ES2622559T3 - Combinación terapéutica que comprende un inhibidor de cdk y un agente antineoplásico - Google Patents

Combinación terapéutica que comprende un inhibidor de cdk y un agente antineoplásico Download PDF

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Valter Domenico Croci
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Abstract

Combinación terapéutica que comprende (a) un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** y (b) uno o más agentes antineoplásicos seleccionados del grupo que consiste en gemcitabina y 5- fluorouracil (5-FU), en la que los principios activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o cualquier hidrato de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Combinacion terapeutica que comprende un inhibidor de cdk y un agente antineoplasico Campo tecnico
La presente invencion se refiere en general al campo de tratamiento de cancer y, mas particularmente, proporciona una composicion antitumoral que comprende un inhibidor de CDK y uno o mas agentes antineoplasicos seleccionados del grupo que consiste en gemcitabina y 5-fluorouracil (5-FU), que tienen un efecto antineoplasico sinergico.
Tecnica anterior
Se sabe bien que la progresion a traves del ciclo celular se rige por una serie de puntos de control, denominados de otro modo como puntos de restriccion, que estan regulados por una familia de enzimas conocidas como las cinasas dependientes de ciclina (cdk). A su vez, las propias cdk estan reguladas en muchos niveles tales como, por ejemplo, union a ciclinas.
La activacion e inactivacion coordinadas de diferentes complejos ciclina/cdk es necesaria para la progresion normal a traves del ciclo celular. Las transiciones cnticas tanto G1-S como G2-M estan controladas por la activacion de diferentes actividades de ciclina/cdk. En G1, se cree que tanto la ciclina D/cdk4 como la ciclina E/cdk2 median en el comienzo de la fase S. La progresion a traves de la fase S requiere la actividad de ciclina A/cdk2 mientras que para el comienzo de la mitosis se requieren la activacion de ciclina A/cdc2 (cdkl) y ciclina B/cdc2. Para una referencia general con respecto a ciclinas y cinasas dependientes de ciclina vease, por ejemplo, Kevin R. Webster et al., en Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, vol. 7(6), 865-887.
Los puntos de control son deficientes en celulas tumorales debido, en parte, a la desregulacion de la actividad de las cdk. Por ejemplo, se ha observado expresion alterada de ciclina E y cdk en celulas tumorales, y se ha mostrado que la delecion del gen p27 KIP inhibidor de cdk en ratones daba como resultado una mayor incidencia de cancer.
Existen cada vez mas pruebas que apoyan la idea de que las cdk son enzimas limitantes de la velocidad en la progresion del ciclo celular y, como tal, representan dianas moleculares para intervencion terapeutica. En particular, la inhibicion directa de la actividad cinasa de cdk/ciclina debena servir de ayuda en la restriccion de la proliferacion desregulada de una celula tumoral.
El documento WO2007090794 (Nerviano Medical Sciences) da a conocer combinaciones terapeuticas entre un inhibidor de cdk y anticuerpos monoclonales o agentes antimitoticos tales como epotilona o taxanos como docetaxel o paclitaxel. Los documentos WO2004110455, WO2004041308 y WO03/077999 (Cyclacel Ltd.) se refieren a las combinaciones de un inhibidor de cdk y CPT-11, gemcitabina o 5-fluorouracil respectivamente. El documento WO2005094830 (Pfizer, Inc.) describe combinaciones de inhibidores de transduccion de senal tales como inhibidores de cdk y el documento WO03/020272 (Bristol-Myers Squibb Co.) describe una combinacion de inhibidores de protema cinasa con agentes terapeuticos.
Existe una continua necesidad de una combinacion de farmacos anticancengenos conocidos con el fin de optimizar el tratamiento terapeutico.
Algunas pirazoloquinazolinas han demostrado ser potentes inhibidores de enzimas cinasas dependientes de ciclina, particularmente Cdk2. Uno de estos compuestos esta actualmente en desarrollo como agente anticancengeno. Se entiende que los inhibidores de cdk bloquean el paso de celulas desde la fase G2/M del ciclo celular.
