CN109906081A - 利用五氮杂大环络合物和抗坏血酸类化合物的联合癌症疗法 - Google Patents
利用五氮杂大环络合物和抗坏血酸类化合物的联合癌症疗法 Download PDFInfo
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Abstract
治疗个体癌症的方法,其包括施用选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的活性物质和施用相应于下式(I)的五氮杂大环络合物:
Description
本公开广泛涉及用于癌症治疗的联合疗法,包括施用五氮杂大环络合物和相应于抗坏血酸类化合物的活性物质,所述抗坏血酸类化合物选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐。
已显示含有过渡金属的具有相应于式A的大环环系的五氮杂大环络合物在一些人类疾病的动物和细胞模型中是有效的,以及在治疗折磨人类患者的病症中是有效的。
例如,在结肠炎的啮齿类动物模型中,已报道一种此类化合物GC4403非常显著地降低结肠炎试验模型中大鼠结肠的损伤(参见Cuzzocrea等人,Europ.J.Pharmacol.,432,79-89(2001))。
还已经报道GC4403可减弱在急性、辐射诱导的口腔粘膜炎的临床相关的仓鼠模型中产生的(Murphy等,Clin.Can.Res.,14(13),4292(2008))和成年小鼠的总致死体辐射中产生的(Thompson等,Free Radical Res.,44(5),529-40(2010))放射损伤。类似地,已显示在大鼠模型中,另一种此类化合物GC4419减轻VEGFr抑制剂诱导的肺疾病(Tuder等人,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,29,88–97(2003))。此外,已显示另一种此类化合物GC4401在败血性休克(S.Cuzzocrea等人,Crit.Care Med.,32(1),157(2004))和胰腺炎(S.Cuzzocrea等人,Shock,22(3),254-61(2004))的动物模型中提供保护作用。
还已显示这些化合物中的一些在体内具有有效的抗炎活性,并及预防氧化损伤。例如,已报道在炎症大鼠模型中,GC4403抑制炎症(Salvemini等人,Science,286,304(1999)),并且在胶原诱发性关节炎大鼠模型中,预防关节疾病(Salvemini等人,Arthritis&Rheumatism,44(12),2009-2021(2001))。这些化合物中的另外一些如MdPAM和MnBAM显示抑制结肠组织损害和嗜中性粒细胞蓄积于结肠组织的体内活性(Weiss等人,TheJournal of Biological Chemistry,271(42),26149-26156(1996))。此外,已报道在大鼠爪角叉菜胶痛觉过敏模型中,这些化合物具有镇痛作用和减轻炎症和水肿的作用,参见例如U.S.Pat.No.6,180,620。
还已显示这类化合物在预防和治疗人个体疾病中是安全和有效的。例如,已显示在经历放化疗治疗的头颈癌症患者中,GC4419减轻口腔粘膜炎(Anderson,C.,在口腔或口咽癌(OCC)患者(pts)中,超氧化物歧化酶(SOD)模拟物GC4419减轻化放疗(CRT)诱导的粘膜炎(OM)的I期临床试验(Phase 1Trial of Superoxide Dismutase(SOD)Mimetic GC4419toReduce Chemoradiotherapy(CRT)-Induced Mucositis(OM)in Patients(pts)with Mouthor Oropharyngeal Carcinoma(OCC)),Oral Mucositis Research Workshop,MASCC/ISOO癌症支持性治疗年会(MASCC/ISOO Annual Meeting on Supportive Care in Cancer),哥本哈根,丹麦(2015年6月25日))。
此外,相应于该类的含有过渡金属的五氮杂大环络合物已显示治疗各种癌症的功效。例如,已提供相应于该类的一些化合物与物质例如紫杉醇和吉西他滨联用,以提高癌症疗效,例如在结直肠癌和肺癌(非小细胞肺癌)治疗中(参见例如美国专利号9,998,893)。还已将上述4403化合物用于Meth A梭形细胞鳞状癌和RENCA肾癌体内模型的治疗(Samlowski等人,Nature Medicine,9(6),750-755(2003)),并且还将其用于梭形细胞鳞状癌转移体内模型的治疗(Samlowski等人,Madame Curie Bioscience Database(Internet),230-249(2006))。还已将上述4419化合物用于与例如顺铂和放射疗法的癌症治疗联合使用,以在体内模型中提高治疗(Sishc等人,poster for Radiation Reseach Society(2015))。
然而,仍需用于癌症治疗的改进的方法,该方法在杀死癌症细胞方面提供改善的功效,同时与正常细胞相比,还在杀死癌症细胞方面提供良好的选择性。还有对于改进的治疗方法的需求,所述改进的治疗方法补充癌症治疗例如放疗和化疗的,以改善接受所述治疗的患者的结果。
因此,在本公开书的各方面,是在受其折磨的哺乳动物个体中治疗癌症的方法。该方法包括向个体施用选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的活性物质,以及向所述个体施用对应于下式(I)的五氮杂大环络合物:
其中
M是Mn2+或Mn3+;
R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链基团或者选自-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)的基团,其中R11和R12独立地是氢或烷基;
U与相邻的大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有3-20个环碳原子的环或杂环;
V与相邻的大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有3-20个环碳原子的环或杂环;
W与大环氮原子和其连接的大环碳原子一起形成芳香族或脂环族的、取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有2-20个环碳原子的含氮稠合杂环,前提是当W是稠合芳香杂环时,连接至为所述杂环和大环两者的部分的氮的氢以及连接至为所述杂环和大环两者的部分的碳原子的R1和R10不存在;
X和Y表示适当的配体,其衍生自任何单齿配位或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子;
Z是抗衡离子;
n是0-3的整数;且
虚线表示大环氮原子和过渡金属锰间的配位键。
在另一实施方案中,在本公开书的各方面,是在受其折磨的哺乳动物个体中治疗癌症的方法,该方法包括向个体施用选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的活性物质,向个体施用五氮杂大环络合物,并还向个体施用为放疗和化疗的至少一种的癌症疗法。五氮杂大环络合物可相应于下式(I):
其中
M是Mn2+或Mn3+;
R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链基团或者选自-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)的基团,其中R11和R12独立地是氢或烷基;
U与相邻的大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有3-20个环碳原子的环或杂环;
V与相邻的大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有3-20个环碳原子的环或杂环;
W与大环氮原子和其连接的大环碳原子一起形成芳香族或脂环族的、取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有2-20个环碳原子的含氮稠合杂环,前提是当W是稠合芳香杂环时,连接至为所述杂环和大环两者的部分的氮的氢以及连接至为所述杂环和大环两者的部分的碳原子的R1和R10不存在;
X和Y表示适当的配体,其衍生自任何单齿配位或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子;
Z是抗衡离子;
n是0-3的整数;且
虚线表示大环氮原子和过渡金属锰间的配位键。
其他目的和特征将部分地是显而易见的,并且部分地在下文中指出。
附图简述
图1是根据用于测定化合物单独作用和与五氮杂大环络合物(GC4419)组合作用的克隆源性细胞存活测定而测定的,显示对于增加量的抗坏血酸化合物的H1299细胞存活分数的曲线。使非小细胞肺癌细胞(H1299)在培养物中指数生长48小时。然后,将细胞用5-20μM GC4419处理24小时,并用抗坏血酸化合物(Asc)处理1小时,随后立即进行克隆生成测定。将细胞胰蛋白酶化、计数、再以各种更低的密度接种,并培养。将板子染色和计数,用于克隆存活测定。
图2是根据用于测定化合物单独作用和与五氮杂大环络合物(GC4419)组合作用的克隆源性细胞存活测定而测定的,显示对于增加量的抗坏血酸化合物的H292细胞存活分数的曲线。使肺癌细胞(H292)在培养物中指数生长48小时。然后,将细胞用5-20μM GC4419处理24小时,并用抗坏血酸化合物(Asc)处理1小时,随后立即进行克隆生成测定。将细胞胰蛋白酶化、计数、再以各种更低的密度接种,并培养。将板子染色和计数,用于克隆存活测定。
图3是根据用于测定化合物单独作用和与五氮杂大环络合物(GC4419)组合作用的克隆源性细胞存活测定而测定的,显示对于增加量的抗坏血酸化合物的SCC25细胞存活分数的曲线。人头颈鳞状细胞癌细胞(SCC25)在培养物中指数生长24小时。然后,将细胞用5-20μM GC4419处理24小时,并用抗坏血酸化合物(Asc)处理1小时,随后立即进行克隆生成测定。将细胞胰蛋白酶化、计数、再以各种更低的密度接种,并培养。将板子染色和计数,用于克隆存活测定。
图4是根据测定化合物单独作用和与五氮杂大环络合物(GC4419)组合作用的克隆源性细胞存活测定而测定的,显示对于增加量的抗坏血酸化合物的Cal27细胞存活分数的曲线。人舌癌细胞(Cal27)在培养物中指数生长48小时。然后,将细胞用5-20μM GC4419处理24小时,并用抗坏血酸化合物(Asc)处理1小时,随后立即进行克隆生成测定。将细胞胰蛋白酶化、计数、再以各种更低的密度接种,并培养。
图5是根据用于测定化合物单独作用和与五氮杂大环络合物(GC4419)组合作用的克隆源性细胞存活测定而测定的,显示对于增加量的抗坏血酸化合物的SQ20B细胞存活分数的曲线。人头颈鳞状细胞癌细胞(SQ20B)在培养物中指数生长48小时。然后,将细胞用5-20μM GC4419处理24小时,并用5-20pmol/细胞的抗坏血酸化合物(Asc)处理1小时。将细胞胰蛋白酶化、计数、再以各种更低的密度接种,并培养。将板子染色和计数,用于克隆存活测定。
图6是显示用抗坏血酸化合物和含有抗坏血酸化合物的组合处理的Cal 27细胞的存活分数的图。在克隆源性细胞存活测定中,测试与五氮杂大环络合物(GC4419)联用的抗坏血酸(AA)的作用,以测定组合单独的作用,和与电离辐射配对时的作用。人舌癌细胞(Cal27)在培养物中指数生长48小时。然后,单独、组合(GC+AA)和/或与一剂量的电离辐射(2Gy)配对地,将细胞用5μM GC4419处理3小时,和用10pmol/细胞的抗坏血酸化合物处理1小时。电离辐射剂量后,将细胞胰蛋白酶化、计数、再以各种更低的密度接种,并培养。将板子染色和计数,用于克隆存活测定。
图7是显示用抗坏血酸化合物和含有抗坏血酸化合物的组合处理的SQ20B细胞的存活分数的图。在克隆源性细胞存活测定中,测试与五氮杂大环络合物(GC4419)联用的抗坏血酸的作用,以测定组合单独的作用,和与电离辐射配对时的作用。将人头颈鳞状细胞癌细胞(SQ20B)接种,并在培养物中生长48小时。然后,单独、组合(GC+AA)和/或与一剂电离辐射(2Gy)配对地,将细胞用5μM GC4419处理24小时,和用10pmol/细胞的抗坏血酸化合物(AA)处理1小时。电离辐射剂量后,将细胞胰蛋白酶化、计数、再以各种更低的密度接种,并培养。将板子染色和计数,用于克隆存活测定。
图8是显示用抗坏血酸化合物和含有抗坏血酸化合物的组合处理的SQ20B细胞的存活分数的图。在克隆源性细胞存活测定中,测试与五氮杂大环络合物(GC4419)联用的抗坏血酸化合物的作用,以测定组合单独的作用,和与化疗物质顺铂配对时的作用。将人头颈鳞状细胞癌细胞(SQ20B)接种,并在培养物中生长48小时。然后,将细胞用顺铂处理6小时,10μM GC4419处理3小时,和用10pmol/细胞的抗坏血酸化合物(AA)处理1小时。然后,将细胞胰蛋白酶化、计数、再以各种更低的密度接种,并培养。将板子染色和计数,用于克隆存活测定。
图9是显示用GC4419、抗坏血酸化合物和GC4419与抗坏血酸化合物的组合处理的正常人成纤维细胞(NHFs)的标准化存活分数的图。将正常人成纤维细胞(NHFs)接种并在培养物(低FBS培养基)中生长48小时。然后,将NHFs用5μM GC4419处理24小时,随后用10pmol/细胞的抗坏血酸化合物处理1小时。
图10是根据用于测定化合物单独作用和与五氮杂大环络合物(GC4419)或者五氮杂大环络合物(GC4401)组合作用的克隆源性细胞存活测定而测定的,显示对于增加量的抗坏血酸化合物的H1299细胞存活分数的曲线。非小细胞肺癌细胞(H1299)在培养物中指数生长48小时。然后,将细胞用所示浓度的抗坏血酸化合物(Asc)处理1小时,并用10μM GC4419或者10μM GC4401处理24小时。24小时后,将细胞胰蛋白酶化、计数、再以各种更低的密度接种,并培养。将板子染色和计数,用于克隆存活测定。
图11是显示用抗坏血酸化合物和含有抗坏血酸化合物和/或金诺芬的组合处理的H1299细胞的存活分数的图。在克隆源性细胞存活测定中,测试与五氮杂大环络合物(GC4419)联用的抗坏血酸化合物的作用,以测定组合单独的作用,和与金诺芬配对时的作用。将非小细胞肺癌细胞(H1299)接种,并在培养物中生长48小时。然后,将细胞用1μM金诺芬处理24小时,10μM GC4419处理24小时,并用10pmol/细胞的抗坏血酸化合物(AA)处理1小时。然后,将细胞胰蛋白酶化、计数、再以各种更低的密度接种,并培养。将板子染色和计数,用于克隆存活测定。
简称和定义
提供下述定义和方法,以更好地定义本发明和在本发明实践中指导本领域普通技术人员。除非另外指出,术语应根据相关领域普通技术人员的常规用法理解。
“酰基”意指-COR基团,其中R是如文中定义的烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基,例如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
“酰氧基”意指-OCOR基团,其中R是如文中定义的烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基,例如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
“烷氧基”意指-OR基团,其中R是如文中定义的烷基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正-、异-或叔-丁氧基等。
“烷基”意指例如1~6个碳原子的直链饱和单价烃基团或者例如3~6个碳原子的支链饱和单价烃基团,例如C1-C6烷基诸如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构体形式)、戊基(包括所有异构体形式)等。
并且,除非另外说明,文中所用的术语“烷基”预期包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”,后者指含有替换烃骨架的一个或多个碳原子上的氢的取代基的烷基基团。事实上,除非另外说明,文中提到的所有基团预期包括取代和未取代的选项。
当与化学基团例如烷基和芳烷基联用时,术语“Cx-y”旨在包括链中含有x~y个碳的基团。例如术语Cx-y烷基指取代或未取代的饱和烃基团,包括链中含有x~y个碳原子的直链烷基和支链烷基基团。
除非另外说明,“亚烷基”指例如1~6个碳原子的直链饱和二价烃基或者例如3~6个碳原子的支链饱和二价烃基,例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烯基”指例如2~6个碳原子的直链不饱和一价烃基或者例如3~6个碳原子的支链饱和一价烃基,例如乙烯基团(乙烯基)、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基(包括所有异构体形式)、戊烯基(包括所有异构体形式)等。
“烷芳基”指通过用烷基基团替换一个或多个氢原子而由芳基衍生的一价基团。
“烯基环烯基”指通过用环烯基基团替换一个或多个氢原子而由烯基衍生的一价基团。
