PL200861B1 - Pochodna kwasu suberynowego, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodna kwasu suberynowego, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL200861B1
PL200861B1 PL364175A PL36417500A PL200861B1 PL 200861 B1 PL200861 B1 PL 200861B1 PL 364175 A PL364175 A PL 364175A PL 36417500 A PL36417500 A PL 36417500A PL 200861 B1 PL200861 B1 PL 200861B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
mmol
acid
compounds
cells
Prior art date
Application number
PL364175A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364175A1 (pl
Inventor
Victoria M. Richon
Paul A. Marks
Richard A. Rifkind
Ronald Breslow
Sandro Belvedere
Leland Gershell
Thomas A. Miller
Original Assignee
Sloan Kettering Inst Cancer
Univ Columbia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sloan Kettering Inst Cancer, Univ Columbia filed Critical Sloan Kettering Inst Cancer
Publication of PL364175A1 publication Critical patent/PL364175A1/pl
Publication of PL200861B1 publication Critical patent/PL200861B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4465—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy pochodnej kwasu syberynowego, zwi azku o wzorze (I), w którym R 1 oznacza grup e fenylo- aminow a, chinolinyl, grup e N-(C 1-4 -alkilo)-N-fenyloaminow a, grup e fenylo-C 1-4 alkiloaminow a, C 1-6 alkoksyl, hydroksyl, grup e chinolinyloaminow a; R 2 oznacza atom wodoru, grup e C 1-6 alkoksykarbonyloaminow a, grup e pirydynylokarbonylo- aminow a, grup e fenylo-C 1-4 alkoksykarbonyloaminow a, gru- pe fenylokarbonyloaminowa, grup e C 3-8 -cykloalkilokarbony- laminow a, C 1-6 alkoksykarbonyl, hydroksykarbonyl, chinoli- noaminokarbonyl; R 3 oznacza C 1-6 alkoksyl, hydroksyl, gru- pe hydroksyaminow a lub trifluorometyl; i n oznacza liczb e ca lkowit a 5-6, lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego zwi azku. Nowe zwi azki wykazuj a dzialanie selek- tywnego hamowania wzrostu ko ncowego ró znicowania i/lub apoptozy komórek nowotworowych i skutkiem tego hamuj a proliferacj e komórek. Tak wi ec, wynalazek dotyczy tak ze zastosowania nowych zwi azków do wytwarzania leku do leczenia pacjenta maj acego guz charakteryzuj acy si e proli- feracj a komórek nowotworowych. Wynalazek dotyczy kom- pozycji farmaceutycznej zawieraj acej zwi azek o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalny no snik. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna kwasu suberynowego, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna. Związki według wynalazku stanowią nową klasę środków różnicujących komórki i są inhibitorami deacetylazy chistonowej, w związku z powyższym znajdują zastosowanie jako środki przeciwnowotworowe.
W zgł oszeniu powoł ano się na róż ne publikacje, które oznaczono arabskimi cyframi podanymi w nawiasach. Pełne dane tych publikacji moż na znaleźć na końcu niniejszego opisu, bezpośrednio przed zastrzeżeniami. Ujawnienia tych publikacji w ich istotach włączono do niniejszego zgłoszenia w celu peł niejszego opisania stanu techniki, do którego należ y niniejszy wynalazek.
Nowotwór jest zaburzeniem, w którym populacja komórek staje się, w różnych stopniach, nie dającą się regulować przez mechanizmy kontrolne, które normalnie rządzą proliferacją i różnicowaniem. W obecnym podejściu do terapii nowotworu usiłuje się indukować końcowe różnicowanie komórek nowotworowych (1). W modelach hodowli komórkowych różnicowanie przedstawiono przez narażenie komórek na różne bodźce, w tym: cykliczne AMP i kwas retinojowy (2,3), aklarubicynę i inne antracykliny (4).
W publikacjach tych znajduj ą się liczne dowody na to, ż e nowotworowa transformacja nie koniecznie niszczy potencjał komórek nowotworowych do różnicowania (1, 5, 6). Znajduje się tam wiele przykładów komórek nowotworowych, które nie odpowiadają na normalne regulatory proliferacji i wydaje się być blokowana ekspresja ich programu różnicowania oraz może być jeszcze wywoływane różnicowanie i przerwana replikacja. Różne czynniki, w tym niektóre względnie proste związki polarne (5, 7-9), pochodne witaminy D i kwas retinojowy (10-12), hormony sterydowe (13), czynniki wzrostu (6, 14), proteazy (15, 16), promotory nowotworów (17, 18) i inhibitory syntezy DNA i RNA (4, 19-24) mogą indukować różne transformowane linie komórkowe, a pierwotny nowotwór ludzki przenosi się na ekspresję wielu różnicujących charakterystyk.
Wczesne badanie przeprowadzone przez wynalazców niniejszego zgłoszenia zidentyfikowało szereg związków polarnych, które były skutecznymi czynnikami wywołującymi różnicowanie w licznych transformowanych linii komórkowych (8, 9). Jednym takim czynnikiem wywołującym różnicowanie był dwubiegunowy związek polarny/niepolarny N,N'-heksametylenobisacetamid (HMBA) (9), innym związkiem był suberoiloanilid kwasu hydroksamowego (SAHA) (39, 50). Zastosowanie tych związków do indukowania komórek erytroleukemii myszowatych (MEL) w celu poddawania erytroidalnego różnicowania z tłumieniem onkogeniczności udowodniło użyteczność modelu do badania różnicowania transformowanych komórek, którego mediatorem jest czynnik indukujący (5, 7-9).
Różnicowanie terminalnych komórek erytroidalnych MEL wywołane przez HMBA jest procesem wielostopniowym. W czasie dodawania HMBA do komórek MEL (745A-DS19) w hodowli występuje okres inkubacyjny wynoszący od 10 do 12 godzin przed wykryciem zaangażowania się w terminalne różnicowanie. Zaangażowanie się definiuje się jako zdolność komórek do ekspresji terminalnego różnicowania pomimo usunięcia czynnika indukującego (25). W czasie kontynuowania ekspozycji na HMBA, zachodzi progresywna rekrutacja komórek do różnicowania. Twórcy niniejszego rozwiązania raportowali, że linia komórkowa MEL, która stała się oporna na względnie niskie poziomy winkrystyny staje się silnie wrażliwa na indukujące działanie HMBA i może indukować różnicowanie z małym lub bez okresu inkubacyjnego.
HMBA jest zdolny indukować fenotypowe zmiany zgodne z różnicowaniem w bardzo różnorodnych liniach komórkowych (5). Ekstensywnie badano charakterystyki leku indukującego ten efekt w ukł adzie komórek erytroleukemii myszowatych (5, 25, 27, 28). Wzbudzenie róż nicowania komórek MEL jest zarówno zależne od czasu jak i stężenia. Minimalne stężenie wymagane do zademonstrowania wyniku in vitro w większości szczepów wynosi 2 do 3 mM; minimalny czas trwania ciągłej ekspozycji na ogół wymagany do wywołania różnicowania w istotnej części (> 20%) populacji bez kontynuowania ekspozycji na lek wynosi około 36 godzin.
Dowiedziono, że białkowa kinaza C bierze udział w ścieżce różnicowania, w której mediatorem jest czynnik indukujący (29). Badania in vitro zapewniły podstawę do określenia potencjału HMBA jako czynnika różnicowania komórek w leczeniu nowotworów u ludzi (30). Zakończono kilkanaście pierwszych faz klinicznych prób HMBA. Kliniczne próby wykazały, że związek ten może wywoływać odpowiedź terapeutyczną u pacjentów z nowotworem (35, 36). Jednakże, te pierwsze fazy klinicznych prób także wykazały, że potencjalna skuteczność HMBA jest ograniczona, częściowo z powodu toksyczności zależnej od dawki, która zapobiega osiągnięciu optymalnych poziomów krwi oraz przez konieczPL 200 861 B1 ność dożylnego podawania dużych ilości czynnika, przez przedłużony okres czasu. Tak więc, niektórzy twórcy niniejszego wynalazku rozpoczęli syntetyzowanie związków, które są silniejsze i możliwie mniej W toksyczne niż HMBA (37).
Ostatnio stwierdzono, że klasa związków, która indukuje różnicowanie, wykazuje hamowanie deacetylazy histonowej. Przedstawiono, że kilkanaście doświadczalnych związków przeciwnowotworowych, takich jak trichostatyna A (TSA), trapoksyna, suberoiloanilid kwasu hydroksamowego (SAHA) i maślan fenylu działa, co najmniej częściowo, przez inhibitowanie deacetylazy histonowej (38, 39, 42). Dodatkowo przedstawiono, że siarczek diallilu i pokrewne cząsteczki (43), oksamflatyna (44), MS-27-275, syntetyczne pochodne benzamidu (45), pochodne maślanowe (46), FR901228 (47), depudecyna (48) i bishydroksamid kwasu m-karboksycynamonowego (39) inhibitują deacetylazę histonową. Związki te, in vitro, mogą inhibitować wzrost komórek fibroblastów przez spowodowanie zatrzymania cyklu komórkowego w fazach G1 i G2 (49-52) i mogą prowadzić do terminalnego różnicowania i utraty transformującego potencjału różnych transformowanych linii komórkowych (49-51). Maślan fenylu, In vivo, w połączeniu z kwasem retinojowym, jest skuteczny w leczeniu ostrej promielocytowej białaczki (53). SAHA jest skuteczny w zapobieganiu tworzenia się nowotworów sutkowych u myszy (54, 55).
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 369 108, udzielony tym samym twórcom co niniejsze zgłoszenie, ujawnia związki użyteczne do selektywnego indukowania terminalnego różnicowania komórek nowotworowych, które to związki mają dwie końcowe grupy polarne rozdzielone przez elastyczny łańcuch grup metylenowych, w którym jedna lub obydwie końcowe grupy polarne są dużymi grupami hydrofobowymi. Stwierdzono, że takie związki są bardziej aktywne niż HMBA i związki pokrewne do HMBA.
Jednakże, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 36 9108 nie ujawnił, że dodatkowa duża grupa hydrofobowa na samym końcu cząsteczki jako pierwsza grupa hydrofobowa zwiększałaby aktywność różnicowania około 100 razy w enzymatycznym teście i około 50 razy w teście różnicowania komórek.
Ta nowa klasa związków według niniejszego wynalazku może być użyteczna do selektywnego indukowania terminalnego różnicowania komórek nowotworowych i w związku z powyższym pomocna w leczeniu nowotworów u pacjentów.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna kwasu suberynowego, związek o wzorze (I):
w którym
R1 oznacza grupę fenyloaminową, chinolinyl, grupę N-(C1-4-alkilo)-N-fenyloaminową, grupę fenylo-C1-4-alkiloaminową, C1-6-alkoksyl, hydroksyl, grupę chinolinyloaminową;
R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkoksykarbonyloaminową, grupę pirydynylokarbonyloaminową, grupę fenylo-C1-4-alkoksykarbonyloaminową, grupę fenylokarbonyloaminową, grupę C3-8-cykloalkilokarbonylaminową, C1-6-alkoksykarbonyl, hydroksykarbonyl, chinolinoaminokarbonyl;
R3 oznacza C1-6-alkoksyl, hydroksyl, grupę hydroksyaminową lub trifluorometyl; i n oznacza liczbę całkowitą 5-6 lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku. Wynalazek obejmuje także kompozycję farmaceutyczną zawierającą farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub rozcieńczalnik oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną wyżej określony związek o wzorze (I).
Innym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I) do stosowania w terapii, a zwłaszcza do leczenia guzów, a szczególnie do leczenia guzów, które charakteryzują się proliferacją komórek nowotworowych.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia guza przez selektywne wzbudzanie różnicowania komórek nowotworowych w guzie.
PL 200 861 B1
Dzięki swoim właściwościom farmakologicznym nowe związki znajdują zastosowanie do selektywnego indukowania terminalnego różnicowania komórek nowotworowych, skutkiem tego inhibitowania proliferacji takich komórek przez zetknięcie komórek, w odpowiednich warunkach, ze skuteczną ilością wyżej określonego związku.
Przedmiot wynalazku jest bliżej wyjaśniony na rysunku, na którym:
Figura 1. Wpływ związku 1 według przedmiotowego wynalazku na różnicowanie komórek MEL.
Figura 2. Wpływ związku 1 według przedmiotowego wynalazku na aktywność histonowej deacetylazy 1.
Figura 3. Wpływ związku 2 według przedmiotowego wynalazku na różnicowanie komórek MEL.
Figura 4. Wpływ związku 3 według przedmiotowego wynalazku na różnicowanie komórek MEL.
Figura 5. Wpływ związku 3 według przedmiotowego wynalazku na aktywność histonowej deacetylazy 1.
Figura 6. Wpływ związku 4 według przedmiotowego wynalazku na różnicowanie komórek MEL.
Figura 7. Wpływ związku 4 według przedmiotowego wynalazku na aktywność histonowej deacetylazy 1.
Figura 8. Wiązanie się znacznika fotopowinowactwa (3H-498) bezpośrednio z HDAC1.
Figura 9. Spowodowane SAHA gromadzenie się acetylowanych histonów H3 w heteroprzeszczepie nowotworu CWR22 u myszy.
Figura 10. Spowodowane SAHA gromadzenie się acetylowanych histonów H3 i H4 w jednojądrzastych komórek krwi obwodowej u pacjentów. SAHA podawano przez dożylny wlew trzy razy dziennie. Próbki wyodrębniano przed (pre), po wlewie (post) i 2 godziny po wlewie.
Figura 11a-11f. Przedstawienie wpływu wybranych związków na powinowactwo oczyszczonej znakowanej ludzką determinantą antygenową (Flag) HDAC1.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, n oznacza 5 lub 6, a najkorzystniej 5.
Tak więc, związki według wynalazku można przedstawić szczegółowymi wzorami:
lub enancjomer tego związku.
W jeszcze innym wykonaniu, przedmiotem wynalazku jest zwią zek o wzorze:
lub enancjomer tego związku.
PL 200 861 B1
W dalszym wykonaniu, przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze:
lub enancjomer tego związku.
W jeszcze dalszym wykonaniu, przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze:
lub enancjomer tego związku.
W jeszcze dalszym wykonaniu, przedmiotem wynalazku jest zwią zek o wzorze:
lub enancjomer tego związku.
W jeszcze dalszym wykonaniu, przedmiotem wynalazku jest zwią zek o wzorze:
lub enancjomer tego związku.
PL 200 861 B1
W jeszcze dalszym wykonaniu, przedmiotem wynalazku jest zwią zek o wzorze:
lub enancjomer tego związku.
