CN103421028A - 长春瑞滨衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN103421028A CN2013101671032A CN201310167103A CN103421028A CN 103421028 A CN103421028 A CN 103421028A CN 2013101671032 A CN2013101671032 A CN 2013101671032A CN 201310167103 A CN201310167103 A CN 201310167103A CN 103421028 A CN103421028 A CN 103421028A
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Abstract

本发明公开了具有下式（I）所示结构的长春瑞滨衍生物或其可药用的盐，以及含治疗有效量的所述长春瑞滨衍生物或其可药用的盐的药物组合物；还公开了所述长春瑞滨衍生物或其可药用的盐的制备方法及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用。所述长春瑞滨衍生物对多种人源肿瘤细胞株具有抑制活性，可作为治疗恶性肿瘤的药物。

Description

长春瑞滨衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种可治疗肿瘤的长春瑞滨衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤是继心血管之后成为威胁人类健康的最主要疾病。在世界范围内，由该疾病导致的死亡人数占总死亡人数的15%，而这一比率在发展中国家达到了25%，目前平均每年近800万人死于恶性肿瘤。因此，面对日益严峻的恶性肿瘤危机，世界各国都在努力改善全球癌症治疗尤其是发展中国家肿瘤治疗现状。
长春碱类化合物是二聚吲哚类生物碱，是一类重要的细胞周期特异性抗肿瘤药物，主要用于治疗何杰金氏病、乳腺癌、非小细胞性肺癌等。长春碱类药物可干扰细胞周期的有丝分裂阶段(M期)，从而抑制细胞的分裂和增殖。其细胞毒性是通过与微管蛋白的结合实现的，它们在微管蛋白二聚体上有共同的结合位点，可抑制微管聚合，妨碍纺锤体微管的形成，从而使分裂于中期停止，阻止癌细胞分裂增殖。
长春碱(vinblastine,VLB)和长春新碱(vincristine,VCR)最早是从夹竹桃科长春花（Catharanthus roseus L.G.Don）植物中分离得到的双吲哚生物碱类的抗肿瘤药物，在临床上已经被广泛使用了40多年。由于它们结构的微小变化导致其毒性以及治疗瘤谱的极大不同，因此，人们致力于通过结构修饰以期发现广谱、高效、低毒的新长春碱类抗肿瘤药物。到目前为止，相继已有3个半合成的长春碱类药物被开发上市：长春地辛、长春瑞滨和长春氟宁。
由法国Pierre Fabre实验室开发的第三代长春碱类药物长春瑞滨（Vinorelbine），已成为临床上治疗非小细胞肺癌的一线药物（S.Cros,el al.,Seminars in Oncology,1989,16：15-20。），其与长春碱、长春新碱、长春地辛相比，具有抗瘤谱广、毒副作用小和化学稳定性高等优点。除了用于非小细胞肺癌，长春瑞滨对转移性乳腺癌及难治性淋巴瘤、卵巢癌、头颈部肿瘤等肿瘤也显示出治疗前景。
CN200710036923.2公开了一种长春瑞滨新衍生物，该衍生物具有9元环的结构式，具有抗癌的作用，但9元环的结构不够稳定。该申请中还公开了以文朵灵为起始原料，合成式（Ⅱ）和式（Ⅱ’）所示的关键中间体。
Figure BDA00003159209300021
虽然长春瑞滨的开发取得很大成功，但依然存在很大不足，例如骨髓抑制毒性较大、静脉注射刺激性大、口服生物利用度不高、肿瘤耐药性的出现。另外，药代动力学特性及抗瘤谱也有待进一步改进提高。由于长春碱类药物结构上的微小变化，会引起药物与微管的亲和力、药物在体内的吸收和代谢过程、耐药性、毒性以及瘤谱的巨大差异。因此仍在不断开发设计新型化合物以优化和改进治疗效果。
发明内容
因此，本发明的目的之一是提供一种新的长春瑞滨衍生物或其可药用的盐。所述长春瑞滨衍生物不但具有类似或更优于长春瑞滨的药物特性，而且具有更好的稳定性，在在提高抗肿瘤选择性、优化药物特性、扩展抗肿瘤谱等方面具有重要意义和开发前景。
本发明的第二个目的是提供一种以上述长春瑞宾衍生物或其可药用的盐为活性成分的药物组合物。
本发明的第三个目的是提供上述长春瑞宾衍生物的制备方法，该方法以文朵灵为起始原料，最后通过缩环获得具有8元环更稳定结构的化合物。
本发明的第四个目的是提供上述长春瑞宾衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
根据本发明第一方面的目的，提供具有如下通式（I）的长春瑞宾衍生物：
Figure BDA00003159209300022
其中R1为C1-C6烷酰基；
R2选自以下任一结构基团：OR3、NR4R5；其中R3为H、C1-C6烷酰基或芳香酰基，R4、R5为H、C1-C6烷酰基、C3-C6环烷酰基、芳香酰基或C3-C6杂芳香酰基；R3、R4、R5中所述芳香酰基中的芳香基为苯基或者被1-4个选自卤素、甲基、三氟甲基和甲氧基中的基团所取代的苯基，且所述杂芳香酰基中的杂原子是1-3个选自O、S和N的原子。
该长春瑞滨衍生物优选为：R1为乙酰基，R2为乙酸酯基、对氟苯甲酸酯基、邻氟苯甲酸酯基、对甲氧基苯甲酸酯基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、戊酰胺基、环丙甲酰胺基、苯甲酰胺基、对氟苯甲酰胺基、邻氟苯甲酰胺基、2,6-二氟苯甲酰胺基、对氯苯甲酰胺基、邻甲氧基苯甲酰胺基、对甲氧基苯甲酰胺基、间甲氧基苯甲酰胺基、3,4-二甲氧基苯甲酰胺基、对甲基苯甲酰胺基、对三氟甲基苯甲酰胺基或者糠酰胺基。
该长春瑞滨衍生物还优选为：R1为丙酰基，R2为丙酰胺基。
即该长春瑞滨衍生物优选为如下结构式表示的化合物之一：
Figure BDA00003159209300031
Figure BDA00003159209300041
Figure BDA00003159209300051
Figure BDA00003159209300061
本发明的还提供上述长春瑞滨衍生物可药用的盐。该长春瑞宾衍生物可药用的盐可为与酸加成的盐或与碱加成的盐。所述酸可为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸或羟乙磺酸；所述碱可为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨、三乙胺或三乙醇胺。
根据本发明的第二方面，提供一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其中含有治疗有效量的至少一种选自上述长春瑞宾衍生物和其可药用的盐的化合物作为活性成分。
所述药物组合物可进一步包括可药用的载体、赋形剂、佐剂和/或辅料。所述载体、赋形剂、佐剂和/或辅料可为本领域常规使用的那些，因而在此不再赘述。
根据本发明的一种实施方式，本发明的药物组合物，可进一步包括治疗有效量的其它可药用的治疗剂作为活性成分，组成复方制剂。
根据本发明的第三方面，提供上述长春瑞滨衍生物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括如下步骤：
a、式II所示化合物经酰化和/或酰胺化得到式Ⅲ所示中间化合物；
b、式Ⅲ所示中间化合物与长春质碱在缓冲溶液中偶合得到中间产物Ⅵ；
c、中间产物Ⅵ进一步经缩环得到长春瑞滨衍生物；
其中R1和R2与以上定义相同。
优选地，在根据本发明的方法中，酰化所采用的溶剂可为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃，并且根据具体化合物的反应情况，酰化反应的温度可为0℃～室温。
优选地，在根据本发明的方法中，酰化反应所采用的碱类反应试剂可为氢化钠（NaH）、吡啶或33%的乙酸钠水溶液，并且酰化剂可为酸酐、酰氯或酰氯与苯并三氮唑生成的配体。
优选地，在根据本发明的方法中，偶合所用的缓冲溶液为pH=1.3的硫酸氢钠水溶液。
具体地，根据本发明的方法，以文朵灵为原料，经由中国专利申请CN200710036923.2中公开的反应路线得到关键中间体II或III。中间体化合物II或III经过酰基化等一系列反应，得到中间体化合物a-01～a-04和b-01～b-19。中间体化合物a-01～a-04和b-01～b-19再与长春质碱偶合。最后在溴代反应液中溴代，然后在四氢呋喃水溶液中，通过缩环试剂四氟硼酸银而缩环，得到本发明所述的A和B系列的长春瑞滨衍生物，得率在50-80%。通常用TLC以及LC-MS来检测反应完成程度，反应完毕后一般用乙酸乙酯或二氯甲烷等溶剂萃取，依次用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗，经无水硫酸钠干燥后，低温减压下除去溶剂。中间产物及最终产物用核磁共振以及质谱检测证明。
根据本发明的第四方面，还提供上述长春瑞滨衍生物或其可药用的盐在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用。所述恶性肿瘤可为肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食道癌、结肠癌、白血病、淋巴癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、脑癌、骨髓癌或纤维肉瘤。
本发明设计并合成了一类新型的长春瑞滨衍生物，其对人源A-549肺癌、人源HeLa宫颈癌等肿瘤细胞株细胞增殖具有良好的抑制活性，而且稳定性好，可用于制备治疗恶性肿瘤的药物。本发明化合物合成简单，易于制备，且合成原料丰富。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。本发明的实验操作具有通用性，不限于以下实施例中提到的具体化合物。
下述制备例中，1H-NMR用Varian Mercury AMX300型仪测定。MS用VGZAB-HS或VG-7070型以及Esquire3000plus-01005测定。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得。除说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥过程。产品的纯化除说明外均使用硅胶（200-300目）的柱色谱法，所使用的硅胶包括200-300目，GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。
制备实施实例
制备实施实例1
中间体II的制备:
Figure BDA00003159209300091
在氢气保护下，取456mg(l mmol)文朵灵溶于20mL无水四氢呋喃中，在0℃冰浴下缓慢加入230mg(6mmol)四氢铝锂，室温下搅拌4h后，加入0.23mL水淬灭反应；然后依次加入0.23mL15%氢氧化钠和0.69mL水，搅拌5分钟后用砂芯漏斗抽滤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，用丙酮重结晶得白色固体化合物II，产率85%-90%。
1H NMR(CDC13,300MHz):δ:8.73(brs，1H)，6.82(d,J=8.1Hz，1H)，6.24(d，J=8.1Hz，1H)，6.06(s，1H)，5.80(dd，J=10.2，4.8Hz，1H)，5.60(d，J=10.2Hz，1H)，3.93(d，J=14.1Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.54(s，1H)，2.95(s，3H)，2.51(s，1H)，2.43(m,1H)，2.16(m,1H)，1.77(m,1H)，1.30(m,1H)，0.86(m,1H)，0.56(t，J=8.4Hz，3H)；
13C NMR(CDC13，75MHz):δ:160.8(C)，154.5(C)，130.8(CH)，126.4(C)，124.1(CH)，122.7(CH)，104.4(CH)，96.2(CH)，80.7(CH)，77.4(C)，75.1(CH)，68.3(CH)，65.2(CH2)，55.2(OCH3)，51.6(CH2)，51.6(C)，51.2(CH2)，44.7(CH2)，43.6(C)，40.2(CH3)，32.3(CH2)，7.7(CH3)；
ESIMS(m/z)387.3[M+1]+。
中间体II的胺化：
Figure BDA00003159209300101