“烯基环烷基”指通过用烯基基团替换一个或多个氢原子而由环烷基衍生的一价基团。
“烷基环烯基”指通过用烷基基团替换一个或多个氢原子而由环烯基衍生的一价基团。
“烷基环烷基”指通过用烷基基团替换一个或多个氢原子而由环烷基衍生的一价基团。
“炔基”指例如2~6个碳原子的直链不饱和一价烃基或者例如3~6个碳原子的支链饱和一价烃基,例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。
“烷氧基”指通过用羟基基团替换一个或多个氢原子而由烷基衍生的一价基团。
“氨基”指–NRaRb基团,其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或芳基。
“芳烷基”指通过用芳基基团替换一个或多个氢原子而由烷基衍生的一价基团。
“芳基”指6~10个环原子的一价单环或双环芳香烃基,例如苯基或萘基。
“环”指3~10个碳原子的碳环饱和一价烃基。
“环烷基”指3~10个碳原子的环状饱和一价烃基,例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
“环烷基烷基”指通过用环烷基基团替换一个或多个氢原子而由烷基基团衍生的一价基团,例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基或环己基乙基等。
“环烷基环烷基”指通过用环烷基基团替换一个或多个氢原子而由环烷基基团衍生的一价基团。
“环烯基”指3~10个碳原子的环状单不饱和一价烃基,例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基等。
“环烯基烷基”指通过用环烯基基团替换一个或多个氢原子而由烷基基团衍生的一价基团,例如环丙烯基甲基、环丁烯基甲基、环戊烯基乙基或环己烯基乙基等。
“醚”指通过用烷氧基基团替换一个或多个氢原子而由烷基基团衍生的一价基团。
“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代,优选氟代或氯代。
“杂环”或“杂环基”指4~8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团,其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n的杂原子(其中n是0~2的整数),剩余环原子是C。杂环基环任选地与文中定义的(一个)芳基或杂芳基环稠合,前提是芳基和杂芳基环是单环的。与单环芳基或杂芳基环稠合的杂环基环在本申请中还称作“双环杂环基”环。此外,杂环基环的一个或两个环碳原子可任选地被–CO-基团替代。更尤其是,术语杂环基包括但不限于吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基(homopiperidino)、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪子基、四氢吡喃基、硫代吗啉代等。当杂环基环是不饱和的时,其可含有一个或两个环双键,前提是环不是芳香族的。当杂环基是饱和环,且不与上述芳基或杂芳基环稠合时,其在文中还称作饱和单环杂环基。
“杂芳基”指5~10个环原子的单价单环或双环芳香基团,其中一个或多个优选1个、2个或3个环原子是选自N、O或S的杂原子,剩余环原子是碳。代表性示例包括但不限于吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、唑基、异唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。
“硝基”意指–NO2。
“有机硫”意指单价基团–SR基团,其中R是氢、烷基或芳基。
“取代的烷基”、“取代的环”、“取代的苯基”、“取代的芳基”、“取代的杂环”和“取代的氮杂环”分别意指烷基、环、芳基、苯基、杂环或含氮杂环,其任选被1个、2个或3个取代基例如独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代、羟基、羟烷基或有机硫的取代基取代。
“硫醚”意指通过用–SR基团替代1个或多个氢原子而由烷基基团衍生的单价基团,其中R为烷基。
如文中所用,(i)文中和图中作为化合物401、4401或GC4401提到的化合物是指相同的化合物,(ii)文中和图中作为化合物403、4403或GC4403提到的化合物是指相同的化合物,(iii)文中和图中作为化合物419、4419或GC4419提到的化合物是指相同的化合物,和(iv)文中和图中作为化合物444、4444或GC4444提到的化合物是指代相同的化合物。
详述
本公开书的方面涉及癌症的治疗,其通过施用根据式(I)的五氮杂大环络合物与相应于抗坏血酸类化合物的至少一种活性物质进行,所述抗坏血酸类化合物选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐。治疗的实施方案可在需要其的患者中提供提高的癌细胞杀灭,以及与正常细胞相比,提供在杀死癌细胞方面改善的选择性。还可以将所述化合物作为另一种癌症疗法例如放疗和/或化疗的补充而施用,以提高其功效。
不受限于任何具体理论,认为式(I)的五氮杂大环络合物与相应于抗坏血酸类化合物的活性物质的组合可引起癌细胞的胞内H2O2水平增加,由此产生提高的氧化应激和细胞毒性。具体地讲,式(I)的五氮杂大环络合物能催化细胞中的超氧阴离子O2 -转化为H2O2,并由此认为至少部分由于增加的H2O2产生,促进癌细胞的细胞毒性。此外,当与式(I)的五氮杂大环络合物组合时,相应于抗坏血酸类化合物的活性物质可以能提供协同作用,由此增加细胞毒作用至足够传递显著的治疗益处的水平述。尽管所述协同作用的确切机制目前不知道,根据一理论,认为相应于抗坏血酸类化合物的活性物质可以以对式(I)五氮杂大环络合物提供补充的方式,产生增加的H2O2水平,因此就对癌症细胞的选择性杀灭,与单独的化合物之一相比,对于组合而言,产生出乎意料地良好效果。根据另一理论,式(I)的五氮杂大环络合物可以能“再生”相应于抗坏血酸类化合物的活性物质,如此,已在反应中为形成H2O2而消耗掉的抗坏血酸类化合物可再补足,由此在比化合物之一单独可实现的水平更高的水平上在癌细胞内维持更持续的H2O2产生。
因此,通过提供根据式(1)的五氮杂大环络合物和相应于抗坏血酸类化合物的活性物质的组合,已出乎意料地发现可在杀死癌细胞方面提供协同作用。因此,可将组合施用于癌症治疗,以及补充常规癌症治疗疗法,具有提高的治疗效果。
过渡金属五氮杂大环络合物
在一实施方案中,五氮杂大环络合物相应与式(I)的络合物:
其中
M是Mn2+或Mn3+;
R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链基团或者选自-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)的基团,其中R11和R12独立地是氢或烷基;
U与相邻的大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有3-20个环碳原子的环或杂环基;
V与相邻的大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有3-20个环碳原子的环或杂环基;
W与大环氮原子和其连接的大环碳原子一起形成芳香族或脂环族的、取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有2-20个环碳原子的含氮稠合杂环,前提是当W是稠合芳香杂环时,连接至氮(其是杂环和大环两者的部分)的氢以及连接至碳原子(其是杂环和大环两者的部分)的R1和R10不存在;
X和Y表示适当的配体,其衍生自任何单齿配位或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子;
Z是抗衡离子;
n是0-3的整数;且
虚线表示大环氮原子和过渡金属锰间的配位键。
如上所述,与式(I)五氮杂大环络合物有关,M是Mn2+或Mn3+。在其中五氮杂大环络合物相应于式(I)的一个具体实施方案中,M是Mn2+。在五氮杂大环络合物相应于式(I)的另一具体实施方案中,M是Mn3+。
在其中R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10中的一个或多个是烃基的实施方案中,例如,适当的烃基基团包括但不限于烯基、烯基环烯基、烯基环烷基、烷基、烷基环烯基、烷基环烷基、炔基、芳烷基、芳基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基和芳烷基。在一实施方案中,R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢、烃基、取代的烃基或杂环基。更优选地,在该实施方案中,R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢或低级烷基(例如C1-C6烷基,更典型地C1-C4烷基)。因此,例如R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10可以独立地是氢、甲基、乙基、丙基或丁基(直链、支链或环状)。在一优选实施方案中,R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢或甲基。
在其中五氮杂大环络合物相应于式(I)的一优选实施方案中,R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R7、R8、R9、R′9和R10各自是氢,并且R6和R′6之一是氢,R6和R′6中的另一个是甲基。在该实施方案中,例如R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R7、R8、R9、R′9和R10可以各自是氢,并且R′6是甲基。或者,例如R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10可以各自是氢,并且R6是甲基。在其中五氮杂大环络合物相应于式(I)的另一优选实施方案中,R1、R3、R4、R5、R′5、R′6、R7、R8和R10各自是氢,R2和R′2中的一个是氢,并且R2和R′2中的另一个是甲基,并且R9和R′9中的一个是氢,并且R9和R′9中的另一个是甲基。在该实施方案中,例如R1、R′2、R3、R4、R5、R′5、R7、R8、R9和R10各自是氢,并且R2和R′9是甲基。或者,例如,R1、R2、R3、R4、R5、R′5、R7、R8、R′9和R10各自是氢,并且R′2和R9是甲基。在其中五氮杂大环络合物相应于式(I)的另一实施方案中,R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10各自是氢。
在某些实施方案中,U和V基团独立地是具有3~20个环碳原子,更优选4~10个环碳原子的取代或未取代的稠合环烷基基团。在一具体实施方案中,U和V基团各自是反式-环己基稠合的环。
在某些实施方案中,W基团是取代或未取代的稠合杂芳香基。在一具体实施方案中,W基团是取代或未取代的稠合吡啶并(pyridino)基团。其中W是取代的稠合吡啶并基团,例如W基团通常在杂环氮原子对位的环碳原子上,被烃基或取代的烃基基团(例如烷基、取代的烷基)取代。在一优选实施方案中,W基团是未取代的稠合吡啶并基团。
如上所述,X和Y表示衍生自任何单齿配位或多齿配位配体或者配体系统或其相应阴离子(例如苯甲酸或苯甲酸盐阴离子,苯酚或酚盐阴离子,醇或醇盐阴离子)的适当配体。例如,X和Y可选自卤代、氧代、水合(aquo)、配位羟离子(hydroxo)、醇、酚、二氧、过氧(peroxo)、氢过氧(hydroperoxo)、烷基过氧、芳基过氧、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、氧化胺、肼、烷基肼、芳基肼、一氧化氮、氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、异氰酸盐、异硫氰酸盐、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸盐、亚硝酸盐、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基巯基羧酸、芳基巯基羧酸、烷基巯基硫代羧酸、芳基巯基硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、硫代硫酸盐、硫代亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、烷基膦、芳基膦、烷基膦氧化物、芳基膦氧化物、烷基芳基膦氧化物、烷基膦硫化物、芳基膦硫化物、烷基芳基膦硫化物、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三价膦酸、芳基三价膦酸、磷酸盐、硫代磷酸盐、亚磷酸盐、焦亚磷酸盐、三磷酸盐、氢磷酸盐、二氢磷酸盐、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨基甲酸盐、芳基氨基甲酸盐、烷基芳基氨基甲酸盐、烷基硫代氨基甲酸盐、芳基硫代氨基甲酸盐、烷基芳基硫代氨基甲酸盐、烷基二硫代氨基甲酸盐、芳基二硫代氨基甲酸盐、烷基芳基二硫代氨基甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、高氯酸盐、氯酸盐、亚氯酸盐、次氯酸盐、过溴酸盐、溴酸盐、亚溴酸盐、次溴酸盐、四卤锰酸盐、四氟硼酸盐、六氟锑酸盐、次磷酸盐(hypophosphite)、碘酸盐、高碘酸盐、偏硼酸盐、四芳基硼酸盐、四烷基硼酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、糖精、氨基酸、氧肟酸、硫代甲苯磺酸盐,以及离子交换树脂的阴离子,或其相应的阴离子等。在一实施方案中,如果存在,X和Y独立选自卤代、硝酸盐和碳酸氢盐配体。例如,在该实施方案中,如果存在,X和Y是卤代配体例如氯代配体。
此外,在一实施方案中,X和Y相应于-O-C(O)-X1,其中各X1是-C(X2)(X3)(X4),并且各X1独立地是取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4);
各X2独立地是取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基;
各X3独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X5C(=O)R13,其中X5是NH或O,并且R13是C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基或者-OR14,其中R14是C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基或者与X4一起是(=O);和
各X4独立地是氢或者与X3一起是(=O)。
还在另一实施方案中,X和Y独立选自电荷-中和的阴离子,其衍生自任何单齿配位或多齿配位配体和配体系统,及其相应阴离子;或者X和Y独立地连接至R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10中的一个或多个。
在相应于式(I)的五氮杂大环络合物中,Z是抗衡离子(例如电荷-中和的阴离子),其中n是0-3的整数。一般来讲,Z可相应于与X和Y相关的上述基团的抗衡离子。
结合地,一些优选实施方案是五氮杂大环络合物相应于式(I),其中
M是Mn2+或Mn3+;
R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢或低级烷基;
U和V各自是反式-环己基稠合环;
W是取代或未取代的稠合吡啶并基团;
X和Y是配体;和
Z,如果存在,是电荷-中和的阴离子。
更优选,在所述实施方案中,M是Mn2+;R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢或甲基;U和V各自是反式-环己基稠合环;W是未取代的稠合吡啶并基团;并且X和Y独立是卤代配体(例如氟代、氯代、溴代、碘代)。Z,如果存在,是卤族阴离子(例如氟离子、氯离子、溴离子、碘离子)。
还在另一实施方案中,五氮杂大环络合物如下式(II)所示:
其中
X和Y表示衍生自任何单齿配位或多齿配位配体或配体系统或其相应阴离子的适当配体;且
RA、RB、RC和RD独立地是氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链基团或者选自-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)的基团,其中R11和R12独立地是氢或烷基。
此外,在一实施方案中,五氮杂大环络合物是式(III)或式(IV)所示的:
其中
X和Y表示衍生自任何单齿配位或多齿配位配体或配体系统或其相应阴离子的适当配体;和RA、RB、RC和RD独立地是氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链基团或者选自-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)的基团,其中R11和R12独立地是氢或烷基。
