CN104968358B

CN104968358B - 涉及粘液素的疾病治疗

Info

Publication number: CN104968358B
Application number: CN201380070938.4A
Authority: CN
Inventors: D·L·莫里斯; 罗杰·阿斯顿; 贾韦德·阿赫塔尔; 克里希那·皮莱
Original assignee: NewSouth Innovations Pty Ltd
Current assignee: NewSouth Innovations Pty Ltd
Priority date: 2012-12-17
Filing date: 2013-12-17
Publication date: 2022-11-18
Anticipated expiration: 2033-12-17
Also published as: AU2017204436A1; US20150343035A1; EP2931296A4; AU2017204436B2; KR20150096445A; ES2727686T3; HK1211213A1; AU2013362878B2; WO2014094041A1; DK2931296T3; KR102255753B1; CN116077631A; CA2895149A1; US20220401529A1; NZ631536A; JP2016502981A; CA2895149C; JP6502853B2; TR201907858T4; CN104968358A

Abstract

本发明涉及组合物，其包含菠萝蛋白酶中所含的一种或多种化合物或其盐、溶剂化物或前药，和一种或多种粘液溶解剂或其盐、溶剂化物或前药，所述组合物用于治疗涉及粘液素的疾病，尤其是粘液素分泌癌症，或治疗涉及血凝块(血栓)的疾病。

Description

涉及粘液素的疾病治疗

发明领域

大体上，本发明涉及用于治疗涉及粘液素的疾病，特别是用于治疗粘液素分泌癌症的组合物。此外，本发明的组合物涉及用于治疗涉及血凝块(血栓)的疾病的组合物。

发明背景

粘液素为由包括胃肠道、肺、肾脏、卵巢、乳腺和胰腺的上皮组织所产生的高分子量、高度糖基化的蛋白家族。在正常生理条件下，粘液素对上皮组织发挥保护作用。然而，粘液素也可涉及到疾病状态 (如囊胞性纤维症)。无法咳出粘液可导致包括呼吸疾病和胰腺病理的疾病。

粘液素高水平的表达与诊断有癌症的患者的新陈代谢和不良临床结果有关。正常情况下，上皮细胞的表面上粘液素的合成受到高度调节，但是在肿瘤中存在粘液素的产量增加，部分原因是人粘液素 (MUC1)的表达增加。粘液的表达和组成在上皮来源的癌症中改变，并且已知粘液的产生为一种负性预后因子。组成粘液屏障的分泌和跨膜粘液素被认为促进肿瘤发展。

腹膜假粘液瘤(“PMP”)是以腹部被由在阑尾中最常出现的肿瘤所产生的粘液素逐渐填满为特征的综合症。这种腹部填满引起重大的不适，并且在严重的情况下可导致患者的死亡。通常，进行重复的减量手术。然而，这具有发病率增高并且甚至死亡的后果。

血凝块(血栓)的形成是一些严重疾病的基础，如心肌梗塞、冠状动脉疾病、中风、大块肺栓塞和急性肢体缺血。患上血栓形成的可能性也可能在装有支架的患者中增加。

抗凝血药物(如肝素和华法令)可以用来治疗血栓形成。然而，这种抗凝血剂仅抑制血栓的形成或抑制既有血栓的生长。

因此，有需要治疗涉及粘液素的疾病并且为患涉及粘液素疾病的患者提供更好的结果。此外，有需要治疗涉及血栓的病症并且为患涉及血栓病症的患者提供更好的结果。目前意外地发现，包含菠萝蛋白酶中的一种或多种化合物和至少一种粘液溶解剂的组合物在降低粘液素的产生和帮助从体内去除粘液素中是有效的，对肿瘤生长具有直接的抑制效果，并且可增加化疗药物的细胞毒性。

此外，意外地发现，包含菠萝蛋白酶中的一种或多种化合物和至少一种粘液溶解剂的组合物在血栓的溶解中是有效的。

发明概述

根据本发明的第一方面，提供了组合物，其包含：

菠萝蛋白酶中的一种或多种化合物，或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；和

至少一种粘液溶解剂，或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

菠萝蛋白酶(“Br”)为菠萝植物(Ananas Comosus)的提取物，其据信包含多种硫醇蛋白酶并且已知具有体内和体外的蛋白水解活性，和抗水肿、抗炎、抗血栓形成和纤维蛋白溶解活性。Br中的活性因子在生物化学方面仅具有一部分的表征。由于口服给药后它的疗效、它的安全性和缺乏不良副作用，Br具有作为治疗药物在患者之中好的依从性。

Br中的一种或多种化合物也被理解为Br中包含的全部化合物。

粘液溶解剂为溶解粘液的物质并且通常用来帮助减轻呼吸困难。这样的粘液溶解剂的实例包括N-乙酰半胱氨酸(“NAC”)、nacystelyn, 巯基乙基磺酸、羧甲半胱氨酸、N-acystelyn、厄多司坦、阿法链道酶、凝溶胶蛋白、胸腺素β₄、葡聚糖和肝素。

NAC也是抗氧化剂和抗遗传毒性剂，并且在人中，主要对呼吸疾病，很好地建立了长期高剂量的安全性。优选地，本发明的粘液溶解剂为NAC。

根据第一方面的组合物，其中组合为协同组合。

根据本发明的第二方面，提供了根据本发明的第一方面所述的组合物，还包含至少一种其他生物活性化合物，或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

化疗剂为癌症的治疗中使用的药剂。这样的化疗剂的实例包括放线菌素、全反式维甲酸、阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、博来霉素、硼替佐米、顺羧酸铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔毛霉素、多西他赛、去氧氟尿苷、阿霉素、表阿霉素、埃博霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、羟基脲、去甲氧基柔红霉素、伊马替尼、二氯甲基二乙胺、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、戊柔比星、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨和5FU。