W jeszcze dalszym wykonaniu, przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze:
lub enancjomer tego związku.
W jeszcze dalszym wykonaniu, przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze:
lub enancjomer tego związku.
W jeszcze dalszym wykonaniu, przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze:
lub enancjomer tego związku.
PL 200 861 B1
W jeszcze dalszym wykonaniu, przedmiotem wynalazku jest zwią zek o wzorze:
lub enancjomer tego związku.
Rozumie się, że wynalazek obejmuje także enancjomery i sole wyszczególnionych wyżej związków.
Podstawnik R2 może oznaczać grupę o wzorze -NH-C(O)-Y, w którym Y oznacza grupę wybraną spośród
Dowolny z ujawnionych związków można formułować w farmaceutyczną kompozycję z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Z dowolnego ze zwią zków moż na takż e tworzyć farmaceutycznie dopuszczalną sól tego zwią zku z zastosowaniem dobrze znanych technik farmakologicznych.
Prolek dowolnego ze związków można także wytwarzać stosując dobrze znane techniki farmakologiczne.
Dowolny ze związków może być stosowany w metodzie wzbudzania różnicowania komórek nowotworowych w nowotworze, która to metoda obejmuje zetknięcie komórek ze skuteczną ilością związku, skutkiem czego różnicują się komórki nowotworowe.
Dowolny ze związków może być także stosowany w metodzie hamowania aktywności deacetylazy histonowej, która to metoda obejmuje zetknięcie deacetylazy histonowej ze skuteczną ilością związku, skutkiem czego hamuje się aktywność deacetylazy histonowej.
W jeszcze innym wykonaniu, przedmiotowy wynalazek zapewnia kompozycję farmaceutyczną zawierającą farmaceutycznie skuteczną ilość dowolnego z wyżej wymienionych związków i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Nowe związki znajdują zastosowanie do selektywnego wywoływania zatrzymania wzrostu, terminalnego różnicowania i/lub apoptozy komórek nowotworowych i skutkiem czego hamowania prolife8
PL 200 861 B1 racji takich komórek, która to metoda obejmuje zetknięcie komórek, w odpowiednich warunkach, ze skuteczną ilością dowolnego z wyżej wyszczególnionych związków.
Zetknięcie powinno być prowadzone w sposób ciągły przez przedłużony okres, tj. przez co najmniej 48 godzin, korzystnie przez około 4-5 dni lub dłużej.
Metodę tę można wykonywać in vivo lub in vitro. Jeżeli metodę tę wykonuje się in vitro, zetknięcie może być przeprowadzone przez inkubowanie komórek ze związkiem. Stężenie związku w tym zetknięciu z komórkami powinno wynosić od około 1 nM do około 25 mM, korzystnie od około 20 nM do około 25 mM, bardziej korzystnie od około 40 nM do około 100 μΜ, a jeszcze korzystniej od około 40 nM do około 200 nM. Stężenie zależy od poszczególnego związku i stanu komórek nowotworowych.
Metoda także może obejmować wstępne traktowanie komórek środkiem przeciwnowotworowym tak, aby uczynić je opornymi na środek przeciwnowotworowy, po czym doprowadza się do zetknięcia otrzymanych opornych komórek, w odpowiednich warunkach, ze skuteczną ilością dowolnego z powyższych związków, zdolnego do selektywnego wywoływania terminalnego różnicowania takich komórek.
Tak więc, związki według wynalazku znajdują zastosowanie w metodzie leczenia pacjenta mającego nowotwór charakteryzujący się proliferacją komórek nowotworowych, która to metoda obejmuje podawanie pacjentowi skutecznej ilości dowolnego z powyższych związków, zdolnego do wywołania zatrzymania wzrostu, terminalnego różnicowania i/lub apoptozy takich komórek nowotworowych i skutkiem czego hamowania ich proliferacji.
Metoda ta jest przeznaczona do leczenia pacjentów - ludzi z nowotworów. Jednakże, jest to prawdopodobne, że metoda będzie także skuteczna w leczeniu nowotworów u innych ssaków. Określenie nowotwór obejmuje dowolnego raka, który spowodowany jest przez proliferację komórek nowotworowych, taki jak rak sterczą, rak płuc, białaczka złośliwa, szpiczak mnogi, rak pęcherza, rak nerek, rak sutka, rak jelita grubego, nerwiak niedojrzały lub czerniak.
Drogi podawania związku według niniejszego wynalazku obejmują każdą dowolną dogodną i fizjologicznie dopuszczalną drogę, taką jak, na przykład, podawanie drogą doustną, do płuc, pozajelitową (wstrzyknięcie domięśniowe, śródotrzewnowe, dożylne (IV) lub podskórne), za pomocą inhalacji (w postaci preparatu proszkowego lub areozolu), przez skórę, donosową, dopochwową, doodbytniczą lub podjęzykową i mogą być formułowane w postaciach dawek jednostkowych dostosowanych do każdej drogi podawania.
Niniejszy wynalazek także zapewnia kompozycję farmaceutyczną zawierającą farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, taki jak jałowa, wolna od pirogenów woda i terapeutycznie dopuszczalną ilość dowolnego z wyżej zdefiniowanych związków. Korzystnie, skuteczna ilość oznacza skuteczną ilość do selektywnego wywoływania terminalnego różnicowania odpowiednich komórek nowotworowych, mniejszą niż ilość, która wywołuje toksyczność u pacjenta.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być podawana w połączeniu z innym środkiem przeciwnowotworowym, hormonem, steroidem lub retynoidem.
Środek przeciwnowotworowy może oznaczać jeden z szeregu środków chemioterapeutycznych, takich jak środek alkilujący, antymetabolit, środek hormonalny, antybiotyk, kolchicyna, alkaloid Vinka, L-asparaginaza, prokarbazyna, hydroksymocznik, nitrozomoczniki lub imidazolokarboksyamid.
Odpowiednimi środkami są te środki, które wzmagają depolaryzację tubuliny. Korzystnie, środkiem przeciwnowotworowym jest kolchicyna lub alkaloid Vinka; szczególnie korzystne są winkrystyna i winblastyna. W wykonaniach, gdzie środkiem przeciwnowotworowym jest winkrystyna, ilość podawana w celu uczynienia komórek opornymi na winkrystynę wynosi w stężeniu około 5 mg/ml. Podawanie środka prowadzi się zasadniczo w wyżej opisany sposób podawania dowolnego ze związków. Korzystnie, podawanie środka prowadzi się przez okres co najmniej 3-5 dni. Podawanie dowolnego z powyższych związków prowadzi się w uprzednio opisany sposób.
Farmaceutyczną kompozycję można podawać codzienne w postaci 2-6 godzinnych wlewów przez okres 3-21 dni, na przykład, dziennie w 4 godzinnych wlewach przez okres 5 dni.
Wynalazek będzie lepiej zrozumiany na podstawie danych doświadczalnych, zamieszczonych w dalszej części opisu. Jednakże, specjalista w tej dziedzinie z łatwością doceni, że specyficzne, omówione metody i wyniki jedynie ilustrują wynalazek, który w pełni został opisany w załączonych zastrzeżeniach.
Część doświadczalna
W przykładach 1-5 przedstawiono syntezę podstawionych kwasów L-a-aminosuberynohydroksamowych zgodnie przedmiotowym wynalazkiem, a przykłady 6 i 7 wpływy związków 1-5 na różnicowanie komórek MEL i aktywność deacetylazy histonowej.
PL 200 861 B1
P r z y k ł a d 1. Synteza związku 1
N-Boc^-metylo-(L)-a-aminosuberynian, Boc-Asu (OMe) wytworzono zgodnie z opublikowaną procedurą (40). („Boc = t-butoksykarbonyl; Asu = α-aminosuberynian (lub kwas α-aminosuberynowy)).
Sól dicykloheksyloaminową N-Cbz^-t-butylo-(L)-aminosuberynianu zakupiono w firmie Research Plus, Byonne, NJ.
N-Boc^-metylo-(L)-a-aminosuberynianoanilid, Boc-Asu-(OMe)-NHPh:
W atmosferze Ar, N-Boc^-metylo-(L)-a-aminosuberynian (493 mg, 1,63 mmola) rozpuszczono w 7 ml bezwodnego CH2Cl2. Dodano EDC (470 mg, 2,45 mmola), po czym anilinę (230 pl, 2,52 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny 30 minut, a następnie przemyto rozcieńczonym HCl (pH 2,4, 2 x 5ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (10 ml) i H2O (1 x 10 ml). Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, heksany:AcOEt 3,5:1). Uzyskana wydajność wynosiła 366 mg (60%). 1H-NMR i spektroskopia masowa była zgodna z uzyskanym produktem.
N-Benzoilo^-metylo-(L)-a-aminosuberynianoanilid, PHCOHN-Asu(OMe)-NHPh:
N-Bloc^-metylo-(L)-a-aminosuberynianoanilid (90 mg, 0,238 mmola) poddano działaniu 3,2 ml 25% kwasu trifluorooctowego (TFA) CH2Cl2 przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość pozostawiono pod wysoką próżnią przez 12 godzin. W atmosferze Ar rozpuszczono go w 3 ml bezwodnego CH2Cl2 i heksafluorofosforanie benzotriazol-1-iloksy-tris-pirolidynofosfoniowym (PyBOP) (149 mg, 0,286 mmola), kwasie benzoesowym (44 mg, 0,357 mmola) i diizopropyloetyloaminie (114 pl, 0,655 mola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, heksany:AcOEt 3:1-2:1) w postaci białej substancji stałej; 75 mg, 82%. 1H-NMR i spektroskopia masowa była zgodna z uzyskanym produktem. Powyższą reakcję sprzęgania przeprowadzono także z powodzeniem stosując jako reagent chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC).
N-benzoilo-(L)-a-aminosuberoiloanilid, PhCONH-Asu-NHPh:
N-benzoilo-aminosuberenianoanilid (75 mg, 0,196 mmola) mieszano przez 6 godzin w 0°C w 1M NaOH:THF:MeOH 1:1:1. Po całkowitym zaniknięciu substancji wyjściowej, roztwór zobojętniono
PL 200 861 B1 (1M HCl) i wyekstrahowano AcOEt. Fazę organiczną zebrano i wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto otrzymując produkt w postaci białej substancji stałej: 67 mg, 93%. 1H-NMR i spektroskopia masowa odpowiadała produktowi.
Kwas N-benzoilo-(L)-a-aminosuberoiloanilod^-hydroksamowy, PhCONH-Asu(NHOH)-NHPh:
Do zawiesiny 26 mg N-benzoilo^-metylo-(L)-a-amino-suberenianoanilidu (12) w 1 ml bezwodnego CH2Cl2 dodano 58 mg H2NOTBDPS (H2NO-t-butylodifenylosilil), po czym 22 mg EDC. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Związek pośredni, zabezpieczony kwas hydroksamowy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, CH2Cl2:MeOH, 100:0-98-2). Usunięto grupę zabezpieczającą przez poddanie działaniu 5% TFA w CH2Cl2 przez 1 godzinę 30 minut. Produkt wytrącono z układu aceton-pentan.
1H NMR (d6-DMSO, 500 MHz) δ = 10,29 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,03 (t, 2H), 4,53 (q, 1H), 1,92 (t, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,50-1,25 (m, 6H).
ESI-MS: 384 (M + 1), 406 (M + Na), 422 (M + K).
P r z y k ł a d 2. Synteza związku 2
Kwas N-nikotynoilo-(L)-a-aminosuberoiloanilid^-hydroksamowy, C5H4NCO-Asu(NHOH)-NHPh:
Wytworzono go z N-Boc^-metylo-L-a-aminosuberenianu zgodnie z taką samą procedurą, którą zastosowano do wytwarzania benzolowego analogu. Wydajności i chromatograficzne postępowanie było porównywalne.
1H NMR (d6-DMSO, 500 MHz) δ = 10,30 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,05 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 1,93 (t, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,55-1,30 (m, 6H).
ESI-MS: 385 (M + 1), 407 (M + Na).
P r z y k ł a d 3. Synteza związku 3
Kwas N-benzyloksykarbonylo^-t-butylo-(L)-aminosuberynowy, N-Cbz-(L)-Asu(OtBu)-OH:
PL 200 861 B1
Sól dicykloheksyloaminową N-Cbz-(L)-Asu(OtBu)-OH (100 mg, 0,178 mmola) rozdzielono między 1M HCl (5 ml) i EtOAc (10 ml). Warstwę organiczną usunięto, a warstwę wodną przemyto EtOAc (3 x 3 ml). Frakcje organiczne połączono, przemyto solanką (1 x 2 ml) i wysuszono (MgSO4). Mieszaninę przesączono i zatężono do uzyskania bezbarwnej warstewki (67 mg, 0,176 mmola, 99%). Związek ten natychmiast użyto w następnym etapie reakcji.
N-Benzyloksykarbonylo^-t-butylo-(L)-a-aminosuberynianoanilid, N-Cbz-(L)-Asu(OtBu)-NHPh:
N-Cbz-(L)-Asu(OtBu)-OH (67 mg, 0,176 mmola) rozpuszczono w CH2Cl2 (2,5 ml). Dodano anilinę (17 μΙ, 0,187 mmola), PyBOP (97 mg, 0,187 mmola) i iPr2NEt (46 μΙ, 0,266 mmola) i całość mieszano przez 2 godziny.
Koniec reakcji odczytano za pomocą wskazania TLC. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (5 ml) i wodą (5 ml) i rozdzielono warstwy.
Część wodną przemyto EtOAc (3 x 3 ml) i połączono frakcje organiczne. Roztwór ten przemyto 1M HCl (1 x 2 ml) i solanką (1 x 2 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono otrzymując surowy olej. W celu usunięcia zanieczyszczeń, przepuszczono go przez warstwę żelu krzemionkowego (30% EtOAc/heksany), otrzymując związek (76 mg, 0,167 mmola, 94%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, bez TMS) δ = 8,20 (szeroki s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,28 (t, 2H), 7,08 (t, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 2,18 (t, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,55 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,36 (m, 3H).
N-Benzyloksykarbonylo-(L)-a-aminosuberynianioanilid, N-Cbz-(L)-Asu(OH)-NHPh:
N-Cbz-(L)-Asu(OtBu)-anilid (76 mg, 0,167 mmola) rozpuszczono w bezwodnym CH2Cl2 (5 ml) i kroplami dodano TFA (0,5 ml). Zakończenie reakcji odczytano za pomocą TLC po 3 godzinach. Mieszaninę zatężono pod próżnią otrzymując tytułowy związek (80 mg, surowy). Związek ten zabrano do następnego etapu reakcji bez oczyszczania.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 11,93 (szeroki s, 1H), 9,99 (szeroki s, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,34 (m, 5H), 7,29 (t, 2H), 7,03 (t, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,17 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,27 (m, 4H).