还在另一实施方案中,五氮杂大环络合物是选自式(V)-(XVI)的式所示的化合物:
用于文中所述的方法和组合物的一些特别优选的五氮杂大环络合物包括相应于式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(7)的那些:
其中,在式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(7)的各式中,X和Y独立地是配体。例如,根据一实施方案,用于文中所述方法和组合物的五氮杂大环络合物包括相应于式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(7)中的那些,在所述各式中,X和Y是卤代例如氯代。或者,X和Y是除氯代之外的配体。
在特别优选的实施方案中,五氮杂大环络合物相应于式(6)或式(7):
文中6(例如诸如在Riley,D.P.,Schall,O.F.,2007,Advances in InorganicChemistry,59:233-263中所述的二氯代络合物形式)和7(例如7的二氯代络合物形式)的化学结构是一致的,除了它们具有镜像手性;也就是说,对映体结构是不重合的。
例如,五氮杂大环络合物可相应于下述络合物的至少一种:
还在另一实施方案中,五氮杂大环络合物可相应于下述络合物和/或其对映体的至少一种:
还在另一实施方案中,五氮杂大环络合物相应于式(8):
其中
M是过渡金属(例如Mn2+、Mn3+);
R1A、R1B、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R6A、R6B、R7A、R7B、R8A、R8B、R9A、R9B、R10A和R10B独立地是:
(i)氢;
(ii)独立选自以下的基团:烯基、烯基环烯基、烯基环烷基、烷基、烷基环烯基、烷基环烷基、炔基、芳烷基、芳基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基、杂环基和芳烷基基团,以及连接至氨基酸(即α-氨基酸)α-碳的基团;或者
(iii)独立选自以下的基团:-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、-OP(O)(OR11)(OR12)和连接至氨基酸(即α-氨基酸)α-碳的取代基,其中R11和R12独立地是氢或烷基;
(iv)一些取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或者不饱和的含有3~20个碳环原子的环或杂环,其包括:
(a)R1A或R1B和R2A或R2B;R3A或R3B和R4A或R4B;R5A或R5B和R6A或R6B;R7A或R7B和R8A或R8B;R9A或R9B和R10A或R10B,以及它们各自连接的碳原子;
(b)R10A或R10B和R1A或R1B;R2A或R2B和R3A或R3B;R4A或R4B和R5A或R5B;R6A或R6B和R7A或R7B;或者R8A或R8B和R9A或R9B,以及它们各自连接的碳原子;或者
(c)R1A和R1B;R2A和R2B;R3A和R3B;R4A和R4B;R5A和R5B;R6A和R6B;R7A和R7B;R8A和R8B;R9A和R9B;或者R10A和R10B,以及它们各自连接的碳原子;或者
(v)上述(i)~(iv)中任何一个的组合;
各X1独立地是取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4);
各X2独立地是取代或未取代的苯基或者取代或未取代的烷基;
各X3独立地是氢、羟基、烷基、氨基、-X5C(O)R13(其中X5是NH或O,并且R13是C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)或者-OR14(其中R14是C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)或者与X4一起是=O;
各X4独立地是氢或者与X3一起是=O;且
过渡金属锰和大环氮原子之间的键,以及过渡金属锰和轴向配体–OC(O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
在一实施方案中,相应于式(8)的五氮杂大环络合物是络合物式(IER1)、(IES1)、(IER2)、(IES2)、(IER3)或(IES3)之一:
其中
M是Mn+2或Mn+3;
各X1独立地是取代或未取代的苯基或-C(X2)(X3)(X4);
各X2独立地是取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基;
各X3独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基,或者与X4一起是=O;
各X4独立地是氢或者与X3一起是=O;且
锰和大环氮原子之间的键,以及锰和轴向配体–OC(O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
在一实施方案中,各X1是-C(X2)(X3)(X4),并且各-C(X2)(X3)(X4)相应于下表所示的组合1-9中的任何一个:
在一实施方案中,式8的五氮杂大环络合物包括相应于下式的化合物:
还在另一实施方案中,式(1)五氮杂大环络合物中的X和Y相应于式(8)中的配体。例如,式(1)络合物中的X和Y可相应于-O-C(O)-X1,其中X1是上面式(8)络合物中定义的。
在一实施方案中,五氮杂大环络合物的对映体纯度是大于95%,更优选大于98%,更优选大于99%,并最优选大于99.5%。如文中所用,术语“对映体纯度”指具有所述绝对立体化学的化合物的量,表示为所述化合物及其对映体的总量的百分数。在一实施方案中,五氮杂大环络合物的非对映异构体纯度是大于98%,更优选大于99%,并最优选大于99.5%。如文中所用,术语“非对映异构体纯度”指具有所述绝对立体化学的化合物的量,表示为所述化合物及其非对映异构体的总量的百分数。测定非对映异构体纯度和对映体纯度的方法是本领域众所周知的。非对映异构体纯度可通过能定量区分化合物及其非对映体的任何分析方法例如高效液相色谱(HPLC)测定。类似地,对映体纯度可通过能定量区分化合物及其对映体的任何分析方法测定。测定对映体纯度的适当的分析方法的示例包括而不限于利用偏光计的平面偏振光旋光度,以及利用手性柱填充材料的HPLC。
在一实施方案中,五氮杂大环络合物的治疗有效量可以是当施用至患者时,足够提供至少0.1μM血浆峰浓度的量。例如,在一实施方案中,可将五氮杂大环络合物以当施用至患者时足够提供至少1μM的血浆峰浓度的量施用。在另一实施方案中,可将五氮杂大环络合物以当施用至患者时足够提供至少10μM的血浆峰浓度的量施用。一般来讲,不将五氮杂大环络合物以当施用至患者时提供大于40μM的血浆峰浓度的量施用。例如,可将五氮杂大环络合物以足够在患者中提供0.1μM至40μM的血浆峰浓度的量施用。作为另一个示例,可将五氮杂大环络合物以足够在患者中提供0.5μM至20μM的血浆峰浓度的量施用。作为另一个示例,可将五氮杂大环络合物以足够在患者中提供1μM至10μM的血浆峰浓度的量施用。
在另一实施方案中,以患者每kg体重施用的五氮杂大环络合物的剂量可以是至少0.1mg/kg。例如,以患者每kg体重施用的五氮杂大环络合物的剂量可以是至少0.5mg/kg。作为另一个示例,以患者每kg体重施用的五氮杂大环络合物的剂量可以是至少1mg/kg。一般来讲,以患者每kg体重施用的五氮杂大环络合物的剂量将不超过10mg/kg。例如,以患者每kg体重施用的五氮杂大环络合物的剂量可以是0.1~10mg/kg。作为另一个示例,以患者每kg体重施用的五氮杂大环络合物的剂量可以是0.5~5mg/kg。还作为另一个示例,以患者每kg体重施用的五氮杂大环络合物的剂量可以是1~5mg/kg。
在一实施方案中,上述剂量和/或血浆浓度可以是特别适合于相应于GC4419的五氮杂大环络合物,尽管它们还可以是适合于其他五氮杂大环化合物。此外,本领域普通技术人员应该知道根据因素例如所用具体化合物的分子量和/或活性,如何调整剂量和/或血浆浓度。例如,对于活性为GC4419两倍的五氮杂大环络合物,剂量和/或血浆浓度可以减半,或者对于分子量比GC4419大的五氮杂大环络合物,可以使用相应更高的剂量。
抗坏血酸类化合物
在一实施方案中,与五氮杂大环络合物一起施用的活性物质相应于选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的抗坏血酸类化合物。也就是说,抗坏血酸类化合物可以是抗坏血酸、抗坏血酸的药学上可接受的盐形式、抗坏血酸的衍生物形式、以及抗坏血酸衍生物的药学上可接受的盐形式中的至少一种形式的。当与文中所述的式(I)五氮杂大环络合物组合时,选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的抗坏血酸类化合物可以能就杀死癌症细胞发挥协同作用。
抗坏血酸的IUPAC名称称作(5R)-[(1S)-1,2-二羟基乙基]-3,4-二羟基呋喃-2(5H)-酮,并还根据其通用名称作维生素C。抗坏血酸的结构式如下所示:
抗坏血酸的抗坏血酸衍生物可包含各种不同化合物,包括但不限于抗坏血酸酯、磷酸化抗坏血酸类化合物、抗坏血酸类似物,并且还包括抗坏血酸的立体异构体例如异抗坏血酸(D-异抗坏血酸)。
在一实施方案中,抗坏血酸衍生物包含抗坏血酸酯,其通用结构如下所示:
其中R可以是例如具有至多25个碳原子的支链或无支链烷基基团。在一实施方案中,抗坏血酸酯可以是脂肪酸酯,具有对于基团R的饱和或不饱和脂肪酸链。脂肪酸链可以是例如少于6个碳的短链脂肪酸,6-12个碳原子的中链脂肪酸或者多于12个碳原子的长链脂肪酸。在一实施方案中,形成抗坏血酸酯的脂肪酸选自辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、棕榈油酸、油酸、肉豆蔻脑酸、亚油酸、花生四烯酸和二十碳五烯酸。例如,抗坏血酸酯可以是中链至长链脂肪酸酯,例如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸月桂酸酯、抗坏血酸肉豆蔻酸酯和抗坏血酸山萮酸酯中的至少一种。抗坏血酸酯还可包括较短链酯例如抗坏血酸乙酸酯和抗坏血酸丙酸酯。在一实施方案中,抗坏血酸衍生物还可包含抗坏血酸异构体的酯例如异抗坏血酸酯。
还在另一实施方案中,抗坏血酸衍生物可包括抗坏血酸的磷酸化形式。例如,磷酸化衍生物可通过用磷酸酯基团替换抗坏血酸化合物的一个或多个OH基团而形成,例如形成2-磷酸基-L-抗坏血酸。在一实施方案中,磷酸化抗坏血酸衍生物可包括磷酸化抗坏血酸酯衍生物,例如上述抗坏血酸和/或异抗坏血酸的脂肪酸酯的磷酸化衍生物。例如,磷酸化抗坏血酸衍生物可包括磷酸化抗坏血酸棕榈酸酯。在另一实施方案中,抗坏血酸衍生物可包括具有在C6位取代的硫原子的抗坏血酸,其通过连接基团(例如烷基连接基团诸如C3-C21连接基团)与三苯基基团轭合,例如在Finichiu等人,Free Radic.Biol.Med.89:668-678(2015)中所述的“MitoC”化合物中。
在另一实施方案中,抗坏血酸衍生物可包括在抗坏血酸的2、3、4、5和6碳上有取代的抗坏血酸衍生物。取代可以是例如氨基、硫酸根合(sulfato)、脂肪酸、异亚丙基、脱氧、氟代、氯代、溴代、碘代、苯基、硝基苯基和三氟苯基取代。例如,抗坏血酸衍生物可包括2-氨基-l-抗坏血酸、2-硫酸根合-l-抗坏血酸、2-O-十八烷基-l-抗坏血酸、2-O-肉豆蔻基-l-抗坏血酸、3-O-苄基-l-抗坏血酸、3-O-十八烷基-l-抗坏血酸、5,6-异亚丙基-l-抗坏血酸、3-O-甲氧甲基,5,6-异亚丙基-l-抗坏血酸、6-脱氧-l-抗坏血酸、6-脱氧氟-l-抗坏血酸、6-脱氧氯-l-抗坏血酸、6-脱氧溴-l-抗坏血酸、6-脱氧碘-l-抗坏血酸、6-脱氧苯基-l-抗坏血酸、6-脱氧硝基苯基-l-抗坏血酸和6-脱氧三氟苯基-l-抗坏血酸中的至少一种,如Rumset等人,The Journal of Biological Chemistry 274(33):23215-23222(1999)所述。
根据另一实施方案,抗坏血酸衍生物包括抗坏血酸的亲脂类似物,其包括根据Weber等人,J.Pharm.Pharmacol.52:523-530(2000)所述的4-苯甲酰基-3-羟基呋喃-2-(5H)-酮类和4-乙酰基-5-芳基-3,4-二氢-呋喃-2(5H)-酮类。具体地讲,在一实施方案中,所述化合物可包含抗坏血酸C4碳处的氢的取代(代替基团CH2(OH)-CH2(OH)),以及抗坏血酸C3碳处的C(=O)-Ar取代(代替OH),其中Ar可以是4-OCH3C6H4、3-OCH3C6H4、2-OCH3C6H4、3,4-OCH3C6H4、3,4,5-OCH3C6H2、4-OH C6H4、3-OH C6H4和/或2-OH C6H4中的任何一个。还在另一实施方案中,所述化合物可含有抗坏血酸C4碳处的2-OH C6H4取代(代替基团CH2(OH)-CH2(OH))和抗坏血酸C3碳处的C(=O)-Ar取代(代替OH),其中Ar可以是3-OH C6H4和/或4-OCH3C6H4中的任何一个。还在另一实施方案中,所述化合物可含有抗坏血酸C4碳处的Ar取代(代替基团CH2(OH)-CH2(OH))和抗坏血酸C3碳处的C(=O)-CH3取代(代替OH),其中Ar可以是4-OCH3C6H4、3-OCH3C6H4、2-OCH3C6H4、4-OH C6H4、3-OH C6H4和4-OH-3,5-OCH3C6H2中的任何一个。
在一实施方案中,抗坏血酸和/或抗坏血酸衍生物的药学上可接受的盐可包括对于施用至患者可接受的任何盐形式。药学上可接受的盐形式的示例包括碱金属和/或碱土金属盐,例如钠盐、镁盐、钙盐和钾盐中的一种或多种。例如,抗坏血酸的药学上可接受的盐可以选自抗坏血酸钠盐、抗坏血酸镁盐、抗坏血酸钙盐和抗坏血酸钾盐。在一实施方案中,药学上可接受的盐可以是抗坏血酸钠。还可以提供抗坏血酸和/或抗坏血酸衍生物的其他无机或有机盐形式。
可以将相应于抗坏血酸类化合物的活性物质以足够提供治疗效果的量施用。例如,可以将抗坏血酸类化合物以与式(I)五氮杂大环络合物的量相关的在癌症治疗中提供治疗效果的量施用。在一实施方案中,可以将相应于抗坏血酸类化合物的活性物质以抗坏血酸类化合物与式(I)五氮杂大环络合物的至少20:1的重量比率施用。在另一实施方案中,可以将相应于抗坏血酸类化合物的活性物质以相应于抗坏血酸类化合物的活性物质与式(I)五氮杂大环络合物的至少100:1的重量比率施用。还在另一实施方案中,相应于抗坏血酸类化合物的活性物质与式(I)五氮杂大环络合物的重量比率为至少1,000:1。还在另一实施方案中,相应于抗坏血酸类化合物的活性物质与式(I)五氮杂大环络合物的重量比率为至少10,000:1。一般来讲,相应于抗坏血酸类化合物的活性物质与式(I)五氮杂大环络合物的重量比率将不超过50,000:1。例如,抗坏血酸类化合物与式(I)五氮杂大环络合物的重量比率可以是20:1~50,000:1。作为另一个示例,抗坏血酸类化合物与式(I)五氮杂大环络合物的重量比率可以是50:1~10,000:1。作为另一个示例,抗坏血酸类化合物与式(I)五氮杂大环络合物的重量比率可以是100:1~1,000:1。
在一实施方案中,相应于抗坏血酸类化合物的活性物质的治疗有效量可以是当施用至患者时足够提供至少1mM血浆峰浓度的量。例如,在一实施方案中,可以将相应于抗坏血酸类化合物的活性物质以当施用至患者时足够提供至少2mM血浆峰浓度的量施用。作为另一个示例,在一实施方案中,可以将相应于抗坏血酸类化合物的活性物质以当施用至患者时足够提供至少5mM血浆峰浓度的量施用。例如,在一实施方案中,可以将相应于抗坏血酸类化合物的活性物质以当施用至患者时足够提供至少10mM血浆峰浓度的量施用。在另一实施方案中,可以将相应于抗坏血酸类化合物的活性物质以当施用至患者时足够提供至少20mM血浆峰浓度的量施用。一般来讲,不将相应于抗坏血酸类化合物的活性物质以当施用至患者时提供大于40mM血浆峰浓度的量施用。例如,可以将相应于抗坏血酸类化合物的活性物质以足够在患者中提供1mM~40mM血浆峰浓度的量施用。作为另一个示例,可以将相应于抗坏血酸类化合物的活性物质以足够在患者中提供2mM~25mM血浆峰浓度的量施用。作为另一个示例,可以将相应于抗坏血酸类化合物的活性物质以足够在患者中提供5mM~25mM血浆峰浓度的量施用。作为另一个示例,可以将相应于抗坏血酸类化合物的活性物质以足够在患者中提供10mM~25mM血浆峰浓度的量施用。作为另一个示例,可以将相应于抗坏血酸类化合物的活性物质以足够在患者中提供15mM~25mM血浆峰浓度的量施用。
还在另一个实施方案中,每kg患者体重施用的相应于抗坏血酸类化合物的活性物质的剂量可以是至少100mg/kg。例如,每kg患者体重施用的相应于抗坏血酸类化合物的活性物质的剂量可以是至少500mg/kg。作为另一个示例,每kg患者体重施用的相应于抗坏血酸类化合物的活性物质的剂量可以是至少1,000mg/kg。一般来讲,每kg患者体重施用的相应于抗坏血酸类化合物的活性物质的剂量将不超过2,000mg/kg。例如,每kg患者体重施用的相应于抗坏血酸类化合物的活性物质的剂量可以是100~2,000mg/kg。作为另一个示例,每kg患者体重施用的相应于抗坏血酸类化合物的活性物质的剂量可以是500~1,500mg/kg。还作为另一个示例,每kg患者体重施用的相应于抗坏血酸类化合物的活性物质的剂量可以是1,000~1,500mg/kg。
