JP4788774B2 - 抗癌剤の併用による癌治療方法 - Google Patents
抗癌剤の併用による癌治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4788774B2 JP4788774B2 JP2008552180A JP2008552180A JP4788774B2 JP 4788774 B2 JP4788774 B2 JP 4788774B2 JP 2008552180 A JP2008552180 A JP 2008552180A JP 2008552180 A JP2008552180 A JP 2008552180A JP 4788774 B2 JP4788774 B2 JP 4788774B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rituximab
- day
- administration
- combination
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 94
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 63
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 title description 10
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 74
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 69
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 61
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 21
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 18
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 17
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 17
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 16
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- -1 pyrazin-2-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 8
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 claims description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 208000018821 hormone-resistant prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 6
- 230000003796 beauty Effects 0.000 claims 5
- OTSOOHRUMBRSHZ-UHFFFAOYSA-N sepantronium Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1[N+](CCOC)=C(C)N2CC1=CN=CC=N1 OTSOOHRUMBRSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 claims 2
- VNMORBLLLTZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyrazine Chemical compound BrCC1=CN=CC=N1 VNMORBLLLTZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 26
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 23
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 18
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 17
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 17
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 15
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 15
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 14
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 13
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 13
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 13
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 13
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 11
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 11
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 10
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 7
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 7
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 7
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940034086 dacarbazine 200 mg Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone phosphate Chemical compound OCC(=O)COP(O)(O)=O GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010061188 Haematotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000040104 IAP family Human genes 0.000 description 1
- 108091069885 IAP family Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 1
- 229940105442 cisplatin injection Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 230000001295 genetical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 1
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N p-hydroxy-phenacyl alcohol Natural products OCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/975—Kit
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、医薬、殊に、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含む他の抗癌剤との併用のための癌治療用組成物に関する。
サバイビンはアポトーシスを制御するIAPファミリータンパク質であり、主要な癌種で過剰発現している。サバイビンは、胎盤、精巣及びCD34+骨髄幹細胞等の急速に分裂する細胞には存在するが、殆どの正常な分化細胞では検出されていない。癌におけるサバイビンの過剰発現が、非小細胞肺癌の患者の生存率が低いことと関係していることが報告されている（非特許文献１）。サバイビンの抑制は癌のアポトーシスを誘導し、正常な細胞サイクル制御に対し敏感な細胞にする（非特許文献２〜４）。癌細胞中で選択的な発現、癌細胞のアポトーシスを阻止し癌細胞増殖を制御する能力、そしてその低い生存率との相関関係を考慮すると、サバイビンは癌治療における新しいターゲットとして注目されている。
サバイビンのアンチセンスやsiRNA等を用いてサバイビンの発現を抑制すると各種抗癌剤の感受性があがることが報告されている（非特許文献７〜１３）。
サバイビンのアンチセンスやsiRNA等を用いてサバイビンの発現を抑制すると各種抗癌剤の感受性があがることが報告されている（非特許文献７〜１３）。
良好な抗腫瘍活性を有し、低毒性で安全域の広い縮合イミダゾリウム誘導体が国際公開01/60803号ならびに国際公開2004/092160号（特許文献５及び６）に開示されている。中でも、下式で示される、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム（以下、YM155と略記する）は、良好なin vivoにおける癌増殖阻害活性を有し、しかも低毒性であることから抗癌剤として期待されることが開示されている。
YM155はサバイビンを選択的に抑制することが見出された最初の化合物であり、ヒトホルモン抵抗性前立腺癌(HRPC)移植モデル（非特許文献１４）、ヒトNSCLC移植モデル（非特許文献１５）、更に、進行性固形癌や非ホジキンスリンパ腫（NHL）の患者において（非特許文献１６及び１７）、良好な抗癌作用を示した。YM155は時間依存性の抗癌作用を示し、YM155の７日間連続点滴投与によりNSCLC移植モデルで癌退縮が誘導された（非特許文献１５）。YM155は、パクリタキセル、シスプラチンやドキソルビシンの治療で頻繁に観察される体重減少や血液毒性のような副作用は少ない（非特許文献１６及び１７）。
一般に、腫瘍、特に悪性腫瘍の化学療法においては抗腫瘍剤を単独で投与する場合、副作用等の点からその効果には限界があり十分な抗腫瘍効果が得られることは稀である。そのため、臨床の場では作用機序の異なった２剤あるいは３剤以上を組み合わせた多剤併用療法が行われている。この併用療法は、作用機序の異なった抗腫瘍剤を組み合わせることにより、１）非感受性細胞集団を減少させる、２）薬剤耐性出現を予防あるいは遅延させる、３）毒性の異なる薬剤の組み合わせにより毒性を分散させるなど、副作用の軽減や抗腫瘍作用の増強を目的としている。しかしながら作用機序の異なる抗腫瘍剤を漫然と組み合わせて併用療法を行っても必ずしも抗腫瘍作用の増強効果が得られるとは限らず、より高い抗腫瘍作用を示す抗腫瘍剤の組み合わせが検討されている。
代表的な併用剤としては、例えば、肺癌ではシスプラチンとゲムシタビン、並びにカルボプラチンとパクリタキセル等の併用が標準療法として知られている（非特許文献１８及び１９）。リンパ腫患者を対象とした併用療法として、R-ICE（リツキシマブ、イフォスファミド、カルボプラチン及びエトポシド）及びR-DHAP（リツキシマブ、アラ-C(シタラビン)及びシスプラチン）の無作為第三相臨床試験等が進行中である（非特許文献２０、２１及び２２）。
代表的な併用剤としては、例えば、肺癌ではシスプラチンとゲムシタビン、並びにカルボプラチンとパクリタキセル等の併用が標準療法として知られている（非特許文献１８及び１９）。リンパ腫患者を対象とした併用療法として、R-ICE（リツキシマブ、イフォスファミド、カルボプラチン及びエトポシド）及びR-DHAP（リツキシマブ、アラ-C(シタラビン)及びシスプラチン）の無作為第三相臨床試験等が進行中である（非特許文献２０、２１及び２２）。
参考文献
Monzo M, et al., J Clin Oncol 1999;17:2100-4. Giodini A, et al., Cancer Res 2002;62:2462-7. Mesri M, et al., Am J Pathol 2001;158:1757-65. Yamamoto T, et al., Med Electron Microsc 2001;34:207-12. 国際公開01/60803号
国際公開2004/092160号
J Cell Mol Med. 9, 2, 360-72 (2005)
Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2005 Sep;8(5):455-8
Cancer Lett. 2006 Feb 8;232(2):243-54
Blood. 2006 Feb 15;107(4):1555-63. Epub 2005 Oct 27
J Clin Invest. 2001 Oct;108(7):981-90.
Prostate 65,10-19 (2005)
The Prostate 64:293-302 (2005)
Proceedings AACR-NCI-EORTC 2005, Abstract #B203.
Proc Amer Assoc Cancer Res 2006; 47:[Abstract #5671]
Annals of Oncology, 2006; 17(Suppl. 3):23, Abstract #O.403.
Journal of Clinical Pncoclogy, 2006:ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol. 24, No. 18S (June 20 Supplement), Abstract #3014.
Cancer, 1996, 77:2458-63.
Cancer, 2000, 89:1714-9.