在一个100mL的两颈圆底烧瓶中，将3.86g(10.00mmo1)化合物A溶于25mL THF中，加入50%NaOH(1gNaOH:1gH2O)在500℃下搅拌半小时，然后加入2.l0g(l.leq,11.00mmol)甲苯-4-磺酰氯，将温度提高到80℃，并搅拌反应1h。反应完毕后用乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到环氧油状中间体，不必纯化，接着进行下步反应。在250mL圆底烧瓶中，将油状中间体溶于80mL甲醇和l0mL水中，依次加入3.25g(5eq)叠氮化钠、1.4g(3eq)氯化铵，90℃下回流24h。反应完毕后用乙酸乙酷萃取、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚:丙酮=8:lv/v洗脱)得到2.87g白色粉末化合物B'，然后在氩气保护下用四氢铝锂还原得到白色粉末化合物。产率70%。
1H NMR(CDC13,300MHz):δ8.75(brs，1H)，6.87(d，J=8.1Hz，1H)，6.30(d，J=8.1Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.88(dd,J=9.3，4.8Hz，1H)，5.61(d,J=9.3Hz，1H)，3.87(d,J=13.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.61(s，1H)，2.93(s，3H)，2.54(s，1H)，2.43(m,1H)，2.16(m,1H)，1.77(m,1H)，1.30(m,1H)，0.86(m,1H)，0.58(t，J=7.5Hz，3H);
13C NMR(CDC13，75MHz):δ160.8(C)，154.5(C)，132.1(CH)，126.4(C)，122.9(CH)，122.9(CH)，104.3(CH)，96.2(CH)，84.6(CH)，78.4(CH)，75.9(C)，68.3(CH)，55.5(OCH3)，52.6(C)，51.6(CH2)，51.4(CH2)，49.8(CH2)，45.3(CH2)，43.8(C)，41.5(CH3)，32.6(CH2)，7.9(CH3)。
制备实施实例2a-01的制备
Figure BDA00003159209300102
取386mg（1mmol）化合物II溶于1mL吡啶和1mL醋酐混合溶液中，室温下搅拌反应8h，然后加入30mL乙酸乙酯和10mL碳酸氢钠溶液，继续搅拌10分钟，用水洗去吡啶（20mL×3），将乙酸乙酯层干燥浓缩，经硅胶柱层析（石油醚：丙酮=6:1v/v洗脱）得到化合物a-01（白色粉末），产率78%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),6.88(d,J=8.2Hz,1H),6.31(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.13(d,J=2.2Hz,1H),5.89(dd,J=10.2,4.8Hz,1H),5.37(d,J=10.2Hz,1H),5.02(s,1H),4.19(d,J=11.5Hz,1H),4.02(d,J=11.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.64(s,1H),3.46(dd,J=16.1,4.8Hz,1H),3.42-3.34(m,2H),2.88(s,3H),2.84(s,1H),2.63(s,1H),2.50(q,J=9.0Hz,1H),2.39–2.31(m,3H),2.14(s,3H),2.13(s,3H),2.02–1.99(m,1H),1.31–1.25(m,1H),1.00–0.94(m,1H),0.53(t,J=7.3Hz,1H);ESIMS m/z470.3[M+H]+。
制备实施实例3文朵灵类衍生物a-02的制备
Figure BDA00003159209300111
将苯并三氮唑(2mmol)的10mL二氯甲烷溶液冰水冷却至0℃，加入0.32mL新蒸三乙胺，搅拌下慢慢滴入对氟苯甲酰氯和酸酐(2.2mol)的2mL二氯甲烷溶液，自然升至室温后继续搅拌反应2h。加水稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，常规处理蒸干后得到N-邻F苯甲酰基化产物，不用处理直接进行下步反应。
将化合物II(1.0mmol)和N-酰基苯并三氮唑BtCOR(1.1mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，在氩气保护下，加入氢化钠（60%,1mmol），室温下搅拌反应3h。反应完毕后加入饱和氯化铵溶液1mL，用氯仿萃取，硫酸镁干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚:丙酮=4:1～5:1)得化合物22-酰基化产物，接着在氩气保护下，将浓缩液溶于1mL吡啶中，加入1mL醋酐，室温下搅拌反应8h,然后注入30mL乙酸乙酯和10mL饱和碳酸氢钠溶液继续搅拌2分钟，移去水层，用水洗去吡啶(20mL×3)，将乙酸乙酯层干燥浓缩，经硅胶柱层析(石油醚:丙酮=6:1)得到化合物a-02(白色粉末),产率70%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(brs,1H),7.98(t,J=8.3Hz,1H),7.64–7.44(m,1H),7.25–6.95(m,1H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),6.31(d,J=8.3Hz,1H),6.14(d,J=2.1Hz,1H),5.88(dd,J=9.3,5.0Hz,1H),5.38(d,J=9.3Hz,1H),5.12(s,1H),4.64(d,J=11.3Hz,1H),4.17(d,J=11.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.60–3.28(m,2H),2.96(s,3H),2.80(d,J=16.1Hz,1H),2.63(s,1H),2.49(dd,J=18.4,9.5Hz,1H),2.36–2.26(m,2H),2.17(s,3H),1.39–1.26(m,1H),1.13–0.90(m,1H),0.53(t,J=7.3Hz,3H);ESIMS(m/z)551.2[M+1]+。
制备实施实例4a-03的制备
制备方法与制备实施实例3中描述的相同，只是所用酰氯用对氟苯甲酰氯代替临氟苯甲酰氯，产率71%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.97(brs,1H),8.27–8.01(m,2H),7.16–6.98(m,2H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.31(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.11(d,J=2.2Hz,1H),5.89(dd,J=10.2,3.8Hz,1H),5.38(d,J=10.2Hz,1H),5.12(s,1H),4.54(d,J=11.5Hz,1H),4.19(d,J=11.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.70(s,1H),3.56–3.30(m,2H),2.90(s,3H),2.81(d,J=15.8Hz,1H),2.67(s,1H),2.60–2.42(m,1H),2.34–2.24(m,2H),2.13(s,3H),1.48–1.29(m,1H),1.06(dd,J=14.3,7.4Hz,1H),0.54(t,J=7.3Hz,3H);ESIMS(m/z)551.2[M+1]+。
制备实施实例5a-04的制备
制备方法与制备实施实例3中描述的相同，只是所用酰氯为对甲氧基苯甲酰氯代替临氟苯甲酰氯，产率66%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.92(brs,1H),7.67(d,J=7.7Hz,1H),7.61–7.58(m,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.09(ddd,J=8.2,2.2,0.8Hz,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.31(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.11(d,J=2.2Hz,1H),5.89(ddd,J=10.3,4.9,1.4Hz,1H),5.38(d,J=10.7Hz,1H),5.13(s,1H),4.57(d,J=11.5Hz,1H),4.17(d,J=11.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.72(s,1H),3.51–3.36(m,2H),2.92(s,3H),2.81(d,J=16.3Hz,1H),2.66(s,1H),2.50(dd,J=18.3,9.5Hz,1H),2.33–2.26(m,2H),2.14(s,3H),1.40–1.27(m,1H),1.16–0.96(m,1H),0.54(t,J=7.3Hz,3H);ESIMS(m/z)563.4[M+1]+。
制备实施实例6b-01的制备
Figure BDA00003159209300131
取386mg（1mmol）化合物II’溶于1mL吡啶（Py）和1mL醋酐混合溶液中，室温下搅拌反应8h，然后加入30mL乙酸乙酯和10mL碳酸氢钠溶液，继续搅拌10分钟，用水洗去吡啶（20mL×3），将乙酸乙酯层干燥浓缩，经硅胶柱层析（石油醚：丙酮=6:1v/v洗脱）得到化合物b-01（白色粉末），产率82%。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ6.83(d,J=8.1Hz,1H),6.25(d,J=8.1Hz,1H),6.19(d,J=7.2Hz,1H),6.10(s,1H),5.85(dd,J=10.2,4.5Hz,1H),5.34(d,J=10.2Hz,1H),4.95(s,1H),3.78(s,3H),3.64–3.59(m,2H),3.43–3.38(m,2H),3.34(s,1H),3.30–3.26(m,1H),2.99(d,J=13.2Hz,1H),2.81(s,3H),2.75(d,J=4.8Hz,1H),2.62(s,1H),2.49–2.43(m,1H),2.19–2.14(m,2H),2.11(s,1H),2.06(s,3H),1.95(s,3H),1.24–1.18(m,1H),0.95–0.87(m,1H),0.47(t,J=7.2Hz,3H);ESIMS(m/z)470.3[M+1]+。
制备实施实例7b-02的制备
制备方法与制备实施实例6中描述的相同，只是所用酸酐为丙酸酐以代替醋酐，产率71%。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.03(s,1H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),6.32(dd,J=8.1,2.4Hz,2H),6.15(d,J=2.4Hz,1H),5.90(d,J=10.2,3.6Hz,1H),5.38(d,J=10.2Hz,1H),5.03(s,1H),3.77(s,3H),3.76–3.71(m,1H),3.52(dd,J=15.9,4.5Hz,1H),3.42(s,1H),3.41-3.36(m,1H),3.10(d,J=13.5Hz,1H),2.88(s,3H),2.83(d,J=15.9Hz,1H),2.67(s,1H),2.57-2.48(m,1H),2.34-2.21(m,2H),2.11(s,3H),1.44–1.32(m,2H),1.18–1.09(m,1H),1.00–0.92(m,2H),0.76–0.68(m,2H),0.52(t,J=7.5Hz,3H);ESIMS(m/z)496.4[M+1]+。
制备实施实例8b-03的制备
Figure BDA00003159209300142
