JP2012505855A - 抗癌治療における使用のためのジバニロイルおよびトリバニロイル誘導体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、医薬分野、より正確には新規治療用化合物、さらに詳細には、新たに合成したジバニロイル誘導体を用いる、抗癌治療またはダウン症候群においておよび鎌状赤血球貧血に対する使用に関する。
新規の抗癌剤の探索は、癌がヒトの死のより重要な原因になってきているので、決して終わりのないストーリーである。全抗癌剤の80%以上が、癌細胞のアポトーシス経路を指向して行われており、該経路の活性化に対しての細胞毒性である。
本発明は、バニリン酸基を含む共通構造に基づく新たな化合物を提供することにより上記の問題に対する解決法を提供する。
R1-6は、互いにそれぞれ独立して=H、OH、C1-8アルコキシアルキレン、OMe、Ac、OAc、C1-8アルキル、NO2またはハロゲン、例えばFもしくはClであり得、ここでR1-3の間で隣接する2つの置換基は一緒になってジオキソールとなり得;
式中のL1=(CH2)n(ここでn は、2〜10から選択される整数であり)であるか;または
であり、
を有する化合物またはその立体異性体あるいはその医薬的に許容な付加塩、水和物または溶媒和物である。
さらに好ましい態様において、R1およびR4は、それぞれ独立して水素であり、R2、R3、R5お
よびR6は、それぞれ独立して ヒドロキシまたはC1-6アルコキシである。
式中、R1およびR4=OMe、FまたはClであり、R2およびR5 =OHであり、R3およびR6=H (DLT-95、DLT-95-FおよびDLT-95-Cl)である。
式中各R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、H、OH、C1-8アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲン、例えばFおよびClからなる群から独立して選択され;
式中のL1は、C1-8アルキレン、
ここでR9は、OH、CO2HおよびNH2 からなる群から選択され、ここでqは、0、1、2または3から選択される整数である]
を有する化合物、またはその立体異性体およびその医薬的に許容な付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
好ましい態様の代替えにおいて、XはNHである。
式中、R1およびR4=OMe、FまたはClであり、R2およびR5 =OHであり、R3およびR6=H (DLT-95、DLT-95-FおよびDLT-95-Cl)である。
式中 n は、1、2、3、4、5、6、7および8から選択される整数であり、
式中R10およびR11は、それぞれ独立して、H、CO2H、C1-6アルキル、アミンおよびバニリン酸からなる群から選択される]
の化合物を提供する。
式中p は、0、1、2または3から選択される整数であり;そして
式中R9は、OH、CO2H、NH2からなる群から選択され、qは、0、1、2または3から選択される整数である]
の化合物を提供する。
式中R7は、H、CO2HまたはC1-6アルキルから選択される]
を有する化合物を提供する。
式中R1-3は、互いにそれぞれ独立して=H、OH、ハロゲン、C1-8アルコキシアルキレン、OMe Ac、OAc、C1-8アルキル、NO2であり得;
式中R1-3の間の2つの隣接する置換基は、一緒になってジオキソールであり得る]
を有する化合物を提供する。
式中各R1、R2、R3、R4、R5、R6は、H、OH、C1-8アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択され;
式中 p は、0、1、2または3から選択される整数であり;そして
式中R9 は、OH、CO2H、NH2 からなる群から選択され;そして
式中 q は、0、1、2または3から選択される整数である]
を有する化合物を提供する。
本発明は、抗癌活性を有する新たな化合物を提供する。該化合物は、増殖性障害、酸化的障害、炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病を治療するための、またはダウン症候群の症状を改善するための、一般式(I):
R1-6は、互いにそれぞれ独立して=H、OH、C1-8アルコキシアルキレン、OMe、Ac、OAc、C1-8アルキル、NO2またはハロゲン、例えばFもしくはClであり得、ここでR1-3の間で隣接する2つの置換基は一緒になってジオキソールとなり得;
式中のYは、COO、テトラゾール、OCO、OCOO、CONR10、NR10CO、OCONR10、NR10COO、NR10CONR10、COCH2CO、COCH2CH2、CH2CH2CO、CH2COCH2、COOCH2、CONHCH2、CON-C1-6アルキルCH2、CONHCO、CON-C1-6アルキルCO、CH2NHCH2、CH2N-C1-6アルキルCH2、CH2OCO、CH2NHCO、CH2N(C1-6アルキル)CO、CH2OCH2、CH2SCH2、SO2OCH2、SO2NHCH2、およびSO2N-C1-6アルキルCH2(ここで、R10=H、C1-4アルキルである)からなる群から選択され;
式中のL1=(CH2)n(ここでn は、2〜10から選択される整数であり)であるか;または
式中:
であり、
のジ−およびトリバニロイル誘導体、その立体異性体またはそれらの医薬的に許容な付加塩、水和物もしくは 溶媒和物であると定義される。
式中各R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、H、OH、C1-8アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲン、例えばFおよびClからなる群から独立して選択され;
式中のL1は、C1-8アルキレン、
それぞれの基は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、CO2H、バニリン酸、アミン、およびC1-6アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意に置換されており、ここでpは、0、1、2または3から選択される整数であり、;
ここでR9は、OH、CO2HおよびNH2 からなる群から選択され、ここでqは、0、1、2または3から選択される整数である]
のジバニロイル誘導体は、エステルまたはアミド、あるいはその立体異性体またはその医薬的に許容な付加塩、水和物もしくは溶媒和物であり;増殖性障害、酸化的障害、炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病を治療するため、またはダウン症候群および鎌状赤血球貧血の症状を改善するためのそれらの使用である。
