KR20050094849A - 디펩티딜 펩티다아제 ｉｖ를 저해하는 화합물 - Google Patents

디펩티딜 펩티다아제 ｉｖ를 저해하는 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20050094849A
KR20050094849A KR1020057013028A KR20057013028A KR20050094849A KR 20050094849 A KR20050094849 A KR 20050094849A KR 1020057013028 A KR1020057013028 A KR 1020057013028A KR 20057013028 A KR20057013028 A KR 20057013028A KR 20050094849 A KR20050094849 A KR 20050094849A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
added
group
acid
reduced pressure
under reduced
Prior art date
Application number
KR1020057013028A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100998796B1 (ko
Inventor
타쿠지 가키가미
미쯔루 오카
노리야스 가토우
마사히로 요시다
마사히로 시라이
토루 무라세
마사오 사카이리
타카요 야먀모토
미츠아키 다케우치
유지 하야시
모토히로 다케다
미츠히로 마키노
Original Assignee
가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 filed Critical 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼
Publication of KR20050094849A publication Critical patent/KR20050094849A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100998796B1 publication Critical patent/KR100998796B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명의 과제는 활성, 안정성, 안전성의 면에서 충분한 의약으로서 우수한 작용을 갖는 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염인 화합물이다:
(I)
식중에서,
R1 및 R2는 동시에 또는 개별적으로 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 -COOR5를 나타내거나, 또는 R1 및 R2 가 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 3~6원 시클로알킬기를 나타내며,
R5 는 수소원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기를 나타내고,
R3은 수소원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 C6-10 아릴기를 나타내며,
R4 는 수소원자, 또는 시아노기를 나타내며,
D는 -CONR6-, -CO-, 또는 -NR6CO- 를 나타내고,
R6 은 수소원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기를 나타내며,
E는 -(CH2)m- (m은 1~3의 정수임), -CH2OCH2- 또는 -SCH2- 를 나타내고,
n은 0~3의 정수를 나타내며,
A는 치환되어 있어도 좋은 비시클릭 헤테로시클릭 기, 또는 비시클릭 탄화수소기를 나타냄.