优选地，本发明的化疗剂为顺铂。

根据第二方面所述的组合物，其中组合为协同组合。

根据本发明的第三方面，提供了菠萝蛋白酶中的一种或多种化合物，根据本发明的第一方面的至少一种粘液溶解剂，和任选的根据本发明的第二方面的至少一种生物活性化合物的组合制剂，用于在治疗中同时、分别或依次使用。

根据本发明的第四方面，提供作为药物使用的根据本发明的第一或第二方面所述的组合物。

根据本发明的第五方面，提供用于治疗一种或多种涉及粘液素的疾病或用于治疗一种或多种涉及血栓的疾病的根据本发明的第一或第二方面的组合物。

根据本发明的第六方面，提供本发明的第一或第二方面的组合物在制备用于治疗一种或多种涉及粘液素的疾病或用于治疗一种或多种涉及血栓的疾病的药物中的用途。

根据本发明的第七方面，提供了治疗一种或多种涉及粘液素的疾病或治疗一种或多种涉及血栓的疾病的方法，所述方法包括对有需要的患者施用治疗有效量的本发明的第一或第二方面所述的组合物。

本发明的组合物可以用来治疗任何涉及粘液素的疾病，如癌症、腹膜假粘液瘤、胶耳、囊胞性纤维症、痰滞留、胸腔感染和与胆/胰腺支架有关的粘液，并且可以用来治疗任何涉及血栓的疾病，如血友病、心肌梗塞、冠状动脉疾病、中风、大块肺栓塞和急性肢体缺血、支架相关的血栓形成或关节血肿。

本发明的组合物可以用来治疗任何粘液素分泌癌症，如肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、阑尾的癌症和卵巢癌。

本发明的组合物可以用来治疗腺癌。特别地，腺癌可为印戒细胞癌。

根据本发明的第八方面，提供了使用根据本发明的第一或第二方面所述的组合物从有需要的患者中去除粘液素的方法。

粘液素家族包括含有串联重复序列结构的蛋白质，所述结构具有高比例的脯氨酸、苏氨酸和丝氨酸(其构成PTS结构域)。粘液素由 PTS结构域通过在苏氨酸和丝氨酸残基上的GalNAC O-连接以及其它连接的广泛糖基化来进一步界定。人粘液素(MUC)家族由命名MUC1-MUC2的成员组成，它们已经被亚分类为分泌型和跨膜型。

分泌型粘液素(例如，MUC2、MUC5AC、MUC5B和MUC6) 可形成物理屏障，其作为粘液胶质为衬于呼吸道和胃肠道以及形成如肝脏、乳腺、胰腺和肾脏的器官的导管表面的上皮细胞提供保护。

跨膜型粘液素(例如，MUC1、MUC4、MUC13和MUC16)具有单跨膜区，并且有助于保护的粘液胶质穿过它们O-糖基化的串联重复序列的胞外区域，形成杆状结构，从细胞表面延伸大于100nm 并且超出多糖蛋白质复合物～10nm。

MUC1在高比例的癌和某些血液学恶性肿瘤中异常表达，使 MUC1过表达成为人类癌症中多种常见改变之一。

已经发现具有不同粘液素分泌类型的HT29结肠癌的克隆对常见化疗药物5FU和甲氨蝶呤具有不同程度的抗性。在具有结肠直肠癌粘液性组织学的患者中，具有赋予对5FU的抗性的结肠免疫反应性的粘液素(大部分为MUC2)和具有赋予对甲氨蝶呤的抗性的胃部反应性的粘液素与对化疗和存活的不良应答率有关。已知粘液素阻碍5FU 针对人胰腺癌细胞生长的细胞毒性效应。因此，粘液素可作为限制化疗作用的细胞屏障。这通过以下事实被进一步证明：抑制粘液素O- 糖基化增强5FU针对胰腺癌细胞系的细胞毒性效应，但对粘液素缺陷细胞系没有这样的增强效果。

附图简述

图1显示NAC、Br以及NAC和Br的组合对PMP粘液素的作用。

图2显示用NAC和Br的组合处理后三个小时，剩余的粘液素的重量百分比。

图3显示NAC和Br的组合对软粘液素的作用。

图4-6显示在裸鼠中NAC和Br的组合的体内功效。

图7显示NAC和Br的组合对不同细胞系的体外生长的效果。

图8-10显示NAC和Br的组合对化疗的效果。

图11和12显示NAC和Br的组合对MUC1细胞系的细胞毒性化疗的效果。

定义

“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。

“烃基”表示脂肪族碳氢基团，其可以是直链的或分支的，并且在链中包含约1至约20个碳原子。优选的烃基基团在链中含有约1- 约12个碳原子。更优选的烃基基团在链中含有约1-约6个碳原子。分支表示一种或多种低级烃基基团(如甲基、乙基或丙基)附接于直链烃基链。“低级烃基”表示在链中含有约1-约6个碳原子的基团，其可以为直链的或分支的。

“芳基”，自身或作为另一取代基的一部分，表示芳香族环状碳氢基团。优选的芳基具有6-10个碳原子。术语“芳基”包括多环系以及单环系。在本发明中使用的优选的芳基包括苯基和萘基。术语“芳基”也包括部分为芳香族的稠合的环状碳氢环(即，稠合的环之一为芳香族的并且另一为非芳香族的)。部分为芳香族的示例性芳基为茚满基。

“杂芳基”，自身或作为另一取代基的一部分，表示含有5至12 个选自C、N、O和S的环原子的环状或多环基团，其中至少一种环杂原子为O、N或S，并且其中构成环的至少一个为芳香族。在本发明中使用的示例性杂芳基包括咔唑基、carbolinlyl、chromenyl、cinnolinyl、呋喃基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、异苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、indolazinyl、indynyl、恶二唑基、恶唑基、苯并恶唑基、异恶唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、苯并吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基和三唑基、以及以上的氮氧化物。

