CN106029632B - 酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种对包含癌的起因于OPN产生亢进的疾病的治疗和/或预防有用的治疗剂，其包含由下式表示的化合物或其医药上所允许的盐。[式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、p、X及Y与说明书中的定义相同。]

Description

酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及一种新型酰胺衍生物。另外，本发明对包含癌的起因于骨桥蛋白(OPN)产生亢进的疾病的治疗和/或预防是可以有用的。
背景技术
近年来，显示OPN表达与肿瘤的进行度相关，暗示OPN与癌的转移关联。例如，报道有由患有肺癌、肝癌、乳癌或前列腺癌的患者的血浆检测OPN，而且与正常部相比，癌部的OPN mRNA上升(非专利文献1及2)。即，通过抑制促进肿瘤细胞的转移及浸润的OPN的产生，可以防止癌的转移，进而可以成为癌治疗中的新的战略。由于以上的情况，通过开发抑制OPN产生的化合物，设想包含癌的各种疾病的新型的治疗。
迄今为止，作为具有OPN产生抑制作用的药剂，已知有作为PPAR-γ(PeroxisomeProliferator-Activated Receptor-gamma，过氧化物酶体增殖物激活受体)兴奋剂的胰岛素抵抗性改善药(曲格列酮、匹格列酮、罗格列酮等)、作为非类固醇性抗炎症剂(吲哚美辛、布洛芬等)及HMG-CoA还原酶抑制剂的斯达汀系高胆固醇血症治疗剂(罗苏伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等)，但不知道具有与本发明的化合物同样的结构的化合物。
另一方面，N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(以下，有时称为布列菲氏酰胺(brefelamide))从细胞性粘菌中被分离，可看到在人星状细胞瘤细胞中通过上皮成长因子受容的减少而抑制ERK磷酸化，抑制细胞增殖的活性(非专利文献3～5)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:Senger DR,Perruzzi CA,Gracey CF,Papadopoulos A,Tenen DG.(1988)Secreted phosphoproteins associated with neoplastic transformation:close homology with plasma proteins cleaved during blood coagulation.CancerRes 48,5770-5774
非专利文献2:Brown LF,PapadopoμLos-Seigiou A,Brygida B,Manseau EJ,Tognazzi K,Perruzzi CA,Dvorak HF,Senger DR.(1994)Osteopontin expression inhuman carcinoma.Am J Pathol.145,610-623
非专利文献3:Kikuchi H.et al.,J.Org.Chem.,70,8854-8858(2005)
非专利文献4:Kikuchi H.,YAKUGAKU ZASSHI 127(9)1431-1439(2007)
非专利文献5:Shigeyoshi Honma et al.,European Journal of Pharmacology,616(2009)38-42
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的在于，提供一种研究具有新型的OPN产生抑制作用的化合物的同时，对包含癌的起因于OPN产生亢进的疾病的治疗和/或预防有用的治疗剂。
用于解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题，进行了深入研究，结果发现，从细胞性粘菌中分离出的布列菲氏酰胺具有OPN产生抑制作用，进而发现，作为布列菲氏酰胺的衍生物，下述式表示的化合物也具有强力的OPN产生的抑制作用，完成了本发明。根据本发明，提供下述式表示的酰胺衍生物(含有布列菲氏酰胺)或其医药上所允许的盐(以下，有时称为“本发明的化合物”)及利用其OPN产生抑制作用的医药用途发明。
即，本发明提供以下形态的发明。
一种化合物或其医药上所允许的盐，其由[1]式表示，
[化学式1]
[式中，
R1及R3各自独立地为氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基或5～10元杂芳基，在此，该C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及5～10元杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基及-OR5构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；
R2为氢原子、氨基、被独立选择的1个或2个C1-6烷基取代的氨基、羟基或C1-6烷氧基；
R4为氢原子、卤素、氨基、被独立选择的1个或2个C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷基或C1-6卤烷基；
R5为C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基或5～10元杂芳基，在此，该C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及5～10元杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基硫氧基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C2-6链烯基及C2-6炔基构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；
R6及R7各自独立地为氢原子或C1-4烷基；
n为0～4，其中，n为1～4、R6为C1-4烷基的情况下，R6的末端的碳原子可以与用n的括弧表示的亚烷基的1个碳键合而形成4～6元环；
m为0或1；
p为0或1；
X为O，或在p为0、R2为氨基或取代氨基且键合于苯环的2位的情况下，X可以作为CH而与R2的氮原子键合形成吡咯环；及
Y为CH2或NH]
其中，N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺除外。
[2]根据[1]所述的化合物或其医药上所允许的盐，其由式(I)表示，
[化学式2]
[式中，R1、R2、R3、R4及X与[1]中的定义相同]。
[3]根据[1]或[2]所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，R1为C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基或5～10元杂芳基，在此，该C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及5～10元杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤烷氧基构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；
R2键合于苯环的2位，为氢原子、氨基或羟基；
OR3键合于苯环的3位，R3为苯基，在此，该苯基可以在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤烷氧基构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；
R4为氢原子、卤素或氨基。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，R1为C3-8环烷基、四氢吡喃基、吡啶基、噻吩基或苯基，在此，该C3-8环烷基、四氢吡喃基、吡啶基、噻吩基及苯基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤烷氧基构成的组中的1个或者相同或不同的2个基团取代。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，R1为苯基，苯基的3位和/或4位独立地被卤素、羟基、氨基、C1-4酰基氨基或C1-6烷氧基取代。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，R3为苯基，苯基的3位和/或4位独立地被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤烷氧基取代。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，R4为氢原子。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，m为1，X为O。
[9]根据[1]～[7]中任一项所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，m为1，X为O，p为1。
[10]根据[1]～[9]中任一项所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，n为1～4，R6为C1-4烷基，R6的末端的碳原子与用n的括弧表示的亚烷基的1个碳键合而形成4～6元环。
[11]根据[1]～[10]中任一项所述的化合物或其医药上所允许的盐，其选自由以下物质构成的组：
4-羟基-N-(2-(7-(4-羟基苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺(化合物2)；
N-(3-(2,3-二羟基苯基)-3-氧代丙基)-4-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺(化合物3)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物4)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物5)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物6)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物7)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-乙酰胺(化合物8)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-氟苯甲酰胺(化合物9)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-环己烷羧酰胺(化合物10)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-(四氢-2H-吡喃-4-基)-羧酰胺(化合物11)；
N-(3-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物12)；
N-(3-(2-氨基-3-羟基苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物13)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-甲基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物14)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物15)；
N-(3-(2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物16)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物17)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-氨基苯甲酰胺(化合物19)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-乙酰基氨基苯甲酰胺(化合物20)；
N-(2-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基氨基)乙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物21)；
N-(2-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基氨基)乙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物22)；
N-(4-羟基苯基)-4-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-4-氧代丁烷酰胺(化合物23)；
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物24)；
N-(2-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-2-氧基乙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物25)；
N-(3-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物26)；
N-(4-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-4-氧代丁基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物27)；
N-(2-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-2-氧代乙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物28)；
N-(3-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物29)；
N-(3-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物30)；
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酰胺(化合物31)；
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)吡咯烷-3-羧酰胺(化合物32)；
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)哌啶-3-羧酰胺(化合物33)；
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)吡咯烷-2-羧酰胺(化合物34)；
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-羧酰胺(化合物35)；
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-3-羧酰胺(化合物36)；
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)吡啶-4-羧酰胺(化合物37)；及
N-(3-(3-(3,4-二氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物38)。
[12]一种医药组合物，其含有[1]～[11]中任一项所述的化合物或其医药上所允许的盐及医药上所允许的添加剂。
[13]根据[12]所述的医药组合物，其用于起因于骨桥蛋白产生亢进的疾病的治疗中。
[14]一种起因于骨桥蛋白产生亢进的疾病的治疗剂，其含有下式表示的化合物或其医药上所允许的盐作为有效成分。
[化学式3]
[式中，
R1及R3各自独立地为氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基或5～10元杂芳基，在此，该C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及5～10元杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基及-OR5构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；
R2为氢原子、氨基、被独立选择的1个或2个C1-6烷基取代的氨基、羟基或C1-6烷氧基；
R4为氢原子、卤素、氨基、被独立选择的1个或2个C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷基或C1-6卤烷基；
R5为C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基或5～10元杂芳基，在此，该C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及5～10元杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基硫氧基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C2-6链烯基及C2-6炔基构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；
R6及R7各自独立地为氢原子或C1-4烷基；
n为0～4，其中，n为1～4、R6为C1-4烷基的情况下，R6的末端的碳原子可以与用n的括弧表示的亚烷基的1个碳键合而形成4～6元环；
m为0或1；
p为0或1；
X为O，或在p为0、R2为氨基或取代氨基且键合于苯环的2位的情况下，X可以作为CH而与R2的氮原子键合形成吡咯环；及
Y为CH2或NH]
[15]根据[14]所述的治疗剂，其式由式(I)表示，
[化学式4]
[式中，R1、R2、R3、R4及X与[14]中的定义相同]。
[16]根据[14]或[15]所述的治疗剂，其中，R1为C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基或5～10元杂芳基，在此，该C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及5～10元杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤烷氧基构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；
R2键合于苯环的2位，为氢原子、氨基或羟基；
OR3键合于苯环的3位，R3为苯基，在此，该苯基可以在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤烷氧基构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；
R4为氢原子、卤素或氨基。
[17]根据[14]～[16]中任一项所述的治疗剂，其中，R1为C3-8环烷基、四氢吡喃基、吡啶基、噻吩基或苯基，在此，该C3-8环烷基、四氢吡喃基、吡啶基、噻吩基及苯基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤烷氧基构成的组中的1个或者相同或不同的2个基团取代。
[18]根据[14]～[17]中任一项所述的治疗剂，其中，R1为苯基，苯基的3位和/或4位独立地被卤素、羟基、氨基、C1-4酰基氨基或C1-6烷氧基取代。
[19]根据[14]～[18]中任一项所述的治疗剂，其中，R3为苯基，苯基的3位和/或4位独立地被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤烷氧基取代。
[20]根据[14]～[19]中任一项所述的治疗剂，其中，R4为氢原子。
[21]根据[14]～[20]中任一项所述的治疗剂，其中，m为1，X为O。
[22]根据[14]～[20]中任一项所述的治疗剂，其中，m为1，X为O，p为1。
[23]根据[14]～[22]中任一项所述的治疗剂，其中，n为1～4，R6为C1-4烷基，R6的末端的碳原子与用n的括弧表示的亚烷基的1个碳键合而形成4～6元环。
[24]根据[14]～[23]中任一项所述的治疗剂，其中，化合物选自由以下物质构成的组：
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物1)；
4-羟基-N-(2-(7-(4-羟基苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺(化合物2)；
N-(3-(2,3-二羟基苯基)-3-氧代丙基)-4-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺(化合物3)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物4)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物5)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物6)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物7)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-乙酰胺(化合物8)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-氟苯甲酰胺(化合物9)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-环己烷羧酰胺(化合物10)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-(四氢-2H-吡喃-4-基)-羧酰胺(化合物11)；
N-(3-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物12)；
N-(3-(2-氨基-3-羟基苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物13)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-甲基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物14)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物15)；
N-(3-(2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物16)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物17)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-氨基苯甲酰胺(化合物19)；
N-(3-(2-氨基-3-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-乙酰基氨基苯甲酰胺(化合物20)；
N-(2-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基氨基)乙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物21)；