Description

디펩티딜 펩티다아제 ＩＶ를 저해하는 화합물{Compound inhibiting dipeptidyl peptidase IV}
본 발명은 우수한 디펩티딜 펩티다아제 IV(이하, DPP-IV라 약칭함)의 저해작용을 갖고, 2형 당뇨병의 치료 또는 예방, 이것에 부수되는 합병증의 치료 또는 예방, 또는 그 외의 DPP-IV가 관여하는 질환의 치료에 유용한 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염인 화합물에 관한 것이다.
DPP-IV는 폴리펩티드 사슬의 N 말단으로 부터 Xaa-Pro 또는 Xaa-Ala (Xaa는 어떠한 아미노산이어도 좋다)의 디펩티드를 특이적으로 가수분해하는 세린 프로테아제의 1종이다. DPP-IV (CD26으로도 지칭됨)의 생체 내에서의 역할, 질환과의 관계에 관해서는 완전하게 해명되어 있지 않지만, 여러 가지 보고가 있다. 그 중에서도, 글루카곤 유사 펩티드 1(이하, GLP-1으로 칭함)의 불활성화에 관여하는 효소로서의 역할이 최근 주목되고 있다.
GLP-1은 단독으로는 인슐린 분비를 유도하지 않고, 당에 의해 유발된 인슐린 분비를 강하게 하는 작용을 갖는 펩티드 호르몬이다. 따라서, 저혈당의 위험성이 낮고, 혈당 농도에 따른 인슐린 분비 촉진이 기대될 수 있다. 또한 GLP-1이 섭식 억제 작용을 갖는 것을 시사하는 보고도 있다. 그러나, GLP-1은 DPP-IV에 의해 신속하게 분해되어 버리기 때문에, GLP-1 그 자체를 약제로 하기는 어렵다. 따라서, GLP-1의 펩티드 유사체가 검토되고 있지만, 모두 주사제 등이고 경구제제는 아니다.
여기서 생각한 것이 분해효소인 DPP-IV를 저해하는 것에 의해 GLP-1의 분해를 억제하고, GLP-1의 작용을 강하게 하는 것이다. 이것은 DPP-IV 저해제를 경구 투여하는 것에 의해, GLP-1의 체액중 농도를 유지하고, 그의 GLP-1의 작용에 의해 당뇨병 등, 특히 2형 당뇨병의 예방 또는 치료를 실시하는 것이다. 이와 같은 치료법은 또한 손상된 내당능에 의해 유발 또는 더욱 악화되는 그 외의 질환, 예컨대 과혈당(식후과혈당), 고인슐린혈증, 당뇨병 합병증 (신장 장애, 신경 장애 등), 지질대사이상, 비만 등의 예방 또는 치료에서 효과도 기대되고 있다. 또한 GLP-1이 섭식 억제 작용을 증강시키는 것에 의해 개선이 예상되는 질환, 예컨대 과식, 비만 등의 예방 또는 치료에서 효과도 기대된다.
한편, DPP-IV의 작용으로서는, 그 밖에 신경 펩티드의 분해, T 세포의 활성화, 전이성 종양 세포의 내피로의 접착, HIV 바이러스의 림프구로의 침입 등이 보고되어 있다. 또한 DPP-IV에 관한 식견으로서 류마티스 환자에서 말초혈 T 세포의 DPP-IV 양성율의 상승, 신장염 환자의 뇨중에서 DPP-IV 활성이 높은 것이 알려져 있다. 따라서, DPP-IV를 저해하는 물질에는 자기 면역 질환(예컨대 관절염, 만성 간접 류마티스), 골다공증, 후천성 면역결핍증후군(AIDS), 이식 장기/조직의 거부반응 등에 대한 예방 또는 치료 효과도 기대되고 있다.
DPP-IV 저해약에 관한 특허출원도 이미 되어 있다. WO02/51836호, WO01/96295호, US20020193390호, US6011155호 및 특표평 9-509921호에는 2-시아노피롤리딘 유도체가 개시되어 있고, WO97/40832호에는 아미노아실티아졸리디드 유도체가 개시되어 있다. 또한 Annual Report in Medicinal Chemistry 제36권, 제191-200페이지, 2001년에는 상기 화합물 군 이외에, 펩티드 유도체로서 아미노아실피롤리디드유도체, 디펩티드 포스포네이트 유도체, 디펩티드 붕산 유도체, 테트라히드로이소퀴놀린 유도체, 고리상 펩티드 유도체가 보고되어 있고, 또 비 펩티드 유도체로서 N-페닐프탈이미드 유도체, N-페닐호모프탈이미드 유도체, 이소퀴놀린 유도체가 보고되어 있다.
발명의 개시
현재까지 많은 DPP-IV 저해약이 보고되어 있지만, 어떤 화합물도 저해활성, 안정성, 안전성 면에서 충분하다고는 할 수 없고, 의약품으로서 만족할 수 있는 것은 아니다. 따라서, DPP-IV 저해작용에 의한 치료 또는 예방 효과를 갖고, 의약품으로서 충분히 만족할 수 있는 화합물의 개발이 요망되고 있다.
본 발명자들은 상술한 점을 감안하여 신규 DPP-IV 저해약의 개발을 목적으로 하여 예의 검토를 실시하였다. 그 결과, 본 발명자들은 측쇄에 적절한 소수성의 비시클릭 고리, 특히 비시클릭 헤테로시클릭 기를 가진 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 강력한 DPP-IV 저해활성을 갖는 것을 발견하고, 그 안정성을 높이는 방향에서 화합물을 전개하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명에 의하면, 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염인 화합물이 제공되며, 이들 화합물은 본 명세서 중에서 이후 "본 발명 화합물"로 칭한다:
식중에서,
R1 및 R2는 동시에 또는 개별적으로 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 -COOR5를 나타내거나, 또는 R1 및 R2 가 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 3~6원 시클로알킬기를 나타내며,
R5 는 수소원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기를 나타내고,
R3은 수소원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 C6-10 아릴기를 나타내며,
R4 는 수소원자, 또는 시아노기를 나타내며,
D는 -CONR6-, -CO-, 또는 -NR6CO- 를 나타내고,
R6 은 수소원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기를 나타내며,
E는 -(CH2)m- (m은 1~3의 정수임), -CH2OCH2- 또는 -SCH2- 를 나타내고,
n은 0~3의 정수를 나타내며,
A는 치환되어 있어도 좋은 비시클릭 헤테로시클릭 기, 또는 비시클릭 탄화수소기를 나타냄.
본 발명은 또한 상기 본 발명 화합물을 유효 성분으로 하는 DPP-IV 저해제를 제공한다. 상기 DPP-IV 저해제는 DPP-IV 활성을 저해하는 것에 의해 병태의 개선이 예상되는 질환, 예컨대 당뇨병 (특히 2형 당뇨병), 당뇨병 합병증 등의 예방 또는 치료제로 된다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 DPP-IV 저해제에 관해서, 이하에 상세하게 설명한다. 본 발명 화합물은 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염이다:
(I)
식중에서,
R1 및 R2는 동시에 또는 개별적으로 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 -COOR5를 나타내거나, 또는 R1 및 R2 가 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 3~6원 시클로알킬기를 나타내며,
R5 는 수소원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기를 나타내고,
R3은 수소원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 C6-10 아릴기를 나타내며,
R4 는 수소원자, 또는 시아노기를 나타내며,
D는 -CONR6-, -CO-, 또는 -NR6CO- 를 나타내고,
R6 은 수소원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기를 나타내며,
E는 -(CH2)m- (m은 1~3의 정수임), -CH2OCH2- 또는 -SCH2- 를 나타내고,
n은 0~3의 정수를 나타내며,
A는 치환되어 있어도 좋은 비시클릭 헤테로시클릭 기, 또는 비시클릭 탄화수소기를 나타냄.
이하에, 본 명세서 중에서 사용되고 있는 각 기호에 관하여 상세하게 설명한다.
치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기로서는 C1-6 알킬기의 임의의(「임의의」라는 것은 복수인 경우도 포함한다. 이후 동일함) 수소원자가 할로겐 원자 (예컨대 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 원자), 옥소기, 니트로기, 시아노기, 페닐기, -OR14, -NR15R16, -OCOR17, NHCOR18, -NHS(O2)R19, -S(O2)NR20R21 (여기서, R14, R17, R18 및 R19는 수소원자, C1-6 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고, R15, R16, R20 및 R21은 동시에 또는 개별적으로 수소원자, C1-6 알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, R15 및 R16이 합쳐져서 또는 R20 및 R21이 합쳐져서 3~6원 지환식 고리를 형성하여도 좋다) 등에 의해 치환되어 있어도 좋은 것을 의미한다. C1-6 알킬기로서는 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 시클로부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 시클로헥실 기 등의 직쇄 또는 측쇄상 또는 고리상 알킬기를 들 수 있다. 이들 중에서도, C1-3 알킬기가 바람직하다.
치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시기로서는 C1-6 알콕시기의 임의의 수소원자가 할로겐 원자 (예컨대 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 원자), 옥소기, 니트로기, 시아노기, 페닐기, -OR14, -NR15R16, -OCOR17, NHCOR18, -NHS(O2)R19, -S(O2)NR20R21 (여기서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 상기와 동일함) 등에 의해 치환되어 있어도 좋은 것을 의미한다. C1-6 알콕시 기로서는 구체적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 시클로부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, t-펜틸옥시, 시클로펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로헥실옥시 기 등의 직쇄 또는 측쇄 또는 고리상 알콕시 기를 들 수 있다. 이들 중에서도, C1-3 알콕시 기가 바람직하다.
치환되어 있어도 좋은 C6-10 아릴기로서는, 아릴기의 고리의 임의의 수소 원자가 C1-6 알킬기, 할로겐 원자 (예컨대 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 원자), 옥소기, 니트로기, 시아노기, 페닐기, -OR14, -NR15R16, -OCOR17, NHCOR18, -NHS(O2)R19, -S(O2)NR20R21 (여기서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 상기와 동일함) 등에 의해 치환되어 있음을 의미한다. 아릴기로서는, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 또는 6원 고리, 5, 6 또는 7원 고리가 축합된 비시클릭 기이고 적어도 1개의 고리가 방향족 고리인 것(예컨대 인다닐 등)을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 비시클릭 헤테로시클릭 기이라는 것은 비시클릭 헤테로시클릭 기의 고리의 임의의 수소원자가 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시기, 할로겐 원자(예컨대 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 원자), 옥소기, 니트로기, 시아노기, 페닐기, -OR14, -NR15R16, -OCOR17, NHCOR18, -NHS(O2)R19, -S(O2)NR20R21 (여기서, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 및 R21은 상기와 동일함) 등에 의해 치환되어 있음을 의미한다. 비시클릭 헤테로시클릭기이라는 것은 바람직하게는 탄소 및 1 내지 4개의 헤테로 원자(산소, 질소, 황 원자)를 갖는 6원 고리와 5, 6 또는 7원 고리가 축합된 비시클릭 헤테로시클릭 기, 특히 벤조 유도체, 피리딜 유도체, 피리미딜 유도체를 들 수 있다. 예컨대 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 피라졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐 벤조트리아졸릴, 벤조페닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조이소크사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 트리아졸로피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신노리닐, 크로메닐, 피리드피리미디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 나프틸리디닐, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로퓨리닐, 디히드로티아졸로피리미디닐, 디히드로벤조디옥사닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프틸리디닐, 테트라히드로피리드아제피닐 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 비시클릭 탄화수소 기라는 것은 비시클릭 탄화수소 기 상의 임의의 수소원자가 전술한 비시클릭 헤테로시클릭의 경우와 동일한 치환기로 치환되어 있어도 좋은 것을 의미한다. 예컨대 펜타레닐, 인다닐, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로나프탈레닐 등을 들 수 있다.
이하에, 본 발명 화합물 중에서, 특히 바람직한 화합물에 관하여 보다 상세하게 설명한다.
먼저, R1 및 R2는 C1-6 알킬기가 바람직하고, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬기이며, 그중에서도 함께 메틸기인 화합물이 화합물의 안정성 면에서 특히 바람직하다. 또한 R3은 수소원자가 바람직하고, R4는 DPP-IV 저해활성면에서 시아노 기가 바람직하다. 또한 A는 질소, 산소, 황 원자중 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는, 치환되어 있어도 좋은 6-5, 6-6, 6-7계의 비시클릭 헤테로시클릭 기가 바람직하고, 그 중에서도 1~3개의 질소원자를 포함하는, 치환되어 있어도 좋은 6-5계의 비시클릭 헤테로시클릭 기가 가장 적합하다. 또한 D는 -CONH- 또는 -CO-가 바람직하고, E는 -CH2CH2-가 바람직하며, n은 1 또는 2가 바람직하다.
이어, 화학식(I) 중의 상기 바람직한 화합물에 있어서, A에 관하여 특히 바람직한 비시클릭 헤테로시클릭 기를 보다 상세하게 설명한다.
그의 1개의 그룹은 화학식(I) 중의 D가 -CO-인 경우로서, A가 하기 화학식(II)로 표시되는 6-5계의 비시클릭의 지환식 헤테로시클릭 기이다:
(II)
식중에서, x는 0~2의 정수를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 동시에 또는 개별적으로 수소원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 트리플루오로메틸 기, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시 기를 나타냄.
그 중에서도, x가 1인 경우, 즉 디히드로이소인돌이 활성, 흡수성, 안전성, 화합물의 안정성 면에서 적합하다.
또, 다른 그룹은 화학식(I) 중의 D가 -CONH-인 경우로서, A가 하기 화학식(III)으로 표시되는 6-5계의 비시클릭 헤테로시클릭 기이다:
(III)
식중에서, 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고, y, z, v, w의 적어도 1개는 산소, 질소, 황 원자 중의 어느 하나이며, R11, R12 및 R13은 고리 상의 어느 수소원자에서 치환되어 있어도 좋고, 동시에 또는 개별적으로 수소원자, 히드록시 기, 트리플루오로메틸 기, 트리플루오로아세틸 기, 옥소 기, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시 기 또는 치환되어 있어도 좋은 C6-10 아릴 기를 나타냄. 그 중에서도, y, z, v, w 중에서, 1~3개가 질소원자이고, 나머지가 탄소원자인 화합물이 바람직하다. 또한 y가 질소원자이고 나머지가 탄소원자이거나, v, w, y가 질소원자이고, z가 탄소원자인 화합물, 즉 인돌, 피라졸로피리미딘이 대체로 활성, 산소에 대한 선택성, ADME 프로파일 (흡수성, 대사안정성, 작용 지속성 등), 안전성(변이원성, 대사효소 유도, 대사효소 저해, 각 장기에 대한 안전성 등), 화합물의 안정성 등의 면에서 훨씬 더 적합한 것으로 고려할 수 있다.
본 발명 화합물의 제조방법을 이하에 반응 공정식(1~3)을 들어 설명한다.
[반응 공정식 1]
식중에서, 화학식(IV-1)로 표시되는 화합물은 A 고리 상의 수소원자의 하나가 COOH에 의해 치환된 화합물을 나타낸다. 다른 각 기호는 상기와 동일하다.
반응 공정식 1은 화학식(IV-1)로 표시되는 화합물과 화학식(V)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 화학식(I-1)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다. 화학식(V)로 표시되는 화합물의 염으로서는 예컨대 염산염, 트리플루오로아세트산염 등을 들 수 있다.
화학식(IV-1)로 표시되는 화합물과 화학식(V)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 반응은 적당한 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등) 중, 탈산제(예컨대 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재, 또는 비존재하에, 화학식(IV-1)으로 표시되는 화합물의 카르복시산을 활성화하는 축합제(예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 또는 그의 염산염, N,N'-카르보닐디이미다졸 등)을 단독으로 또는 첨가제(N-히드록시숙신이미드, 히드록시벤조트리아졸 등)를 조합하여 사용하여 -10~80℃, 특히 0℃~실온의 온도 조건하에서 0.5시간 내지 3일간 적합하게 진행한다.
[반응 공정식 2]
식중에서, X는 할로겐 원자를 나타낸다. 다른 각 기호는 상기와 동일하다.
반응 공정식 2는 화학식(VI)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 화학식(VII)로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식(I)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다. 화학식(VI)로 표시되는 화합물의 염으로서는 예컨대 염산염, 트리플루오로아세트산 염 등을 들 수 있다.
화학식(VI)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 화학식(VII)로 표시되는 화합물과의 반응은 적합한 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤 등) 중, 탈산제(예컨대 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨 등), 첨가제(예컨대 브롬화나트륨, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨)의 존재, 또는 비존재하에, -10~80℃, 특히 0℃~실온의 온도 조건하에서 0.5시간 내지 3일간 적합하게 진행한다.
[반응 공정식 3]
식중에서, G는 아미노산의 보호기(예컨대 t-부톡시카르보닐 (Boc))를 나타낸다. 다른 각 기호는 상기와 동일하다.
반응 공정식 3은 화학식(VIII)으로 표시되는 화합물과 화학식(IX)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 얻을 수 있는 화합물을 탈보호시켜 화학식(I)로 표시되는 화합물을 얻은 공정이다. 화학식(IX)로 표시되는 화합물의 염으로서는 예컨대 염산염, 트리플루오로아세트산염 등을 들 수 있다.
아미드화 반응은 적합한 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등) 중, 탈산제(예컨대 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재, 또는 비존재하에, 화학식(VIII)로 표시되는 화합물의 카르복시산을 활성화하는 축합제(예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 또는 그의 염산염, N,N'-카르보닐디이미다졸 등)을 단독으로 또는 첨가제(N-히드록시숙신이미드, 히드록시벤조트리아졸 등)를 조합하여 사용하여 -10~80℃, 특히 0℃~실온의 온도 조건하에서 0.5시간 내지 3일간 적합하게 진행한다.
탈보호 반응은 예컨대 보호기가 Boc기인 경우, 적합한 용매(예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등)중, 염화수소, 트리플루오로아세트산 등의 산을 사용하여 -10~50℃, 특히 0℃~실온의 온도 조건하에서 10분 내지 24 시간 동안 적합하게 진행한다.
이어, 원료의 제조방법을 이하에 반응 공정식(4~7)을 들어 설명한다.
[반응 공정식 4]
식중의 각 기호는 상기와 동일한 의미이다.
반응 공정식 4는 화학식(X)로 표시되는 화합물과 화학식(VII)로 표시되는 화합물을 반응시킨 후, 탈보호 반응을 실시하여 화합물(V)를 수득하는 공정이다.
화학식(X)로 표시되는 화합물과 화학식(VII)로 표시되는 화합물의 반응은 적합한 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤 등)중, 탈산제(예컨대 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨 등), 첨가제(예컨대 브롬화 나트륨, 요오드화나트륨, 요오드화 칼륨)의 존재, 또는 비존재하에, -10~80℃, 특히 0℃~실온의 온도 조건하에서 0.5시간 내지 3일간 적합하게 진행한다.
탈보호 반응은 예컨대 보호기가 Boc기인 경우, 적합한 용매(예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등)중, 염화수소, 트리플루오로아세트산 등의 산을 사용하여 -10~50℃, 특히 0℃~실온의 온도 조건하에서 10분 내지 24시간으로 적합하게 진행한다.
[반응 공정식 5]
식중에서, G1은 아미노산의 보호기(예컨대 t-부톡시카르보닐(Boc)) 또는 수소원자를 나타낸다. R22는 -COOH, -NH2를 나타내며, 또는 A가 화학식(II)를 나타낼 때 고리 중의 -NH를 나타내고, R23은 -COOH, 또는 -NH2 를 나타내고, R22, R23 은 어느 하나가 카르복시산이고 다른 하나가 아민을 나타낸다. 다른 각 기호는 상기와 동일한 의미이다.
반응 공정식 5는 화학식(IV-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염(아민인 경우)와 화학식(XI)로 표시되는 화합물 또는 그의 염(아민인 경우)을 반응시켜(G1가 아미노산의 보호기인 경우는 또한 탈보호반응을 실시하여), 화학식(VI)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다. 화학식(IV-2), (XI)로 표시되는 화합물의 염으로서는 예컨대 염산염, 트리플루오로아세트산 염을 들 수 있다.
아미드화 반응은 적합한 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등) 중, 탈산제(예컨대 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재, 또는 비존재하에, 카르복시산을 활성화하는 축합제(예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 또는 그의 염산염, N,N'-카르보닐디이미다졸 등)을 단독으로, 또는 첨가제(N-히드록시숙신이미드, 히드록시벤조트리아졸 등)를 조합하여 사용하여 -10~80℃, 특히 0℃~실온의 온도 조건하에서 0.5시간 내지 3일간 적합하게 진행한다.
또는, 화학식(IV-2)로 표시되는 화합물이 카르복시산(R22가 -COOH임)인 경우, 이하와 같이 반응시킬 수 있다. 즉, 적합한 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등) 중, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등을 사용하여 산 클로라이드 (R22가 -COCl임)로 하고, 탈산제(예컨대 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재, 또는 비존재하에, 화학식(XI)로 표시되는 화합물(R23은 -NH2임) 또는 그의 염과, -10~80℃, 특히 0℃ 내지 실온의 온도 조건하에서 0.5 시간 내지 3일간 적합하게 진행한다.
탈보호 반응은 예컨대 G1가 Boc기인 경우, 적합한 용매(예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등)중, 염화수소, 트리플루오로아세트산 등의 산을 사용하여 -10~50℃, 특히 0℃~실온의 온도 조건하에서 10분 내지 24시간 동안 적합하게 진행한다.
[반응 공정식 6]