杂芳基的一个亚组含有5个环原子。在该实施方案中的示例性杂芳基为吡唑基、吡啶基、噻唑基和咪唑基。

杂芳基的另一亚组含有6个环原子。在该实施方案中的示例性杂芳基为吡啶基和嘧啶基。

术语“杂芳基”也包括部分为芳香族的稠合的环状杂环(即，稠合环之一为芳香族并且另一为非芳香族)。部分为芳香族的示例性杂芳基为苯并二氧杂环戊烯(benzodioxol)。

当如本文所定义的杂芳基被取代时，取代基可键合到杂芳基的环碳原子上，或具有允许取代的化合价的环杂原子上(即，N、O或S)。优选地，取代基键合到环碳原子上。同样，当杂芳基被定义为本文的取代基时，连接位点可以为杂芳基的环碳原子，或在具有允许取代的化合价的环杂原子上(即，N、O或S)。优选地，连接在环碳原子上。

“烃基”或“芳基”可为未取代的或任选地被一种或多种取代基取代，取代基可以相同或不同，每个取代基独立地选自卤素、烃基、芳基、环烃基、氰基、羟基、烃氧基、硫代烃基、氨基、-NH(烃基)、 -NH(环烃基)、-N(烃基)₂、羧基和-C(O)O-烃基。合适的烃基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。

杂原子表示选自N、O、P和S的原子。如果需要的话，任何未指定的化合价独立地选自H、OH、羰基、正烃基、芳基或烃氧基。

“p”-“u”可以独立地选自0-20，优选0-10，更优选0-6，并且最优选0-4。

“烃氧基”表示烃基-O-基团，其中烃基如之前所描述的。合适的烃氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。母体部分上的键通过醚氧。

“取代的”，如在取代的烃基中，表示取代可发生在一个或多个位置，并且，除非另外说明，每个取代位点的取代基独立地选自指定的选项，表示多种取代基可同时地在不同的位点上存在。优选地，每个取代基具有如上所定义的一种或多种二级取代基。优选地，二次取代基不被进一步取代。

应被理解为本发明的组合物中所包含的每种化合物也可涉及其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

本发明的化合物的“代谢物”指新陈代谢的中间体和产物。

“药学上可接受的盐”指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留粘液溶解剂的生物学效果和特性，并且从合适的无毒的有机或无机酸或有机或无机碱形成。示例性的酸加成盐包括从无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)中得到的那些酸加成盐以及从有机酸(如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等等)中得到的那些酸加成盐。示例性的碱加成盐包括从铵、钾、钠和季铵氢氧化物(例如，氢氧化四甲胺) 中得到的那些碱加成盐。药学化合物(即，药物)被化学修饰为盐对药剂化学师来说是公知的技术以获得化合物的改进的物理和化学稳定性、吸水性、流动能力和溶解性。参见，例如，H.Ansel et.al., Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(6th Ed.1995) at pp.196and 1456-1457，将其通过引用并入本文。

“药学上可接受的”，如药学上可接受的载体、赋形剂等等，指药理上可接受的并且对具体化合物所施用的个体基本上无毒的。

本文也考虑到了本发明的化合物“前药”和“溶剂化物”。前药的讨论由T.Higuchiand V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987)14of theA.C.S.Symposium Series,and in Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche,ed.,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press提供。术语“前药”指经过体内转化而产生本发明的化合物的化合物(例如，药物前体)、或其代谢物、药学上可接受的盐或溶剂化物。转化可通过不同的机制发生(例如，通过代谢或化学过程)。前药用途的讨论由T.Higuchi and W.Stella, "Prodrugs as Novel DeliverySystems,"Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,and in Bioreversible Carriers inDrug Design,ed.Edward B. Roche,American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987 提供。

式(I)或(Ia)的化合物可包含不对称的或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。意图使式(I)或(Ia)的化合物的全部立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物，形成本发明的一部分。此外，本发明包含全部几何学和位置异构体。非对映混合物可根据它们物理化学差异、通过本领域技术人员公知的方法分成它们各自的非对映体，例如，通过色谱分析法和/或分步结晶。可通过以下方式分离对映体：通过与适当的光学活性化合物(例如，如手性醇或莫舍酸氯化物的手性助剂)反应使对映体的混合物转化为非对映的混合物，分开非对映体并且使各个非对映体转化(例如，水解)为相应的纯的对映体。对映体也可通过使用手性HPLC柱被分开。本发明的手性中心可具有由IUPAC 1974所定义的S或R构型。

术语“盐”、“溶剂化物”、“前药”等等的使用意图等同地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂化物和前药。

本文所用术语“治疗有效量”在其含义内包括本发明中使用的药剂或组合物的无毒、但是能提供预期治疗效果的足够量。所需的确切剂量将在个体间变化，取决于如被治疗的物种、个体的年龄和一般状态、被治疗的疾病状态的严重性、被施用的具体药剂、给药的方式等等的因素。因此，不可能规定适用于全部实施方案的确切的“有效量”。然而，对于任意给定的情况，适当的“有效量”可通过本领域技术人员仅使用常规实验所确定。如本申请中所使用的，单数形式“a”、“an”、“the”包括复数形式，除非上下文另有明确的指示。

本文所用术语“包含(comprising)”指“包含(including)”。词语“包含(comprising)”的变化形式，如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”具有相应的变化含义。因此，例如，“包含(comprising)”式(I)或(Ia)的化合物的药物组合物可仅由该化合物组成或可包括一种或多种其他成分(例如，药学上可接受的载体，赋形剂和/或稀释剂)。

本文所用术语“多个”指多于一个。在某些具体的方面或实施方案中，多个可指2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、 45、46、47、48、49、50、51或更多，以及其中可衍生的任何整数和其中可衍生的任何范围。

组合物、药物和试剂盒

本发明提供了本发明的药物组合物、试剂盒和药物以及至少一种药学上可接受的载体。为了从该发明所描述的化合物制备药物组合物，惰性的、药学上可接受的载体可为固体的或液体的。固体形式的制剂包括粉末、片剂、可分散的颗粒、胶囊剂、锭剂和栓剂。粉末和片剂可包含约5-约95％的活性组分。合适的固体载体为本领域所知，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、锭剂和胶囊剂可被用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体和不同组合物制备方法的实例可在A.Gennaro(ed.),Remington′sPharmaceutical Sciences,18th Edition,(1990),Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania中找到。

