PT2127652E - Agente libertador da hormona estimuladora dos folículos - Google Patents

Agente libertador da hormona estimuladora dos folículos Download PDF

Info

Publication number
PT2127652E
PT2127652E PT78604808T PT07860480T PT2127652E PT 2127652 E PT2127652 E PT 2127652E PT 78604808 T PT78604808 T PT 78604808T PT 07860480 T PT07860480 T PT 07860480T PT 2127652 E PT2127652 E PT 2127652E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
day
cancer
rituximab
days
group
Prior art date
Application number
PT78604808T
Other languages
English (en)
Inventor
Takahito Nakahara
Kentaro Yamanaka
Aya Kita
Hiroshi Koutoku
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of PT2127652E publication Critical patent/PT2127652E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/975—Kit

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1
DESCRIÇÃO &quot;PROCESSO PARA O TRATAMENTO DE CANCROS UTILIZANDO UM AGENTE ANTICANCERÍGENO EM ASSOCIAÇÃO&quot;
CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito a um medicamento, especialmente a uma composição farmacêutica que compreende o brometo de 1-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-3-(pirazin-2--ilmetil)-4,9-di-hidro-lH-nafto[2,3-d]imidazol-3-io como um componente activo para o tratamento de um cancro em uma terapia de associação com um ou mais outro (s) agente (s) anticancerigeno (s) .
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A survivina é um membro da familia IAP (inibidores de apoptose) de proteínas, e exprime-se desmedidamente em todos os tipos de tumores primários. A survivina é indetectável na maioria dos tecidos diferenciados normais, mas está presente em placenta normal, testículos, e células que se dividem rapidamente tais como células estaminais de medula óssea CD34+. A expressão acentuada de survivina em tumores está correlacionada com a fraca sobrevivência entre pacientes com cancro dos pulmões de células não pequenas (NSCLC) [Ref. 1] . A supressão da survivina induz a morte de células tumorais e torna as células sensíveis à regulação normal do ciclo celular [Ref. 2-Ref. 4]. Dada a sua expressão preferencial em células tumorais, a sua capacidade para bloquear a apoptose e regular a proliferação de células de cancro, e a sua correlação com fraca sobrevivência, a survivina destaca-se como um presumível novo alvo destinado a terapia do cancro. Tem sido relatado que o down-regulation da expressão da 2 survivina pela cadeia anti-sentido do siRNA da mesma survivina demonstrou sensibilizar células tumorais a diversos fármacos anticancerígenos [Ref. 7-Ref. 13].
Em publicações internacionais [Ref. 5 e Ref. 6] descrevem-se derivados imidazólicos com núcleos condensados apresentando anéis fundidos que são expectáveis serem candidatos a agentes antitumorais que apresentem grande actividade anti-tumoral, baixa toxicidade e importantes e amplas margens de segurança. Especialmente, o brometo de 1--(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-3-(pirazin-2-ilmetil)-4,9--di-hidro-lH-nafto[2,3-d]imidazol-3-io (em seguida designado YM155), representado pela fórmula seguinte, é um composto que se espera seja útil como um agente anti-tumoral, porque apresenta in vivo excelente actividade inibidora do crescimento de tumores e baixa toxicidade.
0 YM155 é o primeiro composto pesquisado para suprimir especificamente a survivina, apresentando o mesmo intensas actividades antitumorais em modelos experimentais de cancro de próstata humano hormono-refratário [(HRPC) &quot;Hormone Refractory Prostate Câncer&quot;] para uso em xenotransplantes [Ref. 14], modelos de cancro dos pulmões de células não pequenas [(NSCLC) &quot;Non-Small Cell Lung Câncer&quot;] humano para uso em xenotransplantes [Ref. 15], e em pacientes com tumores sólidos avançados e linfoma não-Hodgkin [(NHL) &quot;non-Hodgkin's lymphoma&quot;] [Ref. 16 e Ref. 17]. 0 YM155 evidenciou actividade anti-tumoral dependente do tempo, e perfusão continua de 3 ΥΜ155 durante 7 dias induziu a regressão tumoral no modelo de NSCLC para uso em xenotransplantes [Ref. 15] . 0 YM155 foi responsável por menos efeitos secundários, como por exemplo, diminuição do peso corporal e toxicidades hematológicas que se observam frequentemente em tratamentos com paclitaxel, cisplatina e doxorrubicina [Ref. 16 e Ref. 17] . Kita et al. (Annual Meeting of the Japan Câncer Association Kiji, Vol.65, página 496, 2006) indicam que ο YM155 exerce uma acentuada actividade anticancerigena em uma linha de células PC-3 de cancro de próstata humano hormono-resistente (HRPC). Nakahara et al. (Annual Meeting of the Japan Câncer Association Kiji, Vol.65, página 495-6, 2006) revelam que ο YM155 suprime a expressão de survivina em PC-3, sem qualquer influência sobre outros membros IAP ou sobre a expressão de BD-2, e induziu a morte celular de um modo dose-dependente. Yamanaka et al. (Annual Meeting of the Japan Câncer Association Kiji, Vol. 65, página 496, 2006) revelam que ο YM155 suprime a expressão de survivina em um modelo de tumor, e induz a morte de diferentes células.
Kazuhiko Nakagawa, Report of Shared Scientific Research Subsidized by the Ministry of Health and Labor (for the Third General Anti-Cancer Strategic Research Project), 2006, Nen 4 Gatsu, páginas 29 a 30, divulga a avaliação do tratamento do cancro do pulmão. O documento descreve dois estudos. O primeiro indica que quando se suprimiu a expressão do gene de survivina utilizando siRNA de survivina, o crescimento celular foi suprimido e a sensibilidade à adriamicina e a sensibilidade aos ultravioletas aumentaram. O segundo estudo é um estudo clínico fase I tendo em vista uma preparação individual de YM155.
Clinicai Science Symposium Slides: Dario C. Altieri, MD, Triggering Cell Death by Targeting TRAIL Receptor and Survivin, 2006 ASCO Annual Meeting examina um estudo clínico 4
Fase I de YM155 e indica que ο YM155 é a primeira pequena molécula antagonista da survivina. A Patente de invenção JP2003128548 descreve composições que incluem o 3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-l-(2-pirazinil-metil)-4,9-di-hidro-lH-nafto[2,3-d]imidazol-3-io para o tratamento de tumores sólidos e linfomas, em especial de cancro da pele, cancro da bexiga, cancro da mama, cancro uterino, cancro do ovário, cancro da próstata, cancro dos pulmões, cancro do cólon, cancro do pâncreas, cancro renal, cancro gástrico e similares.
Em geral, existe um limite para a eficácia da quimioterapia em tumores, especialmente tumores malignos, quando se administra um agente anticancro individualmente, devido a reacções adversas, sendo bastante raro atingir-se um efeito anticancerigeno suficiente. Por conseguinte, tem-se utilizado na prática clinica uma terapia de associação de múltiplos fármacos em que se administram duas ou mais espécies de fármacos que apresentam diferentes mecanismos de acção. Através da terapia de associação, a redução de reacções adversas a medicamentos e a potencialização da actividade anticancerigena planeiam-se associando agentes anticancerigenos com diferentes mecanismos de acção, incluindo: 1) redução da população de células não sensível, 2) prevenção ou retardamento de ocorrência de resistência ao fármaco, e 3) ausência de toxicidade por meio de uma associação de fármacos que apresentem diferentes toxicidades. No entanto, com a terapia de associação, uma associação aleatória de agentes anticancerigenos que possuam diferentes mecanismos de acção não origina necessariamente um efeito de potencialização das actividades anticancerígenas. Assim, coordenaram-se estudos para obtenção de uma associação de agentes anticancerigenos que apresentam uma muito maior acção anticancerigena. 5 Fármacos representativos em associação incluem, por exemplo, cisplatina, e gemcitabina, bem como a carboplatina e paclitaxel, que são conhecidos como terapia de associação padrão para o cancro do pulmão [Ref. 18 e Ref. 19]. Em curso, em pacientes com linfoma [(DLBCL) Diffuse large B-cell Lymphoma] [Ref. 20, 21 e 22] está um estudo randomizado fase III de terapias de associação, R-ICE (rituximab, ifosfamida, carboplatina e etoposido) e R-DHAP (rituximab, cisplatina, Citarabina [(ara-C) arabinosideo-citosina] e dexametasona). Sasaki et al., Ikaku no Ayami, vol 164/No.5, páginas 251-254 (1993) descrevem associações de fármacos para aumentar o efeito de 5-FU (5-fluorouracilo), no tratamento de cancros. A Patente de invenção internacional W02004/069274 descreve a utilização de um antagonista de citocina na supressão da expressão de um inibidor de uma proteina de apoptose (IAP), incluindo a survivina. O antagonista de citocina pode utilizar-se em associação com compostos activos incluindo a cisplatina, o paclitaxel, a gemcitabina, o docetaxel ou a doxorrubicina. A Patente de invenção internacional W02005/042030 descreve que se pode administrar um oligómero com nucleobases anti-sentido IAP, incluindo a survivina, em associação com vários agentes quimioterapêuticos, por exemplo, dacarbazina, cisplatina, gemcitabina, irinotecano, doxorrubicina, paclitaxel, docetaxel, rituximab e vinorelbina. A Patente de invenção JP 2003-521913 descreve um antisense orientado para sobreviver e suas terapias de associação com fármacos anticancerigenos tais como dacarbazina, cisplatina, gemcitabina, irinotecano, doxorrubicina e paclitaxel.