在一实施方案中,上述剂量和/或血浆浓度可以是特别适合于相应于抗坏血酸的抗坏血酸类化合物,尽管它们还可以是适合于其他抗坏血酸类化合物。此外,本领域技术人员应该知道基于因素例如使用的具体化合物的分子量和/或活性,如何调整剂量和/或血浆浓度。例如,对于活性为抗坏血酸两倍的抗坏血酸类化合物,剂量和/或血浆浓度可以减半,或者对于具有比抗坏血酸高的分子量的抗坏血酸类化合物,可以使用相应更高的剂量。根据使用的具体化合物的具体活性和/或分子量,以及其他性质,还可以相应调整抗坏血酸类化合物与五氮杂大环化合物的重量比率。
其他活性物质
在一实施方案中,可将一种或多种其他活性物质与用式(I)五氮杂大环络合物和相应于抗坏血酸类化合物的活性物质的施用方案联用,以提供改善的治疗。例如,其他活性物质可包括抑制H2O2代谢的一种或多种硫氧还原蛋白还原酶抑制剂,以及能抑制谷胱甘肽依赖性H2O2通路的谷胱甘肽消耗物质,以便增加H2O2的细胞内水平,和其他适当活性物质。所述其他活性物质可用作五氮杂大环络合物和相应于抗坏血酸类化合物的活性物质的组合疗法和/或组合制剂(例如文中所述的组合治疗方法和/或制剂中的任何一种)的一部分。
硫氧还原蛋白还原酶抑制剂
在一实施方案中,硫氧还原蛋白还原酶抑制剂是抑制硫氧还原蛋白还原酶的化合物,该酶催化硫氧还原蛋白还原。硫氧还原蛋白可作为降低活性氧种类例如H2O2水平的还原剂。因此,硫氧还原蛋白还原酶的抑制保持硫氧还原蛋白于其还原态,由此降低硫氧还原蛋白的除去活性氧种类例如H2O2的能力。在一实施方案中,选择的用于与五氮杂大环络合物和抗坏血酸类化合物组合的硫氧还原蛋白还原酶抑制剂是显示硫氧还原蛋白还原酶抑制作用并还是接受化合物的患者在治疗上可以接受的化合物。例如,硫氧还原蛋白还原酶抑制剂可以是金诺芬,金硫葡糖,氯(三乙基膦)金(I)(TEPAu),硫代苹果酸金,硫代苹果酸金钠,硫代硫酸金钠(sodium aurothiosulfate),乙酸金,1,2,5-硒二唑及其衍生物(例如,如Liang等人,Eur.J.Med.Chem.,84,335-342(2014)中所述的),与2-乙酰吡啶-N(4)-邻氯苯基缩氨基硫脲的金属络合物诸如钯(II)、铂(II)、铋(III)、锑(III)和金(III)的金属络合物(例如,如Parillha等人,Eur.J.Med.Chem.,84,537-544(2014)中所述的)和/或其药学上可接受的盐中的至少一种。通过其他实施例,硫氧还原蛋白还原酶抑制剂可以是金诺芬(金(+1)阳离子;3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)烷-2-硫醇盐;三乙基)和金硫葡糖(金(1)(2S,3S,4R,5S)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)-烷-2-硫醇盐)中的至少一种。
谷胱甘肽消耗物质
在一实施方案中,谷胱甘肽消耗物质是降低癌细胞中谷胱甘肽水平的物质。谷胱甘肽消耗物质可以是通过一些不同机制中的任何一种,起消耗谷胱甘肽作用的化合物。例如,在一实施方案中,谷胱甘肽消耗物质是谷胱甘肽合成抑制剂,例如丁硫氨酸亚砜亚胺(buthionine sulfoximine)。在另一实施方案中,谷胱甘肽消耗物质是xc -半胱氨酸/谷氨酸盐反向转运体抑制剂,例如柳氮磺胺吡啶。还在另一实施方案中,谷胱甘肽消耗物质是谷胱甘肽还原酶抑制剂,例如2-乙酰氨基-3-[4-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基硫烷基硫羰基氨基)苯基硫代氨甲酰基硫烷基]丙酸(2-AAPA)。在一实施方案中,谷胱甘肽消耗物质可包括丁硫氨酸亚砜亚胺、柳氮磺胺吡啶、荜茇酰胺(piperlongumine)、N-乙基马来酰亚胺、N-芘基马来酰亚胺、2-AAPA、爱拉斯汀(erastin)、索拉菲尼(sorafenib)、1S,3R-RSL3、DPI19、DPI18、DPI17、DPI13、DPI12、DPI10(ML210)、DPI7(ML162)(Cao等人,Cell Mol.Life Sci.,(2016))和六甲蜜胺和/或其药学上可接受的盐中的至少一种。一些所述适当的谷胱甘肽消耗物质的结构如下:
DPI13=N-[2-(烯丙氧基)苄基]-N-1,3-苯并二氧戊环-5-基-2-氯乙酰胺
DPI17=6-(氯甲基)-N-(2-萘基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
DPI18=6-(氯甲基)-N-(4-乙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
DPI19=2-氯-N-庚基-N-间-甲苯基-乙酰胺
在一实施方案中,谷胱甘肽消耗物质包括丁硫氨酸亚砜亚胺和柳氮磺胺吡啶和/或其药学上可接受的盐中的至少一种。
施用方法
根据一实施方案,将相应于抗坏血酸类化合物的活性物质与五氮杂大环络合物作为共同治疗或组合治疗施用,所述抗坏血酸类化合物选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐。根据文中所述方法的共同治疗或组合治疗预期包含治疗方案中各化合物以依次方式施用,其将提供药物组合的有益作用,并且还预期包含这些物质以基本同时的方式共同施用,例如在含有固定比率的所述活性物质的单个胶囊中或者在各物质的多个分开的胶囊中,或者单个或多个肠胃外施用,或者其他施用途径和剂型。因此,当组合施用时,可将治疗物质(即五氮杂大环络合物和/或所述活性物质)配制为同时或在不同时间依次施用的分开的组合物,或者可将治疗物质作为单一组合物施用。药物组合物和制剂在文中其他地方讨论。此外,虽然相应于抗坏血酸类化合物的活性物质在文中提到是选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物、或者抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的药学上可接受的盐,但是应当注意的是,这些化合物的所有组合明确包括于文中。此外,还可以将其他活性物质例如上文所述的硫氧还原蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽消耗物质作为共同治疗或组合治疗与五氮杂大环络合物和抗坏血酸类化合物一起施用。
五氮杂大环络合物和相应于抗坏血酸类化合物的活性物质不必同时或基本同时施用;可将所述物质和化合物依次施用。同时或基本同时施用或者依次施用的益处完全由专业医生决定。例如,虽然对于一种特定治疗,含有五氮杂大环络合物的药物组合物或制剂在组合中首先施用可能是有利的,但是在另一种治疗中,相应于抗坏血酸类化合物的活性物质先施用(或者五氮杂大环络合物先施用)可能是有利的。还要理解:五氮杂大环络合物与相应于抗坏血酸类化合物的活性物质的即时组合可以与治疗癌症(通常是癌性肿瘤)的其他方法联合,所述其他方法包括但不限于放疗和手术或者其他化疗。还要理解:可以将另外的活性物质例如细胞生长抑制剂或休眠剂或者止吐剂,如果有的话,或者上述硫氧还原蛋白还原酶抑制剂或谷胱甘肽-消耗物质与其他协同治疗中的任何一种或全部依次或同时施用。
因此,治疗方法的实施方案包括其中将五氮杂大环络合物和相应于抗坏血酸类化合物(选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物、抗坏血酸的药学上可接受的盐、抗坏血酸衍生物的药学上可接受的盐及其组合)的活性物质同时或依次施用。例如,本公开书包含治疗癌症的方法,其中将五氮杂大环络合物和相应于抗坏血酸类化合物的活性物质同时或依次施用。其他活性物质还可以与五氮杂大环络合物和相应于抗坏血酸类化合物的活性物质同时或依次施用。
如上所述,如果不将五氮杂大环络合物和相应于抗坏血酸类化合物的活性物质同时或基本同时施用,那么组分施用的开始顺序可以是不同的。
因此,例如,可将五氮杂大环络合物先施用,随后将活性物质(例如选自抗坏血酸和抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的抗坏血酸类化合物)施用;或者可将活性物质(例如抗坏血酸类化合物)先施用,随后将五氮杂大环络合物施用。在单一治疗方案中,所述的可选的施用可重复。评价治疗的疾病和患者的情况后,治疗方案中,施用顺序的确定和各治疗物质施用的重复数完全是在专业医生的知识范围内。作为另一个实例,可首先将活性物质(例如抗坏血酸类化合物)施用(例如以增加过氧化物的产生)。然后,用五氮杂大环络合物施用而继续治疗(例如以从过氧化物产生新过氧化氢),直到完成治疗方案。发挥文中所述作用的其他施用次序被考虑在内,并还可以提供其他活性物质的其他施用顺序。
在一实施方案中,将个体用五氮杂大环络合物预先治疗(即将五氮杂大环络合物预先施用),随后施用活性物质(例如选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的抗坏血酸类化合物),或者反之亦然。根据所述实施方案,五氮杂大环络合物施用后,优选至少1小时,但不超过3天将所述活性物质施用,或者反之亦然。例如,在一实施方案中,五氮杂大环络合物施用后,1小时至2天之间将所述活性物质施用,或者反之亦然。在另一实施方案中,五氮杂大环络合物施用后1小时至1天之间,施用活性物质,或者反之亦然。例如,五氮杂大环络合物施用后在1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时或48小时之内,施用活性物质,或者反之亦然。在一特定实施方案中,例如五氮杂大环络合物施用后在24小时之内施用活性物质,或者反之亦然。在这些和其他实施方案中,可将五氮杂大环络合物以多个剂量施用,直到所述活性物质施用。
或者,可将个体用所述活性物质(例如抗坏血酸类化合物)预处理,随后施用五氮杂大环络合物或者反之亦然。根据所述实施方案,优选在所述其他活性物质的至少1个血浆半衰期内,但是不超过所述其他活性物质的4个血浆半衰期,施用五氮杂大环络合物,或者反之亦然。例如,可将五氮杂大环络合物在所述其他活性物质的1、2或3个血浆半衰期内施用,或者反之亦然。
在其他替代实施方案中,可将个体用五氮杂大环络合物预处理,随后施用活性物质(例如抗坏血酸类化合物),再然后施用另外的五氮杂大环络合物。根据该实施方案,例如,可将标准五氮杂大环络合物剂量分成两部分(或更多部分),在施用活性物质之前,施用一部分五氮杂大环络合物,并将第二部分五氮杂大环络合物在活性物质施用之后施用。还可使用这种交错的治疗方案,其中首先施用活性物质。此外,可将个体用部分或全部剂量的五氮杂大环络合物预处理,随后施用第一种活性物质(例如抗坏血酸类化合物),然后施用另外(或者部分)剂量的五氮杂大环络合物,再然后施用第二种活性物质(例如相同或不同的抗坏血酸类化合物)。此外,可将个体用部分或全部剂量的五氮杂大环络合物预处理,随后施用大于一种活性物质(例如大于一种抗坏血酸类化合物),然后施用另外的(或部分)剂量的五氮杂大环络合物。
如下文更详细的描述,还可将本公开书的组合与其他众所周知的治疗物质共同施用,所述其他治疗物质因其对抗正治疗的病症的特定有用性而选择。或者,当多重组合制剂是不适当时,可将组合与已知药学上可接受的物质依次施用。
通常,可根据本领域众所周知的治疗方案,施用五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)。对于本领域技术人员,显而易见的是各组分的施用可根据治疗的疾病,以及五氮杂大环络合物和活性物质对所述疾病的作用而变化。并且,根据专业医生的知识,治疗方案(例如施用的剂量和时间)可根据观察到的施用的治疗物质(即五氮杂大环络合物、活性物质)对患者的效果,以及根据观察到的疾病对施用的治疗物质的响应而变化。
并且,一般来讲,不是必须将五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)在相同药物组合物中施用,并且因为不同的物理和化学特征,可能必须通过不同的途径施用。例如,可将五氮杂大环络合物口服施用,以产生和维持其良好的血液水平,并可将活性物质(例如抗坏血酸类化合物)静脉施用或者反之亦然。如果可能,在相同药物组合物或者单分开的药物组合物(例如两个或三个分开的组合物)中,施用方式和施用适当性的确定完全在专业医生的知识范围内。初始施用可根据本领域已知的建立的方案进行,然后,基于观察到的效果,专业医生可调整剂量、施用方式和施用时间。
五氮杂大环络合物和活性物质(各活性物质在文中详细描述),以及其他相关疗法(例如化疗或放射)的具体选择将取决于主治医生的诊断,以及他们对患者情况和适当治疗方案的判断。
因此,根据经验和知识,执业医师可依据个体患者的需求,随着治疗的进行,调整关于治疗的组分(五氮杂大环络合物和活性物质)的施用的各个方案。
在判断施用剂量的治疗是否是有效的方面,主治医生将考虑患者的一般健康状况,以及更明确的体征例如疾病相关症状的减轻、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际缩减或者转移的抑制。可通过标准方法例如放射学研究诸如CAT或MRI扫描,测量肿瘤的大小,并且可将连续测量用于判断是否已延缓或者甚至逆转肿瘤的生长。还可将疾病相关症状例如疼痛的减轻,以及总体情况的改善用于帮助判断治疗效果。
可将构成所述组合的产品同时、分开地或者间隔一段时间施用,以便得到组合的最大作用;每次施用,可能的是改变其持续时间,从各组分(分开的制剂中的或单一制剂中的)的快速施用至相对持续的输注。因此,对于本公开书的目的,组合不仅仅限于组分物理联合得到的那些,而且也不限于允许分开施用的那些,所述分开施用可以是同时的或者间隔一段时间。
因此,文中所述组分的施用可作为单一事件或者历经一段治疗时程而进行。例如,可将五氮杂大环络合物和一种或多种活性物质(例如抗坏血酸类化合物)(同时或依次)施用,以小时计(例如每小时、每两小时、每三小时、每四小时、每五小时、每六小时等)、每天、每周、每两周地或者每月地施用。对于急性病症的治疗,治疗时程可以是至少几个小时或数天。某些病症能将治疗从几天延长至几周。例如,治疗能延长一周、两周或三周。对于更慢性的病症,治疗可从数周延长至数月、一年或更长或者需要所述治疗的患者的一生。或者,可将化合物和物质每小时、每天、每周、每两周或每月施用,持续数周、数月、数年或者患者一生,作为预防措施。
施用至患者的包含五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)的药物组合物的剂量或量应该是对于预期目的的有效量,即治疗或预防一种或多种疾病、病理病症和文中讨论的医学情况,特别是癌症。一般来讲,施用的组合物的有效量可根据各种因素例如需要所述治疗的患者的年龄、重量、性别、饮食、施用途径和医学症状而变化。下文更完整地讨论尤其优选的剂量。然而,应该理解:文中所述组合物的每日总用量将由主治医生或兽医在有效医学判断范围内决定。
如上文提出的,可将组合共同施用(通过共同配制的剂型或在大约同时者以分开的剂型)。还可将组合在不同时间分开地施用,各物质在分开的单位剂型中。施用活性物质和五氮杂大环络合物的众多方法是本领域已知的,并可容易地适用于本公开书。药物组合物可口服例如以片剂或者胶囊单位剂型或者肠胃外地例如以单位注射剂型或者通过一些其他途径递送。对于全身施用,例如,可将药物通过例如静脉输注(持续或推注)而施用。可将组合物用于任何治疗性或预防性治疗,其中患者从使用组合的治疗中获益。
对于任何特定患者,具体的治疗有效剂量水平将取决于各种因素包括治疗的病症和病症的严重性;所用的具体化合物的活性;患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食;施用时间;施用途径;所用具体化合物的排泄速率;治疗的持续时间;用于组合或者与所用特定化合物同时使用的药物,以及医学和/或兽医领域众所周知的类似因素。例如,化合物从低于实现所需治疗效果的需要水平的剂量开始,并逐渐增加剂量直到实现所需效果,这完全在本领域技术范围内。如果需要,可将有效日剂量分成多个剂量,用于施用。因此,单一剂量组合物可含有所述量或分数量,以补足日剂量。
在一实施方案中,将各组分的适当或优选剂量用于本方法中或者包括于文中所述组合物中。例如,五氮杂大环络合物的优选剂量可以是10~500mg/患者/天。抗坏血酸类化合物的典型剂量的示例可以是每天100mg/kg体重至2000mg/kg体重的剂量。然而,剂量可根据施用方案而变化,可将其按需调整,以实现所需疗效。应该指出:文中提供的有效剂量的范围不预期限制本公开书,并表示示例性剂量范围。在无过度实验的情况下,如本领域普通技术人员理解和可决定的,考虑所用的具体组合,以及患者的年龄、性别、重量、身体状况、饮食等,为单独的个体定制最优选的剂量。
文中所述癌症的治疗或者癌症疗法包括实现治疗益处和/或预防益处。治疗益处通常指正在治疗的潜在病症的至少部分根除或者改善。例如,在癌症患者中,治疗益处包括潜在癌症的(部分或完全)根除或者改善。此外,如下实现治疗益处:与潜在病症相关的一种或多种生理学症状的至少部分或全部根除或者改善,从而在患者中观察到改善,尽管事实上患者可能仍然受潜在病症折磨。对于预防益处,可以在后面所述患者中完成本公开书的方法或者可将本发明的组合物施用至具有患癌症风险的患者或者施用至报告有所述病症一种或多种生理学症状的患者,即使可能还未进行病症的诊断。
癌症治疗方法