Annals of Oncology, 2006; 17(Suppl. 4):iv31-2.
Blood. 2006 May 15;103(10):3684-8. Epub 2004 Jan 22.
Leukemia & Lymphoma 2007 May ;48(5):897-904.
Monzo M, et al., J Clin Oncol 1999;17:2100-4. Giodini A, et al., Cancer Res 2002;62:2462-7. Mesri M, et al., Am J Pathol 2001;158:1757-65. Yamamoto T, et al., Med Electron Microsc 2001;34:207-12.
複数の抗癌剤を併用する場合は、抗腫瘍効果と共に副作用も増大する場合が多く、二種以上の抗癌剤を組み合わせることは容易ではない。副作用を増大させることなく、相乗的な抗腫瘍作用により癌を顕著に縮小させ、更には完全に消失させて完治させることをも可能とする新たな抗癌剤の組み合わせが切望されている。
本発明者等は、意外にも、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム（YM155）を、既存の抗癌剤と併用することにより、抗腫瘍効果が増強されることを見出し、殊に、ドセタキセルやリツキシマブとの併用において顕著な抗腫瘍作用増強が達成されることを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、ｉ）カルボプラチン(carboplatin : CBDCA)、シスプラチン(cisplatin : CDDP)、パクリタキセル(paclitaxel : TXL)、ビノレルビン(vinorelbine : VIN)、ゲムシタビン(gemcitabine : GEM)、イリノテカン(irinotecan : CPT-11)、ドセタキセル(docetaxel : TXT)、ドキソルビシン(doxorubicin : DXR)、ダカルバジン(Dacarbazine : DTIC)及びリツキシマブ(rituximab : RTX)からなる群から選択される１以上の抗癌剤、または、ｉｉ）R-ICE（リツキシマブ、イフォスファミド、カルボプラチン及びエトポシドからなる）及びR-DHAP（抗癌剤としてリツキシマブ、シタラビン及びシスプラチンからなる）から選択されるリツキシマブ含有併用療法のいずれかとの併用投与用である、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含有する癌治療用組成物に関する。
なお、R-DHAPは、通常、上記抗癌剤に加えて、化学療法により誘発される吐き気・嘔吐の治療剤としてデキサメタゾンを包含する。
即ち、本発明は、ｉ）カルボプラチン(carboplatin : CBDCA)、シスプラチン(cisplatin : CDDP)、パクリタキセル(paclitaxel : TXL)、ビノレルビン(vinorelbine : VIN)、ゲムシタビン(gemcitabine : GEM)、イリノテカン(irinotecan : CPT-11)、ドセタキセル(docetaxel : TXT)、ドキソルビシン(doxorubicin : DXR)、ダカルバジン(Dacarbazine : DTIC)及びリツキシマブ(rituximab : RTX)からなる群から選択される１以上の抗癌剤、または、ｉｉ）R-ICE（リツキシマブ、イフォスファミド、カルボプラチン及びエトポシドからなる）及びR-DHAP（抗癌剤としてリツキシマブ、シタラビン及びシスプラチンからなる）から選択されるリツキシマブ含有併用療法のいずれかとの併用投与用である、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含有する癌治療用組成物に関する。
なお、R-DHAPは、通常、上記抗癌剤に加えて、化学療法により誘発される吐き気・嘔吐の治療剤としてデキサメタゾンを包含する。
本発明の好ましい態様としては、以下の通りである。
（１） ドセタキセル又はパクリタキセルと組み合わせるものである前記組成物。
（２） ドセタキセルと組み合わせるものである（１）の組成物。
（３） ホルモン抵抗性前立腺癌治療用である（２）の組成物。
（４） 肺癌治療用であり、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン及びゲムシタビンから選択される1種以上の抗癌剤と組み合わせるものである前記組成物。
（５） リツキシマブと組み合わせるものである前記組成物。
（６） R-ICE若しくはR-DHAPから選択される併用療法と組み合わせるものである前記組成物。
（７） R-ICEと組み合わせるものである（６）の組成物。
（８） リンパ腫治療用である（５）若しくは（６）の組成物。
（９） 臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを、１〜１０mg/m2/dayの投与量で静脈内に４日〜１４日間持続的に点滴投与するための製剤である前記組成物。
（１０） 臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、３〜８mg/m2/dayを７日間持続的に点滴投与し、その後１４日間休薬する投与サイクルを１サイクルとして、症状に応じてこれを繰り返す投与方法に適用するための製剤である（９）の組成物。
（１） ドセタキセル又はパクリタキセルと組み合わせるものである前記組成物。
（２） ドセタキセルと組み合わせるものである（１）の組成物。
（３） ホルモン抵抗性前立腺癌治療用である（２）の組成物。
（４） 肺癌治療用であり、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン及びゲムシタビンから選択される1種以上の抗癌剤と組み合わせるものである前記組成物。
（５） リツキシマブと組み合わせるものである前記組成物。
（６） R-ICE若しくはR-DHAPから選択される併用療法と組み合わせるものである前記組成物。
（７） R-ICEと組み合わせるものである（６）の組成物。
（８） リンパ腫治療用である（５）若しくは（６）の組成物。
（９） 臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを、１〜１０mg/m2/dayの投与量で静脈内に４日〜１４日間持続的に点滴投与するための製剤である前記組成物。
（１０） 臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、３〜８mg/m2/dayを７日間持続的に点滴投与し、その後１４日間休薬する投与サイクルを１サイクルとして、症状に応じてこれを繰り返す投与方法に適用するための製剤である（９）の組成物。
また、本願発明は以下の発明にも関する。
（１１） ｉ）カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ビノレルビン、ゲムシタビン、イリノテカン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダカルバジン及びリツキシマブからなる群から選択される１以上の抗癌剤、又は、ｉｉ）R-ICE若しくはR-DHAPからなる併用療法と、組み合わせて投与することを特徴とする癌治療用医薬を製造するための、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムの使用。
（１２） ｉ）カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ビノレルビン、ゲムシタビン、イリノテカン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダカルバジン及びリツキシマブからなる群から選択される１以上の抗癌剤、または、ｉｉ）R-ICE及びR-DHAPから選択されるリツキシマブ含有併用療法と、組合せて投与することを特徴とする、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含有する癌治療剤。