REFERÊNCIAS 1. Monzo M, et al., J Clin Oncol 1999;17:2100-4. 2. Giodini A, et al., Câncer Res 2002;62:2462-7. 3. Mesri M, et al., Am J Pathol 2001;158:1757-65 6 4. Yamamoto T, et al., Med Electron Microsc 2001/34:207- 12 . 5. Pamphlets of International Publication 01/60803 6. Pamphlets of International Publication 2004/092160 7. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2005 Sep;8(5):455-8 8. Câncer Lett. 2006 Feb 8/232(2):243-54 9. Blood. 2006 Feb 15/107(4):1555-63. Epub 2005 Oct 27 10. Int. J. Câncer: 118, 812-20 (2006) 11. J Clin Invest. 2001 Oct/108(7):981-90. 12. Prostate 65,10-19 (2005) 13. The Prostate 64:293-302 (2005) 14. Proceedings AACR-NCI-EORTC 2005, Abstract #B203. 15. Proc Amer Assoe Câncer Res 2006/ 47:[Abstract #5671] 16. Annals of Oncology, 2006/ 17(Suppl. 3):23, Abstract #0.403. 17. Journal of Clinicai Oncoclogy, 2006:ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol. 24, No. 18S (June 20 Supplement), Abstract #3014. 18. Câncer, 1996, 77:2458-63. 19. Câncer, 2000, 89:1714-9. 20. Annals of Oncology, 2006/ 17(Suppl. 4):iv31-2. 21. Blood. 2006 May 15/103(10):3684-8. Epub 2004 Jan 22. 22. Leukemia &amp; Lymphoma 2007 May /48(5):897-904.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Problemas para Esclarecer pelos quais se publica a invenção associação uma
Quando se utilizam simultaneamente fármacos que se podem associar, existe uma grande quantidade de casos em que os efeitos secundários aumentam bem como os efeitos antitumorais. Existem portanto muitas dificuldades na associação de dois ou mais agentes antitumorais. Ansiosamente deseja-se especialmente uma associação de agentes 7 anticancerígenos com uma acção anticancerígena sinérgica redundando em redução acentuada de células cancerosas e até remoção completa dessas células cancerosas, conduzindo a uma cura total do cancro sem aumento de efeitos secundários.
Meios para Resolver os Problemas
Os inventores da presente invenção observaram que a utilização de uma associação de brometo de 1-(2-metoxietil)--2-metil-4,9-dioxo-3-(pirazin-2-ilmetil)-4,9-di-hidro-lH-naf-to[2,3 — d]imidazol-3-io (YM155) com um agente ou agentes anticancerigeno actuais, especialmente, o rituximab, potência surpreendentemente o efeito anticancerigeno. Assim, concluiu--se a presente invenção. Isto é, a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende o brometo de 1-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-3-(pirazin-2--ilmetil)-4,9-di-hidro-lH-nafto[2,3-d]imidazol-3-io como um componente activo, para uso no tratamento de cancro em uma terapia de associação que consiste na utilização de i) rituximab (RTX), ou ii) uma terapia de associação que contém rituximab escolhida entre R-ICE (que inclui rituximab, ifosfamida (IFM), carboplatina e etoposido (ETP)), e R-DHAP (que inclui rituximab, citarabina (ara-C) e cisplatina como agentes anticancerígenos).
Normalmente, a terapia R-DHAP contém dexametasona como um agente para o tratamento de náuseas e vómitos cujo aparecimento se deve à quimioterapia para além dos fármacos anticancerígenos mencionados antes.
Na presente invenção, as composições preferidas são as seguintes: 8 (1) A composição para utilização como descrita antes, em que a terapia de associação compreende a utilização de rituximab. (2) A composição para utilização como descrita antes, em que a terapia de associação compreende a utilização de uma terapia de associação escolhida entre R-ICE e R--DHAP. (3) A composição para utilização como descrito em (2) , em que a terapia de associação compreende a utilização de uma terapia de associação R-ICE. (4) A composição para utilização como descrito em (1) ou (2), em que a composição é para o tratamento de linfornas. (5) A composição para o uso como descrita antes, em que a composição é uma formulação para administração endovenosa por perfusão do brometo de 1-(2-metoxietil) --2-metil-4,9-dioxo-3-(pirazin-2-ilmetil)-4,9-di-hidro--lH-nafto [2,3—d] imidazol-3-io em uma dose de 1 a 10 mg/m2/dia continuamente durante um período de 4 a 14 dias. (6) Uma composição para utilização como descrita em (5), em que a formulação se destina à administração endovenosa por perfusão de brometo de 1-(2-metoxietil)--2-metil-4,9-dioxo-3-(pirazin-2-ilmetil)-4,9-di-hidro--lH-nafto [2,3-d] imidazol-3-io em uma dose de 3 a 8 mg/m2/dia continuamente durante 7 dias, seguida por uma interrupção na utilização do medicamento (&quot;drug holiday&quot;) de 14 dias, repetindo-se o referido ciclo de administração dependendo das condições. A presente invenção refere-se também às realizações seguintes: 9 (7) Utilização de brometo de 1-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-3-(pirazin-2-ilmetil)-4,9-di-hidro-lH-nafto-[2,3-d]imidazol-3-io na produção de um medicamento para tratar cancros, em que se utiliza o medicamento em uma terapia de associação que compreende a utilização de i) rituximab, ou ii) uma terapia de associação escolhida entre R-ICE e R-DHAP. (8) Um agente para utilização no tratamento de cancros que compreende como um componente activo o brometo de 1--(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-3-(pirazin-2-ilmetil)--4,9-di-hidro-lH-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, em que se utiliza o agente em uma terapia de associação que compreende a utilização de i) rituximab, ou ii) uma terapia de associação escolhida entre R-ICE e R-DHAP. (9) Um potenciador de um efeito anti-cancro proveniente do i) , rituximab, ou de ii) uma terapia de associação escolhida entre R-ICE e RDHAP, consistindo o potenciador em brometo de 1-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-3-(pi-razin-2-ilmetil)-4,9-di-hidro-lH-nafto[2,3-d]imidazol-3--io como um componente activo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 compreende gráficos que mostram os resultados dos Exemplos Comparativos 1 e 2 em que se administrou o YM155 em associação com docetaxel. (a) a (c) são gráficos que mostram, respectivamente, o volume do tumor (mm3) no Exemplo Comparativo 1, Exemplo Comparativo 2B) e Exemplo Comparativo 2 A) ; (d) a (f) são gráficos que mostram, respectivamente, o peso corporal (g) em Exemplo Comparativo 1, Exemplo Comparativo 2B) e Exemplo Comparativo 2A). 10
Na Figura 2, (a) mostra o volume médio do tumor (mm3) sob co-administração de YM 155 e carboplatina (CBDCA) no Exemplo Comparativo 3, e (b) mostra o peso corporal médio (g) , respectivamente. E (c) mostra o volume médio do tumor (mm3) sob co-administração de YM155 e cisplatina (CDDP), no Exemplo Comparativo 3, e (d) mostra o peso corporal médio (g), respectivamente.
Na Figura 3, (a) mostra o volume médio do tumor (mm3) sob co-administração de YM155 e gemcitabina (GEM) no
Exemplo Comparativo 3, e (b) mostra o peso corporal médio (g) , respectivamente. E (c) mostra o volume médio do tumor (mm3) sob co-administração de YM155 e vinorelbina (VIN) no Exemplo Comparativo 3, e (d) mostra o peso corporal médio (g), respectivamente.
Na Figura 4, (a) mostra o volume médio do tumor (mm3) sob co-administração de YM155 e doxorrubicina (DXR) no Exemplo Comparativo 3, e (b) mostra o peso corporal médio (g) , respectivamente. E (c) mostra o volume médio do tumor (mm3) sob co-administração de YM155 e irinotecano (CPT-11) no Exemplo Comparativo 3, e (d) mostra o peso corporal médio (g), respectivamente.
Na Figura 5, (a) mostra o volume médio do tumor (mm3) sob co-administração de YM155 e paclitaxel (TXL) no
Exemplo Comparativo 3, e (b) mostra o peso corporal médio (g), respectivamente.
Na Figura 6, (a) mostra o volume médio do tumor (mm3) sob co-administração de YM155 e Dacarbazina (DTIC) no
Exemplo Comparativo 4, e (b) mostra o peso corporal médio (g), respectivamente. 11
Na Figura 7, (a) mostra o volume médio do tumor (mm3) sob co-administração de YM155 e de R-ICE (RICE) no Exemplo de Ensaio 5, e (b) mostra o peso corporal médio (g) , respectivamente. E (c) mostra o volume médio do tumor (mm3) sob co-administração de YM155 e de rituximab (RTX) no Exemplo de Ensaio 5, e (d) mostra o peso corporal médio (g) , respectivamente.
