Fb) /F100 - Fb); F100: intensidad de fluorescencia obtenida por reaccion con plasma. Fb: intensidad de fluorescencia de un blanco donde la reaccion se lleva a cabo con la solucion finalizadora de la reaccion. Fs: intensidad de fluorescencia obtenida anadiendo la sustancia de ensayo.
Tabla 10
- Compuesto (Ejemplo n°)
- DPP-IV IC50 (mM) Compuesto (Ejemplo n°) DPP-IV IC50 (mM) Compuesto (Ejemplo n°) DPP-IV IC50 (mM)
- 1
- 0,051 20 0,052 36 0,045
- 2
- 0,032 21 0,028 37 0,017
- 3
- 0,023 22 0,073 38 0,025
- 4
- 0,087 23 0,082 39 0,073
- 6
- 0,091 24 0,043 41 0,025
- 8
- 0,054 25 0,048 42 0,027
- 9
- 0,061 26 0,033 43 0,016
- 10
- 0,085 27 0,021 44 0,037
- 11
- 0,068 28 0,078 45 0,028
- 12
- 0,028 30 0,089 46 0,019
- 13
- 0,024 31 0,049 47 0,024
- 15
- 0,028 32 0,048 48 0,031
- 16
- 0,033 33 0,071 49 0,020
- 18
- 0,036 34 0,023 50 0,020
- 19
- 0,050 35 0,037 Compuesto A 0,225
De los resultados de este ensayo, el compuesto de la presente invencion mostro un valor IC50 de decenas nM, encontrandose que tiene una actividad inhibidora sobre DPP-IV mas fuerte que el Compuesto A (la IC50: 225 nM).
Ejemplo 2 Ensayo farmacologico
Ratas macho Wistar/ST (Japan SLC, Inc.) se aclimataron durante 5 dfas o mas (en caso de 8 semanas de edad) y se mantuvieron en ayuno nocturno. El compuesto (3 mg/kg) del Ejemplo 1, el compuesto (1 mg/kg) del Ejemplo 61 y el Compuesto A (10 mg/kg) se administraron via oral respectivamente a un volumen de 5 ml/kg en las ratas y, despues de 30 minutos, se administro via oral a cada rata una solucion de glucosa al 20% (5 ml/kg) (correspondiente a glucosa (1 g/kg)). Se recogio a lo largo del tiempo sangre de la punta de cada cola y se separo el plasma, midiendose los niveles de glucosa en sangre y de insulina. El nivel en sangre se midio empleando un Glutest (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd.) y el nivel de insulina en plasma se midio empleando un kit comercial EAI (Shibayagi Co., Ltd.).
Los resultados se muestran en la Tabla 11. El nivel de glucosa en sangre se expreso en terminos del area bajo la curva (AUC0-60min) (minmg/dl) desde el minuto 0 tras la administracion de azucar hasta 60 minutos, cuando el nivel de glucosa en sangre en una muestra obtenida por recogida de sangre antes del ensayo fue sustituido por el nivel de glucosa en sangre en el minuto 0. El nivel de insulina en plasma viene dado por el nivel de insulina en plasma (pg/ml) 10 minutos despues de la administracion del compuesto.
Tabla 11
- Grupo de administracion
- Nivel de glucosa en sangre (minmg/dl) Insulina (pg/ml)
- Agua
- 8.199±235 1.692±583
- Compuesto A
- 6.671±161 2.994±310
- Ejemplo 1
- 7.024±222 2.745±574
De los resultados de este ensayo se encontro que el compuesto de la presente invencion tiene una accion depresora de la glucosa en sangre basada en su potenciacion de la secrecion de insulina.
Como se ha descrito anteriormente, el compuesto de la presente invencion es un compuesto que presenta una potente actividad inhibidora de DPP-IV, es qmmicamente estable, es excelente en la selectividad enzimatica sin efectos secundarios y, por ello, es util en el tratamiento de la diabetes (en particular diabetes de tipo 2), en sus complicaciones relacionadas, la obesidad.