I−直鎖状炭素鎖におけるジバニロイルエステルまたはアミド (式(III)):
式中n は、1、2、3、4、5、6、7および8から選択される整数であり;
式中R10およびR11は、それぞれ独立して、H、CO2H、C1-6アルキルおよびバニリン酸からなる群から選択される]。
DLT1:式中X=O、R10 およびR11=Hならびにn=2;
DLT2:式中X=O、R10 およびR11=Hならびにn=3;
DLT10:式中X=O、R10 およびR11=Hならびにn=4;
DLT3:式中X=O、R10 およびR11=Hならびにn=5;
DLT11:式中X=O、R10 およびR11=Hならびにn=6;
DLT12:式中X=O、R10 およびR11=Hならびにn=7;
DLT13:式中X=O、R10 およびR11=Hならびにn=8である。
式中 p は、0、1、2および3から選択される整数であり;
式中R9は、OH、CO2H、NH2 からなる群から選択され;そして
式中 q は、0、1、2または3から選択される整数である。
DLT4:1、2ラセミのトランスである;
DLT7:1、2トランス S,Sである;;
DLT8:1,2トランス R,Rである;
DLT9:1,2シスである;
DLT5:1,3シス-トランス 3:7である。」
式中R7は、H、CO2HおよびC1-6アルキルから選択される。
[2-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシメチル]フェニル]メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート;メタノール) (DLT 24)
式中R1-3は、互いにそれぞれ独立して=H、OH、ハロゲン、C1-8アルコキシアルキレン、OMe Ac、OAc、C1-8アルキル、NO2であり得;
そして式中R1-3の間の2つの隣接する置換基は、一緒になってジオキソールであり得る。
本発明者らは、単純化したブルキナビン様化合物が、ある種の抗癌治療特性を有することを確かめた。これらの特性は、1)2つのバニリン酸構成要素の間の距離、すなわち、両方のバニリン酸基の間の直鎖状炭素鎖の長さが、重要と思われる;2)バニリン酸基の相対的な位置、すなわち、化学構造の立体異性体に依存して、同一平面であるか否か;3)化学構造中に存在するバニリン酸の数、すなわち、ジバニロイル エステルもしくはアミドにおける2またはトリバニロイル エステルもしくはアミドにおける3;に依存しているように思われる。全ての3つの因子の組み合わせは、化合物の活性に影響を及ぼす。したがって、本発明者らは、新たに合成された種々のバニロイルエステルの抗癌活性を詳細に調べた。そのような化合物の追加実施例は、以下の表1に見出され得る。
a)キナーゼおよびその活性測定の提供;
b)上記キナーゼを候補薬剤と接触させ、該キナーゼの活性の再測定;および
c)工程a)およびb)
の間での上記キナーゼ活性の比較、ここで、工程a)に比較して工程b)での該キナーゼの活性の減少は、候補薬剤が抗増殖作用を有することをしめす;
を含む、(癌などの)増殖性障害の治療における、しかし同じく酸化的障害、炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、またはダウン症候群および鎌状赤血球貧血の症状を改善するための使用を有する薬剤または化合物のスクリーニング方法または特定方法を、さらに提供する。
最も好ましくは、上記の癌は、用語の一般的な意味において結腸癌;前立腺癌;乳癌;頭頸部癌;神経膠腫、好ましくはグリア芽細胞腫または非小細胞肺癌(NSCLC)およびアポトーシス耐性の 癌細胞から選択される。
本発明のさらなる目的は、本明細書で定義される本発明の化合物もしくはそれらの医薬的に許容される塩の治療的有効量、および医薬的に許容される担体、すなわち1以上の医薬的に許容される担体物質および/添加剤、例えば緩衝剤、担体、賦形剤、安定化剤等をの治療的有効量を含む医薬品である。
本発明による化合物の合成
概要
1H NMR (300 M)は、Bruker Avance(商標)Spectrometerで記録した。1H NMR化学シフトは、重水素化クロロホルムに対する7.26 ppmにおける一重線に関して百万分の一(ppm)で、結合定数はHzで報告した。以下の省略は、スピン多重度に対して用いられている:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;qt、五重線;m、多重線;b、ブロード。所定の薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲル板(Silicagel GF254(商標)、VWR製)で行い、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(球状粒子径60〜200μm、MP Biomedicals製)で行った。Aldrich製溶媒は、さらに精製することなく用いた。
1.A. 3-メトキシ-4-[(メトキシカルボニル)オキシ]安息香酸の合成:
収率:白色結晶96%。
2.A. 3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-安息香酸の合成:
以下に例示したような異なるそれぞれのジオール(9.5 mmoles)、ピリジン(4 mL、49.5 mmol)およびジクロロメタン(10 mL)を、3-メトキシ-4-[(メトキシカルボニル)オキシ]ベンゾイルクロリド(I1を参照する)か、それとも3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-ベンゾイルクロリド (I2を参照する) (各21 mmol)に加える。反応混合物を、10分間還流し次いで室温で終夜撹拌し、pHが3に達するまで2 M HClを加えることにより停止させた。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。
3.B.1. ジエステルのメトキシカルボニル基の加水分解(スキーム1を参照する)を、撹拌したNH4OH (17 mL)中のジエステル(4 mmol)の懸濁液にTHF (30 mL)を加えることにより実施した。反応混合物を、室温で100分間撹拌した。その反応を、pH 3に達するまで濃HClを注意深く加えることにより、その反応を停止した。酢酸エチルを加え、振り混ぜた後、有機層を無水Na2SO4で乾燥して真空下に濃縮した。
式中Rは、I1またはI2のいずれが用いられるかに依存して:
4.A. 化合物DLT1:エタン-1,2-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)の合成:
上記のスキーム1に従って、項目3.A.で概説したようにエタン-1,2-ジオールをI1と反応させ、エタン-1,2-ジイル ビス-[3-メトキシ-4-[(メトキシカルボニル)オキシ]ベンゾエート] (n=2):白色固体;収率 70 %を得た。