PL 200 861 B1
Kwas N-benzyloksykarbonylo-(L)-a-aminosuberynianoanilido^-hydroksamowy, N-Cbz-(L)-Asu-(NH-OH)-NHPh:
N-Cbz-(L)-Asu(OH)-anilid 80 mg, surowy) i O-t-butylodifenylosililohydroksyloaminę (60 mg, 0,221 mmola) rozpuszczono w CH2Cl2 (4 ml). Do tej mieszaniny dodano PyBOP (125 mg, 0,241 mmola) i iPr2NEt (52 μΙ, 0,302 mmola) i mieszano przez całą noc. TLC wskazała zakończenie reakcji. Mieszaninę zatężono pod próżnią i następnie przepuszczono przez warstwę żelu krzemionkowego (50% EtOAc/heksany) w celu usunięcia podstawowych zanieczyszczeń. Odparowanie części lotnych dało 107 mg substancji, którą następnie rozpuszczono w bezwodnym CH2Cl2 (5 ml) i dodano TFA (0,25 ml). Monitorowanie reakcji za pomocą TLC wskazało zakończenie reakcji po 1,5 godzinach. Zatężono pod próżnią w celu usunięcia wszystkich części lotnych. Pozostałość roztworzono w EtOAc (3 ml) i następnie powoli dodano heksany, co spowodowało wytrącenie się białego żelu. Usunięto supernatant i osad przemyto heksanami (3 x 2 ml). Substancję tę wysuszono do suchości pod zredukowanym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (40 mg, 0,097 mmola, 59%).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 10,32 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,64 (szeroki s, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,37 (m, 5H), 7,30 (t, 2H), 7,04 (t, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 1,93 (t, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,29 (m, 4H);
ESI-MS 414 (M + 1).
P r z y k ł a d 4. Synteza związku 4
Kwas N-benzyloksykarbonylo-(L)-a-aminosuberoilo-8-chinolinoamido^-hydroksamowy:
Wytworzono w podobny sposób co związek 3.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 10,45 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,68 (m, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 5,10 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 1,93 (t, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,30 (m, 2H);
ESI-MS 465 (M + 1).
PL 200 861 B1
P r z y k ł a d 5. Synteza związku 5
Kwas N-benzoilo-(L)-a-amino-suberoilo-8-chinolinoamido^-hydroksamowy
Z poprzedniej syntezy otrzymano próbkę N-Cbz^-t-butylo-L-a-aminosuberoilo-8-chinolinoamidu (90 mg, 0,178 mmola). Grupę Cbz usunięto na drodze uwodornienia w MeOH na 5% Pd na C.
Otrzymaną wolną zasadę poddano sprzęganiu z kwasem benzoesowym z zastosowaniem EDC w bezwodnym CH2Cl2 (69% w dwóch etapach).
Po usunięciu grupy zabezpieczającej ester t-butylowy za pomocą TFA, zwykłym sprzęganiu z H2NOTBDPS, a następnie usunięciu grupy zabezpieczającej otrzymano pożądany kwas hydroksamowy.
1H NMR (d6-DMSO, 500 MHz) δ = 10,55 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,03 (m, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,67-7,46 (m, 6H), 4,66 (m, 1H), 1,94 (t, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,80-1,20 (m, 7H).
ESI-MS: 435 (M + 1).
P r z y k ł a d 6. Synteza związku z odwróconą grupą amidową
Związek o następującym wzorze:
syntetyzuje się traktując kwas malonowy o wzorze
zasadą, a następnie dodając związek o wzorze
PL 200 861 B1 w którym X oznacza atom fluorowca, z wytworzeniem związku o wzorze:
z którego usuwa się grupę R na drodze reakcji z aminą i reagentem karbodiimidowym, z wytworzeniem związku o wzorze:
II II
R'k /(CH2)n—C—OR'
CH v 27 Η I
Hfjl
R z którego usuwa się grupę R' i przeprowadza w kwas hydroksamowy (NHOH) jak w poprzednim przykładzie.
Na powyższym schemacie, R może oznaczać t-butyl, usunięty za pomocą kwasu trifluorooctowego; R' może oznaczać metyl, usunięty za pomocą zasady lub LiI; i każdy R może być taki sam lub różny, zależnie od stosowanego reagentu.
P r z y k ł a d 7. Wpływ związku 1 (kwas N-benzoilo-(L)-a-aminosuberoiloanilido-m-hydroksamowy, PhCONH-Asu (NHOH)-NHPh) na różnicowanie komórek MEL i aktywność deacetylazy histonowej
Różnicowanie komórek erytroleukemii myszowatych (MEL)
Zastosowano test różnicowania komórek MEL do oznaczenia zdolności związku 1 do wywoływania terminalnego różnicowania. Komórki MEL (podział logarytmiczny) hodowano ze wskazanymi stężeniami związku 1. Po 5-dniowym okresie hodowania, wzrost komórek oznaczono z zastosowaniem licznika Coulter Counter, a różnicowanie oznaczono mikroskopowo stosując test benzydynowy dla określenie nagromadzanie się białka hemoglobiny na każdą podstawę komórkową.
Zaobserwowano, co przedstawiono na fig. 1, że związek 1 (200 nM) jest zdolny do różnicowania komórek MEL.
Enzymatyczna aktywność deacetylazy histonowej (HDAC)
Wpływ związku 1 na powinowactwo oczyszczonej znakowanej ludzką determinantą antygenową (Flag) HDAC1 zbadano przez inkubowanie preparatu enzymatycznego pod nieobecność podłoża na lodzie przez 20 minut ze wskazanymi ilościami związku 1. Do dano podłoże (pochodzące z histonu [3H]acetylo-znakowane komórki erytroleukemii myszowatych) i próbki inkubowano przez 20 minut w 37°C w całkowitej objętości 30 μι Reakcję następnie przerwano, uwolniony octan wyekstrahowano i uwolnioną radioaktywność oznaczono za pomocą licznika scyntylacyjnego.
Zaobserwowano, co przedstawiono na fig. 2, że związek 1 jest silnym inhibitorem enzymatycznej aktywności HDAC1 (ID50 = 1 nM).
P r z y k ł a d 8. Wpływ związku 2 (kwas N-nikotynoilo-(L)-a-aminosuberoiloanilido-m-hydroksamowy, C5H4NCONH-Asu(NHOH)-NHPh) na różnicowanie komórek MEL
Różnicowanie komórek erytroleukemii myszowatych (MEL)
Zastosowano test różnicowania komórek MEL do oznaczenia zdolności związku 2 do wywoływania terminalnego różnicowania. Komórki MEL (podział logarytmiczny) hodowano ze wskazanymi stężeniami związku 2. Po 5-dniowym okresie hodowania, różnicowanie oznaczono mikroskopowo stosując test benzydynowy dla określenie nagromadzanie się białka hemoglobiny na każdą podstawę komórkową.
Zaobserwowano, co przedstawiono na fig. 3, że związek 2 (800 nM) jest zdolny do różnicowania komórek MEL.
PL 200 861 B1
P r z y k ł a d 9. Wpływ związku 3 (kwas N-benzyloksy-(L)-a-aminosuberynianonilido-oj-hydroksamowy, N-Cbz-(L)-Asu (NH-OH)-NHPh) na różnicowanie komórek MEL i aktywność deacetylazy histonowej
Różnicowanie komórek erytroleukemii myszowatych (MEL)
Zastosowano test różnicowania komórek MEL do oznaczenia zdolności związku 3 do wywoływania terminalnego różnicowania. Komórki MEL (podział logarytmiczny) hodowano ze wskazanymi stężeniami związku 3. Po 5-dniowym okresie hodowania, różnicowanie oznaczono mikroskopowo stosując test benzydynowy dla określenie nagromadzanie się białka hemoglobiny na każdą podstawę komórkową.
Zaobserwowano, co przedstawiono na fig. 4, że związek 3 (400 nM) jest zdolny do różnicowania komórek MEL.
Enzymatyczna aktywność deacetylazy histonowej (HDAC)
Wpływ związku 3 na powinowactwo oczyszczonej znakowanej ludzką determinantą antygenową (Flag) HDAC1 zbadano przez inkubowanie preparatu enzymatycznego pod nieobecność podłoża na lodzie przez 20 minut ze wskazanymi ilościami HPC. Dodano podłoże (pochodzące z histonu [3H]acetylo-znakowane komórki erytroleukemii myszowatych) i próbki inkubowano przez 20 minut w 37°C w całkowitej objętości 30 μΙ Reakcje następnie przerwano, uwolniony octan wyekstrahowano i uwolnioną radioaktywność oznaczono za pomocą licznika scyntylacyjnego.
Zaobserwowano, co przedstawiono na fig. 5, że związek 3 jest silnym inhibitorem enzymatycznej aktywności HDAC1 (ID50 ~ 100 nM).
P r z y k ł a d 10. Wpływ związku 4 (kwas N-benzyloksykarbonylo-(L)-a-aminosuberoilo-8-chinolinoamido-oj-hydroksamowy) na różnicowanie komórek MEL i aktywność deacetylazy histonowej
Różnicowanie komórek erytroleukemii myszowatych (MEL)
Zastosowano test różnicowania komórek MEL do oznaczenia zdolności związku 4 do wywoływania terminalnego różnicowania. Komórki MEL (podział logarytmiczny) hodowano ze wskazanymi stężeniami związku 4. Po 5-dniowym okresie hodowania, różnicowanie oznaczono mikroskopowo stosując test benzydynowy dla określenie nagromadzanie się białka hemoglobiny na każdą podstawę komórkową.
Zaobserwowano, co przedstawiono na fig. 6, że związek 4 (40 nM) jest zdolny do różnicowania komórek MEL.
Enzymatyczna aktywność deacetylazy histonowej (HDAC)
Wpływ związku 4 na powinowactwo oczyszczonej znakowanej ludzką determinantą antygenową (Flag) HDAC1 zbadano przez inkubowanie preparatu enzymatycznego pod nieobecność podłoża na lodzie przez 20 minut ze wskazanymi ilościami HPC. Dodano podłoże (pochodzące z histonu [3H]acetylo-znakowane komórki erytroleukemii myszowatych) i próbki inkubowano przez 20 minut w 37°C w całkowitej objętości 30 μΙ Reakcje następnie przerwano, uwolniony octan wyekstrahowano i uwolnioną radioaktywność oznaczono za pomocą licznika scyntylacyjnego.
Zaobserwowano, co przedstawiono na fig. 7, że związek 4 jest silnym inhibitorem enzymatycznej aktywności HDACl (ID50 < 10 nM).
SAHA hamuje aktywność powinowactwa oczyszczonego HDAC1 i HDAC3 (39). Krystalograficzne badania nad SAHA i białkiem pokrewnym do HDAC ujawniły, że SAHA hamuje HDAC przez bezpośrednie wzajemne oddziaływanie z miejscem katalitycznym (66). Dodatkowe badania wykazały, że znaczony trytem analog fotopowinowactwa SAHA (3H-498), który zawiera ugrupowanie azydowe (67) wiąże się bezpośrednio z HDAC1 (fig. 8). Wyniki te wskazują, że ta związek oparty na klasie kwasu hydroksamowego hamuje aktywność HDAC poprzez bezpośrednie wzajemne oddziaływanie z białkiem HDAC.
SAHA powoduje nagromadzenie się in vivo acetylowanych histonów H3 i H4. Badano wpływ In vivo SAHA z zastosowaniem heteroprzeszczepu ludzkiego sterczą CWR22 u myszy. SAHA (50 mg/kg/dzień) spowodował 97% redukcję średniej objętości guza końcowego w porównaniu z próbami kontrolnymi bez pojawienia się jakiejkolwiek toksyczności. Podawane w tej dawce SAHA spowodował wzrost acetylowanych histonów H3 i H4 w heteroprzeszczepie guza (fig. 9).
Obecnie, SAHA znajduje się w fazie badań klinicznych pierwszego stopnia u pacjentów z guzami litymi. SAHA powoduje nagromadzanie się acetylowanych histonów H3 i H4 w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej wyodrębnionych z pacjentów poddawanych leczeniu (fig. 10).
PL 200 861 B1
W tabeli 1 przedstawiono podsumowanie wyników z przykł adów 7-10, badają cych zwią zki 1-4, oraz porównanie z wyników z wynikami otrzymanymi z wykorzystaniem SAHA.
T a b e l a 1
Podsumowanie wyników badania związków 1-4 oraz porównanie z wynikami SAHA
Różnicowanie MEL Hamowanie HDAC
Związek Zakres Opt. % B+ Zakres ID50
1 0,1-50,0 pM 200 nM 44% 0,0001-100 pM 1 nM
2 0,2-12,5 pM 800 nM 27% TBT
3 0,1-50,0 pM 400 nM 16% 0,0100-100 pM 100 nM
4 0,01-50 pM 40 nM 8% 0,0100-100 pM <10 nM
SAHA 2500 nM 68% 0,0100-100 pM 200 nM
P r z y k ł a d 12. Modyfikowane inhibitory HDAC
W dodatkowych badaniach stwierdzono, ż e niżej przedstawione związki 6 i 7 były bardzo skutecznymi inhibitorami enzymu HDAC. Związek 6 wykazywał ID50 przy 2,5 nM, a związek 7 wykazywał
ID50 przy 50 nM. Kontrastuje to znacznie z ID50 dla SAHA przy 1 pM. Zauważono, że ID50 przy 1 pM dla SAHA jako inhibitora HDAC jest tej samej wielkości ogólnej co dla jego dawki optymalnej 2,5 pM dla cytoróżnicowania komórek MEL, ale to bliskie podobieństwo nie jest prawdziwe dla wszystkich badanych związków. W pewnych przypadkach bardzo skuteczne inhibitory HDAC są mniej skuteczne jako środki cytoróżnicujące, prawdopodobnie dlatego, że leki metabolizują się w badaniach komórkowych. Także, wszystkie typy komórek nie są takie same, a niektóre związki są dużo skuteczniejsze wobec ludzkich komórek nowotworowych, takich jak HT-29 niż ich działanie wobec komórek MEL. Tak więc, hamowanie komórek HDAC jest wskaźnikiem wstępnym.
P r z y k ł a d 13. Wydzielanie się związków bez części kwasu hydroksamowego Stwierdzono, że te z powyższych związków, które są kwasami hydroksamowaymi, raczej szybko ulegają enzymatycznej hydrolizie to kwasów karboksylowych, tak więc ich biologiczny okres trwania jest krótki. Autorzy byli zainteresowani związkami, które mogłyby być bardziej trwałe in vivo. Tak więc, rozwijano inhibitory HDAC, które nie są kwasami hydroksamowymi, a które można stosować jako czynniki cytoróżnicujące o dłuższych okresach trwania. Ponadto, stwierdzono, że nowoopracowane związki mają lepszą selektywność wobec HDAC niż np. SAHA.
PL 200 861 B1
Opracowano związki, które mają podwójne wiązania, podobnie do trichostatyny A (TSA) przewidując, że otrzymane związki mają nawet lepszą skuteczność. Także łańcuch w TSA zawiera tylko pięć atomów węgla, a nie tak jak SAHA sześć. W oksamflatynie znajduje się cztery atomy węgla zawierające podwójne wiązanie i etynylowy łącznik między grupą kwasu hydroksamowego i pierwszym pierścieniem fenylowym i oksaflatyna została zastrzeżona jako skuteczny inhibitor HDAC. Inkorporowano niektóre z tych cech do zastrzeganych związków, wliczając w to związki, które nie są kwasami hydroksamowymi.
Ujawniono także proste metody kombinatoryczne przesiewania różnorodnych takich związków pod względem skuteczności i selektywności pod względem hamowania HDAC.
Ponadto, ponieważ jest wiele ważnych enzymów, które zawierają Zn (II), kwasy hydroksamowe oraz być może niektóre inne grupy koordynacyjne metal, mogą także wiązać Zn (II) i inne metale.
Ponieważ celem dla HDAC jest acetylolizynowy łańcuch boczny histonu, wytworzono związki, w których są obecne analogi stanu przejściowego substratu. Przykładowo, zsyntetyzowano związki podobne do SAHA, w których grupa kwasu hydroksamowego -CO-NHOH jest zastąpiona przez grupę trifluoroacetylową, -COCF3. Wytworzony związek 8 będzie łatwo tworzył hydrat i w sposób wiąże się z Zn (II) z HDAC w naś ladowczy zwią zek 9 stanu przejś ciowego 10 dla dezacetylacji. Jest to pokrewne do pracy opublikowanej przez Lipscomb'a [56] na temat wiązania karboksypeptydazy A z analogiem substratu 11 zawierającym grupę CF3-CO-CH2 w miejsce normalnego amidu. Hydrat ketonu skoordynowany z Zn (II) jako naśladowcy związku stanu przejściowego dla katalizowanej hydrolizy substratu amidowego. Na poniższym schemacie przedstawiono syntezę szczególnego przykładu 12 we fluoroketonowym szeregu:
PL 200 861 B1
Po alkilowaniu estru malonowego, wytwarza się aldehyd i następnie przekształca się w trifluorometylokarbinol przy pomocy reagenta Rupperts'a [57, 58]. Wytworzono bis-anilidy kwasu malonowego i karbinol utlenia się do ketonu 12 przy pomocy reagenta Dess-Martin'a [59]. Próbowano innych podejść ale bez powodzenia. W szczególności, nie wykonywano prób przekształcania pochodnej kwasu karboksylowego w keton trifluorometylowy.
Związek 12 był testowany z HDAC i stwierdzono, ze jest on inhibitorem enzymu. Tak więc, zaadaptowano także tę syntezę do wytwarzania analogów związku 12 z nienasyceniem, itd., w łańcuchu oraz z innymi grupami po lewej stronie końca cząsteczki.
P r z y k ł a d 14. Zmienianie lewej strony cząsteczki, przenoszenie grup hydrofobowych
W celu zmiany grup hydrofobowych zsyntetyzowano związek 29 jako związek pośredni, który można poddać działaniu różnych amin w celu wytworzenia 30. Następnie, po usunięciu grupy zabezpieczającej grupę kwasu hydroksamowego będzie się otrzymywać ogólną klasę związków 31. Syntezę tę przedstawiono na poniższym schemacie.
PL 200 861 B1
W syntezie O-zabezpieczoną hydroksyloaminę acyluje się kwasem bromohaksanowym i nastę pnie związek alkiluje się estrem pentafluorofenylowym kwasu malonowego. Następnie, otrzymany związek 29 poddaje się reakcji z różnymi aminami i grupę zabezpieczającą usuwa się za pomocą kwasu.
Za pomocą tego związku, jako substancji wyjściowej, zsyntetyzowano pokrewne zbiory niosące inne grupy wiążące Zn (II). Przykładowo, alkilowanie malonianu związkiem 32 pozwala wytworzyć zbiór fosfonoamidanów, a związek 33 pozwolił na wytworzenie zbioru CF3-CO. W podobny sposób, można wytworzyć zbiór sulfonamidów, jeśli opisana wcześniej praca wykaże, że jest on obiecującą grupą wiążącą Zn (II) dla HDAC. Oczywiście, po alkilowaniu malonianem i aminolizie, związek 32 będzie odmetylowany, podczas gdy związek 33 będzie utleniany.
Pozwala to na rozszerzenie struktury związku 6, pochodnej kwasu aminosuberynowego. Jak opisano, był to jeden z najskuteczniejszych inhibitorów HDAC, które badano. Wytworzono ten związek z zastosowaniem enzymatycznej hydrolizy w celu uzyskania optycznej zdolności rozdzielczej mię dzy dwoma grupami karbometoksylowymi związku 34, tak żeby można było przekształcić jeden z nich w aminochinolinoamid 6, podczas gdy zabezpiecza się atom azotu jako grupę karbobenzoksylową . Na zakończenie syntezy, przekształcono odległą grupę karbometoksylową w hydroksamian. Jednakże, związek 6 jest związkiem pośrednim, który można stosować do wytwarzania innych pochodnych. Grupę karbobenzoksylową ze związku 6 można usuwać i aminę 35 można acylować różnymi kwasami karboksylowymi w celu wytworzenia zbioru 36 albo chlorkami kwasów sulfonowych z wytworzeniem odpowiednich sulfonamidów.
PL 200 861 B1
Zsyntetyzowano także inny zbiór amidów 37, pokrewnych do związku 6 i następnie rozszerzono go zbiorem innych amidów 38 przez acylowanie grupy aminowej po usunięciu grupy zabezpieczającej. Zsyntetyzowano grupę związków 39, z których, po usunięciu grupy karbobenzoksylowej ze związku 37 wytworzono zbiór sulfonamidów z zastosowaniem różnych chlorków sulfonylu. We wszystkich przypadkach, grupa kwasu hydroksamowego może być zabezpieczona.
PL 200 861 B1
Powyższe schematy syntezy można stosować w celu wytworzenia związków mających dużą liczbę wariantów. Pewnymi grupami podstawników, które prawdopodobnie dają związki o potencjalnym dobrym powinowactwie do HDAC lub o dobrej aktywności różnicującej są następujące podstawniki.
Niektóre aminy, które można inkorporować w miejsce aniliny w SAHA albo jako grupa X w zwią zkach 37 i 38:
Niektóre kwasy karboksylowe, które można inkorporować jako grupa Y-CO w związku 37 lub 38:
P r z y k ł a d 15. Synteza z zastosowaniem powyższych schematów
Reagenty oraz substancje wyjściowe otrzymano od komercyjnych dostawców i stosowano, o ile nie zaznaczono inaczej, bez dalszego oczyszczania. W przypadku reakcji wrażliwych na wilgoć, rozpuszczalniki, przed zastosowaniem, świeżo destylowano: tetrahydrofuran destylowano w atmosferze argonu z metalicznym sodem wykorzystując benzofenon jako indykator; dichlorometan i acetonitryl destylowano ze sproszkowanego wodorku wapnia. Bezwodny benzen, bezwodny DIEA i bezwodną pirydynę ściągnięto przez strzykawkę ze szczelnie zamkniętej butelki sprzedawanej przez firmę Aldrich. Tert-butanol przez zastosowaniem osuszono nad sitami molekularnymi 4A. Wodorek sodu sprzedawany jest w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym. Anilina, diizopropyloamina, N-metyloanilina i alkohol benzylowy były świeżo destylowane przed zastosowaniem. Deuterowane rozpuszczalniki otrzymano z Cambridge Isotope Laboratories. Wrażliwe na powietrze i/lub wilgoć reakcje prowadzono w atmosferze bezwodnego argonu w wysuszonym piecu lub ogniu naczyniu szklanym, wyposażonym w hermetycznie dopasowaną gumową przegrodę. Strzykawki i igły przed użyciem suszono w piecu. Reakcje w 0°C prowadzono w łaźni lód/woda. Reakcje w -78°C prowadzono w łaźni suchy lód/aceton.
Chromatografia
Analityczną chromatografię cienkowarstwową (TLC) prowadzono na szklanych płytkach pokrytych żelem krzemionkowym 60 F-254, o grubości 0,25 mm, wytworzonym przez firmę EM Science, Niemcy. Eluowane związki wizualizowano przy pomocy jednej lub wielu następujących krótkofalowego światła ultrafioletowego: pary I2, barwy KMnO4 lub barwy FeCl3. Preparatywną TLC prowadzono na płytkach Whatman'a pokrytych żelem krzemionkowym o grubości 500 μm lub 1000 μm. Kolumnową chromatografię rzutową prowadzono na żelu krzemionkowym Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh.
PL 200 861 B1
Oprzyrządowanie
Widmo NMR zmierzono w spektrometrach Bruker DPX300 i DRX400; 1H obserwowano przy 300 i 400 MHz, a 19F przy 376 MHz. Przesunięcia chemiczne podano jako wartości δ w ppm odnoszące się do piku resztkowego rozpuszczalnika. Widmo masowe otrzymano na instrumencie Nermag R-10-1 dla chemicznej jonizacji (CI) lub widma jonizacji elektronowej (CI) i na Jeol JMS LCmate dla widma jonizacji elektrorozproszonej (ESI). Widmo CI oznaczono z amoniakiem (NH3) lub metanem (CH4) jako gazem jonizacyjnym.
Hydroksyamid fenyloamidu kwasu oktanodiowego (48):
Tytułowy związek 48 otrzymano w postaci brązowej żywicy (9 mg) za pomocą szeregu etapów analogicznych do wytwarzania związku 47. TLC Rf 0,20 (5% MeOH/CH2Cl2);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,51 (t, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,11 (m, 4H), 1,58 (m, 4H), 1,22 (m, 4H).
Benzyloamid kwasu oktanodiowego (49)
W 0°C do poddawanego mieszaniu roztworu chlorku suberoilu (1,00 ml, 5,55 mmola) w THF dodano kroplami roztwór benzyloaminy (0,61ml, 5,55 mmola) i DIEA (1,45 ml, 8,33 mmola) w THF (10 ml). Mieszaninie pozwolono na ogrzanie się do temperatury otoczenia i mieszano przez 1 godzinę. Następnie, dodano HCl (10 ml, 1N) i mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny. Całość rozcieńczono EtOAc (30 ml) i warstwy rozdzielono. Część wodną wyekstrahowano EtOAc (3 x 10 ml), warstwy organiczne połączono, przemyto solanką (5 ml) i wysuszono nad MgSO4. Przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem co dało związek 49 w postaci prawie białej substancji stałej.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,98 (szeroki s, 1H), 9,80 (t, 1H), 7,32 (m, 3H), 4,25 (d, 2H), 2,19 (t, 2H), 2,12 (t, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,25 (m, 4H).
Hydroksyamid benzyloamidu kwasu oktanodiowego (50)
Związek ten wytworzono ze związku 49 przez jego zabezpieczony hydroksamian w sposób opisany dla wcześniejszych związków. Otrzymano związek 50 w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,30 (s, 1H), 8,27 (t, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 5,65 (d, 2H), 2,11 (t, 2H), 1,91 (t, 2H), 1,46 (m, 4H), 1,23 (m, 4H).
PL 200 861 B1
Ester t-butylowy kwasu (7S)-7-benzyloksykarbonyloamino-7-fenylokarbamoiloheptanowego (51)
Sól dicykloheksyloaminową estru 8-t-butylowego kwasu N-Cbz-L-2-aminosuberynowego (100 mg, 0,18 mmola) rozpuszczono w HCl (5 ml, 1N) i wyekstrahowano EtOAc (3 x 10 ml). Ekstrakty połączono, przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu pozostał wolny kwas w postaci białej substancji stałej (68 mg, 0,179 mmola). Rozpuszczono go w CH2Cl2 (2,5 ml), do którego dodano anilinę (17 pl, 0,19 mmola), DIEA (46 pl, 0,27 mmola) i na koniec Py · BOP (97 mg, 0,19 mmola). Roztwór mieszano przez 1 godzinę, a następnie zatężono i pozostałość rozdzielono między H2O (5 ml) i EtOAc (10 ml). Warstwy rozdzielono i część wodną wyekstrahowano EtOAc (3 x 10 ml). Ekstrakty zgromadzono i przemyto HCl (1N), a następnie solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono.
Zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem dało pozostałość w postaci substancji stałej, którą przepuszczono przez warstwę żelu krzemionkowego (30% EtOAc/heksany). Zebrany eluent odparowano co dało związek 51 w postaci białej substancji stałej (76 mg, 0,167 mmola, 94%). TLC Rf 0,38 (30% EtOAc/heksany);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,32(m, 5H), 7,28 (t,2H), 7,08 (t, 1H), 5,39 (szeroki d, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,26 (szeroki dd, 1H), 2,07 (t, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,38 (m, 4H).
Kwas (7S)-7-benzyloksykarbonyloamino-7-fenylokarbamoiloheptanowy (52)
Do roztworu estru 51 (76 mg, 0,167 mmola) w CH2Cl2 (5 ml) dodano TFA (0,5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało surowy związek 52 w postaci białej substancji stałej (80 mg), który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. TLC Rf (5% MeOH/ CH2Cl2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (szeroki s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,29 (t, 2H), 7,03 (t, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,11 (szeroki dd, 1H), 2,17 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,22 (m, 4H).
PL 200 861 B1
Ester benzylowy kwasu (1S)-(6-hydroksykarbamoilo-1-fenylokarbamoiloheksylo)karbamowego (53)
Do roztworu surowego kwasu 52 (80 mg) i TBDPSO-NH2 (60 mg, 0,221 mmola) w CH2Cl2 dodano DIEA (52 ul, 0,302 mmola), po czym Py · BOP (125 mg, 0,241 mmola). Roztwór mieszano przez 3 godziny, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przepuszczono przez warstwę żelu krzemionkowego (50% EtOAc/heksany) i zebrany eluent odparowano. Otrzymano białą pianę (107 mg, 0,164 mmola, 82%), rozpuszczono ją w CH2Cl2 (5 ml) i dodano TFA (0,25 ml) i mieszano przez 2 godziny. Analiza TLC wskazała nową plamkę, która zabarwiła się za pomocą FeCl3. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości EtOAc i produkt wytrącono z heksanów. Wytworzony biały żel przemyto heksanami i wysuszono w próżni, co dało związek 53 w postaci białej substancji stałej (40 mg, 0,097 mmola, 58% w trzech etapach).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,29 (t, 2H), 7,02 (t, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,11 (dt, 1H), 1,90 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,30 (m, 4H).
MS (ESI + ) obliczone dla C22H27N3O5 413, stwierdzono: 414 [M + H]+.
Ester t-butylowy kwasu (7S)-7-benzyloksykarbonyloamino-7-(chinolin-8-ylokarbamoilo)heptanowy (54)
Tytułowy związek wytworzono z soli dicykloheksyloaminowej estru 8-t-butylowego kwasu W-Cbz-L-2-amino-suberynowego w sposób podobny do wytwarzania związku 51. Chromatografia rzutowa (0-1% MeOH/ CH2Cl2) dała związek 54 w postaci jasnobrązowej substancji stałej (70 mg, 0,138 mmola, 82%). TLC Rf 0,42 (2% MeOH/ CH2Cl2);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,19 (s, 1H), 8,77 (dd, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 4H), 5,50 (szeroki d, 1H), 5,15 (m, 2H), 4,51 (szeroki dd, 1H), 2,17 (t, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,38 (m, 2H).
PL 200 861 B1
Kwas (7S)-7-benzyloksykarbonyloamino-7-(chinolin-8-ylokarbamoilo)heptanowy (55)
Wytworzono ze związku 54 w podobny sposób do wytwarzania związku 52. Związek 55 otrzymano w postaci brązowej substancji stałej (72 mg, 0,129 mmola). TLC Rf 0,16 (50% EtOAc/heksany);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (szeroki s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 5,09 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 2,19 (t, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,28 (m, 2H).
Ester benzylowy kwasu (1S)-[6-hydroksykarbamoilo-1-chinolin-8-ylokarbamoilo)heksylo]karbamowego (56)
Wytworzono ze związku 55 w sposób podobny do wytwarzania związku 53. Związek 56 otrzymano w postaci białej substancji stałej (15 mg, 0,032 mmola, 44%).
1H NMR (400 MHz, DSMO-d6) δ 10,46 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,66 (m, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20-6,90 (1H), 5,10 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,92 (t, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,26 (m, 2H).
MS (ESI +) obliczone dla C25H28N4O5 464, stwierdzone 465 [M + H]+.
Ester metylowy kwasu (7S)-(cykloheksanokarbonyloamino)-7-fenylokarbamoiloheptanowego (57)
PL 200 861 B1
Do roztworu związku 5 (81 mg, 0,214 mmola) w CH2Cl2 (10 ml) dodano TFA (0,5 ml) i roztwór mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu tej aminy (62 mg, 0,223 mmola) i kwasu cykloheksanokarboksylowego (31 μ^ 0,245 mmola) w CH2Cl2 (4 ml) dodano Py · BOP (140 mg, 0,268 mmola) i DIEA (58 μ^ 0,335 mmola). Roztwór mieszano przez 2 godziny, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (40% EtOAc/heksany). Po odparowaniu pozostał surowy związek 57 w postaci białej substancji stałej (95 mg) zawierający niewielką ilość nieprzereagowanego kwasu cykloheksanowego jako zanieczyszczenie. Substancję tę zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. TLC Rf 0,58 (50% EtOAc/heksany);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,56 (dt, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 2,13 (tt, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,41 (m, 5H), 1,22 (m, 4H).
Kwas (7S)-(cykloheksanokarbonyloamino)-7-fenylokarbamoiloheptanowy (58)
W 0°C, do roztworu estru 57 (95 mg) w MeOH (2,5 ml) dodano roztwór NaOH (IM, 2,5 ml). Po dodaniu utworzył się biały osad, który ponownie rozpuszczono przez dodanie THF (2,5 ml). Po 3 godzinach dodano dodatkową ilość NaOH (1M, 1,0 ml) i utrzymywano temperaturę 0°C. Po całkowitym zaniknięciu substancji wyjściowej stwierdzonej przez analizę TLC, mieszaninę reakcyjną zakwaszono HCl (1N) do otrzymania białego osadu. Supernatant odciągnięto i substancję stałą przesączono przy pomocy aspiratora. Połączone roztwory macierzyste wyekstrahowano za pomocą EtOAc (3 x 5 ml) i ekstrakty połączono, przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostała biała substancja stała, którą połączono z plackiem filtracyjnym i wysuszono pod próżnią otrzymując kwas karboksylowy 58 (75 mg, 0,200 mmola, 90%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,02 (t, 1H), 4,33 (dt, 1H), 2,22 (tt, 1H), 2,17 (t, 2H), 1,67 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,22 (m, 9H).
1-Fenyloamid 8-hydroksyamidu kwasu (2S)-2-(cykloheksanokarbonyloamino)oktanodiowego (59)
PL 200 861 B1
Kwas 58 (70 mg, 0,187 mmola), TBDPSO-NH2 (61 mg, 0,224 mmola) i DMAP (5 mg) rozpuszczono w CH2Cl2 (4 ml) i dodano EDC (47 mg, 0,243 mmola). Roztwór mieszano przez całą dobę. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, materiał oczyszczono metoda chromatografii rzutowej (50% EtOAc/heksany). Po odparowaniu połączonych produktów frakcje dały białą pianę (80 mg, 0,131 mmola, 70%). Do roztworu tego zabezpieczonego hydroksamianu w CH2Cl2 (2 ml) i THF (3 ml) dodano TFA (0,25 ml) i mieszano przez 1,5 godziny. Na TLC zaobserwowano nową plamkę, która natychmiast zabarwiła się pod wpływem FeCl3. Roztwór zatężono i wszystkie substancje lotne usunięto pod próżnią. Pozostałość roztarto z EtOAc i otrzymano biały osad w postaci żelu, który przeniesiono do plastikowej rurki z EtOAc (5 ml). Rurkę odwirowano do utworzenia się peletek, odciągnięto supernatant i dodano EtOAc (10 ml). Peletkę przeprowadzono w stan zawiesiny z zastosowaniem ultradźwięków, następnie ponownie odwirowano, supernatant usunięto i pozostałość wysuszono pod próżnią. Otrzymano białą substancję stałą 59 (18 mg, 0,046 mmola, 35%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,02 (t, 1H), 4,33 (dt, 1H), 2,22 (t, 2H), 1,91 (t, 2H), 1,61 (m, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,21 (9H).
Hydroksyamid chinolin-8-yloamidu kwasu oktanodiowego (60)
Związek ten wytworzono z estru monometylowego kwasu suberynowego w podobny sposób do otrzymywania związku 48, z zastosowaniem 8-aminochinoliny. Po usunięciu grupy zabezpieczającej z zabezpieczonego hydroksamianu za pomocą TFA, surową pozostał o ść roztworzono w mał ej obję tości EtOAc i wytrącono heksanami co dało związek 60 w postaci białej substancji stałej (18 mg, 0,057 mmola, 21% z kwasu karboksylowego).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,92 (dd, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,56 (t, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,93 (t, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,28 (m, 4H).
MS (ESI +) obliczone dla C17H21N3O3 315, stwierdzone 316 [M + H]+.
Ester 1-t-butylowy estru 8-etylowego kwasu 2-t-butoksy-karbonylooktanowiowego (61)
W 0°C, do poddawanej mieszaniu zawiesiny NaH (60% dyspersja, 197 mg, 4,913 mmola) w THF (25 ml) dodano malonian di-t-butylowy (1,00 ml, 4,466 mmola) i mieszaninie pozwolono na ogrzanie się do temperatury otoczenia. Po 1 godzinie gaz przestał się uwalniać i kroplami dodano 6-bromoheksanian etylu (0,88 ml, 4,913 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Reakcję ostrożnie przerwano za pomocą H2O (10 ml) i rozcieńczono EtOAc. Po rozdzieleniu warstw, część wodną wyekstrahowano EtOAc (3 x 10 ml). Ekstrakty zgromadzono i przemyto H2O, a następnie solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało żółty olej, który przepuszczono przez warstwę żelu krzemionkowego (10% EtOAc/heksany). Po odparowaniu pozostał jasnożółty syrop 61 (1,52 g, 4,24 mmola, 95%). TLC Rf 0,44 (10% EtOAc/heksany);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,10 (q, 2H), 3,08 (t, 1H), 2,26 (t, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,43 (s, 18H), 1,32 (m, 4H), 1,23 (m, 3H).
PL 200 861 B1
Ester 8-etylowy kwasu 2-karboksyoktanodiowego (62)
Do roztworu triestru 61 (500 mg, 1,395 mmola) w CH2Cl2 (20 ml) dodano TFA (2,0 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc. Pod próżnią odparowano lotne składniki i pozostałość wielokrotnie rozpuszczano w CH2Cl2 i odparowano w celu usunięcia wszystkich śladów TFA. Otrzymano substancję stałą i zastosowano ją bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,62 (szeroki s, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,16 (t, 1H), 2,25 (t, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 1,16 (t, 3H).
Ester etylowy kwasu 7,7-bis-(chinolin-8-ylokarbamoilo)heptanowego (65)
Dikwas 62 (150 mg, 0,609 mmola), 8-aminochinolinę (211 mg, 1,462 mmola) i DMAP (5 mg) rozpuszczono w THF (6 ml). Do tego roztworu dodano EDC (350 mg, 1,827 mmola) i reakcji pozwolono się toczyć przez całą noc. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (40% EtOAc/heksany). Po odparowaniu połączonych frakcji pozostał związek 63 w postaci jasnobrązowej substancji stałej (100 mg, 0,201 mmola, 14%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 2H), 8,92 (dd, 2H), 8,64 (dd, 2H), 8,40 (dd, 2H), 7,68 (dd, 2H), 7,62 (dd, 2H), 7,57 (t, 2H), 4,35 (t, 1H), 3,98 (q, 2H), 2,24 (t, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,37 (m, 4H), 1,12 (t, 3H).
Kwas 7,7-bis-(chinolin-8-ylokarbamoilo)heptanowy (64)
Do roztworu estru 63 (94 mg, 0,212 mmola) w MeOH (3 ml) i THF (1 ml) dodano roztwór LiOH · H2O (44 mg, 1,062 mmola) w H2O (1 ml) i mieszaninę mieszano przez 5 godzin. Po zakwaszeniu roztworu za pomocą HCl (1N) do pH 7, dodano EtOAc (10 ml) i warstwy rozdzielono. Wodna część wyekstrahowano EtOAc (3 x 5 ml) i ekstrakty połączono, przemyto nasyconym roztworem NH4Cl (3 ml), H2O
PL 200 861 B1 (3 ml), a następnie solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostał związek 64 w postaci białej substancji stałej (94 mg, 0,200 mmola, 94%). TLC Rf 0,21 (50% EtOAc/heksany);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 10,85 (s, 2H), 8,93 (dd, 2H), 8,65 (dd, 2H), 8,40 (dd, 2H), 7,69 (dd, 2H), 7,63 (dd, 2H), 7,58 (t, 2H), 4,35 (t, 1H), 2,16 (t, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,38 (m, 4H).
1-Chinolon-8-yloamid 8-hydroksyamidu kwasu 2-(chinolin-8-ylokarbamoilo)oktanodiowego (65)
Kwas 64 (94 mg, 0,200 mmola), TBDPSO-NH2 (74 mg, 0,272 mmola) i DMAP (5 mg) rozpuszczono w CH2Cl2 (4 ml) i dodano EDC (57 mg, 0,295 mmola). Roztwór mieszano przez całą noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (30-50% EtOAc/heksany) i odparowanie połączonych frakcji dało białą pianę. Do roztworu tego zabezpieczonego hydroksamianu w CH2Cl2 (4 ml) dodano TFA (0,2 ml) i roztwór mieszano przez 4 godziny. TLC wykazała całkowite zużycie substancji wyjściowej i nową plamkę, która zabarwiła się FeCl3. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości EtOAc. Dodanie heksanów dało biały osad, z którego usunięto ług macierzysty. Po przemyciu heksanami, pozostałość wysuszono pod próżnią i pozostał związek 65 w postaci białej substancji stałej (30 mg, 0,061 mmola, 22% z kwasu karboksylowego).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,85 (s, 2H), 10,30 (s, 1H), 8,93 (dd, 2H), 8,65 (dd, 2H), 8,40 (dd, 2H), 7,69 (dd, 2H), 7,63 (dd, 2H), 7,58 (t, 2H), 4,35 (t, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,92 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,35 (m, 4H).
MS (ESI +) obliczone dla C27H27N5O4 485, stwierdzone 486 [M + H]+.
1-Chinolin-3-yloamid 8-hydroksyamidu kwasu 2-(chinolin-3-ylokarbamoilo)oktanodiowego (68)
Tytułowy związek wytworzono z dikwasu 62 w analogiczny sposób do sposobu wytwarzania związku 65.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,60 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,95 (dd, 2H), 8,74 (s, 2H), 7,93 (dd, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,56 (dd, 2H), 3,71 (t, 1H), 1,96 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,34 (m, 4H).
PL 200 861 B1
Fenyloamid kwasu 6-bromoheksanowego (76)
W 0°C, do roztworu chlorku 6-bromoheksanoilu (1,00 ml, 6,53 mmola) w THF (35 ml) dodano kroplami roztwór aniliny (0,60 ml, 6,53 mmola) i TEA (1,09 ml, 7,84 mmola) w THF (5 ml). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono na ogrzanie się do temperatury otoczenia i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono i substancję stałą przemyto EtOAc i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość rozdzielono między H2O (15 ml) i EtOAc (20 ml) i warstwy rozdzielono. Część wodną wyekstrahowano EtOAc (3 x 10 ml) i warstwy organiczne połączono, przemyto HCl (1N), solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostał brązowy olej, który przepuszczono przez warstwę żelu krzemionkowego (30% EtOAc/heksany) podczas zasysanie. Po zatężaniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostał związek 67 w postaci substancji stałej (1,55 g, 5,74 mmola, 88%). TLC Rf 0,36 (25% EtOAc/heksany);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,01 (t, 1H), 3,53 (t, 2H), 2,30 (t, 2H), 1,81 (t, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,42 (m, 2H);
MS (ESI + ) obliczone dla C12H16BrNO 268 + 270, stwierdzone 269 + 271 [M + H]+.