将400mg(1mmol)化合物II’溶于THF(5mL)，然后加入质量分数33%的NaOAc水溶液（5mL），在剧烈搅拌的条件下，缓慢加入丙酰氯，室温下反应1小时。反应完成后，减压挥去THF，然后用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，无水NaSO4干燥后，减压浓缩得到固体。在氩气保护下，将得到的固体溶于1mL吡啶中，然后加入1mL醋酐，室温下搅拌反应8h，加入30mL乙酸乙酯和10mL饱和碳酸氢钠溶液继续搅拌2分钟，移去水层，用水洗去吡啶(20mL×3)，将乙酸乙酯层干燥浓缩，经硅胶柱层析(石油醚:丙酮=4:1－2:1v/v洗脱)得化合物b-03(白色粉末)，产率75%。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.20(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.34(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.17(d,J=5.7Hz,1H),6.18(d,J=2.1Hz,1H),5.91(dd,J=10.2,4.2Hz,1H),5.39(d,J=10.2Hz,1H),5.01(s,1H),3.82(s,3H),3.77–3.71(m,1H),3.53(dd,J=15.9,4.5Hz,1H),3.42(s,1H),3.05(d,J=13.2Hz,1H),2.87(s,3H),2.85(d,J=15.9Hz,1H),2.69(s,1H),2.56(dd,J=18.0,9.6Hz,1H),2.36–2.28(m,2H),2.24(q,J=7.5Hz,2H),2.13(s,3H),1.37-1.31(m,1H),1.16(t,J=7.5Hz,3H),1.04-0.98(m,1H),0.53(t,J=7.2Hz,3H);ESIMS(m/z)484.4[M+1]+。
制备实施实例9b-04的制备
制备方法与制备实施实例8中描述的相同，只是所用酰氯为丁酰氯以代替丙酰氯，产率68%。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.21(brs,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.33(d,J=8.4Hz,1H),6.17(d,J=8.1Hz,1H),6.14(s,1H),5.89(dd,J=10.2,4.8Hz,1H),5.39(d,J=10.2Hz,1H),5.00(s,1H),3.79(s,3H),3.74–3.70(m,1H),3.48(dd,J=15.9,5.4Hz,1H),3.41(s,1H),3.38–3.35(m,1H),3.06(d,J=14.4Hz,1H),2.87(s,3H),2.84(d,J=15.9Hz,1H),2.68(s,1H),2.61–2.54(m,1H),2.35–2.17(m,2H),2.20(t,J=7.2Hz,2H),2.13(s,3H),1.71–1.63(m,2H),1.37–1.28(m,1H),0.91(t,J=7.2Hz,3H),1.03–0.86(m,1H),0.52(t,J=7.2Hz,3H);ESIMS(m/z)498.3[M+1]+。
制备实施实例10b-05的制备
Figure BDA00003159209300152
制备方法与制备实施实例8中描述的相同，只是所用酰氯为异丁酰氯以代替丙酰氯，产率73%。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.23(brs,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.35(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.19(d,J=8.4Hz,1H),6.16(d,J=2.1Hz,1H),5.89(dd,J=10.2,3.6Hz,1H),5.38(d,J=10.2Hz,1H),4.99(s,1H),3.80(s,3H),3.75–3.70(m,1H),3H),2.20J=15.9,5.4Hz,1H),3.40(s,1H),3.38s,3H),3.75–3.70(m,1J=13.2Hz,1H),2.85(s,3H),2.81(d,J=15.9Hz,1H),2.63(s,1H),2.54(d,3H),3.),2.42–2.36(m,1H),2.29-2.19(m,2H),2.13(s,3H),1.37–1.28(m,1H),1.17(d,J=2.1Hz,3H)1.14(d,J=2.1Hz,3H),1.07.14(d,,1H),2.54(d,J=7.2Hz,3H);ESIMS(m/z)498.3[M+1]+。
制备实施实例11b-06的制备
Figure BDA00003159209300161
制备方法与制备实施实例8中描述的相同，只是所用酰氯为正戊酰氯以代替丙酰氯，产率71%。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.23(brs,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.30(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.16(d,J=2.1Hz,1H),6.11(d,J=8.1Hz,1H),5.87(dd,J=10.5,3.6Hz,1H),5.37(d,J=10.5Hz,1H),5.01(s,1H),3.80(s,3H),3.79–3.73(m,1H),3.49(dd,J=15.9,5.1Hz,1H),3.40(s,1H),3.39–3.33(m,1H),3.04(d,J=13.2Hz,1H),2.87(s,3H),2.84(d,J=15.9Hz,1H),2.62(s,1H),2.57–2.49(m,1H),2.35–2.17(m,3H),2.12(s,3H),2.11(d,J=9.9Hz,2H),1.37–1.28(m,1H),0.95(d,J=6.3Hz,6H),1.03–0.86(m,1H),0.52(t,J=7.2Hz,3H);ESIMS(m/z)512.4[M+1]+。
制备实施实例12b-07的制备
Figure BDA00003159209300162
制备方法与制备实施实例8中描述的相同，只是所用酰氯为环丙基甲酰氯以代替丙酰氯，产率74%。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.03(s,1H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),6.32(dd,J=8.1,2.4Hz,2H),6.15(d,J=2.4Hz,1H),5.90(d,J=10.2,3.6Hz,1H),5.38(d,J=10.2Hz,1H),5.03(s,1H),3.77(s,3H),3.76–3.71(m,1H),3.52(dd,J=15.9,4.5Hz,1H),3.42(s,1H),3.41–3.36(m,1H),3.10(d,J=13.5Hz,1H),2.88(s,3H),2.83(d,J=15.9Hz,1H),2.67(s,1H),2.57–2.48(m,1H),2.34–2.21(m,2H),2.11(s,3H),1.44–1.32(m,2H),1.18–1.09(m,1H),1.00–0.92(m,2H),0.76–0.68(m,2H),0.52(t,J=7.5Hz,3H);ESIMS(m/z)496.4[M+1]+。
制备实施实例13b-08的制备
Figure BDA00003159209300171
制备方法与制备实施实例8中描述的相同，只是所用酰氯为苯甲酰氯以代替丙酰氯，产率76%。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.27(brs,1H),7.78(d,J=6.9Hz,2H),7.45(m,3H),6.92(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.35(d,J=8.1Hz,1H),6.17(s,1H),5.92(m,1H),5.41(d,J=10.5Hz,1H),5.07(s,1H),3.94–3.89(m,1H),3.79(s,3H),3.55–3.42(m,3H),3.25(d,J=12.9Hz,1H),2.91(s,3H),2.83–2.78(m,1H),2.70(s,1H),2.55–2.48(m,1H),2.25(m,1H),2.12(m,3H),2.07(s,3H),1.03(m,1H),0.89–0.81(m,1H),0.53(t,J=7.5Hz,3H);ESIMS(m/z)532.3[M+1]+。
制备实施实例14b-09的制备
Figure BDA00003159209300172
制备方法与制备实施实例8中描述的相同，只是所用酰氯为对氟苯甲酰氯以代替丙酰氯，产率77%。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.24(brs,1H),7.79(t,J=8.1Hz,2H),7.12(t,J=8.1Hz,2H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.35(d,J=8.4Hz,1H),6.19(s,1H),5.91(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),5.42(d,J=10.2Hz,1H),5.06(s,1H),3.97–3.91(m,1H),3.79(s,3H),3.53–3.44(m,2H),3.43(s,1H),3.24(d,J=13.2Hz,1H),2.91(s,3H),2.86(d,J=15.9Hz,1H),2.72(s,1H),2.60-2.50(m,1H),2.32–2.17(m,2H),2.10(s,3H),1.37–1.31(m,1H),1.08–1.00(m,1H),0.53(t,J=7.5Hz,3H);ESIMS(m/z)550.3[M+1]+。
制备实施实例15b-10的制备
Figure BDA00003159209300181
制备方法与制备实施实例8中描述的相同，只是所用酰氯为邻氟苯甲酰氯以代替丙酰氯，产率73%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.03(t,J=7.8Hz,1H),7.49–7.39(m,2H),7.24–7.20(m,1H),7.14–7.07(m,1H),6.88(d,J=8.2Hz,1H),6.33(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),6.18(d,J=1.6Hz,1H),5.90(dd,J=10.4,4.6Hz,1H),5.38(d,J=10.4Hz,1H),5.04(s,1H),4.02(dd,J=13.7,8.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.47(s,1H),3.55–3.35(m,2H),3.26(d,J=13.6Hz,1H),2.92(s,3H),2.83(d,J=16.0Hz,1H),2.68(s,1H),2.53(dd,J=17.9,9.2Hz,1H),2.34–2.14(m,2H),2.10(s,3H),1.39–1.25(m,1H),1.14–0.93(m,1H),0.54(t,J=7.2Hz,3H);ESIMS(m/z)550.3[M+1]+。
制备实施实例16b-11的制备
Figure BDA00003159209300191
制备方法与制备实施实例8中描述的相同，只是所用酰氯为2,6-二氟苯甲酰氯以代替丙酰氯，产率70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),7.39–7.29(m,1H),6.96–6.85(m,3H),6.66(d,J=8.2Hz,1H),6.32(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.18(d,J=2.2Hz,1H),5.90(dd,J=10.2,3.8Hz,1H),5.39(d,J=10.2Hz,1H),5.05(s,1H),3.99(q,J=8.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.50–3.42(m,1H),3.46(s,1H),3.38–3.32(m,1H),3.22(d,J=13.3Hz,1H),2.96(s,3H),2.83(d,J=15.9Hz,1H),2.66(s,1H),2.55–2.48(m,1H),2.34–2.18(m,2H),2.15(s,3H),1.37–1.26(m,1H),1.13–0.94(m,1H),0.53(t,J=7.4Hz,3H);ESIMS(m/z)568.4[M+1]+。
制备实施实例17b-12的制备
制备方法与制备实施实例8中描述的相同，只是所用酰氯为对氯苯甲酰氯以代替丙酰氯，产率71%。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.23(brs,1H),7.67(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),6.88(d,J=7.2Hz,1H),6.83(d,J=8.1Hz,1H),6.26(d,J=8.1Hz,1H),6.10(s,1H),5.83(dd,J=9.9,4.5Hz,1H),5.31(d,J=9.9Hz,1H),4.97(s,1H),3.88–3.81(m,1H),3.70(s,3H),3.43-3.33(m,2H),3.37(s,1H),3.19(d,J=13.5Hz,1H),2.81(s,3H),2.77(d,J=16.5Hz,1H),2.62(s,1H),2.47(q,J=9.3Hz,1H),2.24–2.12(m,2H),1.98(s,3H),1.28–1.16(m,1H),1.02–0.95(m,1H),0.52(t,J=7.2Hz,3H);ESIMS(m/z)566.4[M+1]+。
