CN102320989B - 一种紫玉盘双酰胺类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种紫玉盘双酰胺类衍生物及其制备方法和用途。本发明优点在于：对紫玉盘双酰胺类衍生物进行了化学合成研究，合成了一系列新的紫玉盘双酰胺类衍生物；为寻求抗癌药物提供了一种新的来源，细胞毒活性实验结果表明，紫玉盘双酰胺类衍生物对人肺腺癌细胞和人结肠癌细胞的生长均具有明显抑制作用，尤其是紫玉盘新素、4,4’-二对硝基苯甲酰基-1,4-丁二胺和4,4’-二对甲氧基苯甲酰基-1,6-己二胺对人肺腺癌细胞具有非常显著抑制生长作用，因此可用于制备抗癌药物。

Description

一种紫玉盘双酰胺类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法和应用，具体地说，是一种紫玉盘双酰胺类衍生物及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
紫玉盘（Uvaria microcarpa Champ. ex Benth.），番荔枝科紫玉盘属植物，分布于我国广西、广东和台湾等省区，民间用其根治疗风湿、跌打损伤和腰腿痛等。近年来，由于紫玉盘具有抗肿瘤药效而引起国内外学者的广泛关注。文献报道紫玉盘属植物中主要含有多氧取代环烯烃、番荔枝内酯、黄酮和生物碱等类成分。1982年Jolad等首先从紫玉盘属植物Uvaria accuminata中分离出一种抗肿瘤活性很强的内酯uvaricin，由于结构独特，抗肿瘤机制为作用于线粒体干扰能量代谢，而且无致突变性，引起人们的极大兴趣。2003年Hui-Fen Chiu等将分离的到的bullatacin进行细胞毒活性的研究，发现bullatacin能诱导肝癌细胞的凋亡。2006年李艳芳等研究表明大花紫玉盘素（uvarigrin）具有抗多药耐药肿瘤的作用。2008年，戴支凯等研究表明紫玉盘茎叶的石油醚部是紫玉盘抗肿瘤作用的主要活性部位。从该属植物中分离得到的生物碱有多种结构类型，如吲哚类、异喹啉类、阿朴啡类和马兜铃内酰胺类。2007年，许琼明等在瘤果紫玉盘茎中分离得到新的酰胺类化合物：紫玉盘双酰胺（uvariadiamide）。2009年的硕士论文（紫玉盘的化学成分研究）报道紫玉盘双酰胺对人肺癌细胞和结肠癌细胞的体外增殖均有中等抑制作用。本发明人从紫玉盘的茎枝中分离得到了化合物紫玉盘双酰胺和紫玉盘新素。紫玉盘双酰胺，分子量为296，分子式为C18H20N2O2。紫玉盘新素（4，4′ -二对甲氧基苯甲酰基-1，4-丁二胺，4, 4′ -dimethoxyuvariadiamide)为第一次从植物中分离到的天然产物，2005年的文献(Letters in drug design and discovery 2(5):341-354)中曾报道合成过该物质，分子量为356，分子式为C20H24N2O4。2个化合物的化学结构如下：
Figure 2011101467027100002DEST_PATH_IMAGE002
R1=R2= H     紫玉盘双酰胺；
R1=R2=OCH3   紫玉盘新素（4，4′ -二对甲氧基苯甲酰基-1，4-丁二胺）。
但是至今未见紫玉盘双酰胺类衍生物的化学合成制备方法及其抗癌活性的报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种紫玉盘双酰胺类衍生物。
本发明的再一目的是，提供一种紫玉盘双酰胺类衍生物的制备方法。
本发明的另一目的是，提供一种紫玉盘双酰胺类衍生物的用途。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种紫玉盘双酰胺类衍生物，所述的紫玉盘双酰胺类衍生物的结构式如下：
Figure 2011101467027100002DEST_PATH_IMAGE004
n=1，R1=R2=R3=R4=H；
n=1，R2=R4=H，R1=R3=F，Cl，NO2，NH2，OH，CH3O；
n=2，R1=R2=R3=R4=H；
n=2，R2=R4=H，R1=R3=F，Cl，NO2，NH2，OH，CH3O；
n=3，R2=R4=H，R1=R3=F，Cl，NO2，NH2，OH；
n=4，R1=R2=R3=R4=H；
n=4，R2=R4=H，R1=R3=F，Cl，NO2，NH2，OH，CH3O；
n=5，R1=R2=R3=R4=H；
n=5，R2=R4=H，R1=R3=F，Cl，NO2，NH2，OH，CH3O。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：一种紫玉盘双酰胺类衍生物的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
a、将10-100mmol苯甲酸或对位有Cl、F、NO2或CH3O取代的苯甲酸溶于1-3 eq的二氯亚砜、五氯化磷、三氯化磷、三溴化磷或草酰氯中，加入0.05-0.5mL N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，搅拌回流，蒸除溶剂，得固体；
b、将步骤a得到的固体溶于20-100mL亲脂性有机溶剂中，冷却下加入0.3-0.5 eq的乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺或辛二胺和6-30mL三乙胺（或4-15mL吡啶）的混合液，有固体出现，搅拌；
c、反应结束后加水，过滤，滤饼分别用碱性溶液和酸性溶液洗涤；
d、洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得固体产品，该类化合物的结构式如下：