一般来讲,可以利用本公开书的组合物和方法治疗患有或者疑似患有癌症或其他增生性病症的任何个体。根据文中所述方法接受治疗的个体是哺乳动物个体,并且典型地是人患者。可根据本公开书治疗的其他哺乳动物包括伴侣动物例如狗和猫,农场动物例如牛、马和猪,以及鸟和更野外的动物(例如动物园或自然保护区发现的那些)。在本公开书的一实施方案中,提供用于癌性肿瘤特别是实体瘤治疗的方法。有利地,文中描述的方法可降低肿瘤的发展、减轻肿瘤负荷或者在哺乳动物宿主中产生肿瘤退行。可将需要癌症预防的癌症患者和个体用文中所述的组合治疗。
癌症和肿瘤一般指或者描述通常以不被调节的细胞生长为特征的生理学病症。利用本公开书的药物组合、共制剂和组合疗法,可治疗各种肿瘤例如乳腺、心脏、肺、小肠、结肠、脾、肾、膀胱、头颈、卵巢、前列腺、脑、胰腺、皮肤、骨、骨髓、血液、胸腺、子宫、睾丸、宫颈和肝脏的肿瘤。
在一实施方案中,肿瘤或癌症选自腺瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、上皮癌、生殖细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、错构瘤、血管内皮瘤、血管肉瘤、血肿、肝母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤和畸胎瘤。肿瘤可选自肢端雀斑黑色素瘤,光化性角化病,腺癌,腺样囊性癌,腺瘤,腺肉瘤,腺鳞状癌,星形细胞肿瘤,前庭大腺癌,基底细胞癌,支气管腺体癌,毛细血管,类癌,癌,癌肉瘤,洞穴状的、胆管癌,软骨肉瘤(chondosarcoma),脉络丛乳头状瘤/癌,透明细胞癌,囊腺瘤,内胚层窦瘤,子宫内膜增生症,子宫内膜间质肉瘤,子宫内膜样腺癌,室管膜的、类上皮的(epitheloid)、尤因氏肉瘤,纤维板层、局灶性结节增生,骨泌素瘤,生殖细胞肿瘤,胶质母细胞瘤,胰高血糖素瘤,血管母细胞瘤(hemangiblastomas),血管内皮瘤,血管瘤,肝腺瘤,肝腺状瘤病,肝细胞癌,胰岛瘤,上皮内瘤变(intaepithelial neoplasia),上皮间鳞状细胞瘤,浸润性鳞状细胞癌,大细胞癌,平滑肌肉瘤,恶性雀斑痣样黑色素瘤,恶性黑色素瘤,恶性间皮肿瘤,髓母细胞瘤,髓上皮瘤,黑色素瘤,脑膜的、间皮的、转移癌,粘液表皮样癌,成神经细胞瘤,神经上皮腺癌结节性黑色素瘤,燕麦细胞癌,少突胶质细胞的(oligodendroglial),骨肉瘤,胰腺的、浆液性乳头状腺癌,松果体细胞、垂体瘤,浆细胞瘤,假-肉瘤,肺母细胞瘤,肾细胞癌,视网膜母细胞瘤,横纹肌肉瘤,肉瘤,浆液性癌,小细胞癌,软组织癌,生长抑素分泌肿瘤,鳞状癌,鳞状细胞癌,间皮下的(submesothelial)、浅表扩散性黑色素瘤,未分化癌,葡萄膜黑色素瘤,疣状癌,血管活性肠肽瘤(vipoma),良好分化癌和Wilm肿瘤。
因此,例如,本公开书提供各种癌症的治疗方法,所述癌症包括但不限于下述:癌症包括膀胱(包括加速(accelerated)和转移膀胱癌)、乳腺、结肠(包括结直肠癌)、肾脏、肝脏、肺(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢、前列腺、睾丸、泌尿生殖道、淋巴系统、直肠、喉、胰脏(包括外分泌胰腺癌)、食道、胃、胆囊、宫颈、甲状腺和皮肤(包括鳞状细胞癌)的癌症;淋巴系造血肿瘤包括白血病,急性淋巴性白血病,急性成淋巴细胞性白血病,B-细胞淋巴瘤,T-细胞淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,毛细胞淋巴瘤,组织细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤;骨髓系造血肿瘤包括急性和慢性髓样白血病、骨髓增生异常综合征、髓性白血病和前髓细胞性白血病;中枢和外周神经系统肿瘤包括星形细胞瘤,成神经细胞瘤,神经胶质瘤和神经鞘瘤;间质源肿瘤包括纤维肉瘤,rhabdomyoscarcoma和骨肉瘤;以及其他肿瘤包括黑色素瘤,着色性干皮病(xenoderma pigmentosum),keratoactanthoma,精原细胞瘤,甲状腺滤泡癌和畸胎癌。
例如,可以用文中所述组合和方法治疗的具体白血病包括但不限于极性非淋巴细胞样白血病,慢性淋巴细胞样白血病,急性粒细胞性白血病,慢性粒细胞性白血病,急性前髓细胞性白血病,成人T-细胞白血病,非白血性白血病,白血病样(leukocythemic)白血病,basophylic白血病,母细胞白血病,牛白血病,慢性髓细胞性白血病,白血病皮肤,胚胎白血病,嗜酸性粒细胞白血病,Gross白血病,毛细胞白血病,hemoblastic白血病,血胚细胞白血病,组织细胞白血病,干细胞白血病,急性单核细胞性白血病,白细胞减少性白血病,淋巴性白血病,成淋巴细胞性白血病,淋巴细胞性白血病,淋巴原性白血病,淋巴样白血病,淋巴肉瘤细胞白血病,肥大细胞白血病,巨核细胞白血病,micromyeloblastic白血病,单核细胞性白血病,成髓细胞性白血病,髓细胞性白血病,髓细胞样粒细胞白血病,骨髓单核细胞性白血病,内格利(Naegeli)白血病,浆细胞白血病,浆细胞性白血病,前髓细胞性白血病,里德尔(Rieder)细胞白血病,席林(Schilling's)白血病,干细胞白血病,亚白血病型白血病和未分化细胞白血病。
淋巴瘤还可以用文中所述的组合和方法治疗。淋巴瘤通常是最初居住于淋巴样组织的细胞的瘤性转移。淋巴瘤是免疫系统的肿瘤,通常作为T细胞和B细胞相关疾病存在。淋巴瘤中,有两种主要的不同组:非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金疾病。可涉及骨髓、淋巴结、脾脏和循环细胞等。治疗策略包括除去患者的骨髓,并净化其肿瘤细胞,通常使用直接抗肿瘤细胞类型上存在的抗原的抗体,随后贮存。然后,给患者使用有毒剂量的放射或化疗,然后将净化的骨髓再输入,以便使其重新入住患者的造血系统。
可用文中所述组合和方法治疗的其他血液恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生综合征(MPS)和骨髓瘤例如单发性骨髓瘤和多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤(还称作浆细胞骨髓瘤)涉及骨骼系统,并以分散在该系统的瘤形成浆细胞的多发性肿瘤块为特征。多发性骨髓瘤还扩散至淋巴结和其他位置例如皮肤。单发性骨髓瘤涉及单独损害,该损害趋向于在与多发性骨髓瘤相同的位置发生。
在一实施方案中,将文中所述的方法和药物组合物用于治疗癌症,所述癌症是乳腺癌,口腔鳞状细胞癌,肺癌包括小细胞肺癌,肾细胞癌,梭形细胞癌,结直肠癌,头颈鳞状细胞癌和胰腺癌中的任何一种。还在另一实施方案中,将文中所述的方法和药物组合物用于治疗癌症,所述癌症是头颈癌和肺癌中的任何一种。
药物制剂
本公开书的另一方面涉及药物组合物,其含有文中所述的组合,以及药学上可接受的赋形剂。如上所述,药物组合物包括五氮杂大环络合物(例如相应于式(I)的那些)和至少一种相应于抗坏血酸类化合物(其选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物、抗坏血酸的药学上可接受的盐、抗坏血酸衍生物的药学上可接受的盐及其组合)的活性物质,通常任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合,将药物组合物配制为药物剂型。在一实施方案中,例如,药物组合物包含五氮杂大环络合物、抗坏血酸和药学上可接受的赋形剂。在另一实施方案中,药物组合物包含五氮杂大环络合物、抗坏血酸衍生物和药学上可接受的赋形剂。还在另一实施方案中,药物组合物包含五氮杂大环络合物、抗坏血酸的药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。还在另一实施方案中,药物组合物包含五氮杂大环络合物、抗坏血酸衍生物的药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。药物组合物还可包含与五氮杂大环络合物和抗坏血酸类化合物组合的一种或者多种硫氧还原蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽消耗物质。根据本公开书,可将药物组合物用于治疗癌症。
文中所述的药物组合物是混合或组合多于一种活性成分而得到的产品,并且包括活性成分的固定和非固定组合。固定组合是活性成分例如五氮杂大环络合物和相应于抗坏血酸类化合物(其选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐)的活性物质以单一实体或剂型同时施用至患者的那些。还可将其他活性物质例如硫氧还原蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽消耗物质作为所述单一实体或剂型的一部分施用或者可将其分开施用。非固定组合是将活性成分例如文中所述的五氮杂大环络合物和抗坏血酸类化合物,任选地与硫氧还原蛋白还原酶抑制剂和/或谷胱甘肽消耗物质一起,以分开的实体同时、并行或无特定间隔时限地依次施用至患者的那些,其中所述施用在患者体内提供有效水平的化合物。后者还适用至鸡尾酒疗法,例如三种或更多种活性成分的施用。
施用至哺乳动物之前,可将上述五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)分散于药学上可接受的载体中;即,将文中所述的化合物优选共配制。载体,在本领域中还称作赋形剂、媒介、助剂、佐剂或稀释剂,通常是药学上惰性的物质,为组合物提供适当的一致性或形式,并且不减小化合物的功效。当施用至哺乳动物,尤其是人时,如果其不产生不可接受地副反应、过敏反应或其他不利反应,载体通常认为是“药学上或药理学上可接受的”。
药学上可接受载体的选择还将部分是施用途径的函数。一般来讲,可将文中所述的组合物配制为用于任何施用途径,只要可通过该途径可被血液循环系统得到,并且与常规施用途径一致。例如,适当的施用途径包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、动脉内、皮下、直肠、皮下、肌内、眶内、囊内、脊柱内、腹膜内或胸骨内)、局部(鼻、经皮、眼内)、膀胱内、鞘内、肠内、肺部、淋巴管内、腔内、阴道、经尿道、真皮内、耳、乳房内、经颊、原位(orthotopic)、气管内、病灶内、经皮、内窥镜(endoscopical)、经粘膜、舌下和肠内施用。
用于与本申请书的组合物联用的药学上可接受的载体是本领域技术人员众所周知的,并基于以下一些因素而选择:所用的具体化合物和物质,及其浓度、稳定性和预期生物利用度;个体、其年龄、大小和一般情况;以及施用途径。适当的无水、药学上可接受的极性溶剂包括但不限于醇(例如a-甘油缩甲醛,6-甘油缩甲醛,1,3-丁二醇,具有2~30个碳原子的脂肪族或芳香族醇诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、己醇、辛醇、水合戊烯、苄醇、甘油(丙三醇)、乙二醇、己二醇、四氢糠醇、月桂醇、鲸蜡醇或硬脂醇,脂肪醇的脂肪酸酯诸如聚烷二醇类(例如聚丙二醇、聚乙二醇),山梨聚糖,蔗糖和胆固醇);酰胺类(例如二甲基乙酰胺(DMA)、苯甲酸苄酯DMA、二甲基甲酰胺、N-(6-羟乙基)-乳酰胺、N,N-二甲基乙酰胺酰胺类、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮或聚维酮);酯类(例如1-甲基-2-吡咯烷酮,2-吡咯烷酮,乙酸酯类例如单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯和三乙酸甘油酯,脂肪族或芳香族酯例如羊脂酸乙酯或辛酸乙酯、油酸烷基酯、苯甲酸苄酯、乙酸苄酯、二甲基亚砜(DMSO),甘油酯类例如单、二-或三-甘油基柠檬酸酯或酒石酸酯,苯甲酸乙酯,乙酸乙酯,碳酸乙酯,乳酸乙酯,油酸乙酯,山梨聚糖的脂肪酸酯,脂肪酸衍生的PEG酯,单硬脂酸甘油酯,甘油酯类例如单、二-或三-甘油酯类,脂肪酸酯类例如肉豆蔻酸异丙酯,脂肪酸衍生的PEG酯类例如PEG-羟基油酸酯和PEG-羟基硬脂酸酯,N-甲基吡咯烷酮,普流尼克60,聚氧乙烯山梨醇油酸聚酯,聚氧乙烯山梨聚糖酯类例如聚氧乙烯-山梨聚糖单油酸酯、聚氧乙烯-山梨聚糖单棕榈酸酯、聚氧乙烯-山梨聚糖单月桂酸酯、聚氧乙烯-山梨聚糖单硬脂酸酯和购自ICIAmericas,威尔明顿,DE的20、40、60或80,聚乙烯吡咯烷酮,烯氧基修饰的脂肪酸酯类例如聚乙二醇40氢化蓖麻油和聚氧乙基化蓖麻油(例如EL溶液或RH 40溶液),脂肪酸糖酯类(即单糖(例如戊糖类诸如核糖、核酮糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖和木酮糖,己糖类例如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖和山梨糖,丙糖类,丁糖类,庚糖类和辛糖类),二糖(例如蔗糖、麦芽糖、乳糖和海藻糖)或者寡糖或其混合物与04~022脂肪酸(例如饱和脂肪酸诸如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸,以及不饱和脂肪酸类诸如棕榈油酸、油酸、反油酸、芥酸和亚油酸))的缩合产物,或者甾体酯类);具有2~30个碳原子的烷基、芳基或环醚类(例如乙醚、四氢呋喃、二甲基异山梨醇、二甘醇单乙醚);四氢呋喃聚乙二醇醚(四氢糠醇聚乙二醇醚);具有3~30个碳原子的酮类(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮);具有4~30个碳原子的脂肪族、环脂肪族或芳香族烃类(例如苯、环己烷、二氯甲烷、二氧戊环、己烷、正癸烷、正十二烷、正己烷、环丁砜、四亚甲基砜(Tetramethylenesulfon)、四亚甲基亚砜、甲苯、二甲基亚砜(DMSO)或四亚甲基亚砜);天然或合成的矿物、植物、动物油类(例如矿物油诸如脂肪族或者基于蜡的烃类,芳香烃类,基于脂肪族和芳香族的混合烃类和精制石蜡油,植物油类诸如亚麻籽油、油桐油、红花油、大豆油、海里香油、棉籽油、落花生油、油菜籽油、椰子油、棕榈油、橄榄油、玉米油、玉米胚芽油、芝麻油、桃仁油和花生油和甘油酯类例如单-、二-或三甘油酯类,动物油类例如鱼油、海产油、鲸脑油、鳕肝油、比目鱼肝油、角鲨烯、角鲨烷和鲨肝油,油酸油类和聚氧乙基化蓖麻油);具有1~30个碳原子和任选的多于一个卤素取代基的烷基或芳基卤化物;二氯甲烷;单乙醇胺;石油精;三乙醇胺;ω-3多不饱和脂肪酸类(例如α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸);12-羟基硬脂酸和聚乙二醇的聚乙二醇酯类(HS-15,购自BASF,Ludwigshafen,德国);聚氧乙烯甘油醚;月桂酸钠;油酸钠;或山梨聚糖单油酸酯。
在一些实施方案中,可将油类或非水溶剂用于制剂中,例如,以将一种或多种化合物带入溶液中,由于例如大的亲脂基团的存在。或者,可使用乳剂、混悬剂或其他制剂例如脂质体制剂。对于脂质体制剂,例如,可使用制备脂质体的任何已知方法。参见例如Bangham等人,J.Mol.Biol,23:238-252(1965)和Szoka等人,Proc.Natl Acad.Sci 75:4194-4198(1978),引入文中作为参考。因此,在一实施方案中,可将一种或多种化合物以脂质体递送系统的形式施用,例如小型单层囊泡、大型单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由各种磷脂类例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。还可以将配体连接至脂质体,例如,以将所述组合物靶向特定的作用位置。
用于文中所述药物组合物的其他药学上可接受的溶剂是本领域普通技术人员众所周知的,并可以在下述文献中确定,所述文献包括The Chemotherapy Source Book(Williams&Wilkens Publishing),The Handbook of Pharmaceutical Excipients(American Pharmaceutical Association,Washington,D.C.和The PharmaceuticalSociety of Great Britain,London,England,1968),Modern Pharmaceutics(G.Banker编,第3版)(Marcel Dekker,Inc.,纽约,纽约,1995),The Pharmacological Basis ofTherapeutics(Goodman&Gilman,McGraw Hill Publishing),Pharmaceutical DosageForms(H.Lieberman等人编)(Marcel Dekker,Inc.,纽约,纽约,1980),Remington'sPharmaceutical Sciences(A.Gennaro编,第19版)(Mack Publishing,Easton,PA,1995),The United States Pharmacopeia 24,The National Formulary 19,(NationalPublishing,费城,PA,2000)和A.J.Spiegel等人,Use of Nonaqueous Solvents inParenteral Products,Journal of Pharmaceutical Sciences,第52卷,第10期,917-927页(1963).
含有五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)的制剂可采用固体、半固体、冻干粉或液体剂型的形式,例如气雾剂、胶囊剂、乳膏剂、乳状剂、泡沫剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、糊剂、粉剂、皂剂(soaps)、溶液剂、喷雾剂、栓剂、混悬剂、缓释制剂、片剂、酊剂、皮肤贴剂等,优选适合于精确剂量简单施用的单位剂型。如果配制为固定剂量,所述药物组合物或制剂产品使用接受的剂量范围内的五氮杂大环络合物和活性物质。
在一实施方案中,提供含有抗坏血酸类化合物作为液体剂型的部分的制剂,例如适合于注射的无菌液体剂型。例如,含有抗坏血酸类化合物的液体形式可含有与一种或多种其他组分例如依地酸二钠(EDTA)组合的抗坏血酸。在一实施方案中,液体形式可含有适合于作为防腐剂和/或金属螯合剂的量的EDTA,例如大约0.025%的量。液体形式还可含水,并且还可含pH调节剂例如碳酸氢钠,用于pH 5.5~7.0范围内的pH调节。用于抗坏血酸类化合物施用的适当液体形式的示例是可从McGuff Pharmaceuticals Inc.获得的抗坏血酸注射组合物Ascor L 500。在一实施方案中,五氮杂大环络合物还可作为适合注射的无菌液体剂型的一部分提供,其与抗坏血酸类化合物在相同的液体剂型中或者作为单独的剂型。
一些五氮杂大环络合物的制剂还描述于例如美国专利号5,610,293、5,637,578、5,874,421、5,976,498、6,084,093、6,180,620、6,204,259、6,214,817、6,245,758、6,395,725和6,525,041中(将各专利以其全部引入文中作为参考)。
可以理解五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)的共制剂可单独地采用所述成分常规制剂技术,或者替代制剂途径,考虑组合物中各成分的相容性和功效。
包括五氮杂大环化合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)的上述药物组合物可另外包括一种或多种其他药学上的活性成分。可包括于本发明组合物中的适合的药学活性物质包括例如止吐药、麻醉药、抗高血压药、抗焦虑药、抗凝血药、抗惊厥药、降血糖药、解充血药、抗组胺药、镇咳药、抗肿瘤药、β阻断剂、消炎药、抗精神病药、认知增强药、降胆固醇药、减肥药、自身免疫性疾病药物、抗阳痿药、抗菌和抗真菌药、安眠药、抗帕金森药、抗阿尔茨海默氏病药、抗生素、抗抑郁药和抗病毒药。可将所述组合的个体成分以单独或者组合药物制剂的形式依次或同时施用。
与癌症疗法的组合治疗
在一实施方案中,可将五氮杂大环络合物和活性物质(例如选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的抗坏血酸类化合物)与其他癌症疗法组合,以提供治疗性治疗。例如,可将五氮杂大环络合物和活性物质作为化疗治疗和放疗中至少一种的一部分施用。
一般来讲,五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)施用的临时方面可取决于例如具体化合物、选择的放疗或化疗或者放射暴露的类型、性质和/或持续时间。其他考虑可包括正治疗的疾病或病症,以及疾病或病症的严重性;所用具体化合物的活性;所用的具体组合物;个体的年龄、体重、一般健康、性别和饮食;所用具体化合物的施用时间、施用途径和排泄速率;治疗的持续期;用于与所用特定化合物组合或同时施用的药物;等。例如,癌症疗法(例如放疗或化疗)施用之前、期间和/或之后,可将化合物以各种实施方案施用。另一个实例,在暴露于辐射之前、期间和/或之后,可将化合物以各种实施方案施用。
如果需要,可将有效剂量分成多个剂量,用于施用;因此,单一剂量组合物可含有所述量或其分量,以补足剂量。
在一实施方案中,例如,在癌症疗法之前或者同时,将五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)施用至患者。在另一实施方案中,例如,在癌症疗法之前但不是之后,将五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)施用至患者。还在另一实施方案中,在癌症疗法之前至少15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、180分钟、0.5天、1天、3天、5天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长时间将五氮杂大环络合物和活性物质施用至患者。还在另一实施方案中,例如,在癌症疗法之后,将五氮杂大环络合物和活性物质施用至患者;因此,例如,癌症治疗后至多15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分或180分钟、0.5天、1天、3天、5天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长时间,可将化合物施用。
在另一实施方案中,例如,在辐射暴露之前或者同时,将五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)施用至患者。在另一实施方案中,例如,在辐射暴露之前但不是之后,将化合物施用至患者。还在另一实施方案中,在辐射暴露之前至少15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、180分钟、0.5天、1天、3天、5天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长时间,将五氮杂大环络合物和活性物质施用至患者。还在另一实施方案中,在辐射暴露之后,将五氮杂大环络合物和活性物质施用至患者;因此,例如,在辐射暴露之后,至多15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分或180分钟、0.5天、1天、3天、5天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长时间,可将化合物施用。
在一实施方案中,将五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)作为包括放疗的治疗疗程的一部分而施用。在放疗中,患者接受杀灭或控制癌细胞生长的电离辐射剂量。辐射剂量可靶向于身体的特定部位,并且还可根据预定治疗方案,将放射光束塑形,以降低不患有癌症的身体部位上的有害作用。放疗的典型疗程可包括一个或多个辐射剂量,可将其施用数天、数周,并且甚至数月的一段时间。根据下文实施例部分更详细地讨论,五氮杂大环络合物与活性物质的施用在使癌细胞对放疗敏感方面显示出乎意料的协同作用,由此提高放疗治疗的功效。
在一实施方案中,辐射剂量施用之前或之后,将至少一种五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)在预定时间内施用。例如,在患者接受辐射剂量1周、48小时、24小时、12小时、6小时、2小时、1小时之内或者甚至30分钟内(辐射剂量之前或之后),可施用五氮杂大环络合物和活性物质。辐射剂量和产生提高的癌细胞杀灭化合物的施用之间的其他持续期还可以是适当的。在一实施方案中,辐射剂量之前,可将一种或多种五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)施用,并且该剂量之后,可将剩余的一种或多种五氮杂大环络合物和活性物质施用。还可以在辐射剂量施用之前和之后,将一种或多种五氮杂大环络合物和活性物质施用。
在一实施方案中,放疗疗程包括预定时间内例如历经数小时、数周、数天,并且甚至数月的疗程,提供的多个辐射剂量,多个剂量是相同强度或不同强度的。也就是说,放疗疗程可包含施用一系列的多个辐射剂量。在一实施方案中,可将五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)在系列中的一个或多个辐射剂量之前施用,例如每次辐射剂量之前或者辐射剂量的某部分之前。此外,放疗疗程期间,可选择五氮杂大环络合物和活性物质的施用,以提高放疗的癌症治疗效果,例如通过使癌症细胞对放疗敏感化。在一实施方案中,各剂量之前或之后,例如上述的预定持续期,将五氮杂大环络合物和活性物质施用。在另一实施方案中,仅选择剂量之前或之后,在预定持续期内,将五氮杂大环络合物和活性物质施用。还在另一实施方案中,剂量之前,在预定持续期内,将至少一种五氮杂大环络合物和活性物质施用,而剂量之后,在预定持续期内,将另一种五氮杂大环络合物和活性物质施用。在另一实施方案中,仅在选择剂量之前或之后的预定持续期内,将至少一种五氮杂大环络合物和活性物质施用,而仅在除选择剂量之外的剂量之前或之后的预定持续期内,将另一种五氮杂大环络合物和活性物质施用。
还在另一实施方案中,将五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)作为包括化疗的治疗疗程的一部分施用。在化疗中,将化疗物质施用至患者,以杀灭或控制癌细胞生长。化疗的典型疗程可包括一种或多种化疗物质的一个或多个剂量,可将其历经数天、数周,并且甚至数月的疗程施用。化疗物质可包括下述的至少一种:烷基化抗肿瘤药例如氮芥(例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥);亚硝基脲类(例如n-亚硝基-n-甲脲、卡莫司汀、司莫司汀),四嗪类(例如达卡巴嗪、mitozolimide),氮丙啶类(例如噻替哌、丝裂霉素C),基于铂的抗肿瘤药(铂酸盐类)(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、顺氯氨铂、platamin);抗代谢药类例如抗叶酸类(例如甲氨蝶呤和培美曲塞),氟嘧啶类(例如氟尿嘧啶、卡培他滨),蒽环类(例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星),脱氧核苷类似物类(例如阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨)和巯嘌呤类(例如硫鸟嘌呤、巯嘌呤);抗微管物质例如紫杉烷类(例如紫杉醇、多西他塞);拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、多柔比星、米托蒽醌、替尼泊苷);和抗肿瘤抗生素(例如博来霉素、丝裂霉素)。例如,化疗物质可以选自全反式维甲酸、三氧化二砷、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、卡铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、多西他塞、去氧氟尿苷、多柔比星、表柔比星、埃博霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、伊马替尼、氮芥、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、tiguanine、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。一些化疗物质的施用描述于"Physicians'Desk Reference"(PDR),例如1996年版(Medical EconomicsCompany,Montvale,N.J.07645-1742,USA)中。
在一优选实施方案中,将五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)作为疗法疗程的一部分而施用,所述疗法包括选自顺铂、多柔比星、博来霉素和紫杉醇的化疗物质。不限制于任何特定理论,认为顺铂、多柔比星、博来霉素和紫杉醇可有助于细胞中超氧化物自由基的形成,并由此当与五氮杂大环锰络合物联用时,导致癌细胞中增加的氧化应激和细胞毒性。此外,在一实施方案中,化疗物质可选自基于铂的抗肿瘤药,紫杉烷,抗癌抗生素和蒽环类,不受任何具体理论或机制的限制,化疗物质的种类还可以是在提供化疗活性方面是有效的,该活性至少部分是由于细胞中超氧化物游离基的产生。可增加超氧化物水平的其他化疗物质包括三氧化二砷和5-FU,所述物质还可用于文中所述的方法和组合物中。(Alexandre等人,Cancer Res.67:(8),3512-3517(2007);Yen等人,J.Clin.Invest.98(5),1253-1260(1996);Masuda等人,Cancer Chemother.Pharmacol.47(2),155-160(2001))。
还根据另一实施方案,化疗物质可包括至少一种抗代谢物抗癌物质和抗有丝分裂抗癌物质,及其组合,其可包括上述物质中的一些,以及文中另外描述的其他物质。各种抗代谢物和抗有丝分裂物质可用于文中所述的方法和组合物中。
抗代谢物通常结构上与天然代谢产物相似,其与癌细胞的正常代谢过程例如核酸和蛋白质的合成相关。然而,抗代谢物完全不同于天然代谢产物,它们干扰癌细胞的代谢过程。在细胞中,抗代谢物被误认为它们所类似的代谢产物,并且细胞将其与正常化合物类似的方式加工。“诱饵”代谢产物的存在阻止细胞实现生命机能,并且细胞不能生长和存活。例如,抗代谢产物可通过取代所述伪核苷酸进入细胞DNA,由此干扰细胞分裂或者通过抑制细胞内的关键酶,阻止DNA复制而发挥细胞毒活性。
因此,在一实施方案中,抗代谢物是核苷酸或核苷酸类似物。在某些实施方案中,例如,抗代谢物可包含嘌呤(例如鸟嘌呤或腺苷)或其类似物或者嘧啶(胞苷或胸苷)或其类似物,具有或不具有连接的糖基。
用于本公开书的适当抗代谢物通常可根据其影响的代谢过程而分类,并可包括但不限于叶酸、嘧啶类、嘌呤类和胞苷的类似物和衍生物。因此,在一实施方案中,抗代谢物选自胞苷类似物、叶酸类似物、嘌呤类似物、嘧啶类似物及其组合。
在一具体实施方案中,例如,抗代谢物是胞苷类似物。根据本实施方案,例如,胞苷类似物可选自阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷)、阿扎胞苷(5-氮杂胞苷),及其盐、类似物和衍生物。
在一具体实施方案中,例如,抗代谢物是叶酸类似物。叶酸或抗叶酸剂通常通过抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)而起作用,二氢叶酸还原酶与核苷酸的形成相关;当将所述酶阻断时,不形成核苷酸,干扰DNA复制和细胞分裂。根据一些实施方案,例如,叶酸类似物可选自二甲叶酸、甲氨蝶呤(氨甲喋呤)、培美曲塞、蝶罗呤、雷替曲赛、三甲曲沙,及其盐、类似物和衍生物。
在一具体实施方案中,例如,抗代谢物是嘌呤类似物。基于嘌呤的抗代谢物通过抑制DNA合成而起作用,例如,通过干扰包含嘌呤的核苷酸、腺嘌呤和鸟嘌呤的生产,该酶阻止DNA合成,并由此阻止细胞分裂。嘌呤类似物还可在DNA合成过程中,插入DNA分子本身,其可干扰细胞分裂。根据一些实施方案,例如嘌呤类似物可选自阿昔洛韦、别嘌呤醇、2-氨基腺苷、阿糖腺嘌呤(ara-A)、阿扎胞苷、硫唑嘌呤(azathiprine)、8-氮杂-腺苷、8-氟-腺苷、8-甲氧基-腺苷、8-氧代-腺苷、克拉屈滨、脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)、氟达拉滨、更昔洛韦(gancylovir)、8-氮杂-鸟苷、8-氟-鸟苷、8-甲氧基-鸟苷、8-氧代-鸟苷、二磷酸鸟苷、二磷酸鸟苷-β-L-2-氨基岩藻糖、二磷酸鸟苷-D-阿拉伯糖、二磷酸鸟苷-2-氟岩藻糖、二磷酸鸟苷岩藻糖、巯嘌呤(6-MP)、喷司他丁、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤(6-TG),及其盐、类似物和衍生物。
还在一具体实施方案中,例如,抗代谢物是嘧啶类似物。类似于上文讨论的嘌呤类似物,基于嘧啶的抗代谢物阻断含有嘧啶的核苷酸的合成(DNA中的胞嘧啶和胸腺嘧啶;RNA中的胞嘧啶和尿嘧啶)。通过作为“诱饵”,基于嘧啶的化合物可阻止核苷酸的生产和/或可插入到成长的DNA链中,并让其终止。根据一些实施方案,例如,嘧啶类似物可选自安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、溴尿嘧啶(例如5-溴尿嘧啶)、卡培他滨、卡莫氟、氯尿嘧啶(例如5-氯尿嘧啶)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷)、胞嘧啶、双脱氧尿苷、3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷、3'-二脱氧胞苷-2'-烯、3'-脱氧-3'-脱氧腺苷-2'-烯、二氢尿嘧啶、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、5-氟胞嘧啶、2-氟去氧胞苷、3-氟-3'-脱氧胸苷、氟尿嘧啶(例如5-氟尿嘧啶(还称作5-FU)、吉西他滨、5-甲基胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、5-丙炔基胸腺嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、尿苷及其盐、类似物和衍生物。在一实施方案中,嘧啶类似物是除5-氟尿嘧啶之外的。在另一个实施方案中,嘧啶类似物是吉西他滨或其盐。