制备实施实例18b-13的制备
Figure BDA00003159209300201
制备方法与制备实施实例8中描述的相同，只是所用酰氯为邻甲氧基苯甲酰氯以代替丙酰氯，产率74%。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.11(s,1H),8.46(d,J=7.8Hz,1H),8.17(d,J=7.8Hz,1H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.06(t,J=7.8Hz,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.31(d,J=8.4Hz,1H),6.15(s,1H),5.89(dd,J=10.2,4.8Hz,1H),5.38(d,J=10.2Hz,1H),5.08(s,1H),4.01-3.93(m,1H),3.94(s,3H),3.78(s,3H),3.54–3.48(m,2H),3.49(s,1H),3.26(d,J=13.5Hz,1H),2.89(s,3H),2.85(d,J=16.5Hz,1H),2.67(s,1H),2.58–2.50(m,1H),2.35–2.17(m,2H),2.03(s,3H),1.42–1.36(m,1H),1.08–1.02(m,1H),0.53(t,J=7.2Hz,3H);ESIMS(m/z)562.3[M+1]+。
制备实施实例19b-14的制备
Figure BDA00003159209300202
制备方法与制备实施实例8中描述的相同，只是所用酰氯为对甲氧基苯甲酰氯以代替丙酰氯，产率76%。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.08(brs,1H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.32(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.17(d,J=8.1Hz,1H),6.03(s,1H),5.88(dd,J=10.2,3.6Hz,1H),5.33(d,J=10.2Hz,1H),4.90(s,1H),3.86–3.80(m,1H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.48(s,1H),3.48–3.40(m,1H),3.37-3.29(m,1H),3.16(s,1H),2.92(d,J=13.5Hz,1H),2.80(d,J=15.9Hz,1H),2.64(s,3H),2.52–2.43(m,1H),2.26-2.02(m,2H),2.09(s,3H),1.39–1.28(m,1H),1.03–0.92(m,1H),0.53(t,J=7.2Hz,3H);ESIMS(m/z)562.3[M+1]+。
制备实施实例20b-15的制备
制备方法与制备实施实例8中描述的相同，只是所用酰氯为间甲氧基苯甲酰氯以代替丙酰氯，产率73%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72–7.60(m,1H)7.38(s,1H),7.31(s,1H),7.02(d,J=7.4Hz,1H),6.95(d,J=7.4Hz,1H),6.88(d,J=8.2Hz,1H),6.33(d,J=8.2Hz,1H),6.17(s,1H),5.90(dd,J=10.2,4.7Hz,1H),5.39(d,J=10.2Hz,1H),5.06(s,1H),3.94(dd,J=13.4,8.1Hz,1H),3.86(s,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.55–3.34(m,2H),3.45(s,1H),3.25(d,J=13.5Hz,1H),2.90(s,3H),2.85(d,J=16.2Hz,1H),2.69(s,1H),2.62–2.47(m,1H),2.32–2.19(m,2H),2.17(s,1H),2.09(s,3H),1.38–1.26(m,1H),1.10–0.92(m,1H),0.54(t,J=7.3Hz,3H);ESIMS(m/z)562.3[M+1]+。
制备实施实例21b-16的制备
Figure BDA00003159209300212
制备方法与制备实施实例8中描述的相同，只是所用酰氯为3,4-二甲氧基苯甲酰氯以代替丙酰氯，产率76%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),6.90–6.85(m,3H),6.33(d,J=9.1Hz,1H),6.16(s,1H),5.91(d,J=10.5,3.9Hz,1H),5.40(d,J=10.5Hz,1H),5.06(s,1H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.79(s,3H),3.58–3.36(m,2H),3.46(s,1H),3.25(d,J=14.6Hz,1H),2.91(s,3H),2.85(d,J=15.6Hz,1H),2.69(s,1H),2.55(dd,J=18.6,9.2Hz,1H),2.33–2.20(m,1H),2.09(s,3H),1.41–1.27(m,1H),1.12–0.94(m,1H),0.54(t,J=7.2Hz,3H);ESIMS(m/z)592.4[M+1]+。
制备实施实例22b-17的制备
Figure BDA00003159209300221
制备方法与制备实施实例8中描述的相同，只是所用酰氯为对甲基苯甲酰氯以代替丙酰氯，产率79%。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.23(brs,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),6.87(d,J=8.1Hz,2H),6.34(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.17(d,J=2.1Hz,1H),5.92(dd,J=10.2,3.9Hz,1H),5.41(d,J=10.2Hz,1H),5.08(s,1H),3.98(dd J=13.5,8.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.53–3.38(m,2H),3.46(s,1H),3.25(d,J=13.5Hz,1H),2.91(s,3H),2.85(d,J=15.9Hz,1H),2.71(s,1H),2.60–2.50(m,1H),2.39(s,3H),2.34–2.21(m,2H),2.18(s,1H),2.10(s,3H),1.38–1.31(m,1H),1.08–1.00(m,1H),0.53(t,J=7.5Hz,3H);ESIMS(m/z)546.4[M+1]+。
制备实施实例23b-18的制备
Figure BDA00003159209300222
制备方法与制备实施实例8中描述的相同，只是所用酰氯为对三氟甲基苯甲酰氯以代替丙酰氯，产率75%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),6.34(d,J=7.1Hz,1H),6.17(s,1H),5.91(dd,J=9.6,4.2Hz,1H),5.40(d,J=10.4Hz,1H),5.05(s,1H),3.96(dd,J=13.2,7.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.55–3.34(m,2H),3.43(s,1H),3.28(d,J=13.8Hz,1H),2.91(s,3H),2.71(s,1H),2.66–2.49(m,1H),2.37–2.18(m,2H),2.08(s,3H),1.39–1.23(m,1H),1.12–0.96(m,1H),0.55(t,J=7.2Hz,3H);ESIMS(m/z)600.4[M+1]+。
制备实施实例24b-19的制备
Figure BDA00003159209300231
制备方法与制备实施实例8中描述的相同，只是所用酰氯为2-呋喃甲酰氯以代替丙酰氯，产率73%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),7.45(s,1H),7.08(d,J=4.0Hz,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),6.88(d,J=8.2Hz,1H),6.48(s,1H),6.31(d,J=8.2Hz,1H),6.16(d,J=1.7Hz,1H),5.90(dd,J=10.0,4.8Hz,1H),5.38(d,J=10.6Hz,1H),5.06(s,1H),3.89(dd,J=13.6,7.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.45(s,1H),3.58–3.35(m,1H),3.22(d,J=13.1Hz,1H),2.90(s,3H),2.84(d,J=15.4Hz,1H),2.66(s,1H),2.59–2.49(m,1H),2.31–2.25(m,1H),2.09(s,3H),1.40–1.25(m,1H),1.14–0.93(m,1H),0.53(t,J=7.2Hz,3H);ESIMS(m/z)522.3[M+1]+。
实施例
实施例1化合物A-01及其酒石酸盐的制备
Figure BDA00003159209300241
在氩气保护下,将2.43g（5mmol）长春质碱的酒石酸盐和2.43g(15mmol)无水三氯化铁加入到缓冲溶液中(由2.76g,20mmol，一水合硫酸氢钠和500mL水配制，PH=1.3)，室温下搅拌10分钟，然后加入化合物a-01(5mmol)。室温下搅拌8h后，在冰浴（0℃）下滴加入含400mg硼氢化钠的氨水溶液(40mL)，冰浴下反应15-20分钟。完毕后用二氯甲烷萃取(200mL×4),二氯甲烷层依次经饱和食盐水洗涤（200mL×3）、硅藻土过滤和低温减压浓缩得到偶联产物的粗品IV-a-01。
在氩气的保护下，将1.07g（6mmol）溴代琥珀亚胺，溶解在40mL干燥的二氯甲烷中，然后加入2.13mL三氟乙酸，混合均匀待下一步反应。在氩气的保护下，将上步制得的化合物IV-a-01粗品溶解在90mL无水二氯甲烷中并降温至-70℃，然后缓慢滴加上步制得的溴代反应液，保持此温度，加入含有二乙胺为溴代稳定剂的无水二氯甲烷20mL，继续于此温度下搅拌1.5h。反应结束后，在体系中立即加入含有四氟硼酸银的四氢呋喃水溶液600mL（四氢呋喃：水=1:1）。逐渐升温到50℃，避光搅拌反应3h。反应液体过滤，蒸干四氢呋喃，再用10%的碳酸钠调节pH值10.0。二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，无水硫酸镁过滤和低温减压浓缩。将浓缩物甲醇重结晶或用硅胶柱层析(50:1-100:1,CHCl3/MeOH)得到2.29g化合物A-01(白色固体)；最终产率为58%。纯度经HPLC检测大于98%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(brs,1H),8.46(s,1H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.15–7.11(m,4H),6.39(s,1H),6.13(s,1H),5.85(dd,J=10.1,4.0Hz,1H),5.71(d,J=4.0Hz,1H),5.37(d,J=10.2Hz,1H),4.95(s,1H),4.38–4.26(m,2H),4.17(d,J=11.3Hz,1H),4.12(J=11.3Hz,1H),3.97(s,1H),3.82(s,3H),3.67(s,3H),3.57(s,1H),3.37(d,J=14.4Hz,1H),3.29–3.24(m,2H),3.22–3.13(m,3H),3.09(s,1H),2.97(dd,J=15.2,7.4Hz,1H),2.88(s,3H),3.37(d,J=16.4Hz,1H),2.62–2.55(m,1H),2.48(s,1H),2.44–2.29(m,3H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),2.03–1.96(m,3H),1.87–1.83(m,2H),1.43–1.30(m,1H),1.20–1.08(m,1H),1.04(t,J=7.5Hz,3H),0.70(t,J=7.2Hz,3H);ESIMS(m/z)792.5[M+1]+。