La presente invencion proporciona nuevas combinaciones de un inhibidor de Cdk con agentes farmaceuticos conocidos que son particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos proliferativos, especialmente cancer. Mas espedficamente, las combinaciones de la presente invencion son muy utiles en terapia como agentes antitumorales y carecen, en terminos tanto de toxicidad como de efectos secundarios, de los inconvenientes asociados con los farmacos antitumorales disponibles actualmente.
Descripcion de la invencion
La presente invencion proporciona, en un primer aspecto, una combinacion terapeutica que comprende (a) un compuesto de formula (I):
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y (b) uno o mas agentes antineoplasicos seleccionados del grupo que consiste en gemcitabina y 5-fluorouracil (5- FU), en la que los principios activos estan presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable o cualquier hidrato de los mismos.
La presente invencion tambien proporciona una preparacion combinada para uso simultaneo, por separado o secuencial de la combinacion tal como se describio anteriormente.
En un aspecto adicional, la invencion se refiere al uso de la combinacion segun la invencion en un metodo para tratar o retrasar la evolucion de un trastorno proliferativo, en el que el dicho metodo comprende la administracion simultanea, secuencial o por separada de la combinacion terapeutica a un sujeto que lo necesita.
En todavfa un aspecto adicional, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una combinacion segun la invencion mezclada con un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
El compuesto de formula (I) tiene el nombre qmmico metilamida de acido 8-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]- 1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-h]quinazolina-3-carboxflico. Puede prepararse tal como se describe en el documento WO2004104007 (Pharmacia Italia SpA), esta dotado de actividad inhibidora de protema cinasa y es por tanto util en terapia como agente antitumoral. En particular, la preparacion preferida del compuesto de formula (I) es aquella descrita en el ejemplo 58 de la solicitud de patente internacional mencionada anteriormente.
Las sales farmaceuticamente aceptables del compuesto de formula (I) incluyen las sales de adicion de acido con acidos inorganicos u organicos, por ejemplo, acidos nftrico, clortudrico, bromtudrico, sulfurico, perclorico, fosforico, acetico, trifluoroacetico, propionico, glicolico, lactico, oxalico, malonico, malico, maleico, tartarico, cftrico, benzoico, cinamico, mandelico, metanosulfonico, isetionico y salidlico y similares.
La gemcitabina puede administrarse, por ejemplo, en la forma en la que se comercializa, por ejemplo bajo la marca GEMZAR®.
En la presente invencion, cada uno de los principios activos de la combinacion esta en una cantidad eficaz para producir un efecto antineoplasico sinergico.
La presente invencion tambien proporciona un metodo para disminuir los efectos secundarios producidos por la terapia antineoplasica con un agente antineoplasico en mamfferos, incluyendo humanos, que lo necesiten, comprendiendo el metodo administrar a dicho marnffero una preparacion combinada que comprende el compuesto de formula (I) tal como se definio anteriormente y uno o mas agentes antineoplasicos seleccionados del grupo que consiste en gemcitabina y 5-fluorouracil (5-FU), en cantidades eficaces para producir un efecto antineoplasico sinergico.
Por el termino “un efecto antineoplasico sinergico”, tal como se usa en el presente documento, se entiende la inhibicion del crecimiento tumoral, preferiblemente la regresion completa del tumor, administrando una cantidad eficaz de la combinacion del compuesto de formula (I) tal como se definio anteriormente y gemcitabina o 5- fluorouracil (5-FU) a mairnferos, incluyendo humanos.
