CN109414454A - 用于癌症治疗的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

在对象中治疗癌症的方法，包括施用至少一种活性剂和施用相应于下式(I)的五氮杂大环复合物，其中所述活性剂包括硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的一种或多种。

Description

用于癌症治疗的组合疗法
概括而言，本公开内容涉及用于癌症治疗的组合疗法，包括施用五氮杂大环复合物和活性剂，所述活性剂是硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的至少一种。
已经证明，具有相应于式A的大环系统的含过渡金属的五氮杂大环复合物对人类疾病的多种动物和细胞模型有效以及对治疗侵扰人类患者的病症有效。
例如，在结肠炎的啮齿动物模型中，已经报道了一种这类化合物——GC4403——非常显著地降低接受结肠炎实验模型的大鼠的结肠损伤(参见Cuzzocrea等人,Europ.J.Pharmacol.,432,79-89(2001))。
还已经报道了GC4403减轻放射诱导的急性口粘膜炎的临床相关仓鼠模型(Murphy等人,Clin.Can.Res.,14(13),4292(2008))和成年小鼠的致死性全身放射(Thompson等人,Free Radical Res.,44(5),529-40(2010))中产生的放射损伤。类似地，已经证明另一种这类化合物——GC4419——减轻大鼠模型中的VEGFr抑制剂引起的肺部疾病(Tuder等人,,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,29,88–97(2003))。另外，已经证明另一种这类化合物——GC4401——在败血症性休克(S.Cuzzocrea等人,Crit.Care Med.,32(1),157(2004)和胰腺炎(S.Cuzzocrea等人,Shock,22(3),254-61(2004))动物模型中提供了保护作用。
还已经证明这些化合物中的一些具有强效的抗炎活性和防止体内氧化损伤。例如，已经报道GC4403在炎症大鼠模型中抑制炎症(Salvemini等人,Science,286,304(1999))和在胶原诱发性关节炎大鼠模型中阻止关节疾病(Salvemini等人,Arthritis&Rheumatism,44(12),2009-2021(2001))。这些化合物中的另一些——MdPAM和MnBAM——已经显示出抑制结肠组织损伤和嗜中性粒细胞在结肠组织中蓄积的体内活性(Weiss等人,Journal of Biological Chemistry,271(42),26149-26156(1996))。另外，已经报道这些化合物具有镇痛活性和减轻大鼠爪角叉菜胶痛觉过敏模型中的炎症和水肿，参见例如美国专利号US 6,180,620。而且，这些化合物中的一些可以被不同地视为抗氧化剂或减轻氧化应激。
还已经证明，这类化合物在预防和治疗人类对象的疾病中是安全有效的。例如，已经证明GC4419减轻正在经历化学放射疗法的头颈癌患者的口粘膜炎(Anderson,C.,Phase1Trial of Superoxide Dismutase(SOD)Mimetic GC4419to Reduce Chemoradiotherapy(CRT)-Induced Mucositis(OM)in Patients(pts)with Mouth or OropharyngealCarcinoma(OCC),Oral Mucositis Research Workshop,癌症支持护理MASCC/ISOO年会,哥本哈根,丹麦(2015年6月25日))。
另外，相应于该类别的含过渡金属的五氮杂大环复合物已经显示出治疗各种癌症的功效。例如，相应于该类别的一些化合物已经被提供在与诸如紫杉醇和吉西他滨的物质的组合中以增强癌症疗法，例如治疗结直肠癌和肺癌(非小细胞肺癌)(参见例如美国专利号US 9,998,893)。上述GC4403化合物还已经用于治疗Meth A梭形细胞梭形细胞腹水肿瘤和肾癌体内模型(Samlowski等人,Madame Curie Bioscience Database(Internet),230-249(2006))和还已经用于治疗梭形细胞鳞状细胞癌体内模型(Samlowski等人,NatureMedicine,9(6),750-755(2003))。
然而，仍然需要癌症治疗的增强方法，其提供了在杀死癌细胞方面的改善功效，并且还提供了与正常细胞相比在杀死癌细胞方面的良好选择性。还需要治疗的增强方法以补充癌症治疗如放射疗法和化学疗法，以改善接受这些治疗的患者的结果。
因此，在本公开内容的不同方面，提供了在罹患癌症的哺乳动物对象中治疗癌症的方法。该方法包括给对象施用至少一种活性剂、包括硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的一种或多种和给个体施用相应于下式(I)的五氮杂大环复合物：
其中
M是Mn2+或Mn3+；
R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢、烃基、被取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)，其中R11和R12独立地是氢或烷基；
U连同大环的相邻碳原子形成稠合的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有3至20个环碳原子的环或杂环；
V连同大环的相邻碳原子形成稠合的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有3至20个环碳原子的环或杂环；
W连同大环的氮和其所连接的大环的碳原子形成芳族或脂环族的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有2至20个环碳原子的含氮稠合杂环，条件是，当W是稠合芳族杂环时，与作为杂环和大环两者的一部分的氮连接的氢和与作为杂环和大环两者的一部分的碳原子连接的R1和R10不存在；
X和Y表示适宜的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；
Z是抗衡离子；
n是0至3的整数；且
虚线表示大环的氮原子和过渡金属锰之间的配位键。
因此，在本公开内容的不同方面，提供了在受癌症侵扰的哺乳动物对象中治疗癌症的方法，该方法包括给对象施用至少一种活性剂、包括硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的一种或多种，给对象施用五氮杂大环复合物，和还给对象施用癌症疗法，所述癌症疗法是放射疗法和化学疗法中的至少一种。五氮杂大环复合物可以相应于下式(I)：
其中
M是Mn2+或Mn3+；
R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢、烃基、被取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)，其中R11和R12独立地是氢或烷基；
U连同大环的相邻碳原子形成稠合的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有3至20个环碳原子的环或杂环；
V连同大环的相邻碳原子形成稠合的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有3至20个环碳原子的环或杂环；
W连同大环的氮和其所连接的大环的碳原子形成芳族或脂环族的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有2至20个环碳原子的含氮稠合杂环，条件是，当W是稠合芳族杂环时，与作为杂环和大环两者的一部分的氮连接的氢和与作为杂环和大环两者的一部分的碳原子连接的R1和R10不存在；
X和Y表示适宜的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；
Z是抗衡离子；
n是0至3的整数；且
虚线表示大环的氮原子和过渡金属锰之间的配位键。
其它目标和特征将是部分显而易见的和部分在下文中指出。
附图简述
图1显示了采用DCFH2荧光探针作为非特异性氧化敏感探针进行的5-(和6)羧基-2’,7’二氯二氢荧光素二乙酸酯(DCFH2)在癌细胞MB231和H1299中的标准化平均荧光强度(MFI)，与正常HMEC或HBEpC细胞相比，。
图2显示了作为仅用GC4419处理的H292细胞以及用丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)和3-氨基三唑(AT)的组合和BSO和AT以及GC4419的组合处理的H292细胞中的稳态H2O2度量的PeroxyOrange-1(PO-1)氧化的标准化平均荧光强度(MFI)，与对照相比。
图3显示了在用GC4419处理的头颈癌细胞(Cal27)、肺癌细胞(H1299)和乳癌细胞(MB231)中作为过氧化氢酶的3-氨基三唑失活测定的标准化过氧化物流量水平，与未经GC4419处理的对照相比。
图4显示了在用(i)GC4419、(ii)GC4419和BSO、(iii)GC4419和金诺芬(Au)、(iv)BSO和Au和(v)GC4419,、BSO和Au治疗后MB231和H1299癌细胞与HMEC和HBEpC正常上皮细胞相比的存活分数，与对照相比。
图5显示了在用(i)GC4419、(ii)BSO和Au和(iii)GC4419、BSO和Au治疗后MB231和H1299癌细胞的存活分数，均在有或无硫醇抗氧化剂N-乙酰基半胱氨酸(NAC)的存在下。
图6显示了用(i)Au、(ii)电离放射(IR)和(iii)Au联合IR治疗后H1299癌细胞的标准化存活分数，与对照相比。
图7显示了对于用BSO治疗的乳癌细胞(MB231)和肺癌细胞(H292)而言采用DTNB循环光谱分析测定的总谷胱甘肽水平。
图8显示了小鼠MB231乳癌异种移植物的治疗后随时间推移的肿瘤体积，其中治疗包括暴露于(i)单独的GC4419、(ii)Au与BSO的联合和(iii)GC4419、Au和BSO的联合。
图9显示了对非小细胞肺癌肿瘤异种移植物模型而言用GC4419治疗、用IR(18Gy X1个剂量或2GY X 16个剂量)治疗和用IR和GC4419的联合治疗的随治疗后(在最终的IR暴露之后)时间推移的平均肿瘤体积、个体动物肿瘤体积和体积小于1000mm3的肿瘤的百分数，与对照相比。
图10显示了在头颈鳞状细胞癌(HNSCC)动物模型中对于用(i)GC4419、(ii)IR(12Gy x 1)和(iii)IR和GC4419治疗而言随治疗后时间推移的平均肿瘤体积，与对照相比。
图11A-11B是显示了用五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂增加细胞内H2O2水平的机制的示意图。
图12显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40401(GC4401)孵育的白血病细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图13显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40401(GC4401)孵育的非小细胞肺癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图14显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40401(GC4401)孵育的结肠癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图15显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40401(GC4401)孵育的CNS癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图16显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40401(GC4401)孵育的黑素瘤癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图17显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40401(GC4401)孵育的卵巢癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图18显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40401(GC4401)孵育的肾癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图19显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40401(GC4401)孵育的前列腺癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图20显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40401(GC4401)孵育的乳癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图21显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40403(GC4403)孵育的白血病癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图22显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40403(GC4403)孵育的非小细胞肺癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图23显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40403(GC4403)孵育的结肠癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图24显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40403(GC4403)孵育的CNS癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图25显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40403(GC4403)孵育的黑素瘤癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图26显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40403(GC4403)孵育的卵巢癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图27显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40403(GC4403)孵育的肾癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图28显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40403(GC4403)孵育的前列腺癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图29显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40403(GC4403)孵育的乳癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图30显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40432(GC4432)孵育的白血病癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图31显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40432(GC4432)孵育的非小细胞肺癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图32显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40432(GC4432)孵育的结肠癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图33显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40432(GC4432)孵育的CNS癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图34显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40432(GC4432)孵育的黑素瘤癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图35显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40432(GC4432)孵育的卵巢癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图36显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40432(GC4432)孵育的肾癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图37显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40432(GC4432)孵育的前列腺癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
图38显示了与不同浓度的五氮杂大环复合物M40432(GC4432)孵育的乳癌细胞系的生长百分比，以提供五氮杂大环复合物在癌细胞系中的抗增殖作用的体外筛选。
缩略语和定义
提供以下定义和方法以更好地定义本发明和指导本领域技术人员实施本发明。除非另有指示，否则术语按照相关领域的技术人员的惯常使用来理解。
“酰基”指-COR部分，其中R是如本文定义的烷基、卤代烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，例如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