식중에서, J는 -OH 또는 할로겐 원자를 나타낸다. 다른 각 기호는 상기와 동일한 의미이다.
반응 공정식 6은 화학식(XII)로 표시되는 화합물과 화학식(IX)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 화학식(VII)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
반응은 적합한 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등) 중, 탈산제(예컨대 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재, 또는 비존재하에, 화학식(XII)로 표시되는 화합물(J가 -OH인 경우는 예컨대 옥살릴 클로라이드나 티오닐 클로라이드 등으로 산염화물로 한 후)과 화학식(IX)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 -10~80℃, 특히 0℃~실온의 온도 조건하에서 0.5시간 내지 3일간 반응시켜 화학식(VII)로 표시되는 화합물을 얻는다.
[반응 공정식 7]
식중에서, R24 는 -NH2 이고, A가 화학식(II)를 나타낼 때 고리 중의 -NH-를 나타낸다. 기타 각 기호는 상기와 동일한 의미이다.
반응 공정식 7은 화학식(XIII)로 표시되는 화합물과 화학식(IV-3)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 화학식(VIII)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
반응은 적합한 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등) 중, 탈산제(예컨대 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재, 또는 비존재하에, 카르복시산을 활성화하는 축합제(예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 또는 그의 염산염, N,N'-카르보닐디이미다졸 등)을 단독으로, 또는 첨가제(N-히드록시숙신이미드, 히드록시벤조트리아졸 등)를 조합하여 사용하여 -10~80℃, 특히 0℃~실온의 온도 조건하에서 0.5시간 내지 3일간 적합하게 진행한다.
상기 각각의 공정에 의해 수득할 수 있는 목적 화합물은 통상의 분리, 정제 수단에 의해 용이하게 분리할 수 있다. 상기 분리 수단으로서는 일반적으로 통상 사용되는 각종 수단을 채용할 수 있으며, 그 예로서는 재결정, 재침전, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피 등을 예시할 수 있다.
본 발명 화합물은 다형(polymorphism)을 나타낼 수 있고, 또 복수의 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기와 같은 어떠한 입체이성질체, 광학이성질체, 다형체, 호변이성질체, 및 이들 임의의 혼합물 등을 함유하는 것이다.
본 발명 화합물은 그의 의약적으로 허용되는 염을 포함한다. 의약적으로 허용되는 염으로서는 무기산 부가염(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등과의 염), 유기산 부가염(예컨대 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 시트르산, 말론산, 푸마르산, 글루타르산, 아디프산, 말레인산, 타르타르산, 숙신산, 만델산, 말산, 판토텐산, 메틸황산 등과의 염), 아미노산과의 염(예컨대 글루타민산, 아스파라긴산 등과의 염) 등을 들 수 있다. 이 산부가염이 형성 반응은 통상의 방법을 따를 수 있다.
본 발명 화합물은 DPP-IV 저해제로서 제공될 수 있다. 즉, 본 발명 화합물은 강력한 DPP-IV 저해 활성을 나타내고, DPP-IV 저해 작용에 의해 치료가 가능한 질환, 예컨대 당뇨병(특히 2형 당뇨병), 이것에 부수하는 합병증, 비만, 자기 면역 질환(예컨대 관절염, 만성 간접 류마티스), 골다골증, 후천성면역결핍 증후군(AIDS), 이식 장기/조직의 거부 반응 등의 예방, 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물의 투여 형태로서는, "일본약국방" 제제 총칙 기재의 각종 투여 형태를 목적에 따라 선택할 수 있다. 그 중에서도, 경구 투여 제제로 하는 것이 바람직하다. 그를 위하여, 정제 형태로 성형할 때에 통례, 당해 분야에서 사용되는 경구 섭취 가능한 성분을 선택하면 좋다. 예컨대 유당, 결정 셀룰로오스, 백당, 인산 칼륨 등의 부형제가 여기에 상응한다. 또한 필요한 경우, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 응집방지제 등, 통상 제제분야에서 상용되는 각종 첨가제를 배합할 수 있다.
본 발명 제제, 즉 본 발명의 의약 조성물중에 함유되어야 할 본 발명 화합물의 양은 특히 한정되지 않지만, 광범위로 적절히 선택된다. 유효 성분 화합물의 투여 양은 그의 용법, 환자의 연령, 성별 그외의 조건, 질환의 정도에 따라 적절히 선택하지만, 통상 본 발명 화합물의 양이 1일, 체중 1 kg당 약 0.01 내지 500 mg 정도로 고려할 수 있다. 또한 본 발명 제제는 1일에 1 내지 4회에 나누어서 투여할 수 있다.
이하에 실시예 및 중간체 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[중간체 실시예 1]
(S)-1-(2'- 클로로아세틸 ) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
특허(WO98/19998)에 기재한 방법에 따라서, L-프롤린아미드(10.0g) 및 클로로아세틸 클로라이드 (7.0 ml)를 반응시킨 후, 탈수반응시키는 것에 의해 표기 화합물(7.7g, Y. 51%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.0-2.2 (4H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 4.78 (1H, q).
ESI/MS(m/z): 173 (M+H)+, 171 (M-H)-.
[중간체 실시예 2]
(R)-1-(2'- 클로로아세틸 ) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
중간체 실시예 1의 방법을 참고로 하여 D-프롤린아미드(3.2 g) 및 클로로아세틸 클로라이드 (2.5 ml)를 반응시킨 후, 탈수반응시키는 것에 의해 표기 화합물(3.2 g, Y. 66%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.1-2.4 (4H, m), 3.5-3.8 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.7-4.9 (1H, m).
ESI/MS(m/z): 173 (M+H)+.
[중간체 실시예 3]
(S)-3-(2'- 클로로아세틸 ) 티아졸리딘 -4- 카르보니트릴
티아졸리딘-3,4-디카르복시산-3-t-부틸에스테르 (2.0 g)을 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해시키고, 냉각하, N,N'-카르보닐디이미다졸 (1.4 g)을 부가하였다. 실온으로 되돌리고 6시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산 (10 ml)을 부가하고, 냉각시킨 28% 암모니아수(40 ml)에 적하시켰다. 실온으로 되돌리고 20시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸 (60 ml)을 부가하여 추출하였다. 유기 상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하 농축하여 4-카르바모일티아졸리딘-3-카르복시산-t-부틸에스테르 (1.6 g, Y. 81%)를 얻었다.
상기 수득한 4-카르바모일티아졸리딘-3-카르복시산-t-부틸에스테르 (1.62 g)에 4N 염산/1,4-디옥산 (3.5 ml)을 부가하여 하룻밤 동안 교반하였다. 물과 10% 탄산수소나트륨 수용액을 부가하여 중화시키고(pH 7.5~8) 감압하에서 농축시켰다. N,N-디메틸포름아미드를 부가하고 초음파 처리시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 감압하에 농축시키고, 티아졸리딘-4-카르복시산 아미드 (735 mg, Y. 80%)를 얻었다.
중간체 실시예 1의 방법을 참고하여 상기에서 수득한 티아졸리딘-4-카르복시산 아미드 (102 mg) 및 클로로 아세틸 클로라이드 (105 mg)를 반응시킨 후, 탈수 반응시키는 것에 의해 표기 화합물(87 mg, Y. 59%)을 얻었다.
ESI/MS(m/z): 191 (M+H)+.
[중간체 실시예 4]
(S)-1-(2'- 클로로아세틸 ) 아제티딘 -2- 카르보니트릴
2-카르바모일아제티딘-1-카르복시산-t-부틸에스테르 (500 mg)의 1,4-디옥산(2.0 ml) 용액에 빙욕하, 4N 염산/1,4-디옥산(2.5 ml)을 부가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 5N 수산화나트륨을 적하하고, 반응 용액을 중화시켰다. 감압하에서 농축시키고, N,N-디메틸포름아미드를 가하여 불용물을 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜 아제티딘-2-카르복시산 아미드 (161 mg, Y. 65%)를 얻었다.
중간체 실시예 1의 방법을 참고하여 상기에서 수득한 아제티딘-2-카르복시산 아미드 (161 mg) 및 클로로아세틸 클로라이드 (200 mg)를 반응시킨 후, 탈수 반응시키는 것에 의해 표기 화합물(112 mg, Y. 44%)을 얻었다.
ESI/MS(m/z): 159 (M+H)+.
[중간체 실시예 5]
(S)-1-(2'- 브로모 -2'- 페닐아세틸 ) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
2-브로모-2-페닐아세트산(500 mg)을 디클로로메탄(30 ml)에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (950 ㎕), N,N-디메틸포름아미드 (2방울)을 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후, 디클로로메탄(20 ml)으로 희석시킨 용액을, (S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 (310 mg)과 트리에틸아민 (650 ㎕)의 디클로로메탄(30 ml) 용액에 적하하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 가하여 유기 상을 분취하고, 4% 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시켜 표기 화합물(770 mg, Y. quant.)를 얻었다.
ESI/MS(m/z): 294 (M+H)+, 292 (M-H)-.
중간체 실시예 1~5의 방법을 참고하여 하기의 반응식에 따라 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물과 데이터를 표 1에 나타내었다. (각 기호는 상기와 동일한 의미이다).
중간체 실시예 화합물명 ESI/MS(m/z)
6 3-(2'-클로로아세틸)티아졸리딘 166 (M+H)+164 (M-H)-
7 1-(2'-클로로아세틸)피롤리딘 148 (M+H)+146 (M-H)-
8 1-(2'-클로로아세틸)피페라진-2-카르보니트릴 187 (M+H)+185 (M-H)-
9 1-(2'-클로로아세틸)모르폴린 164 (M+H)+162 (M-H)-
[중간체 실시예 10]
(S)- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
L-프롤린아미드(23 g)을 테트라히드로푸란(1200 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(22 g)을 부가하여 빙냉시켰다. 2-니트로페닐 술포닐클로라이드 (42 g)을 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산 에틸, 물을 부가하여 유기 상을 분취하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고, 잔사에 에테르를 부가하여 석출시킨 결정을 여과하여 얻고 감압하에서 건조시켰다. 수득한 결정(45 g)을 피리딘(890 ml)에 용해시키고, 이미다졸 (23 g)을 부가하여 빙냉시켰다. 염화포스포릴 (31 ml)을 적하하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음(1000 g), 에테르 (2000 ml)를 가하여 유기 상을 분취하고, 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고 잔사에 에테르 (4.1 리터)를 가하여 용해시키고, 불용물을 여과제거하였다. 여액에 빙냉하, 4N 염산/1,4-디옥산(130 ml)을 적하하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 석출한 결정을 여과로 얻고, 에테르로 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 담황색 결정으로서 표기 화합물의 염산염(20 g, Y. 88%)을 얻었다.
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm): 2.2-2.3 (2H, m), 2.3-2.4 (1H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 5.0 (1H, t).
[중간체 실시예 11]
피페리딘-2- 카르보니트릴
중간체 실시예 3, 10의 방법을 참고로 하여, 피롤리딘-2-카르복시산 (15 g)으로부터 표기 화합물의 염산염(4.4 g, Y. 69%)을 얻었다.
ESI/MS(m/z): 111 (M+H)+.
[중간체 실시예 12]
(S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸에틸) 아미노아세틸 ] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴 2 염산염
2-메틸프로판-1,2-디아민 (5.0 g)을 디클로로메탄(200 ml)에 용해시키고, 0℃에서 15분간 교반하였다. BOC-ON (15 g)의 디클로로메탄(60 ml) 용액을 적하한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 클로로포름으로 희석시켜 빙냉하에, 10% 시트르산 수용액을 사용하여 산성으로 만들고 유기상을 분취하였다. 수상은 5N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고 아세트산 에틸로 추출하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시켜 (2-아미노-2-메틸-1-프로필)카르밤산-t-부틸에스테르 (7.9 g, Y. 74%)를 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 0.9 (6H, s), 1.4 (9H, s), 2.8 (2H, d), 6.7 (1H, brt).
상기에서 수득한 (2-아미노-2-메틸-1-프로필)카르밤산-t-부틸에스테르 (7.9 g), 요오드화 나트륨 (8.7 g), 탄산칼륨(8.0 g)을 아세톤(230 ml)에 현탁시켰다. 빙냉하, (S)-1-(2'-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 (10 g)의 아세톤 (80 ml) 용액을 가하여 그대로 30분간 교반하였다. 실온에서 15시간 교반한 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 불용물을 여과 제거한 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출 용매; 디클로로메탄: 메탄올 80:1 → 60:1 → 40:1)에 제공하여 (S)-{2-[(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노]-2-메틸-1-프로필}카르밤산-t-부틸에스테르 (12 g, Y. 91%)를 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 0.9 (6H, s), 1.4 (9H, s), 1.9-2.2(4H, m), 2.9 (2H, d), 3.2-3.5 (4H, m), 3.5-3.7 (1H, m), 4.7-4.8 (1H, m), 6.6-6.7 (1H, brt).
ESI/MS(m/z): 325 (M+H)+, 323 (M-H)-.
상기에서 수득한 (S)-{2-[(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노]-2-메틸-1-프로필}카르밤산-t-부틸에스테르 (4.8 g)을 디클로로메탄(50 ml)에 용해시켰다. 빙냉하, 4N 염산/1,4-디옥산(50 ml)을 부가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시켜 표기 화합물(4.2 g, Y. 96%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 1.4 (6H, s), 2.0-2.3 (4H, m), 3.2 (2H, brs), 3.5-3.6 (2H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.9 (1H, q), 8.5 (2H, brs), 9.4 (1H, brs), 9.5 (1H, brs).
ESI/MS(m/z): 225 (M+H)+.
[중간체 실시예 13]
(S)-1-[2-(1,1-디메틸-2- 메틸아미노에틸아미노 )아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
(S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸에틸)-아미노아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴 2염산염 (1.48 g)을 아세토니트릴 (50 ml)에 용해시키고, 포름산-4-니트로페닐 에스테르 (1.00 g), 탄산칼륨(1.37 g)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출 용매; 디클로로메탄: 메탄올 5:1)에 제공하여 (S)-N-{2-[2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노]-2-메틸-1-프로필}포름아미드 (693 mg, Y. 55%)를 얻었다.
ESI/MS(m/z): 253 (M+H)+.
상기에서 수득한 (S)-N-{2-[2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노]-2-메틸-1-프로필}포름아미드 (690 mg)를 MeOH (30 ml)에 용해시켰다. 시아노트리히드로 붕산 나트륨 (172 mg)을 가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(유출 용매; 디클로로메탄: 메탄올 5:1 → 3:1)에 제공하여 표기 화합물(455 mg, Y. 70%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 1.4 (6H, s), 2.0 (2H, brs), 2.0-2.3 (4H, m), 2.50 (3H, s), 3.2(2H, brs), 3.5-3.6 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.9 (1H, q).
ESI/MS(m/z): 225 (M+H)+.
[중간체 실시예 14]
3-아미노-3- 메틸부탄산
3-메틸크로톤산 (12.0 g)을 피리딘 (40 ml)에 용해시키고, 벤질아민 (12.8 g)을 가하고, 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 되돌리고, 수득한 현탁용액에 아세톤을 가하고, 결정을 여과하여 얻고, 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 무색 결정으로서 3-벤질아미노-3-메틸부탄산(10.3 g, Y. 42%)을 얻었다.
ESI/MS(m/z): 208 (M+H)+, 206 (M-H)-.
상기에서 수득한 3-벤질아미노-3-메틸부탄산 (6.0 g)의 에탄올 (90 ml) 용액에, 6N 염산(5.8 ml)을 가하였다. 여기에 5% 팔라듐-탄소(2.4 g), 아세트산 (46 ml)을 가하고, 수소 분위기하, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 석출한 결정을 에테르로 세정한 후, 감압하에서 건조시켜 무색 결정으로서 표기 화합물(4.4 g, Y. quant.)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 1.4 (6H, s), 2.7 (2H, s), 8.3 (3H, brs). ESI/MS(m/z): 118 (M+H)+, 116 (M-H)-.
[중간체 실시예 15]
4- 메틸 -1,4- 펜탄디아민
4-메틸-4-니트로펜탄산 메틸에스테르 (5.00 g)를 에탄올 (25 ml)에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액을 가하여 1일간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시키고 클로로포름, 물을 가하고, 수상을 클로로포름으로 세정하였다. 수상에 2N 염산 (20 ml)을 가하고, 클로로포름으로 추출하며, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고 백색 결정으로서 4-메틸-4-니트로펜탄산(4.32 g, Y. 94%)을 얻었다.
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm): 1.6 (6H, s), 2.2-2.3 (2H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 10.8 (1H, brs).
상기에서 수득한 4-메틸-4-니트로펜탄산(4.3 g)을 디클로로메탄에 용해시키고, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(6.1g), 트리에틸아민 (4.5 ml)를 부가하여 1시간 동안 교반하였다. 이것에 벤질아민(3.4 g)을 가하고, 1일간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 2N 염산을 가하여 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(유출 용매; 아세트산 에틸: n-헥산 1:1.5)에 제공하여 무색 오일로서 N-벤질-4-메틸―4-니트로펜탄산 아미드(2.5g, Y. 38%)를 얻었다
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm): 1.6 (6H, s), 2.1-2.2 (2H, m), 2.2-3.3 (2H, m), 4.4 (2H, d), 6.0 (1H, brs), 7.3-7.4 (5H, m).
상기에서 얻은 N-벤질-4-메틸―4-니트로펜탄산 아미드(2.5 g)를 테트라히드로푸란(20 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각했다. 1N 보란 테트라히드로푸란 착물(13 ml)을 적하한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 다시 0℃로 냉각시키고, 2N 염산 (30 ml)을 가하고, 50℃로 승온시켰다. 아세트산 에틸을 가하여 추출했다. 수상에 50% 수산화 나트륨 수용액을 가하여 알카리성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고, 무색 오일로서 벤질-4-메틸―4-니트로펜틸아민(1.7 g, Y. 73%)을 얻었다.
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm): 1.4-1.5 (2H, m), 1.6 (6H, s), 2.0 (2H,dt), 2.6 (2H, t), 7.2-7.4 (5H, m).
상기에서 얻은 벤질-4-메틸―4-니트로펜틸아민 (1.7g)과 10% 팔라듐―탄소(500 mg)를 에탄올에 현탁시키고, 수소 분위기하, 60℃에서 1일간 동안 교반하였다. 실온으로 되돌리고, 세라이트 여과후, 감압하에서 농축하였다. 2N 염산을 가하여 산성으로 만들고, 에테르로 추출하였다. 수상에 50% 수산화 나트륨 수용액을 가하여 알카리성으로 만들고, 에테르로 추출하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 표기 화합물(420 mg, Y. 50%)을 얻었다.
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm): 1.2 (6H, s), 1.5-1.6 (4H, m), 2.7-2.8 (2H, m).
[중간체 실시예 16]
2- 메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카르복시산
2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산 아미드(475 mg)을 에탄올 (5 ml)에 용해시키고, 5N 수산화 나트륨 수용액 (2 ml)을 가하여 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시켜 물을 가하고, 아세트산 에틸로 세정하였다. 수상에 산성으로 될 때 까지 2N 염산을 부가하여 석출한 결정을 여과하여 얻고, 물, n-헥산으로 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 백색 결정으로서 표기 화합물 (300 mg, Y. 63%)을 얻었다.
ESI/MS; 178 (M+H)+, 176 (M-H)-.
[중간체 실시예 17]
2,5,7- 트리메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카르복시산