MELHOR FORMA DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO 0 que se segue descreve a presente invenção em detalhe. 0 YM155 utilizado na presente invenção obtém-se facilmente de acordo com os processos de produção como por exemplo os descritos na Publicação Internacional 01/60803 e na Publicação Internacional 2004/092160. Ο YM155 pode administrar-se por via oral ou parentérica, e de preferência por via intravenosa. Nesse contexto, a preparação para injecção para administração intravenosa inclui qualquer preparação que contenha soluções, suspensões, e emulsões estéreis aquosas ou não aquosas. 0 solvente aquoso inclui, por exemplo, água destilada para injectáveis e soro fisiológico. O solvente não aquoso inclui, por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais tais como azeite, álcoois tais como etanol, polissorbato 80 (nome comercial) e semelhantes. Tais composições podem ainda conter agentes para ajustamento de tonicidade, antissépticos, agentes de humidificação, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, estabilizadores, e agentes de solubilização. Esses agentes podem esterilizar-se, por exemplo, por filtração através de um filtro bacteriano, mistura de agentes esterilizantes ou irradiação. Alternativamente, é possivel preparar uma composição sólida estéril (&quot;germ-free&quot;) e dissolvê-la ou suspendê-la em água estéril ou em um solvente estéril para injectáveis imediatamente antes de utilizar. 12
Na administração intravenosa, ο YM155 pode administrar--se geralmente entre 0,1 e 20 mg/m2/dia, de preferência entre 1 e 10 mg/m2/dia, uma vez por dia ou em doses múltiplas, ou continuamente por perfusão (instilação continua). De preferência, pode ser perfundido entre 3 e 10 mg/m2/dia continuamente durante um período entre 4 dias e 20 dias, mais preferencialmente 4 dias e 14 dias, ou de 5 dias, 7 dias, 10 dias ou 14 dias, e ainda mais preferencialmente perfundido continuamente durante 7 dias. Quando a administração continua posteriormente, é preferível utilizar um ciclo de medicação que compreende um espaço de tempo de interrupção na utilização do medicamento (&quot;drug holiday&quot;) de 1 dia a 2 meses, de preferência 7 dias a 21 dias, mais preferivelmente 14 dias, após a conclusão do período anterior de medicação. Em uma forma de realização especialmente preferida, pode administrar-se continuamente por perfusão em uma dose de 3 a 8 mg/m2/dia durante 7 dias, seguida por um período de interrupção na utilização do medicamento (&quot;drug holiday&quot;) de 14 dias; dependendo das condições esse ciclo repete-se como &quot;um ciclo específico&quot; (&quot;one cycle&quot;) . Quando um agente anticancerígeno utilizado em associação apresenta um ciclo especial de medicação, é preferível estabelecer um ciclo de medicação para ο YM155 e o referido agente anticancerígeno de modo a atingir-se a potenciação. Especificamente, a frequência de administração, dosagem, tempo de perfusão, ciclo de medicação, e outros factores, podem determinar-se adequadamente de acordo com casos individuais considerando o tipo de agente anticancerígeno, o estado dos pacientes, a idade, o sexo, etc.. O Quadro seguinte apresenta agentes anticancerígenos actuais adequados para utilização em associação com ο YM155, juntamente com as principais informações relativas a cancros.
Os cancros indicados para esses agentes anticancerígenos na 13 terapia de associação da presente invenção não constituem exemplos limitativos.
Quadro 1
Agente Anticancerígeno Indicação dos Principais Cancros Carboplatina CBDCA cancro do cólon, cancro dos pulmões Cisplatina CDDP cancro do cólon, cancro dos pulmões Paclitaxel TLX cancro dos pulmões, cancro dos ovários Vinorelbina VNR cancro dos pulmões Gemcitabina GEM cancro dos pulmões, cancro do pâncreas, cancro do cólon Irinotecano CPT-11 cancro do cólon Docetaxel TXT cancro da próstata, cancro dos pulmões Doxorrubicina DXR cancro da bexiga Dacarbazina DTIC melanoma maligno Rituximab RTX Linfoma não Hodgkin de células B CD-20 positivo Ifosfamida IFM Quimioterapia da 3a linha em cancro testicular de células germinativas quando utilizada em associação com alguns outros agentes antineoplásicos aprovados Etoposido ETP Em associação com outros agentes quimioterapêuticos aprovados como tratamento de primeira linha em pacientes com cancro dos pulmões de células pequenas. Citarabina ara-C Leucemia
Os agentes anticancerigenos mencionados antes já se utilizaram clinicamente, e a sua via de administração, ciclo de administração, e dose são evidentes para um perito na matéria. A posologia e a administração adequadas são diferentes dependendo da espécie de cancro, do estado de saúde e dos agentes que se podem associar. Informação detalhada está disponível a partir de diversas bases de dados fornecidas pela FDA, por exemplo, &quot;Approved Oncology Drugs&quot; (http://www.fda.gov/cder/cancer/approved.htm), &quot;Orange Book&quot; (http://www.fda.gov/cder/orange/default.htm), ou a partir da 14 informação que aparece no site de Pharmaceutical and Medicai Devices Agency of Japan (http://www.info.pmda.go.jp/). A informação sobre os agentes anticancerigenos armazenada nesses bancos de dados incorpora-se a titulo de referência na memória descritiva da presente invenção.
Por exemplo, de acordo com a homepage fornecida por Pharmaceuticals and Medicai Devices Agency of Japan, a literatura interior de TAXOTERE injectável (marca registada, designação comercial do docetaxel) descreve a dosagem e a administração de docetaxel como segue: &quot;1. cancro da mama, cancro dos pulmões de células não pequenas, cancro do estômago, cancro da cabeça e do pescoço; posologia e administração para cada situação: 1. normalmente, injectado por via intravenosa por perfusão em uma dose de 60 mg/m2 sob a forma de docetaxel para um adulto durante 1 hora uma vez por dia a intervalos de 3 a 4 semanas. A dosagem pode ser aumentada ou diminuída dependendo da situação, mas a dose mais elevada é superior a 7 0 mg/m2 de cada vez&quot;. E a literatura interior de RITUXAN injectável (marca registada, designação comercial do rituximab) descreve da seguinte forma: &quot;a dosagem e a administração: linfoma não-Hodgkin de células B CD20 positivo; dosagem e administração 1. a dosagem recomendada para um adulto de rituximab (recombinação genética) (JAN) é 375 mg/m2 por uma dose, administrada sob a forma de uma perfusão IV uma vez por semana. Assume-se que a frequência de administração máxima é oito vezes.&quot; 0 que se segue extraiu-se parcialmente de Dosage and Administration em relação a cada agente anticancerígeno descrito em &quot;Approved Oncology Drugs&quot;. Para administração prática, reconhece-se naturalmente que se tem de tomar em consideração a informação completa.
Docetaxel: &quot;Cancro da mama: A dose recomendada de TAXOTERE é 60 a 100 mg/m2 administrada por via intravenosa durante 1 15 hora a cada 3 semanas. Cancro de pulmão de células não pequenas: A dose recomendada de Taxotere é 75 mg/m2, administrada por via intravenosa durante 1 hora a cada 3 semanas.
Carboplatina: &quot;Terapia com um único agente: PARAPLATINA (marca registada de carboplatina) , como agente individual, tem sido apresentado como eficaz em pacientes com carcinoma recorrente do ovário em uma dose de 360 mg/m2 IV no dia 1 de cada 4 semanas&quot;.
Cisplatina: &quot;Cancro de Bexiga Avançado: PLATINOL-AQ (nome comercial da injecção de cisplatina) deve administrar-se sob a forma de agente individual em uma dose de 50 a 7 0 mg/m2 i.v. por ciclo uma vez a cada 3 a 4 semanas dependendo do grau de exposição prévia à terapia de radiação e/ou quimioterapia inicial&quot;.
Paclitaxel: &quot;Em pacientes previamente tratados com quimioterapia para o cancro dos ovários, a posologia recomendada é TAXOL (designação comercial de paclitaxel) 135 mg/m2 ou 175 mg/m2, administrado por via intravenosa ao longo de 3 horas a cada três semanas. Para pacientes com carcinoma da mama, TAXOL na dose de 175 mg/m2, administrado por via intravenosa ao longo de 3 horas, a cada 3 semanas demonstrou ser eficaz após falha da quimioterapia em doença metastática ou recidiva em 6 meses de quimioterapia adjuvante&quot;. Vinorelbina: &quot;A normal dose inicial de NAVELBINE (designação comercial de vinorelbina) é 30 mg/m2 administrada semanalmente. O processo de administração recomendado é uma injecção intravenosa ao longo de 6 a 10 minutos.&quot;
Gemcitabina: &quot;GEMZAR (designação comercial de gemcitabina) destina-se apenas a administração intravenosa. Utilização de um Agente Individual em Adultos: Cancro do Pâncreas - deve administrar-se por perfusão intravenosa em uma dose de 1 000 mg/m2 ao longo de 30 minutos entre uma vez 16 por semana até 7 semanas (ou até à necessidade, devido à toxicidade, de reduzir ou de manter uma dose), seguida por uma semana de interrupção do tratamento. Ciclos subsequentes devem consistir em perfusões de uma vez por semana durante 3 semanas consecutivas em cada 4 semanas.