“酰基氧基”指-OCOR部分，其中R是如本文定义的烷基、卤代烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，例如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
“烷氧基”指-OR部分，其中R是如上文定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正-、异-或叔-丁氧基等。
“烷基”指线性饱和单价烃部分(例如具有1-6个碳原子)或支链饱和单价烃部分(例如具有3-6个碳原子)，例如C1-C6烷基基团如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构形式)、戊基(包括所有异构形式)等。
而且，除非另有说明，否则如本文所用的术语“烷基”意欲包括“未取代的烷基”和“被取代的烷基”两者，后者指烃骨架的一个或多个碳原子上的氢被取代基代替的烷基部分。确实，除非另有指出，否则本文所述的所有基团意欲包括取代的和未取代的选项。
术语“Cx-y”当与化学部分如烷基和芳烷基组合时意欲包括在链中含有x至y个碳原子的基团。例如，术语Cx-y烷基指在链中含有x至y个碳原子的取代或未取代的饱和烃基团、包括直链烷基和支链烷基基团。
“亚烷基”指线性饱和二价烃部分(例如具有1-6个碳原子)或支链饱和二价烃部分(例如具有3-6个碳原子)，另有说明除外，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“链烯基”指线性不饱和单价烃部分(例如具有2-6个碳原子)或支链饱和单价烃部分(例如具有3-6个碳原子)，例如乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基(包括所有异构形式)、戊烯基(包括所有异构形式)等。
“烷芳基”指通过用烷基基团替换一个或多个氢原子由芳基部分衍生的单价部分。
“链烯基环烯基”指通过用环烯基基团替换一个或多个氢原子由链烯基部分衍生的单价部分。
“链烯基环烷基”指通过用链烯基基团替换一个或多个氢原子由环烷基部分衍生的单价部分。
“烷基环烯基”指通过用烷基基团替换一个或多个氢原子由环烯基部分衍生的单价部分。
“烷基环烷基”指通过用烷基基团替换一个或多个氢原子由环烷基部分衍生的单价部分。
“炔基”指线性不饱和单价烃部分(例如具有2-6个碳原子)或支链饱和单价烃部分(例如具有3-6个碳原子)，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。
“烷氧基”指通过用羟基基团替换一个或多个氢原子由烷基部分衍生的单价部分。
“氨基”指-NRaRb基团，其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或芳基。
“芳烷基”指通过用芳基基团替换一个或多个氢原子由烷基部分衍生的单价部分。术语“芳基烷基”在本文中也可以等同地称为“芳烷基”。
“芳基”指具有6-10个环原子的单价单环或双环芳族烃部分，例如苯基或萘基。
“环”指具有3-10个碳原子的碳环饱和单价烃部分。
“环烷基”指具有3-10个碳原子的环状饱和单价烃部分，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
“环烷基烷基”指通过用环烷基基团替换一个或多个氢原子由烷基部分衍生的单价部分，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基或环己基乙基等。
“环烷基环烷基”指通过用环烷基基团替换一个或多个氢原子由环烷基部分衍生的单价部分。
“环烯基”指具有3-10个碳原子的环状单不饱和单价烃部分，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基等。
“环烯基烷基”指通过用环烯基基团替换一个或多个氢原子由烷基部分衍生的单价部分，例如环丙烯基甲基、环丁烯基甲基、环戊烯基乙基或环己烯基乙基等。
“醚”指通过用烷氧基基团替换一个或多个氢原子由烷基部分衍生的单价部分。
“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
“杂环”或“杂环基”指4-8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n的杂原子，其中n是0至2的整数，剩余环原子是C。杂环基环任选与(一个)如本文定义的芳基或杂芳基环稠合，条件是所述芳基和杂芳基环是单环。与单环芳基或杂芳基环稠合的杂环基环在本申请中还称为“双环杂环基”环。另外，杂环基环中的一个或多个环碳原子可以任选被-CO-基团替换。更特别地，术语杂环基包括但不限于吡咯烷(子)基、哌啶(子)基、高哌啶(子)基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉(代)基、哌嗪(子)基、四氢吡喃基、硫吗啉(代)基等。当杂环基环是不饱和的时，其可含有一条或两条环双键，条件是所述环不是芳族的。当杂环基基团是饱和环并且没有如上所述与芳基或杂芳基环稠合时，其在本文中还称为饱和单环杂环基。
“杂芳基”指具有5-10个环原子的单价单环或双环芳族部分，其中一个或多个、优选一个、两个或三个环原子是选自N、O或S的杂原子，剩余环原子为碳。代表性实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。
“硝基”指-NO2。
“有机硫”指单价部分-SR基团，其中R是氢、烷基或芳基。
“被取代的烷基”、“被取代的环”、“被取代的苯基”、“被取代的芳基”、“被取代的杂环”和“被取代的氮杂环”分别指任选被一个、两个或三个取代基取代的烷基、环、芳基、苯基、杂环或含氮杂环，所述取代基例如是独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、羟基、羟基烷基或有机硫的那些。
“硫醚”指通过用-SR基团替换一个或多个氢原子由烷基部分衍生的单价部分，其中R是烷基。
如本文所用的那样，(i)本文和附图中称为化合物401、4401或GC4401的化合物是同一化合物的称谓，(ii)本文和附图中称为化合物403、4403或GC4403的化合物是同一化合物的称谓，(iii)本文和附图中称为化合物419、4419或GC4419的化合物是同一化合物的称谓，和(iv)本文和附图中称为化合物444、4444或GC4444的化合物是同一化合物的称谓。
发明详述
本公开内容的方面涉及通过施用式(I)的五氮杂大环复合物以及至少一种活性剂来治疗癌症，所述至少一种活性剂是硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的至少一种。治疗的实施方案可以在需要其的患者中提供增强的癌细胞杀死以及就癌细胞对比于正常细胞的杀死而言改善的选择性。还可以施用这些化合物的组合作为其它癌症疗法如放射疗法和/或化学疗法的补充以改善其效力。
不限于任何具体理论，据信式(I)五氮杂大环复合物与作为硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的至少一种的活性剂的组合可导致癌细胞中细胞内H2O2水平的增加，由此导致细胞毒性增加。特别地，癌细胞和正常细胞之间的线粒体氧化代谢差异导致活性氧簇(ROS)如O2 ·-(超氧阴离子)和H2O2的水平增加。因此，谷胱甘肽和硫氧还蛋白途径在癌细胞中通过提供还原剂除去活性氧簇而被上调，以补偿这种差异。(Zhou等人,Adv.Cancer Res.122,1-67(2014)；Aykin-Burns等人,Biochem J.,418(1),29-37(2009)；Aykin-Burns等人,J.Biol.Chem.,280(6),4254-4263(2005)；Spitz等人,Ann.NYAcad.Sci.,899,349-362(2000)；Fath等人Clin Cancer Res.,17(19),6206-6217(2011)；Hadzic等人,Free Radic.Biol.Med.,48(8),1024-1033(2010)；Scarbrough等人,FreeRadic Biol Med.,52(2),436-443(2012))。
因此，本发明的实施方案涉及利用癌细胞和正常细胞之间的这种氧代谢差异，采用出人意料地呈现出协同作用的化合物组合，提供了增强的癌症治疗。特别地，本发明的实施方案提供了降低细胞调节H2O2的能力的活性剂的施用，这可以选择性地影响呈现出增加的活性氧簇水平的癌细胞。然后，经由施用除去一种活性氧簇——超氧阴离子——和将其转化为另一种活性氧簇H2O2(对于所产生的每个H2O2等同物，除去了两个超氧化物等同物)的化合物而出人意料地获得了在癌细胞细胞毒性中的协同作用。化合物的组合施用既攻击从癌细胞中除去H2O2的机制，而且还促进新H2O2的形成，导致对癌细胞而言的H2O2和细胞毒性协同增加。
在一个实施方案中，为了抑制H2O2的谷胱甘肽和/或硫氧还蛋白依赖性机制中的一种或多种，可以提供硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的至少一种。而且，促进H2O2形成的化合物是式(I)的五氮杂大环复合物，其可以增加细胞中由超氧化物产生H2O2。(Buettner等人,Free Radic Biol.Med.,41(8),1338-1350(2006)。图11A-11B显示了可以通过化合物的组合施用增加H2O2的细胞内水平或流量的机制的实施方案，其中使用GC4419作为五氮杂大环复合物和提供金诺芬作为硫氧还蛋白还原酶抑制剂。因此，所示机制通过用GC4419促进由超氧化物形成H2O2和同时用金诺芬抑制硫氧还蛋白还原酶以降低H2O2代谢而导致癌细胞中H2O2水平的总体增加。类似地，可以提供谷胱甘肽减少剂以抑制谷胱甘肽依赖性H2O2代谢途径。谷胱甘肽消耗机制的实施方案可以促进H2O2细胞内水平增加，图11A-11B还显示了提供谷胱甘肽减少剂BSO作为组合治疗的一部分。
因此，通过提供式(1)的五氮杂大环复合物和作为硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的至少一种的活性剂的组合，已经出人意料地发现可以提供杀死癌细胞方面的协同作用。因此，可以施用组合用于治疗癌症以及补充常规癌症疗法并具有改善的治疗功效。
过渡金属五氮杂大环复合物
在一个实施方案中，五氮杂大环复合物相应于式(I)复合物：
其中
M是Mn2+或Mn3+；
R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢、烃基、被取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)，其中R11和R12独立地是氢或烷基；
U连同大环的相邻碳原子形成稠合的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有3至20个环碳原子的环或杂环；
V连同大环的相邻碳原子形成稠合的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有3至20个环碳原子的环或杂环；
W连同大环的氮和其所连接的大环的碳原子形成芳族或脂环族的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有2至20个环碳原子的含氮稠合杂环，条件是，当W是稠合芳族杂环时，与作为杂环和大环两者的一部分的氮连接的氢和与作为杂环和大环两者的一部分的碳原子连接的R1和R10不存在；
X和Y表示适宜的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；
Z是抗衡离子；
n是0至3的整数；且
虚线表示大环的氮原子和过渡金属锰之间的配位键。
如上文有关式(I)五氮杂大环复合物中所述，M是Mn2+或Mn3+。在其中五氮杂大环复合物相应于式(I)的一个特定实施方案中，M是Mn2+。在其中五氮杂大环复合物相应于式(I)的另一个特定实施方案中，M是Mn3+。
在其中R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10中的一个或多个是烃基的实施方案中，例如，适宜的烃基部分包括但不限于链烯基、链烯基环烯基、链烯基环烷基、烷基、烷基环烯基、烷基环烷基、炔基、芳烷基、芳基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基和芳烷基。在一个实施方案中，R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢、烃基、被取代的烃基或杂环基。更优选地，在该实施方案中，R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢或低级烷基(例如C1-C6烷基、更通常是C1-C4烷基)。因此，例如，R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10可以独立地是氢、甲基、乙基、丙基或丁基(直链、支链或环状)。在一个优选实施方案中，R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢或甲基。
在其中五氮杂大环复合物相应于式(I)的一个优选实施方案中，R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R7、R8、R9、R′9和R10各自是氢和R6和R′6中的一个是氢且R6和R′6中的另一个是甲基。在该实施方案中，例如，R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R7、R8、R9、R′9和R10可以各自是氢而R′6是甲基。或者，例如，R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10可以各自是氢而R6是甲基。在其中五氮杂大环复合物相应于式(I)的另一个优选实施方案中，R1、R3、R4、R5、R′5、R′6、R7、R8和R10各自是氢，R2和R′2中的一个是氢且R2和R′2中的另一个是甲基，和R9和R′9中的一个是氢且R9和R′9中的另一个是甲基。在该实施方案中，例如，R1、R′2、R3、R4、R5、R′5、R7、R8、R9和R10可以各自是氢而R2和R′9是甲基。或者，例如，R1、R2、R3、R4、R5、R′5、R7、R8、R′9和R10可以各自是氢而R′2和R9是甲基。在其中五氮杂大环复合物相应于式(I)的另一个实施方案中，R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10各自是氢。
在一些实施方案中，U和V部分独立地是取代或未取代的具有3至20个环碳原子、更优选4至10个环碳原子的稠合环烷基部分。在特定的实施方案中，U和V部分各自是反式-环己烷基稠合环。
在一些实施方案中，W部分是取代或未取代的稠合的杂芳族部分。在特定实施方案中，W部分是取代或未取代的稠合吡啶并部分。当W是取代的稠合吡啶并部分时，例如，W部分通常在杂环的氮原子的对位环碳原子处被烃基或取代的烃基部分(例如烷基、取代的烷基)所取代。在一个优选实施方案中，W部分是未取代的稠合吡啶并部分。
如上所示，X和Y表示适宜的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子(例如苯甲酸或苯甲酸阴离子、酚或酚盐阴离子、醇或醇盐阴离子)。例如，在其它可能性中，X和Y可以选自卤素、氧代、水合离子(aquo)、羟离子(hydroxo)、醇、酚、双氧、过氧、氢过氧(hydroperoxo)、烷基过氧、芳基过氧、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、氧化胺、肼、烷基肼、芳基肼、一氧化氮、氰离子、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸根、亚硝酸根、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基硫羟羧酸、芳基硫羟羧酸、烷基硫羟硫代羧酸、芳基硫羟硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸根、亚硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸氢根、硫代硫酸根、硫代亚硫酸根、亚硫酸氢根、烷基膦、芳基膦、烷基膦氧化物、芳基膦氧化物、烷基芳基膦氧化物、烷基膦硫化物、芳基膦硫化物、烷基芳基膦硫化物、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三价膦酸、芳基三价膦酸、磷酸根、硫代磷酸酯、亚磷酸根、焦亚磷酸根、三磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨甲酸根、芳基氨甲酸根、烷基芳基氨甲酸根、烷基硫代氨甲酸根、芳基硫代氨甲酸根、烷基芳基硫代氨甲酸根、烷基二硫代氨甲酸根、芳基二硫代氨甲酸根、烷基芳基二硫代氨甲酸根、碳酸氢根、碳酸根、高氯酸根、氯酸根、亚氯酸根、次氯酸根、过溴酸根、溴酸根、亚溴酸根、次溴酸根、四卤代锰酸根、四氟硼酸根、六氟锑酸根、次磷酸根、碘酸根、高碘酸根、偏硼酸根、四芳基硼酸根、四烷基硼酸根、酒石酸根、水杨酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、抗坏血酸根、糖精酸根(saccharinate)、氨基酸、异羟肟酸、硫代甲苯磺酸根和离子交换树脂阴离子，或它们相应的阴离子。在一个实施方案中，X和Y如果存在的话独立地选自卤素、硝酸根和碳酸氢根配体。例如，在该实施方案中，X和Y如果存在的话是卤素配体、例如氯配体。
而且，在一个实施方案中，X和Y相应于-O-C(O)-X1，其中X1各自是-C(X2)(X3)(X4)和X1各自独立地是取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4)；
X2各自独立地是取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；
X3各自独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X5C(＝O)R13(其中X5是NH或O和R13是C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)或-OR14(其中R14是C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)或者与X4一起是(＝O)；且
X4各自独立地是氢或与X3一起是(＝O)。
在另一个实施方案中，X和Y独立地选自中和电荷的阴离子，其衍生自任意单齿或多齿配位配体和配体系统和其相应的阴离子；或X和Y独立地连接至R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10中的一者或多者。
在相应于式(I)的五氮杂大环复合物中，Z是抗衡离子(例如中和电荷的阴离子)，其中n是0-3的整数。通常，Z可以相应于上文有关X和Y所述的部分的抗衡离子。
在组合中，一些优选实施方案是相应于式(I)的五氮杂大环复合物，其中：
M是Mn2+或Mn3+；
R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢或低级烷基；
U和V各自是反式-环己烷基稠合环；
W是取代或未取代的稠合吡啶并部分；
X和Y是配体；和
Z如果存在的话是中和电荷的阴离子。