（１３） 臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含有する、ｉ）カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ビノレルビン、ゲムシタビン、イリノテカン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダカルバジン及びリツキシマブからなる群から選択される１以上の抗癌剤の、または
ｉｉ）R-ICE若しくはR-DHAPから選択されるリツキシマブ含有併用療法の、
抗癌作用増強剤。
（１４）少なくとも１サイクル投与分の、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムと、ｉ）カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ビノレルビン、ゲムシタビン、イリノテカン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダカルバジン及びリツキシマブからなる群から選択される１以上の抗癌剤、または、ｉｉ）R-ICE及びR-DHAPから選択されるリツキシマブ含有併用療法剤を、組み合わせて包含するキット。
（１１） ｉ）カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ビノレルビン、ゲムシタビン、イリノテカン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダカルバジン及びリツキシマブからなる群から選択される１以上の抗癌剤、又は、ｉｉ）R-ICE若しくはR-DHAPからなる併用療法と、組み合わせて投与することを特徴とする癌治療用医薬を製造するための、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムの使用。
（１２） ｉ）カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ビノレルビン、ゲムシタビン、イリノテカン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダカルバジン及びリツキシマブからなる群から選択される１以上の抗癌剤、または、ｉｉ）R-ICE及びR-DHAPから選択されるリツキシマブ含有併用療法と、組合せて投与することを特徴とする、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含有する癌治療剤。
（１３） 臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含有する、ｉ）カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ビノレルビン、ゲムシタビン、イリノテカン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダカルバジン及びリツキシマブからなる群から選択される１以上の抗癌剤の、または
ｉｉ）R-ICE若しくはR-DHAPから選択されるリツキシマブ含有併用療法の、
抗癌作用増強剤。
（１４）少なくとも１サイクル投与分の、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムと、ｉ）カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ビノレルビン、ゲムシタビン、イリノテカン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダカルバジン及びリツキシマブからなる群から選択される１以上の抗癌剤、または、ｉｉ）R-ICE及びR-DHAPから選択されるリツキシマブ含有併用療法剤を、組み合わせて包含するキット。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のYM155は、国際公開01/60803号ならびに国際公開2004/092160号に開示される製造方法により容易に入手できる。
YM155は、経口もしくは非経口的に投与されるが、静脈内投与が好ましい。ここに、静脈内投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の液剤，懸濁剤，乳剤を含有するものが挙げられる。水性の溶剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は，さらに等張化剤、防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤，溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
本発明のYM155は、国際公開01/60803号ならびに国際公開2004/092160号に開示される製造方法により容易に入手できる。
YM155は、経口もしくは非経口的に投与されるが、静脈内投与が好ましい。ここに、静脈内投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の液剤，懸濁剤，乳剤を含有するものが挙げられる。水性の溶剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は，さらに等張化剤、防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤，溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
YM155が静脈内投与される場合、通常、０．１〜２０mg/m2/day、好ましくは、１〜１０mg/m2/dayが適当であり，これを１日１回乃至複数回に分けて投与するか、持続的に点滴投与する。好ましくは、３〜１０mg/m2/dayを４日〜２０日間、より好ましくは、４日〜１４日間、又は、５日、７日、１０日、若しくは１４日間、更に好ましくは7日間持続的に点滴投与する。更に、継続して投与を行なう場合は、先の投与期間終了後、１日〜２ヶ月、好ましくは７日〜２１日、更に好ましくは１４日休薬する投与サイクルが採用される。特に好ましい態様としては、３〜８mg/m2/dayを７日間持続的に点滴投与し、その後１４日間休薬する投与サイクルを１サイクルとして、症状に応じてこれを繰り返す投与方法が採用される。併用する抗癌剤に特定の投与サイクルがある場合は、増強作用が得られるようにYM155と当該抗癌剤の投与サイクルを設定することが好ましい。具体的な、投与頻度、投与量、点滴投与時間、投与サイクル等は、併用する抗癌剤、患者の症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
本発明のYM155と併用可能な主な既存抗癌剤を、主な適応癌種とともに下表に示す。但し、本発明の併用治療において、これらの抗癌剤の適応癌種はこれらに限定されるものではない。
上記の抗癌剤は既に臨床的に使用されており、その投与経路、投与サイクル、投与量は当業者に明らかである。癌種や症状、併用する薬剤によって好適な用法・用量(Dosage and Administration)は異なり、これらの詳細な情報はFDAが提供する各種データベース、例えば、"Approved Oncology Drugs" (http://www.fda.gov/cder/cancer/approved.htm)、"Orange Book"(http://www.fda.gov/cder/orange/default.htm)や、日本の医薬品医薬機器情報提供ホームページ（http://www.info.pmda.go.jp/）により容易に入手可能である。これらのデータベースにある各抗癌剤の情報は本願に組み込まれるものである。
例えば、ドセタキセルの用法・用量の例としては、日本の医薬品医薬機器情報提供ホームページのタキソテール注（登録商標：ドセタキセルの商品名）の添付文書には、「１．乳癌、非小細胞肺癌、胃癌、頭頸部癌 ； 効能又は効果毎の用法及び用量 ； 1.通常、成人に１日１回、ドセタキセルとして60mg／m2を１時間以上かけて、３〜４週間間隔で点滴静注する。なお、症状により適宜増減すること、ただし、１回最高用量は70mg／m2とする」と記載される。また、リツキサン注（登録商標：リツキシマブの商品名）については、「効能又は効果 CD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫； 用法又は用量 １．通常成人には、リツキシマブ(遺伝子組換え)として1回量375mg／m2を1週間間隔で点滴静注する。最大投与回数は8回とする」と記載される。
例えば、ドセタキセルの用法・用量の例としては、日本の医薬品医薬機器情報提供ホームページのタキソテール注（登録商標：ドセタキセルの商品名）の添付文書には、「１．乳癌、非小細胞肺癌、胃癌、頭頸部癌 ； 効能又は効果毎の用法及び用量 ； 1.通常、成人に１日１回、ドセタキセルとして60mg／m2を１時間以上かけて、３〜４週間間隔で点滴静注する。なお、症状により適宜増減すること、ただし、１回最高用量は70mg／m2とする」と記載される。また、リツキサン注（登録商標：リツキシマブの商品名）については、「効能又は効果 CD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫； 用法又は用量 １．通常成人には、リツキシマブ(遺伝子組換え)として1回量375mg／m2を1週間間隔で点滴静注する。最大投与回数は8回とする」と記載される。
以下に、"Approved Oncology Drugs"に開示される各抗がん剤に関する用法・用量（Dosage and Administration）の一部分を抜粋して記載する。実際の投与に当たっては、これらの完全な情報を参照する必要があることは当然理解されよう。
ドセタキセル(Docetaxel)： 乳癌：タキソテールの推奨される用量としては、３週間間隔の、１時間以上かけての60〜100mg／m2点滴静注である。 非小細胞肺癌：タキソテールの推奨される用量としては、３週間間隔の、１時間以上かけての75mg／m2点滴静注である。
カルボプラチン（Carboplatin）： 単剤治療：PARAPLATIN（カルボプラチンの商品名）を単剤として使用する場合は、再発卵巣癌患者に各4週の第1日目に360mg/m2を静脈内注射することが有効であることが示されている。
シスプラチン（Cisplatin）： 進行性膀胱癌：先行する放射線治療及び/または化学療法の程度に応じて、PLATINOL-AQ（シスプラチン注の商品名）を単剤として、3〜4週サイクルに1回50-70 mg/m2 静脈内注射により投与する。
パクリタキセル（Paclitaxel）： 既に化学療法治療を行なった卵巣癌患者に対する推奨投与量は、タキソール（パクリタキセルの商品名）の3週間間隔の、３時間以上かけての135 mg/m2 若しくは 175 mg/m2点滴静注である。転移の化学療法無効後若しくは補助化学療法6ヶ月以内再発の乳癌患者には、タキソールの3週間間隔の、３時間以上かけての175 mg/m2点滴静注が有効である。
ビノレルビン（Vinorelbine）： 通常、NAVELBINE（ビノレルビンの商品名）の初期投与量 は週1回30 mg/m2である。推奨される投与方法は、6〜10分かけての静脈内注射である。
ドセタキセル(Docetaxel)： 乳癌：タキソテールの推奨される用量としては、３週間間隔の、１時間以上かけての60〜100mg／m2点滴静注である。 非小細胞肺癌：タキソテールの推奨される用量としては、３週間間隔の、１時間以上かけての75mg／m2点滴静注である。
カルボプラチン（Carboplatin）： 単剤治療：PARAPLATIN（カルボプラチンの商品名）を単剤として使用する場合は、再発卵巣癌患者に各4週の第1日目に360mg/m2を静脈内注射することが有効であることが示されている。
シスプラチン（Cisplatin）： 進行性膀胱癌：先行する放射線治療及び/または化学療法の程度に応じて、PLATINOL-AQ（シスプラチン注の商品名）を単剤として、3〜4週サイクルに1回50-70 mg/m2 静脈内注射により投与する。
パクリタキセル（Paclitaxel）： 既に化学療法治療を行なった卵巣癌患者に対する推奨投与量は、タキソール（パクリタキセルの商品名）の3週間間隔の、３時間以上かけての135 mg/m2 若しくは 175 mg/m2点滴静注である。転移の化学療法無効後若しくは補助化学療法6ヶ月以内再発の乳癌患者には、タキソールの3週間間隔の、３時間以上かけての175 mg/m2点滴静注が有効である。
ビノレルビン（Vinorelbine）： 通常、NAVELBINE（ビノレルビンの商品名）の初期投与量 は週1回30 mg/m2である。推奨される投与方法は、6〜10分かけての静脈内注射である。
ゲムシタビン（Gemcitabine）： Gemzar (ゲムシタビンの商品名) は点滴静注で使用される。膵臓癌において、成人が単剤として用いる場合は、週1回、30分以上かけて1000 mg/m2を点滴静注する。上限は７週間（若しくは、毒性により減量若しくは保持を要するまで）であり、その後1週間休薬する。それに続くサイクルでは、4週間中3週連続で週1回の注入を行なう。
イリノテカン（Irinotecan）： 開始用量及び週の投与スケジュール変更：CAMPTOSAR Injection（イリノテカン注の商品名）の、通常の推奨される開始用量は125 mg/m2である。骨盤／腹部照射とCAMPTOSAR治療により緩やかに上昇した血清総ビリルビンレベル(1.0 to 2.0 mg/dL) の履歴を有する患者においては、グレード３若しくは４の好中球減少症の実質的な増加可能性がある。投与は90分以上かけて点滴静注により行なわれる。推奨されるレジメ（治療コース）は4週間週1回治療し、2週間休薬である。
ドキソルビシン（Doxorubicin）： 卵巣癌患者にDoxil（ドキソルビシン塩酸塩のリポソーム注の商品名）50 mg/m2（ドキソルビシン塩酸塩当量）を、注入によるリスクを最小にするために1 mg/分の初速度で静脈内投与する。注入に起因する有害事象が観察されない場合は、注入速度を1時間以上で薬剤を投与完了できる程度にまで増加することができる。患者に進展が無く、心毒性の証拠が見られない限り、4週間に1度投与され、治療に耐えられるまで継続される。臨床試験において反応までの中間タイムが4ヶ月であったので、少なくとも4コースの実施が推奨される。
イリノテカン（Irinotecan）： 開始用量及び週の投与スケジュール変更：CAMPTOSAR Injection（イリノテカン注の商品名）の、通常の推奨される開始用量は125 mg/m2である。骨盤／腹部照射とCAMPTOSAR治療により緩やかに上昇した血清総ビリルビンレベル(1.0 to 2.0 mg/dL) の履歴を有する患者においては、グレード３若しくは４の好中球減少症の実質的な増加可能性がある。投与は90分以上かけて点滴静注により行なわれる。推奨されるレジメ（治療コース）は4週間週1回治療し、2週間休薬である。
ドキソルビシン（Doxorubicin）： 卵巣癌患者にDoxil（ドキソルビシン塩酸塩のリポソーム注の商品名）50 mg/m2（ドキソルビシン塩酸塩当量）を、注入によるリスクを最小にするために1 mg/分の初速度で静脈内投与する。注入に起因する有害事象が観察されない場合は、注入速度を1時間以上で薬剤を投与完了できる程度にまで増加することができる。患者に進展が無く、心毒性の証拠が見られない限り、4週間に1度投与され、治療に耐えられるまで継続される。臨床試験において反応までの中間タイムが4ヶ月であったので、少なくとも4コースの実施が推奨される。
ダカルバジン（Dacarbazine）： 悪性黒色腫：推奨される用量は2〜4.5mg/kg/dayの10日間投与である。治療は4週間間隔で繰り返される。他の推奨される用量は、1日あたり250mg/m2体表面の5日間の静脈注射である。治療は3週間間隔で繰り返される。
リツキシマブ（Rituximab）： RITUXAN（リツキシマブの商品名）の推奨される投与量は375mg／m2を週1回で４回（１,８,１５及び２２日目）の点滴静注である。
イフォスファミド（Ifosfamide） : IFEX(イフォスファミドの商品名)は1日あたり1.2 g/m2 で5日間連続して投与される。
エトポシド（Etoposide） 小細胞肺癌における、他の承認された化学療法剤との併用におけるVePesid(エトポシドの商品名)注射の投与量は、通常、精巣癌において、他の認可された化学療法剤と組み合わせて、1日目から5日目まで通して35 mg/m2/dayの4日間投与乃至50 mg/m2/dayの5日間投与の範囲である。
シタラビン（Cytarabine）急性非リンパ性白血病の導入療法では、通常シタラビンを、他剤と併用して、100 mg/m2/dayで1日目から7日目まで連続して点滴静注するか、1日目から7日目まで12時間ごとに100 mg/m2静注する。
リツキシマブ（Rituximab）： RITUXAN（リツキシマブの商品名）の推奨される投与量は375mg／m2を週1回で４回（１,８,１５及び２２日目）の点滴静注である。
イフォスファミド（Ifosfamide） : IFEX(イフォスファミドの商品名)は1日あたり1.2 g/m2 で5日間連続して投与される。
エトポシド（Etoposide） 小細胞肺癌における、他の承認された化学療法剤との併用におけるVePesid(エトポシドの商品名)注射の投与量は、通常、精巣癌において、他の認可された化学療法剤と組み合わせて、1日目から5日目まで通して35 mg/m2/dayの4日間投与乃至50 mg/m2/dayの5日間投与の範囲である。
シタラビン（Cytarabine）急性非リンパ性白血病の導入療法では、通常シタラビンを、他剤と併用して、100 mg/m2/dayで1日目から7日目まで連続して点滴静注するか、1日目から7日目まで12時間ごとに100 mg/m2静注する。
R-ICE及びR-DHAP療法に関しては、以下の臨床試験に関する文献より詳細が理解されよう。
R-ICE（Blood. 2006 May 15;103(10):3684-8）： リツキシマブ(375 mg/m2) は各サイクルの1日目、及びICE療法の最初のサイクル開始48時間前に投与される。ICE療法は入院患者に各サイクルの3日目から投与される。エトポシド(100 mg/m2)は、各サイクルの3〜5日目に3日間の点滴静注される。カルボプラチンは800mg上限で4日目に点滴静注される。イフォスファミド(5000 mg/m2)は同量のメスナ（mesna ）と混合して、4日目から24時間以上かけて点滴静注される。
R-DHAP(Blood. 1988 Jan ;71:117-22, Leukemia & Lymphoma 2007 May ;48(5):897-904)： リツキシマブ(375 mg/m2) は各サイクルの1日目、及びDHAP療法の最初のサイクル開始48時間前に投与される。シスプラチン(100 mg)は1日目から24時間以上かけて点滴静注される。シタラビン(2000 mg/m2)は2日目に1日２回点滴静注される。更に、化学療法誘導の吐き気、嘔吐のコントロールのために、デキサメタゾン(40 mg/m2) を1日目から4日目の3日間1日1回点滴静注される。
R-ICE（Blood. 2006 May 15;103(10):3684-8）： リツキシマブ(375 mg/m2) は各サイクルの1日目、及びICE療法の最初のサイクル開始48時間前に投与される。ICE療法は入院患者に各サイクルの3日目から投与される。エトポシド(100 mg/m2)は、各サイクルの3〜5日目に3日間の点滴静注される。カルボプラチンは800mg上限で4日目に点滴静注される。イフォスファミド(5000 mg/m2)は同量のメスナ（mesna ）と混合して、4日目から24時間以上かけて点滴静注される。
R-DHAP(Blood. 1988 Jan ;71:117-22, Leukemia & Lymphoma 2007 May ;48(5):897-904)： リツキシマブ(375 mg/m2) は各サイクルの1日目、及びDHAP療法の最初のサイクル開始48時間前に投与される。シスプラチン(100 mg)は1日目から24時間以上かけて点滴静注される。シタラビン(2000 mg/m2)は2日目に1日２回点滴静注される。更に、化学療法誘導の吐き気、嘔吐のコントロールのために、デキサメタゾン(40 mg/m2) を1日目から4日目の3日間1日1回点滴静注される。
本発明における併用治療に用いる場合は、通常投与される投与経路により、通常単独で投与される場合と同じ投与量若しくはそれより低用量（例えば、単独で投与した場合の最高投与量の０．１０〜０．９９倍）に設定することができる。一定の投与サイクルで投与される抗癌剤の場合は、YM155との併用に適するように投与サイクルを適宜調整することが好ましい。具体的な、投与頻度、投与量、点滴投与時間、投与サイクル等は、患者の症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
YM155と抗癌剤を併用投与する場合の投与形態としては、それぞれに適した投与経路、投与頻度及び投与量を採用する限りは特に限定されず、例えば、（１）YM155と抗癌剤とを含有する組成物、即ち、単一の製剤としての投与、（２）YM155と抗癌剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）YM155と抗癌剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与（例えばYM155、抗癌剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）、（４）YM155と抗癌剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）YM155と抗癌剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えばYM155、抗癌剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用投与における好ましい投与形態としては、YM155と抗癌剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤をそれぞれに適する投与経路並びに投与頻度で、同時（一部同時を含む）に、もしくは時間差をおいての投与する方法である。なお、時間差をおいての投与の場合、抗腫瘍効果を増強するに足る間隔で投与することが必要である。好ましくは、先の薬剤の投与終了から、２週間以内、より好ましくは７日間以内、更に好ましくは3日間以内である。YM155と抗癌剤の薬物相互作用が懸念される場合は、相互作用を回避するために必要な間隔を空けて投与することが好ましい。
YM155と抗癌剤を併用投与する場合の投与形態としては、それぞれに適した投与経路、投与頻度及び投与量を採用する限りは特に限定されず、例えば、（１）YM155と抗癌剤とを含有する組成物、即ち、単一の製剤としての投与、（２）YM155と抗癌剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）YM155と抗癌剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与（例えばYM155、抗癌剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）、（４）YM155と抗癌剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）YM155と抗癌剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えばYM155、抗癌剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用投与における好ましい投与形態としては、YM155と抗癌剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤をそれぞれに適する投与経路並びに投与頻度で、同時（一部同時を含む）に、もしくは時間差をおいての投与する方法である。なお、時間差をおいての投与の場合、抗腫瘍効果を増強するに足る間隔で投与することが必要である。好ましくは、先の薬剤の投与終了から、２週間以内、より好ましくは７日間以内、更に好ましくは3日間以内である。YM155と抗癌剤の薬物相互作用が懸念される場合は、相互作用を回避するために必要な間隔を空けて投与することが好ましい。
本願明細書の実施例に示すように、本願発明のYM155と既存抗癌剤の併用治療により、癌治療作用が増強されることが見出された。その効果は、YM155若しくは既存抗癌剤の単剤投与に比べて有意に腫瘍容量（tumor volume）を減少させることにより確認された。一方で、体重（body weight）は既存抗癌剤単剤投与時と同等であり、併用しても副作用に変化は無いことが推定された。よって、既存抗癌剤にYM155を併用することによって、抗癌作用が増強されるが副作用の悪化が無く、良好な癌治療効果が得られることが判明した。
また、驚くべきことに、YM155とタキサン系抗癌剤、殊にドセタキセルと併用投与した場合、格段に優れた癌縮小作用を有することが明らかになった。実施例に示した動物モデルでは癌の消失が達成されるほどの強力な抗癌作用が確認されている。ドセタキセルとの併用においては、試験を行なった動物の全部若しくは一部において癌の消失が観察され、全体としても35日経過時まで、腫瘍容量は殆ど０に近いところまで減少し、再び癌細胞が増殖する傾向は観察されなかった。この知見より、YM155によるサバイビンの発現抑制作用とドセタキセルの抗癌作用が、相乗的に作用して、格別優れた癌治療効果を達成したものと推定された。これは、実施例３に示される他の抗癌剤との併用では、投与後３週経過する頃から一旦減少した腫瘍容量が再び増加する傾向が観察されたことと比べても、格別顕著な作用である。
また、驚くべきことに、YM155とタキサン系抗癌剤、殊にドセタキセルと併用投与した場合、格段に優れた癌縮小作用を有することが明らかになった。実施例に示した動物モデルでは癌の消失が達成されるほどの強力な抗癌作用が確認されている。ドセタキセルとの併用においては、試験を行なった動物の全部若しくは一部において癌の消失が観察され、全体としても35日経過時まで、腫瘍容量は殆ど０に近いところまで減少し、再び癌細胞が増殖する傾向は観察されなかった。この知見より、YM155によるサバイビンの発現抑制作用とドセタキセルの抗癌作用が、相乗的に作用して、格別優れた癌治療効果を達成したものと推定された。これは、実施例３に示される他の抗癌剤との併用では、投与後３週経過する頃から一旦減少した腫瘍容量が再び増加する傾向が観察されたことと比べても、格別顕著な作用である。
他の癌種、例えば、前立腺癌（PC-3）を移植した動物モデルを用いた予備試験において、タキサン系抗癌剤のパクリタキセルとYM155を併用して投与したところ、その抗癌作用は各単剤投与時と比較して増強され、腫瘍容量が良好に減少する結果が得られた。これは、YM155の併用が、癌種を問わず、既存抗癌剤の抗癌作用を増強し、良好な癌治療作用を誘導することを示唆する。また、YM155自体が、サバイビンの関与する多様な癌種において良好な抗癌作用を有することが、先に引用した文献１４〜１７に開示される。これらの知見は、本発明のYM155と既存抗癌剤の併用投与による癌の治療方法によって、YM155のサバイビン発現抑制作用と既存抗癌剤の抗癌作用が相乗的に作用して、高い癌治療効果が得られるものであり、各種癌の治療に適用することができることを示すものである。殊に、YM155はサバイビン発現抑制作用という新しい機序を有することから、既存抗癌剤に耐性を示す癌種に対して、有用である。
YM155と併用する抗癌剤は、好ましくは、目的とする癌種に通常用いられる抗癌剤、殊に標準療法に用いられる抗癌剤である。例えば、ホルモン抵抗性前立腺癌の場合はドセタキセル、メラノーマの場合はダカルバジン、肺癌の場合は、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン及びゲムシタビンから選択される1種以上の抗癌剤、リンパ腫の場合はR-ICE又はR-DHAPがそれぞれ挙げられる。これらの標準療法に使用される抗癌剤に加えて、YM155を併用することによって、目的とする癌種において増強された癌治療効果が期待される。
本発明の併用使用の有用性を示す薬理試験結果を以下に示す。
実施例１
1) 被験物質
YM155の用量は単体（陽イオン部分）重量に換算して表示した。ドセタキセル水和物(Taxotere（商標）INJECTION)はSanofi-Aventis Pharma社(West Lavel,FRA) から購入し、ドセタキセルとして使用した。
2) 被験物質の調製
YM155は生理食塩液に溶解し投与液に希釈した（濃度：投与量ｘ各群ごとの平均体重／１日あたりの放出量 より算出）。調整は浸透圧ポンプ(Alzet(商標) model 1007D Micro Pump, DURECT社)の試験動物への埋め込み直前に行ない、浸透圧ポンプに注入した。ドセタキセルは生理食塩液で2mg/mLに用時調製した。
3) 細胞
ヒト肺癌由来Calu 6 (HTB-56, Lot No 208280)はAmerican Type Culture Collection (VA, USA)より入手した。細胞は10%の加熱不活性化したウシ胎仔血清(FBS)が添加されたRPMI1640培地を用いて、37℃、5% CO2の条件で培養した。トリプシンを用いて回収した細胞をPBSで6ｘ107 cells/mLに懸濁し、等量のMatrigel(商標) Basement Membrane Matrix (Becton Dickinson Co.製, Bedford, MA, USA)と混合した。
実施例１
1) 被験物質
YM155の用量は単体（陽イオン部分）重量に換算して表示した。ドセタキセル水和物(Taxotere（商標）INJECTION)はSanofi-Aventis Pharma社(West Lavel,FRA) から購入し、ドセタキセルとして使用した。
2) 被験物質の調製
YM155は生理食塩液に溶解し投与液に希釈した（濃度：投与量ｘ各群ごとの平均体重／１日あたりの放出量 より算出）。調整は浸透圧ポンプ(Alzet(商標) model 1007D Micro Pump, DURECT社)の試験動物への埋め込み直前に行ない、浸透圧ポンプに注入した。ドセタキセルは生理食塩液で2mg/mLに用時調製した。
3) 細胞
ヒト肺癌由来Calu 6 (HTB-56, Lot No 208280)はAmerican Type Culture Collection (VA, USA)より入手した。細胞は10%の加熱不活性化したウシ胎仔血清(FBS)が添加されたRPMI1640培地を用いて、37℃、5% CO2の条件で培養した。トリプシンを用いて回収した細胞をPBSで6ｘ107 cells/mLに懸濁し、等量のMatrigel(商標) Basement Membrane Matrix (Becton Dickinson Co.製, Bedford, MA, USA)と混合した。
4) 動物
5週齢の雄性ヌードマウス(CAnN Cg-Foxn1nu/CrlCrlj(nu/nu))は日本チャールスリバー社（日本、神奈川）より購入した。動物は試験期間を通じて特定病原体未感染(SPF)条件下で標準的な飼料と飲水を与えて飼育した。培養した細胞を3ｘ106 cells/0.1 mL/mouseで6週齢のヌードマウスの背部皮下に移植した。腫瘍容量（短径 x [長径]2 x 0.5）が97.3 から 182.7 mm3になったヌードマウスを群間および群内の腫瘍容量ばらつきが小さくなるようにSASを用いて群分けした。
5) 投与および測定
投与初日をDay0として評価はDay35まで行った。それぞれの群 (n=8)を以下の様に処理した。
対照(溶媒コントロール)群：生理食塩液
YM155 投与群：YM155 2 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与)
ドセタキセル投与群：ドセタキセル20 mg/kg/day (Day0,4及び8における静脈内ボーラス投与)
併用群：YM155 2 mg/kg/day + ドセタキセル 20 mg/kg/day
７日間皮下持続点滴投与のために、YM155若しくは生理食塩液を含む浸透圧ポンプを麻酔下マウス背部皮下に移植した。溶媒コントロール群にはday0から生理食塩液を７日間皮下持続点滴投与し、更にday0、4及び8に生理食塩液を静脈内ボーラス投与した。YM155投与群にはYM155をday0から2 mg/kg/dayで７日間皮下持続点滴投与し、更にday0、4及び8には生理食塩液を静脈内ボーラス投与した。ドセタキセル投与群にはday0から生理食塩液を７日間皮下持続点滴投与すると共に、day0、4及び8にドセタキセルを20 mg/10 mL/kgで静脈内ボーラス投与した。併用群には溶媒に代えて、YM155投与群及びドセタキセル投与群と同様に両方とも化合物を投与した。
3〜4日ごとに体重とキャリパーを使って腫瘍径を測定した。腫瘍容量は（短径 x [長径]2 x 0.5）の楕円体積の計算式より算出して決定した。抗腫瘍活性は各群の腫瘍増殖抑制率（％阻害）と、腫瘍退縮率（％退縮）として表した。day35における腫瘍増殖抑制率は各群ごとに、100 ｘ [1-(各群のday 35における平均腫瘍容量−各群のday 0における平均腫瘍容量)／(対照群のday 35における平均腫瘍容量−対照群のday 0における平均腫瘍容量)]の式から算出した。腫瘍退縮作用が観察された群については腫瘍退縮率を、100 ｘ [1-(各群のday 35における平均腫瘍容量／各群のday 0における平均腫瘍容量) ]から算出した。試験期間中、腫瘍の完全消失例についても観察を行い、触診限界以下を完全消失(CR)として判定した。
5週齢の雄性ヌードマウス(CAnN Cg-Foxn1nu/CrlCrlj(nu/nu))は日本チャールスリバー社（日本、神奈川）より購入した。動物は試験期間を通じて特定病原体未感染(SPF)条件下で標準的な飼料と飲水を与えて飼育した。培養した細胞を3ｘ106 cells/0.1 mL/mouseで6週齢のヌードマウスの背部皮下に移植した。腫瘍容量（短径 x [長径]2 x 0.5）が97.3 から 182.7 mm3になったヌードマウスを群間および群内の腫瘍容量ばらつきが小さくなるようにSASを用いて群分けした。
5) 投与および測定
投与初日をDay0として評価はDay35まで行った。それぞれの群 (n=8)を以下の様に処理した。
対照(溶媒コントロール)群：生理食塩液
YM155 投与群：YM155 2 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与)
ドセタキセル投与群：ドセタキセル20 mg/kg/day (Day0,4及び8における静脈内ボーラス投与)
併用群：YM155 2 mg/kg/day + ドセタキセル 20 mg/kg/day
７日間皮下持続点滴投与のために、YM155若しくは生理食塩液を含む浸透圧ポンプを麻酔下マウス背部皮下に移植した。溶媒コントロール群にはday0から生理食塩液を７日間皮下持続点滴投与し、更にday0、4及び8に生理食塩液を静脈内ボーラス投与した。YM155投与群にはYM155をday0から2 mg/kg/dayで７日間皮下持続点滴投与し、更にday0、4及び8には生理食塩液を静脈内ボーラス投与した。ドセタキセル投与群にはday0から生理食塩液を７日間皮下持続点滴投与すると共に、day0、4及び8にドセタキセルを20 mg/10 mL/kgで静脈内ボーラス投与した。併用群には溶媒に代えて、YM155投与群及びドセタキセル投与群と同様に両方とも化合物を投与した。
3〜4日ごとに体重とキャリパーを使って腫瘍径を測定した。腫瘍容量は（短径 x [長径]2 x 0.5）の楕円体積の計算式より算出して決定した。抗腫瘍活性は各群の腫瘍増殖抑制率（％阻害）と、腫瘍退縮率（％退縮）として表した。day35における腫瘍増殖抑制率は各群ごとに、100 ｘ [1-(各群のday 35における平均腫瘍容量−各群のday 0における平均腫瘍容量)／(対照群のday 35における平均腫瘍容量−対照群のday 0における平均腫瘍容量)]の式から算出した。腫瘍退縮作用が観察された群については腫瘍退縮率を、100 ｘ [1-(各群のday 35における平均腫瘍容量／各群のday 0における平均腫瘍容量) ]から算出した。試験期間中、腫瘍の完全消失例についても観察を行い、触診限界以下を完全消失(CR)として判定した。
6) 統計解析
結果は平均値（Mean）±標準誤差（SEM）で示した。Day 35における腫瘍容量および体重の実測値について、単独投与群と併用群で対応のない2群間の差の検定(Student's t-test)を行い、5%未満を有意差ありと判定した。データ処理にはSASを用いた。
7) 結果
YM155をドセタキセルと同時投与した時の抗腫瘍作用を検討した。YM155 2mg/kg/dayとドセタキセル20mg/kg/dayの同時併用はDay35で100%以上の完全な腫瘍増殖抑制作用を示し、全例で完全消失を示した(表２及び図１（ａ）)。YM155単独投与ではDay35で99%の腫瘍増殖抑制作用を示した。ドセタキセル単独投与ではDay35で100%以上の完全な腫瘍増殖抑制作用を示し、52%の腫瘍退縮作用を示した。5週間の観察期間でYM155およびドセタキセルの単独投与によって投与開始後2週間は腫瘍退縮が示されたが、最後の数週間は腫瘍の再増殖が見られた。一方、YM155とドセタキセルの併用投与においては、全例で腫瘍は完全消失した。また併用群はドセタキセル投与群と比較して有意な体重減少は見られなかった(図１（ｄ）)。
結果は平均値（Mean）±標準誤差（SEM）で示した。Day 35における腫瘍容量および体重の実測値について、単独投与群と併用群で対応のない2群間の差の検定(Student's t-test)を行い、5%未満を有意差ありと判定した。データ処理にはSASを用いた。
7) 結果
YM155をドセタキセルと同時投与した時の抗腫瘍作用を検討した。YM155 2mg/kg/dayとドセタキセル20mg/kg/dayの同時併用はDay35で100%以上の完全な腫瘍増殖抑制作用を示し、全例で完全消失を示した(表２及び図１（ａ）)。YM155単独投与ではDay35で99%の腫瘍増殖抑制作用を示した。ドセタキセル単独投与ではDay35で100%以上の完全な腫瘍増殖抑制作用を示し、52%の腫瘍退縮作用を示した。5週間の観察期間でYM155およびドセタキセルの単独投与によって投与開始後2週間は腫瘍退縮が示されたが、最後の数週間は腫瘍の再増殖が見られた。一方、YM155とドセタキセルの併用投与においては、全例で腫瘍は完全消失した。また併用群はドセタキセル投与群と比較して有意な体重減少は見られなかった(図１（ｄ）)。
8) 結論
YM155は体重減少を指標とした全身毒性を増強させることなく、ドセタキセルの抗腫瘍効果を有意に増強させることが示された。この結果はマウスにおけるYM155とドセタキセルの併用投与の忍容性を示し、がん治療に対して強い併用効果をもたらすことを示唆するものである。
実施例２
試験は、投与時期を除き実施例１と同様の方法で行なった。
A) 投与初日をDay0として評価はDay35まで行った。それぞれの群(n=8)を以下の様に処理した。
対照(溶媒コントロール)群：生理食塩液
YM155 投与群：YM155 2 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与)
ドセタキセル投与群：ドセタキセル20 mg/kg/day (Day7,11及び15における静脈内ボーラス投与)
併用群：YM155 2 mg/kg/day → ドセタキセル 20 mg/kg/day
７日間皮下持続点滴投与のために、YM155若しくは生理食塩液を含む浸透圧ポンプを麻酔下マウス背部皮下に移植した。溶媒コントロール群にはday0から生理食塩液を７日間皮下持続点滴投与し、更にday7,11及び15に生理食塩液を静脈内ボーラス投与した。YM155投与群にはYM155をday0から2 mg/kg/dayで７日間皮下持続点滴投与し、更にday7,11及び15には生理食塩液を静脈内ボーラス投与した。ドセタキセル投与群にはday0から生理食塩液を７日間皮下持続点滴投与すると共に、day7,11及び15にドセタキセルを20 mg/10 mL/kgで静脈内ボーラス投与した。併用群には溶媒に代えて、YM155投与群及びドセタキセル投与群と同様に両方とも化合物を投与した。
結果