化合物A-01酒石酸盐的制备：将上步制得的2.29g化合物A-01溶解在丙酮溶液20mL中，加入含有1.3g酒石酸的丙酮溶液40mL（酒石酸的摩尔量是A-01摩尔量的3倍），搅拌反应后过滤，滤液中缓慢加入乙醚100mL，冰浴下析晶，然后过滤得到A-01的酒石酸盐2.76g（化合物A-01的酒石酸盐的纯度>99.5%,HPLC检测）。
实施例2化合物A-02的制备
Figure BDA00003159209300251
以a-02替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为62%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.51(s,1H),8.04–7.88(m,1H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.53–7.42(m,1H),7.21–7.00(m,5H),6.33(s,1H),6.14(s,1H),5.84(dd,J=10.2,4.2Hz,1H),5.74(d,J=4.2Hz,1H),5.37(d,J=10.2Hz,1H),5.03(s,1H),4.58(d,J=11.5Hz,1H),4.45–4.30(m,1H),4.12(d,J=11.5Hz,1H),3.95(s,1H),3.82(s,3H),3.72(s,1H),3.68(s,3H),3.47(d,J=14.3Hz,1H),3.42–3.21(m,4H),3.15(s,1H),3.01(dd,J=15.1,7.8Hz,1H),2.96(s,3H),2.68(d,J=16.3Hz,1H),2.62–2.49(m,1H),2.47(s,1H),2.40–2.29(m,1H),2.16(s,3H),2.10–1.96(m,3H),1.46–1.35(m,1H),1.18–1.09(m,1H),1.04(t,J=7.5Hz,3H),0.71(t,J=7.3Hz,3H);ESIMS(m/z)872.6[M+1]+。
实施例3化合物A-03的制备
Figure BDA00003159209300261
以a-03替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为65%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),8.55(s,1H),8.03(d,J=8.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.23–7.14(m,3H),6.92(d,J=8.9Hz,2H),6.35(s,1H),6.11(s,1H),5.88(dd,J=10.3,4.3Hz,1H),5.77(d,J=4.3Hz,1H),5.39(d,J=10.3Hz,1H),5.08(s,1H),4.46(d,J=11.5Hz,1H),4.14(d,J=11.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.72(s,3H),3.66(s,1H),3.38–3.27(m,2H),3.26–3.18(m,1H),3.05(dd,J=15.9,7.4Hz,1H),2.91(s,3H),2.75(d,J=15.9Hz,1H),2.64–2.48(m,2H),2.15(s,3H),2.11–2.01(m,4H),1.90–1.80(m,2H),1.48–1.42(m,1H),1.20–1.14(m,1H),1.08(t,J=7.4Hz,3H),0.73(t,J=7.3Hz,3H);ESIMS(m/z)872.6[M+1]+。
实施例4化合物A-04的制备
Figure BDA00003159209300271
以a-04替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为62%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(brs,1H),8.52(s,1H),8.03–7.89(m,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.53–7.42(m,1H),7.21–7.02(m,5H),6.34(s,1H),6.14(s,1H),5.83(dd,J=10.2,4.2Hz,1H),5.76(d,J=4.2Hz,1H),5.38(d,J=10.2Hz,1H),5.05(s,1H),4.59(d,J=11.5Hz,1H),4.46–4.31(m,1H),4.14(d,J=11.5Hz,1H),3.96(s,1H),3.83(s,3H),3.73(s,1H),3.69(s,3H),3.48(d,J=14.3Hz,1H),3.43–3.22(m,4H),3.16(s,1H),3.02(dd,J=15.1,7.8Hz,1H),2.97(s,3H),2.69(d,J=16.3Hz,1H),2.62–2.50(m,1H),2.47(s,1H),2.40–2.30(m,1H),2.17(s,3H),2.12–1.97(m,3H),1.47–1.36(m,1H),1.18–1.11(m,1H),1.04(t,J=7.5Hz,3H),0.73(t,J=7.3Hz,3H);ESIMS(m/z)884.6[M+1]+。
实施例5化合物B-01的制备
Figure BDA00003159209300281
以b-01替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为63%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.44(brs,1H),8.49(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.17–7.10(m,3H),6.31(s,1H),6.15(s,1H),6.13(s,1H),5.86(dd,J=10.1,4.4Hz,1H),5.74(d,J=4.4Hz,1H),5.33(d,J=10.1Hz,1H),4.92(s,1H),4.54–4.30(m,2H),3.83(s,3H),3.68(s,3H),3.32–3,24(m,1H),3.31(s,1H),3.31(s,1H),3.18–3.10(m,1H),3.06–2.95(m,2H),2.86(s,3H),2.73(d,J=16.1Hz,1H),2.63–2.35(m,4H),2.11(s,3H),2.01(q,J=6.9Hz,2H),1.97(s,3H),1.89–1.78(m,1H),1.46–1.32(m,1H),1.14–1.07(m,1H),1.05(t,J=7.4Hz,3H),0.69(t,J=7.2Hz,3H);ESIMS(m/z)792.6[M+1]+。
实施例6化合物B-02的制备
以b-02替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为61%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H),8.45(s,1H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.21–7.06(m,3H),6.37(s,1H),6.17–6.14(m,1H),5.85(dd,J=10.2,4.2Hz,1H),5.72(d,J=4.2Hz,1H),5.36(d,J=10.2Hz,1H),4.97(s,1H),4.40–4.24(m,2H),3.82(s,3H),3.80–3.71(m,2H),3.68(s,3H),3.39(d,J=14.2Hz,1H),3.30(s,1H),3.23–3.09(m,3H),3.05–2.91(m,2H),2.86(s,3H),2.68(d,J=16.7Hz,1H),2.48–2.33(m,4H),2.20(q,J=7.5Hz,2H),1.99(dd,J=14.6,7.1Hz,2H),1.90–1.79(m,1H),1.47–1.32(m,1H),1.17–1.11(m,8H),1.05(t,J=7.4Hz,3H),0.68(t,J=7.3Hz,3H);ESIMS(m/z)820.6[M+1]+。
实施例7化合物B-03的制备
Figure BDA00003159209300301
以b-03替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为64%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.41(brs,1H),8.46(s,1H),7.75(d,J=5.6Hz,1H),7.19–7.06(m,3H),6.33(s,1H),6.15(d,J=4.5Hz,1H),6.14(s,1H),5.84(dd,J=10.2,4.2Hz,1H),5.72(d,J=4.2Hz,1H),5.34(d,J=10.2Hz,1H),4.91(s,1H),4.38–4.32(m,2H),3.81(s,3H),3.75–3.68(m,2H),3.67(s,3H),3.42(d,J=14.0Hz,1H),3.29(s,1H),3.28–3.08(m,3H),3.03–2.92(m,2H),2.84(s,3H),2.70(d,J=16.0Hz,1H),2.62–2.49(m,1H),2.47(s,1H),2.46–2.35(m,2H),2.19(q,J=7.5Hz,2H),2.10(s,3H),1.98(dd,J=15.0,7.5Hz,2H),1.90–1.77(m,1H),1.49–1.31(m,1H),1.11(t,J=7.6Hz,4H),1.04(t,J=7.4Hz,3H),0.67(t,J=7.3Hz,3H);ESIMS(m/z)806.6[M+1]+。
实施例8化合物B-04的制备
Figure BDA00003159209300311
以b-04替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为61%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.44(brs,1H),8.48(s,1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.21–7.00(m,3H),6.33(s,1H),6.14(s,1H),5.84(dd,J=10.1,4.2Hz,1H),5.73(d,J=4.2Hz,1H),5.34(d,J=10.1Hz,1H),4.92(s,1H),4.50–4.28(m,2H),3.81(s,3H),3.77–3.72(m,1H),3.67(s,3H),3.44(d,J=14.4Hz,1H),3.30(s,1H),3.28–3.08(m,2H),3.05–2.91(m,2H),2.84(s,3H),2.75–2.54(m,1H),2.48(s,1H),2.45–2.31(m,1H),2.10(s,3H),2.05–1.90(m,3H),1.72–1.52(m,2H),1.37–1.32(m,1H),1.04(t,J=7.4Hz,3H),0.90(t,J=7.4Hz,3H),0.85–0.78(m,2H),0.68(t,J=7.2Hz,3H);ESIMS(m/z)820.5[M+1]+。
实施例9化合物B-05的制备
以b-05替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为64%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),8.44(s,1H),7.72–7.67(m,1H),7.19–7.04(m,4H),6.34(s,1H),6.17(d,J=7.9Hz,1H),6.14(s,1H),5.84(dd,J=10.2,4.7Hz,1H),5.71(d,J=4.7Hz,1H),5.34(d,J=10.2Hz,1H),4.91(s,1H),4.40–4.26(m,2H),3.98(s,1H),3.81(s,1H),3.74(s,1H),3.66(s,3H),3.41–3.36(m,1H),3.32–3.24(m,1H),3.28(s,1H),3.22–3.11(m,2H),3.09(s,1H),3.02–2.87(m,2H),2.83(s,3H),2.70–2.53(m,3H),2.44(s,1H),2.43–2.28(m,4H),2.11(s,3H),2.10(s,1H),2.03–1.90(m,2H),1.89–1.77(m,1H),1.48–1.34(m,1H),1.13–1.09(m,6H),1.03(t,J=7.4Hz,3H);ESIMS(m/z)820.6[M+1]+。
