DE4302060A1 - Verwendung von Bromelain zur Krebstherapie und/oder Metastasen-Prophylaxe - Google Patents
Verwendung von Bromelain zur Krebstherapie und/oder Metastasen-ProphylaxeInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von
Bromelain zur Krebstherapie und/oder
Metastasen-Prophylaxe.
Als Krebs bezeichnet man die maligne Entartung
körpereigener Zellen, die durch fortgesetzte Zellteilung
zur Entstehung maligner Neoplasien führt. Krebsgewebe
unterscheidet sich vom normalen Gewebe durch unbegrenztes,
invasives und destruktives Wachstum, wobei die Neoplasien
in das umgebende Gewebe eindringen und dieses zerstören.
Für Krebswucherungen wird im allgemeinen ein klonaler
Ursprung angenommen. Dabei können die unterschiedlichsten
Zelltypen ein bösartiges Wachstum annehmen und somit zu
Krebs führen. Man unterscheidet aufgrund des
unterschiedlichen histologischen Ursprungs verschiedene
Krebsformen, wie Sarkome (mesenchymale Geschwulst),
Karzinome (epitheliale Geschwulst), Leukämien, Lymphome,
Plasmocytome, Melanome, Glioblastome etc. Sarkome treten
z. B. als Geschwulste der Muskeln, der Knochen oder des
lymphatischen Systems (maligne Lymphome) auf. Karzinome
entwickeln sich unter anderem in der Haut, der Lunge, im
Magen und Darm, Prostata, Gebärmutter und weiblicher
Brust.
Krebszellen können sich aus dem ursprünglichen Tumor lösen
und sind z. B. auf dem Lymph- oder Blutweg zur Bildung von
Metastasen (Tochtergeschwülsten) fähig. Die histologische
Struktur der Metastasen gleicht meist der des
Primärtumors. Man unterscheidet nach dem Fundort lokale
Metastasen (in der Umgebung der Primärgeschwulst),
regionäre Metastasen, die auf dem Lymphweg entstehen und
hämatogene Fernmetastasen.
Während Primärtumore durch Operation entfernt oder
durch Bestrahlung und/oder Chemotherapie zerstört werden
können, ist die Medizin gegen "vagabundierende"
Krebszellen, die später zu Metastasen führen, fast immer
machtlos. Daher sterben die meisten Krebspatienten nicht
am Primärtumor, sondern an den Metastasen.
Voraussetzung für die Entwicklung einer wirksamen
Metastasenprophylaxe und/oder Metastasenbehandlung ist das
Verständnis der Mechanismen, wie es den metastasierenden
Krebszellen gelingt, die Gefäßwände von Blut- und
Lymphbahnen zu durchbrechen und in weit entfernte
Körperregionen vorzudringen. Deshalb versuchen seit vielen
Jahren Biologen und Mediziner, die biochemischen
Mechanismen aufzuklären, die diesem viele Schritte
umfassenden Prozeß zugrundeliegen. Eine entscheidende
Bedeutung wird dabei bestimmten Oberflächenmolekülen
der Krebszellen beigemessen, mit denen diese sich an
Zellen heften, die die Blut- und Lymphgefäße auskleiden.
Die Adhäsion ermöglicht es den Krebszellen in das, die
Blut- oder Lymphgefäße umgebende Gewebe einzudringen
und dort Metastasen zu bilden.
Neuere Forschung hat ergeben, daß einer Variante des
Oberflächenmoleküls CD44 eine entscheidende Rolle bei der
Metastasenbildung zukommt. CD44 ist ein im Menschen
vorkommendes, stark glykosiliertes Protein, das auf vielen
Zellen, insbesondere des peripheren Blutes, vorhanden ist
(M. Stoll in Leukocyte Typing IV, Herausgeber: W. Knapp et
al., S. 619-622, Oxford University Press). Varianten
dieses Moleküls können auch auf bestimmten Zellen der Haut
und auf manchen Epithelzellen in der embryonalen
Entwicklung nachgewiesen werden. Alle Varianten bestehen
aus einem konstanten Teil (KT) und variablen Teil (VT).
CD44-Varianten wurden überraschenderweise auch auf
Oberflächen von Tumorzellen nachgewiesen (Arch, R.A. et
al., Science 257 (1992), S. 682-685).
Es konnte gezeigt werden, daß die von Krebszellen
exprimierte CD44-Variante für die metastasierenden
Eigenschaften des Tumors verantwortlich ist.
Tumorzellinien, die sich nur durch das Vorhandensein oder
Fehlen von CD44 unterscheiden, führen in vivo entweder zu
metastasierenden (CD44+)- oder soliden (CD44)-Tumoren
(Arch, R.A. et al., Science 257 (1992), S. 682-685). Die
Rolle von CD44 bei der Metastasierung wird zur Zeit noch
nicht vollständig verstanden. Es wird die Hypothese
diskutiert, daß die Expression dieses Moleküls
metastasierende Krebszellen vor einer Attacke durch
zytotoxische Zellen des Immunsystems schützt. Die
Krebszelle täuscht mit CD44 quasi eine Zelle des Blutes
vor. Besondere Eigenschaften von Lymphozyten, wie z. B. die
Adhäsion in den Gefäßen des lymphatischen Systems oder die
Möglichkeit, Blut- und Lymphbahnen zu verlassen, könnten
durch CD44 vermittelt werden. Es ist vorstellbar, daß
diese Eigenschaften auf CD44 exprimierende Krebszellen
übergehen und dadurch eine Metastasierung erleichtern.