在一些实施方案中,抗代谢物选自5-氟尿嘧啶、卡培他滨、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、培美曲塞及其盐、类似物、衍生物和其组合。在其他实施方案中,抗代谢物选自卡培他滨、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、培美曲塞及其盐、类似物、衍生物和其组合。在一具体实施方案中,抗代谢物是除5-氟尿嘧啶之外的。在特别优选的实施方案中,抗代谢物是吉西他滨或其盐(例如盐酸吉西他滨)。
其他抗代谢物可选自但不限于acanthifolic acid、氨基噻二唑(aminothiadiazole)、布喹那钠、Ciba-Geigy CGP-30694、环戊基胞嘧啶、磷酸硬脂酸阿糖胞苷、阿糖胞苷轭合物、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、地扎胍宁、双去氧胞苷、双去氧鸟苷、didox、Yoshitomi DMDC、Wellcome EHNA、Merck&Co.EX-015、法扎拉滨、磷酸氟达拉滨、N-(2'-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、5-FU-纤维蛋白原、异丙基吡呤环(isopropyl pyrrolizine)、Lilly LY-188011;Lilly LY-264618、methobenzaprim、Wellcome MZPES、norspermidine、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCINSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他丁、吡曲克辛、普卡霉素(plicamycin)、AsahiChemical PL-AC、Takeda TAC-788、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、Erbamont TIF、酪氨酸激酶抑制剂、Taiho UFT和uricytin等。
在一实施方案中,化疗物质包含抗有丝分裂物质,其是微管抑制剂或微管稳定剂。一般来讲,微管稳定剂例如紫杉烷类(一些紫杉烷类也如上所述)和埃博霉素类结合至β-微管链的内表面,并通过促进聚合反应的核化和延长相,以及通过降低微管组装所需的临界微管亚单位浓度而促进微管组装。不同于阻止微管组装的微管抑制剂例如长春花生物碱类,微管稳定剂例如紫杉烷类降低滞留时间,并朝向聚合急剧转移微管二聚体和微管聚合物之间的动态平衡。因此,在一实施方案中,微管稳定剂是紫杉烷或埃博霉素。在另一实施方案中,微管抑制剂是长春花生物碱。
文中所述疗法的一个元素包括应用紫杉烷或其衍生物或类似物,其一些也已在上文中讨论。在一实施方案中,紫杉烷可以是天然衍生的化合物或相关形式,或者可以是化学合成的化合物或其衍生物,具有抗肿瘤作用。紫杉烷类是一类萜,包括但不限于紫杉醇和多西他塞其主要衍生自太平洋红豆杉树短叶红豆杉(Taxusbrevifolia),并且其具有抗一些肿瘤特别是乳腺肿瘤和卵巢肿瘤的活性。在一实施方案中,紫杉烷是多西他塞或紫杉醇。紫杉醇是优选的紫杉烷,并认为是抗微管物质,其促进自微管二聚体的微管组装,并通过阻止解聚而稳定微管。所述稳定致使抑制微管网状系统的正常动态重组,所述重组是关键的分裂间期和细胞有丝分裂功能所必需的。
还包括的是各种已知的紫杉烷衍生物,包括亲水衍生物和疏水衍生物。紫杉烷衍生物包括但不限于国际专利申请号WO 99/18113中所述的半乳糖和甘露糖衍生物;WO 99/14209中所述的哌嗪并和其他衍生物;WO 99/09021、WO 98/22451和美国专利号5,869,680中所述的紫杉烷衍生物;WO 98/28288中所述的6-硫衍生物;美国专利号5,821,263中所述的亚磺酰胺衍生物;去氧紫杉醇化合物例如美国专利号5,440,056中所述的那些;以及美国专利号5,415,869所述的紫杉醇衍生物。如上文提出的,其还包括紫杉醇的前药,所述前药包括但不限于WO 98/58927;WO 98/13059;和美国专利号5,824,701中所述的那些。紫杉烷还可以是紫杉烷轭合物例如紫杉醇-PEG、紫杉醇-葡聚糖、紫杉醇-木糖、多西他塞-PEG、多西他塞-葡聚糖、多西他塞-木糖等。其他衍生物是“Synthesis and Anticancer Activityof Taxol Derivatives,”D.G.I.Kingston等人,Studies in Organic Chemistry,26卷,题目“New Trends in Natural Products Chemistry”(1986),Atta-ur-Rabman,P.W.leQuesne编,(Elsevier,Amsterdam 1986)等文献中提到的。将所述参考文献各自以其全部引入文中作为参考。
利用本领域技术人员已知的技术,可以容易地制备各种紫杉烷类(还参见WO 94/07882、WO 94/07881、WO 94/07880、WO 94/07876、WO 93/23555、WO 93/10076;U.S.Pat.Nos.5,294,637;5,283,253;5,279,949;5,274,137;5,202,448;5,200,534;5,229,529;和EP 590,267)(由此将其各自以其全部引入文中作为参考)或者各种紫杉烷类可从众多商业来源获得,包括例如Sigma-Aldrich Co.,St.Louis,MO。
或者,抗有丝分裂剂可以是微管抑制剂;在一优选实施方案中,微管抑制剂是长春花生物碱。一般来讲,长春花生物碱是有丝分裂纺锤体毒素。在细胞分裂之前,当染色体分裂并开始沿有丝分裂纺锤体的微管向其一端移动时,长春花生物碱类物质在有丝分裂期间起作用。在所述纺锤体毒素的作用下,通过有丝分裂期间染色体的分散,纺锤体变得无序,影响细胞的复制。根据一些实施方案,例如,长春花生物碱选自长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨,及其盐、类似物和衍生物。
抗有丝分裂剂还可以是埃博霉素。一般来讲,根据其类似于紫杉烷类的机制,埃博霉素类化合物成员稳定微管功能。埃博霉素类还可将细胞周期抑制在G2-M过渡期,产生细胞毒性,并且甚至凋亡。适当的埃博霉素类包括埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、埃博霉素E和埃博霉素F,及其盐、类似物和衍生物。一个具体的埃博霉素类似物是埃博霉素B类似物伊沙匹隆(IxempraTM)。
在一些实施方案中,抗有丝分裂抗癌物质选自紫杉烷类、埃博霉素类、长春花生物碱类,及其盐和组合。因此,例如,在一实施方案中,抗有丝分裂剂是紫杉烷。更优选地,在所述实施方案中,抗有丝分裂剂是紫杉醇或多西他塞,还更优选地是紫杉醇。在另一实施方案中,抗有丝分裂剂是埃博霉素(例如埃博霉素B类似物)。在另一实施方案中,抗有丝分裂剂是长春花生物碱。
在一实施方案中,在化疗物质剂量施用之前或之后在预定时间内,将至少一种五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)施用。例如,在接受化疗物质给药的患者的1周、48小时、24小时、12小时、6小时、2小时、1小时之内或者甚至30分钟内(化疗物质给药之前或之后)可将五氮杂大环络合物和活性物质施用。产生提高的癌细胞杀灭的化疗物质给药和化合物施用之间的其他持续期也可以是适当的。在一实施方案中,将一种或多种五氮杂大环络合物和活性物质在化疗物质给药之前施用,并可将剩余的一种或多种五氮杂大环络合物和活性物质在化疗物质给药之后施用。还可在化疗物质剂量施用之前和之后都施用一种或多种五氮杂大环络合物和活性物质。
在一实施方案中,化疗的疗程包括单次剂量的化疗物质的。在另一实施方案中,化疗的疗程包括历经预定时期内例如历经数小时、数周、数天,并甚至数月实施的多次剂量的化疗物质。所述多剂量可以是相同强度或不同强度,并可包括相同或不同化疗物质和/或化疗物质组合的剂量。化疗期间,可选择五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)的施用,以提高化疗的癌症治疗效果,例如通过提高过氧化氢的细胞内水平,以促进癌细胞内的氧化应激。在一实施方案中,将五氮杂大环络合物和和活性物质在各剂量之前或之后的预定持续时间内例如在上文讨论的预定持续期内施用。在另一实施方案中,仅选择剂量之前或之后的预定持续时间内,将五氮杂大环络合物和活性物质施用。还在另一实施方案中,在所述剂量之前,在预定的持续时间内将五氮杂大环络合物和活性物质中的至少一种施用,在所述剂量之后,在预定的持续时间内,将另一种五氮杂大环络合物和活性物质施用。在另一实施方案中,在选择剂量之前或之后,仅在预定持续时间内,将五氮杂大环络合物和活性物质中的至少一种施用,并在除所述选择剂量之外的剂量之前或之后仅在预定持续时间内,将另一种五氮杂大环络合物和活性物质施用。
还在另一实施方案中,将五氮杂大环络合物和活性物质(例如抗坏血酸类化合物)中的至少一种与放疗和化疗联合施用。
实施例
提供下述非限制性实施例,以进一步解释本发明。本领域技术人员应该理解:下文实施例中公开的技术表示本发明人已发现方法能够很好实践本发明,并由此可认为构成本发明实践方式的实例。然而,在不背离本公开书精神和范围的条件下,本领域技术人员应该理解根据本公开书的启示可对公开的具体实施方案进行一些变化,并且仍得到相似或类似的结果。
文中实施例中提到的“抗坏血酸化合物”(也称“Asc”)由抗坏血酸溶液提供。具体地讲,为了制备实施例的抗坏血酸化合物,在水中制备L-抗坏血酸储备溶液(具有大约1M的浓度),用1M NaOH调节pH至pH 7,并经分光光度法确证得到的溶液的浓度。制备抗坏血酸溶液的方法的示例描述于Buettner,Journal of Biochemical and Biophysical Methods16:(1),27-40(1988)中,其描述在无催化金属的条件下,在pH 7稳定的抗坏血酸溶液。
加入到实施例中的抗坏血酸化合物(即抗坏血酸)的浓度,对于具有大约1百万细胞的板子,对于10pmol/细胞,估计是2.5mM;并且对于20pmol/细胞,估计是5.0mM;并且对于具有大约2百万细胞的板子,对于10pmol/细胞,估计是5.0mM;并且对于20pmol/细胞,估计是10.0mM(每块板子具有大约4mL的培养基)。
实施例1
在克隆源性细胞存活测定中测试抗坏血酸化合物的作用,以测定化合物单独和与五氮杂大环络合物(GC4419)组合的作用。非小细胞肺癌细胞(H1299)指数生长培养48小时。然后,将细胞用5-20μM GC4419处理24小时,并用抗坏血酸化合物(Asc)处理1小时,随后进行即刻克隆生成测定。将细胞用胰蛋白酶消化,计数,以不同较低密度接种并温孵。将板子染色并计数,用于克隆存活测定。结果显示于图1中。结果显示与抗坏血酸化合物或GC4419单一疗法相比,用与5μM或20μM GC4419联合的抗坏血酸化合物处理产生显著增加的细胞杀灭。
实施例2
在克隆源性细胞存活测定中测试抗坏血酸化合物的作用,以测定化合物单独和与五氮杂大环络合物(GC4419)组合的作用。肺癌细胞(H292)指数生长培养48小时。然后,将细胞用5-20μM GC4419处理24小时,并用抗坏血酸化合物(Asc)处理1小时,随后进行即刻克隆生成测定。将细胞用胰蛋白酶消化,计数,以不同较低密度接种并温孵。将板子染色并计数,用于克隆存活测定。结果显示于图2中。结果显示与抗坏血酸化合物或GC4419单一疗法相比,用与5、10或20μM GC4419联合的抗坏血酸化合物处理产生显著增加的细胞杀灭。
实施例3
在克隆源性细胞存活测定中测试抗坏血酸化合物的作用,以测定化合物单独和与五氮杂大环络合物(GC4419)组合的作用。人头颈鳞状细胞癌细胞(SCC25)指数生长培养24小时。然后,将细胞用5-20μM GC4419处理24小时,并用抗坏血酸化合物(Asc)处理1小时,随后进行即刻克隆生成测定。将细胞用胰蛋白酶消化,计数,以不同较低密度接种并温孵。将板子染色并计数,用于克隆存活测定。结果显示于图3中。结果显示与抗坏血酸化合物或GC4419单一疗法相比,或者与用完全培养基替换含有GC4419和抗坏血酸化合物的培养培养基,顺序用5μM GC4419处理相比,用与5、10或20μM GC4419联合的抗坏血酸化合物处理,当二者同时存在时,产生显著增加的细胞杀灭。
实施例4
在克隆源性细胞存活测定中测试抗坏血酸化合物的作用,以测定化合物单独和与五氮杂大环络合物(GC4419)组合的作用。人舌癌细胞(Cal27)指数生长培养48小时。然后,将细胞用5-20μM GC4419处理24小时,并用抗坏血酸化合物(Asc)处理1小时,随后进行即刻克隆生成测定。将细胞用胰蛋白酶消化,计数,以不同较低密度接种并温孵。将板子染色并计数,用于克隆存活测定。结果显示于图4中。结果显示与抗坏血酸化合物或GC4419单一疗法相比,用与5、10或20μM GC4419联合的抗坏血酸化合物处理,产生显著增加的细胞杀灭。
实施例5
在克隆源性细胞存活测定中测试抗坏血酸化合物的作用,以测定化合物单独和与五氮杂大环络合物(GC4419)组合的作用。人头颈鳞状细胞癌细胞(SQ20B)指数生长培养48小时。然后,将细胞用5-20μM GC4419处理24小时,随后用5-20pmol/细胞抗坏血酸化合物处理1小时。将细胞用胰蛋白酶消化,计数,以不同较低密度接种并温孵。将板子染色并计数,用于克隆存活测定。结果显示于图5中。结果显示用与5、10或20μM GC4419联合的抗坏血酸化合物处理增加GC4419或抗坏血酸化合物对SQ20B癌细胞的细胞毒性。
实施例6
在克隆源性细胞存活测定中测试与五氮杂大环络合物(GC4419)组合的抗坏血酸化合物的作用,以测定所述组合单独和当与电离辐射配对时的作用。人舌癌细胞(Cal27)指数生长培养48小时。然后,将细胞用5μM GC4419处理3小时,并用10pmol/细胞抗坏血酸化合物处理1小时,各自单独,组合(GC+AA)和/或与电离辐射剂量(2Gy)配对。电离辐射剂量之后,将细胞用胰蛋白酶消化,计数,以不同较低密度接种并温孵。将板子染色并计数,用于克隆存活测定。结果显示于图6中。结果显示与对照相比,以及与GC4419或抗坏血酸化合物单独相比,用与GC4419联合的抗坏血酸化合物处理产生显著增加的细胞杀灭。用GC4419和抗坏血酸化合物的组合实现的这些出乎意料好的结果看起来显示两种化合物之间协同活性的水平,因为所述增加显得大于仅加和的效果。此外,用与GC4419组合的抗坏血酸化合物处理,使癌细胞对辐射敏感,由此与单独施用电离辐射(IR 2Gy)相比,增加电离辐射在细胞杀灭中的作用(GC+AA+IR)。因此,结果显示与GC4419联合的抗坏血酸化合物显著增加电离辐射的效力。
实施例7
在克隆源性细胞存活测定中测试与五氮杂大环络合物(GC4419)组合的抗坏血酸化合物的作用,以测定所述组合单独和当与电离辐射配对时的作用。将人头颈鳞状细胞癌细胞(SQ20B)接种,并培养生长48小时。然后,将细胞用5μM GC4419处理24小时,并用10pmol/细胞抗坏血酸化合物(AA)处理1小时,各自单独,组合(GC+AA)和/或与电离辐射剂量(2Gy)配对。电离辐射剂量之后,将细胞用胰蛋白酶消化,计数,以不同较低密度接种并温孵。将板子染色并计数,用于克隆存活测定。结果显示于图7中。结果显示与对照相比,以及与GC4419和抗坏血酸化合物单独相比,用与GC4419联合的抗坏血酸化合物处理产生显著增加的细胞杀灭。用GC4419和抗坏血酸化合物的组合实现的所述出乎意料好的结果看起来显示两种化合物之间协同活性的水平,因为所述增加显得大于仅加和的效果。此外,用与GC4419组合的抗坏血酸化合物处理,使癌细胞对辐射敏感,由此与单独施用电离辐射(IR2Gy)相比,增加电离辐射在细胞杀灭中的效力(GC+AA+IR)。因此,结果显示与GC4419联合的抗坏血酸化合物显著增加电离辐射的效力。
