CN101628916A - 一类长春花属生物碱 - Google Patents

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CN101628916A CN200910063462A CN200910063462A CN101628916A CN 101628916 A CN101628916 A CN 101628916A CN 200910063462 A CN200910063462 A CN 200910063462A CN 200910063462 A CN200910063462 A CN 200910063462A CN 101628916 A CN101628916 A CN 101628916A
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余龙江
李硕
赵春芳
向福
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Abstract

一类长春花属生物碱，属于具有药用价值的生物碱及其衍生物，通过对6’－N氧化－环氧长春碱进行结构修饰得到，解决现有长春花属生物碱存在的抗肿瘤活性较低、神经毒副作用较高的问题。本发明将6’－N氧化-环氧长春碱的3位点进行半合成修饰后得到，还可以进一步将6’－N氧化-环氧长春碱的4位点进行半合成修饰，用于抗肿瘤药物。通过癌细胞系的半致死量(IC50)实验和小鼠动物实验，证明本发明的这类化合物都具有较好的抗肿瘤活性和较低的神经毒性，对于发展抗肿瘤新药具有重要意义。

Description

一类长春花属生物碱
技术领域
本发明属于具有药用价值的生物碱及其衍生物，具体涉及一类长春花属生物碱，通过对6’-N氧化-环氧长春碱进行结构修饰得到。
背景技术
进入21世纪，恶性肿瘤仍然是极大危害人类生命健康的严重疾病。2000年全球新发肿瘤病例1010万，死亡620万，现有肿瘤患者2240万。我国由于人口的老龄化加剧以及吸烟、感染等问题的存在，上世纪90年代初，每年死于癌症的病例数达到130万，而近年来更有上升的趋势，因此，抗肿瘤药物的研究开发一直是政府、企业和研究开发人员共同关注的热点。植物来源的抗肿瘤药物目前仍是抗肿瘤药物市场上的主角，从天然植物及其衍生物库中寻找活性更高、疗效更好、副作用更小的抗肿瘤药物具有重要意义和应用前景。
长春花属生物碱(Vica alkaloids)是从植物长春花Catharanthus roseus(L.)G.Don中提取获得或经过进一步的结构修饰得到的一类生物碱及其衍生物的总称。其中，长春碱与长春新碱是目前应用最为广泛的两个抗肿瘤药物，但两者在具有优良的抗肿瘤活性的同时，都有一定的神经毒副作用，对神经系统刺激较大，影响了其在临床上的进一步应用。因此，在长春花植物提取生物碱的基础上，对其进行半合成结构修饰以期获得活性更高、副作用更小的候选药物已经成为近年来研究的重点。目前，国外先后已有新一代抗癌药物长春瑞滨及正在三期临床实验的长春氟宁等开发出来，这两种新的抗癌药物都是通过对长春花植物提取得到的生物碱进行化学半合成修饰得到的，而且围绕长春碱衍生物进一步开发疗效更好的抗肿瘤药物的工作仍在加紧进行。由于长春瑞滨、长春氟宁等高活性化合物与其它长春花属生物碱具有相同的母核结构，这表明通过对其母核进行广泛修饰并从衍生物库中筛选获得疗效更好、副作用更小的抗肿瘤药物是可行的，长春碱衍生物具有重要的开发前景。同时，由于国外新药的专利保护的限制，我国只有发展具有自主知识产权的新药，才能突破国外专利保护壁垒。
现代药理研究表明，长春花属生物碱抗肿瘤机理是通过其与微管蛋白1jff的结合抑制纺锤体的形成，具体来讲，就是在细胞进行有丝分裂时，通过与微管1jff结合，阻断微管蛋白两个亚基的聚合，从而抑制纺锤体的形成，使得细胞分裂停止于G2和M期。利用各种化合物对癌细胞系HeLa(人宫颈癌细胞株)，A549(人肺腺癌细胞株)，DLD-1(人结肠腺癌细胞株)，MX-1(人乳腺癌细胞株)，OVCAR-3(人卵巢癌细胞株)的半致死量(IC50)实验，IC50越小说明抗肿瘤效果越好。
化合物对中枢神经系统影响可采用小鼠动物实验的方法，观察给药后各组小鼠的一般行为表现、步态、流涎、肌颤等异常情况。以出现异常情况小鼠的数量比较化合物的神经毒性。
发明内容
本发明提供一类长春花属生物碱，解决现有长春花属生物碱存在的抗肿瘤活性较低、神经毒副作用较高的问题。
本发明的一类长春花属生物碱，将6’-N氧化-环氧长春碱的特定位点进行半合成修饰后得到，用于抗肿瘤药物，其特征在于：
所述特定位点为6’-N氧化-环氧长春碱的3位点；
所述半合成修饰为将3位点原有的-COOCH3取代为以下基团中的一种：
-COOCH2C6H5、-COOC6H5、-COOCH2CH2C6H5、-COOCH(CH3)2、-COCOCH3、-COCOCH2C6H5、-COCOCH2CH3、-COCOC6H5；
或者将3位点原有的-COOCH3取代为如下结构：
Figure G2009100634627D00031
其中R为-CH(CH3)2、-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2CH(CH3)2中的一种；
或者将3位点原有的-COOCH3取代为如下结构：
Figure G2009100634627D00032
所述的一类长春花属生物碱，其特征在于：
将6’-N氧化-环氧长春碱的4位点进行半合成修饰，将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH。
到目前为止，对于长春花属生物碱的半合成修饰都是以长春碱为起始原料，而以6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)为先导物进行半合成修饰尚未见任何报道。本发明通过将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的特定位点进行半合成修饰后得到，通过癌细胞系的半致死量(IC50)实验和小鼠动物实验，证明这类化合物都具有较好的抗肿瘤活性和较低的神经毒性，对于发展我国具有自主知识产权的新药具有重要意义。
附图说明
图1为6’-Nb-oxide-leurosine结构图；
具体实施方式
利用本发明所得到的各种化合物，对癌细胞系HeLa(人宫颈癌细胞株)，A549(人肺腺癌细胞株)，DLD-1(人结肠腺癌细胞株)，MX-1(人乳腺癌细胞株)，OVCAR-3(人卵巢癌细胞株)的半致死量(IC50)实验，IC50越小说明抗肿瘤效果越好。
本发明的化合物对中枢神经系统影响，采用小鼠动物实验的方法：小鼠40只(雌雄各半)，随机分为4组，每组10只。低剂量组给药各种化合物100mg/kg，高剂量给400mg/kg，溶剂对照组给0.2ml/10g体重。各组均灌胃给药，灌胃容积为0.2ml/10g体重。观察给药后各组小鼠的一般行为表现、步态、流涎、肌颤等异常情况。以出现异常情况小鼠的数量比较化合物的神经毒性。
以临床上广泛应用的抗肿瘤药物长春碱为参照。
实施例1
化合物A1的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COOCH2C6H5，其结构为：
Figure G2009100634627D00051
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物A1   长春碱
  HeLa   7.3   16
  A549   2.9   3.6
  DLD-1   10.7   14
  MX-1   1.6   1.8
  OVCAR-3   1.5   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00052
活性实验表明，化合物A1对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物A1，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.01)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。
实施例2
化合物B1的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COOCH2C6H5，同时将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH，其结构为：
Figure G2009100634627D00061
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物B1   长春碱
  HeLa   8.3   16
  A549   3.0   3.6
  DLD-1   11.6   14
  MX-1   1.6   1.8
  OVCAR-3   1.8   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00062