实施例10化合物B-06的制备
Figure BDA00003159209300331
以b-06替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为66%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(s,1H),8.46(s,1H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.22–7.05(m,3H),6.36(s,1H),6.16(s,1H),6.14(d,J=8.4Hz,1H),5.86(dd,J=10.2,4.2Hz,1H),5.73(d,J=4.2Hz,1H),5.36(d,J=10.2Hz,1H),4.94(s,1H),4.42–4.29(m,2H),3.83(s,3H),3.80–3.70(m,2H),3.69(s,3H),3.40(d,J=14.1Hz,1H),3.35–3.27(m,1H),3.31(s,1H),3.24–3.10(m,2H),3.00–2.95(m,2H),2.86(s,3H),2.70(d,J=15.8Hz,1H),2.60(dd,J=15.3,12.1Hz,1H),2.47(s,1H),2.45–2.34(m,2H),2.21–2.16(m,2H),2.13(s,3H),2.06–1.94(m,4H),1.92–1.81(m,1H),1.62–1.55(m,2H),1.46–1.36(m,2H),1.33–1.29(m,2H),1.19–1.09(m,1H),1.06(t,J=7.5Hz,3H),0.89(dd,J=9.6,5.1Hz,3H),0.69(t,J=7.4Hz,3H);ESIMS(m/z)833.6[M+1]+。
实施例11化合物B-07的制备
Figure BDA00003159209300341
以b-07替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为63%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.48(s,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),7.22–7.08(m,3H),6.35(s,1H),6.31(d,J=7.5Hz,1H),6.15(s,1H),5.86(dd,J=10.2,4.3Hz,1H),5.75(d,J=4.3Hz,1H),5.36(d,J=10.2Hz,1H),4.94(s,1H),4.48–4.35(m,1H),3.83(s,3H),3.68(s,3H),3.48(d,J=13.8Hz,1H),3.36(s,1H),3.34–3.22(m,2H),3.19–3.12(m,1H),3.01(m,1H),2.86(s,3H),2.72(d,J=16.2Hz,1H),2.58(m,1H),2.49(s,1H),2.46–2.36(m,1H),2.11(s,3H),2.01(dd,J=14.9,7.6Hz,2H),1.93–1.80(m,1H),1.51–1.32(m,1H),1.15(dd,J=14.3,7.4Hz,1H),1.06(t,J=7.4Hz,3H),0.92–0.89(m,2H),0.71–0.66(m,5H);ESIMS(m/z)818.5[M+1]+。
实施例12化合物B-08的制备
以b-08替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为61%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(brs,1H),8.48(s,1H),7.80–7.75(m,2H),7.72–7.68(m,1H),7.49–7.38(m,3H),7.18–7.09(m,3H),6.94(d,J=7.5Hz,1H),6.40(s,1H),6.17(s,1H),5.87(dd,J=10.2,4.6Hz,1H),5.72(d,J=4.6Hz,1H),5.38(d,J=10.2Hz,1H),5.01(s,1H),4.39–4.28(m,2H),3.90(dd,J=13.5,8.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.79–3.71(m,2H),3.69(s,3H),3.41(d,J=14.3Hz,2H),3.38(s,1H),3.31(dd,J=16.1,5.1Hz,1H),3.23–3.14(m,2H),2.97(dd,J=15.4,7.5Hz,1H),2.90(s,3H),2.71(d,J=15.7Hz,1H),2.59(dd,J=15.3,12.1Hz,1H),2.53(s,1H),2.44–2.35(m,23H),2.11(s,3H),1.98(dd,J=14.6,7.1Hz,2H),1.91–1.81(m,2H),1.48–1.36(m,1H),1.21–1.12(m,1H),1.04(t,J=7.5Hz,3H),0.70(t,J=7.3Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ、174.8,170.6,167.3,158.0,153.3,135.2,134.6,134.4,133.6,131.2,129.8,128.9,128.4,126.8,124.6,123.6,123.3,123.3,122.6,120.56,119.7,118.3,110.3,98.1,94.7,82.2,77.2,76.9,75.9,65.1,55.6,54.8,52.6,52.6,50.1,49.8,46.9,44.82,44.6,43.4,42.6,40.8,35.7,33.1,30.9,29.6,28.8,27.8,20.8,12.1,7.9；ESIMS(m/z)854.5[M+1]+。
实施例13化合物B-09的制备
Figure BDA00003159209300361
以b-09替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为63%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(brs,1H),8.48(s,1H),7.77–7.69(m,2H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.12–6.98(m,6H),6.88(d,J=7.2Hz,1H),6.45(s,1H),6.14(s,1H),5.82(dd,J=10.2,4.8Hz,1H),5.67(d,J=4.8Hz,1H),5.35(d,J=10.2Hz,1H),4.96(s,1H),4.28(q,J=12.9Hz,2H),3.86–3.81(m,1H),3.78(s,3H),3.63(s,3H),3.41(d,J=14.0Hz,1H),3.33(s,1H),3.25(dd,J=16.1,5.0Hz,1H),3.16(s,1H),2.93(dd,J=15.4,7.5Hz,1H),2.85(s,3H),2.64(d,J=16.2Hz,1H),2.55(s,3H),2.38–2.25(m,2H),2.04(s,3H),1.92(dd,J=14.2,7.2Hz,2H),1.43–1.28(m,1H),1.21–1.10(m,1H),0.98(t,J=7.5Hz,3H),0.66(t,J=7.3Hz,3H);ESIMS(m/z)872.5[M+1]+。
实施例14化合物B-10的制备
Figure BDA00003159209300371
以b-10替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为68%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(brs,1H),8.46(s,1H),8.03(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.60–7.38(m,2H),7.25–7.07(m,6H),6.40(s,1H),6.20(s,1H),5.88(dd,J=10.2,4.6Hz,1H),5.73(d,J=4.6Hz,1H),5.38(d,J=10.2Hz,1H),5.00(s,1H),4.40–4.25(m,1H),3.98(s,1H),3.85(s,3H),3.75(s,1H),3.71(s,3H),3.41(s,3H),3.39–3.29(m,2H),3.26–3.16(m,3H),3.13(s,1H),2.93(s,3H),2.79–2.57(m,2H),2.49(s,1H),2.14(s,3H),2.05–1.94(m,3H),1.91–1.80(m,H),1.48–1.37(m,1H),1.23–1.13(m,1H),1.06(t,J=7.5Hz,3H),0.69(t,J=7.3Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,101MHz)δ174.9,170.7,163.3,160.4,158.0,153.2,135.7,134.4,133.4,132.9,131.6,129.9,128.9,124.6,124.5,123.6,123.3,122.5,121.5,120.9,119.6,118.2,116.0,115.8,110.3,94.9,82.5,77.3,77.2,77.0,76.7,75.7,65.2,55.6,55.2,54.9,52.6,50.2,49.9,47.1,44.9,43.6,42.6,41.1,35.9,30.9,29.0,27.9,20.9,12.2,7.9；ESIMS(m/z)872.5[M+1]+。
实施例15化合物B-11的制备
Figure BDA00003159209300381
以b-11替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为59%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.50(s,1H),7.76–7.67(m,2H),7.51(dd,J=5.7,3.3Hz,1H),7.34–7.29(m,1H),7.18–7.11(m,3H),6.93–6.89(m,2H),6.67(d,J=8.1Hz,1H),6.35(s,1H),6.19(s,1H),5.87(dd,J=10.2,4.6Hz,1H),5.75(d,J=4.6Hz,1H),5.38(d,J=10.2Hz,1H),4.98(s,1H),4.48–4.38(m,2H),4.29(t,J=6.7Hz,1H),3.96(s,1H),3.92–3.87(m,1H),3.84(s,3H),3.73(s,1H),3.69(s,3H),3.42–3.38(m,4H),3.36–3.33(m,4H),3.18–3.11(m,3H),3.02(dd,J=14.7,6.9Hz,1H),2.97(s,3H),2.83(q,J=7.2Hz,2H),2.72(d,J=16.3Hz,1H),2.61–2.54(m,1H),2.51(s,1H),2.47–2.36(m,3H),2.17(s,3H),2.05–1.92(m,4H),1.90–1.79(m,1H),1.47–1.39(m,1H),1.26–1.22(m,1H),1.20–1.14(m,1H),0.94(t,J=7.4Hz,3H),0.70(t,J=7.3Hz,3H);ESIMS(m/z)890.5[M+1]+。
实施例16化合物B-12的制备
Figure BDA00003159209300391
以b-12替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为67%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.51(s,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.71(d,J=8.5Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.18–7.11(m,3H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),6.41(s,1H),6.17(s,1H),5.88(dd,J=10.4,4.4Hz,1H),5.74(d,J=4.4Hz,1H),5.38(d,J=10.4Hz,1H),4.99(s,1H),4.53–4.27(m,2H),3.98–3.85(m,1H),3.83(s,3H),3.70(s,3H),3.48(d,J=13.9Hz,1H),3.36(s,1H),3.33–3.29(m,2H),3.21–3.14(m,2H),3.00(dd,J=15.5,7.6Hz,1H),2.89(s,3H),2.74(d,J=15.8Hz,1H),2.57(s,1H),2.51–2.37(m,2H),2.10(s,3H),2.05–1.93(m,4H),1.92–1.81(m,1H),1.48–1.34(m,1H),1.22–1.12(m,1H),1.05(t,J=7.4Hz,3H),0.70(t,J=7.3Hz,3H);ESIMS(m/z)887.6[M+1]+。