Ester metylowy kwasu 9,9,9-trifluoro-8-oksononanowego (71)
Do roztworu estru monometylowego kwasu suberynowego (1,00 g, 5,31 mmola) w THF (15 ml) dodano chlorek oksalilu (2 ml), a następnie DMF (1 kropla). Roztwór mieszano przez 2 godziny, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancje lotne usunięto pod wysoką próżnią przez całą noc i pozostał żółty olej (1,08 g, 5,22 mmola, 98%). Następnie, ten surowy chlorek kwasowy przekształcono w keton trifluorometylowy za pomocą następującej metody literaturowej [65]. W 0°C, do roztworu chlorku kwasowego (1,08 g, 5,22 mmola) w CH2Cl2 (45 ml) dodano bezwodnik trifluorooctowy (4,64 ml, 32,81 mmola) i pirydynę (3,54 ml, 43,74 mmola). Mieszaninie pozwolono na ogrzanie się do temperatury otoczenia i mieszano przez 2 godziny. Po powrocie do temperatury 0°C, ostrożnie dodano mieszaninę lód-zimna H2O (20 ml). Dodano dodatkową ilość H2O (100 ml) i warstwy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano CH2Cl2 (2 x 30 ml) i warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostał brązowy olej, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (2-4% MeOH/ CH2Cl2), co dało związek 71 w postaci klarownego oleju (641 mg, 2,67 mmola, 49%). TLC Rf 0,24 (2% MeOH/ CH2Cl2);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,67 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 2,31 (t, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,35 (m, 4H).
Fenyloamid kwasu 9,9,9-trifluoro-8-oksononanowego (72)
Do roztworu estru 71 (300 mg, 1,25 mmola) w THF (18 ml) dodano roztwór LiOH · H2O (262 mg, 6,24 mmola) w H2O (6 ml) i zawiesinę mieszano przez całą noc. Następnie, mieszaninę zakwaszono HCl (1N) do pH 2 i następnie wyekstrahowano EtOAc (3 x 15 ml). Ekstrakty połączono, przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostała
PL 200 861 B1 biała substancja stała (211 mg, 0,93 mmola, 75%). Do roztworu tego kwasu (109 mg, 0,48 mmola),
EDC (111 mg, 0,58 mmola) i DMAP (5 mg) w CH2Cl2 (5 ml) dodano anilinę (49 μ|, 0,53 mmola) i reakcji pozwolono się toczyć przez całą noc. Roztwór rozdzielono między H2O (5 ml) i EtOAc (10 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano EtOAc (3 x 5 ml). Części organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostała substancja stała, którą oczyszczono metodą preparatywnej TLC (30% EtOAc/heksany), z wyodrębnieniem najmniejszego polarnego pasma za pomocą ekstrakcji EtOAc. Ekstrakt zatężono otrzymując związek 72 w postaci żółtawej substancji stałej. TLC Rf 0,48 (50% EtOAc/heksany);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,10 (t, 1H), 2,72 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 1,72 (m, 4H), 1,40 (m, 4H);
19F NMR (? MHz, CDCl3) -78,40 (s, 3F);
MS (APCI + ) obliczono dla C15H19F3NO2 301, stwierdzono 325 [M + Na]+.
Wyniki
Wszystkie otrzymane związki były testowane. W poniższej tabeli 2 przedstawiono jedynie wyniki testowania podgrupy tych związków. W tabeli 2 zestawiono doświadczenia podobne do doświadczeń opisanych powyżej w przykładach 7-10. Testowane związki miały oznaczone numery struktur, jak to przedstawiono w tabeli 2. Numery struktur wyznaczono losowo i nie korelowały one z numerami związków podanymi gdzie indziej w tym opisie.
Wyniki przedstawione w tabeli 2 potwierdzają ogólną trafność przewidywań dla wzoru związków wykazujących różnicowanie komórek i hamowanie aktywności HDAC w powyższym ujawnieniu. W oparciu o ujawnione podstawy i schematy syntezy, szereg dodatkowych związków można z łatwością zaprojektować, wytworzyć i przetestować pod względem różnicowania komórek i hamowania aktywności HDAC.
Na figurach 11a-f przedstawiono wpływ wybranych związków na powinowactwo oczyszczonej, znakowanej ludzką determinantą antygenową (Flag) HDAC1. Wpływ ten oznaczono za pomocą inkubowania preparatu enzymu pod nieobecność podłoża na lodzie przez 20 minut z określonymi ilościami zwiąku. Dodano podłoże (histony pochodzące ze znaczonych [3H]acetylem komórek erytroleukemii myszowatych) i próbki inkubowano prze 20 minut w 37°C w całkowitej objętości 30 μΙ Następnie, reakcje zatrzymano i uwolniony octan wyekstrahowano i ilość uwolnionej radioaktywności oznaczono metodą scyntylacyjnego zliczania. Jest to modyfikacja testu HDAC Assay opisanego przez Richon i wsp. 1998 (39).
T a b e l a 2
Wyniki hamowania wybranych związków
Nr Wzór Różnicowane komórek MEL Hamowanie HDAC
Zakres Optymal. % B+ Komórki/ml x 10-5 Zakres ID50
1 2 3 4 5 6 7 8
SAHA (390) H --- 0,5-50 μM 2,5 μM 68 3,6 0,001-100 μM 200 μM
654 H Hłl 0 0 'kZ 0,1-50 μM 200 nM 44 9,0 0,001-100 μM 1 nM
655 C. 9-, .. Ucil Ϊ J. ' Ϊ 0 NH O 0,1-50 μM 400 nM 16 3,3 0,01-100 μM 100 nM
656 U-Λ—,-0 H 0,4-50 μM 0 0,01-100 μM >100 μM
PL 200 861 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7 8
657 Ύθ 1 0,4-50 μΜ 0 0,01-100 μΜ >100 μΜ
658 f Η Η ' ' i 1 ‘ ' Ϊ O NH ćo 0,01-50 μΝΙ 40 nM 8 13 0,001-100 μΜ 2,5 nM
659 0A N y- -^,-γΟΗ ° Cr^NH ćo 0,4-50 μΜ 0 0,01-100 μΜ 10 μΜ
660 li 1 Ϊ h H HN . o ><5 0,2-12,5 μΜ 800 nM 27 0,001-100 μΜ 50 nM
661 ί Ćl j K-OH fr/o—γΜΗ ' rO 0,1-50 μΜ 500 nM 7 0,01-100 μΜ 20 nM
664 ί, ĆL X .—. .N-OH s l· II Η-γ, 0 Λ U' 0,2-50 μΜ 400 nM 33 22 0,001-100 μΜ 50 nM
665 0 j ? H H i li HN 0 YO 0,1-50 μΜ 150 nM 24 30 0,001-100 μΜ 50 nM
666 Π j . io™ ..'k 0 HN 0 0 0,1-50 μΜ 150 nM 31 28 0,001-100 μΜ 100 nM
667 .-Li i u- 11 »I ϊ - HN 0 ĆO 0,02-10 μΜ 80 nM 27 2,0 0,001-100 μΜ 50 nM
668 Π Ϊ H □ “ Ί 0,02-10 μΜ 10 μΜ 11 4,7 0,001-100 μΜ 100 nM
PL 200 861 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7 8
669 θ ?' ] ' ' ' HljT 0 0,8-50 pM 4 nM 11 16,0 0,001-100 pM 10 pM
670 H s 0,4-50 pM bez wpływu do 25 pM 13,0 0,001-100 pM >100 pM
677 ^N,. i X .1.1 ...... _ juh .... „ ..... HljT O ', 0,05-25 pM 1,6 pM 23 4,5 0,001-100 pM 5 nM
688 Ϊ H O ..... 1 0 - H 0,4-50 pM 0 bez hamowania 0,01-100 pM >100 pM
691 Χΐ u X ' □O · N 1,0-25 pM 0 bez hamowania 0,01-100 pM 100 nM
692 O F Ί O 0.-t, ,A, „N-OH B t J HljT 0 có 0,03-5 pM 1 pM 27 18,0 0,01-100 pM 1 nM
693 .. .1............... a . Q'a ! Ł> 0,4-50 pM 0 bez hamowania 0,01-100 pM >100 nM
Bibliografia
1. M. B. Sporn, A.B. Roberts i J. S. Driscoll (1985) w Cancer: Principles and Practice of Oncology, Wyd. S. Hellman, S. A. Rosenberg i V. T. DeVita Jr., Wyd. 2, (J. B. Lippincott, Filadelfia), str. 49.
2. T. R. Breitman, S. E. Selonick i S. J. Collins (1980), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 2936-2940.
3. I. L. Olsson i T. R. Breitman (1982) Cancer Res. 42: 3924-3927.
4. E. L. Schwartz i A. C. Sartorelli, (1982), Cancer Res. 42: 2651-2655.
5. P. A. Marks, M. Sheffery i R. A. Rifkind (1987) Cancer Res. 47: 659.
6. L. Sachs, (1978) Nature (Lond.) 274: 535.
7. C. Fried, W. Scher, J. W. Holland i T. Sato (1971), Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 68: 378-382.
8. M. Tanaka, J. Levy, M. Terada, R. Breslow, R. A. Rifkind i P.A. Marks 1975), Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 72: 1003-1006.
9. R. C. Reuben, R. L. Wife, R. Breslow R. A. Rifkind i P. A. Marks (1976), Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 73: 862-866.
10. E. Abe, C. Miyaura, H. Sakagami, M. Takeda, K. Konno, T. Yamazaki, S. Yoshika i T. Suda (1981), Proc. Natl, Acad. Sci. (USA) 78: 4990-4994.
PL 200 861 B1
11. E. L. Schwartz, J. R. Snoddy, D. Kreutter, H. Rasmusses i A. C. Sartorelli (1983), Proc. Am. Assoc. Cancer Res.: 24-18.
12. K. Tanenaga, M. Hozumi i Y. Sakagami (1980), Cancer Res. 40: 914-919.
13. J. Lotem i L. Sachs (1975), Int. J. Cancer 15:731-740.
14. D. Metcalf (1985), Science, 229: 16-22).
15. W. Scher, B. M. Scher i S. Waxman, (1983), Exp. Hematol. 11: 490-498.
16. W. Scher, B. M. Scher i S. Waxman (1982), Biochem & Biophys. Res. Comm. 109: 348-354.
17. E. Huberman i M. F. Callaham (1979), Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 76: 1293-1297.
18. J. Lottem i L. Sachs (1979), Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 76: 5158-5162.
19. M. Terada, E. Epner, U. Nudel, J. Salmon, E. Fibach, R. A. Rifkind i P. A. Marks (1978), Natl. Acad. Sci. (USA), 75: 2795-2799.
20. M. J. Morin i A. C. Sartorelli (1984), Cancer Res. 44: 2807-2812.
21. E. L. Schwartz, B. J. Brown, M. Nierenberg, J. C. Marsh i A. C. Sartorelli (1983), Cancer Res. 43: 2725-2730.
22. H. Sugano, M. Furusawa, T. Kawaguchi i Y. Ikawa (1973) Bibl. Hematol. 39: 943-954.
23. P. S. Ebert, I. Wars i D. N. Buell (1976), Cancer Res. 36: 1809-1813.
24. M. Hayashi, J. Okabe i M. Hozumi (1979), Gann 70: 235-238.
25. E. Fibach, R. C. Reuben, R. A. Rifkind i P. A. Marks (1977), Cancer Res. 37: 440-444.
26. E. Melloni, S. Pontremolo, G. Damiani, P. Viotti, N. Weich, R. A. Rifkind i P. A. Marks (1988), Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 85: 3835-3839.
27. R. Reuben, P. L. Khanna, Y. Gazitt, R. Breslow, R. A. Rifkind i P. A. Marks (1978), J. Biol. Chem. 253: 4214-4218.
28. P. A. Marks i R. A. Rifkind (1988), International Journal of Cell Cloning 6: 230-240.
29. E. Melloni, S. Pontremoli, M. Michetti, O. Sacco, A. G. Cakiroglu, J. F. Jackson, R. A. Rifkind i P. A. Marks (1987), Proc. Natl. Acad. Sciences (USA) 84: 5282-5286.
30. P. A. Marks i R. A. Rifkind (1984), Cancer 54: 2766-2769.
31. M. J. Egorin, L. M. Sigman, D. A. VanEcho, A. Forrest, M. Y. Whitacre i J. Aisner (1987),
Cancer Res. 47: 617-623.
32. E. W. Rowinsky, D. S. Ettinger, L. B. Grochow, R. B. Brundrett, A. E. Cates i R. C. Donehower (1986), J. Clin, Oncol. 4: 1835-1844.
33. E. L. Rowinsky, D. S.Ettinger, W. P. McGuire, D. A. Noe, L. B. Grochow i R. C. Donehower (1987), Cancer Res. 47: 5788-5795.
34. P. S. Callery, M. J. Egorin, L. A. Geelhaar i M. S. B. Nayer (1986), Cancer Res. 46: 4900-4903.
35. C. W. Young, M. P. Fanucchi, T. B. Walsh, L. Blatzer, S. Yaldaie, Y. W. Stevens, C. Gordon, W. Tong, R. A. Rifkind i P. A. Marks (1988), Cancer Res. 48: 7304-7309.
36. M. Andreef, C. Young, B. Clarkson, J. Fetten, R. A. Rifkind i P. A. Marks (1988) 72: 186a.
37. P. A. Marks, V. M. Richon, R. Breslow, R. A. Rifkind, Life Sciences 1999, 322: 161-165.
38. Yoshida i wsp., 1990, J. Biol. Chem. 265: 17174-17179.
39. V. M. Richon, S. Emiliani, E. Verdin, Y. Webb, R. Breslow, R. A. Rifkind i P. A. Marks, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95: 3003-3007 (1998).
40. N. Nishino i wsp., Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 212-214.
41. Opis patentowy USA nr 5 369 108, wydany 29 listopada 1994.
42. Kijima i wsp., 1993, J. Biol. Chem. 268: 22429-22435.
43. Lea i wsp., 1999, Int. J. Oncol., 2: 347-352.
44. Kim i wsp., 1999, Oncogene, 15: 2461-2470.
45. Saito i wsp., 1999, Proc. Natl. Acad. Sci., 96: 4592-4597.
46. Lea i Tulsyan, 1995, Anticancer Res. 15: 879-883.
47. Nokajima i wsp., 1998, Exp. Celi. Res. 241: 126-133.
48. Kwon i wsp., 1998, Proc. Natl. Acad, Sci. USA 95: 3356-3361.
49. Richon i wsp., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 5705-5708.
50. Kim i wsp., 1999, Oncogene 18: 2461-2470.
51. Yoshida i wsp., 1995, Bioessays 17: 423-430.
52. Yoshida & Beppu, 1988, Exp. Cell. Res. 177: 122-131.
53. Warrell i wsp. 1998, J. Natl. Cancer Inst. 90: 1621-1625.
54. Desai i wsp., 1999, Proc. AACR 40; abstract #2396.
55. Cohen i wsp., Antitumor Res., poddany pod rozwagę.
PL 200 861 B1
56. D. W. Christianson i W. N. Lipscomb, „The Complex Between Carboxypeptidase A and a Possible Transition-State Analogue: Mechanistic Inferences from High-Resolution X-ray Structure of
Enzyme-inhibitor Complexes”, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4998-5003.
57. G. H. S. Prakash i A. K. Yudin, „Perfluoroalkylation with Organosilicon Reagents”, Chem.
Rev., 1997, 97, 757-786.
58. J. C. Blazejewski, E. Anselmi i M. P. Wilmshurst, „Extending the Scope of Ruppert's Reagent: Trifluoromethylation of Imines”, Tet. Letters, 1999, 40, 5475-5478.
59. R. J. Linderman i D. M. Graves, „Oxidation of Fluoroalkyl-Substituted Carbinols by the DessMartin Reagent”, J. Org. Chem., 1989, 54, 661-668.
60. N. E. Jacobsen i P. A. Bartlett, „A Phosphonamidate Dipeptide Analogue as an Inhibitor of Carboxypeptidase A”, J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 654-657.
61. S. Lindskog, L. E. Henderson, K. K. Kannan, A. Liljas, P. O. Nyman i B. Strandberg, „Carbonic Anhydrase”, w The Enzymes, 3-cie wydanie, P. D. Boyer, wyd. 1971, tom V, str. 587-665, patrz str. 657.
62. G. Durrant; R. H. Green; P. F. Lambeth; M. G. Lester; N. R. Taylor, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1983, 2211-2214.
63. R. S. Burden; L. Crombie, J. Chem. Soc. (C), 1969, 2477-2481.
64. D. Farquhar; A. Cherif; E. Bakina; J. A. Nelson, J. Med. Chem., 1998, 41, 965-972.
65. J. Boivin; L. El Kaim; S. Z. Zard, Tet. Lett. 1992, 33, 1285-1288.
66. M. S. Finnin i wsp., „Structure of a histone deacetylase homologue bound to the TSA and SHA inhibitors”, Nature 401, 188-93 (1999).
67. Y. Webb i wsp., „Photoaf finity labelling and mass spectrometry identify ribosomal protein S3 as a potential target for hybrid polar cytodifferentiation agents”, J. Biol. Chem., 274, 14280-1487 (1997).
68. L. M. Butler i wsp., „Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), an inhibitor of histone deacetylase, suppresses the growth of the CWR22 human prostate cancer xenograft” poddany pod rozwagę

Claims (6)

1. Pochodna kwasu suberynowego, związek o wzorze (I):
w którym
R1 oznacza grupę fenyloaminową, chinolinyl, grupę N-(C1-4-alkilo)-N-fenyloaminową, grupę fenylo-C1-4-alkiloaminową, C1-6-alkoksyl, hydroksyl, grupę chinolinyloaminową;
R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkoksykarbonyloaminową, grupę pirydynylokarbonyloaminową, grupę fenylo-C1-4-alkoksykarbonyloaminową, grupę fenylokarbonyloaminową, grupę C3-8-cykloalkilokarbonylaminową, C1-6-alkoksykarbonyl, hydroksykarbonyl, chinolinoaminokarbonyl;
R3 oznacza C1-6-alkoksyl, hydroksyl, grupę hydroksyaminową lub trifluorometyl; i n oznacza liczbę całkowitą 5-6 lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku.
2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub rozcieńczalnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek jak określono w zastrz. 1.
3. Związek jak określono w zastrz. 1 do stosowania w terapii.
4. Związek według zastrz. 3 do leczenia guzów.
PL 200 861 B1
5. Związek według zastrz. 4 do leczenia guzów, które charakteryzują się proliferacją komórek nowotworowych.
6. Zastosowanie związku jako określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia guza przez selektywne wzbudzanie różnicowania komórek nowotworowych w guzie.
PL364175A 1999-09-08 2000-08-24 Pochodna kwasu suberynowego, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna PL200861B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15275599P 1999-09-08 1999-09-08
US20868800P 2000-06-01 2000-06-01
PCT/US2000/023232 WO2001018171A2 (en) 1999-09-08 2000-08-24 Novel class of cytodifferentiating agents and histone deacetylase inhibitors, and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364175A1 PL364175A1 (pl) 2004-12-13
PL200861B1 true PL200861B1 (pl) 2009-02-27

Family

ID=26849835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364175A PL200861B1 (pl) 1999-09-08 2000-08-24 Pochodna kwasu suberynowego, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Country Status (19)

Country Link
US (5) US6511990B1 (pl)
EP (1) EP1231919B1 (pl)
JP (1) JP2003509343A (pl)
KR (1) KR20020059393A (pl)
CN (1) CN1378450A (pl)
AU (1) AU6932700A (pl)
BR (1) BR0014254A (pl)
CA (1) CA2383999A1 (pl)
EA (2) EA007649B1 (pl)
HU (1) HUP0202707A3 (pl)
IL (1) IL148497A0 (pl)
MX (1) MXPA02002505A (pl)
NZ (1) NZ517613A (pl)
PL (1) PL200861B1 (pl)
SK (1) SK3302002A3 (pl)
TR (1) TR200201052T2 (pl)
UA (1) UA74345C2 (pl)
WO (1) WO2001018171A2 (pl)
YU (1) YU22402A (pl)

Families Citing this family (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6822267B1 (en) * 1997-08-20 2004-11-23 Advantest Corporation Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device, and circuit board
EP1169031A1 (en) * 1999-04-09 2002-01-09 British Biotech Pharmaceuticals Limited Antimicrobial agents
PL200861B1 (pl) * 1999-09-08 2009-02-27 Sloan Kettering Inst Cancer Pochodna kwasu suberynowego, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
EP1233958B1 (en) * 1999-11-23 2011-06-29 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
ATE310719T1 (de) 2000-09-29 2005-12-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine amidgruppe als hdac-inhibitoren
US6888027B2 (en) 2000-09-29 2005-05-03 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as HDAC inhibitors
GB0023983D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
US8026280B2 (en) * 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) * 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7842727B2 (en) * 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
CA2465075A1 (en) 2001-06-14 2002-12-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Hdac9 polypeptides and polynucleotides and uses thereof
EP1426054B1 (en) 2001-08-21 2011-09-28 Astellas Pharma Inc. Medicinal use of histone deacetylase inhibitor and method of evaluating antitumor effect thereof
CA2463552C (en) * 2001-10-16 2011-05-17 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain
US7229963B2 (en) 2001-10-18 2007-06-12 United States of America as represented by the Secretary of the Department of of Health Services, National Institutes of Health Methods of using deacetylase inhibitors to promote cell differentiation and regeneration
US20050288227A1 (en) * 2002-02-15 2005-12-29 Marks Paul A Use of thioredoxin measurements for diagnostics and treatments
JP2005525345A (ja) * 2002-02-15 2005-08-25 スローン−ケッタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ Ｔｒｘ媒介性疾患を処置する方法
US20070060614A1 (en) * 2002-03-04 2007-03-15 Bacopoulos Nicholas G Methods of treating cancer with hdac inhibitors
AU2003213684C1 (en) 2002-03-04 2008-10-23 Merck Hdac Research, Llc Methods of inducing terminal differentiation
US20060276547A1 (en) * 2002-03-04 2006-12-07 Bacopoulos Nicholas G Methods of treating cancer with HDAC inhibitors
US7456219B2 (en) 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
US7148257B2 (en) * 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
US20040132825A1 (en) * 2002-03-04 2004-07-08 Bacopoulos Nicholas G. Methods of treating cancer with HDAC inhibitors
DE60331297D1 (de) 2002-03-07 2010-04-01 Univ Delaware Verfahren zur verstärkung der oligonucleotid-vermittelten nucleinsäuresequenzänderung unter verwendung von zusammensetzungen mit einem hydroxyharnstoff
CN100566711C (zh) * 2002-04-15 2009-12-09 斯隆-凯特林癌症研究院 治疗癌症的化合物及其用途
CA2486303C (en) * 2002-05-22 2013-04-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
TW559390U (en) * 2002-08-27 2003-10-21 Molex Inc Electrical connector
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
MXPA05004485A (es) * 2002-11-12 2005-11-23 Alcon Inc Inhibidores de la histona desacetilasa para el tratamiento de enfermedades y trastornos neovasculares o edematosos oculares.
AU2003291097A1 (en) 2002-11-20 2004-06-15 Errant Gene Therapeutics, Llc Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors
US7244751B2 (en) 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
JP2006520796A (ja) 2003-03-17 2006-09-14 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼインヒビター
AU2004228011A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-21 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Hydroxamic acid compounds and methods of use thereof
WO2004103358A2 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Novartis Ag Combination of histone deacetylase inhibitors with chemotherapeutic agents
EP1644323B1 (en) * 2003-07-07 2015-03-18 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
US7842835B2 (en) * 2003-07-07 2010-11-30 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
PL379887A1 (pl) * 2003-08-26 2006-11-27 Merck Hdac Research, Llc Sposób leczenia raka inhibitorami HDAC
CA2535889A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Aton Pharma, Inc. Combination methods of treating cancer
WO2005034880A2 (en) * 2003-10-09 2005-04-21 Aton Pharma, Inc. Thiophene and benzothiophene hydroxamic acid derivatives
EP1694329A4 (en) * 2003-11-26 2009-06-03 Aton Pharma Inc DIAMOND AND IMINODIACETIC ACID HYDROXAMINIC DERIVATIVES
WO2005053609A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of nad+-dependent deacetylase inhibitors
US20080004290A1 (en) * 2003-11-28 2008-01-03 The University Of Queensland Anti-Cancer Agents
EP1697538A1 (en) * 2003-12-18 2006-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Method for identifying histone deacetylase inhibitors
US20050159470A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2005066151A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8017321B2 (en) * 2004-01-23 2011-09-13 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto
US20080113874A1 (en) * 2004-01-23 2008-05-15 The Regents Of The University Of Colorado Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto
CA2561617A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-20 Aton Pharma, Inc. Histone deacetylase inhibitor prodrugs
ES2553264T3 (es) 2004-05-27 2015-12-07 The Regents Of The University Of Colorado Métodos para la predicción del resultado clínico para inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico para pacientes de cáncer
US7534918B2 (en) * 2004-07-12 2009-05-19 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase inhibitors
AU2005261487A1 (en) * 2004-07-12 2006-01-19 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Amide derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP1768956A1 (en) * 2004-07-12 2007-04-04 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2006017216A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7507858B2 (en) * 2004-07-19 2009-03-24 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase inhibitors
CN101001851B (zh) * 2004-08-09 2011-04-20 安斯泰来制药有限公司 具有作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的活性的羟基酰胺化合物
CN101035542A (zh) * 2004-08-25 2007-09-12 默克公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
KR100584811B1 (ko) 2004-10-21 2006-05-30 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는ｎ,ｎ-다이메틸아미노페닐 옥타노산 하이드록시아마이드유도체 및 이의 제조방법
US7235688B1 (en) 2004-11-04 2007-06-26 University Of Notre Dame Du Lac Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
US20070021612A1 (en) * 2004-11-04 2007-01-25 University Of Notre Dame Du Lac Processes and compounds for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
WO2006052916A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Errant Gene Therapeutics, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2006066133A2 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7604939B2 (en) 2005-03-01 2009-10-20 The Regents Of The University Of Michigan Methods of identifying active BRM expression-promoting HDAC inhibitors
AU2006223086A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-21 The Regents Of The University Of Colorado Histone deacetylase inhibitors sensitize cancer cells to epidermal growth factor inhibitors
WO2006113606A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Johns Hopkins University Histone deacetylase inhibitors
AU2006240258A1 (en) * 2005-04-20 2006-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzothiophene derivatives
JP2008536924A (ja) 2005-04-20 2008-09-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ベンゾチオフェンヒドロキサミン酸のカーバメート、ウレア、アミドおよびスルホンアミド置換誘導体
CN101163690A (zh) * 2005-04-20 2008-04-16 默克公司 苯并噻吩异羟肟酸衍生物
GB0509226D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme and receptor modulation
CA2607020C (en) * 2005-05-05 2015-01-13 Chroma Therapeutics Ltd. Alpha amino acid ester-drug conjugates hydrolysable by carboxylesterases
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
US7642253B2 (en) * 2005-05-11 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TWI415603B (zh) 2005-05-20 2013-11-21 Merck Sharp & Dohme １，８－辛二醯基苯胺羥胺酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）之調配物及其製配方法
EP1896395B1 (en) * 2005-06-24 2015-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Modified malonate derivatives
KR20080032188A (ko) * 2005-07-14 2008-04-14 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
GB0518237D0 (en) * 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
KR100696139B1 (ko) * 2005-11-01 2007-03-20 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 및그의 제조방법
WO2007055942A2 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Merck & Co., Inc. Substituted nicotinamide compounds
WO2007055941A2 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase inhibitors with aryl-pyrazolyl motifs
US20070197568A1 (en) * 2005-11-04 2007-08-23 Paul Bunn Methods of using SAHA and Erlotinib for treating cancer
JP2009514889A (ja) * 2005-11-04 2009-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 癌を治療するためにｓａｈａ及びボルテゾミブを用いる方法
JP2009515887A (ja) 2005-11-11 2009-04-16 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 神経系疾患のための治療薬としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤
AR057579A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
BRPI0520806A2 (pt) * 2005-12-27 2009-06-09 Ct Nac De Investigaciones Oncologicas derivados pirrólicos, processos para a preparação de compostos, seu uso e composição farmacêutica que os contém
CA2635209A1 (en) * 2006-01-12 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Fluorinated arylamide derivatives
AU2007208495A1 (en) * 2006-01-12 2007-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxyalkylarylamide derivatives
EP1976835A2 (en) * 2006-01-13 2008-10-08 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
RU2008135979A (ru) * 2006-02-07 2010-03-20 Астеллас Фарма Инк. (Jp) Соединения гидроксиакрилаимда
CN103739515B (zh) 2006-02-14 2015-11-25 哈佛大学的校长及成员们 组蛋白去乙酰化酶抑制剂
GB0603041D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2007221207A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase
WO2007113644A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Orchid Research Laboratories Limited New hdac inhibitors
CA2649877A1 (en) * 2006-04-24 2007-12-21 Gloucester Pharmaceuticals Gemcitabine combination therapy
CA2649861A1 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Disubstituted aniline compounds
CA2651681A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Aryl-fused spirocyclic compounds
WO2007146730A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Gloucester Pharmaceuticals Deacetylase inhibitor therapy
CA2657288A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Merck & Co., Inc. Phosphorus derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2056808A4 (en) * 2006-08-28 2009-12-23 Univ California Small molecule potentiator of hormonal therapy for breast cancer
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP2079462A4 (en) 2006-09-28 2009-12-02 Merck & Co Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF HDAC INHIBITORS AND CHELABLE METAL COMPOUNDS AND METALO HDAC HEMMER CHELATE COMPLEXES
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0620823D0 (en) * 2006-10-19 2006-11-29 Univ London Histone deacetylase inhibitors
BRPI0622100A2 (pt) 2006-10-30 2011-12-27 Chroma Therapeutics Ltd hidroxamatos como inibidores de desacetilase de histona
AU2007317921A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-15 University Of Maryland, Baltimore Methods of using SAHA and Bortezomib for treating multiple myeloma
JP2010514801A (ja) 2006-12-29 2010-05-06 グラスター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ロミデプシンの精製
US7998957B2 (en) 2007-02-06 2011-08-16 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicylcoheptenes, their preparation and use
US20100324034A1 (en) * 2007-02-08 2010-12-23 Hazuda Daria J Methods of Using SAHA for Treating HIV Infection
GB2445630B (en) * 2007-03-12 2008-11-12 Cvon Innovations Ltd Dynamic message allocation system and method
EA200970848A1 (ru) * 2007-03-13 2010-02-26 Сигма-Тау Индустрие Фармасьютике Риуните С.П.А. Амидосодержащие соединения и их применение в качестве противоопухолевых агентов
US20080288310A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Cvon Innovation Services Oy Methodologies and systems for mobile marketing and advertising
WO2008154402A2 (en) 2007-06-06 2008-12-18 University Of Maryland, Baltimore Hdac inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US8461189B2 (en) * 2007-06-27 2013-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
ES2628748T3 (es) 2007-10-01 2017-08-03 Lixte Biotechnology, Inc. Inhibidores de la HDAC
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
US20110044952A1 (en) * 2007-11-27 2011-02-24 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
WO2009079375A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors
US7863315B2 (en) 2008-01-15 2011-01-04 Shenzhen Chipscreen Biosciences, Ltd. 2-indolinone derivatives as selective histone deacetylase inhibitors
US8158656B2 (en) 2008-05-16 2012-04-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. 2-indolinone derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
US8178577B2 (en) 2008-05-21 2012-05-15 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Tricyclic derivatives as potent and selective histone deacetylase inhibitors
WO2010014220A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Lixte Biotechnology, Inc. Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
US8227473B2 (en) 2008-08-01 2012-07-24 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
US10354229B2 (en) * 2008-08-04 2019-07-16 Mcafee, Llc Method and system for centralized contact management
WO2010028193A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Repligen Corporation Compounds including pimelic acid derivatives as hdac inhibitors
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
US8211901B2 (en) 2009-05-22 2012-07-03 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Naphthamide derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
CN101906076B (zh) 2009-06-04 2013-03-13 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用
CN102020588B (zh) * 2009-09-16 2014-01-29 深圳微芯生物科技有限责任公司 具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的三环化合物、其制备方法及应用
SMT201900482T1 (it) 2010-04-20 2019-09-09 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd Derivato dell'acido idrossammico
WO2011146855A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Selective hdac inhibitors
CA2804795A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Nicholas Vrolijk Romidepsin solid forms and uses thereof
CN101894348B (zh) * 2010-07-20 2014-04-09 中兴通讯股份有限公司 一种自扩展的联机交易系统及其实现方法
US8859502B2 (en) 2010-09-13 2014-10-14 Celgene Corporation Therapy for MLL-rearranged leukemia
CN102775368B (zh) * 2011-05-10 2016-08-17 上海驺虞医药科技有限公司 一类噻唑类化合物及其制备方法和用途
US8921533B2 (en) 2011-07-25 2014-12-30 Chromatin Technologies Glycosylated valproic acid analogs and uses thereof
ES2579321T3 (es) * 2011-09-19 2016-08-09 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Nuevos tio-derivados que portan lactamas como inhibidores potentes de HDAC y sus usos como medicamentos
EP2763531A4 (en) * 2011-10-03 2015-11-18 Univ Columbia NEW MOLECULES FOR THE SELECTIVE INHIBITION OF HISTONDEACETYLASE 6 IN RELATION TO HISTONDEACETYLASE 1
US9044408B2 (en) * 2011-10-31 2015-06-02 Avon Products, Inc. Cosmetic use of N-heteroarylbisamide analogs and related compounds
WO2013151186A1 (ja) 2012-04-06 2013-10-10 国立大学法人京都大学 エリスロポエチン産生細胞の誘導方法
AU2013202506B2 (en) 2012-09-07 2015-06-18 Celgene Corporation Resistance biomarkers for hdac inhibitors
AU2013202507B9 (en) 2012-11-14 2015-08-13 Celgene Corporation Inhibition of drug resistant cancer cells
AU2014251087B2 (en) 2013-04-09 2019-05-02 Lixte Biotechnology, Inc. Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes
CA2933907A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Selective hdac6 inhibitors
NZ630311A (en) 2013-12-27 2016-03-31 Celgene Corp Romidepsin formulations and uses thereof
WO2015184260A2 (en) 2014-05-30 2015-12-03 The Johns Hopkins University Methods for treating mendelian disorders of the epigenetic machinery
US11026381B2 (en) 2015-07-28 2021-06-08 Vilmorin & Cie Method for producing haploid, dihaploid and doubled haploid plants by isolated microspore culture
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
NZ754522A (en) 2016-12-08 2025-11-28 Lixte Biotechnology Inc Oxabicycloheptanes for modulation of immune response
US11098038B2 (en) 2017-08-17 2021-08-24 The University Of Toledo Imidazole-based anticancer agents and derivatives thereof, and methods of making and using same
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
EP3461488A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dbait molecule and a hdac inhibitor for treating cancer
CN107698464A (zh) * 2017-10-12 2018-02-16 江苏师范大学 具有组蛋白去乙酰化酶抑制作用的贝利司他结构类似物及其应用
CN107822916A (zh) * 2017-11-14 2018-03-23 江苏师范大学 一种美白活性成分
CN112469697B (zh) 2018-07-11 2025-02-14 鲁贝多生命科学公司 抗衰老组合物及其用途
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2023041805A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor
US20250213523A1 (en) 2022-04-05 2025-07-03 Istituto Nazionale Tumori Irccs - Fondazione G. Pascale Combination of hdac inhibitors and statins for use in the treatment of pancreatic cancer
WO2025026925A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Ospedale San Raffaele S.R.L. Gtf2i inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2895991A (en) 1959-07-21 New chloromethylated amlides
US2279560A (en) 1940-05-08 1942-04-14 Du Pont Viscous hydrocarbon oil
US2346665A (en) 1940-05-08 1944-04-18 Du Pont Acid
US3450673A (en) 1965-09-07 1969-06-17 Ashland Oil Inc Polyurethane compositions from diaminimides
DE1272540B (de) 1965-11-11 1968-07-11 Bayer Ag Verfahren zur Polymerisation von Diisocyanaten mit aliphatischen NCO-Gruppen
US3632783A (en) 1969-05-27 1972-01-04 Hall Co C P Treatment of mosquito bites employing certain tetraalkyl diamides
CH567388A5 (pl) * 1972-04-18 1975-10-15 Lundqvist Harald
US4056524A (en) 1974-04-09 1977-11-01 Stauffer Chemical Company Bis-substituted succinamides and their utility as herbicides
US3875301A (en) 1974-04-30 1975-04-01 Interx Research Corp Useful tetraalkyl diamides in the treatment of poison ivy
NL7607987A (nl) 1975-08-08 1977-02-10 Merck & Co Inc Werkwijze voor het bereiden van peptiden.
JPS52108027A (en) 1976-03-09 1977-09-10 Rikagaku Kenkyusho Anticarcinogen
JPS5819669B2 (ja) * 1978-10-28 1983-04-19 白井松新薬株式会社 新規生理活性ペプチド化合物及びその製造法
IT1123574B (it) 1979-09-10 1986-04-30 Anic Spa Processo per la produzione di diesterediammidi
US4442305A (en) 1981-08-24 1984-04-10 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Polycatecholamide chelating agents
US4480125A (en) 1981-11-16 1984-10-30 Polaroid Corporation Itaconamide compounds and method of preparation
US4935450A (en) 1982-09-17 1990-06-19 Therapeutical Systems Corporation Cancer therapy system for effecting oncolysis of malignant neoplasms
EP0137640A1 (en) * 1983-08-15 1985-04-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Chain extended analogues of methotrexate and aminopterin
US4537781A (en) 1983-09-16 1985-08-27 Research Corporation Pharmaceutically useful malonamides
US5900237A (en) * 1983-11-29 1999-05-04 Igen International, Inc. Catalytic antibodies which hydrolyze primary amides and methods for eliciting such antibodies
EP0169645A1 (en) * 1984-06-27 1986-01-29 Johnson Matthey Public Limited Company Platinum co-ordination compounds
US4611053A (en) 1985-02-15 1986-09-09 Sasa Michiyuki Mitch Polyhydroxamide polymer
JPS61205221A (ja) 1985-03-08 1986-09-11 Univ Osaka ニトリルとアミンからのアミドの製造方法
PH24782A (en) * 1985-10-24 1990-10-30 Sankyo Co Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
US4863967A (en) 1986-06-16 1989-09-05 Research Corporation N,N-diaminophthalamides
US4882346A (en) 1987-06-16 1989-11-21 The United States Of America As Reprsented By The Department Of Health And Human Services Chemical differentiating agents
JP2777193B2 (ja) * 1988-10-24 1998-07-16 生化学工業株式会社 ペプチドの製造方法
US5055608A (en) 1988-11-14 1991-10-08 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel potent inducers of thermal differentiation and method of use thereof
US5330744A (en) 1988-11-14 1994-07-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for increasing sensitivity to chemically induced terminal differentiation
US5175191A (en) 1988-11-14 1992-12-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
AU643248B2 (en) * 1989-11-14 1993-11-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ZA924811B (en) 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens
US5369108A (en) 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5700811A (en) * 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
AU732299B2 (en) * 1997-09-02 2001-04-12 Japan Energy Corporation Novel cyclic tetrapeptide derivatives and pharmaceutical use thereof
PL200861B1 (pl) 1999-09-08 2009-02-27 Sloan Kettering Inst Cancer Pochodna kwasu suberynowego, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
CA2463552C (en) * 2001-10-16 2011-05-17 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain
JP2005525345A (ja) * 2002-02-15 2005-08-25 スローン−ケッタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ Ｔｒｘ媒介性疾患を処置する方法
US7148257B2 (en) * 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
CN100566711C (zh) * 2002-04-15 2009-12-09 斯隆-凯特林癌症研究院 治疗癌症的化合物及其用途
US20040008968A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 L3 Optics, Inc. Photosensitive optical glass

Also Published As

Publication number Publication date
US20070010536A1 (en) 2007-01-11
TR200201052T2 (tr) 2003-01-21
WO2001018171A3 (en) 2002-06-27
US20070010669A1 (en) 2007-01-11
WO2001018171A2 (en) 2001-03-15
EA200601252A1 (ru) 2006-10-27
US20060241129A1 (en) 2006-10-26
US6511990B1 (en) 2003-01-28
BR0014254A (pt) 2002-08-27
CN1378450A (zh) 2002-11-06
NZ517613A (en) 2004-01-30
US20040002506A1 (en) 2004-01-01
CA2383999A1 (en) 2001-03-15
UA74345C2 (uk) 2005-12-15
HUP0202707A2 (hu) 2002-12-28
US7345174B2 (en) 2008-03-18
EP1231919A4 (en) 2005-02-23
SK3302002A3 (en) 2002-07-02
AU6932700A (en) 2001-04-10
PL364175A1 (pl) 2004-12-13
YU22402A (sh) 2006-01-16
HUP0202707A3 (en) 2003-11-28
EP1231919A2 (en) 2002-08-21
IL148497A0 (en) 2002-09-12
EA007649B1 (ru) 2006-12-29
MXPA02002505A (es) 2004-09-10
KR20020059393A (ko) 2002-07-12
EA200200333A1 (ru) 2002-10-31
EP1231919B1 (en) 2015-09-30
JP2003509343A (ja) 2003-03-11
US7126001B2 (en) 2006-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200861B1 (pl) Pochodna kwasu suberynowego, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
US9115090B2 (en) Zn2+-chelating motif-tethered short-chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors
Bouchain et al. Novel hydroxamate and anilide derivatives as potent histone deacetylase inhibitors: synthesis and antiproliferative evaluation
JP4975941B2 (ja) （ｅ）−ｎ−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイル−フェニル）アクリルアミド化合物及びその治療用途
US7923579B2 (en) Tricyclic hydroxamate and benzamide derivatives, compositions and methods
US7173060B2 (en) Oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
KR100759744B1 (ko) 약제로서 아릴렌-카르복시산(2-아미노-페닐)-아미드 유도체
MXPA02000822A (es) Amidas de acidos carboxilicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y su preparacion.
JP4253503B2 (ja) 疎水性ポリアミン類似体及びそれらの使用方法
Chen et al. Studies of benzamide‐and thiol‐based histone deacetylase inhibitors in models of oxidative‐stress‐induced neuronal death: identification of some HDAC3‐selective inhibitors
WO2008068170A1 (en) Hdac inhibitors
AU2005205805B2 (en) Novel class of cytodifferentiating agents and histone deacetylase inhibitors, and methods of use thereof
CN109761898B (zh) 一种双靶点抑制剂及其制备方法和用途
WO2018077898A1 (en) N,n&#39;-diarylurea, n,n&#39;-diarylthiourea and n,n&#39;-diarylguanidino compounds for use in treatment and prevention of inflammatory disease
US20100160392A1 (en) Histone deacetylase inhibitors
TWI914313B (zh) 特別是作為混合的胺肽酶ｎ（ａｐｎ）及腦啡肽酶（ｎｅｐ）抑制劑之作為腦啡肽酶（ｎｅｐ）抑制劑的ｎ-甲醯基羥胺
CN114907288A (zh) 硝基苯类化合物在制备铜绿假单胞菌群体感应抑制剂中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100824