CN107837230A - 一种注射用酒石酸长春瑞滨制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为一种注射用酒石酸长春瑞滨制剂及其制备方法，属于制剂技术领域。本发明的一种注射用酒石酸长春瑞滨制剂，包含酒石酸长春瑞滨与粘合剂形成的复合微粒和注射用辅料，所述复合微粒的直径为8‑15μm；所述复合微粒以25mg/ml的浓度分散在注射用辅料中，注射用辅料包括3％体积的羧甲基纤维素钠、0.1％体积的聚山梨醇酯80、0.9％体积的氯化钠和剩余量的注射用水。本发明的注射用酒石酸长春瑞滨制剂更稳定，安全性更高。

Description

一种注射用酒石酸长春瑞滨制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及制剂技术领域，具体涉及一种注射用酒石酸长春瑞滨制剂及其制备方法。
背景技术
长春瑞滨是一种半合成的长春碱类抗肿瘤新药，抗癌活性高，抗瘤谱广。研究表明，长春瑞滨的药理作用是通过阻滞细胞有丝分裂过程中的微管形成来实现，从而使细胞分裂停止于有丝分裂中期，进而阻止癌细胞的分裂增殖。临床上，长春瑞滨主要用于治疗非小细胞肺癌、转移性乳腺癌以及难治性淋巴瘤、卵巢癌、头颈部肿瘤等。但是该药的注射液在临床使用时有较大的刺激性，如局部浓度过高或药液外渗可对输液静脉产生较大的毒性刺激，并可导致静脉炎的发生。有研究表明，其静脉炎发生率为47.2％。因此目前临床上使用的注射液都要求必须先用生理盐水冲洗静脉，且必须确认注射针头在静脉内方可开始注射，一旦药液外漏应立即停止注药，余药另换静脉注入。不良反应主要表现为有较强的神经毒性、骨髓抑制、白细胞下降，胃肠道反应、外周神经毒性及脱发发生率均增高。这无疑对患者带来很多痛苦，对使用上带来很多不便，限制了长春瑞滨在临床上的普遍推广及应用。
目前酒石酸长春瑞滨国内现有剂型为注射液、注射用冻干粉针和胶囊剂，其中冻干粉针使用的填充剂是甘露醇和酒石酸。
中国专利申请CN02152537.4，名称：注射用的药用制剂及制备方法。是以右旋糖酐、甘露醇、氯化钠、山梨醇、枸橼酸中至少一种作为填充剂。中国专利申请CN03103644.9，名称：注射用长春瑞滨粉针剂及制备方法。是以右旋糖酐、甘露醇、氯化钠、山梨醇、枸橼酸、葡萄糖、水解蛋白中的至少一种作为填充剂。但是现有的注射制剂的毒副作用较大、疗效不理想。
发明内容
为了解决现有技术中酒石酸长春瑞滨注射剂毒副作用大、疗效不理想的问题，本发明ing提供一种注射用酒石酸长春瑞滨制剂。
实现本发明目的的技术方案为：
一种注射用酒石酸长春瑞滨制剂，包含酒石酸长春瑞滨与粘合剂形成的复合微粒和注射用辅料，所述复合微粒的直径为8-15μm；所述复合微粒以25mg/ml的浓度分散在注射用辅料中，注射用辅料包括3％体积的羧甲基纤维素钠、0.1％体积的聚山梨醇酯80、0.9％体积的氯化钠和剩余量的注射用水。
所述粘合剂选自聚己内酯、聚原酸酯、聚磷脂、聚乙醇酸、聚乳酸、聚乳酸己内酯、聚乙醇酸己内酯中的一种或多种。
所述粘合剂为丙交酯与乙交酯的聚合物，其摩尔比为6-1：1。
所述注射用酒石酸长春瑞滨制剂的粘度为在20℃大于60cp小于70cp。
本发明还提供上述注射用酒石酸长春瑞滨制剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将干燥的酒石酸长春瑞滨与粘合剂形成的复合微粒与水溶性辅料混合形成第一液体；
2)向第一液体内加入增粘剂形成第二液体。
所述增粘剂为羧甲基纤维素钠。
所述羧甲基纤维素钠的用量为第二液体总体积的1.5％。
本发明的有益效果：
本发明的注射用酒石酸长春瑞滨采用酒石酸长春瑞滨先与粘合剂形成复合微粒然后再分散到水溶性辅料中，这样得到的酒石酸长春瑞滨注射液稳定性更好，安全性更高。
具体实施方式
实施例1
将酒石酸长春瑞滨与丙交酯与乙交酯的聚合物(摩尔比6：1)加入乙醇搅拌均匀形成微粒，加入30ml羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯80、氯化钠和注射用水搅拌均匀，灭菌灌装即得。
实施例2
将酒石酸长春瑞滨与丙交酯与乙交酯的聚合物(摩尔比1：1)加入乙醇搅拌均匀形成微粒，加入30ml羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯80、氯化钠和注射用水搅拌均匀，然后加入15ml的羧甲基纤维素钠继续搅拌，灭菌灌装即得。
实施例3
将酒石酸长春瑞滨与丙交酯与乙交酯的聚合物(摩尔比3：1)加入乙醇搅拌均匀形成微粒，加入30ml羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯80、氯化钠和注射用水搅拌均匀，灭菌灌装即得。
实施例4
酒石酸长春瑞滨 1000g
聚乳酸己内酯 1500g
羧甲基纤维素钠 45ml
聚山梨醇酯80 10ml
氯化钠 90ml
注射用水 余量补充至100ml
制备方法：将酒石酸长春瑞滨与聚乳酸己内酯加入乙醇搅拌均匀形成微粒，加入30ml羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯80、氯化钠和注射用水搅拌均匀，然后加入15ml的羧甲基纤维素钠继续搅拌，灭菌灌装即得。
对比例：A：注射用水、B：甘油三脂、C：羧甲基纤维素钠和聚山梨醇酯、D：氯化钠和注射用水。
实施例5稳定性试验1
将实施例制备的样品与上市产品(填充剂为甘露醇和酒石酸)放入40℃恒温箱中及可调光照箱(4500Lx±500Lx)中，10天后取样检测。结果如下：
可见，用其他组分做水溶辅料所得产品(A、B、C和D)的有关物质在光照和高温条件下均有增加，尤其是光降解产物均大于5％；这些产品的稳定性均远低于本发明实施例1、2和3所获得产品的稳定性。
实施例7安全性试验
(1)溶血试验
2％兔红细胞混悬液的制备：新西兰兔心脏取血10ml，置烧杯中用竹签搅拌去除纤维蛋白，然后取等量移入2只10ml刻度离心管中，各加入生理盐水5ml，混匀后离心15min(1500rpm)，去除上清液，再加入生理盐水按上述方法反复洗涤2次，至上层液体不显红色为止。将所得红细胞用生理盐水稀释成2％(V/V)的混悬液备用。
操作步骤：取试管7支，1-5号管分别加入注射用酒石酸长春瑞滨生理盐水稀释液0.1、0.2、0.3、0.4和0.5ml，6号管为阴性对照管，7号管为阳性对照管。按下表排列依次加入2％红细胞混悬液、0.9％氯化钠注射液或灭菌注射用水、供试品溶液。将各管轻轻摇匀，立即置恒温水温箱中37±0.5℃保温3小时。加入供试品溶液后15min、30min、45min、1h、2h、3h观察各管的溶血情况。将结果记入相应的表格中。
体外溶血试验加样表
观察指标与结果判断：当阴性对照管(6号管)无溶血和凝聚发生，阳性对照管(7号管)有溶血发生时，若供试品管中的溶液在3小时内不发生溶血和凝聚，则供试品可以注射使用；若供试品管中的溶液在3小时内发生溶血和(或)凝聚，则供试品不宜注射使用。
结果：阳性对照管(7号管)加入灭菌注射用水后即刻出现溶血现象；其余各管加入相应的溶液后15min时红细胞开始下沉，随着时间的延长，下沉的红细胞逐渐增多，3h时大量红细胞沉于管底；随着时间的延长，上清液逐渐增多，分层的上清液为无色澄明。除7号管外其余各管经振摇后可见红细胞均匀散开，证明无红细胞凝聚。
(2)血管刺激试验
肉眼形态学检查结果：
注射用重酒石酸长春瑞滨静脉给药1次，给药后96h新西兰兔左右耳均未出现任何异常反应。所有动物取材时于注射部位近心端1.5cm至3cm处剪取含有血管的耳缘组织，可见血管纹路清晰，未见取材部位血管充血及周围组织水肿。
病理组织学检查结果：
给药侧：兔耳缘静脉结构清晰，内皮及血管壁完整，血管腔内可见红细胞及均质红染的嗜酸性物质，但无血栓形成；血管周围组织未见出血、水肿及炎细胞浸润。
对照侧：兔耳缘静脉结构清晰，内皮及血管壁完整，血管腔内可见红细胞及少量均质红染的嗜酸性物质，但无血栓形成，血管周围组织未见出血、水肿及炎细胞浸润。
(3)过敏试验
本试验采用豚鼠隔日腹腔注射注射用重酒石酸长春瑞滨，高、中、低剂量分别为0.2、0.1、0.05mg/只，给药容积为0.5ml/只，共三次致敏；于末次致敏后第10天静脉注射本品溶液，高、中、低剂量分别为0.4、0.2、0.1mg/只，给药容积为1ml/只，进行激发，结果动物未出现任何过敏反应症状，表明：注射用重酒石酸长春瑞滨对豚鼠无主动全身致敏作用。
注射用重酒石酸长春瑞滨组过敏试验结果
注：-表示无过敏反应，+表示有过敏反应，+的个数表示反应强度。

Claims (7)

1.一种注射用酒石酸长春瑞滨制剂，其特征在于：包含酒石酸长春瑞滨与粘合剂形成的复合微粒和注射用辅料，所述复合微粒的直径为8-15μm；所述复合微粒以25mg/ml的浓度分散在注射用辅料中，注射用辅料包括3％体积的羧甲基纤维素钠、0.1％体积的聚山梨醇酯80、0.9％体积的氯化钠和剩余量的注射用水。
2.根据权利要求1所述的一种注射用酒石酸长春瑞滨制剂，其特征在于：所述粘合剂选自聚己内酯、聚原酸酯、聚磷脂、聚乙醇酸、聚乳酸、聚乳酸己内酯、聚乙醇酸己内酯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种注射用酒石酸长春瑞滨制剂，其特征在于：所述粘合剂为丙交酯与乙交酯的聚合物，其摩尔比为6-1：1。
4.根据权利要求1所述的一种注射用酒石酸长春瑞滨制剂，其特征在于：所述注射用酒石酸长春瑞滨制剂的粘度为在20℃大于60cp小于70cp。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的一种注射用酒石酸长春瑞滨制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)将干燥的酒石酸长春瑞滨与粘合剂形成的复合微粒与水溶性辅料混合形成第一液体；
2)向第一液体内加入增粘剂形成第二液体。
6.根据权利要求5所述的一种注射用酒石酸长春瑞滨制剂，其特征在于：所述增粘剂为羧甲基纤维素钠。
7.根据权利要求6所述的一种注射用酒石酸长春瑞滨制剂，其特征在于：所述羧甲基纤维素钠的用量为第二液体总体积的1.5％。
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