EA031473B1 - Способ лечения опухолевого заболевания и способ селективного ингибирования роста опухолевых клеток с помощью производного хиноксалин-1,4-диоксида - Google Patents

Способ лечения опухолевого заболевания и способ селективного ингибирования роста опухолевых клеток с помощью производного хиноксалин-1,4-диоксида Download PDF

Info

Publication number
EA031473B1
EA031473B1 EA201650085A EA201650085A EA031473B1 EA 031473 B1 EA031473 B1 EA 031473B1 EA 201650085 A EA201650085 A EA 201650085A EA 201650085 A EA201650085 A EA 201650085A EA 031473 B1 EA031473 B1 EA 031473B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dioxide
tumor
tumor cells
formula
difluoro
Prior art date
Application number
EA201650085A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201650085A1 (ru
Inventor
Андрей Егорович ЩЕКОТИХИН
Галина Николаевна СЕЛИВАНОВА
Владимир Васильевич ПОРОЙКОВ
Алексей Владимирович ЗАХАРОВ
Александр Эдуардович КЕЛЬ
Владимир Георгиевич КУЧЕРОВ
Original Assignee
Андрей Егорович ЩЕКОТИХИН
Галина Николаевна СЕЛИВАНОВА
Владимир Васильевич ПОРОЙКОВ
Алексей Владимирович ЗАХАРОВ
Александр Эдуардович КЕЛЬ
Владимир Георгиевич КУЧЕРОВ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Андрей Егорович ЩЕКОТИХИН, Галина Николаевна СЕЛИВАНОВА, Владимир Васильевич ПОРОЙКОВ, Алексей Владимирович ЗАХАРОВ, Александр Эдуардович КЕЛЬ, Владимир Георгиевич КУЧЕРОВ filed Critical Андрей Егорович ЩЕКОТИХИН
Publication of EA201650085A1 publication Critical patent/EA201650085A1/ru
Publication of EA031473B1 publication Critical patent/EA031473B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к областям фармакологии и онкологии, в частности к медицинскому применению 6,7-дифтор-3-фенил-2-цианохиноксалин-1,4-диоксида формулы (I): для ингибирования роста опухолевых клеток или лечения опухолевых заболеваний.