更优选地，在这些实施方案中，M是Mn2+；R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢或甲基；U和V各自是反式环己烷基稠合环；W是未取代的稠合吡啶并部分；和X和Y独立地是卤素配体(例如氟、氯、溴、碘)。Z如果存在的话可以是卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)。
在另一项实施方案中，五氮杂大环复合物以下式(II)表示：
其中
X和Y表示适宜的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且
RA、RB、RC和RD独立地是氢、烃基、被取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分，或选自如下的部分：-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)，其中R11和R12独立地是氢或烷基。
而且，在一个实施方案中，五氮杂大环复合物以式(III)或式(IV)表示：
其中
X和Y表示适宜的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且
RA、RB、RC和RD独立地是氢、烃基、被取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分，或选自如下的部分：-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)，其中R11和R12独立地是氢或烷基。
用于本文所述的方法和组合物的一些特别优选的五氮杂大环复合物包括相应于式(V)-(XVI)的那些：
其中各式中的X和Y独立地是配体。例如，根据一个实施方案，用于本文所述的方法和组合物的五氮杂大环复合物包括相应于上式的那些，其中在各式中X和Y为卤素，例如氯。或者，X和Y可以是除氯以外的配体。
在一个实施方案中，本文任意式中的X和Y独立地选自氟、氯、溴和碘阴离子。在另一个实施方案中，本文任意式中的X和Y独立地选自烷基羧酸根、芳基羧酸根和芳基烷基羧酸根。在另一个实施方案中，本文任意式中的X和Y独立地是氨基酸。
在一个实施方案中，五氮杂大环复合物具有下式(IA)：
其中
M是Mn2+或Mn3+；
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A和R10B独立地是氢、烃基、被取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分，或独立地选自如下的部分：-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-C(＝O)NR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(＝O)(OR11)(OR12)、-P(＝O)(OR11)(R12)和-OP(＝O)(OR11)(OR12)，其中R11和R12独立地是氢或烷基；
U连同大环的相邻碳原子形成稠合的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有3至20个环碳原子的环或杂环；
V连同大环的相邻碳原子形成稠合的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有3至20个环碳原子的环或杂环；
W连同大环的氮和其所连接的大环的碳原子形成芳族或脂环族的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有2至20个环碳原子的含氮稠合杂环，条件是，当W是稠合芳族杂环时，与作为杂环和大环两者的一部分的氮连接的氢和与作为杂环和大环两者的一部分的碳原子连接的R5和R6不存在；其中
X1各自独立地是取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4)；
X2各自独立地是取代或未取代的苯基或烷基；
X3各自独立地是氢、羟基、烷基、氨基、-X5C(＝O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)或-OR14(其中R14是C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或者与X4一起是(＝O)；
X4各自独立地是氢或与X3一起是(＝O)；和
过渡金属M和大环氮原子之间的键和过渡金属M和轴向配体-OC(＝O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
在一个实施方案中，在式(IA)和其中所含的基团中，在一组化合物中，X1是–C(-X2)(-X3)(-X4)且X2、X3和X4组合各自相应于下表识别的任意组合：
而且，在实施方案(IA)和其中所含的基团中，在一组化合物中，X1是C(-X2)(-X3)(-X4)且X3是-X5C(＝O)R13，从而X2、X3和X4的组合包括下表识别的任意组合：
组合 X<sub>2</sub> X<sub>3</sub> X<sub>4</sub>
1 Ph NHC(＝O)R<sub>13</sub> H
2 Ph OC(＝O)R<sub>13</sub> H
3 CH<sub>3</sub> NHC(＝O)R<sub>13</sub> H
4 CH<sub>3</sub> OC(＝O)R<sub>13</sub> H
其中R13是C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基或-OR14，其中R14是C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基。
在一个实施方案中，相应于式(IA)的五氮杂大环复合物是式(IE)复合物之一，例如(IER1)、(IES1)、(IER2)、(IES2)、(IER3)或(IES3)：
其中
M是Mn+2或Mn+3；
X1各自独立地是取代或未取代的苯基或-C(X2)(X3)(X4)；
X2各自独立地是取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；
X3各自独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基或与X4一起是＝O；
X4各自独立地是氢或与X3一起是＝O；和
锰和大环氮原子之间的键和锰和轴向配体-OC(O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
在一个实施方案中，X1各自是-C(X2)(X3)(X4)，且-C(X2)(X3)(X4)各自相应于上文对式(IA)而言的表中出现的组合1至9中的任一者。
在另一个实施方案中，式(I)五氮杂大环复合物中的X和Y相应于式(IA)或(IE)中的配体。例如，式(I)复合物中的X和Y可以相应于-O-C(O)-X1，其中X1如上式(IA)和(IE)复合物中所定义。
在一个实施方案中，相应于式(I)(例如式(I)或相应于式(II)-(XIV)、(IA和(IE)和本文所述的其它式的式(I)亚集合中的任一者)的五氮杂大环复合物可以包括任意如下结构：
在特别优选的实施方案中，五氮杂大环复合物相应于式(XVII)或式(XVIII)：
例如，五氮杂大环复合物可以相应于如下复合物中的至少一种：
本文中4403(所述XVII的二氯复合物形式，例如在Riley,D.P.,Schall,O.F.,2007,Advances in Inorganic Chemistry,59:233-263中)和4419(例如XVIII的二氯复合物形式)的化学结构是等同的，除了它们具有镜像手性；即，对映体结构是不可重叠的。
在另一个实施方案中，五氮杂大环复合物可以相应于如下复合物中的至少一种和/或其对映体：
在另一个实施方案中，五氮杂大环复合物相应于式(XIX)：
其中
M是过渡金属(例如Mn2+、Mn3+)；
R1A、R1B、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R6A、R6B、R7A、R7B、R8A、R8B、R9A、R9B、R10A和R10B独立地是：
(i)氢；
(ii)独立地选自如下的部分：链烯基、链烯基环烯基、链烯基环烷基、烷基、烷基环烯基、烷基环烷基、炔基、芳烷基、芳基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基、杂环基和芳烷基基团和与氨基酸的α-碳(即α-氨基酸)连接的基团；或
(iii)独立地选自如下的部分：-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、-OP(O)(OR11)(OR12)和与氨基酸的α-碳(即α-氨基酸)连接的取代基，其中R11和R12独立地是氢或烷基；
(iv)取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的含有3-20个碳环原子的环或杂环的成员，所述环或杂环包含：
(a)R1A或R1B和R2A或R2B；R3A或R3B和R4A或R4B；R5A或R5B和R6A或R6B；R7A或R7B和R8A或R8B；R9A或R9B和R10A或R10B与它们分别所连接的碳原子一起；
(b)R10A或R10B和R1A或R1B；R2A或R2B和R3A或R3B；R4A或R4B和R5A或R5B；R6A或R6B和R7A或R7B；或R8A或R8B和R9A或R9B与它们分别所连接的碳原子一起；或
(c)R1A和R1B；R2A和R2B；R3A和R3B；R4A和R4B；R5A和R5B；R6A和R6B；R7A和R7B；R8A和R8B；R9A和R9B；或R10A和R10B与它们分别所连接的碳原子一起；或
(v)任意上述(i)至(iv)的组合；
X1各自独立地是取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4)；
X2各自独立地是取代或未取代的苯基或取代或未取代的烷基；
X3各自独立地是氢、羟基、烷基、氨基或与X4一起是＝O；
X4各自独立地是氢或与X3一起是＝O；和
过渡金属锰和大环氮原子之间的键和过渡金属锰和轴向配体-OC(O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
在一个实施方案中，相应于式(XIX)的五氮杂大环复合物是上述式(IER1)、(IES1)、(IER2)、(IES2)、(IER3)或(IES3)复合物之一。
在一个实施方案中，X1各自是-C(X2)(X3)(X4)，且-C(X2)(X3)(X4)各自相应于下表中显示的组合1至7中的任一者：
在另一个实施方案中，式(1)五氮杂大环复合物中的X和Y相应于式(XIX)中的配体。例如，式(1)复合物中的X和Y相应于-O-C(O)-X1，其中X1如上述式(XIX)复合物中所定义。
在一个实施方案中，五氮杂大环复合物的对映异构纯度高于95％，更优选高于98％，更优选高于99％和最优选高于99.5％。如本文所用的术语“对映异构纯度”指具有所绘绝对立体化学的化合物的量，表示为所绘化合物及其对映体的总量的百分比。在一个实施方案中，五氮杂大环复合物的非对映异构纯度高于98％，更优选高于99％和最优选高于99.5％。如本文所用的术语“非对映异构纯度”指具有所绘绝对立体化学的化合物的量，表示为所绘化合物及其非对映异构体的总量的百分比。测定非对映异构纯度和对映异构纯度的方法是本领域熟知的。非对映异构纯度可以通过能够定量区分化合物及其非对映异构体的任意分析方法来确定，例如高效液相色谱法(HPLC)。类似地，对映异构纯度可以通过能够定量区分化合物及其对映体的任意分析方法来确定。适于测定对映异构纯度的分析方法的实例包括但不限于采用偏光计进行的平面偏正光的旋光和采用手性柱填充材料的HPLC。
在一个实施方案中，五氮杂大环复合物的治疗有效量可以是当施用于患者时足以提供至少0.1μM的血浆峰浓度的量。例如，在一个实施方案中，五氮杂大环复合物可以以当施用于患者时足以提供至少1μM的血浆峰浓度的量进行施用。在另一些实施方案中，五氮杂大环复合物可以以当施用于患者时足以提供至少10μM的血浆峰浓度的量进行施用。通常，五氮杂大环复合物将不以当施用于患者时提供高于40μM的血浆峰浓度的量进行施用。例如，五氮杂大环复合物可以以足以在患者中提供0.1μM至40μM的血浆峰浓度的量进行施用。在另一个实例中，五氮杂大环复合物可以以足以在患者中提供0.5μM至20μM的血浆峰浓度的量进行施用。作为另一个实例，五氮杂大环复合物可以以足以在患者中提供1μM至10μM的血浆峰浓度范围的量进行施用。
在另一个实施方案中，施用于每kg患者体重的五氮杂大环复合物的剂量可以是至少0.1mg/kg，例如至少0.2mg/kg。例如，施用于每kg患者体重的五氮杂大环复合物的剂量可以是至少0.5mg/kg。作为另一个实例，施用于每kg患者体重的五氮杂大环复合物的剂量可以是至少1mg/kg。在另一个实例中，施用于每kg体重的五氮杂大环复合物可以是至少2mg/kg，例如至少3mg/kg和甚至是至少约15mg/kg，例如至少24mg/kg和甚至是至少40mg/kg。通常，施用于每kg患者体重的五氮杂大环复合物的剂量将不超过1000mg/kg。例如，施用于每kg患者体重的五氮杂大环复合物的剂量范围可以是0.1至1000mg/kg，例如0.2mg/kg至40mg/kg，例如0.2mg/kg至24mg/kg和甚至是0.2mg/kg至10mg/kg。作为另一个实例，施用于每kg患者体重的五氮杂大环复合物的剂量范围可以是1mg/kg至1000mg/kg，例如3mg/kg至1000mg/kg和甚至是5mg/kg至1000mg/kg，例如10mg/kg至1000mg/kg。作为另一个实例，施用于每kg体重的五氮杂大环复合物的剂量范围可以是2mg/kg至15mg/kg。作为另一个实例，施用于每kg体重的五氮杂大环复合物的剂量范围可以是3mg/kg至10mg/kg。作为另一个实例，施用于每kg患者体重的五氮杂大环复合物的剂量范围可以是0.5至5mg/kg。作为另一个实例，施用于每kg患者体重的五氮杂大环复合物的剂量范围可以是1至5mg/kg。
在一个实施方案中，上文讨论的剂量和/或血浆浓度可以特别适于相应于GC4419的五氮杂大环复合物，虽然它们也可以适于其它的五氮杂大环复合物。另外，本领域普通技术人员将知道如何基于诸如所用具体化合物的分子量和/或活性的因素调节剂量和/或血浆浓度。例如，对于活性是GC4419两倍的五氮杂大环复合而言，剂量和/或血浆浓度可以减半，或者对于具有比GC4419高的分子量的五氮杂大环复合物而言，可以使用相应较高的剂量。
五氮杂大环复合物的剂量方案可以类似地根据预期治疗来选择。例如，在一个实施方案中，适宜的剂量方案可以包括在治疗过程中以每周至少一次给患者给药，例如每周至少2、3、4、5、6或7天(例如每天)。作为另一个实例，在一个实施方案中，给药可以是至少每天一次(qd)或甚至是至少每天两次(bid)。在一个实施方案中，用五氮杂大环复合物治疗的过程可以持续至少与用一种或多种其它活性剂、例如硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的至少一种治疗的过程一样长，并且可以甚至超过提供至少一种其它活性剂的持续时间。用五氮杂大环复合物进行的治疗过程还可以在用其它活性剂治疗的当天开始，例如在用硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的至少一种治疗的当天开始，或者有时可以在用至少一种其它活性剂进行初始给药后开始。
硫氧还蛋白还原酶抑制剂
在一个实施方案中，硫氧还蛋白还原酶抑制剂是抑制硫氧还蛋白还原酶的化合物，硫氧还蛋白还原酶是催化硫氧还蛋白还原的酶。硫氧还蛋白可以作为还原剂发挥作用，以降低反应活性氧簇如H2O2的水平。因此，硫氧还蛋白还原酶的抑制维持了硫氧还蛋白处于其还原状态，由此降低了硫氧还蛋白移除反应活性氧簇如H2O2的能力。在一个实施方案中，被选择用于与五氮杂大环复合物组合的硫氧还蛋白还原酶抑制剂是呈现出硫氧还蛋白还原酶抑制作用、同时对于接受化合物的患者而言是治疗学上可接受的化合物。例如，硫氧还蛋白还原酶抑制剂可以是如下的至少一种：金诺芬、金硫葡糖、氯(三乙基膦)金(I)(TEPAu)、金硫代苹果酸盐(aurothiomalate)、金硫丁二钠、金硫代硫酸钠、乙酸金、1,2,5-硒二唑及其衍生物(例如如Liang等人,Eur.J.Med.Chem.,84,335-342(2014)中所述)、与2-乙酰基吡啶-N(4)-原氯苯基缩氨基硫脲的金属复合物如钯(II)、铂(II)、铋(III)、锑(III)和金(III)金属复合物(例如如Parillha等人,Eur.J.Med.Chem.,84,537-544(2014)中所述)和/或其可药用盐。作为进一步举例，硫氧还蛋白还原酶抑制剂可以是如下的至少一种：金诺芬(金(+1)阳离子；3,4,5-三乙酰基氧基-6-(乙酰基氧基甲基)氧杂环己烷-2-硫醇盐；三乙基磷鎓)和金硫葡糖(金(1)(2S,3S,4R,5S)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-氧杂环己烷-2-硫醇盐)。
在一个实施方案中，硫氧还蛋白还原酶抑制剂、例如金诺芬的治疗有效量可以是当施用于患者时足以提供至少0.5μM的血浆峰浓度的量。例如，在一个实施方案中，硫氧还蛋白还原酶抑制剂、例如金诺芬可以以当施用于患者时足以提供至少0.8μM的血浆峰浓度的量进行施用。在另一个实施方案中，硫氧还蛋白还原酶抑制剂、例如金诺芬可以以当施用于患者时足以提供至少1μM的血浆峰浓度的量进行施用。通常，硫氧还蛋白还原酶抑制剂、例如金诺芬将不以当施用于患者时将提供高于8μM的血浆峰浓度的量进行施用，并且可以甚至提供少于5μM和甚至少于2μM的血浆峰浓度。例如，硫氧还蛋白还原酶抑制剂、例如金诺芬可以以足以在患者中提供0.5μM至5μM、例如0.5μM至2μM的血浆峰浓度范围的量进行施用。在另一个实施方案中，硫氧还蛋白还原酶抑制剂、例如金诺芬可以以足以提供2.5μM至3.5μM的血浆峰浓度范围的量进行施用。
在另一个实施方案中，施用于每kg患者体重的硫氧还蛋白还原酶抑制剂、例如金诺芬的剂量可以是至少0.05mg/kg，例如至少0.1mg/kg和甚至是至少0.2mg/kg。例如，施用于每kg患者体重的硫氧还蛋白还原酶抑制剂、例如金诺芬的剂量可以是至少0.5mg/kg。作为另一个实例，施用于每kg患者体重的硫氧还蛋白还原酶抑制剂、例如金诺芬的剂量可以是至少1mg/kg。在另一个实例中，施用于每kg体重的硫氧还蛋白还原酶抑制剂、例如金诺芬的剂量可以是至少1.5mg/kg、例如至少3mg/kg和甚至是至少约5mg/kg。通常，施用于每kg患者体重的硫氧还蛋白还原酶抑制剂、例如金诺芬的剂量将不超过300mg/kg。例如，施用于每kg患者体重的硫氧还蛋白还原酶抑制剂、例如金诺芬的剂量可以是0.1至300mg/kg、例如0.2mg/kg至40mg/kg和甚至是1mg/kg至5mg/kg的范围。
而且，需要指出，硫氧还蛋白还原酶抑制剂的剂量可以根据所选的特定抑制剂以及根据施用途径等而不同。例如，对于具有高效力的硫氧还蛋白还原酶抑制剂而言，可以使用与具有较低效力的硫氧还蛋白还原酶抑制剂相比较低的剂量以提供相同的治疗效果。因此，虽然本文提供了对于特定的硫氧还蛋白还原酶抑制剂金诺芬而言示例性的剂量范围，但是示例性的范围不是限制性的，并且可以根据待施用的具体硫氧还蛋白还原酶抑制剂和欲获得的治疗作用、以与本文具体举例的那些不同的剂型、施用途径或施用频率来提供金诺芬和/或其它硫氧还蛋白还原酶抑制剂。
硫氧还蛋白还原酶抑制剂、例如金诺芬的剂量方案可以类似地根据预期治疗来选择。例如，在一个实施方案中，在治疗过程中，适宜的剂量方案可以包括每周至少一次对患者给药，例如每周至少2、3、4、5、6或7天(例如每天)。作为另一个实例，在一个实施方案中，给药可以是至少每天一次(qd)或甚至是至少每天两次(bid)。在一个实施方案中，用硫氧还蛋白还原酶抑制剂、例如金诺芬治疗的过程可以持续至少与用一种或多种其它活性剂、例如五氮杂大环复合物和谷胱甘肽减少剂中的至少一种治疗的过程一样长，并且可以甚至超过提供至少一种其它活性剂的持续时间。用硫氧还蛋白还原酶抑制剂、例如金诺芬进行的治疗过程还可以在用其它活性剂治疗的当天开始，例如在用五氮杂大环复合物和谷胱甘肽减少剂中的至少一种治疗的当天开始，或者有时可以在用至少一种其它活性剂进行初始给药后开始。
谷胱甘肽减少剂
在一个实施方案中，谷胱甘肽减少剂是降低癌细胞中谷胱甘肽水平的物质。谷胱甘肽减少剂可以是通过多种不同机制中的任一种发挥消耗谷胱甘肽作用的化合物。例如，在一个实施方案中，谷胱甘肽减少剂是谷胱甘肽合成抑制剂，例如丁硫氨酸亚砜亚胺。在另一个实施方案中，谷胱甘肽减少剂是xc -半胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白的抑制剂、例如柳氮磺吡啶。在另一个实施方案中，谷胱甘肽减少剂是谷胱甘肽还原酶抑制剂，例如2-乙酰基氨基-3-[4-(2-乙酰基氨基-2-羧基乙基硫基硫代羰基氨基)苯基硫代氨甲酰基硫基]丙酸(2-AAPA)。在一个实施方案中，谷胱甘肽减少剂可包括丁硫氨酸亚砜亚胺、柳氮磺吡啶、荜茇酰胺、N-乙基马来酰亚胺、N-芘基马来酰亚胺、2-AAPA、erastin、索拉非尼、1S,3R-RSL3、DPI19、DPI18、DPI17、DPI13、DPI12、DPI10(ML210)、DPI7(ML162)(Cao等人,Cell Mol.LifeSci.,(2016))和六甲蜜胺和/或其可药用盐中的至少一种。一些这些适宜的谷胱甘肽减少剂的结构如下：
DPI13＝N-[2-(烯丙基氧基)苄基]-N-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-2-氯乙酰胺
DPI17＝6-(氯甲基)-N-(2-萘基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
DPI18＝6-(氯甲基)-N-(4-乙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
DPI19＝2-氯-N-庚基-N-间甲苯基-乙酰胺
在一个实施方案中，谷胱甘肽减少剂包含丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)和柳氮磺吡啶中的至少一种和/或其可药用盐。
在一个实施方案中，谷胱甘肽减少剂、例如柳氮磺吡啶的治疗有效量可以是当施用于患者时足以提供至少200μM的血浆峰浓度的量。例如，在一个实施方案中，谷胱甘肽减少剂、例如柳氮磺吡啶可以以当施用于患者时足以提供至少250μM的血浆峰浓度的量进行施用。在另一个实施方案中，谷胱甘肽减少剂柳氮磺吡啶可以以当施用于患者时足以提供至少300μM的血浆峰浓度的量进行施用。通常，谷胱甘肽减少剂、例如柳氮磺吡啶将不以当施用于患者时提供高于600μM的血浆峰浓度的量进行施用。例如，谷胱甘肽减少剂、例如柳氮磺吡啶可以以当施用于患者时足以提供200μM至600μM的血浆峰浓度范围的量进行施用。
在另一个实施方案中，相对于每kg患者体重施用(例如经静脉内施用)的谷胱甘肽减少剂、例如柳氮磺吡啶的剂量可以是至少3mg/kg、例如至少5mg/kg和甚至是至少8mg/kg。通常，相对于每kg患者体重施用的谷胱甘肽减少剂、例如柳氮磺吡啶的剂量将不超过40mg/kg。例如，相对于每kg患者体重施用的谷胱甘肽减少剂、例如柳氮磺吡啶的剂量范围可以是3mg/kg至40mg/kg，例如4mg/kg至10mg/kg。
在一个实施方案中，谷胱甘肽减少剂、例如BSO的治疗有效量可以是当施用于患者时足以提供至少100μM的血浆峰浓度的量。例如，在一个实施方案中，谷胱甘肽减少剂、例如BSO可以以当施用于患者时足以提供至少200μM的血浆峰浓度的量进行施用。在另一个实施方案中，谷胱甘肽减少剂、例如BSO可以以当施用于患者时足以提供至少250μM的血浆峰浓度的量进行施用。通常，谷胱甘肽减少剂、例如BSO将不以当施用于患者时提供高于9000μM的血浆峰浓度的量进行施用，并且可以甚至在患者中提供等于或少于1000μM的血浆峰浓度。例如，谷胱甘肽减少剂、例如BSO可以以足以在患者中提供100μM至1000μM的血浆峰浓度范围的量进行施用。
在另一个实施方案中，相对于每m2患者施用(例如经静脉内施用)的谷胱甘肽减少剂、例如BSO的剂量可以是至少8g/m2、例如至少10g/m2和甚至是至少13g/m2。通常，相对于每m2患者施用的谷胱甘肽减少剂、例如BSO的剂量将不超过40g/m2。例如，相对于每m2患者施用的谷胱甘肽减少剂、例如BSO的剂量范围可以是8g/m2至40g/m2、例如10g/m2至17g/m2。
而且，需要指出，谷胱甘肽减少剂的剂量可以根据所选的具体活性剂以及根据施用途径等而不同。例如，对于具有高效力的谷胱甘肽减少剂，与具有较低效力的谷胱甘肽减少剂相比可以使用较少的剂量来提供相同的治疗效果。因此，虽然本文提供了具体谷胱甘肽减少剂BSO和柳氮磺吡啶的示例性剂量范围，但是示例性剂量不是限制性的，可以根据所施用的具体谷胱甘肽减少剂和所要达到的治疗效果以除本文所具体举例的那些以外的不同剂量、施用途径或施用频率提供BSO、柳氮磺吡啶和/或其它谷胱甘肽减少剂。
谷胱甘肽减少剂、例如BSO或柳氮磺吡啶的剂量方案可以根据预期治疗类似地选择。例如，在一个实施方案中，适宜的剂量方案可以包括在治疗过程中以每周至少一次给患者给药，例如每周至少2、3、4、5、6或7天(例如每天)。作为另一个实例，在一个实施方案中，给药可以是至少每天一次(qd)或甚至是至少每天两次(bid)。在一个实施方案中，用谷胱甘肽减少剂、例如BSO或柳氮磺吡啶治疗的过程可以持续至少与用一种或多种其它活性剂、例如五氮杂大环复合物和硫氧还蛋白还原酶抑制剂中的至少一种治疗的过程一样长，甚至可以超出提供至少一种其它活性剂的时间。用谷胱甘肽减少剂、例如BSO或柳氮磺吡啶治疗的过程还可以在与用其它活性剂治疗相同的日期开始，例如在与用五氮杂大环复合物和硫氧还蛋白还原酶抑制剂中的至少一种治疗相同的日期，或者可以在至少一种其它活性剂的初始给药后的某个时间开始。
施用方法
根据一个实施方案，作为硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的至少一种的至少一种活性剂作为与五氮杂大环复合物的共同疗法或组合疗法进行施用。本文所述方法的共同疗法或组合疗法意欲囊括以依次方式以提供药物组合的有利作用的方案施用各化合物，并且还意欲囊括以基本同时的方式共同施用这些活性剂，例如以具有固定比例的这些活性剂的单个胶囊或者以多个对每种活性剂而言的分离胶囊或者单个或多个胃肠道外施用或其它施用途径和剂型。因此，当施用组合时，治疗剂(即五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂)可以配制成同时或在不同时间依次施用的单独组合物，或者治疗剂可以作为单个组合物给出。本文还讨论了药物组合物和制剂。而且，虽然至少一种“活性剂”在本文中作为硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的至少一种提及，但是需要指出，这些的所有组合也明确地包括在本文中，包括施用硫氧还蛋白还原酶抑制剂但不施用谷胱甘肽减少剂、施用谷胱甘肽减少剂但不施用硫氧还蛋白还原酶抑制剂和施用硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂两者。
五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂没有必要同时或基本同时施用；活性剂和化合物可以依次施用。同时或基本同时施用或依次施用的优点充分地在本领域技术人员的判断内。例如，虽然包含五氮杂大环复合物的药物组合物或制剂对于一种特定治疗而言首先在组合中施用可能是有利的，但是在先施用硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂(或在先施用五氮杂大环复合物)在另一种治疗中可能是有利的。还可以理解，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂的即可使用的组合可用于与其它治疗癌症(通常是癌性肿瘤)的方法、包括但不限于放射疗法和手术或其它化学疗法联合。还可以理解，细胞抑制剂或休眠剂或止吐剂或造血生长因子如果有的话可以与任意或所有其它协同疗法依次或同时施用。
因此，治疗方法的实施方案包括其中五氮杂大环复合物和选自硫氧还蛋白还原酶抑制剂、谷胱甘肽减少剂及其组合的至少一种活性剂同时或依次施用。例如，本公开内容囊括治疗癌症的方法，其中五氮杂大环复合物和硫氧还蛋白还原酶抑制剂同时或依次施用。作为另一个实例，本公开内容囊括治疗癌症的方法，其中五氮杂大环复合物和谷胱甘肽减少剂同时或依次施用。而且，本公开内容囊括治疗癌症的方法，其中五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽抑制剂同时或依次施用。
如上所示，如果五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂不是同时或基本同时施用，那么组分施用的开始顺序可以不同。
因此，例如，可以首先施用五氮杂大环复合物，然后施用硫氧还蛋白还原酶抑制剂；或者可以首先施用硫氧还蛋白还原酶，然后施用五氮杂大环复合物。类似地，可以首先施用五氮杂大环复合物，然后施用谷胱甘肽减少剂；或者可以首先施用谷胱甘肽减少剂，然后施用五氮杂大环复合物。当五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂按顺序施用时，顺序可以相应地改变。这种交替施用可以在单治疗方案期间重复。在治疗方案期间各治疗剂的施用顺序和施用重复次数的确定属于熟练医师在评价所治疗的疾病和患者状况后的知识。作为另一个实例，硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂中的至少一种可以初始施用(例如以减少过氧化氢代谢)。然后，通过施用五氮杂大环复合物(例如由超氧化物产生新的过氧化氢)继续进行治疗，直至治疗方案完成。还关注了其它施用顺序以利用本文所述的效果。
在一个实施方案中，对象用五氮杂大环复合物进行预治疗(即，预先施用五氮杂大环复合物)，然后施用至少一种其它活性剂(即，硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂)，或反之亦然。根据该实施方案，其它活性剂优选在施用五氮杂大环复合物后至少1小时、但是不多于3天时进行施用，或者反之亦然。例如，在一个实施方案中，其它活性剂在施用五氮杂大环复合物后1小时至2天之间进行施用，或者反之亦然。在另一个实施方案中，例如，其它活性剂在施用五氮杂大环复合物后1小时至1天之间进行施用，或者反之亦然。例如，其它活性剂可以在施用五氮杂大环复合物后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时或48小时内进行施用，或者反之亦然。在一个特定实施方案中，例如，活性剂在施用五氮杂大环复合物后24小时内进行施用，或者反之亦然。在这些和其它实施方案中，五氮杂大环复合物可以以多个剂量在施用其它活性剂之前进行施用。
或者，对象可以用活性剂(即一种或多种硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或一种或多种谷胱甘肽减少剂)进行预治疗，然后施用五氮杂大环复合物，或者反之亦然。根据这类实施方案，五氮杂大环复合物优选在其它活性剂的至少一个血浆半衰期内进行施用，但是不多于所述其它活性剂的4个血浆半衰期，或者反之亦然。例如，五氮杂大环复合物可以在其它活性剂的1、2或3个血浆半衰期内施用，或者反之亦然。
在其它供选的实施方案中，对象可以用五氮杂大环复合物进行预治疗，然后施用至少一种其它活性剂，其可以另外继之以另外施用五氮杂大环复合物。根据该实施方案，例如，标准的五氮杂大环复合物剂量可以分为两个(或更多个)部分，其中一个部分在其它活性剂的施用之前进行施用且第二个部分在其它活性剂的施用之后进行施用。还可以采用其中首先施用活性剂的这种分级疗法方案。另外，对象可以用五氮杂大环复合物的部分或全部剂量进行预治疗，然后施用第一种活性剂(例如硫氧还蛋白还原酶抑制剂之一)，然后施用五氮杂大环复合物的另外(或部分)剂量，其可以进一步继之以第二种活性剂(例如其它的硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂)的施用。
如下文更详细所述，本公开内容的组合还可以与其它熟知的治疗剂共同施用，所述其它熟知的治疗剂因为它们对抗所治疗病症特别有用而选择。当多重组合制剂不适当时，组合可以交替地与已知的可药用活性剂依次使用。
五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂通常根据本领域熟知的治疗方案进行施用。对于本领域技术人员显而易见的是，各组分的施用可以根据所治疗的疾病和五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂对该疾病的已知作用而改变。同样，根据熟练医师的知识，治疗方案(例如施用的剂量和时间)可以考虑所施用治疗剂(即五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂)对患者所观察到的作用和考虑疾病对所施用治疗剂观察到的响应而改变。
同样，通常，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂不是必需在同一药物组合物中施用，可以由于不同的物理和化学性质而不得不通过不同途径施用。例如，五氮杂大环复合物可以口服施用以产生和维持其良好的血液水平，而硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂可以经静脉内施用，或者反之亦然。施用模式和施用适当性的确定(其中当可能时在同一药物组合物中或在分离的药物组合物如两个或三个分离的组合物中)属于熟练医师的知识。初始施用可以根据本领域已知的已经建立的方案进行，然后根据所观察到的效果、剂量、施用模式和施用时间可以由本领域技术人员进行调整。
五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂(各自如本文详述)和其它相关疗法(例如化学疗法或放射)的特定选择将取决于参与医生的诊断和他们对患者状况和适当治疗方案的判断。
因此，在治疗进行时，开业医生可以根据经验和知识、按照个体患者的需要调整施用治疗组分(五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂)的各个方案。
参与医生在判断治疗在所施用剂量是否有效时将考虑患者的总体健康以及更明确的信号如疾病相关症状的缓解、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际收缩或转移灶的抑制。肿瘤尺寸可以通过标准方法如放射学研究如CAT或MRI扫描来测定，连续测定可用于判断肿瘤生长是否已经被阻止或甚至是逆转。疾病相关症状如疼痛的缓解和总体状况的改善也可用于帮助判断治疗的有效性。
组成组合的产品可以同时、分别或隔开一段时间进行施用以获得组合的最大效力；对于各施用可能的是，在其持续时间中从任意组分(在分开制剂中或在单个制剂中)的快速施用改变至相对连续输注。其结果是，对于本公开内容的目的而言，组合不是排他性地限于通过组分的物理联合获得的那些，而是允许可以同时或隔开一段时间的分开施用的那些。
因此，本文所述的组分的施用可以作为单独事件发生或历经治疗的时间过程发生。例如，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂中的一种或多种可以按小时(例如每小时、每2小时、每3小时、每4小时、每5小时、每6小时等)、每天、每周、每两周或每月施用(同时或依次)。对于急性病症的治疗，治疗时间过程可以是至少数小时或数天。一些病症可以持续治疗从数天至数周。例如，治疗可以持续一周、两周或三周。对于更慢性的病症，治疗可以持续数周至数月、一年或更长或需要该治疗的患者的终身。或者,化合物和活性剂可以按小时、每天、每周、每两周或每月施用数周、数月、数年或患者的终身作为预防措施。
施用于患者的包括五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂的药物组合物的剂量或量应当是对于预期目的、即一种或多种本文讨论的疾病、病理学障碍和医学病症、特别是癌症的治疗或预防有效的量。通常而言，所施用组合物的有效量可根据多种因素如需要该治疗的患者的年龄、体重、性别、饮食、施用途径和医学状况而不同。特别地，下文更全面地讨论了优选剂量。但是，可以理解，本文所述的组合物的总日使用将由参与医师或兽医在合理的医学判断范围内决定。
如上所示，组合可以共同施用(经由共同配制的剂型或在大约相同时间施用的单独剂型中)。组合还可以在不同时间以进行施用，其中各活性剂在单独的单位剂型中。施用抗癌药物和五氮杂大环复合物的各种途径是本领域已知的，可以容易地调整以用于本公开内容。药物组合物可以经口服递送，例如在片剂或胶囊单位剂型中，或者经胃肠外施用，例如在可注射单位剂型中，或者通过一些其它途径施用。对于全身施用，例如，药物可以经例如静脉输注(连续或推注)施用。组合物可用于其中患者得益于组合治疗的治疗性或预防性治疗。
对于任意特定患者而言具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所用具体化合物的活性；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用时间；施用途径；所用具体药物的排泄速率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物，以及医学和/或兽医学领域熟知的其它因素。例如，本领域技术人员熟知，在低于获得预期治疗效果所要求的剂量的水平开始化合物的剂量和逐渐增加剂量直至获得预期的效果。如果希望的话，有效日剂量可以分为多个剂量用于施用的目的。因此，单剂量组合物可以含有构成日剂量的这类量和约数。
对于本文所述的方法中使用的或组合物中包含的各组分的适宜或优选剂量通常是本领域已知的。五氮杂大环复合物的优选剂量例如可以是每天每个患者10至500mg。硫氧还蛋白还原酶抑制剂金诺芬的典型剂量可以是产生0.5μM至5μM、例如0.5μM至2μM的血液水平的剂量。对于谷胱甘肽减少剂丁硫氨酸亚砜亚胺而言，适宜的剂量范围可以是提供100μM至9000μM、例如100μM至1000μM的血液水平的剂量范围。对于谷胱甘肽减少剂柳氮磺吡啶，适宜的剂量范围可以是提供200μM至600μM的血液水平的剂量范围。但是，剂量可以根据剂量方案而改变，所述剂量方案可以按需调整以获得预期的治疗效果。应当指出，本文提供的有效剂量的范围不意欲限制本公开内容，而是代表示例性的剂量范围。最优选的剂量将另外考虑所用的特定组合和患者的年龄、性别、体重、身体状况、饮食等针对个体患者进行定制，如本领域技术人员理解和可以未经过多实验确定的那样。
本文所述的癌症治疗或癌症疗法包括获得治疗性益处和/或预防性益处。治疗性益处通常指所治疗的根本障碍至少部分消除或缓解。例如，在癌症患者中，治疗性益处包括根本癌症的(部分或完全)消除或缓解。同样，治疗性益处通过与根本障碍相关的一种或多种生理学症状的至少部分或完全消除或缓解、从而在患者中观察到改善而获得的，尽管存在如下事实：患者可能仍然受累于根本障碍。对于预防性益处，可以在处于发展出癌症的风险的患者或报道有该病症的一种或多种生理学症状的患者上进行本公开内容的方法，或者可以将本发明的组合物施用于所述患者，即使不一定进行了病症的诊断。
其它癌症疗法
在一个实施方案中，本文提供的治疗可以进一步包括用除上文具体描述那些以外的其它疗法、例如放射疗法、化学疗法或其它治疗进行治疗。例如，在一个实施方案中，放射疗法和化学疗法中的一种或多种在施用硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的至少一种和五氮杂大环复合物中的一种或多种之前、同时或之后施用于患者。下文提供了适用于治疗癌症的放射疗法和化学疗法的进一步的详细描述。
在一个实施方案中，放射疗法和化学疗法中的一种或多种可以与硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的至少一种和五氮杂大环复合物的施用伴随进行施用。例如，一种或多种活性剂和五氮杂大环复合物可以在放射疗法和/或化学疗法期间施用，例如在给予放射和/或化学疗法之间、之前或之后或在同一天施用。
在另一个实施方案中，五氮杂大环复合物和活性剂(如硫氧还蛋白还原酶抑制剂、谷胱甘肽减少剂)的组合疗法可以在没有任意其它癌症治疗的存在下施用。如下文实施例中进一步证实的那样，已经出人意料地发现，五氮杂大环复合物当与硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的至少一种组合时呈现出协同结果，甚至是在没有放射疗法或化学疗法的情况下施用亦如此。因此，在一个实施方案中，提供给对象的癌症治疗可以基本上由五氮杂大环复合物和一种或多种活性剂组成而没有施用化学治疗剂或放射暴露(即，没有施用放射剂量或剂量部分)。例如，五氮杂大环复合物和至少一种活性剂的组合可以施用于未接受放射疗法和/或未接受化学疗法的对象。在一个实施方案中，治疗包括给未接受放射疗法的对象施用五氮杂大环复合物。在另一个实施方案中，治疗包括给未接受放射疗法的对象施用(i)至少一种活性剂和(ii)五氮杂大环复合物两者。在其中治疗过程包括五氮杂大环复合物和至少一种活性剂(例如硫氧还蛋白还原酶抑制剂、谷胱甘肽减少剂)的施用的另一个实施方案中，它们施用于在疗法过程期间未接受放射疗法的对象。
在一个实施方案中，接受五氮杂大环复合物和至少一种活性剂(例如硫氧还蛋白还原酶抑制剂、谷胱甘肽减少剂)的组合的对象可以是未暴露于放射(即，接受放射的剂量或剂量部分)的对象和/或未接受化学治疗剂的剂量达至少一天、例如至少一周和甚至是至少一个月和甚至是至少6个月的对象和/或在开始用五氮杂大环复合物和活性剂(例如硫氧还蛋白还原酶抑制剂、谷胱甘肽减少剂)中的一种或多种治疗之前根本从未接受过这类治疗的对象。在另一个实施方案中，在五氮杂大环复合物和活性剂(例如硫氧还蛋白还原酶抑制剂、谷胱甘肽减少剂)的组合治疗后施用于对象的任意放射疗法和/或化学疗法在组合疗法治疗过程期间提供的五氮杂大环复合物和活性剂中的一种或多种的最终剂量后延迟至少一天、例如至少一周和甚至是至少一个月、例如至少6个月。即，五氮杂大环复合物和活性剂(例如硫氧还蛋白还原酶抑制剂、谷胱甘肽减少剂)的组合疗法可以施用于以前从未接受过放射疗法和/或化学疗法的对象或仅在很久以前接受过这类疗法的对象。而且，可以施用五氮杂大环复合物和活性剂(例如硫氧还蛋白还原酶抑制剂、谷胱甘肽减少剂)的组合疗法以提供不包括任何放射暴露或化学治疗剂剂量的治疗过程。在进一步的实施方案中，可以提供五氮杂大环复合物和活性剂(例如硫氧还蛋白还原酶抑制剂、谷胱甘肽减少剂)的组合疗法以形成在治疗过程后基本上不进行任何放射疗法或化学疗法的治疗过程或仅在组合治疗过程已经结束后历经显著的时间期后进行这类放射或化学治疗的治疗过程。在一个实施方案中，治疗包括在与对象接受放射疗法的不同天给对象施用五氮杂大环复合物和活性剂(例如硫氧还蛋白还原酶抑制剂、谷胱甘肽减少剂)中的一种或多种。
癌症治疗方法
通常，患有或被怀疑患有癌症或其它增殖性障碍的任意对象可以采用本公开内容的组合物和方法进行治疗。接受本文所述方法的治疗的对象是哺乳动物对象，典型地是人类患者。可以根据本公开内容治疗的其它哺乳动物包括伴侣动物如狗和猫、农场动物如牛、马和猪类动物以及鸟和更多的非本地动物(例如在动物园或自然保护区发现的那些)。在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于治疗癌性肿瘤、特别是实体肿瘤的方法。有利地，本文所述的方法可以在哺乳动物宿主中减轻肿瘤发展、减轻肿瘤负担或产生肿瘤消退。癌症患者和期望癌症预防的个体可以用本文所述的组合进行治疗。
癌症和肿瘤通常指或描述哺乳动物中以细胞生长失控为特征的生理状况。通过本公开内容的药物组合、共同配制物和组合疗法，可以治疗各种肿瘤，例如乳房、心脏、肺、小肠、结肠、脾、肾脏、膀胱、头颈、卵巢、前列腺、脑、胰、皮肤、骨、骨髓、血液、胸腺、子宫、睾丸、子宫颈和肝脏的肿瘤。
在一个实施方案中，肿瘤或癌症选自腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、上皮癌、生殖细胞癌、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、错构瘤、血管内皮瘤、血管肉瘤、血肿、肝胚细胞瘤、白血病、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤和畸胎瘤。肿瘤可以选自肢端黑色素瘤、光化性角化病、腺癌、囊腺癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞状癌、星形细胞肿瘤、前庭大腺癌、基底细胞癌、支气管腺体癌、毛细管、良性肿瘤、癌、癌肉瘤、多穴、胆管癌、软骨肉瘤(chondosarcoma)、脉络丛乳头状瘤/癌、透明细胞癌、囊腺瘤、内胚层窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜基质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜、类上皮、尤因肉瘤、纤维板层、局限性结节状增生、胃泌素瘤、生殖细胞肿瘤、成胶质细胞瘤、胰升糖素瘤、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛素瘤、上皮内瘤形成(intaepithelial neoplasia)、上皮内(interepithelial)鳞状细胞瘤形成、侵入性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性雀斑样黑素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮肿瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜、间皮、转移癌、粘液表皮样癌、成神经细胞瘤、神经上皮结节性腺癌黑素瘤、燕麦细胞癌、少突神经胶质(oligodendroglial)、骨肉瘤、胰脏、乳头状浆液性腺癌、松果体细胞、垂体瘤、浆细胞瘤、伪肉瘤、肺胚细胞瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液性癌(serous carcinoma)、小细胞癌、软组织癌、促生长素抑制素分泌肿瘤、鳞状癌、鳞状细胞癌、间皮下(submesothelial)、表面扩散性黑素瘤、未分化癌、眼色素层黑素瘤、疣状癌、血管活性肠肽瘤、分化良好癌和维尔姆斯肿瘤。
因此，例如，本公开内容提供了治疗多种癌症的方法，所述癌症包括但不限于如下：癌，包括膀胱(包括加速和转移性膀胱癌)、乳房、结肠(包括结直肠癌)、肾脏、肝脏、肺(包括小细胞和非小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢、前列腺、睾丸、泌尿生殖道、淋巴系统、直肠、喉、胰腺(包括外分泌胰腺癌)、食道、胃、胆囊、子宫颈、甲状腺和皮肤(包括鳞状细胞癌)的癌；淋巴谱系造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓谱系造血系统肿瘤，包括急性和慢性骨髓性粒细胞白血病、骨髓发育不良综合征、髓性白血病和前髓细胞性白血病；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；间充质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；和其它肿瘤，包括黑素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞癌、甲状腺滤泡状癌和畸胎癌。
例如，可以用本文所述的组合和方法治疗的具体白血病包括但不限于急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性前髓细胞性白血病、成人T-细胞白血病、白细胞缺乏性白血病、leukocythemic白血病、嗜碱粒细胞白血病、急性原始血细胞白血病、牛白血病、慢性髓性白血病、皮肤白血病、干细胞性白血病、嗜酸粒细胞白血病、格罗斯白血病、多毛细胞白血病、原始血细胞白血病、成血细胞白血病、组织细胞白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴细胞白血病、淋巴细胞样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小原始粒细胞白血病、单核细胞白血病、原始粒细胞白血病、髓细胞白血病、髓性粒细胞白血病、粒-单核细胞白血病、内格利白血病、浆细胞白血病(plasma cell leukemia)、浆细胞白血病(plasmacytic leukemia)、幼淋巴细胞白血病、里德尔细胞白血病、希林白血病、干细胞白血病、亚白血性白血病和未分化细胞白血病。
淋巴瘤也可以用本文所述的组合和方法进行治疗。淋巴瘤通常是主要居留在淋巴组织中的细胞的致瘤性转换。淋巴瘤是免疫系统肿瘤，通常作为T细胞和B细胞相关性疾病存在。在淋巴瘤中有两个重要的不同组：非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金疾病。可以牵涉到骨髓、淋巴结、脾和循环细胞。治疗方案包括从患者中移出骨髓和清除肿瘤细胞，通常采用对抗在肿瘤细胞类型上存在的抗原的抗体，然后存储。然后给予患者毒性剂量的放射或化学疗法，然后将经清除的骨髓重新注入以重新加入患者的造血系统。
可以用本文所述的组合和方法治疗的其它骨髓恶性病包括骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生综合征(MPS)和骨髓瘤、例如单发性骨髓瘤和多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤(还称为浆细胞性骨髓瘤)涉及骨骼系统，其特征是在整个骨骼系统中分散的瘤形成血浆细胞的多个肿瘤物质。其还可以扩散至淋巴结和其它位置如皮肤。单发性骨髓瘤涉及倾向于在与多发性骨髓瘤相同的位置发生的单个损伤。
在一个实施方案中，本文所述的方法和药物组合物可用于治疗癌症，所述癌症是乳癌、黑素瘤、口腔鳞状细胞癌、肺癌且包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、结直肠癌、前列腺癌、脑癌、梭形细胞癌、膀胱上皮癌、膀胱癌、结直肠癌、头颈癌如鳞状细胞癌和胰腺癌中的任一种。在一个实施方案中，本文所述的方法和药物组合物用于治疗癌症，所述癌症是乳癌、肺癌且包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、梭形细胞癌、结直肠癌、头颈鳞状细胞癌、胰腺癌中的任一种。在另一个实施方案中，本文所述的方法和药物组合物用于治疗癌症，所述癌症是头颈癌和肺癌中的任一种。在另一个实施方案中，本文所述的方法和药物组合物用于治疗癌症，所述癌症是乳癌和肺癌中的任一种。
药物制剂
本公开内容的其它方面涉及包含本文所述的组合和可药用赋形剂的药物组合物。药物组合物包括五氮杂大环复合物(例如相应于式(I)的那些)和选自硫氧还蛋白还原酶抑制剂、谷胱甘肽减少剂及其组合的至少一种活性剂，如上文所讨论，通常配制成药物剂型，任选地与可药用载体、添加剂或赋形剂组合。在一个实施方案中，例如，药物组合物包含五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和可药用赋形剂。在另一个实施方案中，药物组合物包含五氮杂大环复合物、谷胱甘肽减少剂和可药用赋形剂。在另一个实施方案中，药物组合物包含五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂、谷胱甘肽减少剂和可药用赋形剂。本公开内容的药物组合物可用于治疗癌症。
本文所述的药物组合物可包括由混合或合并多于一种的活性成分产生的产品，包括活性成分的固定和非固定组合。固定组合是其中活性成分、例如本文所述的五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂在单个实体或剂型中同时施用于患者。非固定组合是其中活性成分、例如本文所述的五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂作为单独实体同时、并行或没有特定介入时间限制地依次施用于患者的那些，其中该施用在患者体内提供了两种化合物的有效水平。后者还应用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
上述五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂在施用至哺乳动物之前可以分散在可药用载体中；即，本文所述的组分优选是共同配制的。载体，在本领域还已知为赋形剂、溶媒、佐剂或稀释剂，通常是药学上惰性的、赋予组合物适宜的稠度或形式和不减少化合物效力的物质。如果载体当施用于哺乳动物、尤其是人时不产生不可接受的副反应、过敏反应或其它不想要的反应，则它通常被认为是“药学上或药理学上可接受的”。
可药用载体的选择还将部分地是施用途径的函数。通常，本文所述的组合物可以配制成用于任意施用途径，只要血液循环系统经由该途径和按照组分(例如五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂)的常规施用途径是可获得的。例如，适宜的施用途径包括但不限于口服、胃肠道外(例如静脉内、动脉内、皮下、直肠、皮下、肌内、眼眶内、囊内、脊柱内、腹膜内或胸骨内)、局部(经鼻、经皮、眼内)、膀胱内、鞘内、肠内、经肺、淋巴管内、腔内(intracavital)、阴道、经尿道、真皮内、经耳、乳房内、经颊、原位(orthotopic)、气管内、损伤内、经皮、内镜、经粘膜、舌下和经肠施用。
用于与本公开内容的组合物组合的可药用载体是本领域技术人员熟知的，根据多种因素进行选择：所用的具体化合物和活性剂及其浓度、稳定性和预期生物利用度；对象及其年龄、尺寸和一般状况；和施用途径。适宜的非水性可药用极性溶剂包括但不限于醇(例如甘油缩甲醛(a-glycerol formal)、6-甘油甲醛、1,3-丁二醇、具有2至30个碳原子的脂肪族或芳族醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、己醇、辛醇、水合戊烯、苄醇、丙三醇(甘油)、乙二醇、己二醇、四氢呋喃甲醇、月桂醇、鲸蜡醇或十八烷醇、脂肪醇脂肪酸酯如聚烷基二醇(例如聚丙二醇、聚乙二醇)、山梨坦、蔗糖和胆固醇)；酰胺(例如二甲基乙酰胺(DMA)、苯甲酸苄基酯DMA、二甲基甲酰胺、N-(6-羟基乙基)-乳酰胺、N,N-二甲基乙酰胺酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮)；酯(例如1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙酸酯如甘油单醋酸酯、甘油二醋酸酯和甘油三醋酸酯、脂肪族或芳族酯如辛酸乙基酯、油酸烷基酯、苯甲酸苄基酯、乙酸苄基酯、二甲亚砜(DMSO)、甘油酯如柠檬酸或酒石酸单、二-或三-甘油酯、苯甲酸乙基酯、乙酸乙酯、碳酸乙基酯、乳酸乙基酯、油酸乙基酯、山梨坦脂肪酸酯、脂肪酸衍生的PEG酯、甘油单硬脂酸酯、甘油酯如单-、二-或三-甘油酯、脂肪酸酯如肉豆蔻酸异丙基酯、脂肪酸衍生的PEG酯如PEG-羟基油酸酯和PEG-羟基硬脂酸酯、N-甲基吡咯烷酮、普流罗尼克60、聚乙烯山梨醇油酸聚酯、聚乙烯山梨坦酯如聚氧乙烯-山梨坦单油酸酯、聚氧乙烯-山梨坦单棕榈酸酯、聚氧乙烯-山梨坦单月桂酸酯、聚氧乙烯-山梨坦单硬脂酸酯和来自ICI Americas,Wilmington,DE的20、40、60或80、聚乙烯吡咯烷酮、亚烷基氧基改性的脂肪酸酯如聚氧乙烯40氢化蓖麻油和聚氧乙烯化蓖麻油(例如EL溶液或RH 40溶液)、糖脂肪酸酯(即，单糖(例如戊糖如核糖、核酮糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖和木酮糖、己糖如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖和山梨坦、丙糖、丁糖、庚糖和辛糖)、二糖(例如蔗糖、麦芽糖、乳糖和海藻糖)或低聚糖或其混合物与04至022脂肪酸(例如饱和脂肪酸如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸和不饱和脂肪酸如棕榈油酸、油酸、反油酸、芥酸和亚油酸)的缩合产物)或甾体酯)；具有2至30个碳原子的烷基、芳基或环状醚(例如二乙醚、四氢呋喃、二甲基异山梨糖醇酐、乙二醇单乙基醚)；四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)(四氢糠基醇聚乙二醇醚)；具有3至30个碳原子的酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)；具有4至30个碳原子的脂肪族、环脂肪族或芳族烃(例如苯、环己烷、二氯甲烷、二氧戊环、己烷、正癸烷、正十二烷、正己烷、环丁砜、四亚甲基砜(tetramethylenesulfon)、四亚甲基亚砜、甲苯、二甲基亚砜(DMSO)或四亚甲基亚砜)；矿物油、植物油、动物油、精油或合成来源的油(例如矿物油如基于脂肪族或蜡的烃、芳族烃、基于混合脂肪族和芳族的烃和精制石蜡油、植物油如亚麻子油(linseed oil)、红花油、豆油、蓖麻油、棉籽油、落花生油、油菜籽油、椰子油、棕榈油、橄榄油、玉米油、玉米胚芽油、芝麻油、桃仁油和花生油和甘油酯如单-、二-或三-甘油酯、动物油如鱼油、海产油、鲸蜡油(sperm)、鱼肝油、比目鱼肝油、角鲨烯、角鲨烷和鲨鱼肝油、油酸油和聚氧乙基化蓖麻油)；具有1至30个碳原子和任选多于一个的卤素取代基的烷基或芳基卤化物；亚甲基氯；单乙醇胺；石油精；三乙醇胺；ω-3多不饱和脂肪酸(例如α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸)；12-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和聚乙二醇(HS-15,来自BASF,Ludwigshafen,德国)；聚氧乙烯甘油；月桂酸钠；油酸钠；或山梨坦单油酸酯。