El termino “preparacion combinada”, tal como se usa en el presente documento, define especialmente un “kit de partes” en el sentido de que los componentes (a) y (b) de la combinacion tal como se definio anteriormente pueden dosificarse independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes (a) y (b) de la combinacion, es decir simultaneamente o en diferentes momentos. Las partes del kit de partes pueden entonces, por ejemplo, administrarse simultaneamente o de manera escalonada cronologicamente, esto es en diferentes momentos y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. Muy preferiblemente, los intervalos de tiempo se eligen de manera que el efecto en la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes sea mayor que el efecto que se obtendna usando solo uno cualquiera de los componentes (a) y (b) de la combinacion. La razon de las cantidades totales del componente (a) de la combinacion con respecto al componente (b) de la combinacion que van a administrarse en la preparacion combinada puede variarse, por ejemplo con el fin de afrontar las necesidades de una subpoblacion paciente que va a tratarse o las necesidades del paciente individual cuyas diferentes necesidades pueden deberse a la enfermedad particular, edad, sexo, peso corporal, etc. de los pacientes. Preferiblemente, existe al menos un efecto beneficioso, por ejemplo, una potenciacion mutua del efecto de los componentes (a) y (b) de la combinacion, en particular una
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sinergia, por ejemplo un efecto mas que aditivo, efectos ventajosos adicionales, menos efectos secundarios, un efecto terapeutico combinado en una dosificacion no eficaz de uno o ambos componentes (a) y (b) de la combinacion, y muy preferiblemente una fuerte sinergia de los componentes (a) y (b) de la combinacion.
Por el termino “se administra” o “administrar”, tal como se usa en el presente documento, se entiende administracion parenteral y/u oral. Por “parenteral” se entiende administracion intravenosa, subcutanea e intramuscular.
En el metodo de la invencion sujeto, para la administracion del compuesto de formula (I), el curso de la terapia generalmente empleada esta en el intervalo de desde 5 mg/m2 hasta 1,5 g/m2 de area de superficie corporal. Mas preferiblemente, el curso de la terapia empleada es de desde aproximadamente 15 mg/m2Ma hasta aproximadamente 200 mg/m2/dfa de area de superficie corporal. Los regfmenes tfpicos comprenden los siguientes programas de administracion: diariamente durante hasta 21 dfas consecutivos; diariamente en los dfas de 1 a 7 de un ciclo de dos semanas; diariamente en los dfas de 1 a 4 en cada una de tres semanas consecutivas de un ciclo de cuatro semanas; diariamente en los dfas de 1 a 14 de un ciclo de tres semanas; diariamente en los dfas de 1 a 7 y de 15 a 21 de un ciclo de cuatro semanas.
El compuesto de formula (I) puede administrarse en una variedad de formas de dosificacion, por ejemplo, por via oral, en forma de comprimidos, capsulas, comprimidos recubiertos por pelfcula o azucar, disoluciones o suspensiones lfquidas; por via rectal en forma de supositorios; por via parenteral, por ejemplo, intramuscular, o a traves de inyeccion o infusion intravenosa y/o intratecal y/o intrarraqmdea.
En el metodo de la invencion sujeto, para la administracion de gemcitabina, el curso de la terapia generalmente empleada es de desde 200 mg/m2 hasta 2000 mg/m2 como administracion semanal. Mas preferiblemente, el curso de la terapia generalmente empleada es de desde aproximadamente 500 mg/m2 hasta 1250 mg/m2 en los dfas 1 y 8 de un ciclo de 21 dfas o en los dfas 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 dfas o en el dfa 1 de un ciclo de 21 dfas.
La terapia antineoplasica de la presente invencion es adecuada en particular para tratar todas las formas de cancer incluyendo, pero sin limitarse a: carcinoma tal como de vejiga, mama, colon, rinon, Idgado, pulmon, incluyendo cancer de pulmon de celulas pequenas, esofago, vesfcula biliar, ovarios, pancreas, estomago, cuello uterino, tiroides, prostata, y piel, incluyendo carcinoma de celulas escamosas; tumores hematopoyeticos de linaje linfatico incluyendo leucemia, leucemia linfodtica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielogenas agudas y cronicas, smdrome mielodiplasico y leucemia promielodtica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; mesotelioma; tumores del sistema nervioso central y periferico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cancer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Tal como se declaro anteriormente, el efecto de la combinacion de la invencion se aumenta significativamente sin una toxicidad aumentada paralela. En otras palabras, la terapia combinada de la presente invencion potencia los efectos antitumorales del componente (a) y/o del componente (b) de la combinacion de la invencion y por tanto produce el tratamiento mas eficaz y menos toxico para tumores.