Figure 403615DEST_PATH_IMAGE004
n=1，R1=R2=R3=R4=H；
n=1，R2=R4=H，R1=R3=F，Cl，NO2，NH2，OH，CH3O；
n=2，R1=R2=R3=R4=H；
n=2，R2=R4=H，R1=R3=F，Cl，NO2，NH2，OH，CH3O；
n=3，R1=R2=R3=R4=H；
n=3，R2=R4=H，R1=R3=F，Cl，NO2，NH2，OH，CH3O；
n=4，R1=R2=R3=R4=H；
n=4，R2=R4=H，R1=R3=F，Cl，NO2，NH2，OH，CH3O；
n=5，R1=R2=R3=R4=H；
n=5，R2=R4=H，R1=R3=F，Cl，NO2，NH2，OH，CH3O。
所述的制备方法包括以下步骤：
a、将20-70mmol苯甲酸或对位有Cl、F、NO2或CH3O取代的苯甲酸溶于1.2-1.8 eq的二氯亚砜、五氯化磷、三氯化磷、三溴化磷或草酰氯中，加入0.05-0.2 mL N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，搅拌回流，蒸除溶剂，得固体；
b、将步骤a得到的固体溶于30-50mL亲脂性有机溶剂中，冷却下加入0.45-0.49 eq的乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺或辛二胺和7-10mL三乙胺（或6-8mL吡啶）的混合液，有固体出现，搅拌；
c、反应结束后加水，过滤，滤饼分别用碱性溶液和酸性溶液洗涤；
d、洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得固体产品。
所述的亲脂性有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或乙腈。
所述的碱性溶液是1-10%的NaOH或KOH，或10%-饱和的Na2CO3，或10%-20%的K2CO3，所述的酸性溶液是1-10%的HCl，或1-10%的H2SO4，或3-15%的NH4Cl。
所述的制备方法包括以下步骤：
a、将30mmol苯甲酸或对位有Cl、F、NO2或CH3O取代的苯甲酸溶于2-10mL的二氯亚砜中，加入0.1mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1h，蒸除溶剂，得固体；
b、将步骤a得到的固体溶于50mL二氯甲烷中，冷却下加入15mmol的乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺或辛二胺和8mL三乙胺的混合液，有固体出现，搅拌4h；
c、反应结束后加50mL水，过滤，滤饼分别用5%的NaOH和5%的HCl洗涤；
d、洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得固体产品，该类化合物的结构式如下：
Figure 2011101467027100002DEST_PATH_IMAGE006
化合物(1) 紫玉盘双酰胺：n=3，R1=R2=R3=R4=H；
化合物(2) 紫玉盘新素（4,4’-二对甲氧基苯甲酰基-1，4-丁二胺）：n=3，R2=R4=H，R1=R3=OCH3；
化合物(3) 4,4’-二对硝基苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=3，R2=R4=H，R1=R3=NO2；
化合物(4) 4,4’-二邻氯苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=1，R1=R3=H，R2=R4=Cl；
化合物(5) 4,4’-二对氟苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=3，R2=R4=H，R1=R3=F；
化合物(6) 4,4’-二对甲氧基苯甲酰基-1,2-乙二胺：n=1，R2=R4=H，R1=R3=OCH3；
化合物(7) 4,4’-二对甲氧基苯甲酰基-1,6-己二胺：n=5，R2=R4=H，R1=R3= OCH3。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：所述的紫玉盘双酰胺类衍生物在制备抗癌药物中的应用。
所述的紫玉盘双酰胺类衍生物的结构式为：
Figure 172726DEST_PATH_IMAGE006
4,4’-二对硝基苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=3，R2=R4=H，R1=R3=NO2；
4,4’-二对甲氧基苯甲酰基-1,6-己二胺：n=5，R2=R4=H，R1=R3= OCH3。
所述的抗癌药物是抗人肺腺癌细胞或抗人结肠癌细胞的药物。
一种紫玉盘新素在制备抗人肺腺癌细胞或抗人结肠癌细胞的药物的应用。
本发明优点在于：
1、本发明对紫玉盘双酰胺类衍生物进行了化学合成研究，还合成了一系列新的紫玉盘双酰胺类衍生物；
2、本发明为寻求抗癌药物提供了一种新的来源，细胞毒活性实验结果表明，紫玉盘双酰胺类衍生物对人肺腺癌细胞和人结肠癌细胞的生长均具有明显抑制作用，尤其是紫玉盘新素、4,4’-二对硝基苯甲酰基-1,4-丁二胺和4,4’-二对甲氧基苯甲酰基-1,6-己二胺对人肺腺癌细胞具有非常显著抑制生长作用，因此可用于制备抗癌药物。
具体实施方式
下面结合表格对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1  紫玉盘双酰胺（1）的制备