Irinotecano: &quot;Esquema Posológico Semanal que apresenta a Dose Inicial e Modificações da Dose: A dose inicial habitualmente recomendada de CAMPTOSAR Injectável (designação comercial de irinotecano injectável) é 125 mg/m2. Em pacientes com uma história associada de prévia irradiação pélvica/abdominal e niveis totais de bilirrubina no soro moderadamente elevados (1,0 a 2,0 mg/dl) antes do tratamento com CAMPTOSAR, pode haver uma probabilidade de neutropenia especialmente aumentada de grau 3 ou 4. As doses devem administrar-se todas sob a forma de perfusão intravenosa durante 90 minutos. O modo de tratamento recomendado (um ciclo de tratamento) é o tratamento uma vez por semana durante 4 semanas, seguido de um periodo de repouso de 2 semanas.&quot;
Doxorrubicina: &quot;Doxil (designação comercial de cloridrato de doxorrubicina em uma formulação injectável lipossómica) para Pacientes com Cancro dos Ovários deve administrar-se por via intravenosa em uma dose de 50 mg/m2 (equivalente a doxorrubicina HC1) a uma velocidade inicial de 1 mg/minuto para minimizar o risco de reacções à perfusão. Se não se observam AEs [(Adverse Events) Efeitos Adversos] relacionados com a perfusão, pode aumentar-se a velocidade de perfusão para concluir a administração do fármaco durante uma hora. A administração ao doente deve realizar-se uma vez a cada 4 semanas, desde que o paciente não melhore, não mostre evidência de cardiotoxicidade, e continue a tolerar o tratamento. Recomenda-se um minimo de quatro séries porque o tempo médio para responder em ensaios clinicos era 4 meses.&quot; 17
Dacarbazina &quot;Melanoma Maligno: A dosagem recomendada é 2 a 4,5mg/kg/dia durante 10 dias. O tratamento pode repetir-se a intervalos de 4 semanas. Uma dosagem alternativa recomendada é 250 mg/metro quadrado de superfície corporal/dia IV durante 5 dias. O tratamento pode repetir-se a cada 3 semanas. Rituximab: A dosagem recomendada de RITUXAN (designação comercial de rituximab) é 375 mg/m2 administrada sob a forma de uma perfusão IV uma vez por semana para quatro doses (dias 1, 8, 15, e 22) .
Ifosfamida: IFEX (designação comercial de ifosfamida) deve administrar-se por via intravenosa em uma dose de 1,2 g/m2 por dia durante 5 dias consecutivos.
Etoposido: No cancro de pulmão de pequenas células, a dose Injectável de VePesid em associação com outros fármacos quimioterápicos aprovados varia entre 35 mg/m2/dia durante 4 dias a 50 mg/m2/dia durante 5 dias.
Citarabina: Na terapêutica de indução da leucemia não linfocítica aguda, a dose usual de citarabina em associação com outros fármacos antineoplásicos é 100 mg/m2/dia por perfusão intravenosa contínua (dias 1 a 7) ou 100 mg/m2 IV a cada 12 horas (dias 1 a 7) . Quanto ao R-ICE e R-DHAP, informação detalhada está disponível a partir de referências em ensaios clínicos como se segue: R-ICE (Blood, 2006 15 de Maio; 103 (10):3684-8): Rituximab (375 mg/m2) administra-se no dia 1 de cada ciclo e 48 horas antes do início do primeiro ciclo de ICE. A quimioterapia ICE administra-se a pacientes internos tratados em enfermaria começando no dia 3 de cada ciclo. O etoposido (100 mg/m2) administra-se diariamente por via endovenosa sob a forma de bolus durante 3 dias, a partir do dia 3 até ao dia 5. A carboplatina no limite máximo de 800 mg administra-se sob a forma de uma perfusão de bolus no dia 4. Ifosfamida (5 000 mg/m2) , misturada com uma quantidade igual de Mesna, 18 administrou-se sob a forma de uma perfusão intravenosa continua durante 24 horas começando no dia 4. R-DHAP (Blood, 1988 Jan; 71:117-22, Leukemia &amp; Lymphoma Maio de 2007, 48(5):897-904): Rituximab (375 mg/m2) administra-se no dia 1 de cada ciclo e 48 horas antes do inicio do primeiro ciclo de DHAP. Cisplatina (100 mg) administra-se sob a forma de uma perfusão intravenosa continua durante 24 horas começando no dia 1. Citarabina (2 000 mg/m2) administra-se sob a forma de um bolus intravenoso duas vezes ao dia no dia 2. Além disso, a fim de controlar as náuseas e os vómitos induzidos pela quimioterapia, administra-se dexametasona (40 mg/m2) sob a forma de um bolus intravenoso diariamente durante 3 dias, a partir dos dias 1 a 4.
Na utilização da terapia de associação da presente invenção, uma dose igual à que normalmente se administra como um agente individual ou uma dose ligeiramente reduzida (por exemplo, 0,10 a 0,99 vezes a dose mais elevada sob a forma de um agente individual) pode administrar-se através de uma via de administração normal. No caso de um agente anticancerigeno que se administra em um determinado ciclo de administração, esse ciclo pode ajustar-se adequadamente para utilização em associação com ο YM155. Especificamente, a frequência de administração, a dosagem, o tempo de perfusão, o ciclo de medicação, e factores semelhantes podem determinar-se apropriadamente de acordo com casos individuais considerando o estado de saúde do paciente, a idade, o sexo, etc.. O modelo de tratamento médico sob a forma de administração em associação de YM155 e um agente anticancerigeno não está especialmente limitado desde que se escolham de um modo adequado uma via de administração, uma frequência de administração e uma dosagem apropriadas. Por exemplo, (1) a administração de uma composição contendo YM155 e um agente anticancerigeno, ou seja, sob a forma de uma preparação 19 individual; (2) administração que permite associar 2 espécies de preparações preparadas separadamente a partir do YM155 e de um agente anticancerigeno, respectivamente, através da mesma via de administração; (3) administração em períodos diferentes de 2 espécies de preparações preparadas separadamente a partir de YM155 e de um agente anticancerigeno, respectivamente, pela mesma via de administração (por exemplo, administra-se ο YM155 em primeiro lugar, e em seguida um agente anticancerigeno, ou vice-versa); (4) administração que permite associar 2 espécies de preparações preparadas separadamente a partir do YM155 e de um agente anticancerigeno, respectivamente, através da administração de diferente vias, e (5) administração em períodos diferentes de 2 espécies de preparações preparadas separadamente a partir do YM155 e de um agente anticancerigeno, respectivamente, através de diferentes vias de administração (por exemplo, administra-se ο YM155 em primeiro lugar, e em seguida um agente anticancerigeno, ou vice-versa).
Em uma forma de realização preferida de administração de acordo com a presente invenção que permite associar, formulam-se separadamente ο YM155 e um outro agente anticancerigeno, administrando-se concomitantemente os 2 tipos de preparações resultantes (incluindo de um modo concomitante parcial) ou com um intervalo de tempo através de uma via de administração adequada para cada preparação e de uma adequada frequência de administração. Na administração em períodos diferentes, é necessário administrar as preparações com um intervalo de tempo que vá ao encontro da potenciação do efeito anticancerigeno. De preferência, administra-se a 2a preparação dentro de 2 semanas, mais preferivelmente 7 dias, ainda mais preferivelmente 3 dias, após a administração da primeira preparação. Quando há preocupação com a interacção medicamentosa entre ο YM155 e um outro agente 20 anticancerígeno, é apropriado administrá-los com um determinado intervalo para evitar esse tipo de interacção.
Como se mostra nos Exemplos de Ensaio, observou-se que o efeito terapêutico em cancros foi potenciado por terapia de associação do YM155 e de um agente anticancerígeno actual. O efeito foi confirmado pela redução significativa do volume dos tumores em comparação com a redução devida à respectiva administração individual do YM155 ou de um agente anticancerígeno actual. Por outro lado, o peso corporal permaneceu igual ao observado na administração de um agente anticancerígeno actual como um agente individual, indicando que possivelmente não há qualquer mudança nas reacções adversas no decurso da utilização em associação. Portanto, verificou-se que a utilização em associação do YM155 e de um agente anticancerígeno actual potência uma acção anticancerígena sem qualquer alteração de reacção adversa, originando um efeito terapêutico satisfatório relativamente ao cancro.
Em um ensaio preliminar utilizando um modelo animal em que foi transplantado um outro tipo de cancro, por exemplo, cancro da próstata (PC-3), administrou-se um agente anticancerígeno do tipo taxano, o docetaxel ou o paclitaxel, em associação com ο YM155. Consequentemente, a acção anticancerígena foi potenciada em comparação com a administração dos respectivos agentes individuais e o volume do tumor foi satisfatoriamente reduzido. Isso sugere que a utilização de associação do YM155 potência a acção antineoplásica dos actuais agentes anticancerígenos e induz um grande efeito terapêutico sobre o cancro não limitado por tipos de cancros. Além disso, foi descrito nas referências No. 14 a 17 citadas antes que ο YM155 per se exibe uma potente actividade anticancerígena sobre um grande número de 21 cancros em que a survivina está implicada. Esses achados mostram que o processo da presente invenção para o tratamento de cancros por co-administração do YM155 e de um agente anticancerigeno actual, em que o efeito inibitório do YM155 sobre a expressão da survivina e o efeito anti-cancro do agente anticancerigeno actuam em sinergia, proporciona um elevado efeito terapêutico em cancros podendo aplicar-se ao tratamento de um grande número dos mesmos. Em especial, uma vez que ο YM155 apresenta um novo mecanismo de acção possibilitando a inibição da expressão da survivina, é útil no tratamento de tipos de cancros que são resistentes a actuais agentes anticancerigenos.