3-아미노―5-메틸피라졸 (970 mg)과 디아세토아세트산 에틸(1.7 g)을 아세트산 (5 ml)에 용해시켜 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔사에 에탄올(5 ml)과 5N 수산화 나트륨 수용액 (2 ml)을 가하고 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 물을 가하고, 아세트산 에틸로 세정하였다. 수상에 산성으로 될 때까지 2N 염산을 부가하여 석출한 결정을 여과로 얻고, 물, n-헥산으로 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 백색 결정으로서 표기 화합물 (1.6g, Y. 80%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.4 (3H, s), 2.5 (3H, s), 2.8 (3H, s), 6.5 (1H, s), 13.8 (1H, brs).
ESI/MS(m/z): 206 (M-H)-.
[중간체 실시예 18]
7- 메톡시 -2,5- 디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카르복시산
3-아미노―5-메틸피라졸 (970 mg)과 아세토말론산 디에틸 (2.O g)을 아세트산 (5 ml)에 용해시켜 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하며, 잔사에 에탄올을 가하여 0℃로 냉각하였다. 석출한 결정을 여과로 얻고, 냉각 에탄올로 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 백색 결정으로서 7-히드록시-2,5-디메틸―1,3a-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산 에틸 에스테르 (2.2g, Y. 95%)를 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 1.3 (3H, t), 2.3 (3H, s), 2.4 (3H, s), 4.2 (2H, q), 6.0 (1H, s), 12.6 (1H, brs).
ESI/MS(m/z): 236 (M+H)+, 234(M-H)-.
상기에서 얻은 7-히드록시-2,5-디메틸―1,3a-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산 에틸 에스테르 (235 mg)를 아세톤(5 ml)에 현탁하고, 탄산 칼륨(138 mg)을 가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 요오드화 메틸 (1.O ml)을 가하여 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각하고, 물을 가하고 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고, 수득한 결정을 에탄올 (5 ml)에 용해시켰다. 5N 수산화 나트륨 수용액 (1 ml)을 가하고 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 물을 가하며, 아세트산 에틸로 세정하였다. 수상에 산성으로 될 때까지 2N 염산을 부가하여 석출한 결정을 여과로 얻고, 물, n-헥산으로 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 백색결정으로서 표기 화합물 (162 mg, Y. 73%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.3 (3H, s), 2.7 (3H, s), 3.7 (3H, s), 6.4 (1H, s).
ESI/MS(m/z): 222 (M+H)+.
[중간체 실시예 19]
5,7-디메틸―2- 페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카르복시산
3-아미노―5-페닐피라졸 (1.6 g)과 디아세토아세트산 에틸 (1.7g)을 아세트산 (5.O ml)에 용해시켜 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사에 에탄올 (10 ml)과 5N 수산화 나트륨 수용액 (3 ml)을 가하여 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고 물을 가하며, 아세트산 에틸로 세정하였다. 수상에 산성으로 될 때까지 2N 염산을 부가하여 석출한 결정을 여과로 얻고, 물, n-헥산으로 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 백색 결정으로서 표기 화합물 (2.1 g, Y. 78%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.6 (3H, s), 2.9 (3H, s), 7.2 (1H, s), 7.4 (1H, t), 7.5 (2H, t), 8.1 (1H, d), 13.9 (1H, brs).
ESI/MS(m/z): 266 (M-H)-.
[중간체 실시예 20]
2- 메틸 ―7- 트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카르복시산
3-아미노―5-메틸피라졸 (389 mg)과 (에톡시메틸리덴)트리플루오로 아세토아세트산 에틸 (960 mg)을 에탄올(10 ml)에 용해시켜 70℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 진한 염산(1 ml)을 가하고, 1시간 더 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사에 에탄올 (10 ml)과 5N 수산화 나트륨 수용액(3 ml)을 가하여 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하여 물을 가하고, 아세트산 에틸로 세정하였다. 수상에 산성으로 될 때 까지 2N 염산을 부가하고, 석출한 결정을 여과로 얻으며, 물, n-헥산으로 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 백색 결정으로서 표기 화합물 (102 mg, Y. 42%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.6 (3H, s), 2.9 (3H, s), 7.2 (1H, s), 7.4 (1H, t), 7.5 (2H, t), 8.1 (1H, d), 13.9 (1H, brs).
ESI/MS(m/z): 244 (M-H)-.
[중간체 실시예 21]
2-t-부틸-5,7- 디메틸피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-카르복시산
3-아미노―5-t-부틸피라졸 (1.6 g)과 디아세토아세트산 에틸 (1.7 g)을 아세트산 (5 ml)에 용해시켜 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔사에 에탄올 (10 ml)과 5N 수산화 나트륨 수용액(3 ml)을 가하여 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하여 물을 가하고, 아세트산 에틸로 세정하였다. 수상에 산성으로 될 때까지 2N 염산을 부가하고 석출한 결정을 여과로 얻으며, 물, n-헥산으로 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 백색결정으로서 표기 화합물 (2.1 g, Y. 78%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.6 (3H, s), 2.9 (3H, s), 7.2 (1H, s), 7.4 (1H, t), 7.5 (2H, t), 8.1 (1H, d), 13.9 (1H, brs).
ESI/MS(m/z): 246 (M-H)-.
[중간체 실시예 22]
2-t-부틸-7- 메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카르복시산
아세토아세트산 에틸 (35.4 g)을 아세토니트릴 (200 ml)에 용해시키고, 디메틸 포름아미드디메틸아세탈 (30.9 g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압하에 농축하고, 적색 오일로서 2-디메틸아미노메틸렌 아세토아세트산 에틸 (50.4 g, Y. 99%)을 얻었다.
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm): 1.3 (3H, t), 2.3 (3H, s), 3.1 (6H, brs), 4.2 (2H, q), 7.7 (1H, s).
상기에서 얻은 2-디메틸아미노메틸렌 아세토아세트산 에틸 (556 mg)과 3-아미노―5-t-부틸피라졸 (418 mg)을 에탄올(10ml)에 용해시켜 70℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 진한 염산(1 ml)을 가하고, 1 시간 더 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사에 에탄올(10 ml)과 5N 수산화 나트륨 수용액 (3 ml)을 가하여 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하여 물을 가하고, 아세트산 에틸로 세정하였다. 수상에 산성으로 될 때까지 2N 염산을 부가하여 석출한 결정을 여과로 얻고, 물, n-헥산으로 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 황색 결정으로서 표기 화합물 (396 mg, Y. 57%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 1.4 (9H, s), 3.1 (3H, s), 6.8 (1H, s), 8.8 (1H, s), 13.5 (1H, brs).
ESI/MS(m/z): 232 (M-H)-.
[중간체 실시예 23]
7- 메틸 ―2- 페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카르복시산
3-아미노―5-페닐피라졸 (477 mg)과 2-N,N-디메틸아미노메틸렌 아세토아세트산 에틸 (556 mg)을 에탄올 (10 ml)에 용해시켜 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 진한 염산 (1 ml)을 가하고, 1시간 더 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔사에 에탄올 (10 ml)과 5N 수산화 나트륨 수용액(3 ml)을 가하여 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하여 물을 가하고, 아세트산 에틸로 세정하였다. 수상에 산성으로 될 때까지 2N 염산을 부가하여 석출한 결정을 여과하여 얻고 물, n-헥산으로 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 황색 결정으로서 표기 화합물 (463 mg, Y. 61%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 3.2 (3H, s), 7.4 (1H, s), 7.5 (3H, m), 8.1 (2H, d), 8.9 (1H, s), 13.6 (1H, brs).
ESI/MS(m/z): 252 (M-H)-.
[중간체 실시예 24]
7- 메톡시 -5- 메틸 ―2- 페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카르복시산
3-아미노―5-페닐피라졸 (1.56 mg)과 아세토말론산 디에틸 (2.00 g)을 아세트산 (5.O ml)에 용해시켜 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사에 에탄올을 가하여 0℃로 냉각했다. 석출한 결정을 여과로 얻고 냉각 에탄올로 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 백색 결정으로서 7-히드록시-5-디메틸―2-페닐-1,3a-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산 에틸 에스테르 (2.73 g, Y. 92%)를 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 1.3 (3H, t), 2.4 (3H, s), 4.3 (2H, q), 6.7 (1H, s), 7.4 (2H, t), 7.5 (2H, t), 8.0 (1H, d).
상기에서 얻은 7-히드록시-5-디메틸―2-페닐-1,3a-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산 에틸에스테르 (297 mg)를 아세톤(5 ml)에 현탁시키고, 탄산 칼륨 (138 mg)을 가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 요오드화메틸 (1.O ml)을 가하여 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각하고, 물을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고, 수득한 결정을 에탄올 (5 ml)에 용해시켰다. 5N 수산화 나트륨 수용액 (1 ml)을 가하여 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 세정하였다. 수상에 산성으로 될 때까지 2N 염산을 부가하여 석출한 결정을 여과로 얻고, 물, n-헥산으로 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 백색 결정으로서 표기 화합물 (121 mg, Y. 45%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.7 (3H, s), 3.8 (3H, s), 7.2 (1H, s), 7.5 (1H, t), 7.5 (2H, dd), 8.0 (2H, d), 13.5 (1H, brs).
[중간체 실시예 25]
5-히드록시-2- 메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카르복시산
3-아미노―5-메틸피라졸 (971 mg)의 클로로포름 (20 ml) 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (2.02 g), 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (1.71 g)를 적하하여 18시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출용매; n-헥산: 아세트산 에틸 2:1)에 제공하여 (5-메틸―2H-피라졸-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르 (1.65 g, Y. 67%)를 얻었다.
상기에서 얻은 (5-메틸―2H-피라졸-3-일)카르밤산 벤질 에스테르 (600 mg), 에톡시메틸렌 말론산 디에틸 (1.80 g)의 혼합액을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출 용매; n-헥산:아세트산 에틸 3:1)에 제공하여 2-(5-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸피라졸로-1-일메틸렌)말론산 디에틸 에스테르 (700 mg, Y. 67%)를 얻었다.
상기에서 얻은 2-(5-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸피라졸로-1-일메틸렌)말론산 디에틸 에스테르 (100 mg)에 4N 염산/1,4-디옥산 (2 ml)을 가하고, 22시간 동안 교반하였다. 석출한 결정을 여과로 얻고, 감압하에서 건조시켜 5-히드록시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산 에틸 에스테르 (40 mg, Y. 73%)를 얻었다.
중간체 실시예 24의 방법을 참고로, 상기에서 얻은 5-히드록시-2-메틸피라졸로[1,5-a]]피리미딘-6-카르복시산 에틸 에스테르(154 mg)를 가수분해하여 표기 화합물 (136 mg, Y. quant.)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.3 (3H, s), 6.3 (1H, s), 8.6 (1H, s).
[중간체 실시예 26]
7-히드록시-2- 메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카르복시산
중간체 실시예 24의 방법을 참고로, 7-메톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
―6-카르복시산 에틸 에스테르를 가수분해하여 표기 화합물을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.3 (3H, s), 6.3 (1H, s), 8.8 (1H, s).
[중간체 실시예 27]
2- 히드록시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카르복시산
나트륨메톡시드(1.40 g)의 테트라히드로푸란 (50 ml) 용액에 아세토니트릴(2.04 ml)을 가하고, 1.5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 되돌리고, 메톡시아세트산메틸 에스테르 (2.57 ml)를 가하여 하룻밤 동안 환류시켰다. 실온으로 되돌리고, 물을 가하고 1N 염산으로 pH7 로 만들고, 에테르로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출 용매; n-헥산:아세트산 에틸 2:1)에 제공하여 4-메톡시-3-옥소부티로니트릴(1.14 g, Y. 39%)을 얻었다.
상기에서 얻은 4-메톡시-3-옥소부티로니트릴 (1.14 g)의 에탄올 (50 ml) 용액에 히드라진 수화물 (0.49 ml)을 가하고, 17시간 동안 환류시켰다. 실온으로 되돌리고, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출 용매; 디클로로메탄:메탄올 50:1)에 제공하여 5-메톡시메틸-2H-피라졸-3-일아민 (684 mg, Y. 53%)을 얻었다.
상기에서 얻은 5-메톡시메틸-2H-피라졸-3-일아민 (684 mg)의 에탄올(50 ml) 용액에 2-포르밀-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르(775 mg)를 가하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하고, 잔사에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출 용매; n-헥산: 아세트산 에틸 4:1)에 제공하여 2-메톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산 에틸 에스테르(878 mg, Y. 69%)를 얻었다.
상기에서 얻은 2-메톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산 에틸 에스테르 (20 mg)의 디클로로메탄(2 ml) 용액에, -70℃에서 1M 삼브롬화 붕소/디클로로메탄 용액 (0.51 ml)을 적하하였다. 교반하면서 4.5 시간에 걸쳐 -70℃부터 -50℃로 승온시킨 후, 2시간에 걸쳐 -50℃부터 실온으로 승온시켰다. 0℃로 냉각시키고, 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시켜, 2-히드록시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산 에틸 에스테르 (19 mg, Y. quant.)를 얻었다.
상기에서 얻은 2-히드록시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산 에틸 에스테르 (19 mg)의 테트라히드로푸란 (1 ml) 용액에 5N 수산화 나트륨 수용액(0.1 ml)을 가하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 세정하였다. 수상을 2N 염산을 사용하여 산성으로 만들고 아세트산 에틸로 추출하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축하고, 잔사를 뜨거운 아세트산 에틸에 용해시켜 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 표기 화합물 (11 mg, Y. 65%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 4.7 (2H, s), 6.8 (1H, s), 8.8 (1H, d), 9.3-9.4 (1H, m).
[중간체 실시예 28]
2- 메톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카르복시산
중간체 실시예 27의 중간체, 2-메톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산 에틸 에스테르를 중간체 실시예 27의 방법을 참고로, 가수분해시켜 표기 화합물을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 3.4 (3H, s), 4.6 (2H, s), 6.8 (1H, s), 8.9 (1H, d), 9.4-9.5 (1H, m).
ESI/MS(m/z): 206 (M-H)-.
[중간체 실시예 29]
1- 메틸 -1H-인돌-3-카르복시산
1H-인돌-3-카르복시산 (960 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)에 용해시켜 0℃로 냉각했다. 수소화 나트륨 (720 mg)을 2회로 나눠 가하고, 실온으로 되돌려 1시간 동안 교반하였다. 다시 0℃로 냉각하여 요오드화메틸 (0.67 ml)의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 용액을 천천히 적하하고, 실온으로 되돌려 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각하고, 반응액에 얼음을 가하고, 물(50 ml)을 가하여 석출한 결정을 여과하여 얻으며, 물, n-헥산으로 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 황색 결정으로서 표기 화합물 (910 mg, Y. 87%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 3.9 (3H, s), 7.2 (1H, dd), 7.3 (1H, dd), 7.5 (1H, d), 8.0 (1H, d), 8.1 (1H, s), 11.9 (1H, brs).
ESI/MS(m/z): 174 (M-H)-.
중간체 실시예 29의 방법을 참고로 하여, 하기의 반응식에 따라서 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물과 데이터를 표 2에 나타내었다.
[중간체 실시예 33]
1- 메틸 -1H-인돌-7-카르복시산
1H-인돌-7-카르복시산 메틸 에스테르 (546 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (8 ml)에 용해시켜 0℃로 냉각시켰다. 수소화 나트륨 (370 mg)을 가하고, 그대로 30분간 교반하였다. 요오드화메틸 (0.38 ml)을 천천히 적하하고, 실온으로 되돌려서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산 에틸을 사용하여 희석시키고 유기상을 2N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다.
상기 화합물에 1,4-디옥산 (14 ml)과 1N 수산화 나트륨 수용액(14 ml)을 가하여 40℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 2N 염산을 사용하여 산성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 석출물을 여과로 얻고, n-헥산으로 세정한 후, 감압하에서 건조시켜 표기 화합물 (296 mg, Y. 55%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 3.8 (1H, s), 6.5 (1H, d), 7.1 (1H, t), 7.4 (1H, d), 7.5 (1H, dd), 7.7 (1H, dd).
ESI/MS(m/z): 176 (M+H)+, 174 (M-H)-.
중간체 실시예 33의 방법을 참고로, 하기 반응식에 따라서 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물과 데이터를 표 3에 나타내었다.
[중간체 실시예 38]
5- 메톡시 - 메틸 -1H-인돌-3-카르복시산
아세트산 (8.O ml)에 4-메톡시페닐히드라진 염산염 (200 mg), 3,3-디메톡시프로피온산 메틸 에스테르 (194 mg)를 가하여 70℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출 용매; 아세트산 에틸: n-헥산 1:5 → 1:3)에 제공하여 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복시산 메틸 에스테르(259 mg, Y. 97%)를 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 3.8 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.8 (1H, dd), 7.4 (1H, d), 7.5 (1H, d), 8.0 (1H, s), 11.8 (1H, brs).
ESI/MS(m/z): 204 (M-H)-.
상기에서 얻은 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복시산 메틸 에스테르 (121 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml)에 용해시켜 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (47 mg)을 가하고, 그대로 30분간 교반하였다. 요오드화메틸 (55 ㎕)을 적하하고, 실온으로 되돌려 1시간 동안 교반하였다. 아세트산 에틸을 사용하여 희석시키고, 유기상을 2N 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다.
상기 화합물에 1,4-디옥산 (4 ml)과 1N 수산화 나트륨 수용액 (4 ml)을 가하여 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 2N 염산을 사용하여 산성으로 만들고, 석출물을 여과로 얻고, 물로 세정한 후, 감압하에서 건조시켜 표기 화합물 (57 mg, Y. 52%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 3.7 (3H, s), 3.8 (3H, s), 6.8 (1H, dd), 7.4 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.9 (1H, s), 11.9 (1H, brs).
ESI/MS(m/z): 206 (M+H)+, 204 (M-H)-.
[중간체 실시예 39]
7- 메톡시 -1- 메틸 -1H-인돌-5-카르복시산
문헌(J.Org.Chem., 1996, 61, 5804-5812) 기재 방법에 따라서 3-메톡시-4-안트라닐산 메틸 에스테르로 부터 표기 화합물을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 3.9 (3H, s), 4.0 (3H, s), 6.5 (1H, d), 7.2 (1H, s), 7.3 (1H, d), 7.9 (1H, s).
ESI/MS(m/z): 206 (M+H)+, 204 (M-H)-.
[중간체 실시예 40]
1-(2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-3-카르복시산
1H-인돌-3-카르복시산 (208 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해시키고, 수소화 나트륨 (154 mg)을 가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액에 요오드화 네오펜틸 (0.25 ml)을 가하고, 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 세정하였다. 수상을 1N 염산을 사용하여 pH6 으로 만들고, 아세트산 에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출 용매; n-헥산: 아세트산 에틸 4:1)에 제공하여 표기 화합물(264 mg, Y. 89%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 1.0 (9H, s), 3.9 (2H, s), 7.2-7.3 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.9 (1H, s), 8.2-8.3 (1H, m).
ESI/MS(m/z): 232 (M+H)+, 230 (M-H)-.
[중간체 실시예 41]
1- 이소부일 -1H-인돌-3-카르복시산
중간체 실시예 40의 방법을 참고로, 1H-인돌-3-카르복시산 (251 mg), 요오드화 이소부틸을 사용하여 표기 화합물 (121 mg, Y. 36%)을 얻었다.
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm): 0.9 (6H, d), 2.2-2.3 (1H, m), 3.9 (2H, d), 7.2-7.3 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.9 (1H, s), 8.2-8.3 (1H, m).
ESI/MS(m/z): 218 (M+H)+, 216 (M-H)-.
[중간체 실시예 42]
1-(2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-5-카르복시산
중간체 실시예 40의 방법을 참고로, 1H-인돌-5-카르복시산 메틸 에스테르 (825 mg), 요오드화 네오펜틸을 사용하여 표기 화합물 (473 mg, Y. 43%)을 얻었다.
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm): 1.0 (9H, s), 3.9 (2H, s), 6.6 (1H, d), 7.1 (1H, d), 7.3 (1H, d), 7.9 (1H, dd), 8.4 (1H, s).
ESI/MS(m/z): 232 (M+H)+, 230 (M-H)-.
[중간체 실시예 43]
1-이소부틸-1H-인돌-5-카르복시산
중간체 실시예 40의 방법을 참고로, 1H-인돌-5-카르복시산 메틸 에스테르 (1.02 g), 요오드화 이소부틸을 사용하여 표기 화합물 (375 mg, Y. 30%)을 얻었다.
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm): 0.9 (6H, d), 2.1-2.2 (1H, m), 3.9 (2H, d), 6.6 (1H, d), 7.1 (1H, d), 7.3 (1H, d), 7.9 (1H, dd), 8.4 (1H, s).
ESI/MS(m/z): 218 (M+H)+, 216 (M-H)-.
[중간체 실시예 44]
1- 벤질옥시메틸 -1H-인돌-3-카르복시산
1H-인돌-3-카르복시산 메틸 에스테르 (1.00 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (12 ml)에 용해시켜 0℃로 냉각시켰다. 수소화 나트륨 (0.46 g)을 2회에 나눠 가하고, 그대로 30분간 교반하였다. 벤질옥시메틸 클로라이드 (2.4 ml)를 천천히 적하하고, 실온으로 되돌려 2시간 동안 교반하였다. 아세트산 에틸을 사용하여 희석하여 유기상을 2N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다.
상기 화합물에, 1,4-디옥산 (20 ml)과 1N 수산화 나트륨 수용액 (20 ml)을 가하여 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 2N 염산을 사용하여 산성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사는 n-헥산으로부터 결정화를 실시하고, 감압하에서 건조시켜 표기 화합물(1.3 g, Y. 83%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 5.7 (2H, s), 7.2-7.4 (7H, m), 7.6 (1H, d), 8.0 (1H, d), 8.2 (1H, s).
ESI/MS(m/z): 282 (M+H)+, 280 (M-H)-.
[중간체 실시예 45]
1- 메톡시메틸 -1H-인돌-3-카르복시산
1H-인돌-3-카르복시산 메틸 에스테르 (500 mg)를 N,N-디메틸포름 아미드(7.5 ml)에 용해시켜 0℃로 냉각시켰다. 수소화 나트륨 (340 mg)을 가하고, 그대로 30분간 교반하였다. 메톡시메틸 클로라이드 (0.43 ml)를 천천히 적하하고, 실온으로 되돌려서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산 에틸로 희석시키고, 유기상을 2N 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다.
상기 화합물에 1,4-디옥산 (15 ml)과 1N 수산화 나트륨 수용액 (15 ml)을 가하여 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 2N 염산을 사용하여 산성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 석출물을 여과에 의해 얻고, 에테르로 세정한 후, 감압하에서 건조시켜 표기 화합물 (342 mg, Y. 58%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 3.1 (3H, s), 5.6 (2H, s), 7.2-7.3 (2H, m), 7.6 (1H, d), 8.0 (1H, d), 8.2 (1H, d).
ESI/MS(m/z): 206 (M+H)+, 204 (M-H)-.
[중간체 실시예 46]
1- 아세톡시메틸 -1H-인돌-3-카르복시산
1H-인돌-3-카르복시산 (400 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml)에 용해시켜 0℃로 냉각시켰다. 수소화 나트륨 (500 mg)을 2회에 걸쳐 부가하고, 그대로 30분간 교반하였다. 아세트산 브로모메틸 에스테르 (0.32 ml)를 천천히 적하하여 0℃에서 15분간, 실온으로 되돌려 45분간 교반하였다. 0℃로 냉각하여 물을 가한 후, 2N 염산으로 산성으로 하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출 용매; 디클로로메탄: 메탄올 50:1)에 제공하여 표기 화합물 (354 mg, Y. 61%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.0 (3H, s), 6.2 (2H, s), 7.2-7.4 (2H, m), 7.6 (1H, d), 7.9 (1H, s), 8.0 (1H, d).
ESI/MS(m/z): 233 (M+H)+.
[중간체 실시예 47]
1- 벤질옥시메틸 -1H-인돌-5-카르복시산
1H-인돌-5-카르복시산 메틸 에스테르 (500 mg)를 N,N-디메틸포름 아미드(6.O ml)에 용해시켰다. 0℃로 냉각시켜 수소화 나트륨 (230 mg)을 부가하고 30분간 교반하였다. 벤질클로로메틸 에테르 (1.2 ml)을 부가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기상을 2N 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사에 1,4-디옥산 (10 ml)과 1N 수산화 나트륨 수용액 (5 ml)을 가하고 40℃에서 22시간 동안 교반하였다. 2N 염산으로 산성으로 만든 후, 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 석출물을 여과로 얻고, n-헥산으로 세정한 후, 감압하에서 건조시켜 표기 화합물 (740 mg, Y. 92%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 4.4 (2H, s), 5.7 (2H, s), 6.6 (1H, d), 7.2-7.4 (5H, m), 7.6-7.7 (3H, m), 7.8 (1H, d), 8.2 (1H, s).
ESI/MS(m/z): 280 (M-H)-.
[중간체 실시예 48]
1- 히드록시메틸 -1H-인돌-5-카르복시산
중간체 실시예 47에서 얻은 1-벤질옥시메틸-1H-인돌-5-카르복시산 (380 mg)을 에탄올 (6.5 ml)에 현탁시켰다. 10% 팔라듐―탄소 (190 mg)를 가하여 수소 분위기하, 60℃에서 47시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출 용매; 디클로로메탄: 메탄올 50:1)에 제공하여 표기 화합물 (120 mg, Y. 48%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 5.5 (2H, s), 6.5 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.6 (1H, d), 7.7 (1H, d), 8.2 (1H, s)
[중간체 실시예 49]
1- 메톡시메틸 -1H-인돌-5-카르복시산
1H-인돌-5-카르복시산 메틸 에스테르 (500 mg)와 클로로메틸 메틸에테르 (0.43 ml)로부터 중간체 실시예 45의 방법을 참고하여 표기 화합물 (190 mg, Y. 70%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 5.5 (2H, s), 6.5 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.6 (1H, d), 7.7 (1H, d), 8.2 (1H, s)
[중간체 실시예 50]
1-(2,2-디메틸)프로필-5- 메톡시 -1H-인돌-3-카르복시산
5-메톡시-1H-인돌-5-카르복시산 메틸 에스테르 (357 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (17 ml)에 용해시켰다. 수소화 나트륨 (209 mg)을 3회에 나누어 부가하고, 그대로 15분간 교반하였다. 요오드화 네오펜틸 (0.35 ml)을 적하하고 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 아세트산 에틸로 희석시키고, 유기상을 2N 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피 (전개용매; 아세트산 에틸: n-헥산 1:3)에 제공하여 1-(2,2-디메틸)프로필―5-메톡시-1H-인돌―3-카르복시산 네오펜틸 에스테르 (114 mg, Y. 20%), 1-(2,2-디메틸)프로필-5-메톡시-1H-인돌-3-카르복시산 메틸 에스테르 (130 mg, Y. 27%)를 수득하였다.
상기에서 수득한 1―(2,2-디메틸)프로필-5-메톡시-1H-인돌-3-카르복시산 네오펜틸 에스테르 (114 mg)에 1,4-디옥산 (2.5 ml)과 1N 수산화 나트륨 수용액 (2.5 ml)를 가하여 40℃에서 15시간 동안 교반하였다. 에탄올 (3 ml)을 가하여 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 2N 염산으로 산성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 표기 화합물 (73 mg, Y. 81%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 0.9 (9H, s), 3.7 (3H, s), 4.0 (2H, s), 6.8 (1H, dd), 7.4 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.8 (1H, s).
ESI/MS(m/z): 262 (M+H)+, 260 (M-H)-.
[중간체 실시예 51]
1-(2,2-디메틸)프로필―5- 메틸 ―1H-인돌-3-카르복시산
중간체 실시예 50의 방법과 동일하게 하여 5-메틸―1H-인돌-3-카르복시산
메틸 에스테르로부터 표기 화합물을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 0.9 (9H, s), 2.4 (3H, s), 4.0 (2H, s), 7.0 (1H, d), 7.4 (1H, d), 7.8 (1H, s), 7.8 (1H, s).
ESI/MS(m/z): 246 (M+H)+, 244 (M-H)-.
[중간체 실시예 52]
1-(2,2-디메틸)프로필―5-히드록시-1H-인돌-3-카르복시산
1-(2,2-디메틸)프로필―5-메톡시-1H-인돌-3-카르복시산 (102 mg)을 디클로로메탄 (3 ml)에 용해시켜 -78℃로 냉각시켰다. 1M 삼브롬화 붕소/디클로로메탄 용액 (1.2 ml)을 천천히 적하하고, -78℃부터 0℃로 되돌리면서 1시간 동안 교반하였다. 클로로포름으로 희석시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 알카리성으로 만들고, 유기상을 분취하였다. 수상은 2N 염산을 사용하여 산성으로 만들고 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시켜 표기 화합물 (78 mg, Y. 80%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 0.9 (9H, s), 3.9 (2H, s), 6.6 (1H, dd), 7.3-7.4 (2H, m), 7.8 (1H, s), 8.9 (1H, brs).
ESI/MS(m/z): 248 (M+H)+, 246 (M-H)-.
[중간체 실시예 53]
1-(2,2-디메틸 프로피오닐옥시메틸 )-1H-인돌-3-카르복시산
1H-인돌-3-카르복시산 (400 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(4 ml) 용액을 빙냉하에서, 수소화 나트륨 (218 mg)을 가하여 30 분간 교반하였다. 2,2-디메틸프로피온산 클로로메틸 에스테르(373 mg)를 가하여 실온으로 되돌려 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 수상을 에테르로 세정하였다. 수상을 2N 염산을 사용하여 산성으로 만들고, 에테르로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고, 오렌지색 결정으로서 표기 화합물 (540 mg, Y. 79%)을 얻었다.
ESI/MS(m/z): 276 (M+H)+, 274 (M-H)-
[중간체 실시예 54]
1-t- 부톡시카르보닐메틸 -1H-인돌-5-카르복시산
1H-인돌-5-카르복시산 벤질에스테르 (600 mg)의 N,N-디벤질포름아미드 (2 ml) 용액에 얼음 냉각하, 수소화 나트륨(115 mg)을 가하여 30분간 교반하였다. 브로모아세트산-t-부틸에스테르 (562 mg)를 가하여 2시간 동안 교반하였다. 물을 부가하고, 수상을 중성으로 만들며, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고, 1-t-부톡시카르보닐메틸-1H-인돌-5-카르복시산 벤질에스테르(944 mg, Y. quant.)를 얻었다.
상기에 얻은 1-t-부톡시카르보닐메틸-1H-인돌-5-카르복시산 벤질 에스테르 (800 mg)를 에탄올에 용해시키고, 5% 팔라듐―탄소(160 mg)를 가하여 수소 분위기하, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 불용물을 여과로 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시켜 표기 화합물(670 mg, Y. quant.)을 얻었다.
ESI/MS(m/z): 276 (M+H)+, 274 (M-H)-
[중간체 실시예 55]
1- 메틸 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-카르복시산
1-메틸-1H-인돌-5-카르복시산 (100 mg)에 디클로로메탄(2 ml)과 트리에틸실란(1 ml)을 부가하였다. 0℃로 냉각시켜 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 적하하고, 실온으로 되돌려 2시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시키고, 석출물을 여과로 얻었다. 에테르로 세정한 후, 감압하에서 건조시켜 표기 화합물 (66 mg, Y. 65%)을 수득하였다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.7 (3H, s), 2.9 (2H, t), 3.4 (2H, t), 6.4 (1H, d), 7.5 (1H, s), 7.6 (1H, d).
ESI/MS(m/z): 178 (M+H)+, 176 (M-H)-.
[중간체 실시예 56]
1-아세틸-1H-인돌-3-카르복시산
1H-인돌-3-카르복시산 (400 mg), 아세트산 나트륨 (0.96 g)을 무수 아세트산 (4.8 ml)에 현탁시켰다. 110℃에서 16시간 동안 교반한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 2N 염산으로 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출 용매; 디클로로메탄: 메탄올 50:1)에 제공하여 표기 화합물 (170 mg, Y. 34%)를 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.7 (3H, s), 7.3-7.4 (2H, m), 8.0-8.1 (1H, m), 8.3-8.4 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m).
ESI/MS(m/z): 202 (M-H)-.
[중간체 실시예 57]
1-아세틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-카르복시산
1H-인돌-5-카르복시산 (2.O g)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)에 용해시켰다. 벤질 클로라이드 (1.53 ml), 탄산 칼슘 (3.4 g)을 부가하고 실온에서 39 시간 동안 교반하였다. 아세트산 에틸을 사용하여 희석시키고, 유기상을 2N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 석출한 고체를 여과로 얻고, n-헥산으로 세정한 후, 감압하에서 건조시켜 인돌-5-카르복시산 벤질 에스테르 (2.6 g, Y. 85%)를 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 5.3 (2H, s), 6.6 (1H, s), 7.3-7.5 (7H, m), 7.7 (1H, d), 8.3 (1H, s), 11.5 (1H, brs).
ESI/MS(m/z): 252 (M+H)+, 250 (M-H)-.
상기에서 얻은 인돌-5-카르복시산 벤질 에스테르 (1.0 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)에 용해시켰다. 0℃로 냉각시켜 수소화 나트륨 (0.32 g)을 가하여 30분간 교반하였다. 아세틸클로라이드 (1.3 ml)를 가하여 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸을 사용하여 희석시키고, 유기 상을 2N 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 유기상은 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 다음 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(유출 용매; 아세트산 에틸: n-헥산 1:7→1:4)에 제공하여 1-아세틸-1H-인돌-5-카르복시산벤질 에스테르 (1.1 g, Y. 97%)를 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.6 (3H, s), 5.3 (2H, s), 6.9 (1H, d), 7.3-7.5 (5H, m), 7.9 (1H, dd), 7.9 (1H, d), 8.3 (1H, d), 8.4 (1H, d).
ESI/MS(m/z): 294 (M+H)+, 292 (M-H)-.
상기에서 얻은 1-아세틸-1H-인돌-5-카르복시산 벤질 에스테르 (550 mg)를 에탄올(9 ml)에 현탁시켰다. 10% 팔라듐―탄소를 가하고, 수소 분위기하에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과로 제거한 후, 감압하에서 농축시켰다. 석출한 결정을 여과로 얻고, 에테르로 세정한 후, 감압하에서 건조시켜 표기 화합물 (180 mg, Y. 48%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.1 (3H, s), 3.1 (2H, t), 4.1 (2H, t), 7.7-7.8 (2H, m), 8.0 (1H, d).
ESI/MS(m/z): 206 (M+H)+, 204 (M-H)-.
[중간체 실시예 58]
1-아세틸-1H-인돌-5-카르복시산
1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복시산 (100 mg)을 1,4-디옥산 (3 ml)에 현탁시켜 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (445 mg)을 부가하여 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고형물을 제거한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피 (전개 용매; 디클로로메탄: 메탄올 20: 1)에 제공하여 표기 화합물 (98 mg, Y. 99%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.6 (3H, s), 6.8 (1H, d), 7.9 (1H, d), 7.9 (1H, d), 8.2 (1H, s), 8.3 (1H, d).
ESI/MS(m/z): 203 (M+H)+, 202 (M-H)-.
[중간체 실시예 59]
1- 벤조일 -1H-인돌-5-카르복시산
1H-인돌-5-카르복시산 벤질 에스테르 (300 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 용액에 빙냉하에, 수소화 나트륨 (58 mg)을 가하여 30분간 교반하였다. 벤조일클로라이드 (202 mg)를 가하여 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석시키고 유기 상을 2N 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시켜 옅은 오렌지색 결정으로서 1-벤조일-1H-인돌-5-카르복시산 벤질 에스테르(500 mg, Y. quant.)를 얻었다.
상기에 얻은 1-벤조일-1H-인돌-5-카르복시산 디벤질 에스테르 (100 mg)를 에탄올에 용해시키고, 5% 팔라듐―탄소 (20 mg)를 가하여 수소 분위기하, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 불용물을 여과로 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시켜 백색 결정으로서 표기 화합물 (50 mg, Y. 66%)을 얻었다.
ESI/MS(m/z): 266 (M+H)+, 264 (M-H)-.
[중간체 실시예 60]
1-(2,2- 디메틸프로피오닐 )-1H-인돌-5-카르복시산
1H-인돌-5-카르복시산 벤질 에스테르 (276 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 용액에 빙냉하에, 수소화 나트륨 (53 mg)을 가하여 30분간 교반하였다. 2,2-디메틸 프로피오닐 클로라이드 (162 mg)를 가하여 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 수상을 중성으로 만들며, 디클로로메탄으로 추출하여 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고, 옅은 오렌지색 결정으로서 1-(2,2-디메틸 프로피오닐)-1H-인돌-5-카르복시산 벤질 에스테르 (320mg, Y. 87%)를 얻었다.
상기에서 얻은 1-(2,2-디메틸 프로피오닐)-1H-인돌-5-카르복시산 벤질 에스테르 (220 mg)를 에탄올에 용해시키고, 5% 팔라듐―탄소 (44 mg)를 가하여 수소 분위기하, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 불용물을 여과로 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시켜 표기 화합물 (140 mg, Y. 86%)을 얻었다.
ESI/MS(m/z): 246 (M+H)+, 244 (M-H)-.
[중간체 실시예 61]
4- 메톡시벤조티아졸 -6-카르복시산
4-아미노―3-메톡시벤조산 (1.O g)과 티오시안산 암모늄 (910 mg)을 메탄올 (15 ml)에 용해시켰다. 이것에, 0℃에서 브롬 (0.30 ml)의 메탄올 (3.O ml) 용액을 천천히 적하하였다. 그 후, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 얼음(50 g)을 부가하였다. 석출한 결정을 여과로 얻고, 감압하에서 건조시켜 얻은 백색 결정 (760 mg)을 물 (3.O ml)과 에탄올 (3.O ml)의 혼합 용매중, 황화나트륨 (1.6 g)과 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 90% 포름산을 사용하여 산성으로 만들고, 석출한 결정을 여과로 얻고, 감압하에서 건조시켜 황색 결정으로서 4-아미노-5-머캅토-3-메톡시벤조산 (670 mg, Y. 57%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 3.8 (3H, s), 7.1 (1H, brs), 7.4 (1H, brs).
ESI/MS(m/z): 200 (M+H)+, 198 (M-H)-.
상기에서 얻은 4-아미노―5-머캅토-3-메톡시벤조산 (670 mg)을 90% 포름산 (6.O ml) 중, 50℃로 가열하고, 이것에 아연 분말 (15 mg)을 더하였다. 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 석출한 결정을 여과로 얻고, 물로 세정한 후 감압하에서 건조시켜 백색 결정으로서 표기 화합물 (470 mg, Y. 67%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 4.0 (3H, s), 7.5 (1H, d), 8.3 (1H, d), 9.4 (1H, s).
ESI/MS(m/z): 210 (M+H)+, 208 (M-H)-.
[중간체 실시예 62]
5- 메톡시벤조티아졸 -6-카르복시산
중간체 실시예 61과 동일한 방법으로, 4-아미노―2-메톡시벤조산 (2.8 g)으로부터 표기 화합물 (1.3 g, Y. 38%)을 얻었다.
ESI/MS(m/z): 210 (M+H)+, 208 (M-H)-.
[중간체 실시예 63]
4- 메톡시 -2- 메틸벤조티아졸 -6-카르복시산
4-아미노―3-머캅토-5-메톡시벤조산 (500 mg)을 테트라히드로푸란(16 ml)에 용해시켜 -78℃로 냉각시켰다. 무수 아세트산 (0.26 ml)을 가하고, 30분 간에 걸쳐 실온으로 되돌리고, 3시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시켜 백색 결정으로서 표기 화합물 (550 mg, Y. 99%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.8 (3H, s), 3.9 (3H, s), 7.4 (1H, s), 8.2 (1H, s).
ESI/MS(m/z): 222 (M-H)-.
[중간체 실시예 64]
4- 메톡시 -2- 트리플루오로메틸벤조티아졸 -6-카르복시산
4-아미노―3-머캅토-5-메톡시벤조산 (400 mg)을 테트라히드로푸란(15 ml)에 용해시켜 -78℃로 냉각시켰다. 무수 트리플루오로아세트산 (0.31 ml)을 가하고, 30분에 걸쳐 실온으로 되돌리고, 30간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시켜 백색 결정으로서 표기 화합물 (550 mg, Y. 99%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 4.0 (3H, s), 7.6 (1H, s), 8.5 (1H, s).
[중간체 실시예 65]
2- 메틸벤조티아졸 -6-카르복시산
4-아미노 벤조산 (13 g)과 티오시안산 암모늄 (6.9 g)을 메탄올 (200 ml)에 현탁시키고, 빙욕 중에서 -15℃로 냉각시켰다. 브롬 (4.7 ml)을 포함하는 메탄올 용액 (40 ml)을 천천히 적하하였다. 실온으로 되돌리고, 2시간 동안 교반하고, 얼음물 (500 ml)을 부가하고, 석출한 결정을 여과로 얻고, 물, n-헥산으로 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 백색 결정으로서 4-아미노―3-티오시아나토 벤조산 (9.4g, Y. 53%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 6.6 (2H, brs), 6.8 (1H, d), 7.7 (1H, dd), 7.9 (1H, d).
ESI/MS(m/z): 193 (M-H)-.
황화 나트륨 (25 g)을 물 (60 ml)과 에탄올 (60 ml)에 현탁시키고, 40℃에서 황화 나트륨이 용해된 것을 확인한 후, 상기에서 얻은 4-아미노―3-티오시아나토벤조산 (10 g)을 부가하였다. 90℃로 승온시키고 그대로 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 되돌리고, 90% 포름산 용액을 산성으로 될 때까지 가하고, 석출한 결정을 여과로 얻고, 물, n-헥산으로 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 담황색 결정으로서 4-아미노―3-머캅토벤조산 (8.8 g, Y. 96%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 6.6 (2H, brs), 6.8 (1H, d), 7.7 (1H, dd), 7.9 (1H, d).
ESI/MS(m/z): 168 (M-H)-.
상기에서 얻은 4-아미노―3-머캅토벤조산 (170 mg)과 티오아세토아미드 (83 mg)를 에틸렌 글리콜 (1.5 ml)에 현탁시켰다. 진한 염산 (0.1 ml)을 가하고 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 실온으로 되돌리고, 냉수를 가하여 석출한 결정을 여과로 얻고, 물, n-헥산으로 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 백색 결정으로서 표기 화합물 (150 mg, Y. 78%)을 얻었다.
ESI/MS(m/z): 192 (M-H)-.
[중간체 실시예 66]
4- 메톡시 -2- 페닐벤조티아졸 -6-카르복시산
4-아미노―3-머캅토-5-메톡시벤조산 (600 mg)과 티오벤조아미드 (450 mg)를 에틸렌 글리콜 (10 ml)에 현탁시켰다. 진한 염산(1.O ml)을 가하여 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. 실온으로 되돌리고, 냉수를 가하여 석출한 결정을 여과로 얻고, 물, n-헥산으로 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 백색 결정으로서 표기 화합물 (280 mg, Y. 32%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 4.0 (3H, s), 7.5 (1H, d), 7.5-7.6 (3H, m), 8.1-8.2 (2H, m), 8.3 (1H, d).
ESI/MS(m/z): 284 (M-H)-.
[중간체 실시예 67]
2- 페닐벤조티아졸 -6-카르복시산
중간체 실시예 66과 동일한 방법으로 4-아미노―3-머캅토벤조산 (1.7 g)으로부터 표기 화합물 (1.9 g, Y. 74%)을 얻었다.
ESI/MS(m/z): 254 (M-H)-.
[중간체 실시예 68]
2-옥소-2,3- 디히드로벤조티아졸 -6-카르복시산
4-아미노―3-머캅토벤조산 (680 mg)을 테트라히드로푸란 (20 ml)에 용해시켜 탄산 칼륨 (550 mg)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. -78℃로 냉각하고, 트리포스겐 (400 mg)을 가하여 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 되돌리고, 감압하에서 용매를 1/3로 될 때까지 농축시켰다. 물(20 ml)과 포름산을 산성으로 될 때까지 가하고, 석출한 결정을 여과로 얻고, 물, n-헥산으로 세정하였다. 감압하에서 건조시켜 백색 결정으로서 표기 화합물 (740 mg, Y. 95%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 6.3 (1H, brs), 7.1 (1H, d), 7.8 (1H, d), 8.1 (1H, s).
ESI/MS(m/z): 194 (M-H)-.
[중간체 실시예 69]
1- 메틸 -1H- 벤조이미다졸 -5-카르복시산
4-아미노―3-니트로벤조산 메틸 에스테르 (7.O g), 수산화 나트륨 (5.7 g), 탄산 칼륨 (4.9 g), 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (0.22 g)를 톨루엔 (100 ml)에 현탁시켰다. 40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 디메틸 황산 (7.7 ml)를 가하여 2시간 동안 교반하였다. 아세트산 에틸로 추출하고, 물로 세정한 후, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시켜 4-메틸아미노-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 (7.3 g, Y. 97%)를 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 3.0 (d, 3H), 3.8 (s, 3H), 7.0 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.5-8.7 (brs, 1H), 8.6 (d, 1H).
ESI/MS(m/z): 325 (M+H)+, 323 (M-H)-.
상기에서 얻은 4-메틸아미노-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 (6.3 g)를 1,4-디옥산 (125 ml)에 현탁하였다. 20% 수산화 팔라듐 (6.3 g)을 부가하고, 수소 분위기하, 실온에서 91 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출 용매; 아세트산 에틸: n-헥산 1:4 → 2:3)에 제공하여 3-아미노―4-메틸아미노벤조산 메틸 에스테르(3.3 g, Y. 62%)를 얻었다.
ESI/MS(m/z): 181 (M+H)+, 179 (M-H)-.
상기에서 얻은 3-아미노―4-메틸아미노 벤조산 메틸 에스테르 (3.3 g)를 포름산 (96 ml)에 용해시켰다. 물 (4 ml)을 가하여 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하고, 잔사에 아세트산 에틸을 부가하였다. 유기상을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시켜 1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르 (3.4 g, Y. 97%)를 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 3.8 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.3 (s, 1H).
ESI/MS(m/z): 191 (M+H)+.
상기에서 얻은 1-메틸―1H-벤조이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르 (500 mg)를 메탄올 (10 ml)에 용해했다. 1N 수산화 나트륨 수용액 (8 ml)을 가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 부가한 후, 포름산을 사용하여 산성으로 만들었다. 석출물을 여과로 얻고, 감압하에서 건조시켜 표기 화합물 (367 mg, Y. 79%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 3.8 (s, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (dd, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.3 (s, 1H).
[중간체 실시예 70]
2- 메틸벤조옥사졸 -6-카르복시산
4-아미노―3-히드록시벤조산 (4.9 g)을 아세트산 (250 ml)에 부가하여 130℃에서 3일간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하고, 석출물을 여과로 얻었다. 메탄올과 클로로포름에 용해시켰다. 감압하에서 농축시키고, 석출물을 여과로 얻고 메탄올로 세정하며 감압하에서 건조시켜 표기 화합물 (3.5 g, Y. 62%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.6 (s, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.1 (d, 1H).
ESI/MS(m/z): 178 (M+H)+, 176 (M-H)-.
[중간체 실시예 71]
5- 메틸 ―2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌
4-메틸 프탈산 무수물 (3.O g), 요소 (1.2 g)에 크실렌 (15 ml)을 부가하고, 150℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 석출한 결정을 여과로 얻고, 에탄올, 물로 세정하였다. 감압하에서 농축시켜 백색 결정으로서 4-메틸프탈이미드 (2.4 g, Y. 82%)를 얻었다
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm): 2.5 (3H, s), 7.5 (1H, d), 7.6 (1H, s), 7.7 (1H, s).
상기에서 얻은 4-메틸프탈이미드 (1.8 g)을 테트라히드로푸란 (3 ml)에 현탁시키고, 1N 보란테트라히드로푸란 착물 (30 ml)을 실온에서 부가하고, 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 0℃로 냉각하고, 메탄올 (2.8 ml), 6N 염산 (3.2 ml)을 가하고, 1시간 동안 환류시켰다. 0℃로 냉각하고, 6N 수산화 나트륨 수용액을 부가하고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출 용매; 디클로로메탄→ 디클로로메탄: 메탄올 10:1 → 5:1)에 제공하여 표기 화합물 (400 mg, Y. 27%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.3 (3H, s), 2.7 (1H, brs), 7.0 (1H, d), 7.1 (1H, s), 7.2 (1H, d).
ESI/MS(m/z): 134 (M+H)+.
중간체 실시예 71의 방법을 참고로 하여 하기 반응식에 따라서 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물과 데이터를 표 4에 나타내었다. (각 기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다).
[중간체 실시예 86]
5- 메톡시 -2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌
3,4-디메틸아니솔 (3.O g)을 4염화탄소 중, N-브로모숙신산 이미드 (7.9 g), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (50 mg)을 가하여 하룻밤 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용물을 여과로 얻고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출 용매; n-헥산:아세트산 에틸 25:1 →20:1)에 제공하여 1,2-비스브로모메틸-4-메톡시벤젠 (1.2 g, Y. 19%)를 얻었다.
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm): 3.8 (3H, s), 4.6 (2H, s), 4.6 (2H, s), 6.8 (1H, dd), 6.9 (1H, d), 7.2 (1H, d).
수소화 나트륨 (0.35 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.2 ml)에 현탁시키고, p-톨루엔술포아미드 (0.71 g)의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 용액을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 60℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기에서 얻은 1,2-비스브로모메틸-4-메톡시벤젠 (1.2 g)의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 용액을 60℃에서 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 아세트산 에틸을 부가하고 물로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 술포닐 유도체를 얻었다. 이것을 페놀 (0.54 g), n-프로판올 (0.72 ml), 48% 브롬화 수소산 (4.0 ml)과 혼합하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다 . 냉각 후, 아세트산 에틸로 세정하였다. 수상을 알칼리성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하며, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시켜 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시켜 표기 화합물 (89 mg, Y. 14%)을 얻었다.
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm): 3.8 (3H, s), 4.1-4.2 (4H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 7.1-7.2 (1H, m).
[중간체 실시예 87]
4- 메톡시 -2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌
3,4-디메틸아니솔로 부터 중간체 실시예 86과 동일한 방법으로 4-메톡시-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 합성하였다.
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm): 3.8 (3H, s), 4.2-4.3 (4H, m), 6.7-7.2 (3H, m).
[중간체 실시예 88]
2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀
문헌 (Tetrahedron, 1993, 49, 1807-1820) 기재의 방법을 따라 1-테트라론 (3.3 ml)으로부터 표기 화합물 (2.0 g, Y. 55%)을 얻었다.
ESI/MS(m/z): 148 (M+H)+.
[중간체 실시예 89]
3-아미노―1-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-일)-3- 메틸부탄 -1-온
2,3-디히드로-1H-이소인돌 (543 mg)과 3-아미노―3-메틸부탄산 (700 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)에 용해시켰다. 이것에 0℃에서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에테르카르보디이미드 염산염 (876 mg)과 히드록시벤조트리아졸 (698 mg)을 가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시키고, 잔사에 물과 아세트산 에틸을 부가하였다. 유기 상을 분리하고, 수상에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 부가하여 pH 9로 만들고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 무수 황산 나트륨에서 건조한 후, 감압하에서 농축시켜 갈색 오일상으로서 표기 화합물 (0.60 g, Y. 60%)을 얻었다.
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm): 1.2 (6H, s), 2.4 (2H, s), 4.7-4.8 (4H, m), 7.2-7.3 (4H, m).
ESI/MS(m/z): 219 (M+H)+.
중간체 실시예 89의 방법을 참조하여 하기의 반응식에 따라 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물과 데이터를 표 5 및 표 6에 나타내었다. (각 기호는 상기와 동일한 의미이다).
[중간체 실시예 111]
2- 메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카르복시산(2-아미노―2-메틸프로필)아미드
2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산 (0.18g)을 디클로로메탄 (5 ml)에 현탁하고, N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)를 부가하였다. 0℃로 냉각하고, 옥살릴 클로라이드 (10 ㎕)의 디클로로메탄 용액 (3 ml)을 10분간 적하하고, 그대로 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 실온에서 5시간 동안 교반하고, 산 클로라이드를 조정하였다. 2-아미노-2-메틸프로필아민 (0.11 g)을 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.33 ml)을 가하고, -78℃로 냉각했다. 이것에, 조정된 산 클로라이드 용액을 30분간 적하하고, 그대로 30분간 교반하였다. 실온까지 승온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 부가하고 2N 염산으로 수상을 산성으로 만들었다. 클로로포름으로 세정한 후, 수상을 5N 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 알카리성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시켜 황색 결정으로서 표기 화합물 (0.14 g, Y. 56%)을 얻었다.
ESI/MS(m/z): 248 (M+H)+.
[중간체 실시예 112]
2- 메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카르복시산(1-아미노시클로펜틸메틸)아미드
2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산 (0.31 g)를 테트라히드로푸란 (7 ml)에 현탁시키고, N,N-디메틸포름아미드 (0.04 ml)를 부가하였다. 이것에, 빙냉하, 옥살릴 클로라이드 (200 ㎕)의 테트라히드로푸란 (0.8 ml) 용액을 적하하고, 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반 하였다. -60℃ 이하에서 탄산칼륨 (0.54 g)을 부가한 후, 1-(아미노메틸)시클로펜틸아민 (0.22 g)의 테트라히드로푸란 (0.8 ml) 용액을 적하하였다. -60℃ 이하에서 30분간 교반한 후, 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 빙욕 중에서 물 (6 ml)을 부가하고, 6N 염산으로 pH 2로 만들었다. 클로로포름으로 세정하고, 수상을 5N 산화 나트륨 수용액으로 pH 12로 만들고, 클로로포름으로 추출하였다. 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시켜 표기 화합물 (57 mg, Y. 12%)를 얻었다.
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm): 1.4-1.8 (8H, m), 2.5 (3H, s), 3.2-3.3 (2H, m), 6.5, 8.8, 9.2 (3H, s).
ESI/MS(m/z): 274 (M+H)+, 272 (M-H)-.
[중간체 실시예 113]
2- 메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카르복시산(4-아미노―4-메틸펜틸)아미드
2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산 (177 mg)을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 현탁시키고, N,N-디메틸포름아미드 (1방울)를 부가하였다. 빙냉하, 옥사졸릴 클로라이드 (100 ㎕)를 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 다시, 빙냉시키고, 4-메틸―1,4-펜탄디아민 (116 ㎕)과 트리에틸아민 (0.21 ml)을 가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물, 2N 염산을 가하여 산성으로 만들고, 클로로포름으로 세정하였다. 수상을 5N 수산화 나트륨 수용액으로 알카리성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시켜 담황색 결정으로서 표기 화합물 (151 mg, Y. 55%)을 얻었다.
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm): 1.1 (6H, s), 1.7 (4H, m), 2.5 (3H, s), 3.4 (2H, dd), 6.5 (1H, s), 8.4 (1H, brs), 8.7 (1H, d), 9.1 (1H, d).
ESI/MS(m/z): 276 (M+H)+, 274 (M-H)-.
[중간체 실시예 114]
2-아미노―3-[( 벤조티아졸 -6-카르보닐)아미노]프로피온산 메틸 에스테르