活性实验表明，化合物B1对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物B1，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.05)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。
实施例3
化合物A2的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COOC6H5，其结构为：
Figure G2009100634627D00071
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物A2   长春碱
  HeLa   14.6   16
  A549   3.5   3.6
  DLD-1   12.8   14
  MX-1   1.8   1.8
  OVCAR-3   1.8   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00072
Figure G2009100634627D00081
活性实验表明，化合物A2对四种癌细胞系的半致死量(IC50)与略长春碱，说明其抗肿瘤活性与长春碱相当；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物A2，出现异常情况小鼠的数量与灌胃长春碱差别显著性不明显，说明该化合物的神经毒性与长春碱相当。
实施例4
化合物B2的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COOC6H5，同时将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH，其结构为：
Figure G2009100634627D00082
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物B2   长春碱
  HeLa   14.4   16
  A549   3.2   3.6
  DLD-1   13.4   14
  MX-1   1.9   1.8
  OVCAR-3   2.0   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00083
Figure G2009100634627D00091
活性实验表明，化合物B2对四种癌细胞系的半致死量(IC50)与略长春碱，说明其抗肿瘤活性与长春碱相当；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物B2，出现异常情况小鼠的数量与灌胃长春碱差别显著性不明显，说明该化合物的神经毒性与长春碱相当。
实施例5
化合物A3的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COOCH2CH2C6H5，其结构为：
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物A3   长春碱
  HeLa   8.1   16
  A549   2.5   3.6
  DLD-1   9.9   14
  MX-1   1.5   1.8
  OVCAR-3   1.1   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00101
活性实验表明，化合物A3对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物A3，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.01)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。
实施例6
化合物B3的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COOCH2CH2C6H5，同时将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH，其结构为：
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物B3   长春碱
  HeLa   8.4   16
  A549   2.6   3.6
  DLD-1   10.0   14
  MX-1   1.4   1.8
  OVCAR-3   1.4   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00111
活性实验表明，化合物B3对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物B3，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.05)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。
实施例7
化合物A4的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COOCH(CH3)2，其结构为：
Figure G2009100634627D00112
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
Figure G2009100634627D00121
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00122
活性实验表明，化合物A4对四种癌细胞系的半致死量(IC50)与略长春碱，说明其抗肿瘤活性与长春碱相当；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物A4，出现异常情况小鼠的数量与灌胃长春碱差别显著性不明显，说明该化合物的神经毒性与长春碱相当。
实施例8
化合物B4的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COOCH(CH3)2，同时将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH，其结构为：
Figure G2009100634627D00131
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物B4   长春碱
  HeLa   15.5   16
  A549   3.3   3.6
  DLD-1   13.7   14
  MX-1   1.8   1.8
  OVCAR-3   1.9   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00132
活性实验表明，化合物B4对四种癌细胞系的半致死量(IC50)与略长春碱，说明其抗肿瘤活性与长春碱相当；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物B4，出现异常情况小鼠的数量与灌胃长春碱差别显著性不明显，说明该化合物的神经毒性与长春碱相当。
实施例9
化合物A5的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COCOCH3，其结构为：
Figure G2009100634627D00141
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物A5   长春碱
  HeLa   7.7   16
  A549   1.9   3.6
  DLD-1   8.7   14
  MX-1   1.1   1.8
  OVCAR-3   1.4   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00142
活性实验表明，化合物A5对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物A5，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.05)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。
实施例10
化合物B5的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COCOCH3，同时将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH，其结构为：
Figure G2009100634627D00151
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物B5   长春碱
  HeLa   8.1   16
  A549   1.7   3.6
  DLD-1   9.1   14
  MX-1   1.2   1.8
  OVCAR-3   1.3   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
活性实验表明，化合物B5对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物B5，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.01)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。
实施例11
化合物A6的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COCOCH2C6H5，其结构为：
Figure G2009100634627D00161
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物A6   长春碱
  HeLa   6.3   16
  A549   1.1   3.6
  DLD-1   7.9   14
  MX-1   0.8   1.8
  OVCAR-3   1.0   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00162
Figure G2009100634627D00171
活性实验表明，化合物A6对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物A6，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.01)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。
实施例12
化合物B6的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COCOCH2C6H5，同时将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH，其结构为：
Figure G2009100634627D00172
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物B6   长春碱
  HeLa   8.4   16
  A549   1.7   3.6
  DLD-1   8.8   14
  MX-1   0.9   1.8
  OVCAR-3   1.1   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00181
活性实验表明，化合物B6对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物B6，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.01)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。
实施例13
化合物A7的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COCOCH2CH3，其结构为：
Figure G2009100634627D00182
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物A7   长春碱
  HeLa   14.4   16
  A549   3.2   3.6
  DLD-1   12.1   14
  MX-1   1.7   1.8
  OVCAR-3   2.0   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00183
Figure G2009100634627D00191
活性实验表明，化合物A7对四种癌细胞系的半致死量(IC50)与略长春碱，说明其抗肿瘤活性与长春碱相当；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物A7，出现异常情况小鼠的数量与灌胃长春碱差别显著性不明显，说明该化合物的神经毒性与长春碱相当。
实施例14
化合物B7的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COCOCH2CH3，同时将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH，其结构为：
Figure G2009100634627D00192
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物B7   长春碱
  HeLa   13.9   16
  A549   3.5   3.6
  DLD-1   12.2   14
  MX-1   1.4   1.8
  OVCAR-3   1.8   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00201
活性实验表明，化合物B7对四种癌细胞系的半致死量(IC50)与略长春碱，说明其抗肿瘤活性与长春碱相当；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物B7，出现异常情况小鼠的数量与灌胃长春碱差别显著性不明显，说明该化合物的神经毒性与长春碱相当。
实施例15
化合物A8的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COCOC6H5，其结构为：
Figure G2009100634627D00202
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物A8   长春碱
  HeLa   6.9   16
  A549   1.4   3.6
  DLD-1   8.7   14
  MX-1   0.7   1.8
  OVCAR-3   1.0   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
活性实验表明，化合物A8对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物A8，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.01)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。
实施例16
化合物B8的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COCOC6H5，同时将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH，其结构为：
Figure G2009100634627D00212
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物B8   长春碱
  HeLa   8.1   16
  A549   2.0   3.6
  DLD-1   9.1   14
  MX-1   1.0   1.8
  OVCAR-3   1.0   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00221
活性实验表明，化合物B8对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物B8，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.01)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。
实施例17
化合物A9的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为：
Figure G2009100634627D00222
其中R为-CH(CH3)2，其结构为：
Figure G2009100634627D00231
半致死量(IC50)实验结果：
    IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物A9   长春碱
  HeLa   14.7   16
  A549   3.1   3.6
  DLD-1   13.3   14
  MX-1   1.7   1.8
  OVCAR-3   1.8   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00232
活性实验表明，化合物A9对四种癌细胞系的半致死量(IC50)与略长春碱，说明其抗肿瘤活性与长春碱相当；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物A9，出现异常情况小鼠的数量与灌胃长春碱差别显著性不明显，说明该化合物的神经毒性与长春碱相当。
实施例18
化合物B9的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为：
Figure G2009100634627D00241
其中R为-CH(CH3)2；同时将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH，其结构为：
Figure G2009100634627D00242
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物B9   长春碱
  HeLa   5.7   16
  A549   1.2   3.6
  DLD-1   6.9   14
  MX-1   0.6   1.8
  OVCAR-3   0.7   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00243
Figure G2009100634627D00251
活性实验表明，化合物B9对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物B9，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.01)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。
实施例19
化合物A10的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为：
Figure G2009100634627D00252
其中R为-H，其结构为：
Figure G2009100634627D00253
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物A10   长春碱
  HeLa   15.1   16
  A549   3.5   3.6
  DLD-1   13.5   14
  MX-1   1.8   1.8
  OVCAR-3   1.8   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00261
活性实验表明，化合物A10对四种癌细胞系的半致死量(IC50)与略长春碱，说明其抗肿瘤活性与长春碱相当；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物A10，出现异常情况小鼠的数量与灌胃长春碱差别显著性不明显，说明该化合物的神经毒性与长春碱相当。
实施例20
化合物B10的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为：
Figure G2009100634627D00262
其中R为-H；同时将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH，其结构为：
Figure G2009100634627D00271
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物B10   长春碱
  HeLa   4.4   16
  A549   0.9   3.6
  DLD-1   4.9   14
  MX-1   0.5   1.8
  OVCAR-3   0.6   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00272
活性实验表明，化合物B10对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物B10，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.01)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。
实施例21
化合物A11的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为：
Figure G2009100634627D00281
其中R为-CH3，其结构为：
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物A11   长春碱
  HeLa   12.9   16
  A549   3.3   3.6
  DLD-1   12.1   14
  MX-1   1.6   1.8
  OVCAR-3   1.9   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00283
Figure G2009100634627D00291
活性实验表明，化合物A11对四种癌细胞系的半致死量(IC50)与略长春碱，说明其抗肿瘤活性与长春碱相当；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物A11，出现异常情况小鼠的数量与灌胃长春碱差别显著性不明显，说明该化合物的神经毒性与长春碱相当。
实施例22
化合物B11的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为：
Figure G2009100634627D00292
其中R为-CH3；同时将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH，其结构为：
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物B11   长春碱
  HeLa   6.7   16
  A549   1.9   3.6
  DLD-1   10.1   14
  MX-1   1.2   1.8
  OVCAR-3   1.2   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00301
活性实验表明，化合物B11对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物B11，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.05)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。
实施例23
化合物A12的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为：
Figure G2009100634627D00302
其中R为-CH2CH3，其结构为：
Figure G2009100634627D00311
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物A12   长春碱
  HeLa   15.6   16
  A549   3.0   3.6
  DLD-1   12.7   14
  MX-1   1.6   1.8
  OVCAR-3   1.8   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00312
活性实验表明，化合物A12对四种癌细胞系的半致死量(IC50)与略长春碱，说明其抗肿瘤活性与长春碱相当；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物A12，出现异常情况小鼠的数量与灌胃长春碱差别显著性不明显，说明该化合物的神经毒性与长春碱相当。
实施例24
化合物B12的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为：
其中R为-CH2CH3；同时将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH，其结构为：
Figure G2009100634627D00322
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物B12   长春碱
  HeLa   14.6   16
  A549   3.3   3.6
  DLD-1   11.9   14
  MX-1   1.7   1.8
  OVCAR-3   1.6   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00323
Figure G2009100634627D00331
活性实验表明，化合物B12对四种癌细胞系的半致死量(IC50)与略长春碱，说明其抗肿瘤活性与长春碱相当；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物B12，出现异常情况小鼠的数量与灌胃长春碱差别显著性不明显，说明该化合物的神经毒性与长春碱相当。
实施例25
化合物A13的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为：