N-(2-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基氨基)乙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物22)；
N-(4-羟基苯基)-4-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-4-氧代丁烷酰胺(化合物23)；
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物24)；
N-(2-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-2-氧基乙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物25)；
N-(3-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物26)；
N-(4-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-4-氧代丁基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物27)；
N-(2-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-2-氧代乙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物28)；
N-(3-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物29)；
N-(3-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物30)；
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酰胺(化合物31)；
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)吡咯烷-3-羧酰胺(化合物32)；
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)哌啶-3-羧酰胺(化合物33)；
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)吡咯烷-2-羧酰胺(化合物34)；
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-羧酰胺(化合物35)；
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-3-羧酰胺(化合物36)；
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)吡啶-4-羧酰胺(化合物37)；及
N-(3-(3-(3,4-二氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物38)。
[25]一种起因于骨桥蛋白产生亢进的疾病的治疗剂，其含有N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺或其医药上所允许的盐。
[26]根据[14]～[25]中任一项所述的治疗剂，其中，起因于骨桥蛋白产生亢进的疾病为癌、肝炎、动脉硬化、多发性硬化症、关节炎、风湿症、肺纤维化病、骨质疏松症或尿道结石。
[27]一种起因于骨桥蛋白产生亢进的疾病的治疗方法，其特征在于，对需要治疗的患者给药治疗上的有效量的[1]～[11]中任一项所述的化合物或N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺、或其医药上所允许的盐。
[28]根据[1]～[11]中任一项所述的化合物或N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺、或其医药上所允许的盐，其用于起因于骨桥蛋白产生亢进的疾病的治疗中。
[29]一种用于制造起因于骨桥蛋白产生亢进的疾病的治疗剂的、[1]～[11]中任一项所述的化合物或N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺、或其医药上所允许的盐的用途。
[30]一种骨桥蛋白产生抑制剂，其含有[1]～[11]中任一项所述的化合物或N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺、或其医药上所允许的盐。
[31]一种骨桥蛋白产生抑制方法，其特征在于，对需要治疗的患者给药治疗上的有效量的[1]～[11]中任一项所述的化合物或N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺、或其医药上所允许的盐。
[32]一种化合物或其医药上所允许的盐，其由式(I)表示，
[化学式5]
[式中，
R1及R3各自独立地为氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基或C6-10杂芳基，在此，该C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及C6-10杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-4酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基及-OR5构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；
R2为氢原子、氨基、被独立选择的1个或2个C1-6烷基取代的氨基、羟基或C1-6烷氧基；
R4为氢原子、卤素、氨基、被独立选择的1个或2个C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷基或C1-6卤烷基；
R5为C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基或C6-10杂芳基，在此，该C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及C6-10杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-4酰基、C1-4烷基硫氧基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C2-6链烯基及C2-6炔基构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；及
X为O，或在R2为氨基或取代氨基的情况下，X可以作为CH而与R2的氮原子键合形成吡咯环]
其中，N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺除外。
发明效果
本发明的化合物具有骨桥蛋白产生抑制作用，作为起因于骨桥蛋白产生亢进的疾病、例如癌的新型的治疗剂和/或预防剂是有用的。
附图说明
图1是表示HepG2细胞中的、对照组及化合物1(10μM及20μM)添加组的利用ELISA法的OPN产生量。
图2表示A549细胞中的、对照组及化合物1(12.5μM及25μM)添加组的利用ELISA法的OPN产生量。
图3表示OUR-10细胞中的、对照组及化合物1(25μM及50μM)添加组的利用ELISA法的OPN产生量。
图4表示QGP-1细胞中的、对照组及化合物1(20μM及40μM)添加组的利用ELISA法的OPN产生量。
图5表示A549细胞中的、对照组及化合物6(10μM及20μM)添加组的利用ELISA法的OPN产生量。
图6表示A549细胞中的、将对照组的创伤治愈率设为100％时的化合物1(12.5μM及25μM)的创伤治愈率。
图7表示A549细胞中的、将对照组的浸润细胞数设为100％时的化合物1(12.5μM及25μM)及化合物6(10μM)的浸润细胞数的比例。
图8表示A549细胞中的、将对照组的OPN产生量设为100％时的化合物19(12.5μM及25μM)添加组的利用ELISA法的OPN产生量的比例。
图9表示A549细胞中的、将对照组的OPN产生量设为100％时的化合物26(12.5μM及25μM)添加组的利用ELISA法的OPN产生量的比例。
图10表示A549细胞中的、将对照组的OPN产生量设为100％时的化合物38(12.5μM及25μM)添加组的利用ELISA法的OPN产生量的比例。
具体实施方式
本发明的化合物有时以水合物和/或溶剂合物的形式存在，因此，这些水合物和/或溶剂合物也另外包含于本发明的化合物中。作为溶剂合物，可列举乙醇溶剂合物等。
本发明的化合物有时具有1个或根据情况具有其以上的不规则碳原子，另外，有时产生几何异性或轴手性，因此，有时作为数种光学或立体异构体存在。在本发明中，这些立体异构体、它们的混合物及外消旋体包含于本发明的化合物中。
另外，将本发明的化合物的任1个或2个以上的1H变换为2H(D)的重氢转换体也包含于本发明的化合物中。
在作为结晶得到的本发明的化合物及其医药上所允许的盐中，有时存在结晶多形，其结晶多形也包含于本发明中。
下面，对本说明书中的用语，以下进行说明。
“C1-6烷基”是指：具有1～6个碳原子的直链状或支链状的饱和烃基，这些基团根据所期望可以被本发明中所含的1以上的取代基取代。“C1-6烷基”优选碳数可以为1～5、1～4、或1～3。作为所述的具体例，可列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
“C2-6链烯基”是指：具有2～6个碳原子、含有1以上的碳-碳双键的直链或支链状的脂肪族烃基，这些基团根据所期望可以被本发明中所含的1个以上的取代基取代。“C2-6链烯基”优选碳数可以为2～5、2～4、或2～3。作为所述的具体例，可列举乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
“C2-6炔基”是指：具有2～6个碳原子、具有1以上的碳-碳三键的、直链状或支链状的脂肪族烃基，这些基团根据所期望可以被本发明中所含的1个以上的取代基取代。“C2-6炔基”优选碳数可以为2～5、2～4、或2～3。作为所述的具体例，可列举乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
“C3-8环烷基”是指具有3～8个碳原子的、单环或多环式饱和烃基，这些基团根据所期望可以为被本发明中所含的1个以上的取代基取代。作为所述的具体例，可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
“C3-8杂环烷基”是指含有独立地选自由氮原子、氧原子及硫原子构成的组中的1～4个原子的、具有3～8个碳原子的单环或二环的非芳香族杂环基，这些基团根据所期望可以被本发明中所含的1以上的取代基取代。氮及硫原子可以根据所期望进行氧化，氮原子根据所期望可以进行季化。形成二环式基的稠合环可以仅含有碳原子而构成一个环，可以为饱和、部分的饱和、或不饱和。“C3-8杂环烷基”优选可以为氮原子或氧原子合起来含有1个或2个的5～7元单环杂环烷基。作为所述的具体例，可列举吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
“C6-10芳基”是指键合于芳香族环的1个氢原子被除外的、具有6～10个碳原子的单环或二环的芳香族烃基，这些基团根据所期望可以被本发明中所含的1个以上的取代基取代。作为所述的具体例，可列举苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。
“杂芳基”是指含有独立地选自由氮原子、氧原子及硫原子构成的组中的1～4个杂原子的、单环或二环的芳香族杂环基，这些可以根据所期望被本发明中所含的1个以上的取代基取代。“杂芳基”优选可以为含有1个或2个氮原子的5或6元单环式芳香族杂环基。作为所述的具体例，可列举吡啶基、哒嗪基、异噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑烷基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吲唑基、色烯基(Chromenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基等。
“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。其中，优选为氟原子或氯原子。
“单-或二-C1-6烷基氨基”是指1个或2个氢原子被具有1～6个碳原子的上述烷基取代的氨基。被2个烷基取代的情况下，可以被相同或不同的烷基取代。作为所述的具体例，可列举甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等。
“C1-4酰基”是指键合具有氢原子或1～3个碳原子的上述的烷基的羰基(-C(＝O))。作为所述的具体例，可列举甲酰基、乙酰基、丙酰基等。
“C1-4酰基氨基”是指键合上述的酰基的氨基。作为具体例，可列举乙酰基氨基、丙酰基氨基等。
“C1-4烷基磺酰基”是指键合具有1～4个碳原子的上述的烷基的磺酰基(-S(＝O)2)。作为所述的具体例，可列举甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等。
“C1-6卤烷基”是指由卤原子(可多个)取代1个以上的氢原子的、具有1～6个碳原子的上述的烷基。被取代的氢原子的数由1个直至最大可达到其它可存在于亲烷基的氢原子的总数的范围。具有多个卤原子的情况下，可以被相同或不同的卤原子取代。作为所述的具体例，可列举氯甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等。
“C1-6烷氧基”是指具有1～6个碳原子的上述的烷基经由氧原子而键合的基团。作为所述的具体例，没有特别限定，可列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
“C1-6卤烷氧基”是指1个以上的氢原子被卤原子(可多个)取代的、具有1～6个碳原子的上述的烷氧基。被取代的氢原子的数由1个直至最大可达到其它可存在于亲烷基的氢原子的总数的范围。具有多个卤原子的情况下，可以被相同或不同的卤原子取代。作为所述的具体例，可列举氯甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
“骨桥蛋白”或“OPN”是指作为构成钙的沉积的骨组织的基质的主要的非骨胶原性蛋白质被识别的、分子量约41kDa的分泌型酸性磷酸化糖蛋白质。骨桥蛋白具有与整合素(Integrin)键合的RGD排列，具有使破骨细胞和成骨细胞这两者在骨组织周边粘接的作用。另外，骨桥蛋白较强地以阴性带电，具有使羟基磷灰石沉积、保持骨的钙的作用。此外，具有细胞的迁移、一氧化氮产生的控制、肿瘤、对免疫系统的参与等各种各样的功能。
“起因于骨桥蛋白产生亢进的疾病”可列举癌、肝炎、动脉硬化、多发性硬化症、关节炎、风湿症、肺纤维化病、骨质疏松症、尿道结石等。作为本发明中的疾病，优选癌。
“医药上所允许的盐”是指由本发明的化合物和医药上所允许的酸或碱所形成的盐。本发明的化合物具有氨基等碱性官能团的情况下，可以与各种酸形成盐。作为酸加成盐的具体例，可列举：盐酸盐、溴化氢酸盐、碘化氢酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、磷酸盐等无机酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、三氟醋酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐等有机酸盐、或谷氨酸盐、天门冬氨酸盐等氨基酸盐。
本发明的化合物具有酸性官能团的情况下，可以形成各种碱和盐。作为碱加成盐的具体例，可列举钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐等碱土金属盐、或铵盐等。
这些盐可以将本发明的化合物与酸或碱混合之后，利用重结晶等常规方法得到。
“治疗”是指哺乳动物、特别人体中的疾病和/或障碍的治愈和/或改善。例如，也包含(a)预防疾病和/或障碍；及(b)缓和和/或减轻疾病和/或疾病等。
“患者”是指人及动物、例如狗、猫、马等。其中，优选人。
“治疗上的有效量”是指：与未治疗对象相比，带来疾病、障碍和/或副作用的改善、治愈、预防和/或减轻的量、或者带来疾病和/或障碍的发展速度延迟的量。该用语也包含在其范围内为了促进正常的生理的功能而有效的量。疗法中的使用中，可以作为化合物原体给药本发明的化合物以及其盐、溶剂合物及生理上功能的衍生物的治疗上的有效量。没有特别限定，通常，作为本发明的化合物或其医药上所允许的盐，每 1天0.001～1000mg/kg(体重)的范围为有效的。
作为所述的有效量，可列举本发明的化合物或其医药上所允许的盐的单独的量、本发明的化合物的组合的量和/或与对癌治疗有用的其它活性成分组合的本发明的化合物的量。
关于式(含有式(I)及式(II))表示的本发明的化合物中的R1～R6、m、n、p、X及Y，优选的基团如下所述，本发明的保护范围并不特别限定于下述中所列举的化合物的范围。
作为R1，可列举C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及5～10元杂芳基，该C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及5～10元杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基及-OR5构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代。其中，优选列举可以被取代的C3-8环烷基、四氢吡喃基、吡啶基、噻吩基或苯基，更优选列举3位和/或4位可以独立地被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基或C1-6烷氧基取代的苯基，进一步优选列举3位和/或4位独立地被氟、羟基或甲氧基取代的苯基。
作为R2，可列举氢原子、氨基、被独立选择的1个或2个C1-6烷基取代的氨基、羟基及C1-6烷氧基。其中，优选列举氨基、被独立地选择的1个或2个C1-6烷基取代的氨基或羟基，更优选列举氨基。另外，R2可以键合于苯环的任一位置上，但优选键合于2位。
作为R3，可列举氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及5～10元杂芳基，该C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及5～10元杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基及-OR5构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代。其中，优选列举3位和/或4位可以独立地被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基或C1-6烷氧基取代的苯基，更优选列举3位和/或4位可以独立地被氯、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基取代的苯基。
另外，OR3键合于苯环的3位的情况下，优选R3为苯基，在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤烷氧基构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代。
作为R4，可列举氢原子、卤素、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基及C1-6卤烷基。其中，优选列举氢原子、卤素或氨基，更优选列举氢原子。
作为R5，可列举C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及5～10元杂芳基，该C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及5～10元杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基硫氧基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C2-6链烯基及C2-6炔基构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代。其中，优选列举可以被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基或C1-6烷氧基取代的苯基，更优选列举被羟基取代的苯基。
作为R6及R7，优选氢原子及C1-4烷基。
n优选为0～4。其中，n为1～4、R6为C1-4烷基的情况下，优选R6的末端的碳原子与用n的括弧表示的亚烷基的1个碳键合而形成4～6元环。
m优选为0或1。
p优选为0或1。
作为X，优选O。另外，p为0、R2为氨基或取代氨基且键合于苯环的2位的情况下，X优选作为CH而与R2的氮原子键合形成吡咯环。
作为Y，优选CH2或NH。
对本发明的实施例化合物的制造方法，以下进行说明。
式(I)表示的本发明的化合物可以利用例如下述方案1或非专利文献4中记载的方法来制造。
[化学式6]
(式中，R1、R3及R4与上述[1]中的定义相同。)
步骤1为使用琼斯试剂等通常所使用的氧化剂将被硝基苯磺酰基(邻硝基苯磺酰基)保护的氨基醇A的羟基进行氧化、得到乙醛B的工序。
步骤2为使得到的乙醛B和芳香族肼C在甲醇等质子性溶剂中反应、得到酰肼、接着在甲酸及醋酸等弱酸性溶剂中加热至70～80℃、得到吲哚D的工序。
步骤3为在二甲基甲酰胺等非质子性溶剂下使得到的吲哚D与对巯基苯甲酸等硫醇反应、将邻硝基苯磺酰基进行脱保护、接着加入酰基氯进行酰胺化、得到化合物E的工序。
步骤4为将得到的化合物E溶解于乙腈等溶剂、加入偏高碘酸钠水溶液、加热至70～80℃、吲哚环进行氧化性开裂、得到化合物F的工序。
另外，在式(I)表示的本发明的化合物中，用各种规定的取代基取代的情况下，例如可以一边用通常所使用的保护基适当进行保护、脱保护，一边在上述方案1的芳香族肼C、吲哚D的阶段导入规定的取代基，或可以在步骤3中所使用的酰基氯中导入，或者可以在化合物F中导入。
由式(II)表示的本发明的化合物例如可以通过下述方案2中记载的方法来制造：
[化学式7]
(式中，R1～R4、R6及n与上述[1]中的定义相同。)
[化学式8]
[式中，R1～R4、R6及n与上述[1]中的定义相同。]
步骤1为在二氯甲烷等非质子性溶剂中用苯氧基苯胺衍生物A和末端具有被叔丁氧基羰基保护的氨基的羧酸进行酰胺化、得到化合物B的工序。
步骤2为将化合物B的叔丁氧基羰基进行脱保护、接着加入芳香族羧酸并进行酰胺化、得到化合物C的工序。
另外，在式(II)表示的本发明的化合物中，用各种规定的取代基取代的情况下，例如可以一边用通常所使用的保护基适当进行保护、脱保护，一边在上述方案2的步骤1中导入规定的取代基，或可以在化合物B或化合物C的阶段导入规定的取代基。
在上述制造法的各步骤中所使用的溶剂应该根据反应或原料化合物的种类等而适当选择，可列举例如甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、丙酮、甲基酮等酮类、二氯甲烷、氯仿等卤化烃类、四氢呋喃(THF)、二噁烷等醚类、甲苯、苯等芳香族烃类、己烷、庚烷等脂肪族烃类、醋酸乙酯、醋酸丙酯等酯类、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类、二甲基亚砜(DMSO)等亚砜类、乙腈等腈类，这些溶剂可以单独使用或混合使用2种以上。另外，根据反应的种类，可以将有机酸及有机碱类作为溶剂使用。
本发明的化合物或其中间体可以用对本领域技术人员而言公知的方法进行分离、精制。可列举例如提取、分配、再沉淀、柱色谱法(例如硅胶柱色谱法、离子交换柱色谱法或分取液体色谱法)或重结晶等。作为重结晶溶剂，可以使用例如选自甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂、二乙基醚等醚系溶剂、醋酸乙酯等酯系溶剂、苯、甲苯等芳香族烃系溶剂、丙酮等酮系溶剂、二氯甲烷、氯仿等卤系溶剂、己烷等烃系溶剂、二甲基甲酰胺、乙腈等非质子系溶剂、水、或上述溶剂中的2种以上的混合溶剂等。作为其它精制方法，可以使用实验化学讲座(日本化学会编、丸善)1卷等中所记载的方法等。