Las composiciones farmaceuticas segun la invencion son utiles en terapia anticancengena.
La presente invencion proporciona ademas un acondicionamiento comercial que comprende, en un medio de envase adecuado, (a) un compuesto de formula (I) tal como se definio anteriormente, y (b) uno o mas agentes antineoplasicos seleccionados del grupo que consiste en gemcitabina y 5-fluorouracil (5-FU), en el que los principios activos estan presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable o cualquier hidrato de los mismos, junto con instrucciones para uso simultaneo, por separado o secuencial de los mismos.
En un acondicionamiento segun la invencion, cada uno de los componentes (a) y (b) estan presentes dentro de un medio de envase individual o dentro de distintos medios de envase.
Otra realizacion de la presente invencion es un acondicionamiento comercial que comprende una composicion o producto farmaceutico tal como se describio anteriormente.
Las actividades de la combinacion de la presente invencion se muestran por ejemplo mediante las siguientes pruebas in vitro e in vivo, que pretenden ilustrar pero no limitar la presente invencion.
Ejemplo 1: Actividad citotoxica in vitro de la combinacion con gemcitabina
Se sembraron celulas de carcinoma de ovario humanas A2780 que credan exponencialmente y se incubaron a 37°C en una atmosfera humidificada de CO2 al 5%. Tras 24 horas, se anadieron dosis escalares del compuesto de formula (I) al medio durante 24 horas, se lavaron las celulas y se anadio gemcitabina durante 1 hora. Se lavaron entonces las celulas y se contaron 72 horas despues del primer tratamiento. Se determino la proliferacion celular
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mediante un sistema de monitorizacion de adenosm trifosfato celular. Se comparo la proliferacion celular con celulas de control. Se calculo la concentracion que inhibe la proliferacion celular al 50% (CI50).
Se calcularon los mdices de combinacion (I.C.) usando un programa informatico para analisis del efecto de farmacos multiples basado en la ecuacion de Chou-Talalay (Adv Enzima Regul 1984;22:27- 55) para farmacos no exclusivos entre sf, en el que un I.CI. de <1 indica un efecto mas que aditivo.
Los resultados obtenidos con los farmacos como agentes individuales y en combinacion se muestran en la tabla 1.
Tabla 1: combinacion in vitro con gemcitabina
CI50 (uM) I.C. al 90% de fraccion afectada
Compuesto de formula (I)
0,419
Gemcitabina
0,364
Combinacion (razon 1,25:1) compuesto de formula (I)
0,092 0,069
gemcitabina
0,074
Los resultados muestran que en celulas tumorales humanas, el compuesto de formula (I) puede combinarse de manera eficaz con el agente antimetabolito gemcitabina, presentando un efecto mas que aditivo (es decir sinergico).
Ejemplo 6. Eficacia antitumoral in vivo en combinacion con 5-FU
Se mantuvieron ratones macho Nu/Nu Balb, de Harlan (Italia), en jaulas con cubiertas de papel de filtro, alimento y lechos esterilizados y agua acidificada. Se implantaron fragmentos de carcinoma de colon humano HCT-116 por via subcutanea en ratones atimicos. Se selecciono este modelo tumoral porque era sensible a 5-FU y tambien en base al uso de este farmaco en cancer de colon.
El tratamiento empezo cuando los tumores fueron palpables. Se prepararon ambos compuestos inmediatamente antes del tratamiento.