Description

Изобретение относится к областям фармакологии и онкологии, в частности к медицинскому применению 6,7-дифтор-З-фенил-2-цианохиноксалин-1,4-диоксида формулы (I): для ингибирования роста опухолевых клеток или лечения опухолевых заболеваний.
031473 Bl
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к областям фармакологии и онкологии, в частности, к новому медицинскому применению производного хиноксалин-1,4-диоксида для лечения злокачественных новообразований.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Известно, что производные хиноксалин-1,4-диоксида обладают широким спектром биологической активности. Хорошо известно, что соединения этого ряда используются для разработки химиотерапевтических средств. Длительное время производные хиноксалин-1,4-диоксида применяются в медицине и ветеринарии в качестве антибактериальных агентов (препараты диоксидин, хидоксин, карбадокс) для лечения тяжелых форм инфекционных заболеваний. В последние десятилетия в этом ряду были найдены соединения-кандидаты для лечения грибковых инфекций [Carta A, et al. Eur J. Med Chem., 2002, 37, 355], туберкулёза [Vicente E. et al. Bioorg. Med. Chem., 2009,17, 385], малярии [Zarranz B. et al. Arzneim Forsch/Drug Res., 2005, 55, 754; Vicente E. et al. Eur. J. Med. Chem., 2008, 43, 1903; Barea С. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4498] и ряда тропических паразитарных заболеваний [Vicente E. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 2010, 20, 4831; Gerpe A. et al., Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 2154; Barea С. et al., Molecules 2012, 17, 9451; Benitez D. et al., Med Chem Res., 2012, 21, 1439; Barea С. et al., Molecules 2013, 18, 4718].
Кроме того, известно, что хиноксалин-1,4-диоксиды способны вызывать гибель опухолевых клеток. Наиболее активно работы по поиску цитотоксических веществ проводились среди 3-амино-2цианохиноксалин-1,4-диоксидов, являющихся аналогами противоопухолевого препарата тирапамазина. В этом ряду найдены соединения (например, производное формулы 1), которые более селективно, чем тирапамазин, воздействуют на опухолевые клетки, находящиеся в условиях гипоксии, и поэтому некоторые из них запатентованы в качестве противоопухолевых веществ и радиосенсебилизаторов [GB 22970889], а цитотоксические свойства соединений этого типа описаны в ряде публикаций [Mongeetal A. et al. J. Med. Chem., 1995, 38, 1786; Mongeetal A. et al. J. Med. Chem., 1995, 38, 4488; Crespo F.J.M. et al. J. Heterocyclic. Chem., 1996, 33, 1671; Ortega M.A. et al. Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 21; Ismail M.M.F. et al. Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 2733].
Некоторые 2-арилхиноксалин-1,4-диоксиды (например, соединение формулы 2 [Amin K.M. et al. Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 6917]) и 2-ацилхиноксалин-1,4-диоксиды (например, производное формулы 3 [Gali-Muhtasib H.U. et al. Oncol. Rep., 2001, 8, 679]) также способны селективно вызывать гибель опухолевых клеток, находящихся в условиях гипоксии, практически не действуя на клетки в условиях нормоксии. Кроме того, известно, что некоторые 2-ацил- и 2-алкилсульфонильные производные хиноксалин-1,4-диоксида характеризуются противоопухолевой активностью in vivo [Solano В. et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 548; Weng Q. et al. Invest. New Drugs, 2011, 29, 1177]
5 «
Сравнительно недавно способность ингибировать гипоксические опухолевые клетки была выявлена у 3-арил-2-цианохиноксалин-1,4-диоксидов (например, соединение формулы 6 [Hu Y. et al. Molecules 2012, 17, 9683]). По мнению авторов настоящего изобретения, эту публикацию можно рассматривать в качестве ближайшего аналога заявленного изобретения, однако описанные в этой работе производные хиноксалин-1,4-диоксида обладают низкой активностью в отношении опухолевых клеток, находящихся в состоянии нормоксии.
Хорошо известно, что эффективность противоопухолевых агентов зачастую ограничивается развитием у опухолевых клеток множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) в ответ на химиотерапию или приобретенной из-за прогрессирования болезни [Shtil A.A. J. Hematother. Stem Cell Res., 2002, 11, 437]. Экспрессия АТР-связывающих кассетных транспортеров, например p-гликопротеина (p-gp), на поверхности опухолевых клеток [Ambudkar S.V., et al. Oncogene 2003, 22, 7468] является одним из наиболее типичных механизмов резистентности, развивающихся в опухолевых клетках в ответ на химиотерапию [Knez L., et al. Lung Cancer. 2011, 72, 271]. Следовательно, одним из способов повышения эффективности химиотерапии является поиск лекарственных средств, способных воздействовать на опухолевые клетки с МЛУ, индуцированную химиотерапевтическими агентами.
- 1 031473
Целью настоящего изобретения явилась идентификация селективного цитотоксического вещества, относящегося к производным 3-арил-2-цианохиноксалин-1,4-диоксидов, пригодного для терапии опухолевых заболеваний, включая резистентные к другим препаратам новообразования.
Раскрытие настоящего изобретения