在一些实施方案中，油或非水性溶剂可以用于制剂中，例如以将一种或多种化合物带入溶液中，由于例如存在大的亲脂部分。或者，可以使用乳剂、混悬剂或其它制剂如脂质体制剂。关于脂质体制剂，例如，可以使用任何已知的用于制备脂质体的方法。参见例如Bangham等人,J.Mol.Biol,23:238-252(1965)和Szoka等人,Proc.Natl Acad.Sci 75:4194-4198(1978)，它们引入本文作为参考。因此，在一个实施方案中，一种或多种化合物以脂质体递送系统、例如小型单层囊、大型单层囊和多层囊进行施用。脂质体可以由多种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱来形成。配体还可以连接至脂质体，例如以指导这些组合物至特定作用部位。
用于本文所述的药物组合物的其它可药用溶剂是本领域技术人员熟知的，它们在如下文献中进行了说明：The Chemotherapy Source Book(Williams&WilkensPublishing)、The Handbook of Pharmaceutical Excipients(American PharmaceuticalAssociation,华盛顿D.C.,和The Pharmaceutical Society of Great Britain,英国伦敦,1968)、Modern Pharmaceutics(G.Banker等人编辑,第3版)(Marcel Dekker,Inc.,纽约,纽约,1995)、The Pharmacological Basis of Therapeutics(Goodman&Gilman,McGrawHill Publishing)、Pharmaceutical Dosage Forms(H.Lieberman等人编辑)(MarcelDekker,Inc.,纽约,纽约,1980)、Remington's Pharmaceutical Sciences(A.Gennaro编辑,第19版)(Mack Publishing,伊士顿,PA,1995)、The United States Pharmacopeia 24,The National Formulary 19(National Publishing,费城,PA,2000)和A.J.Spiegel等人,Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products,Journal of PharmaceuticalSciences,第52卷,第10期,第917-927页(1963)。
含有五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂的制剂可以采取固体、半固体、冻干粉末或液体剂型的形式，例如气雾剂、胶囊、乳膏剂、乳剂、泡沫剂、凝胶/凝胶剂、乳液(lotions)、软膏剂、糊剂、粉末、皂剂、溶液、喷雾剂、栓剂、混悬剂、持续释放制剂、片剂、酊剂、透皮贴剂等，优选是适于单次施用精确剂量的单位剂型。如果配制成固定剂量，则这类药物组合物或制剂产品采用接受剂量范围内的五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂。
含有某些五氮杂大环复合物的制剂还记载于例如美国专利号5,610,293、5,637,578、5,874,421、5,976,498、6,084,093、6,180,620、6,204,259、6,214,817、6,245,758、6,395,725和6,525,041(各自整体引入本文作为参考)中。
认定的是，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂的共同制剂可以采用用于单独的这些组分的常规制剂技术或制剂途径，取决于各组分组合的相容性和效力。
上述包括五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂的药物组合物可以另外地包括一种或多种药物活性组分。可以包括在本发明的组合物中的适宜药物活性剂包括例如止吐药、麻醉药、抗高血压药、抗焦虑药、抗凝剂、抗惊厥药、降血糖剂、解充血药、抗阻胺药、镇咳药、抗肿瘤药、β-阻断剂、抗炎剂、抗精神病剂、认知增强药、降胆固醇剂、抗肥胖剂、自身免疫疾病活性剂、抗阳痿剂、抗细菌剂和抗真菌剂、安眠剂、抗帕金森病活性剂、抗阿尔茨海默病活性剂、抗生素、抗抑郁剂和抗病毒剂。这类组合的各个组分可以依次或同时以分开或组合的药物制剂进行施用。
与癌症疗法的组合治疗
在一个实施方案中，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂可以与其它癌症疗法组合施用以提供治疗性治疗。例如，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂可以作为化学疗法治疗和放射疗法中的至少一种的一部分进行施用。
通常，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂的施用的时间方面(temporal aspects)可以依赖于例如所选的具体化合物、放射疗法或化学疗法或者放射暴露的类型、性质和/或持续时间。其它考虑可以包括所治疗的疾病或障碍和所述疾病或障碍的严重性；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；对象的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用时间、施用途径和所用具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；等因素。例如，在各种实施方案中，化合物可以在施用癌症疗法之前、期间和/或之后施用(例如，放射疗法或化学疗法或在包括多个暴露和/或剂量的放射疗法或化学疗法过程之前、期间和/或之后)。作为其它举例，在各个实施方案中，化合物可以在暴露于放射之前、期间和/或之后施用。
如果期望的话，有效剂量可以分为多个剂量用于施用目的；因此，单剂量组合物可以含有构成剂量的这类量或其约数。
在一个实施方案中，例如，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂在相应于放射疗法和化学疗法中的至少一种的癌症疗法之前或同时、例如在这类治疗的剂量或剂量部分的之前或同时或者在包含多个剂量的这类治疗过程的之前或同时施用于患者。在另一个实施方案中，例如，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂在癌症疗法之前而不是之后、例如在癌症疗法剂量或剂量分数之前而不是之后、或者在包含多个剂量或剂量分数的癌症疗法过程之前而不是之后施用于患者。在其它实施方案中，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂在相应于放射疗法和化学疗法中的至少一种的癌症疗法的初始剂量或剂量分数之前至少15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、180分钟、0.5天、1天、3天、5天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长时间施用于患者。在其它实施方案中，例如，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂在癌症疗法的剂量或剂量分数之后施用于患者；因此，例如，化合物可以在癌症治疗后、例如在相应于放射疗法和化学疗法中的一种或多种的癌症治疗过程的单个剂量或剂量分数和/或最终剂量或剂量分数之后直到15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟或180分钟、0.5天、1天、3天、5天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长时间进行施用。
在另一个实施方案中，例如，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂在放射暴露之前或同时施用于患者。在另一个实施方案中，例如，化合物在放射暴露之前而不是之后施用于患者。在其它实施方案中，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂在放射暴露、例如放射治疗过程中的初始放射暴露之前或者在作为治疗过程中放射剂量或剂量分数之一的另一个放射剂量或剂量分数之前至少15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、180分钟、0.5天、1天、3天、5天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长时间施用于患者。在其它实施方案中，例如，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂在放射暴露之后施用于患者；因此，例如，化合物可以在放射暴露之后直到15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟或180分钟、0.5天、1天、3天、5天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长时间进行施用，所述放射暴露可以是多剂量放射疗法过程的放射剂量或剂量分数或者可以是放射疗法的单个或最终放射剂量或剂量分数。
在一个实施方案中，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂作为包括放射疗法在内的疗法过程的一部分进行施用。在放射疗法中，患者接受杀死或控制癌细胞生长的电离放射剂量。放射剂量可以针对特定的身体部位，放射束还可以根据预定治疗方案成形，以减少对未受癌症侵扰的身体部位的有害作用。典型的放射疗法过程可以包括一个或多个放射剂量，其可以历经数天、数周和甚至是数月进行施用。在放射疗法过程期间给予的放射总“剂量”通常指患者在整个放射疗法过程期间接受的放射的量，当总剂量历经多个时间段施用时该剂量可以作为相应于多个放射暴露的剂量“部分”进行施用，所施用部分的总和相应于总剂量。如下文实施例部分更详细描述的那样，五氮杂大环复合物与硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的至少一种的施用证明了在使癌细胞对放射疗法敏化中具有出人意料的协同作用，由此改善了放射治疗的功效。
在一个实施方案中，在施用放射剂量之前或之后在预定时间期内施用五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白化合物和谷胱甘肽减少剂中的至少一种。例如，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂可以在患者接受放射暴露、例如剂量或剂量分数(在相应于放射剂量或剂量分数的放射暴露之前或之后)的1周、48小时、24小时、12小时、6小时、2小时、1小时或甚至是30分钟内施用。导致杀死癌细胞增强的在放射剂量和化合物施用之间的其它时间段也可以是适宜的。在一个实施方案中，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂中的一种或多种可以在放射暴露之前(例如在剂量或剂量分数之前)施用且五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂中剩余的一种或多种可以在暴露之后(例如在剂量或剂量分数之后)施用。五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂中的一种或多种还可以在施用放射暴露之前和之后施用。
在一个实施方案中，放射疗法过程包括历经预定时间段、例如历经数小时、数周、数天和甚至是数月给予的多个放射剂量或剂量分数，所述多个剂量或剂量分数具有相同的量或不同。即，放射疗法过程可以包括施用放射的一系列多个剂量或剂量分数。在一个实施方案中，活性剂和五氮杂大环复合物可以在系列中的一个或多个放射剂量或剂量分数之前施用，例如在每个放射剂量之间或在相同的放射剂量分数之前施用。而且，可以对五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂在放射疗法过程期间的施用进行选择以增强放射疗法的癌症治疗作用，例如通过使癌细胞对放射疗法敏感。在一个实施方案中，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂在每个剂量或剂量分数之前或之后、在预定时间段内施用，例如在上文讨论的预定时间段内施用。在另一个实施方案中，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂在仅选择剂量或剂量分数之前或之后在预定时间段内施用。在另一个实施方案中，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂中的至少一种在剂量或剂量分数之前在预定时间段内施用，而其它的五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂在剂量或剂量分数之后在预定时间段内施用。在进一步的实施方案中，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂中的至少一种仅在选择剂量或剂量分数之前或之后在预定时间段内施用，而其它的五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂仅在除所述选择剂量或剂量分数以外的剂量或剂量分数之前或之后在预定时间段内施用。
在疗法过程期间提供的适宜总剂量可以根据将提供的治疗的类型、患者的身体特征和其它因素来确定，并且可以类似地确定所要提供的剂量分数。在一个实施方案中，施用至患者的放射剂量分数可以是至少1.8Gy、例如至少2Gy和甚至是至少3Gy、例如至少5Gy和甚至是至少6Gy。在另一个实施方案中，施用至患者的放射剂量分数可以是至少10Gy、例如至少12Gy和甚至是至少15Gy、例如至少18Gy和甚至是至少20Gy、例如至少24Gy。通常，施用至患者的放射剂量分数将不超过54Gy。而且，应当指出，在一个实施方案中，递送至对象的剂量分数可以指递送至对象的特定靶区域、例如肿瘤的靶区域的量，而肿瘤的其它区域或周围组织可以暴露于比标称剂量分数量更多或更少的放射。
在其它实施方案中，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱患者作为疗法过程、包括化学疗法的一部分施用。在化学疗法中，给患者施用化学治疗剂以杀死癌细胞或控制癌细胞生长。典型的化学疗法过程可以包括一种或多种化学治疗剂的一个或多个剂量，其可以历经数天、数周和甚至是数月过程进行施用。化学治疗剂可以包括如下的至少一种：烷化抗肿瘤药如氮芥(例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥)、硝基脲(例如n-亚硝基-n-甲基脲、卡莫司汀、司莫司汀)、四嗪(例如达卡巴嗪、米托唑胺(mitozolimide))、氮丙啶(例如塞替派、丝裂霉素)、顺铂类(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)；抗代谢物如抗叶酸剂(例如甲氨蝶呤和培美曲塞)、氟嘧啶(例如氟尿嘧啶、卡培他滨)、脱氧核糖核苷(例如阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨)和硫嘌呤(thiopurines)(例如硫鸟嘌呤、巯嘌呤)；抗微管药如紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛)；和拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、多柔比星、米托蒽醌、替尼泊苷)。例如，化学治疗剂可以选自全反式视黄酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、卡铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、表柔比星、埃坡霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、依达比星、伊马替尼、氮芥、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、戊柔比星、长春花碱、长春花新碱、长春地辛和长春瑞滨。多种化学治疗剂的施用记载于"Physicians'DeskReference"(PDR)，例如1996版(Medical Economics Company,Montvale,N.J.07645-1742,USA)。
在一个实施方案中，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白化合物和谷胱甘肽减少剂中的至少一种在施用化学治疗剂的剂量之前或之后在预定时间段内施用。例如，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂可以在患者接受化学治疗剂剂量的1周、48小时、24小时、12小时、6,小时、2小时、1小时或甚至是30分钟内施用(在化学治疗剂剂量之前或之后)。导致杀死癌细胞增强的在化学治疗剂和化合物施用之间的其它时间段也可以是适宜的。在一个实施方案中，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂中的一种或多种可以在化学治疗剂剂量之前施用且五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂中剩余的一种或多种可以在化学治疗剂剂量之后施用。五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂中的一种或多种还可以在施用化学治疗剂剂量之前或之后施用。
在一个实施方案中，化学疗法过程包括历经预定时间段、例如历经数小时、数周、数天和甚至是数月给予的多个化学治疗剂剂量。所述多个剂量可以具有相同的量或不同，并且可以包括相同或不同化学治疗剂和/或化学治疗剂组合的量。可以对五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂在化学疗法过程期间的施用进行选择以增强化学疗法的癌症治疗作用，例如增加癌细胞中的过氧化氢细胞内水平。在一个实施方案中，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂在每个剂量之前或之后、在预定时间段内施用，例如在上文讨论的预定时间段内施用。在另一个实施方案中，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂在仅选择剂量之前或之后在预定时间段内施用。在另一个实施方案中，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂中的至少一种在剂量之前在预定时间段内施用，而其它的五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂在剂量之后在预定时间段内施用。在进一步的实施方案中，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂中的至少一种仅在选择剂量之前或之后在预定时间段内施用，而其它的五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂仅在除所述选择剂量以外的剂量之前或之后在预定时间段内施用。