Es ist experimentell gesichert, daß monoklonale Antikörper
(mAK), die gegen CD44 gerichtet sind, die Ausbreitung von
Metastasen verhindern können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung
eines Arzneimittels, das das Metastasierungspotential
von Krebszellen reduziert.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs
und/oder der Verhütung der Metastasierung die pflanzliche
Protease Bromelain verwendet wird.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß proteolytische
Enzyme, insbesondere Bromelain, verschiedene Epitope des
CD44-Oberflächenmoleküls strukturell modifizieren. Wegen
des hohen Glykosilierungsgrades der CD44-Varianten ist
dieser Befund nicht vorhersehbar gewesen. Durch die
enzymatische Strukturmodulation von CD44 verliert die
Zelle ihre metastasierenden Eigenschaften.
Bromelain kann somit für die Krebstherapie und/oder
Metastasen-Prophylaxe verwendet werden. CD44-vermittelte
Tumoren bzw. Krebszellen sind z. B. Ovarialkarzinome,
Kolonkarzinome, Melanomzellen, myeloische Zellen u. a.
Die pflanzliche Protease Bromelain hat sich
erfindungsgemäß als besonders wirkungsvoll erwiesen;
jedoch wird der vorteilhafte Effekt von Bromelain durch
die Verwendung weiterer Enzyme, wie z. B. Papain, Trypsin,
Lipase, Amylase, Chymotrypsin und/oder Pankreatin,
unterstützt.
Die erfindungsgemäß verwendete pflanzliche Protease
Bromelain ist nach üblichen Methoden aus dem Preßsaft der
Ananas isolierbar.
Papain ist ein proteolytisches Enzym, das aus dem
Milchsaft der unreifen, fleischigen Früchte des
Melonenbaums Carica papaya mit üblichen Methoden
herstellbar ist.
Trypsin und Chymotrypsin sind proteolytische Enzyme, die
bekanntermaßen aus Pankreas gewonnen werden können.
Lipasen gehören zu der Untergruppe der Esterasen und
werden aus Pankreas oder dem Pilz Rhizopus arrhizus
isoliert.
Amylasen sind Glykosid-spaltende Enzyme, die
beispielsweise aus Pankreas oder speziellen
Mikroorganismen gewonnen werden.
Vorzugsweise wird als Lipase Triacylglycerollipase
und/oder als Amylase α-Amylase verwendet.
Pankreatin wird üblicherweise aus Schweine- oder
Rinderpankreas isoliert.
Eine besonders gute Wirksamkeit hat die kombinierte
Verwendung von 50 bis 200 mg, vorzugsweise 100 mg
Pankreatin, 20 bis 100 mg, vorzugsweise 45 mg Bromelain,
40 bis 100 mg, vorzugsweise 60 mg Papain, 5 bis 50 mg,
vorzugsweise 10 mg Triacylglycerollipase, 5 bis 50 mg,
vorzugsweise 10 mg α-Amylase, 10 bis 30 mg, vorzugsweise
24 mg Trypsin, 1 bis 10 mg, vorzugsweise 1 mg
Chymotrypsin pro Dosiseinheit.
Weiterhin können vorzugsweise zusätzlich Rutosid, ein zu
den Flavonoiden gehörendes Glykosid, und/oder
Serratia-Peptidase (aus Mikroorganismen der Gattung
Serratia) verwendet werden.
Für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die
die erfindungsgemäßen Enzyme enthalten, können weiterhin
die üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffe verwendet
werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
2×105 Zellen (z. B. aktivierte T-Lymphozyten oder Zellen
der leukämischen Zellinien U937 und MOLT 4/8) in 80 µl
serumfreiem Medium wurden mit 20 µl einer
Protease-Lösung (Bereich der Endkonzentration
40,0-2,50 µg Protease/ml) versetzt und 1 Stunde bei
37°C im Inkubationsschrank (100% Luft, 5% CO2)
inkubiert.
Nach der Inkubation erfolgte zweimaliges Waschen der
Zellen mit Phosphat-gepufferter, isotonischer
Kochsalzlösung pH 7,3 (PBS); der durch das Waschen
bedingte Verdünnungsfaktor war 1 : 2500.
Nach dem Waschen wurden die Zellen in 100 µl PBS
aufgenommen und mit einem CD44-spezifischen monoklonalen
Antikörper (100 ng/ml), welcher mit einem
Fluoreszenzfarbstoff, z. B. Fluoreszeinisothiocyanat,
konjugiert war bei 4°C 30 Minuten lang markiert.
Durch zweimaliges Waschen mit PBS wurde der überschüssige,
ungebundene Markierungsantikörper entfernt. Die Zellen
wurden dabei durch Zentrifugation vom Waschmedium
getrennt.