实施例17化合物B-13的制备
Figure BDA00003159209300401
以b-13替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为66%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(brs,1H),8.49(s,1H),8.47(s,1H),8.13(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.44–7.37(m,1H),7.20–7.12(m,3H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.34(s,1H),6.15(s,1H),5.87(dd,J=10.1,4.6Hz,1H),5.73(d,J=4.6Hz,1H),5.38(d,J=10.1Hz,1H),5.00(s,1H),4.38(s,1H),3.97–3.88(m,1H),3.91(s,3H),3.83(s,3H),3.69(s,3H),3.41(s,1H),3.33(dd,J=16.0,4.6Hz,1H),3.27–3.11(m,3H),3.00(dd,J=15.5,7.5Hz,1H),2.89(s,3H),2.72(d,J=16.1Hz,1H),2.59(dd,J=15.2,12.2Hz,1H),2.49(s,1H),2.48–2.32(m,2H),2.11(s,3H),2.00(q,J=7.0Hz,2H),1.94–1.80(m,1H),1.50–1.35(m,1H),1.27–1.11(m,1H),1.05(t,J=7.5Hz,3H),0.74–0.67(m,3H);ESIMS(m/z)884.6[M+1]+。
实施例18化合物B-14的制备
Figure BDA00003159209300411
以b-14替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为65%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(brs,1H),8.48(s,1H),7.83–7.67(m,3H),7.20–7.08(m,2H),7.28–7.06(m,3H),6.96–6.86(m,3H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),6.38(s,1H),6.16(s,1H),5.88(dd,J=10.2,4.1Hz,1H),5.73(d,J=4.1Hz,1H),5.39(d,J=10.2Hz,1H),5.00(s,1H),4.38–4.33(m,2H),3.94–3.85(m,2H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),3.76(s,1H),3.70(s,3H),3.45–3.39(m,1H),3.39(s,1H),3.33(dd,J=16.4,4.8Hz,1H),3.27–3.13(m,4H),2.98(dd,J=15.5,7.5Hz,1H),2.89(s,3H),2.72(d,J=16.6Hz,1H),2.62–2.57(m,1H),2.50(s,1H),2.46–2.34(m,2H),2.11(s,3H),2.05–1.95(m,4H),1.91–1.80(m,1H),1.48–1.36(m,1H),1.25–1.11(m,1H),1.05(t,J=7.5Hz,3H),0.70(t,J=7.3Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ175.2,170.8,167.0,161.9,157.8,153.1,134.6,134.0,130.2,128.8,128.6,126.8,124.5,124.3,123.6,123.5,122.0,120.4,118.9,117.7,113.5,110.6,94.4,82.4,77.3,77.2,77.0,76.9,76.7,76.0,63.9,55.5,55.2,54.9,53.9,52.7,52.6,50.1,49.5,46.1,45.0,43.3,43.2,42.6,40.7,35.7,30.9,28.6,27.8,20.8,12.1,7.7;ESIMS(m/z)884.5[M+1]+。
实施例19化合物B-15的制备
Figure BDA00003159209300421
以b-15替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为66%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(brs,1H),8.53(s,1H),7.79–7.76(m,1H),7.37–7.28(m,3H),7.21–7.12(m,3H),7.06–6.99(m,1H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.38(s,1H),6.18(s,1H),5.88(dd,J=10.2,4.4Hz,1H),5.75(d,J=4.4Hz,1H),5.39(d,J=10.2Hz,1H),4.99(s,1H),4.60(d,J=13.1Hz,1H),4.40(d,J=13.2Hz,1H),3.88(m,1H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.70(s,3H),3.52(d,J=11.0Hz,1H),3.38(s,1H),3.35–3.29(m,2H),3.22–3.15(m,2H),3.04(dd,J=15.8,7.3Hz,1H),2.90(s,3H),2.79(d,J=16.0Hz,1H),2.58(s,1H),2.55–2.45(m,2H),2.12(s,3H),2.02(q,J=6.8Hz,2H),1.92–1.81(m,1H),1.44–1.39(m,1H),1.20–1.14(m,1H),1.06(t,J=7.5Hz,7H),0.72(t,J=7.3Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ174.5,170.7,167.2,159.7,158.0,153.5,136.1,134.4,134.0,129.8,129.4,128.6,124.8,123.6,123.4,123.1,120.3,118.6,118.5,117.2,112.4,110.4,94.7,82.1,77.3,77.2,77.0,76.9,76.7,75.9,65.0,55.6,55.3,54.6,53.8,52.8,52.6,50.0,49.7,46.7,44.9,44.0,43.3,42.7,40.7,35.2,31.8,30.9,29.6,29.3,28.3,27.6,22.6,20.9,14.0,12.0,8.0；ESIMS(m/z)884.5[M+1]+。
实施例20化合物B-16的制备
Figure BDA00003159209300431
以b-16替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为65%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),8.48(s,1H),7.72(d,J=7.7Hz,1H),7.43(d,J=1.8Hz,1H),7.29(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.17–7.12(m,3H),6.89–6.80(m,2H),6.41(s,1H),6.18(s,1H),5.88(dd,J=10.3,4.5Hz,1H),5.72(d,J=4.5Hz,1H),5.40(d,J=10.3Hz,1H),5.27(s,1H),5.02(s,1H),4.36(d,J=12.8Hz,1H),4.28(d,J=12.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.69(s,3H),3.39(s,1H),3.42–3.30(m,2H),3.23–3.14(m,3H),2.98(dd,J=15.4,7.4Hz,1H),2.91(s,3H),2.70(d,J=15.7Hz,1H),2.65–2.55(m,1H),2.51(s,1H),2.43–2.34(m,2H),2.12(s,3H),2.03–1.94(m,3H),1.92–1.83(m,2H),1.49–1.39(m,1H),1.21–1.13(m,1H),1.05(t,J=7.4Hz,3H),0.71(t,J=7.3Hz,3H)；ESIMS(m/z)914.5[M+1]+。
实施例21化合物B-17的制备
Figure BDA00003159209300441
以b-17替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为65%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(s,1H),8.47(s,1H),7.75–7.62(m,3H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.17–7.09(m,3H),6.90(d,J=7.2Hz,1H),6.41(s,1H),6.17(s,1H),5.87(dd,J=10.3,5.0Hz,1H),5.72(d,J=5.0Hz,1H),5.39(d,J=10.3Hz,1H),5.01(s,1H),4.36–4.23(m,1H),3.94–3.86(m,1H),3.83(s,3H),3.69(s,3H),3.38(s,1H),3.32(dd,J=15.6,5.6Hz,1H),3.23–3.11(m,3H),2.96(dd,J=15.4,7.5Hz,1H),2.89(s,3H),2.69(d,J=16.0Hz,1H),2.66–2.56(m,1H),2.37(s,3H),2.11(s,3H),1.98(dd,J=14.3,7.2Hz,2H),1.90–1.81(m,2H),1.49–1.35(m,1H),1.23–1.14(m,1H),1.05(t,J=7.5Hz,3H),0.70(t,J=7.3Hz,3H);ESIMS(m/z)868.6[M+1]+。
实施例22化合物B-18的制备
Figure BDA00003159209300451
以b-18替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为67%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),8.45(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,2H),7.69(d,J=8.2Hz,2H),7.20–7.07(m,3H),7.02(d,J=7.3Hz,1H),6.43(s,1H),6.18(s,1H),5.88(dd,J=10.2,4.6Hz,1H),5.71(d,J=4.6Hz,1H),5.40(d,J=10.2Hz,1H),5.02(s,1H),4.35(d,J=12.6Hz,1H),4.23(d,J=12.6Hz,1H),4.00–3.87(m,1H),3.84(s,3H),3.70(s,3H),3.40–3.33(m,1H),3.36(s,1H),3.27–3.19(m,2H),3.16(d,J=17.6Hz,1H),2.95(q,J=7.4Hz,1H),2.91(s,3H),2.69(d,J=16.1Hz,1H),2.63(dd,J=15.2,12.2Hz,1H),2.49(s,1H),2.43–2.32(m,2H),2.12(s,3H),2.03–1.94(m,3H),1.92–1.81(m,1H),1.42(dq,J=14.4,7.2Hz,1H),1.26–1.12(m,2H),1.05(t,J=7.5Hz,3H),0.70(t,J=7.4Hz,3H)；ESIMS(m/z)922.6[M+1]+。
实施例23化合物B-19的制备
Figure BDA00003159209300461