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования, включающие виртуальный скрининг, синтез серии полизамещенных 2-цианохиноксалин-1,4-диоксидов и исследование их биологических свойств. В результате исследований было выявлено неожиданное свойство ранее описанного 6,7дифтор-3-фенил-2-цианохиноксалин-1,4-диоксида (7), а именно то, что соединение формулы 7 весьма существенно превосходит по активности в отношении опухолевых клеток все описанные в литературе к настоящему времени цитотоксические 3-арил-2-цианохиноксалин-1,4-диоксиды. Так, активность соединения формулы 7 превосходит таковую производного формулы 6 [Hu Y. et al. Molecules, 2012, 17, 9683] в отношении опухолевых клеток на два порядка.
о
Авторы настоящего изобретения также показали, что соединение формулы 7 в субмикромолярных концентрациях индуцирует апоптоз всех типов исследованных опухолевых клеток человека различного генеза, находящихся в условиях нормоксии, а также вызывает гибель ряда сублиний с множественной лекарственной устойчивостью, обусловленной экспрессией на поверхности опухолевых клеток АТРсвязывающих кассетных транспортеров, например p-гликопротеина (p-gp).
Кроме того, производное формулы 7 обладает высокой селективностью цитотоксического действия в отношении опухолевых клеток, поскольку оно практически не вызывает гибели нормальных клеток, например фибробластов, в концентрациях до 6 мкМ. Более того, 6,7-дифтор-3-фенил-2цианохиноксалин-1,4-диоксид обладает достоверным противоопухолевым эффектом на моделях опухолей животных.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу селективного ингибированйя опухолевых клеток, предусматривающему контактирование с указанными опухолевыми клетками эффективного количества 6,7-дифтор-3-фенил-2-цианохиноксалин-1,4-диоксида формулы 7
Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения указанные опухолевые клетки характеризуются лекарственной резистентностью в отношении других противоопухолевых соединений.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения опухолевого заболевания у нуждающегося в этом пациента, предусматривающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества 6,7-дифтор-3-фенил-2-цианохиноксалин-1,4-диоксида формулы 7
Согласно одному из наиболее предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения указанное опухолевое заболевание характеризуется лекарственной резистентностью в отношении других противоопухолевых соединений.
Заболевания, подлежащие лечению способом согласно настоящему изобретению, характеризуются повышенной скоростью роста клеток (т.е. гиперпролиферацией) и являются, прежде всего, опухолевыми заболеваниями различного генеза, включая без ограничения карциномы, лейкозы, лимфомы, меланомы, саркомы, глиомы и т.п. В частности, в предпочтительном варианте изобретения опухолевое заболевание, подлежащее лечению способом согласно настоящему изобретению, может быть выбрано из группы, включающей злокачественные опухоли молочной железы, матки, кишечника, легкого, мочевого пузыря, яичка, предстательной железы, яичника, щитовидной железы или кости, саркому мягких тканей, меланому или лейкозы. В одном, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, хиноксалин-1,4-диоксид может применяться для лечения опухолевых заболеваний, резистентных к доксоруби
- 2 031473 цину, таксолу, алкалоидам барвинка или другим химиотерапевтическим средствам.
Используемый в настоящем документе термин пациент означает человека или животное, нуждающихся в лечении, без уточнения конкретного возраста или пола.
Используемый в настоящем документе термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество соединения означает количество 6,7-дифтор-3-фенил-2-цианохиноксалин-1,4диоксида (соединения формулы 7), которое значительно подавляет пролиферацию опухолевых клеток и эффективно для предупреждения, ослабления или смягчения симптомов заболевания или увеличения продолжительности жизни субъекта, подвергающегося лечению. Определение терапевтически эффективного количества относится к компетенции специалиста в данной области техники. Терапевтически эффективное количество или дозировка соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может меняться в широких пределах и может определяться способом, известным в данной области техники.
Для конкретного реципиента соответствующий курс лечения подбирается с учетом индивидуальной потребности и мнения врача, который вводит фармацевтические композиции пациенту или назначает введение фармацевтических композиций. Суточную дозу терапевтического агента можно вводить однократно в виде разовой дозы или многократно в виде разделенных доз, которые вводят через определен ные периоды времени, или при парентеральном введении ее можно вводить путем непрерывного вливания. Таким образом, необходимое количество, например, необходимое терапевтически эффективное количество, определяет специалист в данной области медицины. Например, доза терапевтического агента может варьироваться в зависимости от возраста, веса тела или условий в интервале от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг 6,7-дифтор-3-фенил-2-цианохиноксалин-1,4-диоксида (7) на килограмм массы тела реципиента в сутки.
Соединение формулы 7, используемое согласно настоящему изобретению, может быть получено различными способами, например, по реакции Бейрута, описанной в литературе [Котовская С.К. и др. ЖОрХ, 2002, 38, 1046], или методом, описанным в примере ниже. Следующие ниже неограничивающие примеры даны для демонстрации эффективности настоящего изобретения.