Os agentes anticancerigenos utilizados em associação com ο YM155 incluem, de preferência, os normalmente utilizados contra um tipo visado de cancros, especialmente os utilizados em uma terapia padrão. Por exemplo, R-ICE e R-DHAP para linfomas estão incluídos. A utilização em associação do YM155 para além dos agentes anticancerigenos utilizados em uma terapia padrão, é expectável potenciar o efeito terapêutico sobre cancros em tipos visados dos mesmos.
EXEMPLOS
[0023] O que se segue mostra os resultados de ensaios farmacológicos indicando a utilidade da utilização em associação da presente invenção.
Exemplo Comparativo 1: 1) Compostos em ensaio
As concentrações das doses são expressas em YM155, o radical catiónico do fármaco. Adquiriu-se o Docetaxel hidrato 22 (Taxotere® injectável) da Sanofi-Aventis Pharma Ltd. (West Lavei, FRA) e utilizou-se como docetaxel. 2) Preparação de Compostos em Ensaio
Dissolveu-se ο YM155 e diluiu-se com soro fisiológico a fim de preparar soluções contendo a dosagem (concentrações calculadas utilizando a seguinte formulação: dose x peso corporal médio para cada grupo/volume de libertação diário). Essas soluções prepararam-se imediatamente antes da implantação de uma bomba osmótica (Alzet® modelo 1007D Micro--Osmotic Pump, DURECT Co., CA, USA) nos indivíduos em ensaio. Seguidamente colocaram-se as soluções na bomba. Diluiu-se o docetaxel com soro fisiológico para se prepararem soluções de 2mg/ml imediatamente antes da administração. 3) Células A linha de células do carcinoma de pulmão humano Caiu 6 (HTB-56, Lote n° 208280) proveio de American Type Culture Collection (VA, EUA) . Cultivaram-se as células à temperatura de 37 °C em uma atmosfera de CO2 a 5% em meio RPMI 1640 suplementado com 10% de soro fetal bovino desactivado pelo calor. Recolheram-se as células com tripsina, suspenderam-se em PBS a 6 x 107 células/ml, e misturaram-se em seguida com um volume equivalente de Matrigel® Basement Membrane Matrix (Becton Dickinson Co., Bedford, MA, USA). 4) Animais À Charles River Laboratories Japan, Inc (Kanagawa, Japan) adquiriram-se murganhos nus machos com 5 semanas de idade (CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj (nu/nu)). Ao longo das experiências mantiveram-se os animais com uma dieta padrão e 23 água em condições específicas livres de agentes patogénicos. Cultivaram-se as células in vitro e subcutaneamente enxertaram-se nos flancos de murganhos nus de 6 semanas de idade 3 x 106 células/0,1 ml/murganho. Os murganhos com volumes tumorais (comprimento x largura x 0,5) entre 97,3 e 182,7 mm3 dividiram-se em grupos. Essa acção realizou-se utilizando software SAS a fim de minimizar a variação dos volumes tumorais intra-grupo e inter-grupo. 5) Administração e Avaliação O primeiro dia de administração designou-se dia 0, tendo a observação continuado até ao dia 35. Tratou-se cada grupo (n = 8) como se segue.
Grupo de controlo com Veículo Grupo YM155 Grupo docetaxel Grupo da associação
Veículo YM155 2 mg/kg/dia (7 dias de perfusão contínua subcutânea)
Docetaxel 20 mg/kg/dia (bolus i.v. nos dias 0, 4 e 8) YM155 2 mg/kg/dia + Docetaxel 20 mg/kg/dia
Sob anestesia implantou-se no dorso de cada animal uma bomba osmótica contendo quer ο YM155 quer soro fisiológico para perfusão contínua subcutânea durante 7. 0 grupo de controlo com veículo recebeu durante 7 dias uma perfusão contínua subcutânea de soro fisiológico começando no dia 0, e uma injecção i.v. de um bolus de soro fisiológico nos dias 0, 4 e 8. Ao grupo YM155 administrou-se uma perfusão contínua subcutânea de 7 dias de YM155 a 2 mg/kg/dia começando no dia 0, e uma injecção i.v. de bolus de soro fisiológico nos dias 0, 4 e 8. Ao grupo docetaxel administrou-se uma injecção i.v. de bolus de docetaxel a 20 mg/10 ml/kg nos dias 0, 4 e 8, bem como uma perfusão contínua subcutânea durante 7 dias de soro 24 fisiológico começando no dia 0. Ao grupo da associação administraram-se ambos os compostos em vez do veículo, de forma semelhante aos grupos tratados com 0 YM155 e o docetaxel. 0 peso corporal e o diâmetro do tumor mediram-se cada 3 a 4 dias utilizando paquimetros (&quot;calipers&quot;), e determinou-se o volume dos tumores calculando o volume de um elipsóide utilizando a fórmula: comprimento x largura2 x 0,5. As actividades antitumorais são expressas sob a forma de inibição do crescimento do tumor em percentagem (inh %) e regressão do tumor (reg %) em percentagem. A inibição do crescimento do tumor em percentagem no dia 35 calculou-se para cada grupo utilizando a seguinte fórmula: 100 x [1—{(volume médio do tumor de cada grupo no dia 35) - (volume médio do tumor de cada grupo no dia 0) }/{ (volume médio do tumor do grupo de controlo no dia 35) (volume médio do tumor do grupo de controlo no dia 0) } ] . A regressão do tumor em percentagem calculou-se para todos os grupos em que se observou regressão tumoral, utilizando a seguinte fórmula: 100 x {1 (volume médio do tumor de cada grupo no dia 35)/(volume médio do tumor de cada grupo no dia 0)}. Durante o período experimental verificou-se o número de Regressões Completas (CRs) em todos os grupos. A CR define-se por casos em que a carga tumoral desce abaixo do limite de palpação. 6) Análise Estatística
Os valores são expressos como a média ± o erro padrão da média (SEM) . O volume tumoral e o peso corporal no dia 35 foram comparados entre cada grupo dos compostos individuais e o grupo de associação utilizando o teste t de Student. Os valores de P inferiores a 5% consideram-se significativos. O software SAS utilizou-se para o processamento de dados. 25
7) RESULTADOS Ο YM155 administrou-se concomitantemente com o docetaxel, tendo-se estudado a actividade anti-tumoral. A associação de YM155 a 2 mg/kg/dia e de docetaxel a 20 mg/kg/dia, inibiu completamente o crescimento do tumor (&gt;100%), e induziu a regressão completa em todos os casos no dia 35 (Quadro 2 e Figura l-(a)*) . O tratamento com YM155 individual inibiu o crescimento tumoral em 99% no dia 35. O Docetaxel também exibiu inibição completa (&gt;100%) do crescimento tumoral, e induziu regressão tumoral em 52% no dia 35. Durante as cinco semanas de observação, o grupo de tratamento com YM155 ou com Docetaxel demonstrou regressão tumoral durante as primeiras duas semanas que foi seguida de sucessivo novo crescimento tumoral durante as últimas semanas. Por outro lado, o YM 155 em associação com o Docetaxel demonstraram completa regressão dos tumores em todos os casos. No grupo da associação em comparação com o grupo do Docetaxel (Figura 1-(d)) não se observou no peso corporal sob o ponto de vista estatístico diminuição significativa.
Quadro 2
Grupos de Tratamento Volume tumoral (mm3) Peso Corporal (g) Actividade Antitumoral (inh %/reg %) Número de Regressões Completas Dia 0 Dia 35 Dia 35 Veículo Controlo 120,9+7,0 2848,0+185,1 26,56+0,56 0/8 YM155 121,4+6,9 142,3+16,9 26,13+0,56 99% 0/8 Docetaxel 121,4+7,0 58,0+20,4 24,95+0,54 &gt;100%/52% 0/8 YM155 + Docetaxel 121,1+7,2 0,0+0,0*,** 24,11+0,66*,N.S. &gt;100%/100% 8/8 26
Os valores estão expressos como a média ± SEM (n = 8) . *: P&lt;0,05, uma diferença significativa do grupo da associação versus o Grupo de Docetaxel. ##: P&lt;0,01 e #: P&lt;0,05, diferença significativa do grupo de associação versus o grupo YM155. N.S.: nenhuma significância do grupo do Docetaxel (teste t de Student).
8) DISCUSSÃO
Os resultados desse estudo indicam que ο YM155 potência significativamente a actividade anti-tumoral do docetaxel sem aumento da toxicidade sistémica, o que é evidenciado por sintomas evidentes como a perda de peso corporal. Os resultados também sugerem que ο YM155 em associação com o docetaxel é tolerado pelos murganhos, e desse modo origina uma associação forte para o tratamento de cancros.