Se administro el compuesto de formula (I) por via oral en un volumen de 10 ml/kg en una dosis de 20 mg/kg dos veces al dfa (BID) durante 2 ciclos de 6 dfas. Se administro 5-FU por via intravenosa en un volumen de 10 ml/kg en una dosis de 50 mg/kg en los dfas 1, 8. Cuando se combina, el compuesto de formula (I) se administro a partir del dfa despues de los tratamientos con 5-FU (desde el dfa 2 hasta el dfa 7 y desde el dfa 9 hasta el dfa 14). Se midieron el crecimiento tumoral y peso corporal cada 3 dfas. Se evaluo el crecimiento tumoral con un compas calibrador. Se registraron los dos diametros y se calculo el peso tumoral segun la siguiente formula: longitud (mm) x anchura2/2. Se evaluo el efecto del tratamiento antitumoral como el retraso en la aparicion de un crecimiento exponencial del tumor (vease para referencias Anticancer drugs 7:437-60, 1996). Se definio este retraso (valor T-C) como la diferencia de tiempo (en dfas) requerida para que los tumores del grupo de tratamiento (T) y del grupo de control (C) alcanzaran un tamano predeterminado (1 g). Se evaluo la toxicidad a base de la reduccion de peso corporal. Se notificaron los resultados en la tabla 6.
Tabla 6 Eficacia in vivo en combinacion con 5-FU
Tratamiento
T-C (dfas) Toxicidad
Compuesto de formula (I) 20 mg/kg*
4,93 0/7
5-FU 50 mg/kg**
2,17 0/7
5-FU 50 mg/kg + Compuesto de formula (I) 20 mg/kg***
10,42 0/7
*Tratamientos realizados por via oral dos veces en los dfas 2-7 y 9-14. **Tratamientos realizados por via intravenosa en los dfas 1, 8 *** Dfas 1, 8: tratamientos con 5-FU, dfas 2-7 y 9-14: tratamientos con compuesto de formula (I)
El compuesto de formula (I) combinado con el agente antimetabolito 5-FU presento un claro efecto sinergico. El T-C observado cuando el compuesto de formula (I) se combino con 5-FU fue altamente superior al esperado mediante la adicion sencilla del T-C obtenido mediante tratamientos individuales. No se observo toxicidad en ninguno de los grupos de tratamiento.

Claims (7)

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  2. 2.
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    REIVINDICACIONES
    Combinacion terapeutica que comprende (a) un compuesto de formula (I):
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    y (b) uno o mas agentes antineoplasicos seleccionados del grupo que consiste en gemcitabina y 5- fluorouracil (5-FU), en la que los principios activos estan presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable o cualquier hidrato de los mismos.
    Combinacion segun la reivindicacion 1, que es una preparacion combinada para uso simultaneo, por separado o secuencial.
    Combinacion segun la reivindicacion 1 para su uso en un metodo para tratar o retrasar la evolucion de cancer, en la que el dicho metodo comprende la administracion simultanea, secuencial o por separada de la combinacion terapeutica a un sujeto que lo necesita.
    Composicion farmaceutica que comprende una combinacion segun la reivindicacion 1, mezclada con un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
    Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1 y uno o mas agentes antineoplasicos seleccionados del grupo que consiste en gemcitabina y 5-fluorouracil (5-FU), para su uso en un metodo para tratar cancer.
    Preparacion combinada que comprende el compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1 y uno o mas agentes antineoplasicos seleccionados del grupo que consiste en gemcitabina y 5-fluorouracil (5-FU), para su uso en un metodo de disminucion de los efectos secundarios producidos por terapia antineoplasica con un agente antineoplasico en mairnferos, incluyendo humanos, que lo necesiten, comprendiendo el metodo administrar a dicho mamffero la dicha preparacion combinada en cantidades eficaces para producir un efecto antineoplasico sinergico.