实施例8
在克隆源性细胞存活测定中测试与五氮杂大环络合物(GC4419)组合的抗坏血酸化合物的作用,以测定所述组合单独和当与化疗物质顺铂配对时的作用。将人头颈鳞状细胞癌细胞(SQ20B)接种,并生长培养48小时。然后,将细胞用顺铂处理6小时,10μM GC4419处理3小时,并用10pmol/细胞抗坏血酸化合物(AA)处理1小时。然后,将细胞用胰蛋白酶消化,计数,以不同较低密度接种并温孵。将板子染色并计数,用于克隆存活测定。结果显示于图8中。结果显示与对照相比,以及与顺铂、GC4419或抗坏血酸化合物单一疗法相比,用与顺铂组合的抗坏血酸化合物和GC4419处理产生显著增加的细胞杀灭。
实施例9
将正常人成纤维细胞(NHFs)接种,并生长培养(低FBS培养基)48小时。然后,将NHFs用5μM GC4419处理24小时,随后用10pmol/细胞抗坏血酸化合物处理1小时。结果显示于下面图9中。结果显示GC4419不增加抗坏血酸化合物对NHFs的细胞毒性。
实施例10
在克隆源性细胞存活测定中测试抗坏血酸化合物的作用,以测定化合物单独和与五氮杂大环络合物(GC4419)和五氮杂大环络合物(GC4401)组合的作用。非小细胞肺癌细胞(H1299)指数生长培养48小时。然后,将细胞用10μM GC4419或10μM GC4401处理24小时,并用抗坏血酸化合物(Asc)在所示浓度下处理1小时,随后立即进行克隆生成测定。将细胞用胰蛋白酶消化,计数,以不同较低密度接种并温孵。将板子染色并计数,用于克隆存活测定。结果显示于图10中。结果显示与对照相比,用与10μM GC4419或者10μM GC4401联合的抗坏血酸化合物处理,产生显著增加的细胞杀灭。
实施例11
在克隆源性细胞存活测定中测试与五氮杂大环络合物(GC4419)组合的抗坏血酸化合物的作用,以测定组合单独和当与硫氧还原蛋白还原酶抑制剂金诺芬配对时的作用。将非小细胞肺癌细胞(H1299)接种,并生长培养48小时。然后,将细胞用1μM金诺芬处理24小时,10μM GC4419处理24小时,以及10pmol/细胞抗坏血酸化合物(AA)处理1小时。将细胞用胰蛋白酶消化,计数,以不同较低密度接种并温孵。将板子染色并计数,用于克隆存活测定。结果显示于图11中。结果显示与对照相比,以及与GC4419或抗坏血酸化合物单一疗法中的任何一种相比,用与抗坏血酸化合物组合的抗坏血酸化合物和GC4419处理,产生显著增加的细胞杀灭。结果还显示与对照相比,以及与GC4419、金诺芬或抗坏血酸化合物单一疗法中的任何一种或者包括GC4419和抗坏血酸化合物的配对组合相比,用与金诺芬组合的抗坏血酸化合物和GC4419处理,也产生显著增加的细胞杀灭。
Claims (46)
1.在患有癌症的哺乳动物个体中治疗癌症的方法,该方法包括:
向个体施用选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的活性物质;以及
向个体施用相应于下式(I)的五氮杂大环络合物:
其中
M是Mn2+或Mn3+;
R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链基团或者选自-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)的基团,其中R11和R12独立地是氢或烷基;
U与相邻的大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有3-20个环碳原子的环或杂环;
V与相邻的大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有3-20个环碳原子的环或杂环;
W与大环氮原子和其连接的大环碳原子一起形成芳香族或脂环族的、取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有2-20个环碳原子的含氮稠合杂环,前提是当W是稠合芳香杂环时,连接至为所述杂环和大环两者的部分的氮的氢,以及连接至为所述杂环和大环两者的部分的碳原子的R1和R10不存在;
X和Y表示适当的配体,其衍生自任何单齿配位或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子;
Z是抗衡离子;
n是0-3的整数;和
虚线表示大环氮原子和过渡金属锰之间的配位键。
2.根据权利要求1所述的方法,其中R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10各自是氢。
3.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中W是未取代的吡啶基团。
4.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中U和V是反式-环己基稠合环。
5.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中五氮杂大环络合物是选自下式(2)-(7)络合物的络合物:
6.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中X和Y独立选自氟、氯、溴和碘阴离子。
7.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中X和Y相应于-O-C(O)-X1,其中各个X1是-C(X2)(X3)(X4),并且各个-C(X2)(X3)(X4)相应于下表所示组合1-9中的任何一种:
8.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中五氮杂大环络合物是下述络合物中的至少一种:
9.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中所述活性物质包括抗坏血酸衍生物。
10.根据权利要求9所述的方法,其中抗坏血酸衍生物是选自抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸乙酸酯、抗坏血酸丙酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸月桂酸酯、抗坏血酸肉豆蔻酸酯和抗坏血酸山萮酸酯的抗坏血酸酯。
11.根据权利要求9所述的方法,其中抗坏血酸衍生物包括下列中的一种或多种:抗坏血酸的磷酸化形式、在抗坏血酸的2、3、4、5和6碳上有一个或多个取代的抗坏血酸衍生物、具有通过连接基团与三苯基基团轭合的在抗坏血酸C6位取代的硫原子的抗坏血酸衍生物,抗坏血酸的4-苯甲酰基-3-羟基呋喃-2-(5H)-酮衍生物和抗坏血酸的4-乙酰基-5-芳基-3,4-二氢-呋喃-2(5H)-酮衍生物。
12.根据权利要求1-8中任何一项所述的方法,其中所述活性物质包括抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12所述的方法,其中药学上可接受的盐选自抗坏血酸钠、抗坏血酸镁、抗坏血酸钙和抗坏血酸钾。
14.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中将选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的活性物质以所述活性物质与五氮杂大环络合物的至少20:1的比率施用。
15.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中将选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的活性物质以足够提供至少1mM血浆峰浓度的量施用。
16.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中将选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的活性物质以至少100mg/kg体重的剂量施用。
17.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中当将活性物质与五氮杂大环络合物的组合施用用于癌症治疗时,相对于正常细胞,其选择性杀灭癌细胞。
18.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中所述方法包含向个体施用硫氧还原蛋白还原酶抑制剂。
19.根据权利要求18所述的方法,其中硫氧还原蛋白还原酶抑制剂是下列中的至少一种:金诺芬、金硫葡糖、氯(三乙基膦)金(I)、硫代苹果酸金、硫代苹果酸金钠、硫代硫酸金钠、乙酸金、1,2,5-硒二唑及其衍生物、与2-乙酰吡啶-N(4)-邻氯苯基缩氨基硫脲的金属络合物和/或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的方法,其中硫氧还原蛋白还原酶抑制剂是金诺芬。
21.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中所述方法还包含向个体施用谷胱甘肽消耗物质。
22.根据权利要求21所述的方法,其中谷胱甘肽消耗物质是谷胱甘肽合成抑制剂、xc -半胱氨酸/谷氨酸盐反向转运体抑制剂和谷胱甘肽还原酶抑制剂中的至少一种。
23.根据权利要求22所述的方法,其中谷胱甘肽消耗物质是丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)、柳氮磺胺吡啶、荜茇酰胺、N-乙基马来酰亚胺、N-芘基马来酰亚胺、2-AAPA、爱拉斯汀、索拉菲尼、1S,3R-RSL3、DPI19、DPI18、DPI17、DPI13、DPI12、DPI10(ML210)、DPI7(ML162)和六甲蜜胺和/或其药学上可接受的盐中的至少一种。
24.根据权利要求23所述的方法,其中谷胱甘肽消耗物质是丁硫氨酸亚砜亚胺和柳氮磺胺吡啶中的至少一种。
25.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中该方法包括施用与选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的活性物质和五氮杂大环络合物联合的硫氧还原蛋白还原酶抑制剂和谷胱甘肽消耗物质。
26.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中哺乳动物是人患者。
27.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中癌症选自乳腺、心脏、肺、小肠、结肠、脾、肾、膀胱、头颈、卵巢、前列腺、脑、胰腺、皮肤、骨、骨髓、血液、胸腺、子宫、睾丸、宫颈和肝脏的癌症。
28.根据权利要求27所述的方法,其中个体患有选自乳腺癌、肺癌、肾细胞癌、梭形细胞癌、结直肠癌、口腔鳞状细胞癌和头颈癌的癌症。
29.根据权利要求28所述的方法,其中个体患有肺癌和头颈癌中的至少一种。
30.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中将活性物质与五氮杂大环络合物基本同时施用。
31.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中将活性物质在五氮杂大环络合物之前施用。
32.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中将活性物质在五氮杂大环络合物之后施用。
33.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中将活性物质和五氮杂大环络合物在彼此施用24小时之内施用。
34.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中将活性物质和五氮杂大环络合物在彼此施用1小时之内施用。
35.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中将活性物质和五氮杂大环络合物通过选自口服、肠胃外、静脉内、动脉内、皮下、直肠、皮下、肌内、眶内、囊内、脊柱内、腹膜内、胸骨内、局部、鼻、经皮、眼内、膀胱内、鞘内、肠内、肺部、淋巴管内、腔内、阴道、经尿道、真皮内、耳、乳房内、经颊、原位、气管内、病灶内、经皮、内窥镜、经粘膜、舌下和肠内施用的施用途径施用。
36.根据前面任何一项权利要求所述的方法,其中所述方法还包括将包括放疗和化疗中的至少一种的癌症疗法施用至个体。
37.根据权利要求36所述的方法,其中在所述癌症疗法之前,施用活性物质和五氮杂大环络合物。
38.根据权利要求36-37中任何一项所述的方法,其中将活性物质和五氮杂大环络合物在所述癌症疗法24小时之内施用。
39.根据权利要求36-38中任何一项所述的方法,其中将活性物质和五氮杂大环络合物在所述癌症疗法1小时之内施用。
40.根据权利要求36所述的方法,其中将活性物质和五氮杂大环络合物中的至少一种在所述癌症疗法之后施用。
41.根据权利要求36-40中任何一项所述的方法,其中所述癌症疗法包括施用一系列的多个辐射剂量,并且其中将活性物质和五氮杂大环络合物在该系列中的一个或多个辐射剂量之前施用。
42.根据权利要求36-40中任何一项所述的方法,其中所述癌症疗法包括化疗剂量的施用,所述化疗剂量包含选自烷基化抗肿瘤药、氮芥类、亚硝基脲类、四嗪类、氮丙啶类、基于铂的抗肿瘤药、抗代谢药类、氟嘧啶类、蒽环类、脱氧核苷类似物、巯嘌呤类、抗微管物质、紫杉烷类、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、抗代谢物抗癌物质和抗有丝分裂抗癌物质的化疗物质。
43.根据权利要求42所述的方法,其中所述癌症疗法包括化疗剂量的施用,所述化疗剂量包含选自全反式维甲酸、三氧化二砷、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、卡铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、多西他塞、去氧氟尿苷、多柔比星、表柔比星、埃博霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、伊马替尼、氮芥、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、Tiguanine、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨的化疗物质。
44.根据权利要求42所述的方法,其中所述癌症疗法包括化疗剂量的施用,所述化疗剂量包含基于铂的抗肿瘤药、紫杉烷、蒽环和/或抗肿瘤抗生素中的至少一种。
45.根据权利要求44所述的方法,其中所述癌症疗法包括化疗剂量的施用,所述化疗剂量包含选自顺铂、多柔比星、博来霉素和紫杉醇的化疗物质。
46.治疗患有癌症的哺乳动物个体的癌症的方法,该方法包括:
向个体施用选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的活性物质;
向个体施用五氮杂大环络合物;和
向个体施用包含放疗和化疗中至少一种的癌症疗法;
其中五氮杂大环络合物相应于下式(I):
其中
M是Mn2+或Mn3+;
R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链基团或者选自-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)的基团,其中R11和R12独立地是氢或烷基;
U与相邻的大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有3-20个环碳原子的环或杂环;
V与相邻的大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有3-20个环碳原子的环或杂环;
W与大环氮原子和其连接的大环碳原子一起形成芳香族或脂环族的、取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有2-20个环碳原子的含氮稠合杂环,前提是当W是稠合芳香杂环时,连接至为所述杂环和大环两者的部分的氮的氢以及连接至为所述杂环和大环两者的部分的碳原子的R1和R10不存在;
X和Y表示适当的配体,其衍生自任何单齿配位或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子;
Z是抗衡离子;
n是0-3的整数;和
虚线表示大环氮原子和过渡金属锰之间的配位键。
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