1,4-диоксида
Пример 1. Синтез 6,7-дифтор-3-фенил-2-цианохиноксалин
Смесь 600 мг (0,34 ммоль) 5,6-дифторбензофуроксана 8, 730 мг (0,45 ммоль) бензоилацетонитрила и 60 мг (0,05 ммоль) безводного поташа в 200 мл этанола перемешивали 12 ч. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали этанолом и перекристаллизовывали из диоксана. Выход 453 мг (43%) хиноксалин-1,4-диоксида формулы 7. Т.пл. 220-222°C. ВЭЖХ (колонка Kromasil 100-5 C18, 4.6*250 мм (Akzo Nobel); элюэнты: A - H3PO4 (0.01м), B - MeCN; градиент B 40 65% (20 мин); LW=273 нм): tR = 15.2 мин, чистота 99.2%. УФ-спектр, нм (EtOH): 237, 273, 296, 379, 423. Спектр ЯМР Ή (400 МГц, DMSO-d6), δ, м. д.: 7,70 (2H, м, H-5, H-8); 6,79 (2H, м, CH); 6,70 (3H, м, CH). Спектр ЯМР 13С, δ, м. д. (J, Гц): 154.0 (дд, J'=259.7, J2=15.5, 6-CF); 152.9(дд, J'=258.5, J2=15.7,7-CF); 143.45 (3-C); 136.82 (д, J=9.3, 10-C); 134.53 (д, J=9.2, 9-C); 131.34 (2*3'-С); 130.13 (2*3'-C); 128.69 (1'-C); 127.37 (4'-C); 120.96 (CN); 110.89 (2-C); 109.90 (д, J=28.3, 8-CH); 109.07 (д, J=28.8, 5-CH). ИК-спектр, см-1: 2924, 1614, 1515, 1466, 1358, 1337, 1315, 1278, 1207, 1173, 1128, 979, 925, 775, 751, 696. Найдено: m/z (ESI), 300,0567. [M+H]+. C15H8F2N3C2 +. Вычислено: 300,0579.
Пример 2. Влияние 6,7-дифтор-2-фенил-3-цианохиноксалин-1,4-диоксида на опухолевый рост
Сравнительное исследование цитотоксичности 6,7-дифтор-3-фенил-2-цианохиноксалин-1,4диоксида (соединение 7, полученное согласно методике, описанной в примере 1) и его ранее известного 6,7-незамещенного аналога 6 (полученного ранее описанным методом [Hu Y. et al. Molecules 2012, 17, 9683]) проводилось в тестах in vitro на клетках солидных опухолей человека, а также на нормальных фибробластах легкого человека (HEFL) в качестве контроля селективности. Данные об антипролиферативной активности (IC50 - концентрация, ингибирующая рост клеток на 50%) приведены в табл. 1. Определение IC50 проводилось с помощью MTT-теста по методике, описанной в литературе [Mossman T.J. Immunol. Methods, 1983, 65, 55].
- 3 031473
Таблица 1. Антипролиферативная активность (IC50, мкМ) хиноксалин-1,4-диоксидов 6 и 7 в отношении клеток солидных опухолей человека и неопухолевых фибробластов легкого человека (HEFL).
Номер соединения Структура ICso, мкМ
HCT116 MSF7 HEFL
7 О® Γϊ] ΎχΓ 0,60±0,03 0,1 ±0,02 4,4±1,9
6 0Θ ί^Ίι Г Г гг 8,4±0,8 15,5±0,98 25,2±5,1
Как видно из представленных данных, 6,7-дифтор-3-фенил-2-цианохиноксалин-1,4-диоксид формулы 7 ингибирует рост всех протестированных линий опухолевых клеток в концентрациях на два порядка ниже, чем его ближайший аналог формулы 6, цитотоксические свойства которого были ранее описаны в литературе [Hu Y. et al. Molecules 2012, 17, 9683]. Кроме того, цитотоксичность цианохиноксалин-1,4диоксида 7 в отношении опухолевых клеток различного гистогенеза в 200-300 раз выше, чем для клеток неопухолевых фибробластов человека, что свидетельствует о его высокой селективности.
Пример 3. Влияние 6,7-дифтор-2-фенил-3-цианохиноксалин-1,4-диоксида на рост полирезистентных опухолевых клеток
Изучение цитотоксичности 6,7-дифтор-3-фенил-2-цианохиноксалин-1,4-диоксида (соединения формулы 7), являющейся предметом настоящего изобретения, проводили также на культуре опухолевых клеток лимфолейкоза K562 и её резистентной сублинии K562/4 с экспрессией P-гликопротеина. Экспрессия подобных АТР-зависимых транспортеров на поверхности клеток является одним из наиболее распространенных механизмов возникновения множественной лекарственной устойчивости опухолей [Shtil A.A., Grinchuk T.M., et. al. Int. J. Oncol., 2000, 17, 387]. Данные этих экспериментов, включая IC50 для препаратов сравнения - ранее описанного хиноксалин-1,4-диоксида формулы 6 и доксорубицина, а также значение индекса резистентности (RI - отношение IC50 для сублинии K562/4 к IC50 для линии K562) приведены в табл. 2.
Как видно из представленных данных, 6,7-дифтор-3-фенил-2-цианохиноксалин-1,4-диоксид (соединение формулы 7), описанный в примере 1, по активности в отношении клеток лимфолейкоза K562/4 с множественной лекарственной устойчивостью, обусловленной экспрессией P-gp транспортера, почти в 50 раз превосходит препарат сравнения доксорубицин и в 100 раз ближайший аналог формулы 6. Кроме того, 6,7-дифтор-3-фенил-2-цианохиноксалин-1,4-диоксид (соединение формулы 7) имеет близкую активность для клеток линии K562 и ее резистентной сублинии K562/4. Таким образом, 6,7-дифтор-3фенил-2-цианохиноксалин-1,4-диоксид характеризуется в 50 раз меньшим индексом резистентности (RI), чем используемый в клинике противоопухолевый антибиотик доксорубицин.
Таблица 2. Антипролиферативная активность (IC50, мкМ) хиноксалин-1,4-диоксидов 6 и 7 и препарата сравнения доксорубицина для клеток лейкоза K562 и его сублинии K562i/4 с МЛУ, обусловленной экспрессией P-gp транспортера.
Номер соединения Структура IC5o, мкМ RI*
K562 K562/4
7 О© 0,15±0,02 0,30±0,05 2,0
6 °© гг 5,20±0,78 33,0±4,0 6,3
- 4 031473
О ОН О ОН
ifV |ОН
Доксорубицин ОМеО он О V 0,18±0,03 18,4±2,2 102,2
О'
Мё4'^ V ''МН2 он
*RI - индекс резистентности RI=IC50(K562/4)/IC50(K562)·