    Acondicionamiento comercial que comprende, en un medio de envase adecuado, (a) un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, y (b) uno o mas agentes antineoplasicos seleccionados del grupo que consiste en gemcitabina y 5-fluorouracil (5-FU) en el que los principios activos estan presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable o cualquier hidrato de los mismos, junto con instrucciones para uso simultaneo, por separado o secuencial del mismo.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2532732T3 (es) * 2008-07-29 2015-03-31 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Uso de un inhibidor de CDK para el tratamiento del glioma
EP2376084B1 (en) * 2008-11-24 2013-07-17 Nerviano Medical Sciences S.r.l. CDK inhibitor for the treatment of mesothelioma
US8586598B2 (en) * 2009-04-29 2013-11-19 Nerviano Medical Sciences S.R.L. CDK inhibitor salts
US8691830B2 (en) 2010-10-25 2014-04-08 G1 Therapeutics, Inc. CDK inhibitors
TWI386203B (zh) * 2011-01-07 2013-02-21 Univ China Medical 治療腦癌或用以降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性之醫藥組合物及其應用
WO2012101032A1 (en) * 2011-01-26 2012-08-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
EP2668188B1 (en) * 2011-01-26 2016-05-18 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN103874689B (zh) 2011-04-01 2016-04-27 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和威罗菲尼的组合及使用方法
US9271952B2 (en) 2011-10-11 2016-03-01 Complexa, Inc. Compositions and methods for treating nephropathy
CN104736201A (zh) * 2012-10-19 2015-06-24 加利福尼亚大学董事会 治疗中枢神经系统的肿瘤
WO2014144740A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Highly active anti-neoplastic and anti-proliferative agents
US9527857B2 (en) 2013-03-15 2016-12-27 GI Therapeutics, Inc. HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation
US20150297606A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic Lactams for Use in the Protection of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells Against Ionizing Radiation
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
WO2016040858A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016126889A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-11 G1 Therapeutics, Inc. Cdk4/6 inhibitor dosage formulations for the protection of hematopoietic stem and progenitor cells during chemotherapy
TN2017000507A1 (en) 2015-07-07 2019-04-12 H Lundbeck As Pde9 inhibitors with imidazo triazinone backbone and imidazo pyrazinone backbone for treatment of peripheral diseases
CA3000842A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Complexa, Inc. Prevention, treatment and reversal of disease using therapeutically effective amounts of activated fatty acids
WO2018005863A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer
KR20240023677A (ko) 2016-12-05 2024-02-22 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 화학요법 레지멘 동안의 면역 반응의 보존
MX2019008158A (es) 2017-01-06 2019-12-09 G1 Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer.
RU2019142591A (ru) 2017-06-29 2021-07-29 Г1 Терапьютикс, Инк. Морфологические формы g1t38 и способы их получения
EP3706869A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Tiziana Life Sciences PLC Formulations of milciclib and therapeutic combinations of the same for use in the treatment of cancer
RU2020123665A (ru) 2018-01-08 2022-02-10 Г1 Терапьютикс, Инк. Преимущественные режимы дозирования g1т38
KR20210049847A (ko) 2018-08-24 2021-05-06 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 개선된 합성
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1429764A1 (en) 2001-08-31 2004-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for the treatment of cancer
MXPA04009012A (es) * 2002-03-15 2004-12-07 Cyclacel Ltd Combinacion de inhibidor ofa cdk y 5 fu para el tratamiento de cancer.
BR0316004A (pt) * 2002-11-06 2005-09-13 Cyclacel Ltd Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de cdk e gemcitabina
GEP20094664B (en) * 2003-05-22 2009-04-10 Nerviano Medical Sciences Srl Pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
GB0313511D0 (en) * 2003-06-11 2003-07-16 Cyclacel Ltd Combination
JP2007530654A (ja) * 2004-03-30 2007-11-01 ファイザー・プロダクツ・インク シグナル伝達阻害剤の組合せ
US8084027B2 (en) * 2006-02-10 2011-12-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Combinations comprising a CDK inhibitor and a growth factor antibody or anti-mitotic

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