液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，例如，用于肠胃外注射或腹腔内给药或注射的水或水-丙二醇溶液，或加入甜味剂和乳白剂用于口服的溶液、悬浮液和乳剂。液体形式的制剂也可包括用于鼻腔给药的溶液。

适于吸入的气雾剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体组合，如惰性的压缩气体，例如，氮气。还包括固体形式制剂，其意图在使用前不久被转化为用于口服或肠胃外给药的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳剂。

本发明的化合物也可经皮递送。经皮组合物可采取乳膏、洗液、气溶胶和/或乳剂的形式，并且可以包括在基质或贮库类型的经皮贴片中，这也是本领域中为了该目的的常规形式。

本发明的化合物也可皮下递送。

本发明的组合物和药物可包含药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂和/或稀释剂。就与组合物或药物的其它成分相容而言，载体、稀释剂、赋形剂和佐剂必须是“可接受的”，并且对其受体一般无害。药学上可接受的载体或稀释剂的非限制性实例为去矿质的或蒸馏的水、盐溶液、基于植物的油，如花生油、红花油、橄榄油、棉花籽油、玉米油，芝麻油，如花生油、红花油、橄榄油、棉花籽油、玉米油、芝麻油、花生油或椰子油；硅油类，包括聚硅氧烷，如聚甲基硅氧烷、聚苯基硅氧烷和聚甲苯基硅氧烷；挥发性聚硅酮；矿物油如液体石蜡、软石蜡或角鲨烷；纤维素衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素；低级烷醇类，例如乙醇或异丙醇；低级芳烷醇；低级聚亚烃基二醇或低级亚烃基二醇类，例如聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇或甘油；脂肪酸酯如棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯或油酸乙酯；聚乙烯吡咯烷酮；琼脂；黄芪胶或阿拉伯树胶和凡士林。通常，载体或载体类将组成组合物或药物重量的约10％-约99.9％。

本发明的组合物和药物可以适合于通过注射给药(例如，肠胃外的给药，包括腹膜内、皮下、肌肉或静脉注射)、通过口服给药(如胶囊剂、片剂、囊片和冶金药)、通过局部给药(例如，以药膏、乳膏或洗液的形式、或作为滴眼剂适于递送的形式)、或通过鼻腔吸入 (例如，以气溶胶的形式)的形式存在。

为了作为可注射的溶液或悬浮液进行给药，无毒的肠胃外可接受的稀释剂或载体可包括，林格式溶液、等渗盐水、磷酸盐缓冲盐水、乙醇和1,2-丙二醇。用于制备肠胃外给药的组合物和药物的方法对本领域技术人员来说是显而易见的，并且在，例如Remington′sPharmaceutical Science,15th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa 中更详细地描述。

对于口服给药，合适的载体、稀释剂、赋形剂和佐剂的一些实例包括花生油、液体石蜡、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、藻酸钠、阿拉伯树胶、黄芪胶、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、明胶和卵磷脂。此外，这些口服制剂可以包含合适的增香剂和着色剂。当以胶囊剂的形式使用时，胶囊剂可以用如单硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸酯的化合物包被，其延迟分解。佐剂通常包括软化剂、乳化剂、增稠剂、防腐剂、杀虫剂和缓冲剂。

用于口服给药的固体形式可包含人类和兽医药学实践可接受的粘结剂、甜味剂、崩解剂、稀释剂、增香剂、包被剂、防腐剂、润滑剂和/或延时剂。合适的粘结剂包括阿拉伯树胶、明胶、玉米淀粉、黄芪胶、藻酸钠、羧甲基纤维素或聚乙二醇。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、天冬甜素或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔豆胶、黄原胶、皂土、藻酸或琼脂。合适的稀释剂包括乳糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖、瓷土、纤维素、碳酸钙、硅酸钙或磷酸氢钙。合适的增香剂包括薄荷油、冬青油、樱桃、桔子或木莓香精。合适的包被剂包括丙烯酸的聚合物或共聚物和 /或甲基丙烯酸和/或它们的酯类、蜡类、脂肪醇类、玉米蛋白、虫胶或谷蛋白。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、维生素C、苯甲酸甲酯防腐剂、对羟基苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。合适的润滑油包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的延时剂包括单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。

除以上的试剂外，用于口服给药的液体形式可包含液体载体。合适的液体载体包括水、如橄榄油、落花生油、芝麻油、葵花油、红花油、花生油、椰子油的油、液体石蜡、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙三醇、脂肪醇类、甘油三酯或其混合物。

用于口服给药的悬浮液可进一步包含分散剂和/或悬浮剂。合适的悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、藻酸钠或乙酰基乙醇。合适的分散剂包括卵磷脂、脂肪酸(如硬脂酸)的聚氧乙烯酯、聚乙二醇山梨醇的单油酸酯或双油酸酯、硬脂酸酯或月桂酸酯、聚乙二醇山梨醇的单油酸酯或双油酸酯、硬脂酸酯或月桂酸酯等等。

口服给药的制剂可包含一种或多种乳化剂。合适的乳化剂包括如上所例示的分散剂或天然树胶，如瓜尔豆胶、阿拉伯树胶或黄芪胶。

本发明的局部制剂可包含活性组分连同一种或多种可接受的载体，以及任选的任何其他治疗组分。适于局部给药的制剂包括适于通过皮肤渗透到需要治疗部位的液体或半液体药剂，如擦剂、洗剂、霜剂、药膏或糊剂，和适于眼、耳或鼻给药的滴剂。

根据本发明的滴剂可包括无菌的水性或油性溶液或悬浮液。它们可通过使活性组分溶解在杀细菌和/或杀真菌剂和/或任何其他合适的防腐剂的水溶液中制备，并且任选的包括表面活性剂。得到的溶液可通过过滤被澄清，转移到合适的容器中并灭菌。灭菌可通过高压灭菌法或维持在90℃-100℃半小时、或通过过滤实现，随后通过无菌技术转移到容器中。适于在滴剂中包含的杀细菌和杀真菌剂的实例为硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、氯化苯甲烃铵(0.01％)和醋酸氯己定 (0.01％)。用于制备油性溶液的合适的溶剂包括丙三醇、稀释的乙醇和丙二醇。

根据本发明的洗液包括适于应用于皮肤或眼的洗液。眼部洗液可包含无菌的水溶液，其任选地含有杀菌剂并且可通过和上面所描述的那些关于制备滴剂相似的方法制备。应用于皮肤的洗液或擦剂也可包括加速干燥并且冷却皮肤的试剂，如乙醇或丙酮，和/或湿润剂，如丙三醇、或如蓖麻油或花生油的油。

根据本发明的乳霜、药膏或糊剂为用于外敷的半固体剂型的活性组分。它们可通过将活性组分以细分的或粉末的形式，单独地或在水的或非水流体中的溶液或悬浮液，与油脂的或非油脂的基料混合来制备。基料可包含烃类，如硬的、软的或液体石蜡、丙三醇、蜂蜡、金属皂；粘液；自然来源的油如杏仁、玉米、花生、蓖麻或橄榄油、羊毛脂或其衍生物，或脂肪酸如硬脂酸或油酸，连同如丙二醇或聚乙二醇的醇类。

本发明的组合物和药物可引入任何合适的表面活性剂，如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，如山梨酸酯或其聚乙二醇衍生物。也可包括悬浮剂，如天然树胶、纤维素衍生物或无机材料，如硅酸盐质二氧化硅以及其它组分，如羊毛脂。

本发明的组合物和药剂可以脂质体的方式施用。形成脂质体的合适的方法为本领域所知，并且关于此的具体文献可参考Prescott,(Ed), (1976),"Methods in CellBiology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.p.33et seq.，将其通过引用的方式并入本文。

补充的活性组分，如佐剂或生物应答改性剂，也可引入本发明的组合物和药物中。

任何合适的佐剂可包括在本发明的组合物和药物中。例如，可以使用基于铝的佐剂。合适的基于铝的佐剂包括，但不限于，氢氧化铝、磷酸铝和其组合。可使用基于铝的佐剂的其它具体实例在欧洲专利第 1216053号和美国专利第6372223号中所描述。其它合适的佐剂包括弗氏不完全佐剂和完全佐剂(Difco Laboratories,Detroit,Mich.)；默克公司佐剂65(Merck and Company,Inc.,Rahway,N.J.)、AS-2 (SmithKline Beecham,Philadelphia,Pa.)、铝酸盐如氢氧化铝凝胶(明矾)或磷酸铝、钙、铁或锌的盐、酰化的酪氨酸的不溶悬浮液、酰化的糖、阳离子或阴离子衍生的多糖、聚磷腈、生物降解性微球、单磷酰酯A和quil A、水包油乳剂，包括欧洲专利第0399843号、美国专利第7,029,678号和PCT公布WO 2007/006939号中所描述的那些乳剂、和/或其他细胞因子，如GM-CSF或白细胞介素-2、7、或12、粒细胞-巨噬细胞克隆-刺激因子(GM-CSF)、单磷酰酯A(MPL)、霍乱毒素(CT)或它的组成亚基、热不稳定肠毒素(LT)或它的组成亚基， toll样受体配体佐剂，如脂多糖(LPS)和其衍生物(例如，单磷酰酯A和3-去酰基单磷酰酯A)、胞壁酰二肽(MDP)和呼吸道合胞体病毒(RSV)的F蛋白。

优选地，当治疗分泌粘液素的癌症时，本发明的组合物通过口服、静脉内或腹腔给药递送。

优选地，当治疗PSP时，本发明的组合物通过腹腔注射递送。

优选地，当治疗血栓时，本发明的组合物通过在血栓部位注射来递送。

本发明的另一方面为试剂盒，其包含治疗有效量的每个粘液溶解剂、菠萝蛋白酶中的一种或多种化合物、任选的一种或多种生物活性化合物、以及药学上可接受的载体、介质或稀释剂。

本发明的另一方面为试剂盒，其包含治疗有效量的每个粘液溶解剂、菠萝蛋白酶中的一种或多种化合物、任选的一种或多种生物活性化合物、以及至少一种化疗剂，其中两种或更多种组分的量导致希望的治疗效果。

本发明的试剂盒可包含组件以帮助实现本发明的方法，例如，给药装置、缓冲液和/或稀释剂。试剂盒可包括用于容纳各种组件的容器和用于使用本发明的方法的试剂盒组件的说明书。

在某些实施方案中，试剂盒可为组合式试剂盒。

在其他的实施方案中，试剂盒可为分立式试剂盒。

给药的剂量和途径

药剂、组合物和药物可通过标准的途径施用于接受体，包括，但不限于，肠胃外(例如，腹膜内、静脉内、脊柱内、皮下或肌肉内)、口服、局部或黏膜途径(例如，鼻内)。在一些实施方案中，它们可单独地或与其他另外的治疗剂联合施用于接受体。在这样的实施方案中，给药可同时或依次进行。

通常，药剂、组合物和药物可以与给药的途径和接受体的身体特性(包括健康状况)相容的方式施用，并且以这样的方式使得产生预期的效果(即，治疗上有效的，产生免疫性的和/或保护的)。例如，适当的剂量可取决于多种因素，包括，但不限于，个体的身体特性(例如，年龄、体重、性别)、药剂、组合物或药物是用作单剂还是佐剂治疗，被治疗的疾病或病患的发展(例如，病理状态)，以及对本领域技术人员来说显而易见的其它因素。

当确定试剂、组合物和药物的适当剂量时的各种总体考虑描述于例如，Gennaroet al.(Eds),(1990),"Remington′s Pharmaceutical Sciences",Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,USA；和Gilman et al.,(Eds),(1990),"Goodman And Oilman′s:The Pharmacological Bases of Therapeutics",Pergamon Press。

通常，本发明的药剂、组合物或药物可施用于患者的量为约50μg- 约5mg的活性组分。特别优选的剂量为约50μg-约500μg。一般地，有效剂量预期在约0.0001mg-约1000mg活性组分/kg体重/24小时的范围内；通常，约0.001mg-约750mg/kg体重/24小时；约0.01mg-约500mg/kg体重/24小时；约0.1mg-约500mg/kg体重/24小时；约0.1mg- 约250mg/kg体重/24小时；或约1.0mg-约250mg/kg体重/24小时；更通常地，有效剂量范围预期在约1.0mg-约200mg/kg体重/24小时的范围内；约1.0mg-约100mg/kg体重/24小时；约1.0mg-约50mg/kg体重/24小时；约1.0mg-约25mg/kg体重/24小时；约5.0mg-约50mg/kg 体重/24小时；约5.0mg-约20mg/kg体重/24小时；或约5.0mg-约 15mg/kg体重/24小时。

通常，在治疗应用中，治疗可用于疾病状态或病患的持续时间。此外，对本领域技术人员来说显而易见的是各个剂量的最佳使用量和使用间隔可由被治疗疾病状态或病患的性质和程度、给药的形式、途径和部位、以及被治疗的具体个体的性质所确定。使用常规的技术可确定最佳的剂量。

在很多情况下(例如，预防性应用)，本发明的药剂、组合物或药物的数次或多次给药是可取的，例如，其可施用1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10或更多次。给药可为约1-12周的间隔，并且在某些实施方案中，约1-4周的间隔。也考虑到了周期性的重复给药。

对本领域技术人员也显而易见的是最佳的给药过程可使用常规的疗程测定试验确定。

当两种或更多种实体(例如，药剂或药物)“联合”施用于个体时，它们可以在单一组合物同时施用、或在分别的组合物同时施用、或在分别的组合物在分别的时间施用。

本发明的某些实施方案涉及多种分别剂量的药剂、组合物或药物的给药。因此，本文所描述的用于预防处理和治疗处理的方法包含对个体给予多个分别的剂量，例如，在规定的时期内。因此，在一些实施方案中，方法包括施用初始剂量，然后可以施用加强剂量。加强可用于重新接种的目的。在不同的实施方案中，药剂、组合物或药物施用至少一次、两次、三次或更多次。

药剂、组合物或药物一般地可施用有效量以实现预期目的。更具体地说，它们可施用治疗有效量，治疗有效量表示对预防目标疾病或病患的发展或减轻目标疾病或病患既有症状有效的量。有效量的确定在本领域技术人员的能力内。例如，药剂、组合物或药物的治疗有效剂量可初步地从细胞培养试验中估计。例如，剂量可在动物模型中制定以达到循环的浓度范围，其包括如在细胞培养中所确定的IC₅₀。这样的信息可用来更精确地确定人类和其它哺乳动物个体中有用的剂量。

治疗有效剂量指预防症状的发展、改善症状和/或延长在治疗下个体的存活的药剂、组合物或药物的量。药剂、组合物和药物的毒性和治疗效能可通过细胞培养和/或实验动物的标准药学试验确定(例如，通过确定LD₅₀(对群体中50％的致死剂量)和ED₅₀(对群体中 50％治疗有效的剂量))。毒性和治疗效果的剂量比为治疗指数，其可用LD₅₀和ED₅₀的比值表示。优选呈现高治疗指数的药剂、组合物和药物。从这样的细胞培养试验和/或动物研究中获得的数据可以用来制定在动物或其他哺乳类中使用的剂量范围。这样的化合物的剂量优选地位于包括ED₅₀而毒性很小或没有毒性的循环浓度的范围内。剂量可以在该范围内变化，取决于采用的剂型和使用的给药途径。根据个体的病患，各个医师能容易地选择确切的制剂、给药途径和剂量(参见，例如，Fingl et al.,(1975),in"The PharmacologicalBasis of Therapeutics",Ch.1p.1，将其通过引用的方式并入本文)。可以各自地调整剂量和间隔以提供足够实现和维持预期治疗效果和/或最低有效浓度(MEC)的活性药剂的血浆水平。实现MEC的需要的剂量将取决于给药的途径和其它各个特性。生物试验和/或HPLC试验可以用来确定血浆浓度。

剂量间隔也可使用MEC值确定。通常，药剂、组合物和药物可以按照方案施用，所述方案在约10％-90％的时间将血浆水平维持在MEC之上，优选30％-90％的时间并且更优选约50％-90％的时间。在使用局部给药或选择性摄取的实施方案中，药物的有效局部浓度可不与血浆浓度相关。

优选的剂量为约500-50,000mg/kg体重/每天的粘液溶解剂、或粘液溶解剂的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。当施用入腹膜腔内或肿瘤自身时，优选的剂量为约2000mg/kg体重/每天，并且特别优选剂量为约2500mg/kg体重/每天的粘液溶解剂、或粘液溶解剂的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。当口服施用时，优选的剂量为约10,000mg/kg体重/每天的粘液溶解剂、或粘液溶解剂的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

当施用入腹膜腔内或肿瘤本身时，优选的剂量为约10-50mg/kg 体重/天的菠萝蛋白酶中一种或多种化合物，或化合物的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。当口服施用时，优选的剂量为约 500-1000mg/kg体重/天的菠萝蛋白酶中一种或多种化合物，或化合物的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

生物活性化合物或化合物的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的优选剂量与MIMS中所示的(出版物"The Monthly Index of Medical Specialities")推荐剂量范围一致。

本发明的化合物还可以与以下联合使用(共同或依次施用)：一种或多种抗癌治疗，如放射治疗，和/或一种或多种化疗剂，如细胞生长抑制剂、细胞毒素剂(例如，但不限于，DNA交互剂(如顺铂或阿霉素))；紫杉烷类(例如，多西紫杉醇、紫杉醇)；拓扑异构酶 II抑制剂(如依托泊苷)；拓扑异构酶I抑制剂(如伊立替康(或CPT-11)、 camptostar、或拓扑替康)；微管蛋白交互剂(如紫杉醇、多西紫杉醇或埃博毒素)；激素药剂(如它莫西芬)；胸苷酸合成酶抑制剂(如 5-氟尿嘧啶)；抗代谢药物(如甲氨蝶呤)；烷化剂(如替莫唑胺(TEMODAR^(TM)来自Schering-Plough Corporation,Kenilworth,New Jersey)、环磷酰胺)；法呢基蛋白转移酶抑制剂(如，SARASAR^(TM)(4～ [2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚酮[1,2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-哌啶甲酰胺)、或SCH 66336来自Schering-Plough Corporation,Kenilworth,New Jersey)、替吡法尼 (

或R115777，来自Janssen Pharmaceuticals)、L778.123(法呢基蛋白转移酶抑制剂来源于Merck&Company,Whitehouse Station, New Jersey)；BMS 214662(法呢基蛋白转移酶抑制剂来源于 Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals,Princeton,NewJersey)；信号转导抑制剂(如，易瑞沙(来源于Astra Zeneca Pharmaceuticals,England)、特罗凯(EGFR激酶抑制剂)、EGFR抗体(例如，C225)、GLEEVEC^(TM) (C-abl激酶抑制剂来源于Novartis Pharmaceuticals,East Hanover, New Jersey))；干扰素，例如，内含子(来源于Schering-Plough Corporation)、Peg-内含子(来源于Schering-Plough Corporation)；激素治疗组合；芳香酶组合；阿糖胞苷、阿霉素、环磷酰胺和吉西他滨。

个体

本发明的预防和治疗方法可以应用于任何合适的个体。在一些实施方案中，个体为哺乳动物个体。例如，个体可以为小鼠、大鼠、狗、猫、牛、羊、马或有社会、经济或研究重要性的其它哺乳动物。因此，个体可以为哺乳动物，例如，人类或非人类哺乳动物。

本领域技术人员应了解，在不脱离本发明广泛描述的精神和范围的情况下，可以根据在具体实施方案中所公开的本发明作出的多种变化和/或修饰。因此，所提供的实施方案在全部方面被认为是说明性的，而不是限制性的。

总结

令人意外地发现，菠萝蛋白酶中的一种或多种化合物和至少一种粘液溶解剂的组合可以用于治疗产粘液素肿瘤，在产粘液素肿瘤中，粘液素从细胞中分泌并且呈现在表面上，并且在其中呈现细胞内的粘液素小球或呈现跨膜粘液素(印戒细胞种类)。

本发明的组合可以用来治疗任何肿瘤类型的印戒细胞癌，如乳腺、结肠直肠、胃、胰腺、阑尾、卵巢和其它部位的肿瘤，从而直接地抑制肿瘤的生长或促进其它治疗，以及治疗分泌粘液肿瘤和具有MUC1、 MUC2或其它跨膜受体的肿瘤，从而直接地抑制肿瘤生长或促进其它治疗。

本发明的组合：

●显著增加产粘液素癌细胞中化疗剂的效果和细胞毒性，并且具有直接的抗肿瘤效果和对癌细胞活力和生长的抑制效果，

●明显影响粘液素的肿瘤产生，并且

●在液化肿瘤粘液素中非常有效。

对于患有PSP的患者，将本发明的组合物一起或连续地注射入腹腔中使粘液素液化，允许组织的吸出或去除，并且解决或改善患者的问题。

本发明的组合可用于溶解粘液的体内的其他情况包括胶耳、囊胞性纤维症、痰滞留、胸腔感染、胆/胰腺支架和粘液素不利地影响健康的其他情况。

此外，本发明的组合可以用于溶解血栓，并且因此用于治疗涉及血栓的疾病。优选地，本发明的组合通过注射在血栓部位来施用。通过使血栓溶解，可停止疾病进程或可降低疾病的并发症。例如，当血友病患者膝盖流血时，本发明可用来使血栓溶解。此外，本发明可用于溶解血栓的其他疾病包括心肌梗塞、冠状动脉疾病、中风、大块肺栓塞、急性肢体缺血和支架有关的血栓形成。

以下将参考具体实施例来描述本发明，实施例不应该被理解为任何方式的限定。

实施例

A.腹膜假粘液瘤

实验1(实验室)

表1显示了来自经腹膜切开的31个患者中的PMP肿瘤中的结果。表1显示了用Br和NAC单独处理是无效的。肿瘤/粘液素的样本取自腹部并且然后用300μg/ml Br、5％NAC或二者的混合物在实验室中37℃处理3个小时。测量治疗前和治疗后的粘液素肿瘤的重量。当使用Br+NAC的组合时，在16个患者样本中，存在肿瘤完全或>90％的消失，并且在每种情况下单独用Br或NAC不存在重量的降低(或非常小的降低)。

表1：用改进的酶制剂分解粘液素

实验2(实验室)

图1显示了在实验室中溶解人PMP粘液素的时间进程。又一次发现，NAC或Br的对照不具有效果，但是NAC和Br的组合在12 小时内具有最大的效果，清楚地证明了组合治疗的效果。

图2显示了用Br和NAC的组合处理3个小时剩余的粘液素的百分比和肿瘤/胶状物的物理外观之间的关系。能够看出的是，在具有软粘液素的全部17个患者样本中，粘液素溶解，然而在具有硬粘液素的6个患者样品中，只有50％观察到粘液素的减少。

实验3(实验室)