Claims (3)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Compuesto representado por la formula general (I)o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
imagen1 donde cada uno de R1 y R2 representa un grupo metilo, D representa -CONH-, n es 1 y A representa un grupo de sistema 6-5 heterodclico bidclico representado por la formula general (III):imagen2 donde — representa un enlace simple o doble, (1) “y” representa un atomo de nitrogeno y cada uno de “z”, “v” y “w” representa un atomo de carbono o (2) cada uno de “v”, “w” e “y” representa un atomo de nitrogeno y “z” representa un carbono, R11, R12 y R13 pueden estar sustituidos sobre cualquier atomo de hidrogeno del anillo, son iguales o diferentes y en cada caso representan 1) un atomo de hidrogeno, 2) un grupo hidroxilo, 3) un grupo trifluorometilo, 4) un grupo trifluoroacetilo, 5) un grupo alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido con grupo(s) sustituyente(s) seleccionado(s) de entre atomos de halogeno, grupos oxo, grupos fenilo, -OR14 u -OCOR17, 6) un grupo alcoxi(C1-6) o 7) un grupo arilo(C6-10), R14 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-6) o un grupo bencilo, y R17 representa un grupo alquilo(C1-6). - 2. Compuesto la reivindicacion 1, caracterizado porque el compuesto es (2-{[2-(2-cianopirrolidin-1-il)-2- oxoetil]amino}-2-metilpropil)amida de acido (S)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxflico.
- 3. Composicion farmaceutica que contiene el compuesto segun la reivindicacion 1 o 2 como ingrediente activo.
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WO2007006003A2 (en) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Sepracor Inc. | Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders |
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PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
US7579370B2 (en) * | 2006-06-30 | 2009-08-25 | Sepracor Inc. | Fused heterocycles |
US7884124B2 (en) * | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
US20080082066A1 (en) * | 2006-10-02 | 2008-04-03 | Weyerhaeuser Co. | Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
ZA200904686B (en) * | 2007-01-18 | 2010-09-29 | Sepracor Inc | Inhibitiors of D-amino acid oxidase |
US7902252B2 (en) * | 2007-01-18 | 2011-03-08 | Sepracor, Inc. | Inhibitors of D-amino acid oxidase |
KR101361427B1 (ko) | 2007-04-03 | 2014-02-10 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용 |
EP2617704B1 (en) | 2007-05-31 | 2017-06-28 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
CL2008003653A1 (es) * | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
EP2252582B1 (en) | 2008-03-05 | 2014-07-23 | National Health Research Institutes | Pyrrolidine derivatives |
EP2146210A1 (en) | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
PT2275108E (pt) | 2008-05-14 | 2014-09-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | Preparação farmacêutica que compreende inibidor de dpp-iv e outro agente terapêutico de diabetes na forma concomitante ou combinada |
US20100120740A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-05-13 | Sepracor Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
CZ2008512A3 (cs) * | 2008-08-26 | 2010-03-10 | Zentiva, A. S | Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu |
AU2009307884B2 (en) | 2008-10-22 | 2014-07-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
CN102271509A (zh) | 2008-10-31 | 2011-12-07 | 默沙东公司 | 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物 |
AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
US20110034434A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Sepracor Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
WO2011055770A1 (ja) * | 2009-11-06 | 2011-05-12 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
CN107115530A (zh) | 2009-11-27 | 2017-09-01 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗 |
CA2786314A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
EP2547339A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
US20130023494A1 (en) | 2010-04-06 | 2013-01-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
AU2011249722B2 (en) | 2010-05-05 | 2015-09-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
KR20220025926A (ko) | 2010-06-24 | 2022-03-03 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
BR112013008100A2 (pt) | 2010-09-22 | 2016-08-09 | Arena Pharm Inc | "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles." |
AR083855A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Abbott Lab | Inhibidores de nampt y rock |
MY159058A (en) | 2011-02-25 | 2016-12-15 | Merck Sharp & Dohme | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agent |
WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
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US8957093B2 (en) | 2011-06-06 | 2015-02-17 | The Scripps Research Institute | N-biphenylmethylindole modulators of PPARG |
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US9309227B2 (en) | 2011-11-22 | 2016-04-12 | The Scripps Research Institute | N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of PPARG |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
CN103508931B (zh) | 2012-06-25 | 2016-03-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
MX2015001500A (es) | 2012-08-02 | 2015-04-08 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos antidiabeticos triciclicos. |
TW201412745A (zh) * | 2012-08-28 | 2014-04-01 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | N-[2-({2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]-2-側氧乙基}胺基)-2-甲基丙基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺之結晶 |
JP6227535B2 (ja) * | 2012-08-30 | 2017-11-08 | 株式会社三和化学研究所 | 脂質異常症の予防又は治療薬 |
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WO2014051024A1 (ja) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | 株式会社 三和化学研究所 | アナグリプチン含有医薬組成物 |
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CA2898482A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Linda L. Brockunier | Antidiabetic bicyclic compounds |
EP2970119B1 (en) | 2013-03-14 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
IN2013MU00848A (es) * | 2013-03-19 | 2015-05-01 | Glenmark Generics Ltd | |
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CN103626775B (zh) * | 2013-12-02 | 2015-05-20 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 具有二嗪结构的dpp-4抑制剂 |
WO2015104602A2 (en) * | 2014-01-08 | 2015-07-16 | Wockhardt Limited | A process for the preparation of anagliptin and its intermediates thereof |
IN2014MU01191A (es) | 2014-03-29 | 2015-10-02 | Wockhardt Ltd | |
WO2015152319A1 (ja) * | 2014-04-02 | 2015-10-08 | 株式会社 三和化学研究所 | 5,7-無置換-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸の製造方法 |
CN104974159A (zh) * | 2014-04-08 | 2015-10-14 | 辰欣药业股份有限公司 | 阿纳列汀的制备方法 |
CN104974160B (zh) * | 2014-04-08 | 2017-12-05 | 辰欣药业股份有限公司 | 2‑甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑6‑羧酸衍生物及其应用 |
WO2015161108A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | The Scripps Research Institute | Pparg modulators for treatment of osteoporosis |
WO2016012927A1 (en) | 2014-07-23 | 2016-01-28 | Lupin Limited | A process for preparation of anagliptin hydrochloride |
GB201415598D0 (en) | 2014-09-03 | 2014-10-15 | Univ Birmingham | Elavated Itercranial Pressure Treatment |
KR20180006881A (ko) | 2015-03-09 | 2018-01-19 | 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법 |
WO2016175092A1 (ja) * | 2015-04-27 | 2016-11-03 | 株式会社 三和化学研究所 | 肝細胞癌の予防又は治療のための医薬 |
WO2016193988A1 (en) * | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Harman Finochem Limited | An advantageous process for preparing anagliptin and its novel crystalline form-h |
US11072602B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
WO2018118670A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
AU2018249822A1 (en) | 2017-04-03 | 2019-10-31 | Coherus Biosciences Inc. | PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
WO2021198981A1 (en) | 2020-04-01 | 2021-10-07 | Janssen Biopharma, Inc. | Antiviral compounds and uses thereof |
IL303655A (en) | 2020-12-17 | 2023-08-01 | Astrazeneca Ab | N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)- quinoline-4-carboxamides |
BR112023027282A2 (pt) | 2021-06-23 | 2024-03-12 | Orion Corp | Processos para a preparação de compostos inibidores de cyp11a1 e compostos intermediários dos mesmos |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE54551B1 (en) * | 1982-01-22 | 1989-11-22 | Ici Plc | Amide derivatives |
US5416093A (en) * | 1991-11-12 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
IL111785A0 (en) | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
DE19616486C5 (de) | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
US6011155A (en) | 1996-11-07 | 2000-01-04 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
TW583185B (en) | 2000-06-13 | 2004-04-11 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same |
US6432969B1 (en) | 2000-06-13 | 2002-08-13 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
US20040180925A1 (en) | 2000-12-27 | 2004-09-16 | Kenji Matsuno | Dipeptidylpeptidase-IV inhibitor |
US6861440B2 (en) * | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
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