在本发明的化合物或其医药上所允许的盐中，有产生不规则的情况或含有具有不规则碳的取代基的情况，在这样的化合物中存在光学异构体。在本发明的化合物中也包含这些各异构体的混合物或被分离的物质，可以按照通常的方法而制造。作为制造方法，可列举例如使用具有不规则点的原料的方法、或在中途的阶段导入不规则的方法。例如，光学异构体的情况下，通过使用光学活性的原料、或在制造工序的适当的阶段进行光学分割等，可以得到光学异构体。作为光学分割法，可列举例如在本发明的化合物或其中间体具有碱性官能团的情况下，在惰性溶剂中(例如选自甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂、二乙基醚等醚系溶剂、醋酸乙酯等酯系溶剂、甲苯等烃系溶剂、乙腈等非质子系溶剂、或上述溶剂中的2种以上的混合溶剂)，使用光学活性的酸(例如扁桃酸、N-苄氧基丙氨酸、乳酸等单羧酸、酒石酸、邻二异亚丙基酒石酸、苹果酸等二羧酸、樟脑磺酸、溴樟脑磺酸等磺酸)使盐形成的非对映体法。在本发明的化合物或其中间体具有羧基等酸性官能团的情况下，通过使用光学活性的胺(例如1-苯基乙基胺、奎尼、奎尼定、辛可尼丁、弱金鸡纳碱、番木鳖硷等有机胺)形成盐，也可以进行光学分割。
本发明的化合物具有骨桥蛋白产生抑制活性，可以成为起因于骨桥蛋白产生亢进的疾病、具体而言，癌、肝炎、动脉硬化、多发性硬化症、关节炎、风湿症、肺纤维化病、骨质疏松症、尿道结石等新型的治疗剂和/或预防剂。
作为本发明的化合物的给药经路，没有特别限定，可列举经口、舌下、口腔、非经口(例如，皮下、筋肉内或静脉内)、直肠、局部、鼻腔内给药等。其一日给药量因化合物的种类、给药方法、患者的症状·年龄等各种各样的主要原因而不同。例如，经口给药的情况下，通常可以每人或哺乳动物1kg体重将约0.001～1000mg、优选约0.1～500mg分成1次～数次进行给药。在静注等非经口给药的情况下，例如可以给药人或哺乳动物每1kg体重约0.001mg～300mg、优选约0.1mg～100mg。
本发明的化合物的剂形可以根据对象的身体状況、健康状态等而适当选择，可以进行制备。可列举例如：药片(口腔内崩解片、咀嚼片、发泡片、分散片、溶解片)、胶囊剂、颗粒剂(发泡颗粒剂)、散剂、经口液剂(酏剂、悬浮剂、乳剂、柠檬水剂(Lemonades)))、糖浆剂(糖浆用剂)、经口果冻剂、口腔用药片(片剂(troche tablet)、舌下片、含片(buccal)、附着片、橡胶剂)、口腔用喷雾剂、口腔用半固形剂、含嗽剂、注射剂(输液剂、埋入注射剂、持续性注射剂)、透析用剂(腹膜透析用剂、血液透析用剂)、吸入剂(吸入粉末剂、吸入液剂、吸入气雾剂)、栓剂、直肠用半固形剂、注肠剂、滴眼剂、眼软膏剂、滴耳剂、滴鼻剂(滴鼻粉末剂、滴鼻液剂)、阴道片、阴道用栓剂、外用固形剂(外用散剂)、外用液剂(擦剂、化妆水剂)、喷雾剂(外用气雾剂、泵喷雾剂)、软膏剂、霜剂、凝胶剂、贴付剂(胶粘带剂、膏剂)等。本发明的化合物相对于其制剂的组合物占0.1～70重量％。
本发明的治疗剂和/或预防剂只要是不妨碍本发明的化合物引起的疾病、例如癌的治疗和/或预防效果的范围，可以利用自身公知的方法适当配合通常所使用的各种医药活性成分及医药上所允许的添加剂。
作为配合于本发明的治疗剂和/或预防剂的各种医药活性成分，可列举抗癌剂、抗炎症剂、生药、天然物等，作为医药上所允许的添加剂，可列举稳定剂、表面活性剂、可溶化剂、缓冲剂、悬浮化剂、抗氧化剂、涂层剂、湿润剂、湿润调整剂、清涼化剂、着色剂、香味剂、张度剂、乳化剂、pH调节剂、皮肤保护剂、分散剂、喷射剂、芳香剂、防腐剂、溶剂等。
实施例
以下，列举实施例及试验例，进一步具体地说明本发明，但这些实施例并不限定本发明。予以说明，化合物的识别利用NMR光谱法、质量分析法等而进行。
为了将说明书的记载进行简略化，有时在实施例中使用以下所示的略号。作为用于NMR的记号，s是指单线，d是指双重线，dd是指双重的双重线，ddd是指双重的双重的双重线，t是指三重线，dt是指双重的三重线，td是指三重的双重线，tt是指三重的三重线，q是指四重线，m是指多重线，br是指宽度宽，brs是指宽度宽的单线，brt是指宽度宽的三重线，J是指键合常数。
实施例1
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(布列菲氏酰胺、化合物1)
[化学式9]
工序1.将N-(4-羟基丁基)-2-硝基苯磺酰胺(1.80g，6.25mmol)溶解于二氯甲烷(12.5mL)，加入碘苯二乙酸酯(3.11g，9.66mmol)及2,2,6,6-四甲基1-哌啶酮(145mg，0.94mmol)，在室温下搅拌6小时。依次加入二噁烷(8mL)、水(4mL)及硫酸(0.2mL)，继续加入(2-(4-(苄氧基)苯氧基)苯基)肼(2.01g，6.66mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入甲酸(12mL)，在40℃下搅拌9小时。在反应液中加入水(150mL)，用醋酸乙酯(100mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用水(200mL)、饱和碳酸氢钠水(200mL)及饱和食盐水(200mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以己烷-醋酸乙酯(3：2)溶出)精制，得到N-(2-(7-(4-(苄氧基)苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺(1.11g，1.99mmol，32％(3工序))。
工序2.将N-(2-(7-(4-(苄氧基)苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺(1.11g，1.99mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碳酸钾(1.11g，3.98mmol)及对巯基苯甲酸(614mg，7.97mmol)，在40℃下搅拌10小时。在反应液中加入水(60mL)，用醋酸乙酯(40mL)提取4次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠水(100mL)及饱和食盐水(100mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将该残渣溶解于二氯甲烷(10mL)，加入三乙基胺(1.39mL，9.96mmol)及4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰氯(1.00g，4.98mmol)的丙酮溶液(10mL)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入0.3M盐酸(50mL)，用醋酸乙酯(30mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用水(50mL)、饱和碳酸氢钠水(50mL)及饱和食盐水(50mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以己烷-醋酸乙酯(2：3)溶出)精制，得到N-(2-(7-(4-(苄氧基)苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺(431mg，0.825mmol，41％(2工序))。
工序3.将N-(2-(7-(4-(苄氧基)苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺(321mg，0.614mmol)溶解于醋酸乙酯(5mL)及甲醇(5mL)，加入20％氢氧化钯-碳(150mg)，在氢气氛围(1个气压)下在室温下搅拌5小时。将反应液进行过滤，将该滤液进行减压馏去。将该残渣溶解于二氯甲烷(8mL)，加入三乙基胺(260μL)及醋酸酐(120μL)，在室温下搅拌4小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(30mL)，用醋酸乙酯(20mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用水(30mL)、饱和碳酸氢钠水(30mL)及饱和食盐水(30mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以己烷-醋酸乙酯(1：1)溶出)精制，得到4-(3-(2-(4-(甲氧基甲氧基)苯基酰胺)乙基)-1H-吲哚-7-基氧基)苯基-乙醇酸酯(144mg，0.303mmol，49％(2工序))。
工序4.将4-(3-(2-(4-(甲氧基甲氧基)苯基酰胺)乙基)-1H-吲哚-7-基氧基)苯基-乙醇酸酯(144mg，0.303mmol)溶解于乙腈(4mL)及水(4mL)，加入偏高碘酸钠(259mg，1.21mmol)，在60℃下搅拌18小时。在反应液中加入水(20mL)，用醋酸乙酯(20mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用饱和食盐水(40mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将该残渣溶解于甲醇(2.5mL)，加入盐酸-甲醇试剂(5～10％)(2.5mL)，在室温下搅拌4小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水(15mL)，用醋酸乙酯(20mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用饱和食盐水(30mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以氯仿-甲醇(49：1)溶出)精制，得到化合物1(50mg，0.127mmol，42％(2工序))。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。EIMS及NMR的结果，与J.Org.Chem.2005,70,8854-8858中记载的物质完全一致。
实施例2
4-羟基-N-(2-(7-(4-羟基苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺(化合物2)
[化学式10]
将N-(2-(7-(4-(苄氧基)苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺(8.2mg，0.016mmol)溶解于醋酸乙酯(0.5mL)及甲醇(0.5mL)，加入20％氢氧化钯-碳(3.0mg)，在氢气氛围(1个气压)下在室温下搅拌5小时。将反应液进行过滤，将该滤液进行减压馏去。将残渣溶解于甲醇(0.5mL)，加入盐酸-甲醇试剂(5～10％)(0.5mL)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水(10mL)，用醋酸乙酯(10mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用饱和食盐水(10mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以己烷-醋酸乙酯(1：2)溶出)精制，得到化合物2(3.2mg，0.008mmol，53％(2工序))。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.75(1H,brs),8.15(1H,brs),7.66(2H,d,J＝8.8Hz),7.54(1H,brs),7.26(1H,d,J＝7.9Hz),7.08(1H,d,J＝2.4Hz),6.98(1H,brs),6.80(1H,t,J＝7.9Hz),6.78(2H,d,J＝8.9Hz),6.73(2H,d,J＝8.9Hz),6.71(2H,d,J＝8.9Hz),6.39(1H,d,J＝7.9Hz),3.57(2H,q,J＝5.8Hz),2.93(2H,t,J＝5.8Hz).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ166.9,160.8,154.4,150.4,145.2,131.3,129.8(2C),129.0,127.5,123.6,120.9(2C),119.9,116.9(2C),115.6(2C),114.4,114.2,109.2,41.2,26.5.
EIMS m/z(rel.int)388[M]+(18),251(100),238(11).
HREIMS m/z 388.1411(C23H20O4N2的计算值388.1423).
实施例3
N-(3-(2,3-二羟基苯基)-3-氧代丙基)-4-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺(化合物3)
[化学式11]
工序1.将四氢呋喃(50mL)及乙腈(3.8mL，72.2mmol)在-78℃下进行搅拌，用30分钟滴加正丁基锂(1.56M己烷溶液)(46.0mL)。进一步用30分钟滴加利用J.Org.Chem.2005,70,7505-7511中记载的制造方法所合成的2,3-双(甲氧基甲氧基)苯甲醛(3.96g，17.52mmol)的四氢呋喃溶液(25mL)，一边将该温度维持在-78℃，一边搅拌1小时。升温至0℃，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，用二乙基醚(100mL)提取3次。将得到的二乙基醚层合在一起，用水(500mL)及饱和食盐水(500mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以己烷-醋酸乙酯(7：3)溶出)精制，得到3-(2,3-双(甲氧基甲氧基)苯基)-3-羟基丙烷腈(2.56g，9.56mmol，55％)。
工序2.将氢化锂铝(429mg，11.3mmol)悬浮于四氢呋喃(15mL)，在0℃下进行搅拌。加入3-(2,3-双(甲氧基甲氧基)苯基)-3-羟基丙烷腈(1.21g，4.52mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，在70℃下搅拌4小时。冷却至0℃，加入1M氢氧化钠水溶液(60mL)。将反应液进行硅藻土过滤化，将该滤液用醋酸乙酯(50mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用饱和食盐水(100mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将该残渣溶解于二氯甲烷(8.0mL)。在0℃下依次加入三乙基胺(1.0mL)及氯甲酸9-芴基甲酯(1.675g，6.47mmol)，搅拌2小时。在反应液中加入0.5M盐酸(30mL)，用醋酸乙酯(20mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用饱和碳酸氢钠水(50mL)及饱和食盐水(50mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以己烷-醋酸乙酯(1：1)溶出)精制，得到(9H-芴-9-基)甲基3-(2,3-双(甲氧基甲氧基)苯基)-3-羟丙基氨基甲酸酯(1.017g，2.06mmol，46％(2工序))。
工序3.将(9H-芴-9-基)甲基3-(2,3-双(甲氧基甲氧基)苯基)-3-羟丙基氨基甲酸酯(114mg，0.231mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)。依次加入咪唑(78.4mg，1.152mmol)及叔丁基二甲基甲硅烷基氯(83.4mg，0.553mmol)，在45℃下搅拌8小时。在反应液中加入0.1M盐酸(10mL)，用醋酸乙酯(10mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用水(15mL)、饱和碳酸氢钠水(15mL)及饱和食盐水(15mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以己烷-醋酸乙酯(3：1)溶出)精制，得到(9H-芴-9-基)甲基3-(2,3-双(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(叔丁基二甲基-甲硅烷氧基)丙基氨基甲酸酯(105mg，0.173mmol，75％)。
工序4.将(9H-芴-9-基)甲基3-(2,3-双(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-丙基氨基甲酸酯(88.7mg，0.146mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，加入哌啶(50μL)，在室温下搅拌1小时。将反应液进行减压馏去，将该残渣用硅胶柱色谱法(以氯仿-甲醇(8：1)溶出)精制，得到3-(2,3-双(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙烷-1-胺(46.6mg，0.121mmol，83％)。
工序5.将4-(4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)苯甲酸(31.0mg，0.113mmol)溶解于二氯甲烷(2.0mL)，在0℃下进行搅拌。依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(32.8mg，0.171mmol)、3-(2,3-双(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(叔丁基二甲基-甲硅烷氧基)丙烷-1-胺(43.8mg，0.113mmol)及三乙基胺(25μL)，搅拌2小时。在反应液中加入0.2M盐酸(10mL)，用醋酸乙酯(10mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用水(15mL)、饱和碳酸氢钠水(15mL)及饱和食盐水(15mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以己烷-氯仿(1：4)溶出)精制，得到N-(3-(2,3-双(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基)-4-(4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺(38.3mg，0.060mmol，53％)。
工序6.将N-(3-(2,3-双(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基)-4-(4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺(35.0mg，0.055mmol)溶解于四氢呋喃(2.0mL)。在0℃下加入氟化四-正丁基铵(1.0M四氢呋喃溶液)(50μL)，搅拌1小时。在反应液中加入0.2M盐酸(10mL)，用醋酸乙酯(10mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用水(15mL)、饱和碳酸氢钠水(15mL)及饱和食盐水(15mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，加入重铬酸吡啶鎓盐(103mg，0.182mmol)，在室温下搅拌15小时。在反应液中加入二乙基醚(15mL)，进行硅藻土过滤化，将该滤液用水(10mL)、饱和碳酸氢钠水(10mL)及饱和食盐水(10mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将该残渣用硅胶柱色谱法(以己烷-醋酸乙酯(3：2)溶出)精制，得到N-(3-(2,3-双(甲氧基甲氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-(4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺(18.4mg，0.035mmol，64％(2工序))。
工序7.将N-(3-(2,3-双(甲氧基甲氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-(4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺(13.2mg，0.025mmol)溶解于二氯甲烷(1.4mL)。在0℃下加入三氟醋酸(0.6mL)，搅拌2小时。将反应液进行减压馏去，将该残渣用硅胶柱色谱法(以己烷-醋酸乙酯(1：2)溶出)精制，得到化合物3(9.4mg，0.024mmol，95％)。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.62(2H,d,J＝8.9Hz),7.24(1H,dd,J＝8.2,1.2Hz),7.05(1H,dd,J＝8.2,1.2Hz),7.01(1H,t,J＝6.1Hz),6.86(2H,d,J＝8.6Hz),6.84(2H,d,J＝8.9Hz),6.76(2H,d,J＝8.6Hz),6.75(1H,t,J＝8.2Hz),3.77(2H,q,J＝6.1Hz),3.31(2H,t,J＝6.1Hz).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ205.9,167.3,161.8,153.7,149.6,147.9,145.6,128.7(2C),127.5,121.5(2C),121.4(2C),121.1,120.6,119.2,116.3(2C),116.0,38.1,34.6.
EIMS m/z(rel.int)393[M]+(37),230(20),213(100).
HREIMS m/z 393.1211(C22H19O6N的计算值393.1212).
实施例4
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物4)
[化学式12]
将化合物1(9.4mg，0.024mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入碳酸钾(10.6mg，0.077mmol)及甲基碘(2.5μL，0.040mmol)，在室温下搅拌6小时。在反应液中加入0.5M盐酸(10mL)，用醋酸乙酯(10mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用水(15mL)、饱和碳酸氢钠水(15mL)及饱和食盐水(15mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以氯仿溶出)精制，得到化合物4(4.4mg，0.011mmol，45％)。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.72(2H,d,J＝8.8Hz),7.46(1H,dd,J＝8.3,1.1Hz),6.89(2H,d,J＝8.8Hz),6.87(2H,d,J＝8.9Hz),6.82(1H,dd,J＝8.3,1.1Hz),6.79(2H,d,J＝8.9Hz),6.51(1H,t,J＝8.3Hz),3.86(2H,q,J＝5.9Hz),3.82(3H,s),3.30(2H,t,J＝5.9Hz).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ201.7,166.9,162.2,151.9,150.1,145.6,142.7,128.7(2C),126.9,125.3,121.2,119.9(2C),118.4,116.4(2C),114.6,113.7(2C),55.4,39.0,35.1.
EIMS m/z(rel.int)406[M]+(100),254(88),135(79).
HREIMS m/z 406.1553(C23H22O5N2的计算值406.1529).