Figure G2009100634627D00332
其中R为-CH2C6H5，其结构为：
Figure G2009100634627D00333
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物A13   长春碱
  HeLa   7.7   16
  A549   1.8   3.6
  DLD-1   7.9   14
  MX-1   0.9   1.8
  OVCAR-3   1.0   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00341
活性实验表明，化合物A13对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物A13，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.01)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。
实施例26
化合物B13的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为：
Figure G2009100634627D00342
其中R为-CH2C6H5；同时将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH，
其结构为：
Figure G2009100634627D00351
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物B13   长春碱
  HeLa   6.5   16
  A549   1.7   3.6
  DLD-1   10.7   14
  MX-1   1.0   1.8
  OVCAR-3   0.8   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00352
活性实验表明，化合物B13对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物B13，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.01)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。
实施例27
化合物A14的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为：
Figure G2009100634627D00361
其中R为-CH2CH(CH3)2，其结构为：
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物A14   长春碱
  HeLa   9.9   16
  A549   2.7   3.6
  DLD-1   11.9   14
  MX-1   1.1   1.8
  OVCAR-3   0.9   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00363
Figure G2009100634627D00371
活性实验表明，化合物A14对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物A14，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.05)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。
实施例28
化合物B14的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为：
Figure G2009100634627D00372
其中R为-CH2CH(CH3)2；同时将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH，其结构为：
Figure G2009100634627D00373
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物B14   长春碱
  HeLa   9.2   16
  A549   2.0   3.6
  DLD-1   11.1   14
  MX-1   0.7   1.8
  OVCAR-3   1.2   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00381
活性实验表明，化合物B14对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物B14，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.05)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。
实施例29
化合物A15的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为以下基团：
Figure G2009100634627D00382
其结构为：
Figure G2009100634627D00391
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物A15   长春碱
  HeLa   8.2   16
  A549   1.6   3.6
  DLD-1   8.5   14
  MX-1   0.9   1.8
  OVCAR-3   1.2   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00392
活性实验表明，化合物A15对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物A15，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.01)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。
实施例30
化合物B15的获得
将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为以下基团：
Figure G2009100634627D00401
同时，将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH，其结构为：
Figure G2009100634627D00402
半致死量(IC50)实验结果：
IC50值(μM/L)
  癌细胞系   化合物B15   长春碱
  HeLa   5.9   16
  A549   0.9   3.6
  DLD-1   4.8   14
  MX-1   0.6   1.8
  OVCAR-3   0.5   2.0
小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)：
Figure G2009100634627D00411
活性实验表明，化合物B15对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物B15，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.01)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。

Claims (2)

1.一类长春花属生物碱，将6’-N氧化-环氧长春碱的特定位点进行半合成修饰后得到，用于抗肿瘤药物，其特征在于：
所述特定位点为6’-N氧化-环氧长春碱的3位点；
所述半合成修饰为将3位点原有的-COOCH3取代为以下基团中的一种：
-COOCH2C6H5、-COOC6H5、-COOCH2CH2C6H5、-COOCH(CH3)2、-COCOCH3、-COCOCH2C6H5、-COCOCH2CH3、-COCOC6H5；
或者将3位点原有的-COOCH3取代为如下结构：
Figure A2009100634620002C1
其中R为-CH(CH3)2、-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2CH(CH3)2中的一种；
或者将3位点原有的-COOCH3取代为如下结构：
Figure A2009100634620002C2
2.如权利要求1所述的一类长春花属生物碱，其特征在于：
将6’-N氧化-环氧长春碱的4位点进行半合成修饰，将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH。
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