Exemplo Comparativo 2 0 estudo seguinte realizou-se de modo igual ao do Exemplo Comparativo 1 excepto para o tempo de administração. A) 0 primeiro dia de administração designou-se dia 0, e a observação continuou até tratou-se como se segue.
Grupo de controlo com Veiculo Grupo YM155
Grupo docetaxel
Grupo da associação ao dia 35. Cada grupo (n=8)
Veiculo YM155 2 mg/kg/dia (7 dias de perfusão continua subcutânea)
Docetaxel 20 mg/kg/dia (bolus i.v. nos dias 7, 11 e 15) YM155 2 mg/kg/dia + Docetaxel 20 mg/kg/dia 27
Sob anestesia implantou-se no dorso de cada animal uma bomba osmótica contendo quer ο YM155 quer soro fisiológico para perfusão continua subcutânea durante 7 dias. 0 grupo de controlo com veiculo recebeu durante 7 dias uma perfusão continua subcutânea de soro fisiológico começando no dia 0, e uma injecção i.v. de um bolus de soro fisiológico nos dias 7, 11 e 15. Ao grupo YM155 administrou-se uma perfusão contínua subcutânea de 7 dias de YM155 a 2 mg/kg/dia começando no dia 0, e uma injecção i.v. de bolus de soro fisiológico nos dias 7, 11 e 15. Ao grupo docetaxel administrou-se uma injecção 1. v. de bolus de docetaxel a 20 mg/10 ml/kg nos dias 7, 11 e 15, bem como uma perfusão contínua subcutânea durante 7 dias de soro fisiológico começando no dia 0. Ao grupo da associação administraram-se ambos os compostos em vez do veículo, de forma semelhante aos grupos tratados com ο YM155 e o docetaxel.
RESULTADOS 0 Docetaxel administrou-se após a administração do YM155, tendo-se observado a actividade anti-tumoral. A associação do YM155 a 2 mg/kg/dia com o Docetaxel a 20 mg/kg/dia inibiu completamente o crescimento tumoral (&gt;100%), e induziu a regressão completa em 99% no dia 35 (Quadro 3 e Figura 1- (c)) . O tratamento com ο YM155 individual inibiu o crescimento tumoral em 99% no dia 35. O Docetaxel também exibiu inibição completa (&gt; 100%) do crescimento tumoral, e induziu regressão tumoral em 10% no dia 35. Durante as cinco semanas de observação, o grupo YM155 ou o grupo Docetaxel exibiu regressão tumoral durante as primeiras duas semanas que foi seguida de sucessivo novo crescimento tumoral durante as últimas semanas. Por outro lado, o grupo de associação do YM155 com o Docetaxel exibiu regressão tumoral em todos os casos e regressão completa dos tumores em 7 de 8 casos, tendo 28 o efeito anticancerígeno sido significativamente (P &lt;0,01) potenciado quando comparado com cada um dos grupos de tratamento com compostos individuais. No grupo da associação em relação ao grupo Docetaxel (Figura 1—(f)) não se observou qualquer diminuição significativa sob o ponto de vista estatistico do peso corporal.
Quadro 3
Grupos de Tratamento Volume tumoral (mm3) Peso Corporal (g) Actividade Antitumoral (inh %/reg %) Número de CRs Dia 0 Dia 35 Dia 35 Veículo Controlo 208,5+18,6 4237,0+545,7 25,88+0,70 0/8 YM155 208,5±18,6 251,8+50,7 26,25+0,25 99%/- 0/8 Docetaxel 209,1+18,3 188,8+29,1 21,03+0,94 &gt;100%/10% 0/8 YM155 + Docetaxel 208,6±18,1 1,3±1,3**,## 24,13+0,78*,# &gt;100%/99% 7/8 Os valores estão expressos como a média ± SEM (n = 8). **: P&lt;0,01 e *: P&lt;0,05, uma diferença significativa do grupo da associação versus o Grupo de Docetaxel. #: P&lt;0,05, diferença significativa do grupo de associação versus o grupo YM155. (teste t de Student). B) 0 primeiro dia de administração designou-se dia 0, e a observação continuou até tratou-se como se segue.
Grupo de controlo com Veículo Grupo YM155
Grupo docetaxel
Grupo da associação ao dia 35. Cada grupo (n=8)
Veículo YM155 2 mg/kg/dia (7 dias de perfusão contínua subcutânea)
Docetaxel 20 mg/kg/dia (bolus i.v. nos dias 0, 4 e 8)
Docetaxel 20 mg/kg/dia -&gt; YM155 2 mg/kg/dia 29
Sob anestesia implantou-se no dorso de cada animal uma bomba osmótica contendo quer ο YM155 quer soro fisiológico para perfusão continua subcutânea durante 7 dias. 0 grupo de controlo com veiculo recebeu durante 7 dias uma perfusão continua subcutânea de soro fisiológico começando no dia 8, e uma injecção i.v. de um bolus de soro fisiológico nos dias 0, 4 e 8. Ao grupo YM155 administrou-se uma perfusão continua subcutânea de 7 dias de YM155 a 2 mg/kg/dia começando no dia 8, e uma injecção i.v. de bolus de soro fisiológico nos dias 0, 4 e 8. Ao grupo docetaxel administrou-se uma injecção i.v. de bolus de docetaxel a 20 mg/10 ml/kg nos dias 0, 4 e 8, bem como uma perfusão continua subcutânea durante 7 dias de soro fisiológico começando no dia 8. Ao grupo da associação administraram-se ambos os compostos em vez do veiculo, de forma semelhante aos grupos tratados com ο YM155 e o docetaxel.
RESULTADOS
0 YM155 administrou-se após a administração do Docetaxel, tendo-se observado a actividade anti-tumoral. A associação do YM155 a 2 mg/kg/dia com o Docetaxel a 20 mg/kg/dia inibiu completamente o crescimento tumoral (&gt;100%), e induziu a regressão completa em 97% no dia 35 (Quadro 4 e Figura 1- (b)) . O tratamento com ο YM155 individual inibiu o crescimento tumoral em 61% no dia 35. O Docetaxel também exibiu inibição completa (&gt; 100%) do crescimento tumoral, e induziu regressão tumoral em 68% no dia 35. Durante as 5 semanas de observação, o grupo de tratamento com ο YM155 ou com o Docetaxel exibiu regressão tumoral durante as últimas semanas. Por outro lado, o grupo da associação do YM155 com o Docetaxel exibiu regressão tumoral completa em três casos, tendo o efeito anticancerígeno sido significativamente (P 30 &lt;0,01) potenciado quando comparado com cada um dos grupos de tratamento com compostos individuais no dia 35. No grupo da associação em relação ao grupo Docetaxel (Figura l-(e)) não se observou qualquer diminuição significativa sob o ponto de vista estatístico do peso corporal.
Quadro 4
Grupos de Tratamento Volume tumoral (mm3) Peso Corporal (g) Actividade Antitumoral (inh %/reg %) Número de CRs Dia 0 Dia 35 Dia 35 Veículo Controlo 207,7±23,5 3380,8+325,4 24,33+0,85 0/8 YM155 206,9±21,8 1437,5+225,5 24,80+1,01 61%/- 0/8 Docetaxel 210,0+22,6 67,2+15,1 23,84+1,01 &gt;100%/68% 0/8 Docetaxel^ YM155 210,1+20,4 5,5+1,7**,## 25,74 + 1,13n's-'n-s· &gt;100%/97% 3/8
Os valores estão expressos como a média ± SEM (n = 8) . **: P&lt;0,01, uma diferença significativa do grupo da associação versus o Grupo de Docetaxel. ##: P&lt;0,01, uma diferença significativa do grupo de associação versus o grupo YM155. N.S.: nenhuma significância do grupo do Docetaxel (teste t de Student).
Exemplo Comparativo 3 0 estudo realizou-se de Comparativo 1, excepto que especificados no Quadro 5 em ve seguinte regime de doses. modo igual ao do Exemplo se utilizaram os agentes de Docetaxel de acordo com o 31
Quadro 5
Agente Anticancro Regimes de dose Resultado Carboplatina CBDCA 60 mg/kg/dia i.v. (dias 0, 1) Fig.2-(a) &amp; (b) Cisplatina CDDP 3 mg/kg/dia i.v. (dias 0-4, 7-11) Fig.2-(c) &amp; (d) Gemcitabina GEM 200 mg/kg/dia i.v. (dias 0, 3, 6) Fig.3-(a) &amp; (b) Vinorelbina VNR 10 mg/kg/dia i.v.(dias 0, 7) Fig.3-(c) &amp; (d) Doxorrubicina DXR 10 mg/kg/dia i.v.(dias 0, 7) Fig.4-(a) &amp; (b) Irinotecano CPT-11 60 mg/kg/dia i.v.(dias 0-4) Fig.4-(c) &amp; (d) Paclitaxel TXL 10-15 mg/kg/dia i.v.(dias 0-4) Fig.5-(a) &amp; (b) (No Quadro 5, i.v. significa administração intravenosa, por exemplo, (dia 0, 1) significa a administração de uma vez por dia no dia inicial de administração (dia 0) e no primeiro dia (dia 1; (dia 0-4) significa a administração de uma vez por dia a partir do dia inicial de administração (dia 0) até ao quarto dia (dia 4), respectivamente).