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ селективного ингибирования роста опухолевых клеток, предусматривающий контактирование с указанными опухолевыми клетками эффективного количества 6,7-дифтор-3-фенил-2цианохиноксалин-1,4-диоксида формулы I
  2. 2. Способ по п.1, причем указанные опухолевые клетки характеризуются лекарственной резистентностью в отношении других противоопухолевых соединений.
  3. 3. Способ лечения опухолевого заболевания у нуждающегося в этом пациента, предусматривающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества 6,7-дифтор-3-фенил-2цианохиноксалин-1,4-диоксида формулы I.
  4. 4. Способ лечения опухолевого заболевания по п.3, в котором заболевание выбрано из опухоли молочной железы, легкого, кожи, желудочно-кишечного канала, печени, почек, мозга, мочевого пузыря, яичников, яичка, матки, предстательной железы, костей и мягких тканей, саркомы Вильмса, Ирвинга и Капоши, нейробластомы, гемобластозов, лимфолейкоза, лимфогранулематоза, неходжкинской лимфомы.
  5. 5. Способ по п.3, причем указанное опухолевое заболевание характеризуется лекарственной резистентностью в отношении других противоопухолевых соединений.
EA201650085A 2014-04-28 2014-04-28 Способ лечения опухолевого заболевания и способ селективного ингибирования роста опухолевых клеток с помощью производного хиноксалин-1,4-диоксида EA031473B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2014/000310 WO2015167350A1 (ru) 2014-04-28 2014-04-28 Способ лечения опухолевого заболевания и способ селективного ингибирования роста опухолевых клеток с помощью производного хиноксалин-1,4-диоксида