上記のスキーム1に従って、項目3.Aで概説したようにプロパン-1,3-ジオールをI1と反応させ、プロパン-1,3-ジイル ビス-[3-メトキシ-4-[(メトキシカルボニル)オキシ]ベンゾエート] (n=3) を得た:白色粉末;収率 70 %。
上記のスキーム1に従って、ブタン-1,4-ジオールをI1と反応させ、ブタン-1,4-ジイル ビス-[3-メトキシ-4-[(メトキシカルボニル)オキシ]ベンゾエート] (n=4)を得た:白色粉末;収率 65 %。
上記のスキーム1に従って、ペンタン-1,5-ジオールをI1と反応させ、ペンタン-1,5-ジイル ビス-[3-メトキシ-4-[(メトキシカルボニル)オキシ]ベンゾエート] (n=5)を得た:白色粉末;収率 70 %。
上記のスキーム1に従って、ヘキサン-1,6-ジオールをI1と反応させ、ヘキサン-1,6-ジイル ビス-[3-メトキシ-4-[(メトキシカルボニル)オキシ]ベンゾエート] (n=6)を得た:白色固体;収率 60 %。
上記のスキーム2に従って、トランス-シクロヘキサン-1,2-ジオールをI1と反応させ、トランス-シクロヘキサン-1,2-ジイル ビス-[3-メトキシ-4 [(メトキシカルボニル)オキシ]-ベンゾエート] を得た:ベージュ色の シロップ;収率 70 %。
上記のスキーム2に従って、シス-シクロヘキサン-1,2-ジオールをI1と反応させ、シス-シクロヘキサン-1,2-ジイル ビス-[3-メトキシ-4 [(メトキシカルボニル)オキシ]-ベンゾエート]または[(1R,2S)-2-(3-メトキシ-4-メトキシカルボニルオキシ-ベンゾイル)オキシシクロヘキシル] 3-メトキシ-4-メトキシ- カルボニルオキシ-ベンゾエートを得た。
上記のスキーム2に従って、シス-およびトランス-シクロヘキサン-1,3-ジオールをI2と反応させ、シス- and トランス-シクロヘキサン-1,3-ジイル ビス-[3-メトキシ-4 ベンジルオキシ]ベンゾエート]を得た。シス/トランス 1,3 シクロヘキセンジオールの混合物から出発して、その異性体は、クロマトグラフィーにより分離可能に見えたが、しかし今までのところ、我々は、80/20混合物としてシス異性体および 60/40混合物としてトランス異性体混合物を得た。それぞれの収率:20%および15%。白色固体。
1H NMR (DMSO):7.48〜7.44 (m;4H;3および7);6.84 (d;2H;6;3J6,7=8.1);4.99 (bs;2H;10);3.80 (s;6H;8);2.38〜1.88 (m;8H;9、11および12)。
13C NMR (DMSO):164.6 (1);151.2 (5);147.0 (4);123.1 (7);120.4 (2);114.7 (6);112.2 (3);69.8 (10);55.3 (8);36.0 (9);29.9 (11);18.7 (12)。
収率=63%
トランス-R,R-1,2-シクロヘキサンジイル ビス(4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンゾエート)
1H NMR (DMSO):7.50 (dd;2H;7;3J6,7=8.5;4J3,7=1.8);7.40 (m;12H;3、14、15および16);7.08 (d;2H;6;3J6,7=8.5 );5.10 (bs;6H;8および12);3.75 (s;6H;11);2.10 (m;2H;9a);1.72〜1.42 (m;6H;2b、3aおよび3b)。
13C NMR (DMSO):164.9 (1);151.9 (5);148.5 (4);136.3 (10);128.4/127.8 (11&12);127.9 (13);122.8 (7);121.9 (2);112.4 (6);111.7 (3);74.1 (9);69.8 (14);55.54 (8);29.7 (15);23.0 (16)。
1H NMR (DMSO):7.36 (m;4H;7および3);6.81 (d;2H;6;3J6,7=8.1);5.08 (bs;2H;9);2.13〜2.10 (m;2H;10a);1.78〜1.48 (m;6H;10bおよび11)。
13C NMR (DMSO):164.9 (1);151.9 (5);148.5 (4);136.3 (10);128.4/127.8 (11および12);127.9 (13);122.8 (7);121.9 (2);112.4 (6);111.7 (3);74.1 (9);69.8 (14);55.54 (8);29.7 (15);23.0 (16)。
トランス-S,S-1,2-シクロヘキサンジイル ビス(4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンゾエート)
1H NMR (DMSO):7.50 (dd;2H;7;3J6,7=8.5;4J3,7=1.8);7.40 (m;12H;3、14、15および16);7.08 (d;2H;6;3J6,7=8.5 );5.10 (bs;6H;8および12);3.75 (s;6H;11);2.10 (m;2H;9a);1.72〜1.42 (m;6H;2b、3aおよび3b)。
13C NMR (DMSO):164.9 (1);151.9 (5);148.5 (4);136.3 (10);128.4/127.8 (11および12);127.9 (13);122.8 (7);121.9 (2);112.4 (6);111.7 (3);74.1 (9);69.8 (14);55.54 (8);29.7 (15);23.0 (16)。
1H NMR (DMSO):7.36 (m;4H;7および3);6.81 (d;2H;6;3J6,7=8.1);5.08 (bs;2H;9);2.13〜2.10 (m;2H;10a);1.78〜1.48 (m;6H;10bおよび11)。
13C NMR (DMSO):164.9 (1);151.9 (5);148.5 (4);136.3 (10);128.4/127.8 (11および12);127.9 (13);122.8 (7);121.9 (2);112.4 (6);111.7 (3);74.1 (9);69.8 (14);55.54 (8);29.7 (15);23.0 (16)。
シス-1,2-シクロヘキサンジイル ビス(4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンゾエート)
1H NMR (DMSO):7.56 (dd;2H;7;3J6,7=8.5;4J3,7=2.1);7.40 (m;12H;3、11、12および13);7.12 (d;2H;6;3J6,7=8.5 );5.27 (bs;2H;14);5.16 (s;4H;9);3.66 (s;6H;8);1.92 to1.51 (m;8H;15および16)。
