KR20020059393A - 새로운 부류의 세포분화제 및 히스톤 데아세틸라아제, 및이의 사용 방법 - Google Patents

새로운 부류의 세포분화제 및 히스톤 데아세틸라아제, 및이의 사용 방법 Download PDF

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KR20020059393A
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mmol
cycloalkyl
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KR1020027003114A
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빅토리아 엠. 리치온
폴 에이. 마크스
리차드 에이. 리프킨드
로날드 브레슬로
산드로 벨버디어
레란드 거쉘
토마스 에이. 밀러
Original Assignee
제임스 에스. 쿼크
슬로안-케테링인스티튜트퍼캔서리서치
추후제출
더 트러스티스 오브 컬럼비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 종양 세포의 성장 정지, 말기 분화 및/또는 세포소멸을 선택적으로 유도하여 이러한 세포의 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 종양 세포의 증식에 의해 특성화된 종양을 지닌 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 마지막으로, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 약제학적으로 허용되는 양의 상기된 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 치환되거나 비치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리딘아미노, 피페리디노, t-부틸, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리딘 그룹이고;
A는 아미도 잔기, -O-, -S-, -NH- 또는 -CH2-이며;
n은 3 내지 8의 정수이다.

Description

새로운 부류의 세포분화제 및 히스톤 데아세틸라아제, 및 이의 사용 방법 {NOVEL CLASS OF CYTODIFFERENTIATING AGENTS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS, AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명의 명세서 전체에 걸쳐, 여러 가지 참고문헌은 괄호안에 아라비아 숫자로 언급된다. 이들 문헌에 대한 전체 인용문은 청구범위 바로 앞의 명세서 후미에 기재되어 있다. 이들 문헌의 전체 내용은 본 발명이 속하는 기술을 보다 완전히 기술하기 위해 본 출원명세서에 참조로 인용된다.
암은 세포의 개체가 증식과 분화를 정상적으로 조절하는 조절 메카니즘에 대하여 정도를 달리하면서 반응하지 않게 되는 장애이다. 암 치료에 대한 최근의 접근 방법은 종양 세포의 말기 분화의 유도를 연구하는 것이었다(1). 세포 배양 모델에서, 분화는 시클릭 AMP 및 레티노산(2,3), 아클라루비신(aclarubicin) 및 그 밖의 안트라시클린(4)을 포함한 다양한 자극에 대한 노출에 의한 것으로 보고되었다.
종양 변환이 반드시 암 세포의 분화 가능성을 파괴하는 것이 아니라는 증거는 많이 있다(1, 5, 6). 정상적인 증식 조절인자에 대하여 반응하지 않으며 이들의 분화 진행 과정의 발현시에 블로킹되는 것으로 여겨지며 더욱이 분화되도록 유도되고 복제를 중단시킬 수 있는 종양 세포의 예가 많이 있다. 비교적 단순한 일부 극성 화합물(5, 7-9), 비타민 D 및 레티노산의 유도체(10-12), 스테로이드 호르몬(13), 성장 인자(6, 14), 프로테아제(15, 16), 종양 프로모터(17, 18), 및 DNA 또는 RNA 합성의 억제제(4, 19-24)를 포함하는 다양한 제제는 보다 분화된 특징을 나타내는 다양한 형질전환된 세포주 및 일차적인 인간 종양 외식편을 유도할 수 있다.
본 발명자들의 일부에 의해 수행된 초기 연구를 통해, 다수의 형질전환된 세포주의 효과적인 분화 유도인자(inducers)인 일련의 극성 화합물이 확인되었다(8, 9). 하나의 이러한 효과적인 유도인자는 혼성 극성/무극성 화합물 N,N'-헥사메틸렌 비스아세트아미드(HMBA)(9)이고, 또 다른 유도인자는 수베로일아닐리드 히드록스아민산(SAHA)(39, 50)이었다. 발암성의 억제의 의해 적혈구가 분화되는 뮤린 적백혈병(MEL) 세포를 유도하기 위한 이들 화합물의 용도는 형질전환된 세포의 유도인자 매개된 분화를 연구하는데 유용한 모델인 것으로 입증되었다(5, 7-9).
HMBA 유도된 MEL 세포 말기 적혈구 분화는 다단계 과정으로 일어난다. 배양액중에서 MEL 세포(745A-DS19)에 HMBA를 가할 때, 말기 분화에 대한 코미트먼트(commitment)가 관찰되기 전에 10 내지 12시간의 잠복기를 거친다. 코미트먼트는 유도인자의 제거에도 불구하고 말기 분화를 나타내는 세포의 능력으로 정의된다(25). HMBA에의 연속 노출시, 분화하는 세포가 점진적으로 회복된다. 본 발명자들은 비교적 저수준의 빈크리스틴에 대하여 저항력을 갖게 된 MEL 세포주가 HMBA의 유도 작용에 상당히 민감하게 되고 잠복기가 거의 없거나 전혀 없이 유도 분화될 수 있음을 보고하였다(26).
HMBA는 광범위한 세포주에서의 분화와 일치하는 표현형 변화를 유도할 수 있다(5). 약물에 의해 유발된 효과의 특징이 뮤린 적백혈병 세포 시스템에서 가장 광범위하게 연구되어 왔다(5, 25, 27, 28). 분화의 MEL 세포 유도는 시간과 농도 둘 모두에 좌우된다. 대부분의 균주에서의 시험관내 효과를 입증하는데 요구되는 최소의 농도는 2 내지 3mM이며, 약물에 지속적으로 노출시키지 않으면서 개체의 실질 부분(>20%)에서의 분화를 유도하는데 일반적으로 요구되는 연속 노출의 최소 기간은 약 36시간이다.
단백질 키나아제 C는 유도인자 매개된 분화의 경로와 관련이 있는 것으로 입증되었다(29). 시험관내 연구는 사람의 암을 치료하는데 있어서 세포분화제로서의 HMBA의 효능을 평가하는 기초를 제공하였다(30). HMBA에 의한 수개의 페이즈 I 임상 연구가 완성되었다(31-36). 임상 연구를 통해 이러한 화합물이 암에 걸린 환자의 치료 반응을 유도할 수 있다는 것이 밝혀졌다(35, 36). 그러나, 이들 페이즈 I 임상 연구는 HMBA의 잠재 효능이 최적의 혈액 수준이 달성되지 못하게 하는 용량 관련 독성에 의해 및 장기간에 걸친 다량의 상기 제제의 정맥내 투여에 의해 부분적으로 제한된다. 이와 같이, 일부 본 발명자들은 HMBA 보다 효능이 더 있고 가능하게는 독성이 덜한 화합물을 합성하는데 눈을 돌렸다(37).
최근에, 분화를 유도하는 화합물 부류가 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 트리코스타틴(trichostatin) A(TSA), 트라폭신, 수베로일아닐리드 히드록스아민산(SAHA) 및 페닐부티레이트와 같이 실험적으로 수득된 수종의 항종양성 화합물은 히스톤 데아세틸라아제를 적어도 부분적으로 억제시킴으로써 작용하는 것으로 밝혀졌다(38, 39, 42). 또한, 디알릴 술파이드 및 관련된 분자(43), 옥삼플라틴(44), MS-27-275, 합성 벤즈아미드 유도체(45) 부티레이트 유도체(46), FR901228(47), 데푸데신(48) 및 m-카르복시신남산 비스히드록스아미드(39)가 히드톤 데아세틸라아제을 억제시키는 것으로 밝혀졌다. 시험관내에서, 이들 화합물은 G1 및 G2 페이즈에서의 세포 사이클 정지를 유발시킴으로써 섬유아세포의 성장을 억제할 수 있으며, 형질전환된 다양한 세포주의 형질 전환 가능성의 상실 및 말기 분화를 유도할 수 있다. 시험관내에서, 페닐부티레이트는 레티노산과 관련된 급성 전골수세포성 백혈병의 치료에 효과적이다(53). SAHA는 래트의 유방암 및 마우스의 폐암의 형성을 억제하는데 효과적이다(54, 55).
본 발명자들 중의 일부 발명자들의 U.S. 특허 제 5,369,108호(41)에는 종양 세포의 말기 분화를 선택적으로 유도하는데 유용한 화합물로서, 메틸렌 그룹에 의해 분리된 2개의 극성 말단기를 가지며, 이들 극성 말단기중의 하나 또는 둘 모두가 커다란 소수성 그룹인 화합물이 개시되어 있다. 이 특허문헌에는 이러한 화합물이 HMBA 및 HMBA 관련된 화합물 보다 활성이 있는 것으로 진술되어 있다.
그러나, U.S. 특허 제 5,369,108호에는 제 1 소수성 그룹으로서 분자의 동일 말단에 있는 또 다른 커다란 소수성 그룹이 분화 활성을 효소 검정에서는 약 100배 및 세포 분화 검정에서는 약 50배 더 감소시킬 것이라고는 기술되어 있지 않다.
본 발명의 이러한 새로운 부류의 화합물은 종양 세포의 말기 분화를 선택적으로 유도하여 환자의 종양 치료에 도움을 주는데 유용할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기의 화학식을 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각각은 소수성 잔기이고; 상기 식에서, R3는 히드록삼산, 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노 또는 알킬옥시기이고; n은 3 내지 4의 정수이다.
또한, 본 발명은 하기의 화학식을 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식에서, R1및 R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리미딘아미노, 피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노기, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 또는 피리미딘 기이고; R3는 히드록삼산, 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노 또는 알킬옥시기이고; R4는 수소, 할로겐, 페닐 또는 시클로알킬 잔기이며; A는 같거나 다를수 있고, 아미드 잔기, -O-, -S-, -NR5- 또는 -CH2-를 나타내고; R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C5알킬이고; n은 3 내지 10의 정수이다.
또한, 본 발명은 적절한 조건에서 유효량의 상기 화합물에 종양 세포를 접촉시키는 것을 포함하여, 종양 세포의 말기 분화를 선택적으로 유도함으로써 이들 세포의 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 MEL 세포 분화에 대한 본 발명에 따른 화합물 1의 효과를 나타내는 도면이다.
도 2는 히스톤 데아세틸라제 1 활성에 대한 본 발명에 따른 화합물 1의 효과를 나타내는 도면이다.
도 3은 MEL 세포 분화에 대한 본 발명에 따른 화합물 2의 효과를 나타내는 도면이다.
도 4는 MEL 세포 분화에 대한 본 발명에 따른 화합물 3의 효과를 나타내는 도면이다.
도 5는 히스톤 데아세틸라제 1 활성에 대한 본 발명에 따른 화합물 3의 효과를 나타내는 도면이다.
도 6은 MEL 세포 분화에 대한 본 발명에 따른 화합물 4의 효과를 나타내는 도면이다.
도 7은 히스톤 데아세틸라제 1 활성에 대한 본 발명에 따른 화합물 4의 효과를 나타내는 도면이다.
도 8은 HDAC 1에 직접 결합된 광친화성 라벨 (3H-498)을 나타내는 도면이다.
도 9는 SAHA는 마우스의 CWR22 종양 이종이식편에서 아세틸화 히스톤 H3 및 H4의 축적을 유발시키는 것을 나타내는 도면이다.
도 10은 SAHA는 환자의 말초혈 단핵 세포에서 아세틸화 히스톤 H3 및 H4의 축적을 유발한다. SAHA는 IV 주입법에 의해 매일 3차례씩 투여되었다. 시료는 주입전, 주입후, 주입후 2시간후에 분리된 것을 나타내는 도면이다.
도 11a 내지 11f는 친화성에 의해 정제된 인간 에피토프-태그 (epitope-tagged (Flag)) HDACI에 대한 선택된 화합물의 효과를 나타내는 도면이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기의 화학식을 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각각은 소수성 잔기이고, 상기 식에서, R3는 히드록삼산, 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노 또는 알킬옥시기이고 n은 3 내지 10의 정수이다.
전술한 화합물에서 R1및 R2각각은 직접 또는 링커(linker)에 의해 부착되어 있고, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리미딘아미노, 피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노 기, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리미딘 기이다.
링커가 사용되는 경우에, 링커는 아미드 잔기, -O-, -S-, -NH- 또는 -CH-이다.
본 발명에 따르면, n은 3 내지 10이며, 바람직하게는 3 내지 8, 보다 바람직하게는 3 내지 7, 더욱 더 바람직하게는 4, 5, 6이며, 가장 바람직하게는 5이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서, R4는 각각 치환되거나 치환되지 않은, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리미딘아미노, 피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노 기, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 아킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리미딘 기이다. R2는 -아미드-R5이며, 여기서 R5는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리미딘아미노, 피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노 기, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리미딘 기이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
상기 식에서, R1및 R2각각은 치환되거나 치환되지 않은, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리미딘아미노, 피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노기, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리미딘기이고; R3는 히드록삼산, 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노 또는 알킬옥시 기이고; R4는 수소, 할로겐, 페닐 또는 시클로알킬 잔기이며; A는 동일하거나 상이하며 아미드 잔기, -O-, -S-, -NR5- 또는 -CH2-를 나타내고, 여기서 R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C5알킬이며; n은 3 내지 10의 정수이다.
또 다른 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
또 다른 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
더욱 또 다른 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서, R1및 R2는 치환되거나 치환되지 않은, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리미딘아미노, 피페리디노, t-부틸, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리미딘 기이며; n은 3 내지 8의 정수이다.
아릴 또는 시클로알킬 기는 메틸, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노카르보닐, 메틸시아노, 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 2,3-디플루오로, 2,4-디플루오로, 2,5-디플루오로, 3,4-디플루오로, 3,5-디플루오로, 2,6-디플루오로, 1,2,3-트리플루오로, 2,3,6-트리플루오로, 2,4,6-트리플루오로, 3,4,5-트리플루오로, 2,3,5,6-테트라플루오로, 2,3,4,5,6-펜타플루오로, 아지도, 헥실, t-부틸, 페닐, 카르복실, 히드록실, 메톡시, 페닐옥시, 벤질옥시, 페닐아미노옥시, 페닐아미노카르보닐, 메티옥시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노, 디메틸아미노카르보닐 또는 히드록실아미노카르보닐 기와 치환될 수 있다.
추가된 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식 또는 이들의 에난티오머(enantiomer)를 갖는다:
더욱 더 다른 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식 또는 이들의 에난티오머를 갖는다:
또 다른 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식 또는 이들의 에난티오머를 갖는다:
더 추가된 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식 또는 이들의 에난티오머를 갖는다:
또 다른 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식 또는 이들의 에난티오머를 갖는다:
더욱 더 다른 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식 또는 이들의 에난티오머를 갖는다:
더욱 더 다른 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식 또는 이들의 에난티오머를 갖는다:
더욱 더 다른 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식 또는 이들의 에난티오머를 갖는다:
더욱 더 다른 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식 또는 이들의 에난티오머를 갖는다:
더욱 더 다른 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식 또는 이들의 에난티오머를 갖는다:
더욱 더 다른 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식 또는 이들의 에난티오머를 갖는다:
또한, 본 발명은 상기 나열된 화합물의 에난티오머 및 염을 포함할 것이다.
또 다른 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
상기 화학식에서, R1및 R2는 같거나 다르고 각각은 소수성 잔기이며, R5는 -C(O)-NHOH (히드록삼산), -C(O)-CF3(트리플루오로아세틸), -NH-P(O)OH-CH3, -SO2NH2(설폰아미드), -SH (티올), -C(O)-R6이고, 여기에서 R6는 히드록실, 아미노, 알킬아미노 또는 알킬옥시기이고; n은 3 내지 10의 정수이다.
전술한 화합물에서, R1및 R2는 각각 직접 또는 링커에 의하여 부착되어 있고, 치환되거나 치환되지 않은, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리미딘아미노, 피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노 기, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리미딘 기이다.
링커는 아미드 잔기, -O-, -S-, -NH- 또는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
상기 식에서, R7의 각각은 치환되거나 치환되지 않은, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리미딘아미노,피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노기, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리미딘기이다.
전술한 화합물에서, R2는 -설폰아미드-R6또는 -아미드-R8이고, 여기서 R8은 치환되거나 치환되지 않은, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리딘아미노, 피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노기, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리미딘 기이다.
R2는 -NH-C(O)-Y, -NH-SO2-Y이고, 여기서 Y는 하기의 화합물 군으로부터 선택된다:
R7은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다:
또 다른 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
상기 식에서 R1및 R2는 같거나 다르고 각각은 소수성 잔기이며, R5는 -C(O)-NHOH (히드록삼산), -C(O)-CF3(트리플루오로아세틸), -NH-P(O)OH-CH3, -SO2NH2(설폰아미드), -SH (티올), -C(O)-R6이고, 여기서 R6는 히드록실, 아미노, 알킬아미노 또는 알킬옥시 기이고; L은 -(CH2)-, -C(O)-, -S-, -O-, -(CH=CH)-, -페닐- 또는 -시클로알킬- 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 링커이다.
또한, L은 -(CH2)n-, -C(O)-, -S-, -O-, -(CH=CH)m-, -페닐- 또는 -시클로알킬- 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 링커이고, 여기서 n은 3 내지 10의 정수이고 m은 0 내지 10의 정수이다.
전술한 화합물에서, n은 4 내지 7이고, m은 0 내지 7이다. 바람직하게는 n은 5 또는 6, 가장 바람직하게는 n은 6이다. 바람직하게는 m은 1 내지 6이며, 보다 더 바람직하게는 m은 2 내지 5이며, 가장 바람직하게는 m은 3 또는 4이다.
화학식에서, R1및 R2 각각은 직접 또는 링커에 의하여 부착되어 있고, 치환되거나 치환되지 않은, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리미딘아미노, 피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노 기, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리미딘 기이다.
링커는 아미드 잔기, -O-, -S-, -NH- 또는 -CH2-이다.
또한, 본 발명은 본 명세서에서 개시한 화합물의 에난티오머, 염 및 전구약물을 포함할 것이다.
또 다른 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
상기의 화학식에서, L은 -(CH2)-, -(CH=CH)-, -페닐-, -시클로알킬- 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 링커이고; R7및 R8각각은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리미딘아미노, 피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노 기, 히드록실기, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리미딘 기이다.
바람직한 구체예에서, 링커 L은 하기의 잔기를 포함한다:
또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
임의의 개시된 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 약제 조성물을 형성할 수 있다.
또한, 임의의 화합물은 널리 공지되어 있는 약물학적 기술을 이용하여 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로 형성될 수도 있다.
또한, 임의의 화합물의 전구약물은 공지된 약제학적 기술을 이용하여 제조될 수 있다.
임의의 화합물은 세포를 유효량의 화합물과 접촉시켜 이에 의해 종양세포를 분화시키는 것을 포함하여 종양내의 종양 세포의 분화를 유발하는 방법에 사용될 수 있다.
또한, 임의의 화합물은 히스톤 데아세틸라제를 유효량의 화합물에 접촉시켜 이에 의해 히스톤 데아세틸라제의 활성을 억제시키는 것을 포함하여 히스톤 데아세틸라제의 활성을 억제시키는 방법에 사용될 수 있다.
또한, 상기 나열된 화합물외에, 본 발명은 이들 화합물의 동종체(homolog) 및 유사체 (analog)의 사용을 포함할 것이다. 이와 관련하여, 동종체는 상기 기술된 화합물과 실질적인 구조적 유사성을 가지는 분자이고 유사체는 구조적 유사성과 관계없이 실질적인 생물학적 유사성을 가지는 분자이다.
추가된 구체예에서, 본 발명은 유효량의 전술한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체의 임의의 하나를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
더 추가된 구체예에서, 본 발명은 세포를 적절한 조건에서 유효량의 전술한 화합물의 임의의 하나에 접촉시키는 것을 포함하여 성장 정지, 말기 분화 또는/및 종양성 세포의 에팝토시스(apotosis)를 선택적으로 유발하고 이에 의하여 이들 세포의 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
접촉은 연장된 기간동안 예컨대, 최소한 48시간, 바람직하게는 약 4-5일 또는 그 이상의 기간동안 계속적으로 실시되어야 한다.
방법은 생체내 또는 생체외에서 실시될 수 있다. 방법이 생체외에서 실시되는 경우에, 접촉은 세포를 화합물과 함께 배양하는 것이 효과적이다. 세포와 접촉되는 화합물의 농도는 약 1nM 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20nM 내지 약 25 mM, 보다 더 바람직하게는 약 40nM 내지 약 100μΜ, 훨씬 더 바람직하게는 약 40nM내지 약 200nM 이어야 한다. 농도는 개개 화합물과 종양성 세포의 상태에 따라 다르다.
또한, 방법은 먼저 세포를 항종양성 제제로 처리하여 이들 세포에 항종양성 제제에 대한 저항성을 주고 다음에 저항성을 얻은 세포를 적절한 조건하에서 이들세포의 말기 분화를 선택적으로 유발하기에 효과적인 유효량의 임의의 상기 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 종양성 세포의 성장 정지, 말기 분화 및/또는 에팝토시스를 선택적으로 유발하여 이에 의하여 이들의 증식을 억제하기에 효과적인 유효량의 임의의 상기 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 종양성 세포의 증식으로 특징되는 종양을 가지는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 종양을 가지는 인간의 치료를 위한 것이다. 그렇지만 이는 또한 다른 포유동물의 종양을 치료하는 데도 효과적인 방법일 것이다. 종양이라는 용어는 전립선암, 폐암, 급성 백혈병, 다발성 골수종, 방광암종, 신장암, 유방암, 직장암, 신경모세포종 또는 흑색종과 같은 종양성 세포의 증식에 의해 야기되는 임의의 암을 포함할 것이다.
본 발명의 화합물을 투여하는 경로는 예컨대, 경구적 투여, 폐를 통한 투여, 비경구적 투여 (근내주사, 복강내 주사, 정맥내 주사 (IV), 피하주사), (미세 분말 조제, 미세 합제를 통한) 흡입에 의한 투여, 경피적 투여, 경비적 투여, 경질적 투여, 직장을 통한 투여 또는 설하투약과 같은 종래 공지되어 있고 생리학적으로 허용되는 경로를 포함하고, 각 투여 경로에 적합한 조제 형태로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 멸균발열성물질제거증류수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적으로 허용되는 양의 임의의 상기 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 유효량은 환자에 독성을 유발하는 양 이하이고 적절한 종양성 세포의 말기 분화를 선택적으로 유발하기에 효과적인 양이다.
본 발명은 항종양제, 호르몬, 스테로이드 또는 레티노이드와 혼합하여 상기 약제 조성물을 제공한다.
항종양제는 알킬화제, 항대사물질, 호르몬 제재, 항생물질, 콜치신 (colchicin), 빈카 알카로이드, L-아스파라기네즈, 프로카르바진, 히드록시유레아, 미토탄(mitotan), 니트로소유레아, 이미다졸 카르복사미드와 같은 다양한 화학요법제제 중 하나이다. 적절한 제제는 튜불린의 탈분극을 촉진시키는 제제들이다. 바람직하게는, 항종양제는 콜치신 또는 빈카 알카로이드이고, 특히 바람직하게는 빈블라스틴 및 빈크리스틴이다. 항종양제가 빈크리스틴인 구체예에서는, 세포가 빈크리스틴에 저항성을 가지도록 하기 위해서 약 5㎎/㎖의 농도로 투여한다. 제제는 기본적으로 임의의 화합물의 투여를 위해 상기에 기술된 바와 같이 투여된다. 바람직하게는, 제제는 최소한 3 내지 5일 동안 투여한다. 상기 임의의 화합물은 전술한 바와 같이 투여한다.
약제 조성물은 3 내지 21일 동안 매일 2 내지 6시간 주입, 예컨대 5일 동안 4시간 주입으로 투여될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예를 통해 더 잘 이해될 것이다. 그러나, 당업자라면 논의되는 특정 방법 및 결과가 하기의 청구범위에 보다 완전하게 기술되어 있는 발명의 예에 불과하다는 것을 용이하게 인식할 것이다.
실시예 1 내지 5는 본 발명에 따른 치환된 L-α-아미노수베릭 히드록삼산의 합성을 나타내고 실시예 6 및 7은 MEL 세포 분화 및 히스톤 데아세틸라제 활성에대한 화합물 1 내지 5의 효과를 나타낸다.
실시예 1-화합물 1의 합성
N-Boc-ω-메틸-(L)-α-아미노수베레이트, Boc-Asu (OMe)는 공표된 방법에 따라 준비하였다 (40). ("Boc"=t-부톡시카르보닐; "Asu"=α-아미노수베레이트 (또는 α-아미노수베른산)
N-Cbz-ω-t-부틸-(L)-α-아미노수베레이트, 디시클로헥실아민염은 리서치 플러스 (Research Plus, Bayonne, NJ)에서 입수하였다.
N-Boc-ω-메틸-(L)-α-아미노수베레이트아닐리드, Boc-Asu (OMe)-NHPh
N-Boc-ω-메틸-(L)-α-아미노수베레이트 (493㎎, 1.63mmol)을 7㎖의 무수 CH2Cl2에 아르곤하에서 용해시켰다. EDC (470㎎, 2.45mmol)를 첨가하고 아닐린 (230㎕, 2.52mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 30분 동안 교반시키고 묽은 HCl (pH 2.4, 2×5㎖), 포화 NaHCO3(10㎖) 및 H2O (2×10㎖)로 세척하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:AcOEt 3.5:1)로 정제하였다. 분리된 수득량은 366㎎ (60%)였다.
1H-NMR 및 질량분광법은 생성물과 일치하였다.
N-벤조일-ω-메틸-(L)-α-아미노수베레이트아닐리드, PhCOHN-Asu(OMe)-NHPh.
90mg의 N-Bloc-ω-메틸-(L)-α-아미노수베레이트아닐리드 (0.238mmol)을 30분 동안 25% 트리플르오로아세트산 (TFA) CH2Cl23.2㎖로 처리하였다. 용매를 제거하고 남은 잔류물을 12시간 동안 고진공하에 있게 하였다. 잔류물을 3㎖의 무수 CH2Cl2및 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-피롤리디노포스포니움 헥사프루오로포스페이트 (PyBOP) (149㎎, 0.286mmol), 벤존산(22㎎, 0.357mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (114㎕, 0.655mmol)에 아르곤하에서 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:AcOEt 3:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 백색 고형물(75㎎, 82%)을 수득하였다.
1H-NMR 및 질량분광법은 생성물과 일치했다.
상술한 커플링 반응은 시약으로서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC)를 사용한 경우에도 성공적으로 수행되었다.
N-벤조일-(L)-α-아미노수베로일아닐리드, PhCONH-Asu(OH)-NHPh
75㎎ (0.196mmol)의 N-벤조일--아미노수베레이트아닐리드를 1M NaOH:THF:MeOH (1:1:1)중에서 0℃로 6시간 동안 교반하였다. 출발물질의 완전 소멸뒤에 용액을 중화시키고 (1M HCl), AcOEt로 추출하였다. 유기상을 수집하여 건조시켰다. 용매를 제거하여 백색 고형물로서 생성물(67㎎, 93%)을 수득하였다.
1H-NMR 및 질량분광법은 생성물과 일치하였다.
N-벤조일-(L)-α-아미노수베로일아닐리드-ω-히드록삼산, PhCONH-Asu(NHOH)-NHPh:
무수 CH2Cl21㎖중의 N-벤조일-ω-메틸-(L)-α-아미노수베레이트아닐리드 (I2) 26㎎의 현탁액에 H2NOTBDPS (H2NO-t-부틸디페닐시릴) 58㎎을 첨가하고 EDC 22㎎을 첨가했다. 4시간 동안 실온에서 교반하여 반응시킨다. 하이드록삼산에 의해 보호된 중간생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2: MeOH 100:0 내지 98:2)로 정제하였다. 1시간 30분 동안 CH2Cl2중의 5% TFA로 처리하여 탈보호시켰다. 생성물을 아세톤-펜탄에서 침전시켰다.
ESI-MS: 384 (M+1), 406 (M+Na), 422 (M+K)
실시예 2-화합물 2의 합성
N-Nicotinoyl-(L)-α-아미노수베로일아닐리드-ω-하이드록삼산, C5H4NCO-Asu(NHOH)-NHPh:
벤조일 유사체에 사용된 방법에 따라 N-Boc-ω-메틸-L-α-아미노수베레이트로부터 준비되었다. 수득율 및 크로마토그래피 패턴은 비슷하였다.
실시예3-화합물(3)의 합성
N-벤질옥시카르보닐-ω-t-부틸-(L)-아미노수베르산,
N-Cbz-(L)-Asu(OtBu)-OH.
N-Cbz-(L)-Asu(OtBu)-OH, 디시클로헥실아민염(100mg, 0.178mmol)을 사용하여, 1M HCl(5㎖)와 EtOAc(10㎖) 사이를 분할시켰다. 유기층을 제거하고, 수성 부분을 EtOAc(3 ×3㎖)로 세정시키고, 유기 부분을 합쳐서, 염수(1×2㎖)로 세정시킨 다음, 건조시켰다(MgSO4). 혼합물을 여과시키고 농축하여, 무색의 필름(67mg, 0.176mmol, 99%)을 얻었다. 이 화합물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
N-벤질옥시카르보닐-ω-t- 부틸-(L)-α-아미노술베레이트아닐리드,
N-Cbz-(L)-Asu(OtBu)-NHPh.
N-Cbz-(L)-Asu(OtBu)-OH(67mg, 0.176mmol)을 무수 CH2Cl2(2.5㎖)에 용해시켰다. 아닐린(17㎕, 0.187mmol), PyBOP(97mg, 0.187mmol) 및 iPr2NEt(46㎕, 0.266mmol)을 첨가시키고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. TLC에 의해서 지시된 대로 반응을 종결시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(5㎖) 및 물(5㎖)로 희석하고, 층을 분리시켰다. 수성 부분을 EtOAc(3×3㎖)로 세정하고, 유기 부분을 합쳤다. 이 용액을 1M HCl(1×2㎖) 및 염수(1×2㎖)로 세정하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과농축하여 미정제 오일을 얻었다. 이것을 실리카겔(30% EtOAc/헥산) 플러그를 통과시켜서 바탕선 불순물을 제거하여, 화합물(76mg, 0.167mmol, 94%)을 수득하였다.
N-벤질옥시카르보닐-(L)-α-아미노술베레이트아닐리드,
N-Cbz-(L)-Asu(OH)-NHPh.
N-Cbz-(L)-Asu(OtBu)-아닐리드(76mg, 0.167mmol)을 무수 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고, TFA(0.5㎖)를 적하하여 첨가시켰다. 3시간 후에 TLC를 사용하여 반응을 종결시켰다. 이 혼합물을 진공농축시켜, 표제 화합물(80mg, 미정제)을 수득하였다. 이 화합물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
N-벤질옥시카르보닐-(L)-α-아미노술베레이트아닐리드 ω-히드록스아민산, N-Cbz-(L)-Asu(NH-OH)-NHPh.
N-Cbz-(L)-Asu(OH)-아닐리드(80mg, 미정제) 및 O-t-부틸디페닐실릴-히드록시아민(60mg, 0.221mmol)을 CH2Cl2(4㎖)에 용해시켰다. 이것에, PyBOP(125mg, 0.241mmol) 및 iPr2NEt(52㎕, 0.302mmol)을 첨가시키고, 하룻밤 교반시켰다. TLC를 사용하여 반응을 종결시키고, 이 혼합물을 진공농축시킨 후에, 실리카겔(50% EtOAc/헥산) 플러그를 통과시켜서, 바탕선 불순물을 제거하였다. 휘발성 물질을 증발시켜서 107mg의 물질을 수득한 후에, 이것을 무수 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고, TFA(0.25㎖)를 첨가하였다. 1.5시간 후에 TLC를 사용하여 모니터링하여, 반응을 종결시켰다. 농축건조시켜 모든 휘발성 물질을 제거시켰다. 잔류물을 EtOAc(3㎖)에 용해시킨 다음, 헥산을 천천히 첨가하여 백색 겔상 물질을 침전시켰다. 상청액을 제거시키고, 침전물을 헥산(3×2㎖)으로 세정하였다. 이 물질을 감압건조시켜, 표제 화합물(40mg, 0.097mmol, 59%)을 수득하였다.
실시예4-화합물(4)의 합성
N-벤질옥시카르보닐-(L)-α-아미노쿠베로일-8-퀴놀린아미드-ω-히드록스아민산.
상기한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물(3)을 제조하였다.
실시예5-화합물(5)의 합성
N-벤조일-(L)-α-아미노술베로일-β-퀴놀린아미드-ω-히드록스아민산:
상기 합성으로부터 N-Cbz-ω-t-부틸 L-α-아미노술베로일-β-퀴놀린아미드(90mg, 0.178mmol)의 샘플을 수득하였다. 이 Cbz기를 탄소상의 5% Pd를 사용하여 MeOH중에서 수소화시킴으로써 제거하였다. 생성되는 유리 아민을 무수 CH2Cl2중의 EDC(2단계를 거쳐서 69%)를 사용하여 벤조산으로 커플링시켰다. t-부틸 에스테르를 TFA를 사용하여 탈보호화시킨 후에, H2NOTBDPS를 사용하여 통상적으로 커플링시켜서, 목적으로 하는 히드록스아민산을 수득하였다.
실시예6-전환된 아미드기를 사용한 화합물의 합성
화학식의 화합물(여기에서, R은 아민 및 카르보디이미드 시약과의 반응에 의해서 제거된다) 또는 화학식의 화합물(여기에서, R'는 상기 실시예에서와 마찬가지로 제거되어 히드록스아민산(NHOH)으로 전환된다)을 형성하기 위해서, 화학식로 표시되는 화합물은 화학식의 말론산 에스테르를 염기와 처리한 다음, 화학식의 화합물(여기에서, X는 할로겐이다)을 첨가시킴으로써, 합성된다.
상기 반응식에서, R은 t-부틸일 수 있는데, 이것은 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거되고; R'는 메틸일 수 있는데, 이것은 염기 또는 LiI를 사용하여 제거되며; 각 R"는 사용된 시약에 따라서 동일하거나 상이할 수 있다.
실시예7-MEL 세포분화 및 히스톤 데아세틸라아제 활성에 대한 화합물(1)(N-벤조일-(L)-α-아미노술베로일아닐리드-ω-히드록스아민산, PhCONH-Asu(NHOH)-NHPh)에 대한 효과
뮤린 에리트로류케미아(MEL) 세포분화
말단 분화를 유도하는 화합물(1)의 능력을 평가하는데, MEL 세포 분화 분석법을 사용하였다. (대수적으로 분할되는) MEL 세포를 화합물(1)의 지시된 농도로 배양하였다. 5일 동안 배양시키고 나서, 콜터(coulter) 계수기를 사용하여 세포성장을 측정하고, 세포 베이시스당 헤모글로빈 단백질의 축적량을 측정하기 위해서, 벤지딘 분석법을 사용하여 현미경으로 분화를 측정하였다.
도1에 도시한 바와 같이, 화합물(1)(200nM)이 MEL 세포 분화를 유도할 수 있다는 것을 확인하였다.
히스톤 다아세틸라아제(HDAC) 효소 활성
지시된 양의 화합물(1)을 사용하여, 기질의 부재하에 20분 동안 얼음상에서 제조된 효소를 배양시킴으로써, 정제된 인간 에피토프로 표지된(플래그) HDAC1의 친화도에 대한 화합물(1)의 효과를 분석하였다. 기질([3H]아세틸-표지된 뮤린 에리트로류케미아 세포-유도된 히스톤)을 첨가시키고, 이 샘플들을 전체부피 30㎕로 하여 37℃에서 20분 동안 항온배양하였다. 그런 다음, 반응을 중단하고, 분리된 아세테이트를 추출시키고, 분리된 방사선활성량을 섬광계수법으로 측정하였다.
도2에 도시한 바와 같이, 화합물(1)은 HDAC1 효소 활성(ID50= 1nM)의 잠재적인 억제물질이라는 것을 확인하였다.
실시예8-화합물(2)(N-니코티노일-(L)-α-아미노술베로일아닐리드-ω-히드록스아민산, C5H4NCO-Asu(NHOH)-NHPh)의 MEL 세포 분화에 대한 효과
뮤린 에리트로류케미아(MEL) 세포 분화:
말단 분화를 유도하는 화합물(2)의 능력을 평가하는데, MEL 세포 분화 분석법을 사용하였다. (대수적으로 분할되는) MEL 세포를 화합물(2)의 지시된 농도로 배양하였다. 5일 동안 배양시키고 나서, 콜터(coulter) 계수기를 사용하여 세포성장을 측정하고, 세포 베이시스당 헤모글로빈 단백질의 축적량을 측정하기 위해서, 벤지딘 분석법을 사용하여 현미경으로 분화를 측정하였다.
도3에 도시한 바와 같이, 화합물(2)(800nM)이 MEL 세포 분화를 유도할 수 있다는 것을 확인하였다.
실시예9-화합물(3)(N-벤질옥시카르보닐-(L)-α-아미노술베레이트아닐리드 ω-히드록스아민산, N-Cbz-(L)-Asu(NHOH)NHPh)의 MEL 세포 분화 및 히스톤 데아세틸라아제 활성에 대한 효과
뮤린 에리트로류케미아(MEL) 세포 분화:
말단 분화를 유도하는 화합물(3)의 능력을 평가하는데, MEL 세포 분화 분석법을 사용하였다. (대수적으로 분할되는) MEL 세포를 화합물(3)의 지시된 농도로 배양하였다. 5일 동안 배양시키고 나서, 콜터(coulter) 계수기를 사용하여 세포 성장을 측정하고, 세포 베이시스당 헤모글로빈 단백질의 축적량을 측정하기 위해서, 벤지딘 분석법을 사용하여 현미경으로 분화를 측정하였다.
도 4에 도시된 바와 같이 화합물 3(400nM)은 MEL 세포 분화를 유도할 수 있는 것으로 관찰되었다.
히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 효소 활성:
친화성 정제된 사람 에피토프 표지된(Flag) HDAC1에 대한 화합물 3의 효과를 지시된 양의 HPC로 20분 동안 얼음 위에서 기질의 부재하에 효소 제제를 인큐베이팅시키므로써 검정하였다. 기질([3H]아세틸-표지된 뮤린 적백혈병 세포 유도된 히스톤)을 첨가하고, 샘플을 전체 부피 30㎕로 37℃에서 20분 동안 인큐베이팅시켰다. 이후, 반응을 중단시키고, 방출된 아세테이트를 추출하고, 방출된 방사선의 양을 섬광 계수에 의해 측정하였다.