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201650085A1 EA201650085A1 (ru) 2017-05-31
EA031473B1 true EA031473B1 (ru) 2019-01-31

Family

ID=51947459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201650085A EA031473B1 (ru) 2014-04-28 2014-04-28 Способ лечения опухолевого заболевания и способ селективного ингибирования роста опухолевых клеток с помощью производного хиноксалин-1,4-диоксида

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP3138565A1 (ru)
EA (1) EA031473B1 (ru)
WO (1) WO2015167350A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2712191C1 (ru) * 2019-10-16 2020-01-24 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" Противоопухолевое производное нафтоиндол-3-карбоксамида

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2640304C1 (ru) * 2016-08-04 2017-12-27 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" Производные 1,4-диоксида хиноксалин-2-карбонитрила, ингибирующие рост опухолевых клеток
EP4201929A1 (en) 2021-12-24 2023-06-28 geneXplain GmbH Quinoxaline thioredoxin reductase inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995024190A2 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB2297089A (en) * 1995-01-17 1996-07-24 Zeneca Pharma Sa Cytotoxic quinoxaline 1,4-dioxides

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995024190A2 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB2297089A (en) * 1995-01-17 1996-07-24 Zeneca Pharma Sa Cytotoxic quinoxaline 1,4-dioxides

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HU Y, XIA Q, SHANGGUAN S, LIU X, HU Y, SHENG R.: "Synthesis and biological evaluation of 3-aryl-quinoxaline-2-carbonitrile 1,4-di-N-oxide derivatives as hypoxic selective anti-tumor agents.", MOLECULES: A JOURNAL OF SYNTHETIC ORGANIC AND NATURAL PRODUCT CHEMISTRY, M D P I AG, CH, vol. 17, no. 8, 13 August 2012 (2012-08-13), CH, pages 9683 - 9696, XP002733720, ISSN: 1420-3049, DOI: 10.3390/molecules17089683 *
ZARRANZ, BELEN; JASO, ANDRES; ALDANA, IGNACIO; MONGE, ANTONIO; MAUREL, SEVERINE; DEHARO, ERIC; JULLIAN, VALERIE; SAUVAIN, MICHEL: "Synthesis and antimalarial activity of new 3-arylquinoxaline-2-carbonitrile derivatives", ARZNEIMITTEL FORSCHUNG. DRUG RESEARCH., ECV EDITIO CANTOR VERLAG, AULENDORF., DE, vol. 55, no. 12, 1 January 2005 (2005-01-01), DE, pages 754 - 761, XP001525908, ISSN: 0004-4172 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2712191C1 (ru) * 2019-10-16 2020-01-24 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" Противоопухолевое производное нафтоиндол-3-карбоксамида

Also Published As

Publication number Publication date
EA201650085A1 (ru) 2017-05-31
EP3138565A1 (en) 2017-03-08
WO2015167350A1 (ru) 2015-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102451701B1 (ko) 암을 치료하기 위한 약학적 조합물
JP2017160216A (ja) Ｐａｒｐインヒビターとの組合せ療法
EP3034076B1 (en) Combined application of isothiocyanate compound and anti-cancer medicine
CN109414454A (zh) 用于癌症治疗的组合疗法
EP3395821B1 (en) Antitumoral compounds
JP6656397B2 (ja) 抗腫瘍薬物の効果を有する併用薬物
CN104968358B (zh) 涉及粘液素的疾病治疗
US9464093B2 (en) Substituted imidazo[4',5':4,5]cyclopenta[1,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazines and oxazolo[4',5':4,5]cyclopenta[1,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazines for treating brain cancer
CN106572989A (zh) 用于治疗骨髓增生异常综合征的蛋白磷酸酶2a抑制剂
EA031473B1 (ru) Способ лечения опухолевого заболевания и способ селективного ингибирования роста опухолевых клеток с помощью производного хиноксалин-1,4-диоксида
RU2007104176A (ru) Синтез и применение (-)-бета-элемена, (-)-бета-элеменала, (-)-бета-элеменола, фторида (-)-бета-элемена и их аналогов, а также промежуточных продуктов и композитов
WO2019207087A1 (en) Combination therapy including beta-sitosterol in combination with at least one of a braf inhibitor, a mek inhibitor and an erk inhibitor and methods and use thereof
RU2015114967A (ru) Производные ингенола, применяемые для лечения рака
US10744133B2 (en) Compound for anti-cancer therapy that acts by targeting GOF mutant p53 and stimulates p73 to restore the p53 pathway signaling
EP2872505A1 (en) Combination therapy for the treatment of cancer and immunosuppression
EP3012248B1 (en) Substance having tyrosine kinase inhibitory activity and preparation method and use thereof
Maali et al. Drug switching, a creative approach to leukemia therapy
CN111494385B (zh) 一种治疗卵巢癌的药物及其制备方法和用途
RU2240793C1 (ru) Противоопухолевое средство
KR20140056238A (ko) 약제의 병용에 의한 암 치료 방법
KR20210150470A (ko) A-노르-5α안드로스테인 화합물계 약물 및 항암제의 병용
CN111821303A (zh) 沃替西汀及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2014106763A1 (en) Pyridopyrazines as anticancer agents
CN110448555B (zh) 多环化合物在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物
RU2322236C2 (ru) Лекарственное средство для лечения доброкачественных и злокачественных опухолевых заболеваний, содержащее производное дисоразола

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU