ES2628748T3 - Inhibidores de la HDAC - Google Patents

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ES2628748T3
ES2628748T3 ES08836599.4T ES08836599T ES2628748T3 ES 2628748 T3 ES2628748 T3 ES 2628748T3 ES 08836599 T ES08836599 T ES 08836599T ES 2628748 T3 ES2628748 T3 ES 2628748T3
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John S. Kovach
Francis Johnson
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Lixte Biotechnology Inc
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Lixte Biotechnology Inc
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura**Fórmula** en la que n es 3-10; X es C-R11 o N, en la que R11 es H, OH, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R7, en la que R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo; Z es R2 es H o NR3R4, en la que R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; R5 es OH o SH; R6 es H, OH, F, Cl, SO2R15, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R15, en la que R15 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo; R12 es H, OH, SH, F, Cl, SO2R15, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R15, en la que R15 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo; y R13 y R14 son cada uno independientemente H, SH, F, Cl, SO2R15, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R15, en la que R15 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo, o una sal del compuesto.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
en la que Z es
Breve descripción de las figuras
5
Figura 1: inhibición del crecimiento de la línea celular de glioblastoma multiforme U373 por parte del compuesto 201 medido los días 1, 3 y 7.
10
Figura 2: inhibición del crecimiento de la línea celular de glioblastoma multiforme U373 por parte del compuesto 203 medido los días 1, 3 y 7.
Figura 3:
inhibición del crecimiento de la línea celular de glioblastoma multiforme U373 por parte del compuesto 204 medido los días 1, 3 y 7.
15
Figura 4: inhibición del crecimiento de la línea celular de glioblastoma multiforme U373 por parte del compuesto 205 medido los días 1, 3 y 7.
Figura 5:
inhibición del crecimiento de la línea celular de glioblastoma multiforme U373 por parte del compuesto 206 medido los días 1, 3 y 7.
20
Figura 6: inhibición del compuesto 205, del compuesto 206 o del SAHA sobre el volumen tumoral de xenoinjerto de GBM medido los días 0, 7, 14, 21 y 28.
25
Figura 7: inhibición del crecimiento de la línea celular de meduloblastoma DAOY por parte del compuesto 205 o del compuesto 205 en combinación con ATRA medido los días 1, 3 y 7.
30
Figura 8A: inhibición del crecimiento de la línea celular de cáncer de mama, MDA-MB-231: representación gráfica (A) y ajuste de la curva con el valor de la CI50 (B) de los datos obtenidos después de la exposición de las células MDA-MB-231 al compuesto 205 mediante el uso del ensayo CellTiter-Glo. Los efectos de la doxorrubicina 10 μM que se usó como control positivo se muestran también en A. Cada punto representa la media ± DT de al menos muestras por triplicado.
35
Figura 8B: inhibición del crecimiento de la línea celular de cáncer de colon HT-29: representación gráfica (A) y ajuste de la curva con el valor de la CI50 (B) de los datos obtenidos después de la exposición de las células HT-29 al compuesto 205 mediante el uso del ensayo CellTiter-Glo. Los efectos de la doxorrubicina 10 μM que se usó como control positivo se muestran también en A. Cada punto representa la media ± DT de al menos muestras por triplicado.
40
Figura 8C: inhibición del crecimiento de la línea celular de cáncer de pulmón macrocítico NCI-H460: representación gráfica (A) y ajuste de la curva con el valor de la CI50 (B) de los datos obtenidos después de la exposición de las células NCI-H4 60 al compuesto 205 mediante el uso del ensayo CellTiter-Glo. Los efectos de la doxorrubicina 10 μM que se usó como control positivo se muestran también en A. Cada punto representa la media ± DT de al menos muestras por triplicado.
45
Figura 8D: inhibición del crecimiento de la línea celular de adenocarcinoma de pulmón NCI-H522: representación gráfica (A) y ajuste de la curva con el valor de la CI50 (B) de los datos obtenidos después de la exposición de las células NCI-H522 al compuesto 205 mediante el uso del ensayo CellTiter-Glo. Los efectos de la doxorrubicina 10 μM que se usó como control positivo se muestran también en A. Cada punto representa la media ± DT de al menos muestras por triplicado.
50 55
Figura 8E: inhibición del crecimiento de la línea celular de pulmón microcítico NCI-H69: representación gráfica (A) y ajuste de la curva con el valor de la CI50 (B) de los datos obtenidos después de la exposición de las células NCI-H69 al compuesto 205 mediante el uso del ensayo CellTiter-Glo. Los efectos de la doxorrubicina 10 μM que se usó como control positivo se muestran también en A. Cada punto representa la media ± DT de al menos muestras por triplicado.
60
Figura 8F: inhibición del crecimiento de la línea celular de cáncer de estómago GXF-209: representación gráfica (A) y ajuste de la curva con el valor de la CI50 (B) de los datos obtenidos después de la exposición de las células GXF-209 al compuesto 205 mediante el uso del ensayo CellTiter-Glo. Los efectos de la doxorrubicina 10 μM que se usó como control positivo se muestran también en A. Cada punto representa la media ± DT de al menos muestras por triplicado.
Figura 8G:
inhibición del crecimiento de la línea celular de cáncer de hígado (hepatoma) HepG2: representación gráfica (A) y ajuste de la curva con el valor de la CI50 (B) de los datos obtenidos
7
después de la exposición de las células HepG2 al compuesto 205 mediante el uso del ensayo CellTiter-Glo. Los efectos de la doxorrubicina 10 μM que se usó como control positivo se muestran también en A. Cada punto representa la media ± DT de al menos muestras por triplicado.
5
Figura 8H: inhibición del crecimiento de la línea celular de adenocarcinoma de ovario OVCAR-3: representación gráfica (A) y ajuste de la curva con el valor de la CI50 (B) de los datos obtenidos después de la exposición de las células OVCAR-3 al compuesto 205 mediante el uso del ensayo CellTiter-Glo. Los efectos de la doxorrubicina 10 μM que se usó como control positivo se muestran también en A. Cada punto representa la media ± DT de al menos muestras por triplicado.
15
Figura 8I: inhibición del crecimiento de la línea celular de cáncer de páncreas PANC-1: representación gráfica (A) y ajuste de la curva con el valor de la CI50 (B) de los datos obtenidos después de la exposición de las células PANC-1 al compuesto 205 mediante el uso del ensayo CellTiter-Glo. Los efectos de la doxorrubicina 10 μM que se usó como control positivo se muestran también en A. Cada punto representa la media ± DT de al menos muestras por triplicado.
Figura 8J:
inhibición del crecimiento de la línea celular de cáncer de próstata DU-145: representación gráfica (A) y ajuste de la curva con el valor de la CI50 (B) de los datos obtenidos después de la exposición de las células DU-145 al compuesto 205 mediante el uso del ensayo CellTiter-Glo. Los efectos de la doxorrubicina 10 μM que se usó como control positivo se muestran también en A. Cada punto representa la media ± DT de al menos muestras por triplicado.
25
Figura 8K: inhibición del crecimiento de la línea celular de cáncer de próstata LNCAP: representación gráfica (A) y ajuste de la curva con el valor de la CI50 (B) de los datos obtenidos después de la exposición de las células LNCAP al compuesto 205 mediante el uso del ensayo CellTiter-Glo. Los efectos de la doxorrubicina 10 μM que se usó como control positivo se muestran también en A. Cada punto representa la media ± DT de al menos muestras por triplicado.
35
Figuras 8L-N: Figura 9: inhibición del crecimiento de las líneas celulares de leucemia HL-60 (Fig. 8L), K562 (Fig. 8M) y MOLT4 (Fig. 8N): representación gráfica (A) y ajuste de la curva con el valor de la CI50 (B) de los datos obtenidos después de la exposición de las células HL-60 (Fig. 8L), K562 (Fig. 8M) y MOLT4 (Fig. 8N) al compuesto 205 mediante el uso del ensayo CellTiter-Glo. Los efectos de la doxorrubicina 10 μM que se usó como control positivo se muestran también en A. Cada punto representa la media ± DT de al menos muestras por triplicado. inhibición por parte del compuesto 205 y del 206 del xenoinjerto de GBM U87
Figura 10:
inhibición por parte del compuesto 205 del xenoinjerto de SHSY-5Y
Figura 11:
inhibición por parte del compuesto 205 del xenoinjerto de DAOY
Figura 12:
inhibición por parte del compuesto 205 y de la tricostatina de la actividad de la HDAC en células DAOY
45
Figura 13: inhibición por parte del compuesto 205 y del SAHA de la actividad de la HDAC en xenoinjertos de DAOY
Figura 14:
inhibición por parte del compuesto 201 y del 205 de la actividad de la HDAC en xenoinjertos de SHSY-5Y
Figura 15:
compuesto 201 y del 205 en tejido cerebral normal de ratón
Figura 16:
compuesto 205 y del 212 frente a Glioblastoma Multiforme (U373)
55
Figura 17: compuesto 205 y del 213 frente a Glioblastoma Multiforme (U373)
Figura 18:
compuesto 214 frente a la línea de Glioblastoma Multiforme U373
Figura 19:
compuesto 205 y del 214 frente a Glioblastoma Multiforme (U373)
Figura 20:
compuesto 208 frente a la línea de Glioblastoma Multiforme U373
Figura 21:
compuesto 213 frente a Glioblastoma Multiforme U373
65
Figura 22: compuesto 212 frente a la línea de Glioblastoma Multiforme U373
8
Descripción detallada de la invención
Esta invención proporciona el compuesto que tiene la estructura
imagen7
5
en la que
n es 3-10;
X es C-R11 o N, en la que R11 es H, OH, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R7 en la que R7 es 10 alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo;
imagen8
R2 es H o NR3R4, en la que R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8;
15 R5 es OH o SH; R6 es H, OH, F, Cl, SO2R15, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R15, en la que R15 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo; R12 es H, OH, SH, F, Cl, SO2R15, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R15, en la que R15 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo;
20 R13 y R14 son cada uno independientemente H, SH, F, Cl, SO2R15, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R15, en la que R15 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo, o
una sal del compuesto.
25
imagen9
en la que n es 1-9; X es C-R11 o N, en la que R11 es H, OH, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R7, en la que R7 es
30 alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo; R2 es H o NR3R4, en la que R3 y R4 son cada uno H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; R5 es OH o SH; y R6, R12, R13 y R14 son cada uno independientemente H, OH, SH, F, Cl, SO2R15, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R15, en la que R15 es alquilo, alquenilo, alquinilo cicloalquilo C3-C8 o arilo.
35 En una realización, el compuesto tiene la estructura
imagen10
en la que
40 n es 1-8; X es CH o N; R1 es H u OH; R2 es H o NR3R4, en la que R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; R5 es OH o SH; y
45 R6 es H, OH, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R7, en la que R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo,
9
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
En realizaciones, el compuesto tiene la estructura
imagen15
en la que R8 = H, o (no reivindicado) alquilo, o arilo, o
imagen16
10
o una sal de los mismos.
15
Esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos anteriores o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un portador farmacéuticamente aceptable.
13
imagen17
imagen18
en la que R16 es
5
en la que R8 es y con un compuesto que tiene la estructura
10
imagen19
imagen20
en la que R10 es H o Me, m es 1 o 2, y 15 cuando m es 1, α está ausente, Y es OH o SH; o cuando m es 2, α está presente, e Y es S, para formar del compuesto que tiene la estructura
imagen21
20 en laque Z es En una realización, el proceso para la preparación de un compuesto que tiene la estructura:
imagen22
imagen23
25 en la que
n es 1-9;
X es CH o N;
15
imagen24
imagen25
comprende:
a) el calentamiento de 2-hidroxibenzoato de metilo y de 1,6-diaminohexano en un matraz con un aparato de Dean-Stark para la destilación del metanol;
5 b) el enfriamiento del matraz hasta temperatura ambiente y la trituración con agua; c) la recolección del sólido del matraz mediante una filtración; y d) la recristalización del sólido en alcohol.
En una realización, el proceso para la preparación de un compuesto que tiene la estructura: 10
imagen26
comprende:
a) la combinación de 3-aminopiridina, ácido 6-terc-butoxicarbonilamino-hexanoico en cloruro de metileno; b) la adición de HOBt, de EDC-HCl y de DIPEA a la mezcla de la etapa a); y c) la agitación de la mezcla de la etapa b) durante 3 horas a temperatura ambiente para producir el compuesto
imagen27
20 d) dejar que el compuesto de la etapa c) reaccione en condiciones de desprotección para producir el compuesto
e) la combinación del ácido 2,2'-ditiodibenzoico, HOBt, EDC-HCl y DMF; f) la adición del compuesto de la etapa d) a la mezcla de la etapa e) y de DIPEA, y una agitación a temperatura
25 ambiente durante la noche; g) el vertido del producto de la etapa f) en agua y una extracción con acetato de etilo; h) el lavado de la capa orgánica con salmuera, un secado con sulfato de sodio y una concentración; i) la purificación del residuo en bruto con una cromatografía en columna para producir el compuesto
imagen28
imagen29
j) la disolución del compuesto de la etapa i) en metanol enfriado en hielo y cloruro de metileno y la adición de HCl concentrado y polvo de Zn; k) la agitación de la mezcla de la etapa j) durante 4 horas y la dilución de la mezcla con agua y cloruro de
35 metileno; l) la separación de la capa acuosa y la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y después un enfriamiento; m) la recolección del sólido mediante una filtración, seguido de un secado durante la noche; n) la extracción del sólido seco mediante el uso de una mezcla de metanol caliente y cloruro de metileno;
40 o) la filtración de la solución caliente a través de vidrio con papel de filtro; y p) la evaporación del filtrado a sequedad y una trituración con acetato de etilo para producir el compuesto
18
imagen30
Se describe un método (no reivindicado) para el tratamiento de un sujeto con una enfermedad neurodegenerativa que comprende la administración al sujeto de un compuesto que tiene la estructura
imagen31
en la que n es 1-10; X es C-R11 o N, en la que R11 es H, OH, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R7, en la que R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo;
imagen32
R2 es H o NR3R4, en la que R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8;
15 R5es OH o SH; y R6, R12, R13 y R14 son cada uno independientemente H, OH, SH, F, Cl, SO2R15, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R15, en la que R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo, o una sal del compuesto en una cantidad eficaz para tratar al sujeto.
20 Se describe una realización (no reivindicada) del anterior, método que comprende la administración al sujeto de un
imagen33
25 en la que n es 1-9; X es C-R11 o N, en la que R11 es H, OH, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R7, en la que R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo; R2 es H o NR3R4, en la que R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8;
30 R5es OH o SH; y R6, R12, R13 y R14 son cada uno independientemente H, OH, SH, F, Cl, SO2R15, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R15, en la que R15 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo; o una sal del compuesto.
35 Se describe una realización (no reivindicada) del anterior método, método que comprende la administración al sujeto de un compuesto que tiene la estructura
imagen34
19
imagen35
en la que n es 1-8; X es C-R11 o N, en la que R11 es H, OH, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R7, en la que R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo;
5 R2 es H o NR3R4, en la que R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; y R5 es OH o SH; y R6, R12, R13 y R14 son cada uno independientemente H, OH, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R7, en la que R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo, o una sal del compuesto.
10 Se describe una realización (no reivindicada) del anterior método, método que comprende la administración al sujeto de un compuesto que tiene la estructura
imagen36
15 en la que n es 1-8; X es CH o N; R1 es H, OH o SH;
20 R2 es H o NR3R4, en la que R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; y R5 es OH o SH; y R6 es H, OH, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R7, en la que R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo;
25 o una sal del compuesto.
Se describe una realización (no reivindicada) del anterior método, en la que el sujeto es un ser humano.
Se describe una realización (no reivindicada) del anterior método, en la que la enfermedad neurodegenerativa es la 30 enfermedad de Alzheimer, un deterioro cognitivo leve, la enfermedad de Parkinson, una demencia frontotemporal, una demencia o una demencia por cuerpos de Lewy.
Se describe una realización (no reivindicada) del anterior método, en la que la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer.
35 Se describe una realización (no reivindicada) del anterior método, en la que el método comprende adicionalmente la administración al sujeto de un antagonista del receptor de NMDA, de un inhibidor de la acetilcolinesterasa, de un anticuerpo anti-amiloide, de un antagonista de la 5-HT6, de un inhibidor de la secretasa gamma, de un inhibidor de la secretasa beta o de un inhibidor de la agregación del péptido β amiloide.
40 Se describe una realización (no reivindicada) del anterior método, en la que el método comprende adicionalmente la administración al sujeto de un inhibidor de la agregación tau. Algunos ejemplos de inhibidores de la agregación tau incluyen cloruro de metiltioninio, derivados de naftoquinona y antraquinonas.
45 Se describe una realización (no reivindicada) del anterior método, en la que la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson.
Se describe una realización (no reivindicada) del anterior método, en la que los métodos comprenden adicionalmente la administración al sujeto de un agonista del receptor de la dopamina.