벤조티아졸-6-카르복시산 (358 mg), N-(3-디메틸아미노 프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염 (382 mg), 히드록시벤조트리아졸 (306 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)에 용해시키고, 빙냉하, 30분간 교반하였다. 3-아미노―2-t-부톡시카르보닐아미노프로피온산 메틸 에스테르 (560 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (8 ml) 용액을 가하고, 빙냉∼실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축한 후, 물, 아세트산 에틸을 가하여 유기상을 추출했다. 10% 시트르산 수용액, 4% 탄산수소나트륨 수용액, 물로 세정한 후, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시켜 3-[(벤조티아졸-6-카르보닐)아미노]-2-t-부톡시카르보닐아미노프로피온산메틸 에스테르 (750 mg, Y. 98.8%)를 얻었다.
상기에서 얻은 3-[(벤조티아졸-6-카르보닐)아미노]-2-t-부톡시카르보닐아미노프로피온산 메틸 에스테르 (730 mg)을, 빙냉시킨 트리플루오로아세트산 (6 ml)에 부가하고, 1시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 빙냉하, 에테르를 부가하고 석출시킨 결정을 여과로 얻고, 감압하에서 건조시켜 표기 화합물 (817 mg, Y. quant.)을 얻었다.
ESI/MS(m/z): 394 (M+H)+.
[중간체 실시예 115]
3-아미노―1-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-일)프로판-1-온
3-t-부톡시카르보닐아미노프로피온산 (1.90 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액에, 0℃에서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸 카르보디이미드 염산염(1.94 g)를 부가하였다. 2,3-디히드로-1H-이소인돌 (1.00 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액을 부가하였다. 실온으로 되돌리고, 하룻밤 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하고, 잔사에 물, 디클로로메탄을 부가하였다. 유기상을 분취하고, 10% 시트르산 수용액, 4% 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 에테르를 가하여 석출한 결정을 여과로 얻고, 감압하에서 건조시켜 옅은 오렌지색 결정으로서 [3-(1,3-디히드로이소인돌)-3-옥소프로필]카르밤산-t-부틸에스테르 (1.33 g, Y. 55%)를 얻었다.
상기에서 얻은 [3-(1,3-디히드로이소인돌릴)-3-옥소프로필]카르밤산-t-부틸 에스테르 (1.33 g)를, 빙냉시킨 트리플루오로아세트산 (6 ml)에 부가하고, 그대로 30간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하고, 잔사에 에테르를 부가하여 석출한 결정을 여과로 얻고, 감압하에서 건조시켜 표기 화합물 (1.38 g, Y. 99%)을 얻었다.
ESI/MS(m/z): 191 (M+H)+.
중간체 실시예 115의 방법을 참고로 하여, 이하의 반응식에 따라서 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물과 데이터를 표 7에 나타내었다. (각 기호는 앞에서 기술한 바와 동일한 의미이다.)
[중간체 실시예 120]
3-아미노―1-인돌-1- 일프로판 -1-온
중간체 실시예 117의 중간체로서 얻은 [3-(2,3-디히드로인돌-1-일)-3-옥소프로필]카르밤산-t-부틸에스테르 (290 mg), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (510 mg)을 클로로포름 (40 ml)에 현탁시키고, 30시간 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용물을 여과 제거하고, 여액을 물로 세정한 후, 유기 상을 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출용매; 디클로로메탄 → 디클로로메탄: 메탄올 10:1)에 제공하여 (3-인돌-1-일-3-옥소프로필)카르밤산-t-부틸에스테르 (270 mg, Y. 95%)를 얻었다.
ESI/MS(m/z): 289 (M+H)+, 287 (M-H)_
상기에서 얻은 (3-인돌-1-일-3-옥소프로필)카르밤산-t-부틸에스테르 (260 mg)을, 빙냉시킨 트리플루오로아세트산 (2.0 ml)에 부가하고, 그대로 1시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시키고, 잔사에 에테르를 부가하여 석출한 백색 결정을 여과로 얻었다. 감압하에서 건조시켜 표기 화합물인 트리플루오로아세트산염 (260 g, Y. 94%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 3.2-3.3 (2H, m), 3.4 (2H, t), 6.8 (1H, d), 7.2 (1H, t), 7.3 (1H, t), 7.6 (1H, d), 7.8 (3H, brs), 7.9 (1H, d), 8.3 (1H, d).
ESI/MS(m/z): 189 (M+H)+, 187 (M-H)-.
[중간체 실시예 121]
1,3-디메틸-1H- 피라졸로[3,4-b]ㅣ피리딘 -5-카르복시산 (2- 아미노에틸 )아미드
1,3-디메틸―1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복시산 (4.00 g)의 N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 용액에 빙냉하, 히드록시벤조트리아졸 (3.55 g), N-(3-디메틸 아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염 (4.45 g)을 부가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, (2-아미노에틸)카르밤산-t-부틸에스테르 (3.65 ml)를 가하여 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시키고, 잔사에 아세트산 에틸 및 물을 부가하였다. 유기 상을 10% 시트르산 수용액, 4% 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 무색 결정으로서 {2-[(1,3-디메틸―1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르보닐)아미노]에틸}카르밤산-t-부틸에스테르 (4.02 g, Y. 57%)를 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 1.4 (9H, s), 2.5 (3H, s), 3.4-3.6 (4H, m), 4.1 (3H, s), 5.0, 7.5 (2H, brs), 8.4 (1H, s), 9.0 (1H, s).
상기에서 얻은 {2-[(1,3-디메틸―1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르보닐)아미노]에틸}카르밤산-t-부틸에스테르 (4.02 g)를, 빙냉시킨 트리플루오로아세트산 (20 ml)에 부가하고, 그대로 2시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하고, 에테르를 부가하여 석출시킨 결정을 여과로 얻었다. 감압하에서 건조시켜 담황색 결정으로서 표기 화합물 (3.52 g, Y. 84%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.5 (3H, s), 3.0-3.1 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 4.0 (3H, s), 7.8 (3H, brs), 8.7 (1H, s), 8.8 (1H, brt), 9.0 (1H, s).
중간체 실시예 121의 방법을 참고로 하여 이하의 반응식에 따라서 화합물을 합성했다. 합성한 화합물과 데이터를 표 8에 나타내었다.(각 기호는 앞에서 기술한 바와 동일한 의미이다.)
[중간체 실시예 138]
{t- 부톡시카르보닐 -[2-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-일)-2- 옥소에틸 ]아미노}아세트산
Boc 이미딘 아세트산 (580 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.5 ml)에 용해시키고, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염 (480 mg)을 부가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2,3-디히드로-1H-이소인돌 (280㎕)을 부가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시키고, 잔사에 10% 시트르산 수용액, 아세트산 에틸을 부가하였다. 유기 상을 분취하고, 4% 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출 용매; 디클로로메탄: 메탄올 20:1 →10:1)에 제공하여 표기 화합물 (270 mg, Y. 33%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 1.4 (9H, s), 3.9 (2H, s), 4.2 (2H, s), 4.8 (4H, d), 7.2-7.3 (4H, m).
ESI/MS(m/z): 335 (M+H)+, 333 (M-H)-.
중간체 실시예 138의 방법을 참고로 하여, 이하의 반응식에 따라서 화합물을 합성했다. 합성한 화합물과 데이터를 표 9에 나타내었다. (각 기호는 앞에서 기술한 바와 동일한 의미이다.)
[실시예 1]
(S)-2,7- 디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카르복시산 {2-[(2- 시아노피롤리딘 -1-일)-2-옥소에틸아미노]-2-메틸프로필}아미드
2,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산 (1.00 g)의 테트라히드로푸란 (30 ml) 용액에, N,N'-카르보닐디이미다졸 (930 mg)을 부가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이것을, 빙냉하, (S)-1-[(2-아미노-1,1-디메틸에틸)아미노아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴 2 염산염 (1.56 g), 트리에틸아민 (3.6 ml)의 테트라히드로푸란 (30 ml) 용액에 천천히 적하하였다. 실온으로 되돌리고, 하룻밤 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시키고, 잔사에 디클로로메탄을 부가하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출 용매; 디클로로메탄: 메탄올 50:1)에 제공하여 표기 화합물 (690 mg, Y. 33%)을 얻었다. 얻은 화합물 (690 mg)의 1,4-디옥산 (5.O ml) 용액에 4N 염산/1,4-디옥산 (0.50 ml)을 10℃에서 부가하고, 10분간 교반하였다. 에테르를 가하여 석출시킨 결정을 여과로 얻었다. 감압하에서 건조시켜 황색 결정으로서 표기 화합물의 염산염 (670 mg, Y. 99%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 1.37 (6H, s), 2.05-2.31 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.30-3.80 (4H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 4.84-4.86 (1H, m), 6.60 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.93-8.97 (3H, m).
실시예 1의 방법을 참고로 하여, 이하의 반응식에 따라서 화합물을 합성했다. 합성한 화합물과 데이터를 표 10 ~ 표 17에 나타내었다.
[실시예 60]
(S)-2- 메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카르복시산 {2-[2-(2- 시아노피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸아미노 ]-2- 메틸프로필 } 메틸아미드
실시예 1의 방법을 참고로 하여, 2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복시산 (354 mg)과 (S)-1-[2-(1,1-디메틸-2-메틸아미노에틸아미노)아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴 (450 mg)로 부터 표기 화합물 (210 mg, Y. 28%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 1.36 (6H, s), 1.98 (1H, brs), 2.00-2.30 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.30-3.80 (4H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 4.80 (1H, m), 6.63 (1H, s), 8.80 (1H, s), 9.50 (1H, s).
ESI/MS(m/z): 398 (M+H)+, 396 (M-H)-.
[실시예 61]
(S)-1-{2-[3-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-일)-1,1-디메틸-3- 옥소프로필아미노 ]아세틸} 피롤리딘 -2-일- 카르보니트릴
3-아미노-1-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-3-메틸부탄-1-온 (0.55 g)의 아세톤 용액에, 탄산 칼륨 (370 mg)과 요오드화 나트륨 (200 mg)을 부가하였다. 여기에, 빙냉하, (S)-1-(2'-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 (467 mg)을 부가하여 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 부가하여 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출용매; 디클로로메탄 : 메탄올 20:1)에 제공하여 표기 화합물 (0.54 g, 61%)을 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 1.39, 1.40 (6H, 2s), 2.00-2.25 (4H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.30-4.10 (4H, m), 4.71, 4.90 (4H, 2s), 4.85-4.90 (1H, m), 7.30-7.40 (4H, m).
ESI/MS(m/z): 355 (M+H)+.
실시예 61의 방법을 참고로 하여, 하기의 반응식에 따라서 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물 및 데이터를 표 18 ~ 표 22에 나타내었다. (각 기호는 상기와 동일한 의미이다).
[실시예 142]
(S)-1-{2-[2-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-일)-2- 옥소에틸아미노 ]아세틸} 피롤리딘 -2-카르보니트릴
{t-부톡시카르보닐-[2-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-2-옥소에틸]아미노}아세트산 (260 mg), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염 (150 mg), 히드록시 벤조트리아졸 (120 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)에 용해시켰다. 여기에, 트리에틸아민 (110 ㎕), (S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 염산염 (100 mg)을 가한 후, 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔사에 아세트산 에틸, 10% 시트르산 수용액을 부가하여 유기 상을 분취하였다. 유기 상을 4% 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (유출 용매; 디클로로메탄: 메탄올 20:1)에 제공하여 (S)-[2-(시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-2-옥소에틸]-[2-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-2-옥소에틸]카르밤산-t-부틸 에스테르 (290 mg, Y. 90%)를 얻었다.
ESI/MS(m/z): 413 (M+H)+, 411 (M-H)-.
상기에서 수득한 (S)-[2-(시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-2-옥소에틸]-[2-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-2-옥소에틸]카르밤산-t-부틸에스테르 (280 mg)을 1,4-디옥산 (1.0 ml)에 용해시켜 빙냉하에, 4N 염산/1,4-디옥산 (1.0 ml)을 부가하여 30분간 교반하였다. 에테르를 부가하여 석출한 결정을 여과로 얻고, 감압하에서 건조시켜 표기 화합물의 염산염(240 mg, Y. quant.)를 얻었다.
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm): 2.03-2.19 (4H, m), 3.36-3.44 (2H, m), 3.57, 4.10 (4H, 2s), 4.74, 4.84 (4H, 2s), 4.86-4.88 (1H, m), 7.32-7.39 (4H, m).
ESI/MS(m/z): 313 (M+H)+, 311 (M-H)-.
실시예 142의 방법을 참고로 하여, 이하의 반응식에 따라서 화합물을 합성했다. 합성한 화합물과 데이터를 표 23∼ 표 27에 나타내었다.
[약리시험예 1]
DPP-IV 저해제의 스크리닝에는 글리실프롤린-4-메틸쿠마릴-7-아미드 (Gly-Pro-MCA)를 기질로 한 이하의 방법을 이용하였다.
96웰 마이크로티터 플레이트에, 측정 완충액 (염화나트륨 (140 mM), 염화칼륨 (10 mM), 1% 소혈청 알부민을 포함하는 트리스 염산 완충액 (25 mM), pH 7.4)에 용해시킨, 각종 농도의 피검물질 (40 ㎕) 및 150 μM Gly-Pro-MCA 기질 (40 ㎕)를 부가하고, 혼합후 실온에서 5분간 정치시켰다. 그후, 측정 완충액으로 30배 희석시킨 인간 혈장 (20 ㎕)을 부가하여 교반하고, 암소에서 실온하에 30분간 반응시켰다. 1M 아세트산 완충액 pH 4.2를 (100 ㎕) 가하여 반응을 정지시키고, DPP-IV 활성에 의해 유리된 MCA를 360 nm의 여기에서 얻을 수 있는 465 nm의 형광을 측정하였다. 이하의 식에 따라서 산출될 수 있는 DPP-IV 활성을 기본으로 하여 피검 물질이 DPP-IV 활성을 50% 저해하는 농도 (IC50)를 구하였다. 결과를 표 28에 나타낸다. 또한 비교약제로서 특허 (WO 97/40832) 기재의 이소로이실 티아졸리디드 (화합물 A)를사용하였다.
DPP-IV 저해 활성 = 100 x (1-(Fs - Fb)/F100 - Fb)
F100: 혈장에서의 반응으로 얻을 수 있는 형광 강도
Fb: 반응정지액을 가하여 반응을 실시한 경우의 블랭크 형광 강도
Fs: 피검물질을 가하여 얻을 수 있는 형광 강도
본 시험 결과로부터, 본 발명 화합물은 수십 nM의 IC50 치를 나타내고, 화합물 A(IC50: 225 nM)와 비교하여 강력한 DPP-IV 저해 활성을 가지고 있음을 알게 되었다.
[약리 시험예 2]
위스터(Wistar)/ST계 웅성 래트 ((주)일본 SLC)를 사용해 5일간 이상 순화시킨 후(사용시 8주령), 하룻밤 동안 절식시켰다. 실시예 1의 화합물 (3 mg/kg), 실시예 61의 화합물 (1 mg/kg) 및 화합물 A (10 mg/kg)를 (5 ml/kg)의 비율로 경구투여하고, 30분후에 20% 글루코오스 용액 (5 ml/kg)(글루코오스 (1 g/kg)에 상당)으로 경구투여하였다. 시간이 경과함에 따라 꼬리 단부로 부터 채혈하고 혈장 분리하여 혈중 글루코오스 및 인슐린 농도를 측정하였다. 혈중 글루코오스 농도는 글루테스트 (주) 산와 카가쿠 켄큐쇼)로 측정하고, 혈장중 인슐린 농도는 시판되는 EAI 키트 ((주) 시바야기)를 이용하여 측정하였다.
결과를 표 29에 나타낸다. 단, 혈중 글루코오스 농도는 당 투여로 부터 60분후 까지의 각 채혈 시간의 혈당치로부터 곡선 아래 면적 (min.mg/dl)을 산출한 것을 나타내며 (단, 0분의 혈당치로서는 시험개시 전의 채혈에서 얻은 시료의 혈당치를 대용하였다), 혈장중 인슐린 농도는 화합물 투여 10분 후의 혈장중 인슐린 농도(pg/ml)로 나타내었다.
본 시험결과로부터, 본 발명 화합물은 인슐린 분비작용에 기본한 혈당강하 작용을 나타내는 것을 알게 되었다.
이상에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물은 강력한 DPP-IV 저해 활성을 나타내고, 화학적으로 안정하며, 효소 선택성이 우수하며 부작용 등이 없는 안전한 화합물이기 때문에, 당뇨병 (특히 2형 당뇨병), 여기에 부수되는 합병증, 및 비만 등의 치료에 유용하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염인 화합물:
    (I)
    식중에서,
    R1 및 R2는 동시에 또는 개별적으로 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 -COOR5를 나타내거나, 또는 R1 및 R2 가 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 3~6원 시클로알킬기를 나타내며,
    R5 는 수소원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기를 나타내고,
    R3은 수소원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 C6-10 아릴기를 나타내며,
    R4 는 수소원자, 또는 시아노기를 나타내며,
    D는 -CONR6-, -CO-, 또는 -NR6CO- 를 나타내고,
    R6 은 수소원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기를 나타내며,
    E는 -(CH2)m- (m은 1~3의 정수임), -CH2OCH2- 또는 -SCH2- 를 나타내고,
    n은 0~3의 정수를 나타내며,
    A는 치환되어 있어도 좋은 비시클릭 헤테로시클릭 기, 또는 비시클릭 탄화수소기를 나타냄.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식(I) 중의 A가 치환되어 있어도 좋은 비시클릭 헤테로시클릭 기이고, 상기 비시클릭 헤테로시클릭 기가 질소, 산소, 황 원자중 적어도 1개의 헤테로 원자를 포함하며, 6-5계의 비시클릭 헤테로시클릭기인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 화학식(I) 중의 R1 및 R2가 메틸기이고, R3 이 수소원자이며, R4는 시아노 기이고, D가 -CONH- 또는 -CO-이며, E가 -CH2CH2-이며, n이 1 또는 2인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, 화학식(I) 중의 D가 -CO-이고, A가 하기 화학식(II)로 표시되는 6-5계의 비시클릭의 지환식 헤테로시클릭 기인 화합물:
    (II)
    식중에서, x는 0~2의 정수를 나타내고, R7, R8, R9 및 R10은 동시에 또는 개별적으로 수소원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 트리플루오로메틸 기, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시 기를 나타냄.
  5. 제 3항에 있어서, 화학식(I) 중의 D가 -CONH- 이고, A가 하기 화학식(III)으로 표시되는 6-5계의 비시클릭 헤테로시클릭 기인 화합물:
    (III)
    식중에서, 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고, y, z, v, w의 적어도 1개는 산소, 질소, 황 원자중의 어느 하나이며, R11, R12 및 R13은 고리 상의 어느 수소원자에 치환되어 있어도 좋고, 동시에 또는 개별적으로 수소원자, 히드록시 기, 트리플루오로메틸 기, 트리플루오로아세틸 기, 옥소 기, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시 기 또는 치환되어 있어도 좋은 C6-10 아릴 기를 나타냄.
  6. 제 5항에 있어서, 화학식(III) 중의 y, z, v, w 내의 1~3개가 질소원자이고, 나머지가 탄소원자인 화합물.
  7. 제 2항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 하는 디펩티딜 펩티다아제 IV 활성의 저해제.
  8. 제 7항에 있어서, 당뇨병 치료를 위한 디펩티딜 펩티다아제 IV 활성의 저해제.
  9. 제 7항에 있어서, 당뇨병 합병증 치료를 위한 디펩티딜 펩티다아제 IV 활성의 저해제.
  10. 제 2항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는 의약조성물.
KR1020057013028A 2003-01-31 2004-01-30 디펩티딜 펩티다아제 ｉｖ를 저해하는 화합물 KR100998796B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003023077 2003-01-31
JPJP-P-2003-00023077 2003-01-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050094849A true KR20050094849A (ko) 2005-09-28
KR100998796B1 KR100998796B1 (ko) 2010-12-06