도 5에 도시된 바와 같이, 화합물 3이 HDACE1 효소 활성의 효능있는 억제제(ID50~100nM)인 것으로 관찰되었다.
실시예 10 - MEL 세포 분화 및 히스톤 데아세틸라아제 활성에 대한 화합물 4(N-벤질옥시카르보닐-(L)-α-아미녹수베로일-80퀴놀린아미드-ω-히드록삼산)의 효과
뮤린 적백혈병(MEL) 세포 분화:
MEL 세포 분화 검정을 말기 분화(terminal differentiation)를 유도하는 화합물 4의 능력을 평가하기 위해 사용하였다. MEL 세포(로그값 분할)을 화합물 4의 지시된 농도로 배양하였다. 5일 경과 후, 배양물의 기간 분화를 각 세포 기재에 대한 헤모글로빈 단백질 축적을 측정하기 위한 벤지딘 검정을 사용하여 현미경분석에 의해 측정하였다.
도 6에 도시된 바와 같이, 화합물 4(40nM)가 MEL 세포 분화를 유도할 수 있는 것으로 관찰되었다.
히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 효소 활성:
친화성 정제된 사람 에피토프 표지된(Flag) HDAC1에 대한 화합물 4의 효과를 지시된 양의 HPC로 20분 동안 얼음 위에서 기질의 부재하에 효소 제제를 인큐베이팅시키므로써 검정하였다. 기질([3H]아세틸-표지된 뮤린 적백혈병 세포 유도된 히스톤)을 첨가하고, 샘플을 전체 부피 30㎕로 37℃에서 20분 동안 인큐베이팅시켰다. 이후, 반응을 중단시키고, 방출된 아세테이트를 추출하고, 방출된 방사선의 양을 섬광 계수에 의해 측정하였다.
도 7에 도시된 바와 같이, 화합물 4가 HDAC1 효소 활성의 효능있는 억제제(ID50< 10nM)인 것으로 관찰되었다.
SAHA는 친화성 정제된 HDAC1 및 HDAC3(39)의 활성을 억제한다. SAHA 및 HDAC 관련 단백질에 의한 결정학적 연구에서는 SAHA가 촉매 부위(66)와의 직접적인 상호작용에 의해 HDAC를 억제함을 밝혀냈다. 추가 연구에서는 아지드 부분을 함유하는 트리튬 표지된 광친화성 SAHA 유사체(3H-498)(67)가 직접적으로 HDAC1에 결합함을 입증하고 있다(도 8). 이들 결과는, 상기 류의 히드록삼산 기재 화합물이 HDAC 단백질과의 직접적인 상호작용을 통해 HDAC 활성을 억제함을 시사한다.
SAHA는 생체내 아세틸화된 히스톤 H3 및 H4의 축적으 유발한다. 이러한 SAHA의 생체내 효과는 마우스내 CWR22 사람 전립선 이종이식편(68)을 사용하여 연구하였다. SAHA(50mg/kg/일)는 분명히 독성이 전혀 없는 대조군과 비교하여 최종 종양 부피에서 평균 97% 감소를 유발하였다. 이러한 투여량으로 SAHA 투여는 종양 이종이식편에서 아세틸레이트화된 히스톤 H3 및 H4의 증가를 유발하였다(도 9).
SAHA는 동시에 실질 종양이 있는 환자에게서 단계 I 임상 실험중에 있다. SAHA는 치료가 진행중인 환자로부터 분리된 말초혈 단핵 세포에서 아세틸화된 시스톤 H3 및 H4의 축적을 유발한다(도 10).
표 1은 화합물 1-4를 시험하는 실시예 7-10의 결과를 요약한 것이며, 또한 이 결과를 SAHA를 사용하므로써 얻어진 결과와 비교하고 있다.
표 1. 화합물 1-4의 시험 결과의 요약, 및 SAHA 결과와의 비교
실시예 12 - HDAC의 변형된 억제제
추가 연구에서, 본 발명자들은 다음에 기재된 화합물 6 및 7이 효소 HDAC의 매우 효과적인 억제제임을 발견하였다. 화합물 6은 ID50이 2.5nM이고, 화합물 7은 ID50이 50nM이었다. 이는 훨씬 더 높은 SAHD에 대한 ID50인 1μM과 대조된다. HDAC의 억제제로서 SAHA에 대한 1μM의 ID50은 MEL 세포의 세포 분화에 대한 2.5μM의최적 투여량과 동일한 일반적인 크기이나, 이러한 밀접한 유사성이 조사된 모든 화합물에 대해 그러한 것은 아님을 유의한다. 일부 경우에서는 매우 효과적인 HDAC 억제제가 세포 분화제로서 덜 효과적인데, 이는 약제가 세포 검정시에 대사되기 때문일 것이다. 또한, 모든 세포 유형이 동일한 것은 아니며, 일부 화합물은 이들이 MEL 세포에 대해서인 것보다 HT-29와 같은 사람 종양 세포에 대해서 훨씬 우수하다. 따라서, HDAC 세포의 억제는 예비 지시제이다.
실시예 13 - 히드록삼산 부분이 없는 화합물에 대한 진전
히드록삼산인 상기 화합물에 있어서, 본 발명자들은 이들 화합물이 카르복실산으로 보다 신속하게 효소적 가수분해를 진행하여 이들의 생물학적 수명이 짧다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 생체내 보다 안정할 수 있는 관련 화합물에 관심을 가졌다. 따라서, 본 발명자들은 히드록삼산이 아니고, 보다 긴 생물학적 수명을 갖는 세포분화제로서 사용될 수 있는 HDAC의 억제제를 개발하였다. 추가로, 본 발명자들은 신규의 관련 화합물이 예를 들어, SAHA보다 HDAC에 대해 보다 우수한 선택성을 갖는다는 것을 발견하였다.
본 발명자들은 형성되는 화합물이 훨씬 더 큰 효능을 갖는지 알아보기 위해 트리코스타틴 A(TSA)와 유사하게 이중 결합을 갖는 화합물을 개발하였다. 또한, TSA에 있는 사슬은 단지 5개의 탄소원자이지 SAHA의 6개의 탄소는 아니다. 옥삼플라틴(Oxamflatin)에는, 히드록삼산과 제 1 페닐 고리 사이에 이중 결합과 에티닐 결합을 함유하는 4개의 탄소로 된 사슬이 존재하며, 옥삼플라틴은 HDAC의 효과적인 억제제인 것으로 청구되었다. 본 발명자들은 히드록삼산이 아닌 화합물들을 포함하여, 본 발명의 화합물에 이러한 특징중 일부를 통합시켰다.
또한, HDAC 억제와 관련하여 다수의 이러한 화합물을 효능 및 선택성에 대해 스크리닝하는 단순한 조합 방법이 기술된다.
추가로, Zn(II)를 함유하는 많은 중요한 효소가 존재하기 때문에, 히드록삼산, 및 다른 금속의 배위 기중 일부가 또한 Zn(II) 및 다른 금속에 결합할 수 있다.
HDAC에 대한 표적이 히스톤의 아세틸리신 측쇄이기 때문에, 본 발명자들은 기질의 전이 상태 유사체가 존재하는 화합물을 제조한다. 예를 들어, 본 발명자들은 히드록삼산기, -CO-NHOH가 트리플루오로아세틸기, -CO-CF3로 치환된 SAHA와 같은 화합물을 합성한다. 형성된 화합물 8은 쉽게 수화물을 형성할 것이며, 이에 따라 탈아세틸화를 위한 전이 상태(10)의 모방 화합물(9)의 HDAC의 Zn(II)에 결합한다. 이는 일반 아미드 대신에 CF3-CO-CH2기를 함유하는 기질 유사체 11의 카르복시펩티다아제 a에 결합하는 것에 관한 립프스콤(Lipscomb)에 의해 발표된 문헌(56)과 관련되어 있다. 케톤의 수화물은 아미드 기질의 촉매작용 가수분해를 위한 전이 상태의 모방 화합물로서 Zn(II)에 배위된다. 본 발명의 일련의 플루오로케톤에서의특정 실시예 12의 합성이 하기 반응식에 기재된다.
말론산 에스테르 알킬화 후에, 알데히드를 제조하고, 이후 루페르츠 시약(Rupperts reagent)을 사용하여 트리플루오로메틸 카르비놀로 전환시켰다[57,58]. 말론산 비스-아닐리드를 제조하고, 카르비놀을 데스-마틴 시약(Dess-Martin reagent)를 사용하여 케톤(12)으로 산화시켰다. 다른 방법은 시도하였으나, 성공하지 못했다. 특히, 카르복실산 유도체를 트리플루오로메틸 케톤으로 직접 전환시키기 위한 시험은 이루어지지 못했다.
화합물 12를 HDAC와 함께 시험하여 효소 억제제인 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명자들은 또한 이 합성법을 사슬에 불포화기 등을 갖고 분자의 좌측 말단에 다른 기들을 갖는 화합물(12)의 유사체를 제조하는데 적용하였다.
실시예 14-히드록삼산기가 NH-P(O)OH-CH 3 로 치환되는 경우 화합물의 발생
CH2-CO-NHOH기가 NH-P(O)OH-CH3으로 치환되는 SAHA의 유사체는 하기에 제시된 일반 반응식에 의해 합성될 수 있다. 생성된 화합물,13은 바트레트(Bartlett) [60]에 의해 제조된 것과 같이 관련 기가 유사체에서 카르복시펩티다제의 Zn(Ⅱ)에결합되는 방식으로 HDAC의 Zn(Ⅱ)에 결합한다.
Zn(Ⅱ) 효소 탄산탈수효소의 고전적인 억제제는 술폰아미드이고, 이것의 음이온은 Zn(Ⅱ) [61]에 결합한다. 따라서, 화합물 14, 술폰아미드기와의 SAHA의 유사체는 하기에 제시된 바와 같이 합성되었다. 마지막 단계에서, 카르복실 술폰 비스-클로라이드를 아닐린 및 암모니아와 반응시켰다. 염화 카르복실산이 보다 빠르게 반응하기 때문에, 아닐린, 그 다음 암모니아의 순서로 사용하였지만, 순서는 역으로 할 수 있거나, 둘이 유사한 반응성을 갖는다면 혼합물을 분리시킬 수 있다.
14의 합성 과정에서, 상응하는 할로산으로부터 용이하게 제조된 티올 15를 사용하였다. 또한 티올은 카르복시펩티다제 A 및 안지오텐신 전환 효소(Angiotensin Converting Enzyme)(ACE)와 같은 관련 펩티다제와 같은 Z(Ⅱ) 효소의 억제제이므로, HDAC의 억제제로서 15를 16으로 전환시켰다. NH-P(O)OH-CH3기를 다른 화합물, 특히 화합물 6 및 7에 부착하기 위해 유사한 합성 방법이 사용될수 있다.
실시예 15-Zn(Ⅱ) 결합기와 소수성 결합기 사이의 링커를 변화시키기
옥삼플라틴(Oxamflatin)을 이용한 결과를 바탕으로, 페닐 고리는, 특히 메타에 치환되는 경우, Zn(Ⅱ) 결합기와 도시된 분자의 왼쪽 부분 사이에서 사슬의 일부가 될 수 있다. 따라서, 이러한 메타에 치환된 사슬을 다른 화합물에 혼입시키기 위한 합성 방법을 제공하였다. 상세하게 설명하지는 않지만, 간단한 합성 방법은 단지 페닐 고리에 부착된 히드록삼산 대신 17 및 18의 아릴 아미드를 제조하는것을 필요로 한다.
HDAC에서 Zn(Ⅱ) 결합제로 유효하다고 알려진 트리플루오로메틸 케톤기 12를 혼입시키기 위해 19 및 20과 같은 추가의 화합물을 합성할 수 있다. 합성은 화합물 21 및 22를 제조하고 CF3을 부가하여 카르비놀을 형성한 다음, 12의 합성시와 같이 산화시키는 것과 관련된다. 간단한 합성 방법은 화합물 23 및 24와 에틸 아크릴레이트의 헤크(Heck) 결합, 및 카르비놀로 환원시켜 에스테르를 알데히드로 전환시킨 다음 재산화시키는 것과 관련된다.
지금까지 제시된 모든 사슬은 단지 탄소 원자를 함유하지만, 티오에테르 결합이 허용될 수 있으며 심지어는 유용하여, 이들은 합성을 용이하게 한다. 따라서, 25 및 26과 같은 술폰아미드는 상응하는 티오페놀 및 브로모메틸술폰아미드로부터의 19 및 20과 관련된다. 관련된 합성 방법은 상응하는 포스폰아미데이트 27 및 28이 유용한 HDAC 억제제 및 사이토디퍼런시에이터(cytodifferentiator)로 증명되는 경우에, 이들을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이 경우, (N-보호된) m-아미노벤조산이 아릴아민을 아크릴화시킨 다음, 아닐리노기를 포스포릴화하기 위해 사용된다.
실시예 16-소수성 기를 지니는, 분자의 왼쪽 부분을 변화시키기
소수성 기를 변화시키도록, 화합물 30을 제조하기 위해 다양한 아민으로 치료될 수 있는 중간 생성물로서, 화합물 29을 합성하였다. 그런 다음, 히드록삼산기를 탈보호시켜 31을 생성할 것이다. 합성 방법은 하기 반응식에 제시되었다.
합성반응에 있어서, O-보호된 히드록실아민이 브로모헥산산으로 아실화된 후, 이 화합물은 말론산의 비스펜타플루오로 에스테르를 알킬화시킨다. 그 후, 생성 화합물29는 다양한 아민과 반응하고, 보호기는 산에 의해 제거된다.
출발 물질로서 이러한 화합물을 사용하여, 본 발명자들은 다른 Zn(II) 결합기를 함유하는 관련된 라이브러리(library)를 합성하였다. 예를 들어, 말론산을 화합물32로 알킬화시키는 것은 본 발명자들이 포스폰아미데이트 라이브러리를 제조할 수 있게 해주고, 화합물33으로 알킬화시키는 것은 CF3-CO 라이브리러를 제조할 수 있게 해준다. 유사한 방식으로, 술폰아미드 라이브러리는 이것이 HDAC에 대한 유망한 Zn(II) 결합기임을 앞서 기술된 작업이 나타내는 경우에 제조될 수 있다. 물론, 말로네이트 알킬화 및 아미노분해 후, 화합물32로부터의 화합물은 탈메틸화되고, 화합물33으로부터의 화합물은 산화된다.
이것은 아미노수베르산의 유도체인 화합물6의 구조로 팽창할 수 있게 해준다. 설명된 바와 같이, 이것은 본 발명자들이 조사한 가장 효과적인 HDAC 억제제 중의 하나였다. 본 발명자들은 화합물34의 2개의 카르보메톡시기 사이의 선택성 및 광학 분할을 달성하기 위해 효소적 가수분해를 사용하여 이 화합물을 제조함으로써, 본 발명자들은 이들 중 하나를 화합물6의 아미노퀴놀린 아미드로 전환시키면서 카르보벤족시기로서 질소를 보호할 수 있었다. 합성 종료시에, 본 발명자들은 원격의 카르보메톡시기를 히드록사메이트로 전환시켰다. 그러나, 화합물6은 다른 유도체들을 제조하는 데에 사용될 수 있는 중간물이다. 화합물6으로부터의 카르보벤족시기는 제거될 수 있고, 아민35는 다양한 카르복실산으로 아세틸화되어 라이브러리 36을 생성시키거나, 술폰산 클로라이드로 아세틸화되어 상응하는 술폰아미드를 생성시킬 수 있다.
또한, 본 발명자들은 화합물6과 관련된 아미드 37의 상이한 라이브러리를 합성한 후, 탈보호 후 아미노기를 아실화시킴으로써 그 밖의 아미드 38의 라이브러리를 사용하여 이를 팽창시켰다. 또한, 본 발명자들은 화합물37의 카르보벤족시기가 제거된 후 본 발명자들이 다양한 술포닐 클로라이드를 사용하여 술폰아미드의 라이브러리를 제조하게 해주는 화합물39의 하나의 그룹을 합성하였다. 이들 모두에서, 히드록삼산기가 보호될 수 있다.
상기 합성 반응식은 다수의 변화를 지닌 화합물을 생성시키는 데에 사용될 수 있다. HDAC에 대한 잠재적인 양호한 친화성을 지니거나 구별되는 활성을 지닌 화합물을 생성시키는 것으로 여겨지는 몇몇 치환기는 다음과 같다:
SAHA에서 아닐린 대신 혼입될 수 있거나 화합물37및38의 X기로서 혼입될 수 있는 몇몇 아민:
화합물38또는39의 Y-CO기로서 혼입될 수 있는 몇몇 카르복실산 및 술폰산:
실시예 17-상기 반응식을 이용한 합성
시약과 출발 물질을 상업적 공급업자로부터 수득하고, 별다른 지시가 없는한 추가의 정제없이 사용하였다. 수분 민감성 반응을 위해, 용매를 사용 전에 새롭게 증류시켰다: 테트라히드로푸란을 지시약으로서 벤조페논을 사용하여 나트륨 금속으로부터 아르곤하에서 증류시켰으며; 디클로로메탄과 아세토니트릴을 분체 수소화 칼슘으로부터 증류시켰다. 무수 벤젠, 무수 DIEA 및 무수 피리딘을 알드리히(Aldrich)로부터 구입한 밀봉병으로부터 주사기에 의해 빼내었다. 3차-부탄올을 사용 전에 4Å 분자체로 건조시켰다. 수소화 나트륨을 광유 중의 60% 분산액으로서 구입하였다. 아닐린, 디이소프로필아민,N-메틸아닐린 및 벤질 알코올을사용 전에 새롭게 증류시켰다. 중수소처리한 용매를 캠브리지 이소토프 래보러토리즈(Cambridge Isotope Laboratories)로부터 입수하였다. 공기 민감성 및/또는 수분 민감성 반응은 꼭 맞게 끼워진 고무 격벽이 장착된 오븐 건조되거나 불꽃 건조된 유리 기구에서 건성 아르곤 분위기하에서 수행하였다. 0℃에서의 반응을 빙욕/수욕에서 수행하였다. -78℃에서의 반응을 드라이아이스욕/아세톤욕에서 수행하였다.
크로마토그래피
분석용 박막 크로마토그래피(TLC)를 EM 사이언스(EM Science, Germany)에 의해 제조된 두께 0.25mm의 실리카겔 60 F-254로 사전코팅된 유리 플레이트에서 수행하였다. 용리된 화합물을 단파 자외선, I2증기, KMnO4염색, 또는 FeCl3염색 중 하나 이상을 사용하여 가시화시켰다. 제조용 TLC를 실리카겔 두께가 500㎛ 또는 1000㎛인 와트만 사전코팅된 플레이트에서 수행하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피를 230 내지 400 메쉬의 머크 키에셀겔 60(Merck Kieselgel 60)에서 수행하였다.
계측
NMR 스펙트럼을 브루커(Bruker) DPX300 및 DRX400 분광계로 측정하였다;1H은 300 및 400 MHz에서 관찰되었고,19F는 376 MHz에서 관찰되었다. 화학적 이동은 용매 잔류 피크에 대한 δ값(ppm)으로서 보고된다. 질량 스펙트럼은 화학적 이온화(CI) 또는 전자 충격 이온화(EI) 스펙트럼에 대해서는 너매그(Nermag) R-10-1 기기로 수득하고, 전기분무 이온화(ESI+) 스펙트럼에 대해서는 제올(Jeol) JMSLCmate로 수득하였다. CI 스펙트럼을 이온화 기체로서 암모니아(NH3) 또는 메탄(CH4)을 사용하여 얻었다.
(E,E)-7-t-부톡시카르보닐-옥타-2,4-디엔디오산 8-t-부틸에스테르 1-메틸 에스테르 (40)
THF(35㎖) 중의 NaH(60% 분산액, 234㎎, 5.85mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디-t-부틸 말로네이트(1.20㎖, 5.37mmol)을 적가하였다. 기체 방출을 관찰하고, 용액을 실온으로 가온시키고 6시간 동안 교반시켰다. THF(20㎖) 중의 메틸 6-브로모-2,4-헥사디에노에이트(62)(1.00g, 4.88mmol)의 용액을 별도의 플라스크에 준비하고, 수욕에서 교반시켰다. 이것에 말로네이트 혼합물을 캐뉼러를 사용하여 적가하고, 반응을 밤새 진행시켰다. 반응을 포화 NH4Cl(5㎖)로 켄칭시킨 후, H2O(10㎖)를 첨가하고, 혼합물을 Et2O(3 x 15㎖)로 추출하였다. 유기 분획을 합치고, H2O(10㎖)로 세척한 후 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 감압하에서 증발시킨 후 플래시 크로마토그래피(0-20% EtOAc/헥산)를 수행하여 화합물40을 투명한 무색 오일로서 수득하였다 (850㎎, 2.49mmol, 51%). TLC Rf0.66 (20% EtOAc/헥산);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.26 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.12 (t, 1H), 2.64 (t, 2H), 1.41 (s, 18H).
(E,E)-7-카르복시-옥타-2,4-디에네디오산 1-메틸 에스테르 (41)
CH2Cl2(10 mL)중의 40(200 mg, 0.59 mmol)의 교반된 용액에 TFA(1mL)를 첨가하였다. 반응을 밤새 진행하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하여 백색 고체로서41을 수득하였다(112 mg, 0.49 mmol, 83%).1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.11(dd, 1H), 6.33(dd, 1H), 6.16(m, 1H), 5.81(d, 1H), 3.76(s, 3H), 3.15(t, 1H), 2.70(t, 2H).
4-펜테노산 페닐아미드 (42)
0℃에서 CH2Cl2(100 mL) 및 DMF(1 방울)중의 옥살릴 클로라이드(CH2Cl2중의 2.0 M, 11.5 mL, 23.1 mmol)의 교반된 용액에 4-펜테노산(2.25 mL, 22.0 mmol)을첨가하였다. 이를 주위 온도까지 데웠다. 기체 발생이 중지하자 마자, 혼합물을 0℃로 되돌리고 CH2Cl2(5 mL)중의 아닐린(2.00 mL, 22.0 mmol) 및 TEA(6.72 mL, 26.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 주위 온도까지 데운 후에, 반응을 3시간 동안 진행시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 나서, HCl(1N, 10 mL) 및 EtOAc(30 mL) 사이를 분할하고 층을 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하고 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시켰다. 감압하에 농축시켜 노란색을 띠는 고체를 수득하였고, 이를 톨루엔으로 재결정화시켜 백색 결정으로서42를 수득하였다(1.97g, 11.24 mmol, 51%). TLC Rf0.68 (50% EtOAc/헥산);1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49(d, 2H), 7.29(t, 2H), 7.08(t, 1H), 5.88(m, 1H), 5.10(dd, 2H), 4.42(br s, 4H).
(E,E)-옥타-2,4-디에네디오산 8-t-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (43)
-78℃에서 THF(25 mL)중의 디이소프로필아민(2.06 mL, 14.7 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(헥산중의 2.0 M, 6.2 mL, 12.4 mmol)을 첨가하고 이 온도에서 20분 교반시켰다. 그런 다음 THF(4 mL)중의 포스포네이트43a(63) (2.66g, 11.3 mmol)의 용액을 적가하고, 첨가시에 짙은 노란색이 생겼다. -78℃에서 20분 후에, 혼합물을 0℃로 데우고 THF(4 mL)중의 알데히드43b(64) (1.78g, 11.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에 용액을 주위 온도까지 데우고 밤새 교반시켰다. 이것을 Et2O(30 mL)로 희석하고 H2O(3 x 10 mL)로 세척하였다. 수성 세척물을 합치고 Et2O(2 x 10 mL)로 추출하고, 유기 부분을 합치고, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 증발시킨 다음 플래시 크로마토그래피(10-20% EtOAc/헥산)에 의해 맑은 오일로서43을 수득하였다(1.54g, 57%). TLC Rf0.56 (20% EtOAc/헥산);1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22(dd, 1H), 6.19(dd, 1H), 6.08(m, 1H), 5.77(d, 1H), 2.42(m, 2H), 2.32(t, 2H), 1.42(s, 9H).
(E,E)-7-페닐카르바모일-헵타-2,4-디에노산 메틸 에스테르 (44)
CH2Cl2(40 mL)중의 디에스테르43(1.00g, 4.61 mmol)의 교반된 용액에 TFA(4.0 mL)를 첨가하고 6시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 휘발물질을 제거하였다. 미정제 산(710 mg, 3.85 mmol)으로 구성된 백색 고체가 남았다. 이 산(400mg, 2.17 mmol)을 CH2Cl2(20 mL)중에 용해시키고 이 교반된 용액에 DMAP(13 mg), 아닐린(218 μL, 2.39 mmol), 및 EDC(500mg, 2.61 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H2O로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 부분을 합치고 HCL(1N, 1 x 5 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이를 최소량의 CH2Cl2중에 용해시킨 다음 실리카 겔의 플러그를 통해 통과시켜(20-30% EtOAc/헥산, 200 mL) 기선 불순물을 제거하였다. 용리물을 농축시켜 밝은 갈색 오일을 수득하고 이를 소량의 CH2Cl2중에 용해시키고 이로부터 헥산/디에틸 에테르의 첨가시에 결정을 침전시켰다. 모액을 배출시키고, 결정을 에테르로 세정하고, 액체 분획물을 농축시키고 이 과정을 수회 반복하여 궁극적으로 회색을 띤 백색 결정(324 mg, 1.25 mmol, 58%)으로서44를 수득하였다. TLC Rf0.44 (50% EtOAc/헥산);1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47(d, 1H), 7.30(t, 2H), 7.24(m, 1H), 7.09(t, 1H), 6.24(dd, 1H), 6.14(m, 1H), 5.81(d, 1H), 3.72(s, 3H), 2.60(m, 2H), 2.47(t, 2H).
(E,E)-7-(메틸-페닐-카바모일)-헵타-2,4-디에노산 메틸 에스테르 (45)
44(200 mg, 1.09 mmol)의 제법 중 제 1 단계로부터의 미정제 산 중간생성물및 N-메틸아닐린(130 μL, 1.19 mmol)을 CH2Cl2(10 mL)중에 용해시키고 교반시켰다. 그런 다음 EDC(271 mg, 1.41 mmol) 및 DMAP(5 mg)을 첨가하고 반응을 밤새 수행하였다. 혼합물을 H2O 및 EtOAc 사이로 분할하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고, 유기 부분을 합치고 HCl(1N, 1 x 5 mL)에 이어 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 증발시켜 갈색 오일(286 mg, 1.05 mmol, 96%)로서 순수한45를 수득하였다. TLC Rf0.81(5% MeOH/CH2Cl2);1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40(t, 2H), 7.35(t, 1H), 7.20(d, 2H), 7.15(dd, 1H), 6.20(m, 2H), 5.76(d, 1H), 3.70(s, 3H), 3.24(s, 3H), 2.42(m, 2H), 2.18(t, 2H).
(E,E)-7-페닐카르바모일-헵타-2,4-디에노산 (46)
에스테르45(260 mg, 0.95 mmol)를 MeOH(7.5 mL)중에 용해시켰다. 그런 다음, H2O(2.5 mL)중의 LiOH·H2O(200 mg, 4.76 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 교반시켰다. 반응물을 pH 2까지 HCl(1N)을 사용하여 산성화시킨 다음 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 분획물을 합치고 H2O 및 염수로 세척하고,MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 증발시켜 갈색 고체(200 mg, 0.77 mmol, 81%)로서 생성물 순수한46을 수득하였다. TLC Rf0.13 (40% EtOAc/헥산);1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.47(t, 2H), 7.41(d, 1H), 7.28(d, 2H), 7.19(dd, 1H), 6.18(dd, 1H), 6.05(m, 1H), 3.27(s, 3H), 3.40(m, 2H), 2.22(t, 2H).
(E,E)-옥타-2,4-디에네디오산 1-히드록시아미드 8-페닐아미드 (47)
산46(200 mg, 0.77 mmol) 및 TBDPSO-NH2(220 mg, 0.81 mmol)를 CH2Cl2(8 mL)중에 용해시켰다. 이 교반된 용액에 EDC(178 mg, 0.93 mmol) 및 DMAP(5 mg)을 첨가하고 반응을 밤새 진행시켰다. 혼합물을 농축시킨 다음 실리카 겔(EtOAc)의 플러그를 통해 통과시켰다. 감압하에 증발시켜 밝은 갈색 오일(383 mg, 0.75 mmol, 97%)을 수득하였다. 보호된 히드록사메이트(270 mg, 0.53 mmol0를 CH2Cl2(10 mL)중에 용해시키고 TFA를 첨가하였다(0.5 mL). 용액을 2시간 동안 교반시키고, FeCl3로 염색된 TLC상에서 새로운 점이 관찰되었다. 용액을 감압하에 농축시키고 디에틸 에테르를 첨가하여, 플라스크에 부착된 잔류물을 얻었다. 액체상을 배출시키고, 잔류물을 EtOAc와 함께 분쇄하고, 액체를 제거하고, 잔류물로부터 모든 휘발물질을증발시켜 갈색 검(23 mg, 0.084 mmol, 16%)으로서47을 수득하였다. TLC Rf0.22 (5% MeOH/CH2Cl2);1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50(t, 2H), 7.40(t, 1H), 2.27(d, 2H), 7.08(m, 1H), 6.11(m, 1H), 5.97(m, 1H), 5.80(m, 1H), 3.23(s, 3H), 3.39(m, 2H), 2.21(t, 2H).
옥타네디오산 히드록시아미드 페닐아미드 (48)
표제 화합물48을47의 제법과 유사한 일련의 단계에 의해 갈색 검(9 mg)으로서 수득하였다. TLC Rf0.20 (5% MeOH/CH2Cl2);1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51(t, 2H), 7.419t, 1H), 7.30(d, 2H), 3.29(s, 3H), 2.11(m, 4H), 1.58(m, 4H), 1.22(m, 4H).
옥타네디오산 벤질아미드 (49)
0℃에서 THF(40 mL)중의 서베로일 클로라이드(1.00 mL, 5.55 mmol)의 교반된용액에 THF(10 mL)중의 벤질아민(0.61 mL, 5.55 mmol) 및 DIEA(1.45 mL, 8.33 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도까지 데우고 1시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, HCl(10 mL, 1N)을 첨가하고 혼합물을 0.5 시간 동안 교반시켰다. 내용물을 EtOAc(30 mL)로 희석시키고 층을 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고, 유기 부분을 합치고, 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 감압하에 여과 및 농축시켜 회색을 띤 백색 고체로서 49를 수득하였다.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.98(br s, 1H), 9.80(t, 1H0, 7.32(m, 2H), 7.23(m, 3H), 4.259d, 2H), 2.19(t, 2H), 2.12(t, 2H), 1.50(m, 4H), 1.25(m, 4H).
옥타네디오산 벤질아미드 히드록시아미드 (50)
본 화합물을 이전 화합물들을 위해 기술한 바와 같이 이의 보호된 히드록사메이트를 통해49로부터 제조하였다. 수득된50은 백색 고체였다.1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H0, 8.27(t, 1H), 7.28(m, 2H), 7,23(m, 3H), 5.65(d, 2H), 2.11(t, 2H), 1.91(t, 2H), 1.46(m, 4H), 1.23(m, 4H).
(7S)-7-벤질옥시카르보닐아미노-7-페닐카르바모일-헵타노산 t-부틸 에스테르 (51)
N-Cbz-L-2-아미노수베르산 8-t-부틸 에스테르, 디시클로헥실아민염(100 mg, 0.18 mmol)을 HCl(5 mL, 1N)중에 용해시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 증발에 의해 백색 고체(68 mg, 0.179 mmol)로서 유리산을 수득하였다. 이것을 CH2Cl2(2.5 mL)중에 용해시키고, 여기에 아닐린(17μL, 0.19 mmol), DIEA(46μL, 0.27 mmol), 및 마지막으로 Py·BOP(97 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반시킨 다음, 농축시키고, 잔류물을 H2O(5 mL) 및 EtOAc(10 mL) 사이에 분할하였다. 층을 분리시키고, 수성 부분을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 추출물을 푸울링시키고 HCl(1N)에 이어 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 농축시켜 고체 잔류물을 수득하고 이를 실리카 겔(30% EtOAc/헥산)의 플러그를 통해 통과시켰다. 수집된 용리물을 증발시켜 백색 고체(76 mg, 0.167 mmol, 94%)로서51을 수득하였다. TLC Rf0.38 (30% EtOAc/헥산);1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21(s, 1H), 7.48(d, 2H), 7.32(m, 5H), 7.28(t, 2H), 7.08(t, 1H), 5.39(br d, 1H), 5.10(m, 2H), 4.26(br dd, 1H), 2.07(t, 2H), 1.92(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.55(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.38(m, 4H).
(7S)-7-벤질옥시카르보닐아미노-7-페닐카르바모일-헵타노산 (52)
CH2Cl2(5 mL)중의 에스테르51(76 mg, 0.167 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 첨가하고 생성된 반응 용액을 5시간 동안 교반시켰다. 용액을 감압하에 농축시켜 흰색 고체로서 조제의 화합물 (52) (80 ㎎)을 수득한 후, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
(1S)-(6-히드록시카르바모일-1-페닐카르바모일-헥실)-카르밤산벤질 에스테르 (53)
CH2Cl2중의 미정제 산 (52) (80 ㎎) 및 TBDPSO-NH2(60 ㎎, 0.221 m㏖) 용액에 DIEA (52 ㎕, 0.302 m㏖)을 가한 후, PyㆍBOP (125 ㎎, 0.241 m㏖)을 첨가했다. 용액을 3시간 동안 교반시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플러그 (EtOAc/헥산)를 통해 통과시키고 수집된 용출물을 증발시켰다. 흰색 포움 (107 mg, 0.164 mmol, 82%)를 수득하고, 이것을 CH2Cl2(5 ml)중에 용해시키고, TFA (0.25 ml)를 가한 후, 용액을 2시간 동안 교반시켰다. FeCl3로 염색된 새로운 지점을 TLC 분석으로 나타냈다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 최소량의 EtOAc중에 용매화시키고, 생성물을 헥산으로 침전시켰다. 생성된 흰색의 겔을 헥산으로 세척하고 진공하에 건조시켜 흰색 고체로서 화합물 (53) (40 mg, 0.097mmol, 3단계에 거쳐 58% 초과량)을 수득했다.
(7S)-7-벤질옥시카르보닐아미노-7-(퀴놀린-8-일카르바모일)-헵타논산 t-부틸 에스테르 (54)
N-Cbz-L-2-아미노수베린산 8-t-부틸 에스테르, 디시클로헥실아민 염을 화합물 (51)과 유사한 방법으로 제조했다. 플래시 크로마토그래피 (0-1% MeOH/CH2Cl2)로 화합물 (54)를 옅은 갈색의 고체로서 수득했다 (70 mg, 0.138 mmol, 82%).
(7S)-7-벤질옥시카르보닐아미노-7-(퀴놀린-8-일카르바모일)-헵타논산 (55)
화합물 (52)에 대한 방법과 유사한 방법으로 화합물 (54)로부터 제조했다. 화합물 (55)를 갈색 고체로서 수득했다 (72 mg, 0.129 mmol).
(1S)-[6-히드록시카르바모일-1-(퀴놀린-8-일카르바모일)-헥실]-카르밤산 벤질 에스테르 (56)
화합물 (53)에 대한 방법과 유사한 방법으로 화합물 (55)로부터 제조했다. 화합물 (56)을 흰색 고체로서 수득했다 (15 mg, 0.032 mmol, 44%).
(7S)-(시클로헥산카르보닐-아미노)-7-페닐카르바모일-헵타논산 메틸 에스테르 (57)
CH2Cl2(10 mL)중의 화합물(5) (81 ㎎, 0.214 mmol)의 용액에 TFA (0.5 ml)를 가하고 상기 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. CH2Cl2(4 ml)중의 상기 아민 (62 mg, 0.223 mmol) 및 시클로헥산 카르복실산 (31 ㎕, 0.245 mmol)의 용액에 PyㆍBOP (140 ㎎, 0.268 m㏖) 및 DIEA (58 ㎕, 0.335 mmol)을 가했다. 상기 용액을 2시간 동안 교반시키고, 감압하에 농축시킨 다음, 생성물을 플래시 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산)으로 정제했다. 증발시켜, 소량의 비반응된 시클로헥산 불순물을 함유하는 흰색 고체로서 조제의 화합물 (57)을 잔류시켰다. 상기 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(7S)-(시클로헥산카르보닐-아미노)-7-페닐카르바모일-헵타논산 (58)
MeOH (2.5 ml)중의 에스테르 (57) 용액에 0℃에서 NaOH (1 M, 2.5 ml)의 용액을 가했다. 첨가시에 생성된 흰색 침전물에 THF (2.5 mL)를 가하여 재용해시켰다. 추가로 NaOH (1 M, 0.1 mL)을 3시간 후에 가하고, 온도를 0℃로 유지시켰다. TLC 분석에서 출발물질이 완전히 제거된 직후, 반응 성분을 HCl (1 N)로 산화시켜 흰색의 침전물을 수득했다. 상등액을 덜어내고, 고체를 흡입하에 여과시켰다. 결합된 액체를 EtOAc (3×5 ml)로 추출하고, 결합된 추출물을 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고, 여과했다. 감압하에 농축시켜 여과 케이크와 결합된 흰색 고체를 생성시켰으며, 이를 진공하에 건조시켜 카르복실산 (58) (75 mg, 0.200 mmol, 90%)을 수득했다.
(2S)-2-(시클로헥산카르보닐-아미노)-7-옥탄디온산 8-히드록시아미드 1-페닐아미드 (59)
산 (58) (70 mg, 0.187 mmol), TBDPSO-NH2(61 mg, 0.224 mmol), 및 DMAP (5 mg)을 CH2Cl2(4 mL)중에 용해시키고, EDC (47 mg, 0.243 mmol)을 가했다. 용액을 하룻밤 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 물질을 플래시 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)로 정제했다. 결합된 생성물 분획을 증발시켜 흰색의 포움을 수득했다 (80 mg, 0.131 mmol, 70%). 이러한 CH2Cl2및 THF (3 mL)중의 보호된 히드록사메이트의 용액에 TFA (0.25 mL)을 가하고 1.5시간동안 교반시켰다. FeCl3에 의해 곧바로 염색된 새로운 지점을 TLC 상에서 관찰했다. 용액을 농축하고 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거했다. 잔류물을 EtOAc롸 함께 가루로 만들고 흰색의 겔을 수득한 다음 이것을 EtOAc (5 ml)를 지닌 플라스틱 튜브로 옮겼다. 튜브를 원심분리하여 펠릿을 형성시키고, 상등액을 건조시킨 후, EtOAc (10 mL)를 가했다. 펠릿을 초음파처리와 함께 재현탁시키고, 재원심분리한 다음, 상등액을 제거하고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 흰색 고체 (59) (18 mg, 0.046 mmol, 35%)를 수득했다.
옥탄디온산 히드록시아미드 퀴놀린-8-일아미드 (60)
상기 화합물을 화합물 (48)과 유사한 방법으로, 8-아미노퀴놀린을 사용하여 수베린산 모노메틸 에스테르로보터 제조했다. 보호된 히드록사메이트의 TFA 탈보호 후에 수득한 조제의 잔류물을 작은 용적의 EtOAc중에 취하고, 헥산으로 침전시켜 흰색 고체로서 화합물 (60)을 수득했다 (18 mg, 0.057 mmol, 카르복실산으로부터 21%).
2-t-부톡시카르보닐-옥탄디온산 1-t-부틸 에스테르 8-에틸 에스테르 (61)
THF (25 mL)중의 NaH (60%, 197 mg, 4.913 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 디-t-부틸 말로네이트 (1.00 mL, 4.466 mmol)을 가하고, 혼합물을 주위 온도로 가열시켰다. 1시간 후에, 기체 회전을 중지시키고, 6-브로모헥사노에이트 (0.88 mL, 4.913 mmol)을 점점 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류시켰다. 반응물을 H2O (10 mL)로 켄치시키고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리시킨 후, 수성 부분을 EtOAc (3×10 mL)로 추출하였다. 추출물을 풀로 만들고, H2O로 세척하고, 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압 농축하여 노란색 오일을 수득하고, 그것을 실리카 겔(10% EtOAc/헥산)의 플러그에 통과시켰다. 증발시켜 밝은 노란색 시럽 (화합물 61) (1.52g, 4.24 mmol, 95%)을 수득하였다. TLC Rf0.44 (10% EtOAc/헥산);
2-카르복시-옥탄디오익 산 8-에틸 에스테르 (62)
CH2Cl2(2025 mL) 중의 트리에스테르 (화합물 61) (500 mg, 1.395 mmol)의 용액에 TFA (2.0 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 휘발성 성분을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2중에 반복해서 용해시키고, 증발하여 TFA의 모든 잔류량을 제거하였다. 고체 (화합물 62) (327 mg, 1.33 mmol)를 수득하였고, 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
7,7-비스-(퀴놀린-8-일카르바모일)-헵타노익산 에틸 에스테르 (65)
디에시드 (화합물 62) (150 mg, 0.609 mmol), 8-아미노퀴놀린 (211 mg,1.462 mmol), 및 DMAP (5 mg)를 THF (6 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 EDC (350 mg, 1.827 mmol)를 첨가하고, 반응을 밤새 진행시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성물을 플래시 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산)으로 정제하였다. 회수된 생성물 분획을 증발시켜 밝은 갈색 고체(100 mg, 0.201 mmol, 14%)로서 화합물(63)을 수득하였다.
7,7-비스-(퀴놀린-8-일카르바모일)-헵타노익산 (64)
MeOH (3 mL) 및 THF (1 mL) 중의 에스테르 (화합물 63) (94 mg, 0.212 mmol)의 용액에 H2O (1 mL) 중의 LiOH·H2O (44 mg, 1.062 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반시켰다. HCl (1 N)로 산성화시켜 pH 7로 만든 후, EtOAc (10 mL)를 첨가하고 층을 분리시켰다. 수성 부분을 EtOAc(3×5 mL)로 추출하고, 추출물을 회수하여 포화 NH4Cl (3 mL), H2O (3 mL) 그 다음 간수로 차례로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과시켰다. 감압하에 농축하여 백색 고체 (94 mg, 0.200 mmol, 94%)로 화합물 64를 수득하였다. TLC Rf0.21 (50% EtOAc/헥산);
2-(퀴놀린-8-일카르바모일)-옥타노익산 8-히드록시아미드 1-퀴놀린-8-일아미드 (65)
산 (화합물 64) (94 mg, 0.200 mmol), TBDPSO-NH2(74mg, 0.272 mmol), 및 DMAP (5 mg)을 CH2Cl2(4 mL)에 용해시키고 EDC (57 mg, 0.295 mmol)를 첨가하였다. 용액을 밤새 교반시키고 나서, 감압하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (30-50% EtOAc/헥산)으로 정제하고, 회수된 생성물 분획을 증발시켜 백색 거품을 수득하였다. CH2Cl2(4 mL) 중의 히드록사메이트로 보호된 이 용액에 TFA (0.2 mL)를 첨가하고, 용액을 4시간 동안 교반시켰다. TLC는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었고, FeCl3로 착색된 새로운 점을 나타내었다. 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 최소량의 EtOAc에 용해시켰다. 헥산을 첨가하여 백색 침전물을 수득하였고, 그로부터 모용액을 제거하였다. 헥산으로 헹군 후, 잔류물을 진공하에 건조시켜 백색 고체 (30 mg, 0.061 mmol, 카르복실산으로부터 22%)로서 화합물 65를 수득하였다.
2-(퀴놀린-3-일카르바모일)-옥타노익산 8-히드록시아미드 1-퀴놀린-3-일아미드 (68)
디에시드(화합물 62)로부터 화합물 65와 유사하게 처리하여 표제 화합물을수득하였다.
6-브로모헥사노익 산 페닐아미드 (76)
0℃에서 THF (35 mL) 중의 6-브로모헥사노일 클로라이드 (1.00 mL, 6.53 mmol)의 용액에 THF (5 mL) 중의 아닐린 (0.60 mL, 6.53 mmol) 및 TEA (1.09 mL, 7.84 mmol)의 용액을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 헹구고, 여과액을 진공하에 감액시켰다. 잔류물은 H2O (15 mL) 및 EtOAc (20 mL) 사이에서 분할되었고, 층이 분리되었다. 수성 부분을 EtOAc (3×10 mL)로 추출하고, 유기층을 회수하여 HCl (1 N), 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시켰다. 감압하에 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 그것을 흡기하에 실리카 겔(30% EtOAc/헥산)의 플러그에 통과시켰다. 감압하에 농축하여 고체 (1.55 g, 5.74 mmol, 88%)로서 화합물 67을 수득하였다. TLC Rf0.36 (25% EtOAc/헥산);
티오아세트산 s-(5-페닐카르바모일-펜틸) 에스테르 (68)
브로미드 (화합물 67) (200 mg, 0.74 mmol), 티오아세트산칼륨 (110 mg, 0.96 mmol), 및 요오드화나트륨 (10 mg)을 THF (6 mL) 중에서 회수하고, 왕성하게 교반된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 흡기하에 실리카 겔(20% EtOAc/헥산, 200 mL)의 플러그에 통과시켰다. 감압하에 농축하여 오렌지색 결정성 고체 (190 mg, 0.72 mmol, 97%)로서 화합물 68을 수득하였다. TLC Rf0.22 (25% EtOAc/헥산);
6-메탄술포닐아미노-헥사노익산 (69)
6-아미노헥사노익산 (904 mg, 6.89 mmol) 및 NaOH (415 mg, 10.34 mmol)을 H2O (30 mL)에 용해시키고, 0-5℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.586 mL, 7.58 mmol)을 점적 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 나서, 주위 온도로 데우고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (1 N)로 산성화시키고, EtOAc (3×15 mL)로 추출하였다. 추출물을 회수하고, H2O로 세척하고, 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 증발시켜 백색 결정성 고체 (207 mg, 0.99 mmol, 14%)로서 화합물 69를 수득하였다.
6-메탄술포닐아미노-헥사노익산 페닐아미드 (70)
THF (5 mL) 중의 산 (화합물 69) (100 mg, 0.48 mmol), 아닐린 (60 ㎕, 0.66 mmol), 및 DMAP (5 mL)의 용액에 EDC (119 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고 나서, H2O (10 mL) 및 EtOAc (15 mL) 사이에서 분할시켰다. 층을 분리하고, 수성 부분을 EtOAc (3×10 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 회수하여, 포화 NH4Cl (5 mL), 그 다음 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 농축하여 백색 결정성 고체 (130 mg, 0.46 mmol, 95%)로서 화합물 70을 수득하였다.
9,9,9-트르플루오로-8-옥소노나노익산 메틸 에스테르 (71)
THF (15 mL) 중의 수베르산 모노메틸 에스테르 (1.00 g, 5.31 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (2 mL)에 이어 DMF (1 방울)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반시키고 나서, 감압하에 농축하였다. 휘발물질을 고진공하에 밤새 제거하여 노란색 오일 (1.08 g, 5.22 mmol, 98%)을 수득하였다. 그 후, 이 미정제 산 클로라이드를 하기 문헌 방법에 의해 트리플루오로메틸 케톤으로 변형시켰다. (화합물 65) CH2Cl2(45 mL) 중의 산 클로라이드 (1.08 g, 5.22 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로 아세트산 무수물 (4.64 mL, 32.81 mmol) 및 피리딘 (3.54 mL, 43.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 데우고 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 되돌리고, 빙냉 H2O (20 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 추가의 H2O (100 mL)을 첨가하여 층을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2(2×30 mL)로 추출하고, 유기상을 회수하여, 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 감압 증발시켜 갈색 오일을 수득하고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (2-4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 화합물 71을 깨끗한 오일 (641 mg, 2.67 mmol, 49%)을 수득하였다.
9,9,9-트리플루오로-8-옥소-노난산 페닐아미드 (72)
THF(18mL)중 에스테르(71)(300mg, 1.25mmol)의 용액에 물(6mL)중 LiOH ·H2O(262mg, 6.24mmol)의 용액을 첨가하고 현탁액을 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 HCl(1N)로 pH 2까지 산성화시킨 후, EtOAc(3x15mL)로 추출하였다. 추출물을 수집하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 감압하에 농축시켜 백색 고체(211mg, 0.93mmol, 75%)를 수득하였다. CH2Cl2(5mL)중의 상기 산(109mg, 0.48mmol), EDC(111mg, 0.58mmol), 및 DMAP(5mg)의 용액에 아닐린(49㎕, 0.53mmol)을 첨가하고 반응을 밤새 진행시켰다. 용액을 H2O(5mL) 및 EtOAc(10mL)간에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (3x5mL)로 추출하였다. 유기성 부분을 수집하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 여과하여 고체를 수득하고 예비 TLC(30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하고 EtOAc 추출에 의해 최저 극성 밴드를 분리하였다. 추출물을 농축시켜 화합물(72)를 황색고체(92mg, 0.31mmol, 65%)로서 수득하였다.
(5-페닐카르바모일-펜틸)-카르밤산 t-부틸 에스테르 (73)
CH2Cl2(100mL)중 N-복-6-아미노헥산산(2.50g, 10.81mmol), EDC(2.69g, 14.05mmol), 및 DMAP(20mg)의 용액에 아닐린(1.04mL, 11.35mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시켜 작은 부피로 한 후, H2O(20mL) 및 EtOAc(30mL)간에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (3x5mL)로 추출하였다. 유기성 부분을 수집하고, NH4Cl 포화 용액(5mL)로 세척한 후, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 여과하여 순수한 화합물(73)을 백색 고체(3.14g, 10.25mmol, 95%)로서 수득하였다.
6-아미노헥산산 페닐아미드, TFA염 (74)
CH2Cl2(15mL)중의 카르바메이트(73)(300mg, 0.98mmol)의 용액에 TFA(0.75mL)를 첨가하고 용액을 밤새 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소비되었는지 TLC에 의해 확인하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 모든 휘발물을 제거하고, 준백색 고체(295mg, 0.92mmol, 94%)를 수득하였다. 미정제 화합물(74)를 추가 정제 없이 사용하였다.
N-(N-페닐카르바모일-5-펜틸)포스포르아미드산 디메틸 에스테르 (75)
0℃에서 CH2Cl2(7mL)중의 암모늄염(74)(197mg, 0.62mmol) 및 DIEA(148㎕, 0.85mmol)의 교반 현탁액에 디메틸 클로로포스페이트(77㎕, 0.72mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 용액을 H2O(10mL)로 희석시킨 후 층을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2(3x10mL)로 추출하고, 유기성 부분을 수집하여 NH4Cl 포화 용액(5mL)로 세척한 후, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 농축 후에, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(2-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하고, TLC상의 두개의 UV-활성 밴드중 보다 극성인 것을 함유하는 분획을 수집하고 농축하여 화합물(75)를 투명한 오일(40mg, 0.13mmol, 20%)로서 수득하였다.
메틸 N-(5-N-페닐카르바모일펜틸)메틸포스폰아미데이트 (76)
CH3CN(8mL)중의 암모늄염(74)(155mg, 0.48mmol)의 현탁액에 DIEA(0.21mL) 및 메틸 메틸포스포노클로리데이트(77mg, 0.600mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였고, 그 동안 혼합물이 투명해졌다. 용액을 H2O(10mL) 및 EtOAc(15mL)간에 분배시키고 층을 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc(3x10mL)로 추출하고 유기성 부분을 수집하고 NH4Cl 포화 용액(1x5mL)로 세척한 후, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(3-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하고, 보다 극성인 반점을 함유하는 분획을 수집하고 농축하여화합물(76)를 투명한 오일(102mg, 0.34mmol, 71%)로서 수득하였다.
실시예 18 - 화합물(77)의 합성
디에틸 3-브로모페닐말로네이트
디에틸 3-브로모페닐 말로네이트를 문헌[참조: Cehnevert, R. and Desjardins, M. Can. J. Chem. 1994, 72, 3212-2317]의 방법에 따라 제조하였다.
3-브로모페닐 말로닐 디(페닐아미드)
디에틸 3-브로모페닐 말로네이트(1g, 3.2mmol)을 아닐린(5mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar(g)로 퍼징하고 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 10% HCl(20mL) 및 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 농축시켜 3-브로모페닐 말로닐 디(페닐아미드)를 백색 분말(540mg, 1.3mmol, 42%)로서 수득하였다.
3-(말로닐 디(페닐아미드)) 신남산
3-브로모페닐 말로닐 디(페닐아미드)(500mg, 1.22mmol), 아크릴산(115mg, 1.6mmol, 1.3당량), Pd(OAc)2(2mg), 트리-O-톨릴 포스폰(20mg), 트리부틸 아민(0.6mL) 및 크실렌(5mL)를 밀폐된 용기안에서 6시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각 후에, 반응물을 5% HCl(10mL) 및 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 여과하고 방치시 3-(말로닐 디(페닐아미드)) 신남산이 백색분말(450mg, 1.12mmol, 92%)로서 침전하였다.
3-(말로닐 디(페닐아미드)) 신나밀 히드록삼산 (77)
3-(말로닐 디(페닐아미드)) 신남산(200mg, 0.5mmol)을 무수 CH2Cl2(10mL)중에 용해시켰다. 이소부틸클로로포르메이트(0.10mL, 0.77mmol) 및 트리에틸 아민 (0.20mL)를 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 25℃에서 2시간 후에, O-(t-부틸디페닐실릴)히드록실아민을 첨가하였고 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 직접 패드 실리카겔(15g)에 도포하고 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 상응하는 실릴 보호된 히드록삼산(Rf=0.58, 50% 에틸 아세테이트/헥산)을 포움으로서 수득하였다. 이것을 디클로로메탄(10mL)중의 10% 트리플루오로아세트산으로 4시간 동안 직접 처리하였다. 용매를 50℃에서 로우터뱁(rotavap)에 의해 농축시키고 잔류물을 에틸 에테르(10mL)에 현탁시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 화합물(77)을 백색 분말(150mg, 0.365mmol, 73%)로서 수득하였다.
MEL 세포 분화 및 히스톤 데아세틸라아제 활성에 대한 화합물(77)의 효과는 표 2에 제시되어 있다. 화합물(77)은 표 2의 구조(683)에 해당한다. 표 2로부터 명백한 바와 같이, 화합물(77)은 매우 효과적인 세포분화제인 것으로 예측된다.
결과
제조한 모든 화합물을 시험하였다. 하기 표 2는 단지 하나의 화합물 아군을 시험한 결과만을 나타낸다. 표 2는 상기 실시예 7 내지 10에 기술된 실험과 유사한 실험으로부터 작성되었다. 시험된 화합물을 표 2에 제시된 구조 번호로 지정하였다. 구조 번호는 무작위로 지정하였고 본 명세서에서 사용된 화합물 번호와는 무관하다.
표 2에 제시된 결과는 본 명세서에서 상기 논의된 세포 분화 및 HDAC 억제 활성을 갖는 화합물을 설계하기 위한 예측 원리가 일반적으로 정확함을 입증한다. 개시된 원리 및 합성 반응식에 기초하여, 많은 추가 화합물을 용이하게 설계, 제조하여 세포 분화 및 HDAC 억제 활성에 대하여 시험할 수 있다.
도 11a 내지 f는 친화성 정제된 사람 에피토프-태그(Flag) HDAC1에 대한 선택된 화합물의 효과를 나타낸다. 기질의 부재하에 효소 제제를 얼음 위에서 20분 동안 지정된 양의 화합물과 인큐베이션하여 효과를 분석하였다. 기질([3H]아세틸표지된 쥐의 적백혈병 세포 유래의 히스톤)을 첨가하고 샘플을 37℃에서 20분 동안 총 부피 30㎕로 인큐베이션하였다. 그 후 반응을 중지시키고 방출된 아세테이트를 추출하여 방출된 방사능의 양을 신틸레이션 계수법에 의해 결정하였다. 이것은 문헌[참조: Richon et al., 1988 (39)]에 기재된 HDAC 분석의 변법이다.
표 2 - 선택된 화합물의 억제 데이터

Claims (54)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각각 소수성 잔기이고;
    R3은 히드록스아민산, 히드록실아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 또는 알킬옥시 그룹이며;
    n은 3 내지 10의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1및 R2각각이 직접 부착되거나 링커(linker)를 통해 부착되며, 치환되거나 비치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리딘아미노, 피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노 그룹, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리딘 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 링커가 아미드 잔기, -O-, -S-, -NH- 또는 -CH2-임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서,
    R4각각은 치환되거나 비치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리딘아미노, 피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노 그룹, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리딘 그룹이다.
  5. 제 4항에 있어서, R2가 -아미드-R5이고, R5가 치환되거나 비치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리딘아미노, 피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노 그룹, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리딘 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 하기 화학식의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1및 R2각각은 치환되거나 비치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리딘아미노, 피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노 그룹, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리딘 그룹이고;
    R3은 히드록스아민산, 히드록시아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노 또는 알킬옥시 그룹이며;
    R4는 수소, 할로겐, 페닐 또는 시클로알킬 잔기이고;
    A는 동일하거나 상이할 수 있으며, 아미드 잔기, -O-, -S-, -NR5- 또는 -CH2- 이고, 여기에서 R5는 치환되거나 비치환된 C1-C5알킬이며;
    n은 3 내지 10의 정수이다.
  7. 제 6항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
  8. 제 6항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
  9. 제 6항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서,
    R1및 R2각각은 치환되거나 비치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리딘아미노, 피페리디노, t-부틸, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리딘 그룹이고;
    n은 3 내지 8의 정수이다.
  10. 제 9항에 있어서, 아릴 또는 시클로알킬 그룹이 메틸, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노카르보닐, 메틸시아노, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 2,3-디플루오로, 2,4-디플루오로, 2,5-디플루오로, 3,4-디플루오로, 3,5-디플루오로, 2,6-디플루오로, 1,2,3-트리플루오로, 2,3,6-트리플루오로, 2,4,6-트리플루오로, 3,4,5-트리플루오로, 2,3,5,6-테트라플루오로, 2,3,4,5,6-펜타플루오로, 아지도, 헥실, t-부틸, 페닐, 카르복실, 히드록실, 메톡시, 페닐옥시, 벤질옥시, 페닐아미노옥시, 페닐아미노카르보닐, 메틸옥시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노, 디메틸아미노카르보닐 또는 히드록실아미노카르보닐 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 6항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 에난티오머:
  12. 제 11항에 있어서, n이 5임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 6항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 에난티오머:
  14. 제 13항에 있어서, n이 5임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 6항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 에난티오머:
  16. 제 15항에 있어서, n이 5임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 6항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 에난티오머:
  18. 제 17항에 있어서, n이 5임을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 6항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 에난티오머:
  20. 제 19항에 있어서, n이 5임을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 6항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 에난티오머:
  22. 제 21항에 있어서, n이 5임을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 6항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 에난티오머:
  24. 제 23항에 있어서, n이 5임을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 6항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 에난티오머:
  26. 제 25항에 있어서, n이 5임을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 6항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 에난티오머:
  28. 제 27항에 있어서, n이 5임을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 6항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 에난티오머:
  30. 제 29항에 있어서, n이 5임을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 6항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 에난티오머:
  32. 제 31항에 있어서, n이 5임을 특징으로 하는 화합물.
  33. 약제학적 유효량의 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  34. 적절한 조건하에 종양 세포를 유효량의 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여, 종양 세포의 말기 분화를 선택적으로 유도함으로써 종양 세포의 증식을 억제시키는 방법.
  35. 환자에게 유효량의 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 종양 세포(neoplastic)의 증식에 의해 특성화된 종양(tumor)이 있는 환자를 치료하는 방법.
  36. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각각 소수성 잔기이고;
    R5는 -C(O)-NHOH (히드록스아민산), -C(O)-CF3(트리플루오로아세틸), -NH-P(O)OH-CH3, -SO2NH2(술폰아미드), -SH (티올), -C(O)-R6이고, 여기에서 R6은 히드록실, 아미노, 알킬아미노 또는 알킬옥시 그룹이며;
    n은 3 내지 10의 정수이다.
  37. 제 36항에 있어서, R1및 R2각각이 직접 결합되거나 링커를 통해 결합되며, 치환되거나 비치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리딘아미노, 피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노 그룹, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리딘 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 37항에 있어서, 링커가 아미드 잔기, -O-, -S-, -NH- 또는 -CH2-임을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 36항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서,
    각각의 R7은 치환되거나 비치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리딘아미노, 피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노 그룹, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는피리딘 그룹이다.
  40. 제 39항에 있어서, R2는 -술폰아미드-R8또는 -아미드-R8이고, 여기에서 R8은 치환되거나 비치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리딘아미노, 피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노 그룹, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리딘 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 39항에 있어서, R2는 -NH-C(O)-Y, -NH-SO2-Y이고, 여기에서 Y는 하기의 화합물들로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
  42. 제 39항에 있어서, R7이 하기의 화합물들로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
  43. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각각 소수성 잔기이고;
    R5는 -C(O)-NHOH (히드록스아민산), -C(O)-CF3(트리플루오로아세틸), -NH-P(O)OH-CH3, -SO2NH2(술폰아미드), -SH (티올), -C(O)-R6이고, 여기에서 R6은 히드록실, 아미노, 알킬아미노 또는 알킬옥시 그룹이며;
    L은 -(CH2)-, -C(O)-, -S-, -O-, -(CH=CH)-, -페닐- 또는 -시클로알킬- 또는이들의 조합체로 구성된 군으로부터 선택되는 링커이다.
  44. 제 43항에 있어서, n이 4 내지 7이며, m이 1 내지 3임을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 43항에 있어서, R1및 R2각각이 직접 부착되거나 링커(linker)를 통해 부착되며, 치환되거나 비치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리딘아미노, 피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노 그룹, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리딘 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 43항에 있어서, 링커가 아미드 잔기, -O-, -S-, -NH- 또는 -CH2-임을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 43항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서,
    L은 -(CH2)-, -(CH=CH)-, -페닐- 또는 -시클로알킬- 또는 이들의 조합체로 구성된 군으로부터 선택되는 링커이며;
    R7및 R8각각은 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬아미노, 나프타, 피리딘아미노, 피페리디노, 9-푸린-6-아민, 티아졸아미노 그룹, 히드록실, 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 또는 피리딘 그룹이다.
  48. 제 47항에 있어서, 링커 L이 하기의 잔기를 포함함을 특징으로 하는 화합물:
  49. 제 43항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
  50. 제 1항, 제 36항 또는 제 43항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  51. 제 1항, 제 36항 또는 제 43항의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  52. 제 1항, 제 36항 또는 제 43항의 화합물의 프로드러그.
  53. 종양 세포를 유효량의 제 1항, 제 36항 또는 제 43항의 화합물과 접촉시킴으로써 종양 세포를 분화시키는 것을 포함하여, 종양의 종양 세포의 분화를 유도하는 방법.
  54. 히스톤 데아세틸라아제를 유효량의 제 1항, 제 36항 또는 제 43항의 화합물과 접촉시킴으로써 히스톤 데아세틸라아제의 활성을 억제시키는 것을 포함하여, 히스톤 데아세틸라아제의 활성을 억제시키는 방법.
KR1020027003114A 1999-09-08 2000-08-24 새로운 부류의 세포분화제 및 히스톤 데아세틸라아제, 및이의 사용 방법 KR20020059393A (ko)

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