在另一个实施方案中，五氮杂大环复合物、硫氧还蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽减少剂中的至少一种与放射疗法和化学疗法两者组合进行施用。
实施例
提供了以下非限制性实施例以进一步解释本发明。本领域技术人员应当理解，随后实施例中公开的技术表示发明人已经发现的途径在实施本发明中运行良好和因此可以被认为构成实施例的模式用于实施。然而，本领域技术人员鉴于本公开内容应当理解，可以在公开的具体实施方案中进行一些改变并且仍然获得相似或类似的结果而不背离本发明的宗旨和范围。
实施例1
对人乳(MB231)和肺癌(H1299)细胞中的促氧化剂的稳态水平对比于正常乳(HMEC)和肺癌上皮细胞(HBEpC)进行研究，以确定癌细胞是否呈现出较高水平的促氧化剂。使用荧光探针5-(和6)羧基-2’,7’二氯二氢荧光素二乙酸酯(DCFH2)作为非特异性氧化敏感荧光探针。细胞在培养基中生长48小时，在4％O2中用氧化敏感性染料染色48小时至大约生理学相关的O2浓度。采用Becton Dickenson FACScan系统分析10,000个细胞/样品的荧光强度。结果显示在图1中，表明癌细胞MB231和H1299与正常HMEC或HBEpC细胞相比具有大约3-5倍更多的DCFH2氧化。结果证明，癌细胞比正常细胞具有更高的基线促氧化剂稳态水平，因此显示了可以被开发用于癌细胞选择性治疗的机理。
实施例2
在人肺癌细胞(H292)中测试了与H2O2代谢抑制剂组合的五氮杂大环复合物(GC4419)对H2O2流量的作用。将H292细胞用20μM GC4419处理3和24小时，监测PeroxyOrange-1(PO-1)氧化作为稳态H2O2的度量。结果显示在图2中。结果证明，与对照相比，在暴露于20μM GC4419后3小时(4419 3)和24小时(4419 24)显示出PO-1氧化增加1.5-倍。结果还显示，通过用100μM丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)处理细胞和采用3-氨基三唑(AT)(可逆抑制过氧化氢酶和因此独立于谷胱甘肽抑制H2O2代谢的化合物)抑制过氧化氢酶而获得的谷胱甘肽减少使PO-1氧化增加了2-倍。而且，3小时(B-AT 4419 3)和24小时(B-AT 441924)的GC4419+BSO+AT组合进一步使PO-1氧化比对照增加3-倍。在给予细胞三次100μM过氧化氢(H2O2)中还监测了PO-1氧化。因此，结果显示，五氮杂大环复合物GC4419可增加H2O2的细胞内稳态水平，所述增加进一步被抑制H2O2代谢途径的化合物增强。
实施例3
采用Ahmad等人,J.Biol Chem,280(6),4254-4263(2005)中所述的方法，通过测定过氧化氢酶的3-氨基三唑介导的失活，进一步测试了五氮杂大环复合物GC4419在增加癌细胞中H2O2水平的作用。简言之，使头颈癌细胞(Cal27)、肺癌细胞(H1299)和乳癌细胞(MB231)在60mm皿中生长，用50MOI adCat转导以遗传性增加过氧化氢酶表达，恢复48小时以便过氧化氢酶活性可增加至最高水平。然后，加入5分钟的50mM AT，其不可逆地结合并抑制在H2O2存在下形成的过氧化氢酶中间体。加入20μM GC4419，以10分钟间隔收集细胞，共计60分钟，测定过氧化氢酶的抑制。Lowry’s蛋白质分析测定了个体样品的总蛋白质浓度。该方法提供了对于每个H2O2分子而言被抑制的一个过氧化氢酶分子的化学剂量，由此提供了H2O2流量变化的精确度量。结果显示在图3中(左手侧是Cal27，中间是H1299，右手侧是MB231)。结果证明，标准化为对照时，当用GC4419治疗时肺癌和乳癌细胞系中的细胞内H2O2流量的稳态水平均显著增加。因此，已经证明GC4419显著增加癌细胞中的H2O2流量。
实施例4
在乳癌细胞(MB231)和非小细胞肺癌细胞(H1299)上对比于正常细胞(HMEC正常乳房上皮细胞和HBEpC正常支气管上皮细胞)测试了与过氧化氢代谢抑制剂组合的五氮杂大环复合物GC4419的作用。将细胞铺板并指数生长2天。在暴露0时间加入20μM CG4419化合物和100μM BSO之一或两者，48小时后加入500nM金诺芬(硫氧还蛋白还原酶抑制剂)，15分钟后进行克隆源性分析。结果显示在图4中。结果显示，GC4419与金诺芬(Au)和/或BSO的组合与任意的单独化合物相比在选择性杀死癌细胞方面产生了协同作用。特别地，GC4419与金诺芬的组合与单独的GC4419相比在选择性杀死癌细胞方面提供了显著的改善。GC4419、BSO和AU全体的组合提供了最强的癌细胞杀死和就相对于正常细胞杀死癌细胞而言最强的选择性。因此，结果证明了采用GC4419抑制在选择性杀死癌细胞中的过氧化氢解毒途径的有效性。
实施例5
为了确定五氮杂大环复合物(GC4419)与过氧化氢代谢抑制剂(BSO和/或Au)的协同作用是否与氧化应激相关，在有或无硫羟抗氧化剂N-乙酰基半胱氨酸(NAC)的存在下、对癌细胞克隆源性杀死进行了测试。将乳癌细胞(MB231)和肺癌细胞(H1299)在培养基中生长至75％汇合，用20μM GC4419或100μM BSO并48小时后加入500nM Au或GC4419、BSO和Au全体进行处置。将癌细胞还用相同设置的化合物进行处置，但是进一步添加10mM NAC。结果显示在图5中。显著地，NAC的添加几乎完全抑制了GC4419+Au和/或BSO引起的细胞杀死。因此，结果证明，与过氧化氢代谢抑制剂组合的五氮杂大环复合物如GC4419可经由与H2O2流量增加相关的氧化应激选择性地相对于正常细胞杀死癌细胞。
实施例6
在克隆源性细胞存活分析中测试了过氧化氢代谢抑制剂金诺芬(硫氧还蛋白还原酶抑制剂)对癌细胞的作用，以确定化合物单独和与电离放射组合的作用。使非小细胞肺癌细胞(H1299)指数生长，用金诺芬(Au)自身处理15分钟，或者处理15分钟、然后进行间隔24小时的两个电离放射(IR)剂量(各2Gy)中的第一个。在最后的电离放射剂量后，将细胞用胰蛋白酶消化，计数，以不同较低密度重新铺板，孵育12天。将板染色，计数用于克隆源性存活分析。图6显示了结果。结果显示，用250nM Au(金诺芬250nM)治疗与对照相比导致了显著的细胞杀死。而且，金诺芬治疗使癌细胞对放射敏化，由此与施用单独的电离放射(IR 4Gy)相比增加了电离放射在细胞杀死中的效力(金诺芬+IR)。因此，结果显示，金诺芬显著增加了癌细胞对电离放射的响应。
而且，将图6的结果与上图4的结果相比，可以看出，与单独的GC4419(图4中的GC4419)或单独的金诺芬(图6中的金诺芬250nM)相比，硫氧还蛋白还原酶抑制剂金诺芬与五氮杂大环复合物GC4419的组合(图4中的GC4419+Au)提供了就选择性杀死癌细胞而言的协同作用。特别地，虽然图4中的20μM GC4419产生了约为1(对照也约为1)的H1299癌细胞的标准化存活细胞分数(对数标度)，并且图6中的250nM金诺芬产生了略高于0.5的H1299癌细胞的标准化存活细胞分数，但是图6中的20μM GC4419与500nM金诺芬的组合产生了低于0.2的H1299癌细胞的标准化存活分数(对数标度)，这意味着GC4419和金诺芬的组合在选择性杀死癌细胞方面相对于单独的GC4419或金诺芬提供了超过叠加效应的效应。
实施例7
在乳癌细胞(MB231)和肺癌细胞(H292)中检测了丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)对降低的谷胱甘肽(GSH)水平的作用。将细胞铺板，生长至75％汇合，然后用50μM BSO或100μM BSO处理另外24小时，然后收获用于采用DTNB循环光谱分析来分析总谷胱甘肽水平。图7显示了结果，其证明BSO显著降低癌细胞中的谷胱甘肽水平。
实施例8
在乳癌体内模型中测试了五氮杂大环复合物GC4419单独和与硫氧还蛋白还原酶抑制剂金诺芬(Au)和谷胱甘肽减少剂BSO组合的作用。使MB231乳癌异种移植物在裸鼠侧翼生长，一旦肿瘤达到2-4mm直径，给小鼠用BSO以225mg/kg i.p和Au以1.5mg/kg i.p每日处理(Au+BSO)、用GC4419以9mg/kg i.p.每日处理(GC4419)或用与BSO和Au组合每日给予的GC4419(GC4419+AU+BSO)处理。测定了肿瘤生长平均值。图8显示了结果。结果证明，采用GC4419和Au+BSO的组合疗法与单独的GC4419或单独的Au+BSO相比导致肿瘤体积显著减小。因此，结果显示了五氮杂大环复合物GC4419与硫氧还蛋白还原酶抑制剂金诺芬和谷胱甘肽减少剂BSO的组合在体内疗法方案中的协同作用。
实施例9
在非小细胞肺癌(NSCLC)上在肿瘤异种移植物模型中体内测试了五氮杂大环复合物GC4419的作用。皮下H1299肿瘤接受18Gy X 1剂量或2Gy X 16剂量(在连续天递送)1小时的生物等效分级方案，然后初始注射24mg/kg GC4419。在首次注射后在接下来的连续4天还施用GC4419(在2Gy分数剂量实验中，在那些4天放射治疗的每次放射治疗之前1小时给予)。图9显示了结果。数据证明，GC4419与对照相比呈现出就减小癌尺寸以及改善存活而言的抗癌作用。数据还显示，GC4419增加了NSCLC肿瘤对放射的响应，显著地增加了存活和放射引起的生长延迟。
实施例10
在头颈鳞状细胞癌(HNSCC)的体内动物模型中测试了GC4419的作用。在放射之前1小时开始、在连续5天将GC4419作为以ip推注递送的24mg/kg日剂量进行递送。放射以12Gy单剂量采用瞄准肿瘤中心的10mm准直光束进行递送。图10显示了结果。数据显示，GC4419治疗引起了体内HN5(HNSCC)肿瘤显著生长延迟。不仅是GC4419施用导致肿瘤体积与对照相比减小，而且GC4419与放射的组合提供了甚至是更大的生长延迟，表明GC4419增加了癌细胞对电离放射的响应。
实施例11
在该实施例中，进行了五氮杂大环复合物M40401(GC4401)的抗增殖作用的体外筛选。将癌细胞系与M40401(GC4401)一起在1X10-8至1X10-4M的5个不同剂量下孵育6天。观察了抗增殖作用。
M40401(GC4401)的结构如下：
针对癌症对化合物进行了体外测试，所述癌症包括白血病(包括细胞系CCRF-CEM、HB-60(TB)、K-562、MOLT-4、RPMI-8226、SR)、非小细胞肺癌(包括细胞系A549/ATCC、EKVX、HOP-62、HOP-92、NCI-H226、NCI-H23、NCI-H322M、NCI-H460、NCI-H522)、结肠癌(包括细胞系COLO 205、HCC-2998、HCT-116、HCT-15、HJ29、KM12、SW-620)、CNS癌(包括细胞系SF 268、SF-295、SF-539、SNB-19、SNB-75、U251)、黑素瘤(包括细胞系MALME-3M、M14、SK-MEL-2、SK-MEL-28、SK-MEL-5、UACC-257、ACC-62)、卵巢癌(IGROV1、OVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-5、OVCAR-8、SK-OV-3)、肾癌(包括细胞系786-0、A498、ACHN、CAKI-J、RXF 393、SN12C、TK 10、UO-31)、前列腺癌(包括细胞系PC-3、DU-145)和乳癌(包括细胞系MCF7、NCVADR-RES、MDA-M8-231/ATCC、HS 578T、MDA-MB-435、MDA-N、BT-549、T-47D)。图12-20显示了化合物在各种不同细胞系中的抗增殖作用。
实施例12
在该实施例中，进行了五氮杂大环复合物M40403(G4403)的抗增殖作用的体外筛选。将癌细胞系与M40403(G4403)一起在1X10-8至1X10-4M的5个不同剂量下孵育6天。观察了抗增殖作用。
M40403(GC4403)的结构如下：
针对癌症对化合物进行了体外测试，所述癌症包括白血病(包括细胞系CCRF-CEM、HB-60(TB)、K-562、MOLT-4、RPMI-8226、SR)、非小细胞肺癌(包括细胞系A549/ATCC、EKVX、HOP-62、HOP-92、NCI-H226、NCI-H23、NCI-H322M、NCI-H460、NCI-H522)、结肠癌(包括细胞系COLO 205、HCC-2998、HCT-116、HCT-15、HJ29、KM12、SW-620)、CNS癌(包括细胞系SF 268、SF-295、SF-539、SNB-19、SNB-75、U251)、黑素瘤(包括细胞系MALME-3M、M14、SK-MEL-2、SK-MEL-28、SK-MEL-5、UACC-257、ACC-62)、卵巢癌(IGROV1、OVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-5、OVCAR-8、SK-OV-3)、肾癌(包括细胞系786-0、A498、ACHN、CAKI-J、RXF 393、SN12C、TK 10、UO-31)、前列腺癌(包括细胞系PC-3、DU-145)和乳癌(包括细胞系MCF7、NCVADR-RES、MDA-M8-231/ATCC、HS 578T、MDA-MB-435、MDA-N、BT-549、T-47D)。图21-29显示了化合物在各种不同细胞系中的抗增殖作用。
实施例13
在该实施例中，进行了五氮杂大环复合物M40432(GC4432)的抗增殖作用的体外筛选。将癌细胞系与M40432(G4432)一起在1X10-8至1X10-4M的5个不同剂量下孵育6天。观察了抗增殖作用。
M40432(GC4432)的结构如下：
针对癌症对化合物进行了体外测试，所述癌症包括白血病(包括细胞系CCRF-CEM、HB-60(TB)、K-562、MOLT-4、RPMI-8226、SR)、非小细胞肺癌(包括细胞系A549/ATCC、EKVX、HOP-62、HOP-92、NCI-H226、NCI-H23、NCI-H322M、NCI-H460、NCI-H522)、结肠癌(包括细胞系COLO 205、HCC-2998、HCT-116、HCT-15、HJ29、KM12、SW-620)、CNS癌(包括细胞系SF 268、SF-295、SF-539、SNB-19、SNB-75、U251)、黑素瘤(包括细胞系MALME-3M、M14、SK-MEL-2、SK-MEL-28、SK-MEL-5、UACC-257、ACC-62)、卵巢癌(IGROV1、OVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-5、OVCAR-8、SK-OV-3)、肾癌(包括细胞系786-0、A498、ACHN、CAKI-J、RXF 393、SN12C、TK 10、UO-31)、前列腺癌(包括细胞系PC-3、DU-145)和乳癌(包括细胞系MCF7、NCVADR-RES、MDA-M8-231/ATCC、HS 578T、MDA-MB-435、MDA-N、BT-549、T-47D)。图30-38显示了化合物在各种不同细胞系中的抗增殖作用。
下文提供了本公开内容的方面的实施方案中，虽然公开内容不限于此。
实施方案1.在罹患癌症的哺乳动物对象中治疗癌症的方法，该方法包括：
给对象施用至少一种活性剂，所述活性剂包含硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的一种或多种；和
给对象施用相应于下式(I)的五氮杂大环复合物：
其中
M是Mn2+或Mn3+；
R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢、烃基、被取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)，其中R11和R12独立地是氢或烷基；
U连同大环的相邻碳原子形成稠合的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有3至20个环碳原子的环或杂环；
V连同大环的相邻碳原子形成稠合的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有3至20个环碳原子的环或杂环；
W连同大环的氮和其所连接的大环的碳原子形成芳族或脂环族的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有2至20个环碳原子的含氮稠合杂环，条件是，当W是稠合芳族杂环时，与作为杂环和大环两者的一部分的氮连接的氢和与作为杂环和大环两者的一部分的碳原子连接的R1和R10不存在；
X和Y表示适宜的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；
Z是抗衡离子；
n是0至3的整数；且
虚线表示大环的氮原子和过渡金属锰之间的配位键。
实施方案2.根据实施方案1的方法，其中R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10各自是氢。
实施方案3.根据任意前述实施方案的方法，其中W是未取代的吡啶部分。
实施方案4.根据任意前述实施方案的方法，其中U和V是反式-环己烷基稠合环。
实施方案5.根据任意前述实施方案的方法，其中五氮杂大环复合物是选自下式(2)-(7)复合物的复合物：
实施方案6.根据任意前述实施方案的方法，其中X和Y独立地选自氟、氯、溴和碘阴离子。
实施方案7.根据任意前述实施方案的方法，其中X和Y相应于-O-C(O)-X1，其中X1各自是-C(X2)(X3)(X4)且-C(X2)(X3)(X4)各自相应于下表显示的组合1-7中的任一种：
实施方案8.根据任意前述实施方案的方法，其中五氮杂大环复合物是如下的至少一种：
实施方案9.根据任意前述实施方案的方法，其中所述至少一种活性剂是当与五氮杂大环复合物组合体外提供给癌细胞时增加该癌细胞中的细胞内H2O2水平的活性剂。
实施方案10.根据任意前述实施方案的方法，其中所述至少一种活性剂和五氮杂大环复合物的组合当施用用于癌症治疗时相对于正常细胞而言选择性地杀死癌细胞。
实施方案11.根据任意前述实施方案的方法，其中硫氧还蛋白还原酶抑制剂是金诺芬、金硫葡糖、氯(三乙基膦)金(I)、金硫代苹果酸盐、金硫丁二钠、金硫代硫酸钠、乙酸金、1,2,5-硒二唑及其衍生物、与2-乙酰基吡啶-N(4)-原氯苯基缩氨基硫脲的金属复合物和/或其可药用盐中的至少一种。
实施方案12.根据实施方案10的方法，其中硫氧还蛋白还原酶抑制剂是金诺芬。
实施方案13.根据任意前述实施方案的方法，其中谷胱甘肽减少剂是谷胱甘肽合成抑制剂、xc -半胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白抑制剂和谷胱甘肽还原酶抑制剂中的至少一种。
实施方案14.根据实施方案13的方法，其中谷胱甘肽减少剂是丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)、柳氮磺吡啶、荜茇酰胺、N-乙基马来酰亚胺、N-芘基马来酰亚胺、2-AAPA、erastin、索拉非尼、1S,3R-RSL3、DPI19、DPI18、DPI17、DPI13、DPI12、DPI10(ML210)、DPI7(ML162)和六甲蜜胺和/或其可药用盐中的至少一种。
实施方案15.根据实施方案14的方法，其中谷胱甘肽减少剂是丁硫氨酸亚砜亚胺和柳氮磺吡啶中的至少一种。