Nach Aufnahme der Zellen in 100 µl PBS wurden die
Analysenproben bis zur Messung in einem Eisbad aufbewahrt.
Die Messung der Dichte der Antikörper-markierten
CD44-Oberflächenmoleküle erfolgte mit Hilfe eines
Durchflußzytometers.
Durch Vergleich der Meßdaten von Protease-behandelten
Zellen und Referenzproben, konnte die spezifische,
CD44-Struktur-modulierende Eigenschaft der Proteasen
bestimmt werden.
In den Fig. 1 bis 6 sind einige Ergebnisse der
durchgeführten Versuchsreichen graphisch dargestellt.
Fig. 1a und 1b veranschaulichen die Änderung der relativen
Dichte der Epitope L-178 (Fig. 1a) und J-173 (Fig.
1b) des CD44-Moleküls nach Behandlung von Zellen der
leukämischen T-Zellinie MOLT 4/8 mit verschiedenen
Konzentrationen der pflanzlichen Proteasen Bromelain
und Papain.
Fig. 2 veranschaulicht die Änderung der relativen
CD44-Dichte durch Behandlung von Zellen der
leukämischen T-Zellinie MOLT 4/8 mit den
pflanzlichen Proteasen Bromelain und Papain.
Die Fig. 3 und 4 zeigen die Abhängigkeit der Veränderung
des Epitops L-178 des CD44-Moleküls auf Zellen
der leukämischen T-Zellinie MOLT 4/8 von der
Konzentration der pflanzlichen Proteasen Bromelain
(Fig. 3) und Papain (Fig. 4).
Die Fig. 5 und 6 veranschaulichen die Veränderung
des Epitops L-178 des CD44-Moleküls auf Zellen der
leukämischen T-Zellinie MOLT 4/8 durch
α2-Makroglobulin-komplexierte Proteasen nach
einstündiger Inkubation (Fig. 5) und vierstündiger
Inkubation (Fig. 6) bei 37°C.
Die in den Fig. 1 bis 4 dargestellten Ergebnisse
zeigen eindeutig, daß die pflanzliche Protease Bromelain
das CD44-Oberflächenmolekül in einer Weise verändert, daß
dieses nicht mehr von spezifischen monoklonalen Antikörpern
erkannt wird. Unterschiedliche Epitope von CD44 werden dabei
in einem unterschiedlichen Ausmaß strukturell moduliert
(vgl. Fig. 1a und 1b). Es konnte außerdem gezeigt werden,
daß Bromelain im Vergleich zu Papain eine höhere Wirksamkeit
hinsichtlich der Modifizierung des stark glykosylierten
CD44-Antigens besitzt. Aus den Fig. 5 und 6 geht hervor,
daß Bromelain durch α2-Makroglobulin nicht entscheidend
gehemmt wird. α2-Makroglobulin ist ein Proteaseinhibitor,
der u. a. im menschlichen Blutserum vorkommt.
Da Bromelain das CD44-Oberflächenmolekül strukturell
moduliert, ist diese pflanzliche Protease für die
Verhinderung der Metastasierung von Krebszellen bzw. zur
Therapie von Krebs geeignet.
Claims (10)
1. Verwendung von Bromelain zur Krebstherapie und/oder
Metastasen-Prophylaxe.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß zusätzlich mindestens eine weitere pflanzliche
Protease verwendet wird.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß als weitere pflanzliche Protease Papain verwendet
wird.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich mindestens
eines der Enzyme Trypsin, Lipase, Amylase, Chymotrypsin
und/oder Pankreatin verwendet wird.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß als Lipase Triacylglycerollipase verwendet wird.
6. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß als Amylase α-Amylase verwendet wird.
7. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1
bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich Rutosid
verwendet wird.
8. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1
bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß 50 bis 200 mg,
vorzugsweise 100 mg Pankreatin, 20 bis 100 mg,
vorzugsweise 45 mg Bromelain, 40 bis 100 mg, vorzugsweise
60 mg Papain, 5 bis 50 mg, vorzugsweise 10 mg
Triacylglycerollipase, 5 bis 50 mg, vorzugsweise 10 mg
α-Amylase, 10 bis 30 mg, vorzugsweise 24 mg Trypsin,
1 bis 10 mg, vorzugsweise 1 mg Chymotrypsin pro
Dosiseinheit verwendet werden.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß zusätzlich 10 bis 100 mg, vorzugsweise 50 mg
Rutosid × 3H2O pro Dosiseinheit verwendet werden.
10. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis
9, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich
Serratia-Peptidase verwendet wird.
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|---|---|---|---|
| DE19934302060 DE4302060A1 (de) | 1993-01-26 | 1993-01-26 | Verwendung von Bromelain zur Krebstherapie und/oder Metastasen-Prophylaxe |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4302060A1 true DE4302060A1 (de) | 1994-07-28 |
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| DE19934302060 Ceased DE4302060A1 (de) | 1993-01-26 | 1993-01-26 | Verwendung von Bromelain zur Krebstherapie und/oder Metastasen-Prophylaxe |
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