Nas Figuras 2 a 5 apresentaram-se os resultados. Nas figuras, os valores são expressos como a média ± SEM (n=8). ## P &lt;0,05 versus o grupo do agente anticancerigeno, **: P &lt;0,01 versus o grupo YM155, # P &lt;0,05 versus grupo YM155, N.S.: nenhuma significância do grupo YM155 e do grupo de agentes anticancerigenos respectivamente (teste t de Student). Os respectivos agentes anticancerigenos foram adquiridos no comércio, e preparados de acordo com o procedimento indicado nas literaturas interiores para utilizar nos ensaios. 32
Exemplo Comparativo 4 0 estudo realizou-se de um modo igual ao do Exemplo Comparativo 1, excepto que se utilizou Dacarbazina em vez de Docetaxel e se utilizaram células A375 de Melanoma foram usadas em vez de células Caiu 6 de acordo com o seguinte regímen de doses (n=8). Os resultados apresentaram-se na Figura 6.
Grupo YM155 YM155 3 mg/kg/dia (7 dias de perfusão contínua subcutânea)
Grupo Dacarbazina (DTIC) Dacarbazina 200 mg/kg/dia i.v. (dias 0-5)
Grupo da associação YM155 3 mg/kg/dia (7 dias de perfusão contínua subcutânea) + Dacarbazina 200 mg/kg i.v. (dias 0-5) A Dacarbazina foi adquirida no comércio disponíveis, e preparou-se de acordo com o procedimento indicado nas literaturas interiores para utilização nos ensaios.
Ensaio - Exemplo 5 O estudo realizou-se de um modo igual ao do Exemplo Comparativo 1, com a excepção de que se utilizou uma terapia de associação R-ICE (RICE) ou com Rituximab (RTX) em vez do Docetaxel, e utilizaram-se células WSU-DLCL-2 de linfomas em vez de células Caiu 6 de acordo com o seguinte regime de doses. 33 33 Grupo YM155
Grupo RICE
Grupo YM155 + Grupo RICE
Grupo YM155 + Grupo RTX YM155 1 mg/kg/dia (7 dias de perfusão contínua subcutânea) RTX 50 mg/kg, i.v. (dia 0) + (IFM 200 mg/kg + ETP 10 mg/kg), i.v. (dias 1,2 e 3) + CBDCA 30 mg/kg, i.v. (dia 1) YM155 1 mg/kg/dia (7 dias de perfusão contínua subcutânea) + RTX 50 mg/kg, i.v. (dia 0) + (IFM 200 mg/kg + ETP 10 mg/kg), i.v. (dias 1,2 e 3) + CBDCA 30 mg/kg, i.v. (dia 1) YM155 1 mg/kg/dia (7 dias de perfusão contínua subcutânea) + RTX 50 mg/kg, i.v. (dia 0)
Rituximab (RTX), carboplatina (CBDCA), ifosfamida (IFM) e etoposidO (ETP) adquiriram-se no comércio, e prepararam-se de acordo com o procedimento indicado nas literaturas interiores para utilizar nos ensaios.
Apresentaram-se os resultados na Figura 7. Nas figuras, os valores são expressos como a média ± SEM (n=6) . **: P &lt;0,01 versus RICE ou grupo RTX, *: P &lt;0,05 versus RICE ou grupo RTX, ##: P &lt;0,01 versus grupo YM155, N.S.: nenhuma significância do grupo YM155 e do grupo RICE ou RTX respectivamente (teste t de Student). Ο YM155 em associação com RICE exibiram regressão completa dos tumores em um caso, e ο YM155 em associação com RTX exibiram regressão completa dos tumores em dois casos. O estudo preliminar realizou-se utilizando um processo semelhante ao do grupo YM155 + RICE mencionado antes, mas utilizou-se a terapia de associação R-DHAP em vez da terapia de associação R-ICE, consistindo a R-DHAP em rituximab (50mg/kg i.v., dias 0 e 2), cisplatina (5mg/kg, i.v., dia 2), 34 citarabina (70 mg/kg, i.v., dia 4). No grupo da associação reduziu-se o volume tumoral significativamente (P &lt;0,01) em comparação com o grupo R-DHAP no dia 18.
Ensaio - Exemplo 6 O estudo realizou-se de um modo igual ao do Ensaio -Exemplo 5 de acordo com o seguinte regime de dosagem.
Grupo YM155 YM155 2 mg/kg/dia (7 dias de perfusão continua subcutânea)
Grupo RICE RTX 50 mg/kg, i.v. (dias 6 e 8) + (IFM 400 mg/kg + CBDCA 30 mg/kg), i.v. (dia 9) + ETP 10 mg/kg, i.v. (dias 8, 9 e 10) Grupo YM155 + RICE YM155 2 mg/kg/dia (7 dias de perfusão continua subcutânea) + RTX 50 mg/kg, i.v. (dias 6 e 8) + (IFM 400 mg/kg + CBDCA 30 mg/kg), i.v. (dia 9) + ETP 10 mg/kg, i.v. (dias 8, 9 e 10)
No Quadro 6 apresentaram-se os resultados. No Quadro, os valores são expressos como a média ± SEM (n = 8, grupo RICE: n = 6) . **: P &lt;0,01 versus grupo RICE, ##: P &lt;0,01 versus grupo YM155, N.S.: nenhuma significância do grupo RICE (teste t de Student ) . Ο YM155 em associação com RICE exibiram regressão completa dos tumores em 6 de 8 casos. 35
Quadro 6
Peso Corporal (g) Actividade Número
Grupos de Tratamento Volume tumoral (mm3) Antitumoral (inh %/reg %) de CRs Dia 0 Dia 28 Dia 28 Veiculo Controlo 404,4114, 5 2131,51276,6 29,0210,38 0/8 YM155 405,1113, 8 1181,31174,7 28,8110,23 45% 0/8 RICE 402,2113, 0 1356,01371,7 29,5410,51 56% 0/6 YM155^ RICE 404,7112, 6 17,6111,5**,## 28,5510,26n's· 100%/96% 6/8
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Uma composição farmacêutica que inclui ο YM155 como um componente activo para o tratamento de um cancro em uma terapia associada com um ou mais agentes anticancerigenos actuais, em que a acção inibidora do YM155 sobre a expressão da survivina actua em sinergia com o efeito anticancerigeno do agente anticancro actual, proporciona um elevado efeito terapêutico nos cancros e consequentemente é útil no tratamento de um grande número dos mesmos em que se utilizam agentes anticancerigenos actuais. Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção são úteis no tratamento de cancros, de preferência todos os cancros sólidos e linfomas, especialmente cancro da pele, cancro da bexiga, cancro da mama, cancro uterino, cancro do ovário, cancro da próstata, cancro do pulmão, cancro do cólon, cancro d pâncreas, cancro renal, cancro gástrico, e assim por diante. Em especial, são expectáveis actuarem como agentes terapêuticos em alguns tipos de cancros que apresentam resistência a actuais agentes anticancerigenos.
Lisboa, 26 de Junho de 2013.

Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica que compreende brometo de 1-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-3-(pira-zin-2-ilmetil)-4,9-di-hidro-lH-naftol[2,3]imidazol-3-io como um componente activo, para utilização no tratamento de cancros em uma terapia de associação que consiste na utilização de i) rituximab, ou ii) uma terapia de associação escolhida entre R-ICE que compreende rituximab, ifosfamida, carboplatina e etoposido, e entre R-DHAP que compreende rituximab, citarabina e cisplatina como agentes anticancerigenos.
2. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1., na qual o tratamento de associação compreende a utilização de rituximab.
3. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1., na qual o tratamento de associação compreende a utilização de uma terapia de associação escolhida entre R-ICE e R-DHAP.
4. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 3., na qual o tratamento de associação compreende a utilização de uma terapia de associação R-ICE.
5. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 2. ou 3., em que a composição se destina a utilização no tratamento de linfornas.
6. Composição para utilização de acordo com as reivindicações 1. a 5., em que a composição consiste em uma 2 formulação para administração de brometo de 1-(2-metoxietil)--2-meti1-4,9-dioxo-3-(pirazin-2-ilmetil)-4,9-di-hidro-lH-naf-tol[2,3]imidazol-3-io por via endovenosa mediante perfusão em uma dose de 1 a 10 mg/m2/dia de um modo continuo durante um período de 4 a 14 dias.
7. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 6., na qual se administra a formulação de brometo de l-(2-me-toxietil)-2-metil-4,9-dioxo-3-(pirazin-2-ilmetil)-4,9-di-hi-dro-lH-naftol[2,3]imidazol-3-io por via endovenosa mediante perfusão em uma dose de 3 a 8 mg/m2/dia de um modo contínuo durante 7 dias, seguida por uma interrupção na utilização da formulação (&quot;drug holiday&quot;) de 14 dias, repetindo-se o citado ciclo de administração de acordo com as condições.