溶解所需的时间与药剂浓度的关系

图3显示了时间进程实验，其显示软粘液素被2％NAC和 300μg/mLBr的组合处理3小时完全溶解，并与2％NAC和100μg/mLBr 的组合处理6小时相比。

实验1(动物研究)

为了研究体内效果，将2g人PMP粘液素植入3只裸鼠中，并且用Br和NAC处理动物实现完全的或近乎完全的溶解(参见图4)以及用缓冲对照处理的不溶解。

实验2(动物研究)

通过以下实验进一步扩展这些发现，在另12只植入3g粘液素的大鼠中增加Br的剂量(参见图5)，在处理动物中含有很少的(若有的话)残留粘液素，并且在对照中无降低(参见图6)。

在为期50天治疗中，大鼠中未观察到毒性或体重降低的证据。

B.粘液素分泌癌症

在PMP试验中印戒癌样本中的肿瘤重量的显著降低表明Br和 NAC明显地降低了含有内部粘液素(印戒)的癌的重量。也在癌症以及PMP中研究了酶组合的直接效果。

MKN 45为人胃粘液素分泌型癌细胞系。研究了NAC、Br和组合对体外生长(SRB试验，72小时培养)的效果。图7(a)显示这些结果，以对照的％表示。单独的NAC和Br不具有或有很小的效果，然而无效的NAC和Br的浓度的组合产生高达90％的生长抑制。

5F12(图7( b) )为HT29结肠直肠癌细胞系的变异系，其分泌胃型粘液素并且对5FU有抗性。又一次观察到Br和NAC之间明显的协同作用。

5M21(图7( c) )为HT29细胞系的变异系，其产生结肠类型的粘液素并且对甲氨蝶呤有抗性。再次观察到Br和NAC之间的协同作用。

这些发现表明在Br和NAC各自具有很小的效果的情况下，Br 和NAC的组合对三种癌症细胞系生长具有高度显著的抑制效果。

C.Br和NAC的组合对化疗的效果

粘液素分泌癌症的化疗抗性是常见的。图8的实验再次涉及 HT29的变异系(5M21)。Br和NAC的组合是有效的，而各自的药剂是无效的。Br和NAC和顺铂的组合产生多于Br和NAC功效的双倍，表明Br和NAC能够增加细胞毒性化疗的效果(参见图8( c) )。

MUC1(跨膜)

MUC1为具有重要调节功能的跨膜粘液素类型的糖蛋白。

研究了两种间皮瘤细胞系PET和YOU(其均具有MUC1)。这些细胞系与肿瘤细胞不同，其外部分泌粘液素或在细胞中具有粘液素 (印戒细胞)。发现单独的NAC没有作用，单独的Br产生一定生长抑制(参见图9)。NAC和Br的组合显示提高的结果，特别是在较高浓度的NAC(例如，50mM)(并且值得注意的是，单独50mM的NAC 是无效的)，并且NAC和25μg/ml Br的组合以及NAC和40μg/ml Br 的组合产生80-90％的抑制(参见图10)。

这些发现表明含有MUC1(或其他跨膜糖蛋白)的癌症对Br和 NAC的联合治疗是敏感的。

Br和NAC对MUC1细胞的细胞毒性化疗的效果

研究了MUC1细胞系中Br和NAC与化疗药物的组合(参见图 11和12)。

低剂量的顺铂是无效的，Br和NAC的组合的加入使功效加倍，再次表明Br和NAC显著地增加了含有MUC1的癌细胞的细胞毒性化疗的效果。

Claims

1.用于治疗产生粘液素的癌症或腹膜假粘液瘤的组合物，其由以下组成：

菠萝蛋白酶；

N-乙酰半胱氨酸：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及

选自以下的化疗剂：放线菌素、全反式维甲酸、阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、博来霉素、硼替佐米、顺羧酸铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔毛霉素、多西他赛、去氧氟尿苷、阿霉素、表阿霉素、埃博霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、羟基脲、去甲氧基柔红霉素、伊马替尼、二氯甲基二乙胺、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、戊柔比星、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为协同组合。

3.用于治疗产生粘液素的癌症或腹膜假粘液瘤的组合物，其特征在于在权利要求1所述的组合物的基础上还进一步含有至少一种其它生物活性化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述生物活性化合物选自N-糖基化抑制剂、唾液酸转移酶抑制剂、多药物转运抑制剂、抗生素和抗炎剂中的任何一种。

4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述化疗剂选自阿霉素、氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他滨。

5.菠萝蛋白酶，N-乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物，选自以下的化疗剂：放线菌素、全反式维甲酸、阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、博来霉素、硼替佐米、顺羧酸铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔毛霉素、多西他赛、去氧氟尿苷、阿霉素、表阿霉素、埃博霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、羟基脲、去甲氧基柔红霉素、伊马替尼、二氯甲基二乙胺、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、戊柔比星、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨，以及任选的根据权利要求3所述的生物活性化合物中的任何一种的组合制剂，其用于在治疗产生粘液素的癌症或腹膜假粘液瘤中同时、分别或依次使用。

6.由菠萝蛋白酶和至少一种粘液溶解剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成的组合物在制备用于治疗产生粘液素的癌症或腹膜假粘液瘤的药物中的用途，其中所述粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

7.根据权利要求6所述的用途，其中所述癌症选自肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、阑尾的癌症、卵巢癌和间皮瘤。

8.根据权利要求6所述的用途，其中所述癌症为印戒细胞癌。

9.由菠萝蛋白酶、至少一种粘液溶解剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种其它生物活性化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成的组合物在制备用于治疗产生粘液素的癌症或腹膜假粘液瘤的药物中的用途，其中所述粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述生物活性化合物选自化疗剂、N-糖基化抑制剂、唾液酸转移酶抑制剂、多药物转运抑制剂、抗生素和抗炎剂中的任何一种。

10.根据权利要求9所述的用途，其中所述生物活性化合物为化疗剂。

11.根据权利要求10所述的用途，其中所述化疗剂选自阿霉素、氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他滨。