以b-19替代a-01，制备步骤参见化合物A-01的制备，得到白色粉末；最终产率为65%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.41(s,1H),8.47(s,1H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.21–7.12(m,3H),7.09(d,J=3.4Hz,1H),7.05(d,J=7.7Hz,1H),6.49(dd,J=3.4,1.7Hz,1H),6.41(s,1H),6.19(s,1H),5.89(dd,J=10.2,4.1Hz,1H),5.74(d,J=4.1Hz,1H),5.41(d,J=10.2Hz,1H),5.02(s,1H),4.38(d,J=12.6Hz,1H),4.28(d,J=12.5Hz,1H),3.94–3.88(m,1H),3.86(s,3H),3.71(s,3H),3.40(s,1H),3.40(s,1H),3.42–3.31(m,2H),3.27–3.12(m,3H),3.03–2.93(m,1H),2.94(s,3H),2.70(d,J=16.1Hz,1H),2.64(dd,J=15.2,12.2Hz,1H),2.48(s,1H),2.44–2.29(m,2H),2.18(s,1H),2.14(s,3H),2.06–1.97(m,3H),1.94–1.82(m,1H),1.44(dq,J=14.6,7.1Hz,1H),1.25–1.13(m,1H),1.07(t,J=7.5Hz,3H),0.72(t,J=7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.9,170.6,158.5,158.1,153.3,148.1,143.8,135.8,134.5,133.5,129.9,128.9,124.6,123.7,123.4,123.2,122.5,120.7,119.6,118.3,113.7,111.9,110.3,94.7,82.7,77.2,75.9,65.5,55.6,55.2,54.9,53.4,52.6,52.6,50.3,50.0,47.1,44.9,44.8,42.8,42.7,40.8,35.9,30.9,29.1,27.9,20.8,12.2,7.9；ESIMS(m/z)845.5[M+1]+。
以上述长春瑞滨衍生物的制备例做参考，结合本领域现有技术，其他的长春瑞滨衍生物及其生理上可接受的盐也可如法制备。
试验实施例
试验实施例1本发明化合物的体外抗肿瘤活性实验
试剂材料：
细胞株：A549人非小细胞肺癌细胞株（购自ATCC）
阳性对照药：长春瑞滨酒石酸盐（按常规方法配制）；纯度由HPLC-UV检测98％以上，结构由NMR确证。受试化合物和阳性对照物以生理盐水稀释，浓度梯度为10-4M、10-5M、10-6M、10-7M、10-8M。
实验方法：
采用MTS方法：化合物对细胞作用一段时间后，采用MTS方法检测细胞存活状态。原理与MTT法的原理是一致的，区别是MTS检测试剂盒（Promega,cat#G5421)中的成分与细胞作用后，形成的是可溶性的甲賛，在490nm下有最大吸收。这种方法的优势在于并不杀死细胞，在不去除培养基的状况下能时时进行检测。通过检测490nm下的吸光度值计算出细胞存活率。
实验步骤：
A549细胞体外培养，培养基为RPMI-1640，含10%FBS，2mM谷氨先胺，10mM HEPES，0.11g/L丙酮酸钠，1×105U/L青霉素，1×105μg/L链霉素。收集处于对数生长期的细胞，经台盼蓝检测细胞活力后，接种于96孔微量培养板内。贴壁生长过夜，再加入50ul含不同浓度化合物的培养基，每孔终体积为150ul。在37℃、5%CO2条件下培养48-72小时，加MTs液30ul/孔，继续培养1-4小时。多功能酶标仪（Molecular device SpectraMax M5）检测OD490。按下列公式计算被测物对肿瘤细胞生长的抑制率，半数抑制量IC50值采用Logit法计算。抑制率=（对照组OD值－给药组OD值）/对照组OD值×100%
测定结果：
表1、对A-549人肺癌细胞株细胞增殖抑制活性（用于评价的样品全部是相应的酒石酸盐）
化合物 A549（IC50，nM）
长春瑞滨酒石酸盐 9.0
A-01 23.2
A-02 12.1
A-03 12.6
A-04 14.3
B-01 34.5
B-02 16.3
B-03 18.6
B-04 17.3
B-05 11.1
B-06 20.6
B-07 3.0
B-08 5.1
B-09 7.0
B-10 7.3
B-11 7.9
B-12 25.5
B-13 6.1
B-14 6.7
B-15 7.6
B-16 15.6
B-17 6.6
B-18 5.2
B-19 3.2
如表1所示，细胞水平上的筛选结果很明显的显示本发明的长春瑞滨衍生物具有抑制肿瘤细胞株的增殖活性。并且有数个长春瑞滨衍生物的抑制肿瘤细胞株的增殖活性强于阳性对照长春瑞滨（NVB）。
试验实施例2对A549裸鼠移植瘤模型的体内抗肿瘤活性评价
试剂材料：
细胞株：A549人非小细胞肺癌细胞株（购自ATCC）。
试验动物：Balb/C裸鼠，雄性，6周龄，购自北京华阜康生物科技股份有限公司。饲养于SPF环境，温度20～25℃，相对湿度40～70%，12：12h光暗照明；自由饮水及采食。长春瑞滨及受试药物（B-08，B-19）均采用合成方法制备而得，纯度>98%。
实验方法：
A549细胞在体外培养扩增，收取对数生长期细胞，重悬于无血清F-12K培养液中接种于裸鼠右前肢腋窝皮下；22天后，肿瘤生长至约260mm3，根据肿瘤大小采用随机区组法将荷瘤鼠分组（6只/组），包括溶剂对照组，阳性对照长春瑞滨（NVB）组，及受试样品组。静脉注射（iv）给药，给药一次，观测肿瘤生长情况。
测定结果：
B-08和B-19对A549裸鼠移植瘤均显示一定抑制作用，在相同剂量，B-19的抗肿瘤活性高于NVB。
试验实施例3对MDA-MB-231裸鼠移植瘤模型的体内抗肿瘤活性评价
试剂材料：
细胞株：人乳腺癌MDA-MB-231，来自中国科学院细胞库。
试验动物：Balb/C裸鼠，雌性，6周龄，购自北京华阜康生物科技股份有限公司。饲养于SPF环境，温度20～25℃，相对湿度40～70%，12：12h光暗照明；自由饮水及采食。长春瑞滨及受试药物（B-14）均采用合成方法制备而得，纯度>98%。
实验方法：
MDA-MB-231细胞在体外培养扩增，收取对数生长期细胞，重悬于DMEM无血清培养液后接种于裸鼠右前肢腋窝皮下；14天后，肿瘤生长至约250mm3；根据肿瘤大小采用随机区组法将荷瘤鼠分为组，溶剂对照组尾静脉注射生理盐水注射液，每周1次；阳性对照NVB和受试药物B-14尾静脉注射给药（iv），每周1次，连续21天，观测肿瘤生长情况。
测定结果：
B-14对MDA-MB-231裸鼠移植瘤显示一定抑制作用，在相同剂量，NVB抗肿瘤活性不明显。
试验实施例4本发明化合物的稳定性试验
样品制备：
精密称取中国专利申请CN200710036923.2中公开的如下结构式所示化合物7、34、38和43的酒石酸盐（以上化合物按照CN200710036923.2中公开的方法事先制备），以及以上制备的本发明化合物A-01、B-07、B-17和B-19的酒石酸盐各10mg，分别置10ml量瓶中，加蒸馏水溶解，加流动相至刻度，摇匀，即得（每1ml中含各待测化合物的酒石酸盐各1mg）。配置好的样品放在避光的25°C的容器里储存。
Figure BDA00003159209300491
Figure BDA00003159209300501
测定方法：
分别精密吸取以上制备的溶液各10μl，检测0、6小时样品峰面积的变化考察样品的稳定性。样品在0小时的纯度设为100%，6小时的样品峰面积除以0小时的样品峰面积为样品在6小时的纯度。
色谱条件：
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（50mM KH2PO4+5mM十二烷基磺酸钠）(50:50)为流动相；流速为1ml/min；检测波长266nm；柱温为40°C。
表2、CN200710036923.2中公开的化合物与本发明化合物酒石酸盐在水溶液中的稳定性结果对比
化合物 6小时后的纯度 化合物 6小时后的纯度
7 80.23% A-01 99.34%
34 83.62% B-07 99.45%
38 85.34% B-17 99.67%
43 80.69% B-19 99.81%
以上结果可见本发明的化合物（即长春瑞宾衍生物A-02、B-07、B-17、B-19）的酒石酸盐在水溶液中的化学稳定性全部大大高于具有对应结构的CN200710036923.2中公开长春瑞宾衍生物，在药物开发中具有更广阔的应用前景。

Claims (15)

1.具有式Ⅰ所示结构的长春瑞滨衍生物或其可药用的盐：
Figure FDA00003159209200011
其中R1为C1-C6烷酰基；和
R2选自以下任一结构基团：OR3、NR4R5；其中R3为H、C1-C6烷酰基或芳香酰基，R4、R5各自独立地位为H、C1-C6烷酰基、C3-C6环烷酰基、芳香酰基或C3-C6杂芳香酰基；R3、R4、R5中所述芳香酰基中的芳香基为苯基或者被1-4个选自卤素、甲基、三氟甲基和甲氧基中的基团所取代的苯基，且所述杂芳香酰基中的杂原子是1-3个选自O、S和N的原子。
2.根据权利要求1所述的长春瑞滨衍生物或其可药用的盐，其中R1为乙酰基，R2为乙酸酯基、对氟苯甲酸酯基、邻氟苯甲酸酯基、对甲氧基苯甲酸酯基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、戊酰胺基、环丙甲酰胺基、苯甲酰胺基、对氟苯甲酰胺基、邻氟苯甲酰胺基、2,6-二氟苯甲酰胺基、对氯苯甲酰胺基、邻甲氧基苯甲酰胺基、对甲氧基苯甲酰胺基、间甲氧基苯甲酰胺基、3,4-二甲氧基苯甲酰胺基、对甲基苯甲酰胺基、对三氟甲基苯甲酰胺基或者糠酰胺基。
3.根据权利要求1所述的长春瑞滨衍生物或其可药用的盐，其中R1为丙酰基，R2为丙酰胺基。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的长春瑞滨衍生物或其可药用的盐，其中所述可药用的盐为所述长春瑞滨衍生物与酸加成得到的盐或与碱加成得到的盐，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸或羟乙磺酸；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨、三乙胺或三乙醇胺。
5.一种药物组合物，含有治疗有效量的选自根据权利要求1-4中任一项所述的长春瑞滨衍生物和其可药用的盐中的一种或多种作为活性成分。
6.根据权利要求1-4中任意一项所述的长春瑞滨衍生物或其可药用的盐在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其中所述恶性肿瘤为肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食道癌、结肠癌、白血病、淋巴癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、脑癌、骨髓癌或纤维肉瘤。
8.一种根据权利要求1-4中任意一项所述的长春瑞滨衍生物或其可药用的盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure FDA00003159209200021
a、式II所示化合物经酰化和/或酰胺化得到式Ⅲ所示中间化合物；
b、式Ⅲ所示中间化合物与长春质碱在缓冲溶液中偶合得到中间产物Ⅵ；和
c、中间产物Ⅵ经缩环得到所述长春瑞滨衍生物；
其中R1为C1-C6烷酰基；
R2选自以下任一结构基团：OR3、NR4R5；其中R3为H、C1-C6烷酰基或芳香酰基，R4、R5各自独立地位为H、C1-C6烷酰基、C3-C6环烷酰基、芳香酰基或C3-C6杂芳香酰基；R3、R4、R5中芳香基为苯基或者被1-4个选自卤素、甲基、三氟甲基和甲氧基中的基团所取代的苯基，所述杂芳基中的杂原子是1-3个选自O、S和N的原子。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中步骤a中酰化的溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其中步骤a中酰化的碱化反应试剂为氢化钠、吡啶或者33%的乙酸钠水溶液。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其中步骤a中酰化的酰化剂为酸酐、酰氯或酰氯与苯并三氮唑形成的配体。
12.根据权利要求8所述的制备方法，其中步骤a的反应温度为0℃至室温。
13.根据权利要求8所述的制备方法，其中步骤b偶合所用的缓冲溶液为硫酸氢钠水溶液。
14.根据权利要求13所述的制备方法，所述缓冲溶液的pH为1.3。
15.根据权利要求8所述的制备方法，其中步骤c是中间产物Ⅵ在溴代反应液中溴代，然后在四氢呋喃水溶液中通过缩环试剂四氟硼酸银而进行所述缩环。
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