实施例5
N-(3-(2-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物5)
[化学式13]
将化合物1(9.4mg，0.024mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入碳酸钾(10.6mg，0.077mmol)及甲基碘(2.5μL，0.040mmol)，在室温下搅拌6小时。在反应液中加入0.5M盐酸(10mL)，用醋酸乙酯(10mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用水(15mL)、饱和碳酸氢钠水(15mL)及饱和食盐水(15mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以氯仿-甲醇(49：1)溶出)精制，得到化合物5(4.8mg，0.011mmol，48％)。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(2H,d,J＝8.9Hz),7.48(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),6.95(2H,d,J＝9.1Hz),6.91(2H,d,J＝8.9Hz),6.87(2H,d,J＝9.1Hz),6.86(1H,brs),6.83(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),6.64(2H,br.s),6.53(1H,t,J＝8.4Hz),3.86(2H,q,J＝5.4Hz),3.83(3H,s),3.81(3H,s),3.32(2H,t,J＝5.4Hz).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ201.7,166.8,162.1,156.0,145.7,142.7,128.7(2C),125.3,121.2,119.8(2C),118.3,115.0(2C),114.6,113.7(2C),55.7,55.4,39.0,35.0.
EIMS m/z(rel.int)420[M]+(61),269(100),135(48).
HREIMS m/z 420.1710(C24H24O5N2的计算值420.1685).
实施例6
N-(3-(2-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物6)
[化学式14]
就化合物6而言，除使用(2-(4-(甲氧基苯氧基)苯基)肼代替(2-(4-(苄氧基)苯氧基)苯基)肼以外，按照与化合物1同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(2H,d,J＝8.6Hz),7.45(1H,dd,J＝8.3,1.1Hz),6.93(2H,d,J＝8.7Hz),6.86(2H,d,J＝8.7Hz),6.85(2H,d,J＝8.6Hz),6.82(1H,dd,J＝8.3,1.1Hz),6.63(2H,brs),6.52(1H,t,J＝8.3Hz),3.86(2H,q,J＝5.8Hz),3.79(3H,s),3.31(2H,t,J＝5.8Hz).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ201.6,167.5,159.5,155.9,149.9,145.6,142.7,128.9(2C),126.0,125.2,121.2,119.7(2C),118.2,115.5(2C),114.9(2C),114.7,55.7,38.9,35.1.
EIMS m/z(rel.int)406[M]+(3),268(100),121(29).
HREIMS m/z 406.1535(C23H22O5N2的计算值406.1529).
实施例7
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物7)
[化学式15]
就化合物7而言，除使用3-甲氧基苯甲酰氯代替4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰氯以外，按照与化合物1同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(1H,dd,J＝8.3,1.0Hz),7.23-7.38(3H,m),7.00-7.08(2H,m),6.88(2H,d,J＝8.8Hz),6.83(2H,d,J＝8.8Hz),6.79-6.84(1H,m),6.64(2H,brs),6.52(1H,t,J＝8.3Hz),6.30(1H,brs),3.87(2H,q,J＝5.5Hz),3.83(3H,s),3.32(2H,t,J＝5.5Hz).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ201.5,167.6,159.8,152.5,149.6,145.8,142.7,135.8,129.6,125.1,121.0,120.0(2C),118.7,118.2,117.8,116.5(2C),114.6,112.3,55.4,38.8,35.2.
EIMS m/z(rel.int)406[M]+(95),255(100),151(54),135(44).
HREIMS m/z 406.1550(C23H22O5N2的计算值406.1529).
实施例8
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-乙酰胺(化合物8)
[化学式16]
就化合物8而言，除使用醋酸酐代替4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰氯以外，按照与化合物1同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(1H,dd,J＝8.3,1.2Hz),6.89(2H,d,J＝8.9Hz),6.83(1H,dd,J＝8.3,1.2Hz),6.82(2H,d,J＝8.9Hz),6.63(2H,brs),6.53(1H,t,J＝8.3Hz),6.22(1H,brs),5.47(1H,brs),3.68(2H,q,J＝5.4Hz),3.22(2H,t,J＝5.4Hz),1.97(3H,s).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ201.4,170.4,152.3,149.7,145.8,142.6,125.1,121.0,120.0(2C),118.2,116.4(2C),114.6,38.9,34.6,23.3.
EIMS m/z(rel.int)314[M]+(98),254(100).
HREIMS m/z 314.1259(C17H18O4N2的计算值314.1267).
实施例9
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-氟苯甲酰胺(化合物9)
[化学式17]
就化合物9而言，除使用4-氟苯甲酰氯代替4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰氯以外，按照与化合物1同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ7.79(2H,dd,J＝8.5,5.3Hz),7.50(1H,dd,J＝8.3,1.2Hz),7.11(2H,dd,J＝9.0,8.5Hz),6.87(2H,d,J＝8.9Hz),6.82(1H,dd,J＝8.3,1.2Hz),6.81(2H,d,J＝8.9Hz),6.54(1H,t,J＝8.3Hz),3.82(2H,t,J＝6.0Hz),3.34(2H,t,J＝6.0Hz).
13C-NMR(150MHz,CD3OD)δ201.8,167.4,166.6(d,J＝229.9Hz),164.1,153.5,149.1,146.3,142.6,129.5(2C,d,J＝8.6Hz),125.1,120.9,120.2(2C),118.4,116.4(2C),115.7(2C,d,J＝21.5Hz),114.9,38.9,35.6.
EIMS m/z(rel.int)394[M]+(46),254(100),123(39).
HREIMS m/z 394.1327(C22H19O4N2F的计算值394.1329).
实施例10
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-环己烷羧酰胺(化合物10)
[化学式18]
就化合物10而言，除使用环己烷羰基氯代替4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰氯以外，按照与化合物1同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(1H,d,J＝8.0Hz),6.90(2H,d,J＝8.9Hz),6.78-6.87(3H,m),6.63(2H,brs),6.52(1H,t,J＝8.0Hz),6.23(1H,brs),5.56(1H,brs),3.66(2H,q,J＝5.7Hz),3.20(2H,t,J＝5.7Hz),2.05(1H,tt,J＝12.2,3.9Hz),1.73-1.86(4H,m),1.35-1.48(2H,m),1.17-1.31(4H,m).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ201.6,176.2,152.2,149.9,145.7,142.6,125.2,121.1,120.0(2C),118.3,116.5(2C),114.6,45.5,39.0,34.4,29.6(2C),25.7(3C).
EIMS m/z(rel.int)382[M]+(100),254(90).
HREIMS m/z 382.1854(C22H26O4N2的计算值382.1893).
实施例11
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-(四氢-2H-吡喃-4-基)-羧酰胺(化合物11)
[化学式19]
就化合物11而言，除使用四氢-2H-吡喃-4-羰基氯代替4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰氯以外，按照与化合物1同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(1H,brs),7.45(1H,dd,J＝8.3,1.2Hz),6.87(2H,d,J＝8.9Hz),6.83(1H,dd,J＝8.3,1.2Hz),6.80(2H,d,J＝8.9Hz),6.76(2H,brs),6.62(1H,brs),6.54(1H,t,J＝8.3Hz),3.99(2H,ddd,J＝11.3,3.8,2.2Hz),3.65(2H,q,J＝5.6Hz),3.41(2H,td,J＝11.3,3.4Hz),3.21(2H,t,J＝5.6Hz),2.33(1H,tt,J＝10.7,5.0Hz),1.70-1.83(4H,m).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ201.8,175.1,153.4,149.1,146.2,142.5,125.1,120.9,120.2(2C),118.3,116.4(2C),114.9,67.4(2C),42.2,38.8,34.9,29.2(2C).
EIMS m/z(rel.int)384[M]+(100),328(20),254(78).
HREIMS m/z 384.1673(C21H24O5N2的计算值384.1685).
实施例12
N-(3-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物12)
[化学式20]
就化合物12而言，除使用(2-甲氧基苯基)肼代替2-(4-(苄氧基)苯氧基)苯基)肼以外，按照与化合物1同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD(4:1))δ7.63(2H,d,J＝8.5Hz),7.37(1H,d,J＝8.3Hz),6.86(1H,d,J＝8.3Hz),6.83(2H,d,J＝8.5Hz),6.60(1H,t,J＝8.3Hz),3.88(3H,s),3.80(2H,q,J＝5.7Hz),3.29(2H,t,J＝6.6Hz).
13C-NMR(100MHz,CDCl3-CD3OD(4:1))δ202.0,168.2,160.4,147.5,141.6,129.0(2C),125.5,122.6,117.2,115.4,114.7,113.3(2C),55.9,39.0,35.3.
EIMS m/z(rel.int)314[M]+(41),177(100),121(67),44(77).
HREIMS m/z 314.1258(C17H18O4N2的计算值314.1267).
实施例13
N-(3-(2-氨基-3-羟基苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物13)
[化学式21]
就化合物13而言，除使用(2-(苄氧基)苯基)肼代替2-(4-(苄氧基)苯氧基)苯基)肼以外，按照与化合物1同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(2H,d,J＝8.5Hz),7.35(1H,d,J＝8.1Hz),6.78-6.84(3H,m),6.48(1H,t,J＝8.1Hz),3.72(2H,q,J＝6.6Hz),3.28(2H,t,J＝6.6Hz).
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ202.6,170.2,162.0,146.3,142.4,130.2(2C),126.5,122.9,118.9,118.0,116.1(2C),115.7,39.8,37.2.
EIMS m/z(rel.int)300[M]+(87),163(57),121(100),44(91).
HREIMS m/z 300.1128(C16H16O4N2的计算值300.1110).
实施例14
N-(3-(2-氨基-3-(4-甲基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物14)
[化学式22]
就化合物14而言，除使用(2-(对甲苯氧基)苯基)肼代替2-(4-(苄氧基)苯氧基)苯基)肼以外，按照与化合物1同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(2H,d,J＝8.7Hz),7.63(1H,d,J＝8.2Hz),7.13(2H,d,J＝8.2Hz),6.82-6.88(3H,m),6.80(2H,d,J＝8.2Hz),6.55(1H,t,J＝8.2Hz),3.74(2H,t,J＝6.8Hz),3.31(2H,t,J＝6.8Hz),2.30(3H,s).
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ202.4,170.2,162.0,156.2,146.1,144.6,134.0,131.3(2C),130.2(2C),127.4,126.4,123.5,119.9,118.9(2C),116.1(2C),115.4,39.9,37.1,20.7.
EIMS m/z(rel.int)390[M]+(100),303(16),252(82),226(25),121(17).
HREIMS m/z 390.1577(C23H22O4N2的计算值390.1580).
实施例15
N-(3-(2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物15)
[化学式23]
就化合物15而言，除使用(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)肼代替2-(4-(苄氧基)苯氧基)苯基)肼以外，按照与化合物1同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ7.77(1H,d,J＝8.2Hz),7.68(2H,d,J＝8.7Hz),7.60(2H,d,J＝9.0Hz),7.04-7.08(3H,m),6.81(2H,d,J＝8.7Hz),6.65(1H,t,J＝8.2Hz),3.74(2H,t,J＝6.7Hz),3.33(2H,t,J＝6.8Hz).
13C-NMR(150MHz,CD3OD)δ202.4,170.2,162.0,161.9,145.1,143.7,130.2(2C),129.3,128.2(2C,q,J＝3.6Hz),126.7,126.2,125.8(q,J＝32.2Hz),125.7(q,J＝270.8Hz),120.5,117.9(2C),116.1(2C),115.6,39.9,37.1.
EIMS m/z(rel.int)444[M]+(100),306(90),280(41),121(30).
HREIMS m/z 444.1296(C23H19O4N2F3的计算值444.1297).
实施例16
N-(3-(2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物16)
[化学式24]
就化合物16而言，除使用(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)苯基)肼代替2-(4-(苄氧基)苯氧基)苯基)肼以外，按照与化合物1同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(2H,d,J＝8.5Hz),7.61(1H,d,J＝8.3Hz),6.87(1H,d,J＝8.0Hz),6.86(1H,d,J＝8.3Hz),6.80(2H,d,J＝8.5Hz),6.70(1H,d,J＝2.7Hz),6.55(1H,t,J＝8.3Hz),6.47(1H,dd,J＝8.0,2.7Hz),3.80(3H,s),3.77(3H,s),3.74(2H,t,J＝6.6Hz),3.31(2H,t,J＝6.6Hz).
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ202.4,170.2,162.0,152.4,151.6,146.8,146.6,144.4,130.2,127.1,126.4,122.9,119.8,116.1(2C),115.4,113.9,110.5(2C),104.9,57.0,56.5,39.9,37.1.
EIMS m/z(rel.int)436[M]+(100),299(85),284(47),272(19),121(52).
HREIMS m/z 436.1656(C24H24O6N2的计算值436.1634).
实施例17
N-(3-(2-氨基-3-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物17)
[化学式25]
就化合物17而言，除使用(2-(4-氯苯氧基)苯基)肼代替2-(4-(苄氧基)苯氧基)苯基)肼以外，按照与化合物1同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70(1H,d,J＝8.3Hz),7.67(2H,d,J＝8.7Hz),7.30(2H,d,J＝8.7Hz),6.97(1H,d,J＝8.3Hz),6.93(2H,d,J＝8.8Hz),6.80(2H,d,J＝8.8Hz),6.60(1H,t,J＝8.3Hz),3.74(2H,t,J＝6.8Hz),3.30(2H,t,J＝6.8Hz).
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ202.4,170.2,162.1,157.6,144.9,131.4,130.8(2C),130.2(2C),129.0,128.4,126.4,124.9,120.2,119.8(2C),116.0(2C),115.5,39.9,37.1.
EIMS m/z(rel.int)412[M+2]+(38),410[M]+(100),274(38),272(83),246(36),121(56).
HREIMS m/z 410.1046(C22H19O4ClN2的计算值410.1033).
实施例18
8-(4-羟基苯氧基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-1-酮(化合物18)
[化学式26]
将利用J.Org.Chem.2005,70,8854-8858中记载的制造方法合成的8-(4-苄氧基苯氧基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-1-酮(299mg，0.778mmol)溶解于醋酸乙酯(3mL)及乙醇(3mL)，加入20％氢氧化钯-碳(60mg)，在氢气氛围(1个气压)下在室温下搅拌4小时。将反应液进行过滤，将该滤液进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以氯仿-甲醇(9：1)溶出)精制，得到化合物18(171.7mg，0.583mmol，75％)。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.69(1H,br.s),9.23(1H,br.s),7.53(1H,br.s),7.30(1H,d,J＝8.0Hz),6.97(1H,t,J＝8.0Hz),6.88(2H,d,J＝8.2Hz),6.77(2H,d,J＝8.2Hz),6.59(1H,d,J＝8.0Hz),3.51(2H,t,J＝6.8Hz),2.92(2H,t,J＝6.8Hz).
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.4,153.4,148.7,144.7,128.8,127.8,127.4,120.0(2C),119.9,118.9,115.9(2C),114.6,110.8,41.0,20.5.
EIMS m/z(rel.int)294[M]+(100),265(14),237(49).
HREIMS m/z 294.0992(294.1004的计算值C17H14O3N2).
实施例19及20
N-(3-(2-氨基-3-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-氨基苯甲酰胺(化合物19)及N-(3-(2-氨基-3-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-乙酰基氨基苯甲酰胺(化合物20)
化合物19：
[化学式27]
化合物20：
[化学式28]
工序1.将N-(2-(7-(4-氯苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺(172mg，0.364mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入碳酸钾(100mg，0.728mmol)及对巯基苯甲酸(225mg，1.46mmol)，在40℃下搅拌10小时。在反应液中加入水(15mL)，用醋酸乙酯(10mL)提取4次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用水(30mL)、饱和碳酸氢钠水(20mL)及饱和食盐水(20mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣溶解于二氯甲烷(4mL)，加入三乙基胺(0.300mL，2.16mmol)及4-酰胺苯甲酰氯(194mg，1.08mmol)的丙酮溶液(5mL)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入0.3M盐酸(20mL)，用醋酸乙酯(20mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用水(30mL)、饱和碳酸氢钠水(30mL)及饱和食盐水(30mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以己烷-醋酸乙酯(9：1)溶出)精制，得到N-(2-(7-(4-氯苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-酰胺苯甲酰胺(29mg，0.065mmol，18％(2工序))。
工序2.将N-(2-(7-(4-氯苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-酰胺苯甲酰胺(29mg，0.065mmol)溶解于乙腈(1mL)及水(1mL)，加入偏高碘酸钠(60mg，0.281mmol)，在60℃下搅拌48小时。在反应液中加入水(10mL)，用醋酸乙酯(10mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用饱和食盐水(10mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣溶解于甲醇(1mL)，加入盐酸-甲醇试剂(5～10％)(1mL)，在室温下搅拌4小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水(10mL)，用醋酸乙酯(15mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用饱和食盐水(20mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以氯仿-甲醇(99：1)溶出)精制，得到化合物19(3mg，0.007mmol，10％(2工序))。另外，将残渣用硅胶柱色谱法(以氯仿-甲醇(49：1)溶出)精制，得到化合物20(2mg，0.005mmol，7％(2工序))。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
化合物19：
1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ7.71(1H,dd,J＝8.2,1.3Hz),7.57(2H,d,J＝8.9Hz),7.31(2H,d,J＝8.9Hz),6.97(1H,dd,J＝8.2,1.3Hz),6.94(2H,d,J＝9.1Hz),6.66(2H,d,J＝9.1Hz),6.60(1H,t,J＝8.2Hz),3.73(2H,t,J＝6.9Hz),3.32(2H,t,J＝6.9Hz).
13C-NMR(150MHz,CD3OD)δ202.5,170.5,157.6,153.2,144.9,144.8,130.8(2C),129.9(2C),129.0,128.5,124.9,123.2,120.2,119.8(2C),115.5,114.7(2C),40.0,37.0.
EIMS m/z(rel.int)411[M+2]+(4),409[M]+(12),274(29),272(69),136(47),120(100).
HREIMS m/z 409.1219(C22H20O3N3Cl的计算值409.1193).
化合物20：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.71(2H,d,J＝8.9Hz),7.55(2H,d,J＝8.9Hz),7.53(1H,dd,J＝8.2,1.2Hz),7.37(1H,br.s),7.25(2H,d,J＝9.1Hz),6.92(1H,dd,J＝8.2,1.2Hz),6.88(2H,d,J＝9.1Hz),6.87(1H,t,J＝6.3Hz),6.56(1H,t,J＝8.2Hz),6.53(2H,br.s),3.84(2H,q,J＝5.7Hz),3.30(2H,t,J＝5.7Hz),2.17(3H,s).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ201.6,168.3,166.6,155.5,143.8,143.1,140.8,129.9,129.8(2C),128.4,128.0(2C),126.6,123.4,119.0(2C),118.9(2C),118.8,114.8,38.9,35.0,24.7.
EIMS m/z(rel.int)453[M+2](2),451[M]+(5),274(40),272(100),136(34),120(49).
HREIMS m/z 451.1278(C24H22O4N3Cl的计算值451.1299).
实施例21
N-(2-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基氨基)乙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物21)
[化学式29]
工序1.将N-(叔丁氧基羰基)乙二胺(202mg，1.26mol)溶解于二氯甲烷(3mL)，加入3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酸(385mg，1.58mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(660μL，3.80mmol)及(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代碳正离子(810mg，1.89mmol)，在室温下搅拌18小时。在反应液中加入0.3M盐酸(20mL)，用醋酸乙酯(20mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用饱和碳酸氢钠水(40mL)及饱和食盐水(40mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以己烷-醋酸乙酯(2：3)溶出)精制，得到叔丁基2-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基酰胺)乙基氨基甲酸酯(467mg，1.33mmol，96％)。
工序2.将叔丁基2-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基酰胺)乙基氨基甲酸酯(101mg，0.261mmol)溶解于甲醇(2.5mL)，加入盐酸-甲醇试剂(5～10％)(2.5mL)，在室温下搅拌5小时。将反应液进行减压馏去，将残渣溶解于二氯甲烷(5mL)，加入4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸(63mg，0.342mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(200μL，1.15mmol)及(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基酰胺氧基)二甲基氨基吗啉代碳正离子(173mg，0.404mmol)，在室温下搅拌15小时。在反应液中加入0.3M盐酸(20mL)，用醋酸乙酯(20mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用饱和碳酸氢钠水(40mL)及饱和食盐水(40mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以醋酸乙酯溶出)精制，得到N-(2-(4-(甲氧基甲氧基)苯基酰胺)乙基)-3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(80mg，0.178mmol，68％(2工序))。
工序3.将N-(2-(4-(甲氧基甲氧基)苯基酰胺)乙基)-3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(49mg，0.109mmol)溶解于甲醇(1.5mL)，加入盐酸-甲醇试剂(5～10％)(1.5mL)，在室温下搅拌5小时。将反应液进行减压馏去，将残渣用硅胶柱色谱法(以氯仿-甲醇(19：1)溶出)精制，得到化合物21(39mg，0.096mmol，88％)。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(1H,br.s),8.00(1H,br.s),7.69(1H,br.s),7.63(2H,d,J＝8.8Hz),7.44(1H,ddd,J＝7.9,2.0,1.2Hz),7.40(1H,dd,J＝2.0,1.2Hz),7.29(1H,t,J＝7.9Hz),7.02(1H,ddd,J＝7.9,2.0,1.2Hz),6.93(2H,d,J＝9.2Hz),6.86(2H,d,J＝9.2Hz),6.79(2H,d,J＝8.8Hz),3.77(3H,s),3.53-3.60(4H,m).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ169.0,168.6,160.2,158.7,156.0,149.5,135.5,129.7,129.0(2C),124.7,120.8(2C),120.7,120.5,116.2(2C),115.2,114.9(2C),55.5,40.5,40.2.
EIMS m/z(rel.int)406[M]+(100),269(40),256(23),227(69),121(73).
HREIMS m/z 406.1505(C23H22N2O5的计算值406.1529).
实施例22
N-(2-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基氨基)乙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物22)
[化学式30]
就化合物22而言，除使用2-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酸代替3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酸以外，按照与化合物21同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(1H,dd,J＝7.8,1.7Hz),7.57(2H,d,J＝8.8Hz),7.37(1H,td,J＝7.8,1.7Hz),7.13(1H,td,J＝7.8,1.7Hz),6.92(2H,d,J＝9.3Hz),6.85(2H,d,J＝9.3Hz),6.71-6.80(3H,m),3.79(3H,s),3.62(2H,t,J＝5.9Hz),3.55(2H,t,J＝5.9Hz).
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ170.4,164.3,162.0,158.2,157.8,150.1,133.6,131.8,130.2(2C),126.2,123.8,122.2(2C),121.9,118.3,116.1(2C),116.0(2C),56.1,40.7,40.6.
EIMS m/z(rel.int)406[M]+(25),215(100).
HREIMS m/z 406.1549(C23H22N2O5的计算值406.1529).
实施例23
N-(4-羟基苯基)-4-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-4-氧代丁烷酰胺(化合物23)
[化学式31]
将4-(4-羟基苯基氨基)-4-氧代丁烷酸(26mg，0.122mmol)溶解于甲醇(2mL)，加入3-(4-氯苯氧基)苯胺(26mg，0.136mmol)及氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(37mg，0.134mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入0.3M盐酸(10mL)，用醋酸乙酯(10mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用饱和碳酸氢钠水(20mL)及饱和食盐水(20mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以氯仿-甲醇(19：1)溶出)精制，得到化合物23(11mg，0.026mmol，21％)。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36(1H,t,J＝1.5Hz),7.32(2H,d,J＝9.0Hz),7.29(2H,d,J＝8.9Hz),7.24-7.28(2H,m),6.97(2H,d,J＝9.0Hz),6.73-6.70(3H,m),2.65-2.74(4H,m).
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ173.1,172.6,158.7,157.4,155.3,141.6,131.7,131.0,130.8(2C),129.4,123.4(2C),121.4(2C),116.2(2C),116.1,115.2,111.6,32.8,32.4.
EIMS m/z(rel.int)412[M+2]+(4),410[M]+(11),303(25),301(67),221(33),219(100),191(92),109(84).
HREIMS m/z 410.1019(C22H19N2O4Cl的计算值410.1033).
实施例24
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物24)
[化学式32]
工序1.将3-(4-氯苯氧基)苯胺(55mg，0.250mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，加入N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸(59mg，0.312mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(130μL，0.776mmol)及(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代碳正离子(145mg，0.339mmol)，在室温下搅拌16小时。在反应液中加入0.3M盐酸(20mL)，用醋酸乙酯(20mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用饱和碳酸氢钠水(40mL)及饱和食盐水(40mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以己烷-醋酸乙酯(3：7)溶出)精制，得到叔丁基3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸酯(61mg，0.155mmol，62％)。
工序2.将叔丁基3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸酯(53mg，0.135mmol)溶解于甲醇(1.5mL)，加入盐酸-甲醇试剂(5～10％)(1.5mL)，在室温下搅拌4小时。将反应液进行减压馏去，将残渣溶解于二氯甲烷(3mL)，加入4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸(32mg，0.175mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(100μL，0.574mmol)及(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代碳正离子(90mg，0.210mmol)，在室温下搅拌12小时。在反应液中加入0.3M盐酸(20mL)，用醋酸乙酯(20mL)提取3次。将得到的醋酸乙酯层合在一起，用饱和碳酸氢钠水(40mL)及饱和食盐水(40mL)清洗，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂进行减压馏去。将残渣用硅胶柱色谱法(以氯仿-甲醇(39：1)溶出)精制，得到N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺(38mg，0.082mmol，61％(2工序))。
工序3.将N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺(28mg，0.063mmol)溶解于甲醇(1mL)，加入盐酸-甲醇试剂(5～10％)(1mL)，在室温下搅拌5小时。将反应液进行减压馏去，将残渣用硅胶柱色谱法(以氯仿-甲醇(19：1)溶出)精制，得到化合物24(9mg，0.022mmol，35％)。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66(2H,d,J＝8.8Hz),7.32-7.36(1H,m),7.28(2H,d,J＝9.0Hz),7.24-7.27(2H,m),6.95(2H,d,J＝9.0Hz),6.83(2H,J＝8.8Hz),6.70-6.74(1H,m),3.67(2H,t,J＝6.5Hz),2.65(2H,t,J＝6.5Hz).
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ170.8,168.4,160.3,157.2,155.5,139.6,129.8,129.5(2C),128.8(2C),128.2,124.7,120.0(2C),115.1(2C),114.8,114.2,110.4,36.5,36.0.
EIMS m/z(rel.int)412[M+2]+(3),410[M]+(8),275(6),273(20),221(24),219(73),121(100).
HREIMS m/z 410.1014(C22H19N2O4Cl的计算值410.1032).
实施例25
N-(2-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-2-氧基乙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物25)
[化学式33]
就化合物25而言，使用3-(4-甲氧基苯氧基)苯胺代替3-(4-氯苯氧基)苯胺，另外，使用N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸，除此之外，按照与化合物24同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.74(2H,d,J＝8.9Hz),7.18-7.27(3H,m),6.98(2H,d,J＝9.2Hz),6.89(2H,d,J＝9.2Hz),6.86(2H,d,J＝8.9Hz),6.65-6.72(1H,m),4.14(2H,s),3.81(3H,s).
13C-NMR(100MHz,丙酮-d6)δ167.8,160.5,158.8,155.8,149.7,141.7,138.9,129.6,129.0(2C),124.1,120.7(2C),115.1(2C),114.7(2C),113.8,113.1,109.2,55.4,43.7.
EIMS m/z(rel.int)392[M]+(44),215(100),121(27).
HREIMS m/z 392.1385(C22H20N2O5的计算值392.1372).
实施例26
N-(3-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物26)
[化学式34]
就化合物26而言，除使用3-(4-甲氧基苯氧基)苯胺代替3-(4-氯苯氧基)苯胺以外，按照与化合物24同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67(2H,d,J＝8.8Hz),7.24-7.19(3H,m),6.98(2H,d,J＝9.3Hz),6.89(2H,d,J＝9.3Hz),6.84(2H,d,J＝8.8Hz),6.63-6.71(1H,m),3.80(3H,s),3.67(2H,t,J＝6.6Hz),2.64(2H,t,J＝6.6Hz).
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ170.7,168.5,160.2,158.6,155.7,149.6,139.2,129.4,128.7(2C),124.6,120.6(2C),114.9(2C),114.6(2C),113.7,112.9,109.1,55.3,36.3,35.8.
EIMS m/z(rel.int)406[M]+(55),269(23),215(100),121(28).
HREIMS m/z 406.1504(C23H22N2O5的计算值406.1529).
实施例27
N-(4-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-4-氧代丁基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物27)
[化学式35]
就化合物27而言，使用3-(4-甲氧基苯氧基)苯胺代替3-(4-氯苯氧基)苯胺，另外，使用N-(叔丁氧基羰基)-4-氨基丁烷酸代替N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸，除此之外，按照与化合物24同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66(2H,d,J＝8.3Hz),7.25-7.17(3H,m),6.97(2H,d,J＝8.4Hz),6.88(2H,d,J＝8.4Hz),6.81(2H,d,J＝8.3Hz),6.61-6.66(1H,m),3.80(3H,s),3.44(2H,t,J＝6.7Hz),2.40(2H,t,J＝6.7Hz),1.95(2H,quint,J＝6.7Hz).
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ183.4,172.4,168.7,160.1,158.7,155.8,149.8,139.5,129.5,128.8(2C),120.7(2C),115.0(2C),114.7(2C),113.8,112.9,109.2,55.5,39.2,34.5,25.4.
EIMS m/z(rel.int)420[M]+(100),270(16),257(36),215(96),121(84).
HREIMS m/z 420.1693(C24H24N2O5的计算值420.1684).
实施例28
N-(2-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-2-氧代乙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物28)
[化学式36]
就化合物28而言，使用2-(4-甲氧基苯氧基)苯胺代替3-(4-氯苯氧基)苯胺，另外，使用N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸，除此之外，按照与化合物24同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ7.67(2H,d,J＝8.9Hz),7.00-7.11(2H,m),6.90(2H,d,J＝9.1Hz),6.83(2H,d,J＝9.0Hz),6.80(2H,d,J＝8.9Hz),6.77-6.86(2H,m),4.19(2H,s),3.77(3H,s).
13C-NMR(150MHz,CD3OD)δ166.9,160.8,154.4,150.4,145.2,131.3,129.8(2C),129.0,127.5,123.6,120.9(2C),119.9,116.9(2C),115.6(2C),114.4,114.2,109.2,41.2,26.5.
EIMS m/z(rel.int)392[M]+(24),215(100).
HREIMS m/z 392.1385(C22H20N2O5的计算值392.1372).
实施例29
N-(3-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物29)
[化学式37]
就化合物29而言，除使用2-(4-甲氧基苯氧基)苯胺代替3-(4-氯苯氧基)苯胺以外，按照与化合物24同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ8.15(1H,dd,J＝7.8,1.3Hz),7.66(2H,d,J＝8.7Hz),7.04(1H,td,J＝7.8,1.3Hz),7.01(1H,td,J＝7.8,1.3Hz),6.93(2H,d,J＝9.0Hz),6.88(2H,d,J＝9.0Hz),6.82(2H,d,J＝8.7Hz),6.73(1H,dd,J＝7.8,1.3Hz),3.80(3H,s),3.71(2H,t,J＝6.2Hz),2.73(2H,t,J＝6.2Hz).
13C-NMR(150MHz,CD3OD)δ170.8,168.2,160.1,155.9,149.1,148.1,128.7(2C),127.8,124.7,124.6,122.5,122.0,120.4(2C),116.1,114.9(2C),114.7(2C),55.3,36.3,35.8.
EIMS m/z(rel.int)406[M]+(25),215(100).
HREIMS m/z 406.1535(C23H22N2O5的计算值406.1529).
实施例30
N-(3-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物30)
[化学式38]
就化合物30而言，除使用4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺代替3-(4-氯苯氧基)苯胺以外，按照与化合物24同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(2H,d,J＝8.8Hz),7.47(2H,d,J＝9.3Hz),6.94(2H,d,J＝9.0Hz),6.90(2H,d,J＝9.0Hz),6.87(2H,d,J＝9.3Hz),6.84(2H,d,J＝8.8Hz),3.80(3H,s),3.69(2H,t,J＝6.5Hz),2.66(2H,t,J＝6.5Hz).
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ170.5,168.4,160.2,155.5,154.5,150.3,132.7,128.8(2C),124.6,121.5(2C),120.1(2C),117.9(2C),115.0(2C),114.6(2C),55.4,36.2,36.0.
EIMS m/z(rel.int)406[M]+(48),215(100),121(24).
HREIMS m/z 406.1542(C23H22N2O5的计算值406.1527).
实施例31
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酰胺(化合物31)
[化学式39]
就化合物31而言，除使用1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸代替N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸以外，按照与化合物24同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ7.50(2H,d,J＝8.8Hz),7.30-7.34(1H,m),7.29(2H,d,J＝8.9Hz),7.21-7.27(2H,m),6.93(2H,d,J＝8.9Hz),6.78(2H,d,J＝8.8Hz),6.69(1H,dt,J＝6.6,2.7Hz),4.44-4.50(2H,m),4.25-4.31(1H,m),4.18-4.23(1H,m),3.55(1H,tt,J＝8.6,6.1Hz).
13C-NMR(150MHz,CD3OD)δ172.5,172.3,162.0,158.8,157.2,141.3,131.2,131.1(2C),130.9(2C),129.5,124.5,121.4(2C),116.2(2C),116.1,115.5,111.6,56.9,52.7,35.5.
EIMS m/z(rel.int)424[M+2]+(1),422[M]+(3),287(1),285(4),274(20),272(41),121(100).
HREIMS m/z 422.1004(C23H19O4N2Cl的计算值422.1033).
实施例32
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)吡咯烷-3-羧酰胺(化合物32)
[化学式40]
就化合物32而言，除使用1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸代替N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸以外，按照与化合物24同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。在NMR光谱中，标题化合物作为2种构象异构体的混合物(混合比1：1)进行观测。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ7.38(2H,d,J＝8.2Hz),7.31-7.35(1H,m),7.19-7.29(4H,m),6.89-6.94(2H,m),6.77(2H,d,J＝8.8Hz),6.65-6.71(1H,m),3.62-3.83(3H,m),3.52-3.61(1H,m),3.16-3.22(0.5H,m),3.04-3.11(0.5H,m),2.20-2.27(0.5H,m),2.04-2.20(1.5H,m).
13C-NMR(150MHz,CD3OD)δ173.6(0.5C),172.8(0.5C),172.1(0.5C),171.9(0.5C),160.9,158.8,157.3,141.5(0.5C),141.4(0.5C),131.1,130.9(2C),130.4(2C),129.5,128.2,121.4(2C),116.1,116.0(2C),115.4,111.6(0.5C),111.5(0.5C),53.2(0.5C),50.5(0.5C),50.3(0.5C),47.2(0.5C),46.6(0.5C),44.8(0.5C),31.4(0.5C),29.5(0.5C).
EIMS m/z(rel.int)438[M+2]+(6),436[M]+(17),317(4),315(12),221(3),219(9),190(100),121(85).
HREIMS m/z 436.1177(C24H21O4N2Cl的计算值436.1190).
实施例33
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)哌啶-3-羧酰胺(化合物33)
[化学式41]
就化合物33而言，除使用1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸代替N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸以外，按照与化合物24同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ7.29(2H,d,J＝8.5Hz),7.18-7.27(5H,m),6.93(2H,d,J＝8.8Hz),6.75-6.81(2H,m),6.66-6.70(1H,m),3.72-3.82(1H,m),3.25-3.36(1H,m),3.05-3.20(2H,m),2.49-2.61(1H,m),1.96-2.05(1H,m),1.66-1.85(2H,m),1.47-1.58(1H,m).
13C-NMR(150MHz,CD3OD)δ174.1,173.2,160.7,158.7,157.3,141.4,131.1,130.8(2C),130.2(2C),129.5,127.3,121.4(2C),116.2(2C),116.1,115.4,111.5,46.3,45.0,44.0,29.0,26.2.
EIMS m/z(rel.int)452[M+2]+(13),450[M]+(35),331(9),329(24),204(100),121(85).
HREIMS m/z 450.1344(C25H23O4N2Cl的计算值450.1346).
实施例34
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)吡咯烷-2-羧酰胺(化合物34)
[化学式42]
就化合物34而言，除使用N-(叔丁氧基羰基)-DL-脯氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸以外，按照与化合物24同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ7.45(2H,d,J＝8.7Hz),7.35-7.38(1H,m),7.28(2H,d,J＝8.9Hz),7.23-7.27(2H,m),6.93(2H,d,J＝8.9Hz),6.77(2H,d,J＝8.8Hz),6.68-6.71(1H,m),4.57(1H,t,J＝7.3Hz),3.66-3.74(1H,m),3.55-3.62(1H,m),2.26-2.33(1H,m),1.92-2.07(2H,m),1.79-1.87(1H,m).
13C-NMR(150MHz,CD3OD)δ173.2,172.1,161.1,158.8,157.3,141.4,131.1,130.8(2C),130.7(2C),129.5,127.8,121.5(2C),116.1,115.9(2C),115.4,111.6,62.9,52.0,31.1,26.6.
EIMS m/z(rel.int)438[M+2]+(1),436[M]+(3),218(14),190(40),121(100).
HREIMS m/z 436.1153(C24H21O4N2Cl的计算值436.1190).
实施例35
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-羧酰胺(化合物35)
[化学式43]
就化合物35而言，除使用2-噻吩羧酸代替4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸以外，按照与化合物24同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ9.44(1H,br.s),7.74(1H,br.t,J＝6.3Hz),7.48(1H,dd,J＝3.8,1.0Hz),7.41(1H,dd,J＝4.9,1.0Hz),7.25-7.27(1H,m),7.21(2H,d,J＝9.0Hz),7.15-7.19(2H,m),6.99(1H,dd,J＝4.9,3.8Hz),6.87(2H,d,J＝9.0Hz),6.62-6.66(1H,m),3.59(2H,q,J＝6.3Hz),2.58(2H,t,J＝6.3Hz).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ170.6,163.1,157.2,155.5,139.5,138.4,130.3,129.9,129.6(2C),128.4,128.2,127.7,120.1(2C),114.8,114.3,110.4,36.5,36.1.
EIMS m/z(rel.int)402[M+2](17),400[M]+(41),221(37),219(100),182(27),140(20),111(46).
HREIMS m/z 400.0652(C20H17O3N2ClS的计算值400.0648).
实施例36
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-3-羧酰胺(化合物36)
[化学式44]
就化合物36而言，除使用3-噻吩羧酸代替4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸以外，按照与化合物24同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ9.38(1H,br.s),7.85(1H,dd,J＝3.0,1.2Hz),7.65(1H,br.t,J＝6.1Hz),7.34(1H,dd,J＝5.1,1.2Hz),7.25-7.27(1H,m),7.25(1H,dd,J＝5.1,3.0Hz),7.20(2H,d,J＝8.9Hz),7.16-7.19(2H,m),6.87(2H,d,J＝8.9Hz),6.62-6.66(1H,m),3.59(2H,q,J＝6.1Hz),2.58(2H,t,J＝6.1Hz).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ170.6,164.0,157.3,155.5,139.5,136.7,129.9,129.6(2C),128.7,128.3,126.4,126.0,120.1(2C),114.8,114.3,110.4,36.5,35.8.
EIMS m/z(rel.int)402[M+2](8),400[M]+(21),221(36),219(100),182(24),140(21),111(46).
HREIMS m/z 400.0652(C20H17O3N2ClS的计算值400.0648).
实施例37
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)吡啶-4-羧酰胺(化合物37)
[化学式45]
就化合物37而言，除使用异烟酸代替4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸以外，按照与化合物24同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.93(1H,br.s),8.63(2H,d,J＝5.7Hz),7.92(1H,br.t,J＝6.1Hz),7.58(2H,d,J＝5.7Hz),7.23(1H,t,J＝2.2Hz),7.20(2H,d,J＝8.8Hz),7.19(1H,t,J＝7.9Hz),7.16(1H,dd,J＝7.9,2.2Hz),6.87(2H,d,J＝8.8Hz),6.65(1H,dd,J＝7.9,2.2Hz),3.66(2H,q,J＝6.2Hz),2.63(2H,t,J＝6.2Hz).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ170.4,166.1,157.4,155.5,150.3(2C),141.2,139.4,130.0,129.7(2C),128.4,121.1(2C),120.2(2C),114.8,114.4,110.5,36.2,36.1.
EIMS m/z(rel.int)397[M+2]+(12),395[M]+(33),221(40),219(100).
HREIMS m/z 395.1041(C21H18O3N3Cl的计算值395.1037).
实施例38
N-(3-(3-(3,4-二氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物38)
[化学式46]
就化合物38而言，除使用3-(3,4-二氯苯氧基)苯胺代替3-(4-氯苯氧基)苯胺以外，按照与化合物24同样的制造方法进行合成。
产物通过利用EIMS(电子冲击质量光谱)法的质量分析及NMR进行分析。将EIMS及NMR的结果示于以下。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62(2H,d,J＝9.0Hz),7.37(1H,t,J＝1.9Hz),7.31(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),7.27-7.21(2H,m),7.01-7.08(1H,m),6.83-6.77(3H,m),6.65-6.73(1H,m),3.64(2H,t,J＝5.1Hz),2.62(2H,t,J＝5.1Hz).
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ170.7,168.4,160.1,156.1,139.6,132.7,130.6,129.8,128.7(2C),128.6,126.1,124.5,120.0,117.7,115.3,114.9(2C),114.4,110.7,36.2,35.8.
EIMS m/z(rel.int)446[M+2]+(1),444[M]+(2),311(4),309(27),307(42),257(9),255(63),253(100),121(85),55(93).
HREIMS m/z 444.0652(C22H18N2O4Cl2的计算值444.0644).
试验例1：OPN启动子控制下的虫荧光素酶表达抑制效果的确认方法
在pGL-3载体basic(Promega)的多克隆部位插入有人OPN启动子排列(-765至23)的报道载体pOPN1-luc转染于动物细胞时，表达虫荧光素酶。将该pOPN1-luc与表达嘌呤霉素耐性基因(嘌呤霉素-N-乙酰基-转移酶基因(puromycin-N-acetyl-transferase gene))的pPUR(Clontech)同时转染于源自人的非小细胞肺癌的细胞株A549，选择在嘌呤霉素添加培养基中表达可增殖的虫荧光素酶的细胞。将所选择的细胞称为“A549/OPNluc细胞”，在后述的OPN启动子控制下的虫荧光素酶表达抑制效果的观察中使用。
将被验化合物添加于A549/OPNluc细胞的培养液中，观察相对于细胞内的虫荧光素酶表达量的影响。在此，在被验化合物具有细胞毒性或细胞增殖抑制效果的情况下，认为通过依赖于被验化合物的浓度的活细胞数的减少，总虫荧光素酶表达量降低，不能准确地评价被验化合物的OPN启动子控制下的虫荧光素酶表达抑制效果。因此，首先实施作为通过显色测定定量细胞增殖能力或细胞生存能力的方法的WST检测，求出相对于被验化合物的细胞增殖的IC50(50％细胞增殖抑制浓度)。接着，实施虫荧光素酶活性测定，求出相对于被验化合物的OPN启动子控制下的虫荧光素酶表达的EC50(50％虫荧光素酶表达抑制浓度)。
(1-1)WST检测(Assay)
将A549/OPNluc细胞以成为3×104细胞/mL的方式悬浮于添加有10％牛胎儿血清(FCS)及1％青霉素-链霉素(P/S)的DMEM培养基上，将其向96孔板的各孔分注各100μL。将试验重复三次实施，因此，分别准备各3孔对照组及各浓度的被验化合物添加组。分注后，将96孔板在二氧化碳培养器(37℃、5％CO2条件下)中培养24±4小时。
将本发明的化合物利用二甲基亚砜(DMSO)制成50mmol/L溶液，在-80℃下保存。将该化合物溶液利用DMSO作为2倍稀释系列稀释(通常为0.31mmol/L～20mmol/L的范围)，为了WST检测而准备各2倍浓度不同的被验化合物溶液。
向加入有细胞悬浮液的各孔分注仅DMSO(对照)或稀释的被验化合物(检体)的溶液各0.5μL(200倍稀释)。用涡旋混合器混合之后，将96孔板在二氧化碳培养器(37℃、5％CO2条件下)中培养48±4小时。接着，将PremixWST-1Reagent(TaKaRaBio)添加于各10μL各孔。用涡旋混合器混合之后，将96孔板在37℃、5％CO2条件下进行培养，使用酶标仪(Bio-Rad；Benchmark或Thermo Scientific；Varioskan Flash)测定60分钟后或120分钟后的吸光值(450nm)。
将对照的孔及各浓度的检体孔的吸光值分别输入于EXCEL文件，求出相对于对照的平均吸光值的各浓度的检体孔的吸光值的百分率。由该值利用最小二乘法求出近似曲线式，计算IC50值。
(1-2)虫荧光素酶检测
在加入有细胞悬浮液的各孔中加入DMSO仅(对照)或稀释的被验化合物(检体)的溶液各0.5μL并稀释200倍。用涡旋混合器混合之后，至在二氧化碳培养器(37℃、5％CO2条件下)中培养48±4小时的工序，进行与上述的WST检测同样的操作。
将Luciferase Assay Systems(Promega：Cat#E1500)中所含的Luciferase AssaySubstrate(以下，记载为LAS)在Luciferase Assay Buffer(LAB)中溶解，制备虫荧光素酶试剂。将5×Cell Culture Lysis Reagent(以下，记载为CCLR)用水稀释5倍，制备1×CCLR。
培养48±4小时后，完全除去各孔的培养基，分注1×CCLR各50μL。在室温下静置30分钟之后，将各孔内的1×CCLR设为测定用试样。在化学发光测定用的管中加入虫荧光素酶试剂100μL，其中添加测定用试样20μL并进行混合，使用TD20/20(Promega)或GloMax20/20(Promega)测定化学发光(相对发光强度：RLU)。
将对照的RLU及各浓度的检体的RLU分别输入于EXCEL文件，求出相对于对照的RLU的平均值的各浓度的检体的RLU的百分率。由该值利用最小二乘法求出近似曲线式计算EC50值。另外，由用相对于对照的RLU的平均值的各浓度的检体的RLU的百分率除以化合物为同浓度的时的WST检测的吸光值的百分率(相对于对照)所得的值、利用最小二乘法求出近似曲线式计算修正EC50值。修正EC50值为修正了依赖于细胞毒性或细胞增殖抑制效果引起的被验化合物的浓度的活细胞数的减少导致的RLU的降低的EC50值。
将使用化合物1～38作为被验化合物得到的IC50值、EC50值及修正EC50值示于表1。
[表1]
化合物编号 IC50(μmol/L) EC50(μmol/L) 修正EC50(μol/L)
1 65.9 17.1 24.5
2 51.0 26.8 60.3
3 32.5 32.2 103.2
4 67.1 27.6 37.0
5 64.9 19.5 22.6
6 66.0 8.9 10.2
7 63.3 35.6 43.7
8 ＞100 ＞100 -
9 93.7 41.5 65.6
10 52.8 31.5 41.7
11 200.3 165.7 -
12 ＞200 ＞200 -
13 ＞200 ＞200 -
14 61.1 5.6 5.0
15 35.4 5.6 5.3
16 34.9 9.8 12.5
17 47.7 3.7 4.2
18 49.4 ＞50 -
19 ＞100 6.8 7.8
20 ＞100 16.3 18.0
21 95.9 16.1 17.0
22 ＞100 42.2 50.4
23 ＞100 71.5 82.8
24 29.4 7.5 11.4
25 87.5 40.6 50.9
26 86.2 20.3 27.1
27 71.9 19.8 26.6
28 ＞100 41.5 53.7
29 ＞100 51.4 62.1
30 52.3 7.0 12.6
31 26.9 9.3 11.0
32 24.7 8.0 9.3
33 25.9 8.5 11.1
34 55.1 24.9 32.9
35 74.6 23.8 41.4
36 43.3 22.0 31.2
37 60.1 15.6 20.9
38 17.3 4.6 7.5
试验例2：化合物1、6、19、26及38对于人癌细胞源自细胞株的OPN产生的抑制效果
将布列菲氏酰胺(化合物1)加入于源自人肝癌的细胞株HepG2、源自人的非小细胞肺癌的细胞株A549、源自人肾细胞癌的OUR-10或源自人胰腺癌的QGP-1的培养液，使用Human Osteopontin Immunoassay kit(人骨桥蛋白免疫试剂盒，R&D systems)测定2天培养后的培养上清液中的OPN量。通过将化合物1添加组的OPN量和DMSO添加组(对照)的OPN量进行比较，进行确认试验。另外，将作为布列菲氏酰胺衍生物的化合物6、19、26及38加入于源自非小细胞肺癌的细胞株A549的培养液，进行同样的确认试验。
化合物1、6、19、26及38也具有细胞增殖抑制效果，因此，为了准确地评价OPN产生量抑制效果，在除去培养上清液而残留于孔的细胞中添加虫荧光素酶检测中使用的1×CCLR液而制备细胞溶解液，使用BCAProtein Assay Kit(BCA蛋白浓度测定试剂盒，ThermoScientific)测定其蛋白量。化合物1的添加导致的对OPN产生量的影响用每蛋白1mg量的OPN量进行比较。
(2-1)细胞培养液的制备(图1、图2、图5及图8～图10)
将HepG2细胞或A549细胞在分别添加有10％FCS及1％P/S的DMEM培养基中以成为4×104细胞/mL的方式悬浮，向24孔板的各孔分注各500μL。将试验重复三次实施，因此，分别准备各3孔对照组及各浓度的被验化合物添加组。将24孔板在二氧化碳培养器(37℃、5％CO2条件下)内培养24±4小时。
(2-2)细胞培养液的制备(图3及图4)
将OUR-10细胞或QGP-1细胞在分别添加有10％FCS及1％P/S的RPMI1640培养基中以成为4×104细胞/mL的方式悬浮，向24孔板的各孔分注各500μL。将试验重复实施，因此，分别准备各2孔对照组及各浓度的被验化合物添加组。将24孔板在二氧化碳培养器(37℃、5％CO2条件下)内培养24±4小时。
(2-3)化合物的添加
作为被验化合物的化合物1、6、19、26及38使用DMSO制成50mmol/L溶液，在-80℃下保存。使用DMSO将该化合物1溶液进行稀释，分别制备成2.5mmol/L及5mmol/L(图1)、3.125mmol/L及6.25mmol/L(图2)、6.25mmol/L及12.5mmol/L(图3)或5mmol/L及10mmol/L(图4)的浓度。在培养HepG2、A549、OUR-10或QGP-1细胞的各孔中分别添加2种浓度的化合物1的溶液各2μL。在对照孔中添加仅DMSO各2μL。
同样地，使用DMSO将在-80℃下被保存的化合物6的50mmol/L溶液进行稀释，分别制备成2.5mmol/L及5mmol/L(图5)的浓度。在培养A549细胞的各孔中添加2种浓度的化合物6的溶液各2μL。在对照孔中添加仅DMSO各2μL。
另外，使用DMSO将在-80℃下被保存的化合物19、26及38的50mmol/L溶液进行稀释，分别制备成3.125mmol/L及6.25mmol/L(图8～图10)的浓度。在培养A549细胞的各孔中添加2种浓度的化合物19、26及38的溶液各2μL。在对照孔中添加仅DMSO各2μL。
(2-4)细胞培养和试样的制备
震荡24孔板，将孔内的溶液混合之后，在二氧化碳培养器(37℃、5％CO2条件下)中培养48±4小时。接着，将培养上清液总量移至1.5mL管中，在含有细胞的孔中添加D-PBS(-)500μL。
将24孔板轻轻地震荡后，除去D-PBS(-)，将虫荧光素酶检测中使用的5×CCLR用水5倍稀释而制备1×CCLR。向各孔中分注各200μL所制备的1×CCLR。接着，将24孔板置于翘板摇床，摇动15分钟。
摇动15分钟之后，由24孔板的各孔将细胞溶解液移至1.5mL管，为了除去细胞破坏片等，用微量高速冷却离心机在4℃下以15,000rpm离心分离1分钟。将得到的上清液设为蛋白量测定用试样。
另一方面，为了除去细胞破坏片等，将移至1.5mL管的培养上清液用微量高速冷却离心机在4℃下以15,000rpm离心分离1分钟。将得到的上清液设为ELISA用试样。
(2-5)OPN蛋白量的测定
就ELISA用试样而言，除去QGP-1细胞的试样(使用原液)，如下地进行稀释。
A549细胞(20倍稀释)：试样5μL+培养培养基95μL
HepG2细胞(80倍稀释)：试样2μL+培养培养基158μL
OUR-10细胞(10倍稀释)：试样10μL+培养培养基90μL
在ELISA试剂盒中所含的OPN standard的玻璃瓶中加入水1mL，平穏地进行混合，在室温下静置15分钟，制备200ng/mL OPN Standard。接着，以表2所示的方式将OPNstandard利用试剂盒中所含的稀释液RD5-24进行阶段稀释。
[表2]
准备试剂盒中所含的需要数的OPN Microplate和RD1-6，向各100μL孔分注RD1-6。在添加有RD1-6的孔中进一步添加各50μL稀释的OPN standard(玻璃瓶A～H)及试样。接着，通过密封覆盖孔上部，在室温下静置2小时。这期间用水稀释试剂盒中所含的Wash BufferConcentrate(漂洗缓冲浓缩液)，制备Wash Buffer。
静置2小时后，除去各孔内的液。向各孔分注Wash Buffer(漂洗缓冲液)250μL之后，除去Wash Buffer，将孔进行清洗。将该清洗操作进行4次。
向各孔分注OPN conjugate各200μL。接着，将孔上部通过密封覆盖，在室温下静置2小时。这期间将试剂盒中所含的Color Reagent A和Color Reagent B进行等量混合，制备Substrate Solution(底物溶液)。
静置2小时后，除去各孔内的液体。向各孔分注Wash Buffer250μL之后，除去WashBuffer，将孔进行清洗。将该清洗操作进行4次。
向各孔分注Substrate Solution各200μL，进行遮光，在室温下静置30分钟。接着，向各孔添加试剂盒中所含的Stop Solution各50μL，至孔的液体整体从蓝色成为黄色，平穏地用涡旋混合器进行混合。混合后，使用酶标仪(Bio-Rad；Benchmark或ThermoScientific；Varioskan Flash)测定吸光值(450nm及570nm)。从全部的测常数据的OD450nm中减去OD 570nm的值，通过以下的计算使用该值。
由标准曲线样品的吸光值制作标准曲线。使用标准曲线的数式，由各样品的吸光值算出OPN蛋白量。
(2-6)细胞中的总蛋白量测定
将蛋白量测定用试样10μL和水90μL进行混合，稀释10倍。以表3所示的方式用水稀释BSA溶液而制备标准曲线样品。
[表3]
将蛋白测定用试剂盒中所含的BCA试剂A和BCA试剂B(50：1)进行混合，制备Working Reagent(工作试剂)。向96孔板中分别分注标准曲线样品(玻璃瓶A～F)及稀释10倍蛋白测定用试样25μL。将试验重复实施，因此，分别准备各2孔对照组及各浓度的被验化合物添加组。
向各孔添加Working Reagent各200μL，用涡旋混合器混合30秒。在60℃下加热30分钟之后，在室温下静置15分钟。接着，使用酶标仪(Bio-Rad；Benchmark或ThermoScientific；Varioskan Flash)测定吸光值(550nm)。
由标准曲线样品的吸光值制作标准曲线。使用标准曲线的数式算出各孔的稀释的试样的总蛋白浓度。进而，将稀释倍数(10倍)与总蛋白浓度乘算，算出试样的总蛋白浓度。
(2-7)OPN(蛋白)量的表示
OPN量(每培养上清液1mL的量)换算为每ELISA测定用的试样的总量(0.5mL)。用该换算值除以与求出OPN量的试样相同的孔的蛋白测定用试样总量(0.2mL)中的蛋白量，将OPN量换算为每细胞总蛋白1mg。用每该蛋白1mg的OPN量研究化合物1给药的影响。
(2-8)统计处理
在OPN量的统计处理中，使用Excel统计Statcel 3。在EXCEL文件上，将添加有作为被验化合物的化合物3的试样的OPN量通过与对照的OPN量的比较进行Dunnett检定。
图1表示显示化合物1添加导致的HepG2细胞的OPN产生抑制效果的图表。就化合物1而言，在浓度10μmol/L的情况下，在与对照组之间，在OPN产生量上没有看到不同，但在浓度20μmol/L的情况下低于1％的危险率中，确认：与对照组相比，显著地抑制HepG2细胞的OPN产生。
图2表示显示化合物1添加导致的A549细胞的OPN产生抑制效果的图表。就化合物1而言，确认：将浓度增加至12.5μmol/L～25μmol/L时，浓度依赖性地抑制OPN产生。在浓度为12.5μmol/L及25μmol/L的情况下均低于1％的危险率中，确认：与对照组相比，显著地抑制A549细胞的OPN产生。
图3表示显示化合物1添加导致的OUR-10细胞的OPN产生抑制效果的图表。就OPN量而言，对照组及化合物1添加组均重复实施的各2个的值显示大致相同的值。就化合物1而言，在浓度25μmol/L及浓度50μmol/L的情况下，确认：与对照组相比，显著地抑制OUR-10细胞的OPN产生。
图4表示显示化合物1添加导致的QGP-1细胞的OPN产生抑制效果的图表。就OPN量而言，对照组及化合物1添加组均重复实施的各2个的值显示大致相同的值。就化合物1而言，在浓度20μmol/L的情况下，在与对照组之间，在OPN产生量上没有看到不同，但在浓度40μmol/L的情况下，确认：与对照组相比，显著地抑制QGP-1细胞的OPN产生。
图5表示显示化合物6添加导致的A549细胞的OPN产生抑制效果的图表。就化合物6而言，确认：将浓度增加至10μmol/L～20μmol/L时，浓度依赖性地抑制OPN产生。在浓度为10μmol/L及20μmol/L的情况下均低于1％的危险率中，确认：与对照组相比，显著地抑制A549细胞的OPN产生。
图8表示显示化合物19添加导致的A549细胞的OPN产生抑制效果的图表。就化合物19而言，确认：将浓度增加至12.5μmol/L～25μmol/L时，浓度依赖性地抑制OPN产生。在浓度为12.5μmol/L及25μmol/L的情况下均低于1％的危险率中，确认：与对照组相比，显著地抑制A549细胞的OPN产生。
图9表示显示化合物26添加导致的A549细胞的OPN产生抑制效果的图表。就化合物26而言，确认：将浓度增加至12.5μmol/L～25μmol/L时，浓度依赖性地抑制OPN产生。在浓度为12.5μmol/L及25μmol/L的情况下均低于1％的危险率中，确认：与对照组相比，显著地抑制A549细胞的OPN产生。
图10表示显示化合物38添加导致的A549细胞的OPN产生抑制效果的图表。就化合物38而言，确认：将浓度增加至12.5μmol/L～25μmol/L时，浓度依赖性地抑制OPN产生。在浓度为12.5μmol/L及25μmol/L的情况下均低于1％的危险率中，确认：与对照组相比，显著地抑制A549细胞的OPN产生。
由图1～图4确认：化合物1抑制源自人肝癌的细胞株HepG2、源自人的非小细胞肺癌的细胞株A549、源自人肾细胞癌的细胞株OUR-10及源自人胰腺癌的QGP-1的OPN产生。另外，由图5确认：化合物6抑制源自人的非小细胞肺癌的细胞株A549的OPN产生，而且，由图8～图10确认：化合物19、26及38抑制源自人的非小细胞肺癌的细胞株A549的OPN产生。
试验例3：化合物1对于源自人的非小细胞肺癌的细胞株A549的创伤治愈能力的抑 制效果
由图1～图4所示的实验结果确认：抑制OPN启动子控制下的虫荧光素酶表达的布列菲氏酰胺(化合物1)实际上抑制作为蛋白的OPN产生。接着，确认通过产生OPN而在细胞中产生的生理的功能是否由作为被验化合物的化合物1抑制。作为确认方法之一，进行细胞的创伤治愈试验(Wound-Healing assay)。该试验为作为研究细胞的迁移能力的方法通常已知的方法。将进行了单层培养的细胞在吸液管的尖端等部分地剥下细胞时，通过损伤的周围的细胞移动(迁移)而填埋损伤的部分，通过在培养液中添加被验化合物，观察是否对该功能给予影响。
(3-1)创伤治愈试验(Wound-Healing assay)方法
将源自人的非小细胞肺癌的细胞株A549在添加有10％FCS及1％P/S的DMEM培养基中以成为3.5×105细胞/mL的方式悬浮。向24孔板的各孔分注细胞悬浮液各500μL(1.75×105细胞)。将试验重复三次实施，因此，分别准备各3孔对照组及各浓度的被验化合物添加组。分注后，将24孔板在二氧化碳培养器(37℃、5％CO2条件下)中培养24±4小时。
培养后，从全部的孔中除去了培养基。向全部的孔分注在DMEM中添加有0.1％牛血清白蛋白(BSA)及1％P/S的培养基(无血清培养基)各500μL。将板震荡之后，再次从全孔中除去了培养基。除去了培养基之后，向全部的孔分注无血清培养基各500μL。
作为被验化合物的化合物1用DMSO制成50mmol/L溶液，在-80℃下保存。将该化合物1溶液用DMSO稀释，分别制备成3.125mmol/L及6.25mmol/L的浓度。在培养A549细胞的各孔中添加化合物1的3.125mmol/L或6.25mmol/L的溶液各2μL。在对照孔中添加仅DMSO各2μL。
将24孔板进行震荡，将孔内的溶液混合之后，在二氧化碳培养器(37℃、5％CO2条件下)中培养24±4小时。
在显微镜下观察24孔板内的细胞，确认为100％密集(confluent)之后，在20μL用的微吸液管芯片的尖端、在板底面的细胞中每1孔受伤3处。作为显微镜，使用安装有CCD照相机系统的Retiga-2000Fast 1394Color(QImaging)的倒立型研究显微镜IX71(奥林巴斯)。
用显微镜观察创伤部，以创伤部纳入于图像的方式进行调整而拍摄。倍数设定为40倍(目镜：×10、物镜：×4)。拍摄后，将24孔板在二氧化碳培养器(37℃、5％CO2条件下)中培养48±4小时。
培养后，用显微镜观察创伤部，以创伤部纳入于图像的方式进行调整而拍摄。倍数设定为40倍(目镜：×10、物镜：×4)。
基于使用Image-Pro Plus 7.0J(MediaCybernetics社)拍摄的图像确认创伤部的面积。而且，基于以下计算式算出创伤治愈率(％)。算出对照组及2种浓度的化合物1给药组各自的创伤治愈率(％)的平均值。另外，也算出相对于对照组的创伤治愈率的化合物处理组的创伤治愈率(％)。
创伤治愈率(％)＝100－[创伤2天后的创伤面积/刚创伤后的创伤部面积]×100
(3-2)统计处理
创伤治愈率的算出值的统计处理通过使用Excel统计Statcel 3、在EXCEL文件上将全部的化合物1给药处理组的创伤治愈率以与对照的比较进行Dunnett检定而实施。
图6表示显示化合物1添加导致的A549细胞的创伤治愈抑制效果的图表。就化合物1而言，在浓度12.5μmol/L的情况下，在与对照组之间，在创伤治愈率上没有看到不同，但在浓度25μmol/L的情况下低于1％的危险率中，在对照组之间在创伤治愈率上确认显著差异。即，就化合物1而言，在浓度25μmol/L的情况下，可看到显著地抑制A549细胞的创伤治愈。
试验例4：化合物1及化合物6对于源自人的非小细胞肺癌的细胞株A549的转移浸 润能的抑制效果
作为研究通过产生OPN而在细胞中产生的生理的功能是否由被验化合物抑制的第2号的试验，进行基质浸润试验(Matrix-Invasion assay)。该试验中，准备涂层有作为细胞外基质成分的骨胶原或层粘连蛋白(基质胶、BD Bioscience社)的、具有φ8μm的细孔(孔隙)的膜粘贴于底部的杯体(插件，insert)和插入该插件的24孔板。将悬浮于无血清培养基的细胞放入内侧的插件中，向外侧的24孔板的各孔注入加入有引诱细胞的转移及浸润的物质(在此，牛胎儿血清)的培养基，观察通过涂层有基质胶的插件的膜在外侧的孔中出现的细胞数。