实施方案16.根据任意前述实施方案的方法，该方法包括施用与五氮杂大环复合物组合的硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂两者。
实施方案17.根据任意前述实施方案的方法，其中哺乳动物是人类患者。
实施方案18.根据任意前述实施方案的方法，其中癌症选自乳房、心脏、肺、小肠、结肠、脾、肾脏、膀胱、头颈、卵巢、前列腺、脑、胰、皮肤、骨、骨髓、血液、胸腺、子宫、睾丸、子宫颈和肝脏的癌症。
实施方案19.根据实施方案18的方法，其中对象罹患选自乳癌、肺癌、肾细胞癌、梭形细胞癌、结直肠癌和头颈癌的癌症。
实施方案20.根据实施方案19的方法，其中对象罹患选自乳癌和肺癌的癌症。
实施方案21.根据任意前述实施方案的方法，其中所述活性剂与五氮杂大环复合物基本上同时施用。
实施方案22.根据任意前述实施方案的方法，其中所述活性剂在五氮杂大环复合物之前施用。
实施方案23.根据任意前述实施方案的方法，其中所述活性剂在五氮杂大环复合物之后施用。
实施方案24.根据任意前述实施方案的方法，其中所述活性剂和五氮杂大环复合物在相互24小时内施用。
实施方案25.根据任意前述实施方案的方法，其中所述活性剂和五氮杂大环复合物在相互1小时内施用。
实施方案26.根据任意前述实施方案的方法，其中所述活性剂和五氮杂大环复合物通过选自如下的施用途径进行施用：口服、胃肠道外、静脉内、动脉内、皮下、直肠、皮下、肌内、眼眶内、囊内、脊柱内、腹膜内、胸骨内、局部、经鼻、经皮、眼内、膀胱内、鞘内、肠内、经肺、淋巴管内、腔内(intracavital)、阴道、经尿道、真皮内、经耳、乳房内、经颊、原位(orthotopic)、气管内、损伤内、经皮、内镜、经粘膜、舌下和经肠施用。
实施方案27.根据任意前述实施方案的方法，其中该方法还包括给对象施用包含放射疗法和化学疗法中的至少一种的癌症疗法。
实施方案28.根据实施方案27的方法，其中所述活性剂和五氮杂大环复合物在癌症疗法之前施用。
实施方案29.根据实施方案27-28任一项的方法，其中所述活性剂和五氮杂大环复合物在癌症疗法的24小时内进行施用。
实施方案30.根据实施方案27-29任一项的方法，其中所述活性剂和五氮杂大环复合物在癌症疗法的1小时内进行施用。
实施方案31.根据实施方案27的方法，其中至少一种活性剂和五氮杂大环复合物在癌症疗法之后进行施用。
实施方案32.根据实施方案27-30任一项的方法，其中癌症疗法包括施用一系列多个放射剂量和其中所述活性剂和五氮杂大环复合物在系列中的一个或多个放射剂量之前进行施用。
实施方案33.根据实施方案27-30任一项的方法，其中化学疗法剂量包括施用选自如下的化学治疗剂：全反式视黄酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、卡铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、表柔比星、埃坡霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、依达比星、伊马替尼、氮芥、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、戊柔比星、长春花碱、长春花新碱、长春地辛和长春瑞滨。
实施方案34.在罹患癌症的哺乳动物对象中治疗癌症的方法，该方法包括：
给对象施用至少一种活性剂，所述活性剂包含硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的至少一种；
给对象施用五氮杂大环复合物；和
给对象施用包含放射疗法和化学疗法中的至少一种的癌症疗法；
其中五氮杂大环复合物相应于下式(I)：
其中
M是Mn2+或Mn3+；
R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢、烃基、被取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)，其中R11和R12独立地是氢或烷基；
U连同大环的相邻碳原子形成稠合的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有3至20个环碳原子的环或杂环；
V连同大环的相邻碳原子形成稠合的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有3至20个环碳原子的环或杂环；
W连同大环的氮和其所连接的大环的碳原子形成芳族或脂环族的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有2至20个环碳原子的含氮稠合杂环，条件是，当W是稠合芳族杂环时，与作为杂环和大环两者的一部分的氮连接的氢和与作为杂环和大环两者的一部分的碳原子连接的R1和R10不存在；
X和Y表示适宜的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；
Z是抗衡离子；
n是0至3的整数；且
虚线表示大环的氮原子和过渡金属锰之间的配位键。

Claims (43)

1.在罹患癌症的哺乳动物对象中治疗癌症的方法，该方法包括：
给对象施用至少一种活性剂，所述活性剂包括硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的一种或多种；和
给对象施用相应于下式(I)的五氮杂大环复合物：
其中
M是Mn2+或Mn3+；
R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢、烃基、被取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)，其中R11和R12独立地是氢或烷基；
U连同大环的相邻碳原子形成稠合的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有3至20个环碳原子的环或杂环；
V连同大环的相邻碳原子形成稠合的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有3至20个环碳原子的环或杂环；
W连同大环的氮和其所连接的大环的碳原子形成芳族或脂环族的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有2至20个环碳原子的含氮稠合杂环，条件是，当W是稠合芳族杂环时，与作为杂环和大环两者的一部分的氮连接的氢和与作为杂环和大环两者的一部分的碳原子连接的R1和R10不存在；
X和Y表示适宜的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；
Z是抗衡离子；
n是0至3的整数；且
虚线表示大环的氮原子和过渡金属锰之间的配位键。
2.根据权利要求1的方法，其中R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10各自是氢。
3.根据前述权利要求任一项的方法，其中W是未取代的吡啶部分。
4.根据前述权利要求任一项的方法，其中U和V是反式环己烷基稠合环。
5.根据前述权利要求任一项的方法，其中五氮杂大环复合物以式(II)表示：
其中
X和Y表示适宜的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且
RA、RB、RC和RD独立地是氢、烃基、被取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分，或选自如下的部分：-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)，其中R11和R12独立地是氢或烷基。
6.根据前述权利要求任一项的方法，其中五氮杂大环复合物以式(III)或式(IV)表示：
其中
X和Y表示适宜的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且
RA、RB、RC和RD独立地是氢、烃基、被取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分，或选自如下的部分：-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)，其中R11和R12独立地是氢或烷基。
7.根据前述权利要求任一项的方法，其中五氮杂大环复合物是以选自下式(V)-(XVI)复合物的式子表示的化合物：
8.根据前述权利要求任一项的方法，其中X和Y独立地选自取代或未取代的部分，所述部分选自卤素、氧代、水合离子、羟离子、醇、酚、双氧、过氧、氢过氧、烷基过氧、芳基过氧、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、氧化胺、肼、烷基肼、芳基肼、一氧化氮、氰离子、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸根、亚硝酸根、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基硫羟羧酸、芳基硫羟羧酸、烷基硫羟硫代羧酸、芳基硫羟硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸根、亚硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸氢根、硫代硫酸根、硫代亚硫酸根、亚硫酸氢根、烷基膦、芳基膦、烷基膦氧化物、芳基膦氧化物、烷基芳基膦氧化物、烷基膦硫化物、芳基膦硫化物、烷基芳基膦硫化物、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三价膦酸、芳基三价膦酸、磷酸根、硫代磷酸酯、亚磷酸根、焦亚磷酸根、三磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨甲酸根、芳基氨甲酸根、烷基芳基氨甲酸根、烷基硫代氨甲酸根、芳基硫代氨甲酸根、烷基芳基硫代氨甲酸根、烷基二硫代氨甲酸根、芳基二硫代氨甲酸根、烷基芳基二硫代氨甲酸根、碳酸氢根、碳酸根、高氯酸根、氯酸根、亚氯酸根、次氯酸根、过溴酸根、溴酸根、亚溴酸根、次溴酸根、四卤代锰酸根、四氟硼酸根、六氟锑酸根、次磷酸根、碘酸根、高碘酸根、偏硼酸根、四芳基硼酸根、四烷基硼酸根、酒石酸根、水杨酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、抗坏血酸根、糖精酸根、氨基酸、异羟肟酸、硫代甲苯磺酸根和离子交换树脂阴离子，或它们相应的阴离子；
或者X和Y相应于-O-C(O)-X1，其中X1各自是-C(X2)(X3)(X4)和X1各自独立是取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4)；
X2各自独立地是取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；
X3各自独立地是氢，羟基，甲基、乙基，丙基，氨基，-X5C(＝O)R13，其中X5是NH或O和R13是C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14，其中R14是C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或者与X4一起是(＝O)；且
X4各自独立地是氢或与X3一起是(＝O)；
或者X和Y独立地选自中和电荷的阴离子，其衍生自任意单齿或多齿配位配体和配体系统和其相应的阴离子；
或者X和Y独立地连接至R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10中的一者或多者。
9.根据前述权利要求任一项的方法，其中X和Y独立地选自氟、氯、溴和碘阴离子。
10.根据权利要求1-8任一项的方法，其中X和Y独立地选自烷基羧酸根、芳基羧酸根和芳基烷基羧酸根。
11.根据权利要求1-8任一项的方法，其中X和Y独立地是氨基酸。
12.根据权利要求1-8任一项的方法，其中五氮杂大环复合物是下式化合物：
13.根据权利要求1-8任一项的方法，其中五氮杂大环复合物是下式化合物：
14.根据权利要求1-8任一项的方法，其中五氮杂大环复合物是下式化合物：
15.根据权利要求1-8任一项的方法，其中五氮杂大环复合物是下式化合物：
16.根据权利要求1-8任一项的方法，其中五氮杂大环复合物是下式化合物：
17.根据权利要求1-8任一项的方法，其中五氮杂大环复合物是下式化合物：
18.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述至少一种活性剂是当与五氮杂大环复合物组合体外提供给癌细胞时增加该癌细胞中的细胞内H2O2水平的活性剂。
19.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述至少一种活性剂和五氮杂大环复合物的组合当施用用于癌症治疗时相对于正常细胞而言选择性地杀死癌细胞。
20.根据前述权利要求任一项的方法，其中硫氧还蛋白还原酶抑制剂是金诺芬、金硫葡糖、氯(三乙基膦)金(I)、金硫代苹果酸盐、金硫丁二钠、金硫代硫酸钠、乙酸金、1,2,5-硒二唑及其衍生物、与2-乙酰基吡啶-N(4)-原氯苯基缩氨基硫脲的金属复合物和/或其可药用盐中的至少一种。
21.根据权利要求20的方法，其中硫氧还蛋白还原酶抑制剂是金诺芬。
22.根据前述权利要求任一项的方法，其中谷胱甘肽减少剂是谷胱甘肽合成抑制剂、xc -半胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白抑制剂和谷胱甘肽还原酶抑制剂中的至少一种。
23.根据权利要求22的方法，其中谷胱甘肽减少剂是丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)、柳氮磺吡啶、荜茇酰胺、N-乙基马来酰亚胺、N-芘基马来酰亚胺、2-AAPA、erastin、索拉非尼、1S,3R-RSL3、DPI19、DPI18、DPI17、DPI13、DPI12、DPI10(ML210)、DPI7(ML162)和六甲蜜胺和/或其可药用盐中的至少一种。
24.根据权利要求23的方法，其中谷胱甘肽减少剂是丁硫氨酸亚砜亚胺和柳氮磺吡啶中的至少一种。
25.根据前述权利要求任一项的方法，该方法包括施用与五氮杂大环复合物组合的硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂两者。
26.根据前述权利要求任一项的方法，其中哺乳动物是人类患者。
27.根据前述权利要求任一项的方法，其中癌症选自乳房、心脏、肺、小肠、结肠、脾、肾脏、膀胱、头颈、卵巢、前列腺、脑、胰、皮肤、骨、骨髓、血液、胸腺、子宫、睾丸、子宫颈和肝脏的癌症。
28.根据权利要求27的方法，其中对象罹患选自乳癌、肺癌、肾细胞癌、梭形细胞癌、结直肠癌和头颈癌的癌症。
29.根据权利要求28的方法，其中对象罹患选自乳癌和肺癌的癌症。
30.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述活性剂与五氮杂大环复合物基本上同时施用。
31.根据权利要求1-29任一项的方法，其中所述活性剂在五氮杂大环复合物之前施用。
32.根据权利要求1-29任一项的方法，其中所述活性剂在五氮杂大环复合物之后施用。
33.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述活性剂和五氮杂大环复合物在相互24小时内施用。
34.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述活性剂和五氮杂大环复合物在相互1小时内施用。
35.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述活性剂和五氮杂大环复合物通过选自如下的施用途径进行施用：口服、胃肠道外、静脉内、动脉内、皮下、直肠、皮下、肌内、眼眶内、囊内、脊柱内、腹膜内、胸骨内、局部、经鼻、经皮、眼内、膀胱内、鞘内、肠内、经肺、淋巴管内、腔内、阴道、经尿道、真皮内、经耳、乳房内、经颊、原位、气管内、损伤内、经皮、内镜、经粘膜、舌下和经肠施用。
36.根据前述权利要求任一项的方法，其中该方法还包括给对象施用包括放射疗法和化学疗法中的至少一种的癌症疗法。
37.根据权利要求36的方法，其中所述活性剂和五氮杂大环复合物在癌症疗法之前施用。
38.根据权利要求36-37任一项的方法，其中所述活性剂和五氮杂大环复合物在癌症疗法的24小时内进行施用。
39.根据权利要求36-38任一项的方法，其中所述活性剂和五氮杂大环复合物在癌症疗法的1小时内进行施用。
40.根据权利要求36的方法，其中至少一种活性剂和五氮杂大环复合物在癌症疗法之后进行施用。
41.根据权利要求36-40任一项的方法，其中癌症疗法包括施用一系列多个放射剂量和其中所述活性剂和五氮杂大环复合物在系列中的一个或多个放射剂量之前进行施用。
42.根据权利要求36-40任一项的方法，其中化学疗法剂量包括施用选自如下的化学治疗剂：全反式视黄酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、卡铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、表柔比星、埃坡霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、依达比星、伊马替尼、氮芥、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、戊柔比星、长春花碱、长春花新碱、长春地辛和长春瑞滨。
43.在罹患癌症的哺乳动物对象中治疗癌症的方法，该方法包括：
给对象施用至少一种活性剂，所述活性剂包含硫氧还蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽减少剂中的至少一种；
给对象施用五氮杂大环复合物；和
给对象施用包含放射疗法和化学疗法中的至少一种的癌症疗法；
其中五氮杂大环复合物相应于下式(I)：
其中
M是Mn2+或Mn3+；
R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢、烃基、被取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)，其中R11和R12独立地是氢或烷基；
U连同大环的相邻碳原子形成稠合的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有3至20个环碳原子的环或杂环；
V连同大环的相邻碳原子形成稠合的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有3至20个环碳原子的环或杂环；
W连同大环的氮和其所连接的大环的碳原子形成芳族或脂环族的取代或未取代的饱和、部分饱和或不饱和的具有2至20个环碳原子的含氮稠合杂环，条件是，当W是稠合芳族杂环时，与作为杂环和大环两者的一部分的氮连接的氢和与作为杂环和大环两者的一部分的碳原子连接的R1和R10不存在；
X和Y表示适宜的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；
Z是抗衡离子；
n是0至3的整数；且
虚线表示大环的氮原子和过渡金属锰之间的配位键。
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