50 Se describe un método (no reivindicado) para la reducción de la agregación de la proteína Tau en una célula que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura
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en la que n es 1-9; X es C-R11 o N, en la que R11 es H, OH, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R7, en la que R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo; R2 es H o NR3R4, en la que R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; R5 es OH o SH; y R6, R12, R13 y R14 son cada uno independientemente H, OH, SH, F, Cl, trifluorometilo, metoxi o CO-R15, en la que R15 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo; o una sal del compuesto.
Se describe una realización (no reivindicada) del anterior método, el método comprende la administración al sujeto de un compuesto que tiene la estructura
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en la que n es 1-9; X es CH o N; R1 es H u OH; R2 es H o NR3R4, en la que R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; R5 es OH o SH; y R6 es H, OH, SH, F, Cl, trifluorometilo, metoxi o CO-R7, en la que R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo; o una sal del compuesto.
Se describe una realización (no reivindicada) del anterior método, el método comprende la administración al sujeto de un compuesto que tiene la estructura
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en la que n es 1-8; X es C-R11 o N, en la que R11 es H, OH, SH, F, Cl, SO2R7, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R7, en la que R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo; R2 es H o NR3R4, en la que R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; y R5 es OH o SH; y R6, R12, R13 y R14 son cada uno independientemente es H, OH, SB, F, Cl, SO2R15, NO2, trifluorometilo, metoxi o CO-R15, en la que R15 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C8 o arilo, o una sal del compuesto,
Se describe una realización (no reivindicada) del anterior método, el método comprende la administración al sujeto de un compuesto que tiene la estructura
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Compuesto
Estructura
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en la que R8 es H, siendo R8 alquilo o arilo no reivindicado
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Compuesto
Estructura
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Materiales y métodos
Las líneas celulares MDA-MB-231, HT-29, NCI-H460, NCI-H522, NCI-H69, GXF-209, HepG2, OVAR-3, PANC-1,
5 DU-145, LNCAP, HL-60, K-562 y MOLT-4 se obtuvieron bien en la American Type Culture Collection (ATCC; Manassas, VA) o bien en el National Cancer Institute (NCI; Frederick, MD). El medio RPMI-1640, el dipéptido de Lglutamina (HyQ SG-200) y el HEPES se obtuvieron en Hyclone (Logan, UT). El suero bovino fetal (FBS) se obtuvo en Sigma-Aldrich, (St. Louis, MO). El DMSO se adquirió en Fisher Chemicals (Fair Lawn, NJ). El reactivo del CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay se obtuvo en Promega Corporation (Madison, WI ). Todo el material
10 plástico de los cultivos tisulares se obtuvo en Corning Incorporated (Nueva York, NY). El Compuesto 100 y el Compuesto 102 fueron proporcionados por Lixte Biotechnology Holdings, Inc. (East Setauket, NY).
Todas las líneas celulares fueron cultivadas de forma rutinaria dos veces por semana en medio RPMI-1640 complementado con dipéptido de L-glutamina 2 mM, HEPES 10 mM y un 10 % de FBS.
15 Las células de las líneas celulares adherentes MDA-MB-231, HT-29, NCI-H460, NCI-H522, GXF-209, HepG2, OVAR-3, PANC-1, DU-145 y LNCAP se sembraron cada una en dos placas de 96 pocillos a 2.500 células por pocillo en un volumen total de 50 ul y se incubaron en una estufa de cultivo celular humidificada a 37 C y un 5 % de CO2 durante la noche. Las líneas celulares en suspensión NCI-H69, HL-60, K-562 y MOLT-4 se sembraron cada una en
20 dos placas de 96 pocillos a 10.000 células por pocillo en un volumen total de 50 ul y se incubaron en una estufa de incubación humidificada a 37 C y un 5 % de CO2 durante la noche.
Se elaboraron soluciones madre 20 mM del Compuesto 205 en DMSO. Esto fue seguido por la elaboración de soluciones madre 2X de las concentraciones finales requeridas en medio RPMI-1640. Se añadieron 50 ul de las 25 soluciones madre 2X a los pocillos apropiados, que contenían 50 ul de células y de medio para dar las concentraciones finales indicadas en el Apéndice. Se añadieron 50 ul de medio a los pocillos de medio y de células de control, y se añadieron 50 ul de una falsa solución madre 2X de DMSO a los pocillos de control con vehículo. Al mismo tiempo que se añadieron los fármacos a las células, se usó una de las placas de cada línea celular para el ensayo CellTiter-Glo como se describe a continuación con objeto de obtener los valores del Día 0 para cada línea
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