将苯甲酸 (3.7 g，30 mmol)溶于5 mL二氯亚砜中，加入2滴（0.1mL） N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1 小时左右，蒸除溶剂，得固体。将固体溶于50 mL二氯甲烷中，冷却下加入1.32 g (15 mmol)丁二胺和8 mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 h。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用5%的NaOH和5%的HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（1）。
Figure 987098DEST_PATH_IMAGE006
化合物(1) 紫玉盘双酰胺(uvariadiamide)：n=3，R1=R2=R3=R4=H。
紫玉盘双酰胺的光谱数据：ESI-MS m/z 297 [M+H]+，确定分子量为296，分子式为C18H20N2O2。1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ: 1.56 (4H, br, t, J=3.0Hz, H-10, H-10’), 3.28 (4H, br, t, J=8.0Hz, H-9, H-9’), 7.42-7.83 (10H, m, Ar-H), 8.39(2H, NH)。13C-NMR (150MHz, DMSO-d6)δ: 168.1 (C=O), 26.7 (C-10, C-10’), 39.9 (C-9, C-9’), 127.1, 128.2, 131.0, 134.7 (Ar-C)。
实施例 2  紫玉盘新素(2)的制备
将对甲氧基苯甲酸 (4.5g，30 mmol)溶于5 mL二氯亚砜中，加入2滴 N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1小时左右，蒸除溶剂，得固体。将固体溶于50 mL二氯甲烷中，冷却下加入1.32 g (15 mmol)丁二胺和8 mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 h。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用5%的NaOH和5%的HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（2）。
化合物(2) 紫玉盘新素（4，4′ -二对甲氧基苯甲酰基-1，4-丁二胺）：n=3，R2=R4=H，R1=R3=OCH3。
紫玉盘新素为一新的天然产物，紫玉盘新素的光谱数据：ESI-MS m/z 355.6 [M-H]-，分子量为356，分子式为C20H24N2O4。紫玉盘新素的1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ: 1.54 (4H,  t, J=8.0Hz, H-10, H-10’), 3.25 (4H, dt, J=8.0, 5.4Hz, H-9, H-9’), 3.80(6H, s, 2OCH3), 6.96(4H, d, J=9.0Hz, 3, 3’, 5, 5’-H), 7.80(4H, d, J=9.0Hz, 2, 2’, 6, 6’-H), 8.29(2H, d, J=5.4Hz, 8, 8’ 2NH)；13C-NMR (150MHz, DMSO-d6)δ: 165.5 (C=O), 26.8 (C-10, C-10’), 38.9 (C-9, C-9’), 55.3 (OCH3), 113.4 (3, 3’, 5, 5’-C), 126.9 (1,1’-C), 128.9(2, 2’, 6, 6’-C), 161.3 (4, 4’-C)。
实施例 3  4，4′ -二对硝基苯甲酰基-1，4-丁二胺(3)的制备
将对硝基苯甲酸 (5 g，30 mmol)溶于5 mL二氯亚砜中，加入2滴 N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1 h左右，蒸除溶剂，得淡黄色固体。黄色固体溶于50 mL二氯甲烷中，冷却下加入1.32 g (15 mmol)丁二胺和8 mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 小时。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用5%的NaOH和5%的HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（3）。
Figure 14277DEST_PATH_IMAGE006
化合物(3) 4,4’ -二对硝基苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=3，R2=R4=H，R1=R3=NO2。
其结构确证：白色粉末, ESI-MS: m/z 387.4 [M+H]+, 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ8.80 (2H, t, J=4.8 Hz,2×NH), 8.29 (4H, d, J=8.7 Hz, H-2, 2', 6, 6'), 8.05 (4H, d, J=8.7 Hz, H-3, 3', 5, 5'),  3.31 (4H, m, H-1, 4), 1.59 (4H, m, H-2, 3)。
实施例 4  4，4′ -二对氯苯甲酰基-1，4-丁二胺(4) 的制备
将3.82 mL (30 mmol) 4-氯苯甲酰氯溶于50 mL二氯甲烷中，冷却下加入1.32 g (15 mmol)丁二胺和8 mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 h。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用5%的NaOH和5%的HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得白色固体化合物 (4)。
Figure 150860DEST_PATH_IMAGE006
化合物 (4) 4,4’ -二邻氯苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=1，R1=R3=H，R2=R4=Cl。
其结构确证：白色粉末, ESI-MS: m/z 365.1 [M+H]+, 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 8.48 (2H, m, 2×NH), 7.89 (4H, d, J=8.4 Hz, H-2, 2', 6, 6'), 7.27 (4H, d, J=8.7 Hz, H-3, 3', 5, 5'),  3.27 (4H, m, H-1, 4), 1.55 (4H, m, H-2, 3)。
实施例 5  4，4′ -二对氟苯甲酰基-1，4-丁二胺(5) 的制备
将对氟苯甲酸 (4.2 g，30 mmol)溶于5 mL二氯亚砜中，加入2滴 N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1 h左右，蒸除溶剂，得淡黄色液体。液体溶于50 mL二氯甲烷中，冷却下加入1.32 g (15 mmol)丁二胺和8 mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 h。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用5%的NaOH和5%的HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（5）固体4.0 g。
Figure 819739DEST_PATH_IMAGE006
化合物(5) 4,4’ -二对氟苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=3，R2=R4=H，R1=R3=F。
其结构确证：白色粉末，ESI-MS: m/z 333.1 [M+H]+。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ8.39 (2H, t, J=5.4 Hz, 2×NH), 7.73 (4H, d, J=8.4 Hz, H-2, 2', 6, 6'), 7.24 (4H, d, J=7.8 Hz, H-3, 3', 5, 5'),  3.26 (4H, m, H-1, 4), 1.54 (4H, m, H-2, 3)。
实施例 6  4，4′ -二对甲氧基苯甲酰基-1，2-乙二胺（6）的制备
将对甲氧基苯甲酸(4.5 g，30 mmol)溶于5 mL二氯亚砜中，加入2滴 N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1 小时左右，蒸除溶剂，得固体。将固体溶于50 mL二氯甲烷中，冷却下加入1.32 g (15 mmol)乙二胺和8 mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 h。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用5%的NaOH和5%的HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（6）。
Figure 750786DEST_PATH_IMAGE006
化合物(6) 4,4’ -二对甲氧基苯甲酰基-1,2-乙二胺：n=1，R2=R4=H，R1=R3=OCH3。
其结构确证：白色粉末，ESI-MS: m/z 329.1 [M+H]+。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ8.45 (2H, m, 2×NH), 7.82 (4H, d, J=8.7 Hz, H-2, 2', 6, 6'), 6.98 (4H, d, J=8.7 Hz, H-3, 3', 5, 5'),  3.79 (6H, brs, 2×OCH3), 3.40 (4H, m, H-1, 2)。
实施例 7  4，4′ -二对甲氧基苯甲酰基-1，6-己二胺（7）的制备
将对甲氧基苯甲酸 (4.5 g，30 mmol)溶于5 mL二氯亚砜中，加入2滴 N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1 h左右，蒸除溶剂，得淡黄色固体。黄色固体溶于50 mL二氯甲烷中，冷却下加入1.32 g (15 mmol)己二胺和8 mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 小时。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用5%的NaOH和5%的HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（7）。
化合物(7) 4,4’ -二对甲氧基苯甲酰基-1,6-己二胺：n=5，R2=R4=H，R1=R3= OCH3。
其结构确证：白色粉末，ESI-MS: m/z 385.2 [M+H]+。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 8.29 (2H, t, J=5.4 Hz, 2×NH), 7.80 (4H, d, J=8.7 Hz, H-2, 2', 6, 6'), 6.96 (4H, d, J=8.7 Hz, H-3, 3', 5, 5'),  3.78 (6H, brs, 2×OCH3), 3.21 (4H, m, H-1, 6), 1.50 (4H, brs, H-2, 5), 1.31 (4H, brs, H-3, 4)。
实施例8  紫玉盘双酰胺（1）的制备
将苯甲酸10 mmol溶于2mL二氯亚砜中，加入0.05mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1 小时左右，蒸除溶剂，得固体。将固体溶于20mL二氯甲烷中，冷却下加入0.3eq（当量，以羧酸，即苯甲酸计）的丁二胺和6 mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 h。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用1%的NaOH和1%的HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（1）。
Figure 701783DEST_PATH_IMAGE006
化合物(1) 紫玉盘双酰胺(uvariadiamide)：n=3，R1=R2=R3=R4=H。
实施例9  紫玉盘双酰胺（1）的制备
将苯甲酸100mmol溶于10mL二氯亚砜中，加入0.5mL N,N-二甲基乙酰胺，搅拌回流1小时左右，蒸除溶剂，得固体。将固体溶于100mL二氯甲烷中，冷却下加入0.5eq的丁二胺和30 mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 h。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用10%的NaOH和10%的HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（1）。
Figure 225168DEST_PATH_IMAGE006
化合物(1) 紫玉盘双酰胺(uvariadiamide)：n=3，R1=R2=R3=R4=H。
实施例 10  紫玉盘新素(2)的制备
将对甲氧基苯甲酸10 mmol和1eq（当量，以羧酸，即对甲氧基苯甲酸计）五氯化磷溶于5mL氯仿中，加入0.05mL的N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1小时左右，蒸除溶剂，得固体。将固体溶于20 mL四氯化碳中，冷却下加入0.3eq乙二胺和6 mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 h。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用1%的KOH和1%的H2SO4洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（2）。
Figure 592696DEST_PATH_IMAGE006
化合物(2) 紫玉盘新素（4，4′ -二对甲氧基苯甲酰基-1，4-丁二胺）：n=3，R2=R4=H，R1=R3=OCH3。
实施例 11  紫玉盘新素(2)的制备
将对甲氧基苯甲酸100 mmol和3eq（当量，以羧酸，即对甲氧基苯甲酸计）五氯化磷溶于20 mL氯仿中，加入0.5mL的N,N-二甲基乙酰胺，搅拌回流1小时左右，蒸除溶剂，得固体。将固体溶于100 mL 1,2-二氯乙烷中，冷却下加入0.5eq乙二胺和30 mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 h。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用10%的KOH和10%的H2SO4洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（2）。
Figure 772004DEST_PATH_IMAGE006
化合物(2) 紫玉盘新素（4，4′ -二对甲氧基苯甲酰基-1，4-丁二胺）：n=3，R2=R4=H，R1=R3=OCH3。
实施例 12  4，4′ -二对硝基苯甲酰基-1，4-丁二胺(3)的制备
将对硝基苯甲酸10 mmol溶于1eq二氯亚砜中，加入0.05mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1 h左右，蒸除溶剂，得淡黄色固体。黄色固体溶于20mL二氯甲烷中，冷却下加入0.3eq丁二胺和6 mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 小时。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用1%的NaOH和1%HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（3）。
Figure 47128DEST_PATH_IMAGE006
化合物(3) 4,4’ -二对硝基苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=3，R2=R4=H，R1=R3=NO2。
实施例 13  4，4′ -二对硝基苯甲酰基-1，4-丁二胺(3)的制备
将对硝基苯甲酸100 mmol溶于3eq二氯亚砜中，加入0.5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1 h左右，蒸除溶剂，得淡黄色固体。黄色固体溶于100mL二氯甲烷中，冷却下加入0.5eq丁二胺和30 mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 小时。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用10%的NaOH和10%HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（3）。
Figure 628282DEST_PATH_IMAGE006
化合物(3) 4,4’ -二对硝基苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=3，R2=R4=H，R1=R3=NO2。
实施例 14  4，4′ -二对硝基苯甲酰基-1，4-丁二胺(3)的制备
将对硝基苯甲酸 30 mmol和1.2eq 五氯化磷溶于10mL氯仿中，搅拌回流1 h左右，蒸除溶剂，得淡黄色固体。黄色固体溶于50 mL三氯甲烷中，冷却下加入0.5eq乙二胺和4 mL吡啶的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 小时。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用5%的KOH和1%的H2SO4洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（3）。
化合物(3) 4,4’ -二对硝基苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=3，R2=R4=H，R1=R3=NO2。
实施例 15  4，4′ -二对硝基苯甲酰基-1，4-丁二胺(3)的制备
将对硝基苯甲酸 30 mmol溶于1.5eq三氯化磷中，加入0.1mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1 h左右，蒸除溶剂，得淡黄色固体。黄色固体溶于50 mL四氯化碳中，冷却下加入0.5eq丙二胺和8 mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 小时。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用10%的Na2CO3和10%的H2SO4洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（3）。
Figure 128588DEST_PATH_IMAGE006
化合物(3) 4,4’ -二对硝基苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=3，R2=R4=H，R1=R3=NO2。
实施例 16  4，4′ -二对硝基苯甲酰基-1，4-丁二胺(3)的制备
将对硝基苯甲酸 30 mmol溶于1eq三溴化磷中，加入0.1mL N,N-二甲基甲酰胺，加热搅拌1 h左右，冷却，得淡黄色固体。黄色固体溶于50 mL 1,2-二氯乙烷中，冷却下加入0.5eq戊二胺和8 mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 小时。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用饱和的Na2CO3和10%的H2SO4洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（3）。
Figure 207402DEST_PATH_IMAGE006
化合物(3) 4,4’ -二对硝基苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=3，R2=R4=H，R1=R3=NO2。
实施例 17  4，4′ -二对硝基苯甲酰基-1，4-丁二胺(3)的制备
将对硝基苯甲酸 30 mmol溶于1.2eq草酰氯和20 mL二氯甲烷中，加入0.1mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌1 h左右，蒸除溶剂，得淡黄色固体。黄色固体溶于50 mL 乙腈中，冷却下加入0.5eq己二胺和8 mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 小时。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用10%的K2CO3和3%的NH4Cl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（3）。
Figure 643063DEST_PATH_IMAGE006
化合物(3) 4,4’ -二对硝基苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=3，R2=R4=H，R1=R3=NO2。
实施例 18  4，4′ -二对硝基苯甲酰基-1，4-丁二胺(3)的制备
将对硝基苯甲酸 30 mmol溶于1.8eq二氯亚砜中，加入0.1mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1 h左右，蒸除溶剂，得淡黄色固体。黄色固体溶于50 mL 二氯甲烷中，冷却下加入0.5eq辛二胺和15mL吡啶的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 小时。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用20%的K2CO3和15%的NH4Cl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（3）。
Figure 414710DEST_PATH_IMAGE006
化合物(3) 4,4’ -二对硝基苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=3，R2=R4=H，R1=R3=NO2。
实施例 19  4，4′ -二对氯苯甲酰基-1，4-丁二胺(4) 的制备
将10 mmol 4-氯苯甲酰氯溶于1eq二氯甲烷中，冷却下加入0.3eq丁二胺和6mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 h。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用1%的NaOH和1%HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得白色固体化合物 (4)。
Figure 365348DEST_PATH_IMAGE006
化合物 (4) 4,4’ -二邻氯苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=1，R1=R3=H，R2=R4=Cl。
实施例 20  4，4′ -二对氯苯甲酰基-1，4-丁二胺(4) 的制备
将100 mmol 4-氯苯甲酰氯溶于30mL二氯甲烷中，冷却下加入0.5eq丁二胺和30mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 h。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用10%的NaOH和10%HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得白色固体化合物 (4)。
化合物 (4) 4,4’ -二邻氯苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=1，R1=R3=H，R2=R4=Cl。
实施例 21  4，4′ -二对氟苯甲酰基-1，4-丁二胺(5) 的制备
将对氟苯甲酸10 mmol溶于1eq二氯亚砜中，加入0.05mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1 h左右，蒸除溶剂后再溶于20 mL二氯甲烷中，冷却下加入0.3eq丁二胺和6mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 h。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用1%的NaOH和1%HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（5）固体4.0 g。
化合物(5) 4,4’ -二对氟苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=3，R2=R4=H，R1=R3=F。
实施例 22  4，4′ -二对氟苯甲酰基-1，4-丁二胺(5) 的制备
将对氟苯甲酸100mmol溶于3eq二氯亚砜中，加入0.5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1 h左右，蒸除溶剂后再溶于100 mL二氯甲烷中，冷却下加入0.5eq丁二胺和30mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 h。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用10%的NaOH和10%HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（5）固体4.0 g。
化合物(5) 4,4’ -二对氟苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=3，R2=R4=H，R1=R3=F。
实施例 23  4，4′ -二对甲氧基苯甲酰基-1，2-乙二胺（6）的制备
将对甲氧基苯甲酸10 mmol溶于1eq二氯亚砜中，加入0.05mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1 小时左右，蒸除溶剂，得固体。将固体溶于20 mL二氯甲烷中，冷却下加入0.3eq乙二胺和6mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 h。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用1%的NaOH和1%HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（6）。
Figure 856187DEST_PATH_IMAGE006
化合物(6) 4,4’ -二对甲氧基苯甲酰基-1,2-乙二胺：n=1，R2=R4=H，R1=R3=OCH3。
实施例 24  4，4′ -二对甲氧基苯甲酰基-1，2-乙二胺（6）的制备
将对甲氧基苯甲酸100 mmol溶于3eq二氯亚砜中，加入0.5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1 小时左右，蒸除溶剂，得固体。将固体溶于100 mL二氯甲烷中，冷却下加入0.5eq乙二胺和30mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 h。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用10%的NaOH和10%HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（6）。
Figure 713022DEST_PATH_IMAGE006
化合物(6) 4,4’ -二对甲氧基苯甲酰基-1,2-乙二胺：n=1，R2=R4=H，R1=R3=OCH3。
实施例 25  4，4′ -二对甲氧基苯甲酰基-1，6-己二胺（7）的制备
将对甲氧基苯甲酸10mmol溶于1eq二氯亚砜中，加入0.05mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1 h左右，蒸除溶剂，得淡黄色固体。黄色固体溶于20 mL二氯甲烷中，冷却下加入0.3eq己二胺和6mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 小时。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用1%的NaOH和1%HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（7）。
化合物(7) 4,4’ -二对甲氧基苯甲酰基-1,6-己二胺：n=5，R2=R4=H，R1=R3= OCH3。
实施例 26  4，4′ -二对甲氧基苯甲酰基-1，6-己二胺（7）的制备
将对甲氧基苯甲酸100mmol溶于3eq二氯亚砜中，加入0.5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌回流1 h左右，蒸除溶剂，得淡黄色固体。黄色固体溶于100 mL二氯甲烷中，冷却下加入0.5eq己二胺和30mL三乙胺的混合液，有固体出现。加毕，室温下搅拌4 小时。反应结束后加入50 mL水，过滤，滤饼分别用10%的NaOH和10%HCl洗涤。洗涤后的固体抽滤，滤饼烘干，得化合物（7）。
Figure 236724DEST_PATH_IMAGE006
化合物(7) 4,4’ -二对甲氧基苯甲酰基-1,6-己二胺：n=5，R2=R4=H，R1=R3= OCH3。
实施例27  紫玉盘双酰胺类化合物的体外抗肿瘤活性实验
1、实验药物
化合物（1）：紫玉盘双酰胺；
化合物（2）：紫玉盘新素；
化合物（3）：4, 4’-二对硝基苯甲酰基-1, 4-丁二胺；
化合物（4）：4, 4′ -二邻氯苯甲酰基-1, 4-丁二胺；
化合物（5）：4, 4’-二对氟苯甲酰基-1, 4-丁二胺；
化合物（6）：4, 4’-二对甲氧基苯甲酰基-1, 2-乙二胺；
化合物（7）：4, 4’-二对甲氧基苯甲酰基-1, 6-己二胺；
对照药：DOX（强力霉素），石家庄瑞田生化有限公司。
2、细胞株
①人肺腺癌细胞（A549）；②人结肠癌细胞（HCT-116）。
由上海医药工业研究院药理研究室提供。
3、培养液
RPMI1640+15%NBS+双抗。
4、其他材料
全自动酶标仪：型号：WellscanMK-2，生产厂商：Labsystems；
进口96孔培养板等。
5、试验方法
按常规采用MTT法，96孔板每孔加入浓度为4-5×104个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5% CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5% CO2作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。
6、实验结果
结果见表2。
表2  紫玉盘双酰胺对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制作用
Figure 2011101467027100002DEST_PATH_IMAGE008
由表2可见，紫玉盘双酰胺及其有关衍生物对两种癌细胞均具有明显抑制作用，尤其是化合物（2）、（3）、（7）三个化合物对人肺腺癌细胞（A549）具有非常显著抑制生长作用，因此，有可能用于制备抗癌药物。药理实验表明对位（4位）为给电子基团的衍生物的细胞毒活性优于4位为吸电子基团的衍生物。同时发现，二胺的碳链长度对活性也有影响。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种紫玉盘双酰胺类衍生物在制备抗癌药物中的应用，所述的紫玉盘双酰胺类衍生物的结构式为：
Figure 476509DEST_PATH_IMAGE001
4,4’-二对硝基苯甲酰基-1,4-丁二胺：n=3，R2=R4=H，R1=R3=NO2；
4,4’-二对甲氧基苯甲酰基-1,6-己二胺：n=5，R2=R4=H，R1=R3= OCH3。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的抗癌药物是抗人肺腺癌细胞或抗人结肠癌细胞的药物。
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