13C NMR (DMSO):164.9 (1);151.9 (5);148.5 (4);136.3 (10);128.4/127.8 (11および12);127.9 (13);122.8 (7);121.9 (2);112.4 (6);111.7 (3);74.1 (9);69.8 (14);55.54 (8);29.7 (15);23.0 (16)。
1H NMR (DMSO):7.50 (dd;2H;7;3J6,7=8.5;4J3,7=1.8);7.40 (m;12H;3、14、15および16);7.08 (d;2H;6;3J6,7=8.5 );5.10 (bs;6H;8および12);3.75 (s;6H;11);2.10 (m;2H;9a);1.72〜1.42 (m;6H;2b、3aおよび3b)。
13C NMR (DMSO):164.9 (1);151.9 (5);148.5 (4);136.3 (10);128.4/127.8 (11および12);127.9 (13);122.8 (7);121.9 (2);112.4 (6);111.7 (3);74.1 (9);69.8 (14);55.54 (8);29.7 (15);23.0 (16)。
ジアルキル化剤(100〜300 mg)、バニリン酸(2.2当量)およびNaHCO3 (2.2当量)を反応器中に秤量した。DMF (100 mgに対して10 mL)を加え、媒体を110℃で12時間加熱した。媒体を、水およびAcOEtの間で分配し、水相を3回抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。得られた粗生成物を、次いで、Rfで特定される溶離剤を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
1,4-ブタンジイル ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (または4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシブチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート;メタノール) (ワーキングネームDLT10)
1H NMR (DMSO):9.97 (bs;2H;OH);7.44 (m;4H;3および7);6.85 (d;2H;6;3J6,7=8.4);4.28 (bs;4H;9);3.79 (s;6H;8);1.82 (bs;4H;10)。
13C NMR (DMSO):165.6 (1);151.4 (5);147.3 (4);123.3 (7);120.6 (2);115.1 (6);112.4 (3);63.9 (9);55.5 (8);25.1 (10)。
1,6-ヘキサンジイル ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (または6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシヘキシル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート;メタノール) (ワーキングネームDLT11)
1H NMR (DMSO):9.98 (bs;2H;OH);7.44 (m;4H;3および7);6.85 (d;2H;6;3J6,7=8.1);4.20 (t;4H;9;3J6,7=6.4);3.79 (s;6H;8);1.70 (bs;4H;10);1.44 (bs;4H;11)。
13C NMR (DMSO):165.6 (1);151.4 (5);147.3 (4);123.3 (7);120.7 (2);115.2 (6);112.4 (3);64.1 (9);55.6 (8);28.2 (10);25.2 (11)。
1,7-ヘプタンジイル ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (または7-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシヘプチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート;メタノール) (ワーキングネームDLT12)
1H NMR (DMSO):9.94 (bs;2H;OH);7.44 (m;4H;3および7);6.85 (d;2H;6;3J6,7=8.1);4.20 (t;4H;9;3J6,7=6.4);3.80 (s;6H;8);1.68 (bs;4H;10);1.39 (bs;6H;11および12)。
13C NMR (DMSO):165.5 (1);151.4 (5);147.3 (4);123.2 (7);120.6 (2);115.1 (6);112.4 (3);64.1 (9);55.5 (8);28.2 (12);28.1 (10);25.3 (11)。
1,8-オクタンジイル ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (または7-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシヘプチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート;メタノール) (ワーキングネームDLT13)
1H NMR (CDCl3):7.63 (dd;2H;7;3J6,7=8.1;4J3,7=1.8);7.55 (d;2H;3;4J3,7=1.8);6.93 (d;2H;6;3J6,7=8.1);4.28 (t;4H;9;3J9,10=6.7);3.93 (s;6H;8);1.76 (m;4H;10);1.40 (bs;8H;11および12)。
13C NMR (CDCl3):166.5 (1);149.9 (5);146.1 (4);124.0 (7);122.6 (2);114.0 (6);111.7 (3);64.9 (9);56.1 (8);29.2/28.2 (10および12);26.0 (11)。
α,α'-o-キシレンジイル ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (または[2-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシメチル]フェニル]メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート;メタノール)
1H NMR (CDCl3 + 1滴のDMSO-d6):7.58 (dd;2H;7;3J6,7=8.4;4J3,7=2.1);7.51 (m;4H;3および11);7.37 (m;2H;12);6.85 (d;2H;6;3J6,7=8.4);5.49 (s;4H;9);3.87 (s;6H;8)。
13C NMR (CDCl3 + 1 drop of DMSO-d6):165.9 (1);150.6 (5);146.6 (4);134.7 (10);129.6/128.5 (11および12);124.0 (7);121.3 (2);114.3 (6);112.0 (3);64.0 (9);55.8 (8)。
式中のYは、COO、テトラゾール、OCO、OCOO、CONR4、NR4CO、OCONR4、NR4COO、NR4CONR4からなる群から選択され;
式中R4=H、C1-4アルキルであり;
式中L1=C1-8アルキレン、好ましくはC5-10;または(CH2)n、(ここでnは、2〜10から選択される整数である)、または、
式中のそれぞれの基は、CO2H、バニリン酸、アルキルオキシカルボニル、…からなる群から選択される1つまたは2つの物質で任意に置換され得る。
式中のそれぞれのR1、R2、R3、R4、R5、R6は、H、OH、C1-8アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシおよび ハロゲンからなる群から独立して選択され;
L1は、C1-8アルキレンまたは:
から選択される基であり、それぞれの基は、C1-6アルキル、CO2H、バニリン酸、アミンおよびC1-6アルキルオキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、1つ、2つまたは3つの置換基で任意に置換されており、式中のpは、0、1、2または3から選択される整数であり、;
または その立体異性体。
6-(3,4-ジメトキシベンゾイル)オキシヘキシル 3,4-ジメトキシベンゾエート(DLT 26)
1H NMR (DMSO + 数滴のCDCl3):7.55 (dd;2H;7;3J3,7=8.4;4J3,7=1.8);6.98 (d;2H;6;3J6,7=8.4);4.23 (t;4H;10;3J6,7=6.4);3.82/3.79 (2s;12H;8および9);1.73 (bs;4H;11);1.47 (bs;4H;12)。
1H NMR (DMSO):9.98 (bs;2H;OH);7.49 (dd;2H;7;3J6,7=8.1;4J3,7=1.8);7.44 (d;2H;3;4J3,7=1.8);6.87 (d;2H;6;3J6,7=8.1);6.03 (bs;2H;6);4.79 (bs;4H;9);3.81 (s;6H;8)。
13C NMR (DMSO):165.1 (1);151.5 (5);147.3 (4);127.9 (10);123.4 (7);120.2 (2);115.1 (6);112.4 (3);63.6 (9);55.5 (8)。
1H NMR (DMSO):9.41 (bs;2H;OH);7.42 (dd;2H;7;3J6,7=8.4;4J3,7=2.1);7.37 (d;2H;3;3J3,7=2.1);6.98 (d;2H;6;3J6,7=8.4);4.20 (t;4H;9;3J6,7=6.4);3.82 (s;6H;8);1.70 (bs;4H;10);1.44 (bs;4H;11)。
13C NMR (DMSO):165.5 (1);151.8 (5);146.2 (4);122.1 / 121.4 (2および7);115.6 (6);111.4 (3);64.1 (9);55.6 (8);28.1 (10);25.2 (11)。
1H NMR (DMSO):9.99 (bs;2H;OH); 7.51〜7.41 (m;8H;3,7,10,12および13);6.85 (d;2H;6;3J6,7=8.4);5.31 (s;4H;9);3.79 (s;6H;8)。
13C NMR (DMSO):165.0 (1);150.6 (5);146.6 (4);136.5 (11);128.4/127.1/126.7 (10,12および13);123.2 (7);120.0 (2);114.9 (6);112.2 (3);65.1 (9);55.2 (8)。
式中R1-3は、互いにそれぞれ独立して=H、OH、ハロゲン、C1-8アルコキシアルキレン、OMe Ac、OAc、C1-8アルキル、NO2であり得;
式中R1-3の間で、2つの隣接する置換基 は、 一緒になってジオキソールであり得る。
A/ 全体的な細胞増殖に対する効果
全体的な細胞増殖に対する本発明の化合物の効果を迅速に、すなわち5日間以内に測定するためにMTTテストを実施した。このテストは、黄色生成物3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(ここでMTTという)を、ミトコンドリアの還元により青色生成物フォルマザン色素に変換できる代謝的に活性な精細胞の数を測定する。分光光度計を用いて測定した実験の終わりに得られたフォルマザンの量は、直接生細胞の数に比例している。 したがって、光学濃度測定は、コントロール条件(非処理細胞)および/または他の参照化合物と比べて、調査した化合物の効果の定量的測定を可能にした。
および
MTT試験はミトコンドリアの機能に基づくので、我々は、細胞イメージングアプローチ(Debeirら, Cytometry 60:29-40, 2004;Debeirら, IEEE Trans Med Imaging 24:697-711, 2005)により、アポトーシス耐性であるが自食作用(autophagy)感受性であるヒトU373-MG 神経膠腫細胞株(Lefranc F ら, Neurosurgery 2008)およびアポトーシス耐性で自食作用耐性であるヒトA549非小細胞肺癌細胞株(Mijatovic T ら, 新生物 2006, May;8(5):402-12)の両方の細胞増殖、遊走および形態への本発明によるジ-およびトリ-バニロイル誘導体の作用も検討した。
材料および方法
20μMでのDLT11のキナーゼ阻害プロファイルは、250のプロテイン キナーゼを用いて測定された。残存活性値は、各キナーゼアッセイにおいて2重で、各化合物を1つの濃度で試験することによって測定された。放射プロテイン キナーゼアッセイ (33PanQinase(登録商標)Activity Assay)が、250のプロテイン キナーゼのキナーゼ活性を測定するために用いられた。全てのキナーゼアッセイは、Perkin Elmer (Boston, MA, USA)からの96-ウェル フラッシュプレートTM中、50μlの反応容積で行われた。反応カクテルは次の順:
− 10μlの非放射活性ATP溶液 (H2O中)
− 25μlのアッセイ緩衝液 / [γ -33P]-ATP 混合物
− 10% DMSO中の5μlの試料
− 10μlの酵素 / 基質 混合物
の4段階でピペットで取られた。
プロテイン キナーゼは、組換えGST-融合プロテインまたはHis-標識プロテインとしてSf9昆虫細胞またはE.coliのいずれかに発現された。全てのキナーゼはcDNAから製造された。キナーゼは、GSH-アガロース(Sigma)またはNi-NTH-アガロース(Qiagen)のいずれかを用いるアフィニティークロマトグラフィーにより精製された。プロテイン キナーゼの純度は、SDS-PAGE/coomassie染色により調べられた。プロテイン キナーゼの同一性は、マス スペクトロスコピーによってチェックされた。
各キナーゼに対して、完全反応カクテルだがキナーゼが無い3つのウェルのcpmの平均値が、「低コントロール(low control)」(n=3)として定義された。この値は、プロテイン キナーゼの非存在下だが基質の存在下でのプレートへの放射活性の非特異的結合を示す。さらに、各キナーゼに対して、完全反応カクテルだが化合物が無い3つの別のウェルのcpmの平均値が、「高コントロール(high control)」、すなわちあらゆる阻害剤の非存在下での完全な活性として見なされた。高コントロールと低コントロールの差が、各キナーゼの100 %活性と見なされた。データ評価の一環として、各キナーゼの低コントロール値が、高コントロール値ならびにそれらの対応する「化合物値」から差し引かれた。各化合物ウェルに対する残存活性(%で)は、次の式:残存活性(%)=100×[(化合物のcpm−低コントロール)/(高コントロール−低コントロール)]を用いて計算された。
化合物のキナーゼ阻害プロファイルを確立するために、20μMでDLT11を用いて、250のキナーゼが試験された。図3は、250のうち19のキナーゼが、DLT11によって阻害される活性を有したことを示す。
我々は、前記と同じプロトコールを用いて、0、1、5、10、25、50、75および100μMでのDLT化合物およびバニリン酸のAurora A、BおよびCキナーゼ活性の阻害に対する用量-作用曲線を確立した(図4)。図から理解されるように、8化合物全て、Aurora キナーゼ A、BおよびCに著しい効果を有し、このことは、本発明のDLT化合物に対する共通の標的であることを示している。ここで留意すべきは、DLT化合物の20μMの濃度で、3つのAurora キナーゼの活性は、約40〜50%まで減少し、一方、50μMの濃度、すなわち実施例2Bの抗増殖で用いられた濃度で、前記キナーゼの活性は、60〜75%まで減少することである。
材料および方法
緩衝液
緩衝液 A:10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 25 mM トリス-HCl pH 7.5, 50μg ヘパリン/ml
緩衝液 C:60 mM β-グリセロホスフェート, 15 mM p-ニトロフェニルホスフェート, 25 mM Mops (pH 7.2)、5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM ナトリウムバナデート, 1 mM フェニルホスフェート
キナーゼ活性は、15μMの最終ATP濃度で、緩衝液AまたはC中、30℃でアッセイされた。ブランクの値が差し引かれ、活性は、最大活性、すなわち阻害剤非存在下の活性の%で表された。コントロールはDMSOの適当な希釈で行われた。
結果は表6に示され、Dyrk1AおよびCkoneの酵素活性が、DLT1化合物によって顕著に減少され、DLT5化合物によってより小さい程度で減少されることを示している。
実施例3〜5から、本発明中で試験されたDLT化合物は、全て実際に細胞増殖に関与することが知られているAuroraタイプのキナーゼまたはDyrk1A キナーゼの阻害を介して作用する作用メカニズムを有するということになる。この発見は、もちろん、癌または腫瘍細胞に抗増殖作用を有する化合物のスクリーニングアッセイを計画するのに役立つ。
さらに、本発明者らは、本発明の化合物の実際の標的を確認するためのルートに着手し、増殖障害に関与することが知られているある種のキナーゼが、本発明のいくつかの化合物によって阻害されることを立証した。その結果を表7、図5および実施例7に示す。
図5および表7の結果を考慮して、本発明者らは、本発明のDLT95-Clによる255のプロテイン キナーゼの損傷におけるより幅広い分析を行った。
20μMでのDLT95-Clのキナーゼ阻害プロファイルは、255のプロテイン キナーゼを用いて測定された。残存活性値は、各キナーゼアッセイにおいて2重で、各化合物を1つの濃度で試験することによって測定された。放射プロテイン キナーゼアッセイ (33PanQinase(登録商標)Activity Assay)が、250のプロテイン キナーゼのキナーゼ活性を測定するために用いられた。全てのキナーゼアッセイは、Perkin Elmer (Boston, MA, USA)からの96-ウェル フラッシュプレートTM中、50μlの反応容積で行われた。反応カクテルは次の順:
− 10μlの非放射活性ATP溶液 (H2O中)
− 25μlのアッセイ緩衝液 / [γ-33P]-ATP 混合物
− 10% DMSO中の5μlの試料
− 10μlの酵素 / 基質 混合物
の4段階でピペットで取られた。
プロテイン キナーゼは、組換えGST-融合プロテインまたはHis-標識プロテインとしてSf9昆虫細胞またはE.coliのいずれかに発現された。全てのキナーゼはcDNAから製造された。キナーゼは、GSH-アガロース(Sigma)またはNi-NTH-アガロース(Qiagen)のいずれかを用いるアフィニティークロマトグラフィーにより精製された。プロテイン キナーゼの純度は、SDS-PAGE/coomassie染色により調べられた。プロテイン キナーゼの同一性は、マス スペクトロスコピーによってチェックされた。
Claims (34)
- 一般式(I):
R1-6は、互いにそれぞれ独立して=H、OH、C1-8アルコキシアルキレン、OMe、Ac、OAc、C1-8アルキル、NO2またはハロゲン、例えばFもしくはClであり得、ここでR1-3の間で隣接する2つの置換基は一緒になってジオキソールとなり得;
式中のYは、COO、テトラゾール、OCO、OCOO、CONR10、NR10CO、OCONR10、NR10COO、NR10CONR10、COCH2CO、COCH2CH2、CH2CH2CO、CH2COCH2、COOCH2、CONHCH2、CON-C1-6アルキルCH2、CONHCO、CON-C1-6アルキルCO、CH2NHCH2、CH2N-C1-6アルキルCH2、CH2OCO、CH2NHCO、CH2N(C1-6アルキル)CO、CH2OCH2、CH2SCH2、SO2OCH2、SO2NHCH2、およびSO2N-C1-6アルキルCH2(ここで、R10=H、C1-4アルキルであり、R11=C1-6アルキル、CH2である)からなる群から選択され;
式中のL1=C1-8アルキレン、好ましくはC5-10 アルキレンであるか;または
式中のL1=(CH2)n(ここでn は、2〜10から選択される整数であり)であるか;または
式中:
式中:
[ここで、R9は、OH、CO2HまたはNH2からなる群から選択され、ここでqは、0、1、2または3から選択される整数であり、それぞれの基は、C1-6アルキル、CO2H、バニリン酸、アミンおよびC1-6アルキルオキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意に置換されており、ここでpは、0、1、2または3から選択される整数である]である]であり得る]
を有する化合物またはその立体異性体あるいはその医薬的に許容な付加塩、水和物または 溶媒和物である。 - 一般式(VI):
式中R1-3は、互いにそれぞれ独立して=H、OH、ハロゲン、C1-8アルコキシアルキレン、OMe Ac、OAc、C1-8アルキル、NO2であり得;
式中R1-3の間の2つの隣接する置換基は、一緒になってジオキソールであり得る]
を有する請求項1に記載の化合物。 - 化合物が:[3,5-ビス-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)-オキシメチル]-フェニル]-メチル-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート (DLT95)、[3,5-ビス[(4-ヒドロキシ-3-フルオロ-ベンゾイル)オキシメチル]-フェニル]-メチル-4-ヒドロキシ-3-フルオロ-ベンゾエート (DLT95-F)および[3,5-ビス-[(4-ヒドロキシ-3-クロロ-ベンゾイル)-オキシメチル]-フェニル]-メチル-4-ヒドロキシ-3-クロロ-ベンゾエート (DLT95-Cl)からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- 一般式(II):
式中各R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、H、OH、C1-8アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲン、例えばFおよびClからなる群から独立して選択され;
式中のL1は、C1-8アルキレン、
それぞれの基は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、CO2H、バニリン酸、アミン、およびC1-6アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意に置換されており、ここでpは、0、1、2または3から選択される整数であり、;
ここでR9は、OH、CO2HおよびNH2 からなる群から選択され、ここでqは、0、1、2または3から選択される整数である]
により定義される化合物、またはその立体異性体およびその医薬的に許容な付加塩、水和物もしくは溶媒和物である請求項1に記載の化合物。 - R1およびR4は、それぞれ独立して水素であり、R2、R3、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシである請求項1、2または4のいずれか1つに記載の化合物。
- R1およびR4は、それぞれ独立して水素であり、R2、R3、R5およびR6は、それぞれ独立して、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシである請求項1、2、4または5のいずれか1つに記載の化合物。
- R1およびR4は、それぞれ独立して水素であり、R2およびR5は、それぞれ独立してC1-6アルコキシであり、 R3およびR6は、それぞれ独立してヒドロキシである、請求項1、2および4〜6のいずれか1つに記載の化合物。
- R1およびR4は、それぞれ独立して水素であり、R2およびR5は、それぞれ独立してメトキシであり、R3およびR6は、それぞれ独立してヒドロキシである請求項1、2または4〜7のいずれか1つに記載の化合物。
- Xが酸素である請求項1、2または4〜8のいずれか1つに記載の化合物。
- XがNHである請求項1、2または4〜9のいずれか1つに記載の化合物。
- X=OCH2であり、
- 式 (III):
式中 n は、1、2、3、4、5、6、7および8から選択される整数であり、そして
式中R10およびR11は、それぞれ独立して、H、CO2H、C1-6アルキル、アミンおよびバニリン酸からなる群から選択される]
を有する、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。 - Xが酸素であり、R10 およびR11が水素であり、かつnが2である、請求項12に記載の化合物。
- XがNHであり、R10 およびR11が水素であり、かつnが2である請求項12に記載の化合物。
- エタン-1,2-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)、プロパン-1,3-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)、ブタン-1,4-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)、ペンタン-1,5-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)、ヘキサン-1,6-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) からなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。
- 式(IV):
式中p は、0、1、2または3から選択される整数であり;そして
式中R9は、OH、CO2H、NH2からなる群から選択され、qは、0、1、2または3から選択される整数である]
を有する、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。 - Xが酸素であり、pが2であり、qが0である、請求項14に記載の化合物。
- XがNHであり、pは2であり、qは0である、請求項14に記載の化合物。
- トランス-シクロヘキサン-1,2-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート);シス-シクロヘキサン-1,2-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート);ラセミのシクロヘキサン-1,3-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート);シス-シクロヘキサン-1,3-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート);トランス-シクロヘキサン-1,3-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート);シス-シクロヘキサン-1,4-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート);トランス-シクロヘキサン-1,4-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート);ラセミのシクロヘキサン-1,4-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) からなる群から選択される、請求項17に記載の化合物。
- 化合物が、トランス-シクロヘキサン-1,2-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)である、請求項19に記載の化合物。
- [2-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシメチル]フェニル]メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート、6-(3,4-ジメトキシベンゾイル)オキシヘキシル 3,4-ジメトキシベンゾエート、1,4-オキシブタ-2-エニル-ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)、1,4-オキシブタ-2-インイル ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)、6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾイル)オキシヘキシル 3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾエート、[3-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシメチル]フェニル]メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート、2-[ビス[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシエチル]アミノ]エチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエートおよび[7-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシメチル]-2,6-ジメチル-3,5-ジオキソ-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-1-イル]メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエートからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 式(V):
式中R7は、H、CO2HまたはC1-6アルキルから選択される]
を有する、請求項1または4に記載の化合物。 - 式 (IIa):
式中各R1、R2、R3、R4、R5、R6は、H、OH、C1-8アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択され;それぞれの基は、それぞれ独立して、アミド、アミン、C1-6アルキル、CO2H、バニリン酸およびC1-6アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意に置換されている;
式中 p は、0、1、2または3から選択される整数であり;そして
式中R9 は、OH、CO2H、NH2 からなる群から選択され;そして
式中 q は、0、1、2または3から選択される整数である]
を有する化合物。 - 請求項1〜23のいずれか1つに記載の化合物および医薬的に許容な担体を含む医薬組成物。
- 薬剤としての使用のための、請求項1〜23のいずれか1つに記載の化合物または請求項24に記載の医薬組成物。
- 増殖性障害を治療するための、請求項1〜23のいずれか1つに記載の化合物。
- 請求項1〜23のいずれか1つに記載の化合物の治療的有効量または請求項24に記載の医薬品を、それらを必要とする患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする患者における増殖性障害を治療する方法。
- 請求項1〜23のいずれか1つに記載の化合物の治療的有効量または請求項24に記載の医薬品を、それらを必要とする患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする患者における酸化的および炎症性障害を治療する方法。
- 抗癌治療が、化学療法、放射線療法、免疫療法、および/または遺伝子治療からなる群から選択される癌療法のいずれかと組合わせて行われる、請求項28に記載の方法。
- 請求項1〜23のいずれか1つに記載の化合物または請求項24に記載の医薬品を、1以上の活性化合物と組み合わせて、該化合物または医薬組成物の投与前、投与後または連続して投与される請求項27〜29のいずれか1つに記載の方法。
- 請求項1〜23のいずれか1つに記載の組成物または請求項24に記載の医薬品が、経口的に、例えば、ピル、錠剤、ラッカーを塗った錠剤、糖衣錠、顆粒、硬および軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性もしくは油性溶液、シロップ、エマルジョンもしくは懸濁液の形態で、または直腸的、例えば坐薬の形態で、非経口的、例えば、皮下、筋肉内もしくは静脈内注射もしくは点滴のための溶液の形態で、経皮的または局所投与、例えば、軟膏、チンキ剤、スプレーもしくは経皮吸収治療システムで、または吸入投与、鼻腔噴霧もしくはエアゾール混合物であるか、あるいは例えば、マイクロカプセル、植込錠または杆状体として投与される、請求項27〜30のいずれか1つに記載の方法。
- 増殖性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病を治療するための物質、またはダウン症候群の症状を改善するための物質、Aurora A、BまたはCおよびDYRK1Aキナーゼの群から選択される1以上のキナーゼの活性を阻害する物質を識別し;上記の物質の存在下および非存在下における上記の1以上のキナーゼの活性を測定する方法(ここで、前記物質の存在下における酵素活性の減少は、阻害剤であることを示す)。
- 物質が、請求項1〜23のいずれか1つに記載のジバニロイル誘導体である請求項32に記載の方法。
- 増殖性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病またはピック病を治療するため、またはダウン症候群の症状を改善するための、請求項1〜23のいずれか1つに記載の化合物。
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