8. Utilização de brometo de 1-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-3-(pirazin-2--ilmetil)-4,9-di-hidro-lH-naftol[2,3]imidazol-3-io na produção de um medicamento para o tratamento de cancros, em que se utiliza o medicamento em uma terapia de associação que compreende a utilização de i) rituximab, ou ii) uma terapia de associação escolhida entre R-ICE que compreende rituximab, ifosfamida, carboplatina e etoposido, e entre R-DHAP que compreende rituximab, citarabina e cisplatina como agentes anticancerígenos.
9. Agente para utilização no tratamento de cancros compreendendo como um componente activo brometo de 1-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-3-(pirazin-2--ilmetil)-4,9-di-hidro-lH-naftol[2,3]imidazol-3-io, em que se utiliza o agente em uma terapia de associação que compreende a utilização de 3 i) rituximab, ou ii) uma terapia de associação escolhida entre R-ICE que compreende rituximab, ifosfamida, carboplatina e etoposido, e entre R-DHAP que compreende rituximab, citarabina e cisplatina como agentes anticancerígenos.
10. Potenciador do efeito anticancerigeno de i) rituximab, ou de ii) uma terapia de associação escolhida entre R-ICE que compreende rituximab, ifosfamida, carboplatina e etoposido, e entre R-DHAP que compreende rituximab, citarabina e cisplatina como agentes anticancerígenos, em que o potenciador compreende o brometo de 1-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-3-(pirazin-2--ilmetil)-4,9-di-hidro-lH-naftol[2,3]imidazol-3-io como um componente activo. Lisboa, 26 de Junho de 2013.
PT78604808T 2006-12-29 2007-12-28 Agente libertador da hormona estimuladora dos folículos PT2127652E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88280906P 2006-12-29 2006-12-29
US95077107P 2007-07-19 2007-07-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2127652E true PT2127652E (pt) 2013-07-08

Family

ID=39588607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT78604808T PT2127652E (pt) 2006-12-29 2007-12-28 Agente libertador da hormona estimuladora dos folículos

Country Status (9)

Country Link
US (3) US7618992B2 (pt)
EP (2) EP2127652B1 (pt)
JP (2) JP4788774B2 (pt)
CA (1) CA2672933A1 (pt)
DK (1) DK2127652T3 (pt)
ES (1) ES2409755T3 (pt)
PL (1) PL2127652T3 (pt)
PT (1) PT2127652E (pt)
WO (1) WO2008081927A1 (pt)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010014784A2 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
GB2471065A (en) * 2009-06-10 2010-12-22 Univ Sheffield Modulator of claspin for treatment of cell proliferative disorder
JP2011001315A (ja) 2009-06-19 2011-01-06 Cellex Corp 膵臓癌の免疫療法剤
CZ302618B6 (cs) 2009-09-10 2011-08-03 Univerzita Palackého Cyklobutan-1,1-dikarboxylátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusoby jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii
CA2742342A1 (en) * 2011-02-12 2012-08-12 Baylor Research Institute Msh3 expression status determines the responsiveness of cancer cells to the chemotherapeutic treatment with parp inhibitors and platinum drugs
WO2012167099A1 (en) * 2011-06-01 2012-12-06 Baylor College Of Medicine Biomarkers and therapy for cancer
US8871189B2 (en) * 2011-11-30 2014-10-28 Mallinckrodt Llc MMP-targeted therapeutic and/or diagnostic nanocarriers
WO2013148649A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Use of survivin antagonists in polyomavirus-related disease
US9242000B2 (en) * 2012-10-18 2016-01-26 The Regents Of The University Of California Micro-RNAs and micro-RNA inhibitors to modulate blood vessel growth, patterning, tumor growth and malignant disease and method for making and using them
WO2014142220A1 (ja) * 2013-03-13 2014-09-18 アステラス製薬株式会社 抗腫瘍剤
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
WO2016040294A2 (en) 2014-09-09 2016-03-17 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-cd38 antibodies
NZ732753A (en) 2014-12-04 2024-08-30 Janssen Biotech Inc Anti-cd38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia
KR102602754B1 (ko) 2015-05-20 2023-11-14 얀센 바이오테크 인코포레이티드 경쇄 아밀로이드증 및 다른 cd38-양성 혈액학적 악성종양을 치료하기 위한 항-cd38 항체
ES2890783T3 (es) 2015-06-22 2022-01-24 Janssen Biotech Inc Terapias de combinación para enfermedades malignas hematológicas con anticuerpos anti-CD38 e inhibidores de survivina
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
CN108472369A (zh) 2015-11-03 2018-08-31 詹森生物科技公司 抗cd38抗体的皮下制剂及其用途
WO2018218633A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Beijing Percans Oncology Co. Ltd. Combination therapies for treating cancers
MA50514A (fr) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque
WO2019195959A1 (en) 2018-04-08 2019-10-17 Cothera Biosciences, Inc. Combination therapy for cancers with braf mutation
WO2020205739A1 (en) * 2019-03-31 2020-10-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania 'smart' hydrogel for the radiosensitization and sustained delivery of therapeutics triggered by irradiation
WO2020227682A1 (en) * 2019-05-08 2020-11-12 Children's Medical Center Corporation Treating cancer
WO2021155580A1 (en) * 2020-02-07 2021-08-12 Cothera Bioscience, Inc. Combination therapies and biomarkers for treating cancer
WO2023039803A1 (en) * 2021-09-16 2023-03-23 Xiang Li Androgen receptor biomarkers for cancer therapy
WO2023092394A1 (en) * 2021-11-25 2023-06-01 Guo Dagang Methods and compositions for treating ewing family of tumors
WO2023219948A1 (en) * 2022-05-08 2023-11-16 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Therapeutic biomaterial that attenuates the foreign body response

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6335194B1 (en) 1998-09-29 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of survivin expression
AU2001232286A1 (en) 2000-02-15 2001-08-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co..Ltd. Fused imidazolium derivatives
JP3634328B2 (ja) 2001-08-10 2005-03-30 山之内製薬株式会社 縮合イミダゾリウム誘導体を含む医薬組成物
EP1444989A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-11 Giorgio Dr. Stassi Sensitizing cells for apoptosis by selectively blocking cytokines
US20060223831A1 (en) 2003-04-15 2006-10-05 Isao Kinoyama Bromide and its crystal
US8012944B2 (en) 2003-10-30 2011-09-06 Pharmascience Inc. Method for treating cancer using IAP antisense oligomer and chemotherapeutic agent

Also Published As

Publication number Publication date
USRE45105E1 (en) 2014-09-02
US20080166344A1 (en) 2008-07-10
EP2127652B1 (en) 2013-05-15
US8003105B2 (en) 2011-08-23
EP2609920A1 (en) 2013-07-03
JP2011168619A (ja) 2011-09-01
EP2127652A4 (en) 2010-04-07
JPWO2008081927A1 (ja) 2010-04-30
JP4788774B2 (ja) 2011-10-05
WO2008081927A1 (ja) 2008-07-10
ES2409755T3 (es) 2013-06-27
PL2127652T3 (pl) 2013-10-31
CA2672933A1 (en) 2008-07-10
EP2127652A1 (en) 2009-12-02
US20090263390A1 (en) 2009-10-22
US7618992B2 (en) 2009-11-17
DK2127652T3 (da) 2013-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2127652E (pt) Agente libertador da hormona estimuladora dos folículos
ES2705016T3 (es) Derivado de rapamicina para el tratamiento de cáncer de pulmón
EP2786753B1 (en) Combination therapy with an antitumor antibiotic
RU2662298C2 (ru) Лечение рака комбинацией плинабулина и таксана
PT1450799E (pt) Compostos de arilureia em combinação com outros agentes citostáticos ou citotóxicos para tratamento de cancros humanos
WO2014142220A1 (ja) 抗腫瘍剤
US20190262267A1 (en) Pharmaceutical solution having a toxicity-reducing effect for antitumor drugs, and pharmaceutical composition comprising same
ES2441593T3 (es) Composiciones para estimular la actividad de terapias anticáncer
BR112020008362A2 (pt) composição farmacêutica, combinação, uso de uma combinação, e, método para tratar câncer.
JP2021169534A (ja) 化学療法の改善
ES2848706T3 (es) Terapia de combinación contra el cáncer usando un compuesto azabicíclico
CN110314222B (zh) 硼替佐米和帕比司他或伏立诺他的组合物在制备治疗耐药型mll白血病的药物中的应用
TW201249435A (en) Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin
JP7311177B2 (ja) Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン薬物と抗がん薬物との併用
BR112019013907A2 (pt) combinação de um inibidor de mcl-1 e um composto de taxano, usos e composições farmacêuticas dos mesmos
ES2896051T3 (es) Fármaco antitumoral que contiene un complejo de platino antitumoral y un potenciador del efecto antitumoral
AU2013208649B2 (en) Combination therapy for the treatment of cancer
WO2022216930A1 (en) Novel mda-9 antagonist with anti-metastatic potential
JP2016104703A (ja) 抗腫瘍剤
EA040162B1 (ru) Комбинация mcl-1 ингибитора и таксанового соединения, их применения и фармацевтические композиции
WO2004073719A1 (en) A combined therapy comprising an indolopyrrolocarbazole derivative and another antitumor agent
JP2016104704A (ja) 抗腫瘍剤