Family

ID=32820710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057013028A KR100998796B1 (ko) 2003-01-31 2004-01-30 디펩티딜 펩티다아제 ｉｖ를 저해하는 화합물

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7345180B2 (ko)
EP (1) EP1595866B1 (ko)
JP (1) JP4184378B2 (ko)
KR (1) KR100998796B1 (ko)
CN (1) CN100434420C (ko)
AU (1) AU2004207731B2 (ko)
CA (1) CA2514191C (ko)
DK (1) DK1595866T3 (ko)
ES (1) ES2587885T3 (ko)
PT (1) PT1595866T (ko)
WO (1) WO2004067509A1 (ko)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007517056A (ja) * 2003-12-29 2007-06-28 セプラコア インコーポレーテッド ピロール及びピラゾールｄａａｏ阻害剤
CN1942186B (zh) * 2004-03-09 2010-10-06 国家卫生研究院 吡咯烷化合物
JP2008507541A (ja) 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
EP1904066B1 (en) 2005-07-06 2018-05-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. COMBINATIONS OF ESZOPICLONE AND TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-N-METHYL-1-NAPTHALENAMINE OR TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-1-NAPTHALENAMINE, for treating MENOPAUSE, perimenopause AND COGNITIVE DISORDERS
CN101374523B (zh) 2005-09-14 2012-04-11 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
KR101294014B1 (ko) 2006-01-06 2013-08-09 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 모노아민 재흡수 저해제로서의 시클로알킬아민
JP5438975B2 (ja) * 2006-01-06 2014-03-12 サノビオン ファーマシューティカルズ インク テトラロン系モノアミン再取り込み阻害剤
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DK2013835T3 (en) 2006-03-31 2015-12-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc Preparation of chiral amides and AMINES
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US7884124B2 (en) * 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US7579370B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
US20080082066A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-03 Weyerhaeuser Co. Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US7902252B2 (en) * 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
WO2008089453A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Sepracor Inc. Inhibitors of d-amino acid oxidase
WO2008120813A1 (ja) 2007-04-03 2008-10-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
EP2617704B1 (en) 2007-05-31 2017-06-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
CL2008003653A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
KR101634656B1 (ko) 2008-03-05 2016-06-29 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 피롤리딘 유도체
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
PT2275108E (pt) * 2008-05-14 2014-09-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Preparação farmacêutica que compreende inibidor de dpp-iv e outro agente terapêutico de diabetes na forma concomitante ou combinada
WO2010017418A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
CZ2008512A3 (cs) * 2008-08-26 2010-03-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu
US8410284B2 (en) 2008-10-22 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011017634A2 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracore Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
WO2011055770A1 (ja) * 2009-11-06 2011-05-12 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
BR112012025592A2 (pt) 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
KR20130093012A (ko) 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
PE20131371A1 (es) 2010-09-22 2013-11-25 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este
SG10202010119TA (en) 2010-11-15 2020-11-27 Abbvie Inc NAMPT And Rock Inhibitors
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170561A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 The Scripps Research Institute (T.S.R.I.) N-benzylindole modulators of pparg
US8957093B2 (en) 2011-06-06 2015-02-17 The Scripps Research Institute N-biphenylmethylindole modulators of PPARG
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013078240A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Ripka Amy S N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of pparg
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014000629A1 (zh) 2012-06-25 2014-01-03 广东东阳光药业有限公司 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
TW201412745A (zh) * 2012-08-28 2014-04-01 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ｎ－［２－（｛２－［（２Ｓ）－２－氰基吡咯啶－１－基］－２－側氧乙基｝胺基）－２－甲基丙基］－２－甲基吡唑并［１，５－ａ］嘧啶－６－甲醯胺之結晶
JP6227535B2 (ja) * 2012-08-30 2017-11-08 株式会社三和化学研究所 脂質異常症の予防又は治療薬
JP6283314B2 (ja) * 2012-09-27 2018-02-21 株式会社三和化学研究所 アナグリプチン含有固形製剤
JP6227352B2 (ja) * 2012-09-27 2017-11-08 株式会社三和化学研究所 アナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤
JP6283313B2 (ja) * 2012-09-27 2018-02-21 株式会社三和化学研究所 アナグリプチン含有医薬組成物
WO2014051023A1 (ja) * 2012-09-27 2014-04-03 株式会社 三和化学研究所 アナグリプチン含有製剤
WO2014065427A1 (ja) * 2012-10-26 2014-05-01 株式会社 三和化学研究所 アナグリプチン含有固形製剤
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN104994848A (zh) 2013-02-22 2015-10-21 默沙东公司 抗糖尿病二环化合物
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014147640A2 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of anagliptin
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN103626775B (zh) * 2013-12-02 2015-05-20 南京华威医药科技开发有限公司 具有二嗪结构的dpp-4抑制剂
WO2015104602A2 (en) * 2014-01-08 2015-07-16 Wockhardt Limited A process for the preparation of anagliptin and its intermediates thereof
WO2015150887A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Wockhardt Limited Process for the preparation of anagliptin or its salts
WO2015152319A1 (ja) * 2014-04-02 2015-10-08 株式会社 三和化学研究所 ５，７－無置換－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸の製造方法
CN104974160B (zh) * 2014-04-08 2017-12-05 辰欣药业股份有限公司 2‑甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑6‑羧酸衍生物及其应用
CN104974159A (zh) * 2014-04-08 2015-10-14 辰欣药业股份有限公司 阿纳列汀的制备方法
US10016394B2 (en) 2014-04-16 2018-07-10 The Scripps Research Institute PPARG modulators for treatment of osteoporosis
WO2016012927A1 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Lupin Limited A process for preparation of anagliptin hydrochloride
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
JP6714225B2 (ja) * 2015-04-27 2020-06-24 学校法人 川崎学園 肝細胞癌の予防又は治療のための医薬
WO2016193988A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Harman Finochem Limited An advantageous process for preparing anagliptin and its novel crystalline form-h
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
WO2021198981A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds and uses thereof
US20240101549A1 (en) 2020-12-17 2024-03-28 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-quinoline-4-carboxamides
IL309484A (en) 2021-06-23 2024-02-01 Orion Corp A process for preparing a CYP11A1 inhibitor and its intermediates

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE54551B1 (en) * 1982-01-22 1989-11-22 Ici Plc Amide derivatives
US5416093A (en) * 1991-11-12 1995-05-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) * 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
JPWO2002051836A1 (ja) * 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20060229286A1 (en) 2006-10-12
AU2004207731A1 (en) 2004-08-12
CN100434420C (zh) 2008-11-19
WO2004067509A1 (ja) 2004-08-12
ES2587885T3 (es) 2016-10-27
EP1595866B1 (en) 2016-06-08
PT1595866T (pt) 2016-09-14
CA2514191A1 (en) 2004-08-12
EP1595866A1 (en) 2005-11-16
JP4184378B2 (ja) 2008-11-19
JPWO2004067509A1 (ja) 2006-05-18
CA2514191C (en) 2011-10-11
EP1595866A4 (en) 2009-03-04
DK1595866T3 (en) 2016-08-22
AU2004207731B2 (en) 2009-08-13
US7345180B2 (en) 2008-03-18
KR100998796B1 (ko) 2010-12-06
CN1745063A (zh) 2006-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100998796B1 (ko) 디펩티딜 펩티다아제 ｉｖ를 저해하는 화합물
JP5390407B2 (ja) 炎症またはアレルギー症状の処置に適する二環式有機化合物
RU2571100C2 (ru) Спироиндолинонпирролидины, полезные при лечении злокачественных новообразований
JP2011529073A (ja) キナーゼ調節因子として有用な縮合ヘテロ環化合物
JP2010500999A (ja) ベータ−セクレターゼの阻害剤としてのイミダゾールアミン
US7034151B2 (en) Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
JP2010529129A (ja) キナーゼ阻害剤化合物
JPH10510536A (ja) ２−置換された１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド及びそれらの組成物
JP3488155B2 (ja) 成長ホルモン分泌促進物質の製造及び中間体
US5962471A (en) Substituted 6- and 7-aminotetrahydroisoquinolinecarboxylic acids
US20060142319A1 (en) Pyridyl-substituted spiro-hydantoin crystalline forms and process
EP0436157B1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation
KR20150065718A (ko) 인돌린
US20060148836A1 (en) Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
JP3162572B2 (ja) インドロイルグアニジン誘導体
JP2769578B2 (ja) バソプレシン拮抗剤
US20070072901A1 (en) 1-Amino-isoquinoline derivatives for the treatment of diseases associated with inappropriate alk5
JPH08208602A (ja) インドロイルグアニジン誘導体
SK3242000A3 (en) Pyrrolopyrrolone derivatives as inhibitors of neutrophil elastase
CN113754635A (zh) 稠环类化合物及其制备方法和用途
EP1486498A1 (en) Process and intermediates for growth hormone secretagogues
CZ414599A3 (cs) Způsob a meziprodukty pro růstové hormonové sekretagogy
MXPA99010795A (en) Procedure and intermediaries to obtain secretagogos of the hormone of the growth

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131031

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141103

Year of fee payment: 5

A101 Application to extend term of patent right by permit
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151030

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161028

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171027

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191029

Year of fee payment: 10