基质胶为细胞培养用的人工基底膜基质，为从丰富地含有细胞外基质蛋白质的Engelbreth-Holm-Swarm(EHS)小鼠肉瘤中所提取的可溶性基底膜制备品。基质胶的主成分为层粘连蛋白、骨胶原IV、肝素硫酸蛋白聚糖及内功素/巢蛋白。在基质胶中也包含在TGF-β、上皮细胞增殖因子、胰岛素样成长因子、纤维芽细胞增殖因子、组织纤溶酶原活性化因子及EHS肿瘤中自然地产生的其它增殖因子。
具体而言，使荧光色素取入于可以浸润于膜的外侧的A549细胞之后，从膜上剥下，测定其荧光强度。同时，也使荧光色素取入于数量已知的标准曲线制作用的细胞，由其荧光强度制作标准曲线。而且，求出由近似曲线式细胞数未知的被验样品的浸润细胞数。
癌细胞通过加入于外侧的培养基的牛胎儿血清的刺激而产生OPN。在培养液中存在OPN时，细胞与OPN键合，通过其作用而产生将基质金属蛋白酶(MatrixMetalloproteinase:MMP)的骨胶原进行分解的酶并将基质胶进行溶解，进而迁移能力升高，因此，移动至外侧的孔。观察抑制OPN启动子控制下的虫荧光素酶表达的布列菲氏酰胺(化合物1)及作为其衍生物的化合物6对于A549细胞的基质浸润功能的抑制效果。
(4-1)基质浸润试验(Matrix-Invasion assay)方法
将源自人的非小细胞肺癌的细胞株A549在添加有10％FCS及1％P/S的DMEM培养基中以成为1.8×105细胞/mL的方式悬浮。将该悬浮液在75cm2烧杯中分注10mL，在二氧化碳培养器(37℃、5％CO2条件下)中培养24±4小时。同样地，以标准曲线制作用制备A549细胞的6×104细胞/mL的悬浮液，将该悬浮液分注于25cm2烧杯5mL，在二氧化碳培养器(37℃、5％CO2条件下)中培养24±4小时。将该日设为操作的第0天。
[第二天：操作第一天]
从播种了细胞的75cm2烧杯中除去培养基。向除去了培养基的烧杯中分注0.1％BSA及1％P/S添加DMEM培养基(无血清培养基)10mL，以在细胞表面同样地浸透培养基的方式倾斜烧杯。接着，从烧杯中除去培养基。
向除去了培养基的烧杯分注无血清培养基10mL。接着，在二氧化碳培养器(37℃、5％CO2条件下)中培养24±4小时。
[操作第2天]
将基质胶(10mg/mL：BD Biosciences)在冰上进行溶解。将细胞培养插件(24孔用、8.0μm孔隙：BD Biosciences)及无血清培养基进行冰冷。在冰冷有基质胶的无血清培养基中稀释25倍，制备基质胶溶液。
在24孔板上设置需要数的细胞培养插件，将基质胶溶液分注于各50μL细胞培养插件，在芯片的尖端使基质胶溶液浸透于薄膜整体。接着，将24孔板置于二氧化碳培养器(37℃、5％CO2条件下)1～2小时。
在前一天除去在无血清培养基中进行了交换的75cm2烧杯的细胞的培养上清液。分注钙·镁无添加磷酸缓冲生理食盐液(D-PBS(-))10mL，在细胞表面以同样地浸透D-PBS(-)的方式倾斜烧杯之后，除去D-PBS(-)的(将该操作称为D-PBS(-)的“清洗操作”。)。接着，将细胞剥离溶液(CellDissociation Solution/CDS：sigma)分注于3～5mL烧杯。将分注有CDS的烧杯放入于二氧化碳培养器(37℃、5％CO2条件下)，加热约20分钟(每5分摇动)，进行使细胞从烧杯底部剥离的操作(将该操作称为CDS的“细胞剥离”。)。
用300×g进行离心分离之后，除去上清液，将5mL的使用无血清培养基细胞进行悬浮。分取悬浮液的一部分(10μL)，添加0.4％台盼蓝溶液10μL而轻轻地吸液之后，使用Burker-Turk血球计算盘计数细胞数，求出细胞浓度(将该操作称为“细胞数计数”)。
使用无血清培养基制备2×105细胞/mL的细胞浓度的悬浮液8mL。利用基质胶溶液涂敷表面之后，向用二氧化碳培养器培养了1～2小时的培养插件平穏地分注制备的细胞悬浮液各0.5mL(1×105细胞)。将试验重复三次实施。
向15mL管中分注添加有10％FCS及1％P/S的DMEM培养基5mL。向该管分注化合物1的50mmol/L DMSO溶液1.25μL(最终浓度12.5μmol/L)或2.5μL(最终浓度25μmol/L)，制备化合物1添加培养基。同样地，分注化合物6的50mmol/L DMSO溶液的1μL(最终浓度10μmol/L)，制备化合物6添加培养基。在添加有10％FCS及1％P/S的DMEM培养基的5mL中添加DMSO5μL，制备对照组用添加培养基。
从培养插件和板的缝隙向24孔板的孔分注化合物1添加培养基、化合物6添加培养基或对照组用添加培养基各0.75mL。接着，将24孔板在二氧化碳培养器(37℃、5％CO2条件下)中培养48±4小时。
[操作第3天]
除去在25cm2烧杯中进行了培养的A549细胞的培养基，与无血清培养基5mL进行交换。接着，将25cm2烧杯在二氧化碳培养器(37℃、5％CO2条件下)中培养24±4小时。
[操作第4天]
将钙黄绿素AM(50μg/玻璃瓶：BD Biosciences)的玻璃瓶冷却至室温，添加DMSO30μL并进行混合，制备钙黄绿素AM溶液。向15mL管分注CDS5mL，其中添加钙黄绿素AM溶液6μL并进行混合，制备1×钙黄绿素AM溶液(被验池用钙黄绿素AM溶液)。另一方面，向15mL管分注CDS1.5mL，添加钙黄绿素AM溶液3.6μL并进行混合，制备2×钙黄绿素AM溶液(标准曲线用钙黄绿素AM溶液)。
(4-2)标准曲线用细胞的准备
在前一天，除去进行了培养基交换的25cm2烧杯的细胞的培养上清液，使用D-PBS(-)5mL进行上述的清洗操作。进而，使用CDS 3mL进行上述的细胞剥离。接着，进行上述的细胞数计数，使用CDS制备5×105细胞/mL的细胞悬浮液。而且，如表4所示，细胞悬浮液使用CDS进行稀释。向96孔黑板(圆锥形)的各孔分注玻璃瓶A～H内的细胞悬浮液各50μL。将试验重复三次实施。
[表4]
(4-3)钙黄绿素AM染色
向新的24孔板的各孔分注D-PBS(-)各0.75mL。一边用镊子举起各插件，一边利用吸液管除去插件内的培养基，移至分注有D-PBS(-)0.75mL的孔。向各插件分注D-PBS(-)0.5mL，将插件利用D-PBS(-)进行清洗。
准备新的24孔板，向该各孔分别分注1×钙黄绿素AM溶液0.35mL。一边用镊子举起利用D-PBS(-)清洗的插件，一边利用吸液管除去插件内的D-PBS(-)，移至分注有1×钙黄绿素AM溶液的孔(被验插件的细胞的荧光染色)。将移动了插件的24孔板在二氧化碳培养器(37℃、5％CO2条件下)中培养1小时。每30分钟轻轻地叩击板侧面。
培养期间，向分注有细胞悬浮液的96孔黑板的各孔分注2×钙黄绿素AM溶液各50μL，用铝箔包裹后，静置于室温(标准曲线用的细胞的染色)。
(4-4)荧光测定
1小时的培养结束之后，将含有插件的24孔板以内部的液体不溢出的方式一边注意一边震荡，将液体进行混合。接着，从24孔板的各孔使用镊子去掉各插件。将去掉了插件的各孔的液体以每100μL3孔的方式移至新的96孔黑板的各孔中(被验插件的细胞用板)。
使用酶标仪(Molecular Device；SpectraMax M5或Thermo Scientific；Varioskan Flash)测定标准曲线用细胞及被验插件的细胞用的96孔黑板的各孔的荧光(激发波长：485nm,荧光波长：520nm)。
(4-5)总浸润细胞数的算出
将标准曲线用细胞的荧光强度(RLU)输入于Excel，利用最小二乘法求出近似曲线(标准曲线)的数式。使用标准曲线的数式，由每96孔板的1孔的荧光强度算出浸润细胞数。将该浸润细胞数乘以3.5，算出24孔板的每1孔的总浸润细胞数。进而，重复三次实施，因此，算出3孔的总浸润细胞数的平均值。
(4-6)统计处理
就统计处理而言，通过使用Excel统计Statcel 3，在EXCEL文件上将化合物1及化合物6处理组的总浸润细胞数与阴性对照(Control)值进行比较，利用进行Dunnett检定来实施。
图7表示显示化合物1或化合物6添加导致的A549细胞的基质浸润抑制效果的图表。将化合物1的浓度12.5μmol/L及25μmol/L和对照组的浸润细胞数进行比较时，浸润细胞数依赖于化合物1的浓度而减少。在浓度12.5μmol/L的情况下低于5％的危险率、在浓度25μmol/L的情况下低于1％的危险率中，确认：与对照组相比，显著地抑制A549的浸润细胞数。另外，在化合物6的浓度10μmol/L的情况下也低于5％的危险率中，确认：与对照组相比，显著地抑制A549的浸润细胞数。即，就化合物1而言，在浓度12.5μmol/L及25μmol/L的情况下，可看到显著地抑制A549细胞的基质浸润，而且，就化合物6而言，在浓度10μmol/L情况下，可看到显著地抑制A549细胞的基质浸润。
产业上的可利用性
本发明的化合物或其医药上所允许的盐具有强力的骨桥蛋白产生抑制作用，对包含癌的起因于骨桥蛋白产生亢进的疾病的治疗和/或预防是有用的。

Claims (7)

1.一种由下式表示的化合物或其医药上所允许的盐，
[化学式1]
式中，
R1为环己基，在此，该环己基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤烷氧基构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；
R2为氢原子、氨基、被独立选择的1个或2个C1-6烷基取代的氨基、羟基或C1-6烷氧基；
OR3键合于苯环的3位，R3为苯基，苯基的3位和/或4位独立地被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤烷氧基取代；
R4为氢原子、卤素、氨基、被独立选择的1个或2个C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷基或C1-6卤烷基；
R6为氢原子；
n为1；
m为1；
p为0；
X为O；及
Y为CH2；
或者，
所述化合物选自：
N-(3-(2-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-甲基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-氨基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-乙酰基氨基苯甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物或其医药上所允许的盐，其由式(I)表示，
[化学式2]
式中，R1、R2、R3、R4及X与权利要求1中的定义相同。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，
R2键合于苯环的2位，为氢原子、氨基或羟基；
R3为苯基，在此，该苯基在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤烷氧基构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；
R4为氢原子、卤素或氨基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，R4为氢原子。
5.一种化合物或其医药上所允许的盐，其选自由以下物质构成的组：
4-羟基-N-(2-(7-(4-羟基苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(3-(2,3-二羟基苯基)-3-氧代丙基)-4-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-乙酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-环己烷羧酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-(四氢-2H-吡喃-4-基)-羧酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-羟基苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-甲基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-氨基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-乙酰基氨基苯甲酰胺；
N-(2-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基氨基)乙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(2-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基氨基)乙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(4-羟基苯基)-4-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-4-氧代丁烷酰胺；
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(2-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-2-氧基乙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(4-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-4-氧代丁基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(2-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-2-氧代乙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酰胺；
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)吡咯烷-3-羧酰胺；
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)哌啶-3-羧酰胺；
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)吡咯烷-2-羧酰胺；
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-羧酰胺；
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-3-羧酰胺；
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)吡啶-4-羧酰胺；及
N-(3-(3-(3,4-二氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺。
6.权利要求1～4中任一项所述的化合物或其医药上所允许的盐在制备用于治疗起因于骨桥蛋白产生亢进的癌的药物中的用途。
7.一种化合物或其医药上所允许的盐在制备用于治疗起因于骨桥蛋白产生亢进的癌的药物中的用途，该化合物或其医药上所允许的盐选自由以下物质构成的组：
4-羟基-N-(2-(7-(4-羟基苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(3-(2,3-二羟基苯基)-3-氧代丙基)-4-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-乙酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-环己烷羧酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-(四氢-2H-吡喃-4-基)-羧酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-羟基苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-甲基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-氨基苯甲酰胺；
N-(3-(2-氨基-3-(4-氯苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-乙酰基氨基苯甲酰胺；
N-(2-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基氨基)乙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(2-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基氨基)乙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(4-羟基苯基)-4-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-4-氧代丁烷酰胺；
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(2-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-2-氧基乙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(4-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-4-氧代丁基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(2-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-2-氧代乙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酰胺；
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)吡咯烷-3-羧酰胺；
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)哌啶-3-羧酰胺；
N-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(4-羟基苯基羰基)吡咯烷-2-羧酰胺；
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-2-羧酰胺；
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)噻吩-3-羧酰胺；
N-(3-(3-(4-氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)吡啶-4-羧酰胺；及N-(3-(3-(3,4-二氯苯氧基)苯基氨基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺。
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