YM155の前投与でドセタキセルと併用した時の抗腫瘍作用を検討した。YM155 2mg/kg/dayとドセタキセル20mg/kg/dayの併用はDay35で100%以上の完全な腫瘍増殖抑制作用を示し、99%の腫瘍退縮作用が見られた(表３及び図１（ｃ）)。YM155単独投与はDay35で99%の腫瘍増殖抑制作用を示した。ドセタキセル単独投与はDay35で100%以上の完全な腫瘍増殖抑制作用を示し、10%の腫瘍退縮作用が見られた。5週間の観察期間でYM155の単独投与によって投与開始後2週間は腫瘍退縮が示されたが、後半の数週間は腫瘍の再増殖が見られた。一方、YM155とドセタキセルの併用投与においては、全例において腫瘍の退縮が観察され、8例中7例で腫瘍は完全消失し、単独投与群と比較して有意な(P<0.01)抗腫瘍作用の増強が見られた。一方、併用群はドセタキセル投与群と比較して有意な体重減少は見られなかった(図１（ｆ）)。
試験は、投与時期を除き実施例１と同様の方法で行なった。
A) 投与初日をDay0として評価はDay35まで行った。それぞれの群(n=8)を以下の様に処理した。
対照(溶媒コントロール)群：生理食塩液
YM155 投与群：YM155 2 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与)
ドセタキセル投与群：ドセタキセル20 mg/kg/day (Day7,11及び15における静脈内ボーラス投与)
併用群：YM155 2 mg/kg/day → ドセタキセル 20 mg/kg/day
７日間皮下持続点滴投与のために、YM155若しくは生理食塩液を含む浸透圧ポンプを麻酔下マウス背部皮下に移植した。溶媒コントロール群にはday0から生理食塩液を７日間皮下持続点滴投与し、更にday7,11及び15に生理食塩液を静脈内ボーラス投与した。YM155投与群にはYM155をday0から2 mg/kg/dayで７日間皮下持続点滴投与し、更にday7,11及び15には生理食塩液を静脈内ボーラス投与した。ドセタキセル投与群にはday0から生理食塩液を７日間皮下持続点滴投与すると共に、day7,11及び15にドセタキセルを20 mg/10 mL/kgで静脈内ボーラス投与した。併用群には溶媒に代えて、YM155投与群及びドセタキセル投与群と同様に両方とも化合物を投与した。
結果
YM155の前投与でドセタキセルと併用した時の抗腫瘍作用を検討した。YM155 2mg/kg/dayとドセタキセル20mg/kg/dayの併用はDay35で100%以上の完全な腫瘍増殖抑制作用を示し、99%の腫瘍退縮作用が見られた(表３及び図１（ｃ）)。YM155単独投与はDay35で99%の腫瘍増殖抑制作用を示した。ドセタキセル単独投与はDay35で100%以上の完全な腫瘍増殖抑制作用を示し、10%の腫瘍退縮作用が見られた。5週間の観察期間でYM155の単独投与によって投与開始後2週間は腫瘍退縮が示されたが、後半の数週間は腫瘍の再増殖が見られた。一方、YM155とドセタキセルの併用投与においては、全例において腫瘍の退縮が観察され、8例中7例で腫瘍は完全消失し、単独投与群と比較して有意な(P<0.01)抗腫瘍作用の増強が見られた。一方、併用群はドセタキセル投与群と比較して有意な体重減少は見られなかった(図１（ｆ）)。
B) 投与初日をDay0として評価はDay35まで行った。それぞれの群(n=8)を以下の様に処理した。
対照(溶媒コントロール)群：生理食塩液
YM155 投与群：YM155 2 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与)
ドセタキセル投与群：ドセタキセル20 mg/kg/day (Day0,4及び8における静脈内ボーラス投与)
併用群：ドセタキセル 20 mg/kg/day → YM155 2 mg/kg/day
７日間皮下持続点滴投与のために、YM155若しくは生理食塩液を含む浸透圧ポンプを麻酔下マウス背部皮下に移植した。溶媒コントロール群にはday8から生理食塩液を７日間皮下持続点滴投与し、更にday0、4及び8に生理食塩液を静脈内ボーラス投与した。YM155投与群にはYM155をday8から2 mg/kg/dayで７日間皮下持続点滴投与し、更にday0、4及び8には生理食塩液を静脈内ボーラス投与した。ドセタキセル投与群にはday8から生理食塩液を７日間皮下持続点滴投与すると共に、day0、4及び8にドセタキセルを20 mg/10 mL/kgで静脈内ボーラス投与した。併用群には溶媒に代えて、YM155投与群及びドセタキセル投与群と同様に両方とも化合物を投与した。
結果
YM155の後投与でドセタキセルと併用した時の抗腫瘍作用を検討した。YM155 2mg/kg/dayとドセタキセル20mg/kg/dayの併用はDay35で100%以上の完全な腫瘍増殖抑制作用を示し、97%の腫瘍退縮作用が見られた(表４及び図１（ｂ）)。YM155単独投与はDay35で61%の腫瘍増殖抑制作用を示した。ドセタキセル単独投与はDay35で100%以上の完全な腫瘍増殖抑制作用を示し、68%の腫瘍退縮作用が見られた。YM155およびドセタキセル単独投与群は、5週間の観察期間で後半の数週間で腫瘍の再増殖が見られた。一方、YM155とドセタキセルの併用投与においては、3例で腫瘍は完全消失し、day35において単独投与群と比較して有意な(P<0.01)抗腫瘍作用の増強が見られた。また併用群はドセタキセル投与群と比較して有意な体重減少は見られなかった(図１（ｅ）)。
対照(溶媒コントロール)群：生理食塩液
YM155 投与群：YM155 2 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与)
ドセタキセル投与群：ドセタキセル20 mg/kg/day (Day0,4及び8における静脈内ボーラス投与)
併用群：ドセタキセル 20 mg/kg/day → YM155 2 mg/kg/day
７日間皮下持続点滴投与のために、YM155若しくは生理食塩液を含む浸透圧ポンプを麻酔下マウス背部皮下に移植した。溶媒コントロール群にはday8から生理食塩液を７日間皮下持続点滴投与し、更にday0、4及び8に生理食塩液を静脈内ボーラス投与した。YM155投与群にはYM155をday8から2 mg/kg/dayで７日間皮下持続点滴投与し、更にday0、4及び8には生理食塩液を静脈内ボーラス投与した。ドセタキセル投与群にはday8から生理食塩液を７日間皮下持続点滴投与すると共に、day0、4及び8にドセタキセルを20 mg/10 mL/kgで静脈内ボーラス投与した。併用群には溶媒に代えて、YM155投与群及びドセタキセル投与群と同様に両方とも化合物を投与した。
結果
YM155の後投与でドセタキセルと併用した時の抗腫瘍作用を検討した。YM155 2mg/kg/dayとドセタキセル20mg/kg/dayの併用はDay35で100%以上の完全な腫瘍増殖抑制作用を示し、97%の腫瘍退縮作用が見られた(表４及び図１（ｂ）)。YM155単独投与はDay35で61%の腫瘍増殖抑制作用を示した。ドセタキセル単独投与はDay35で100%以上の完全な腫瘍増殖抑制作用を示し、68%の腫瘍退縮作用が見られた。YM155およびドセタキセル単独投与群は、5週間の観察期間で後半の数週間で腫瘍の再増殖が見られた。一方、YM155とドセタキセルの併用投与においては、3例で腫瘍は完全消失し、day35において単独投与群と比較して有意な(P<0.01)抗腫瘍作用の増強が見られた。また併用群はドセタキセル投与群と比較して有意な体重減少は見られなかった(図１（ｅ）)。
実施例３
試験は、実施例１と同様の方法で、但しドセタキセルの代わりに表５の薬剤を用い、以下に記載された投与方法に従って行なった。
（表中、i.v.は静脈内投与を、例えば、(day0,1)は投与初日(day0)と1日目(day1)に１日１回投与することを、(day0-4)は投与初日(day0)から4日目(day4)まで１日１回投与することを、それぞれ意味する。）
結果を図２〜５に示す。結果は、平均値（Mean）± 標準誤差（SEM）で示した(n=8)。**： P<0.01 vs 抗癌剤投与群、##： P<0.01 vs YM155投与群、#： P<0.05 vs YM155投与群、N.S.：YM155投与群及び抗癌剤投与群と有意差なし (Student's t-test)。
なお、各抗癌剤は市販品を購入し、その添付説明書の手順に従って調整し、試験に使用した。
試験は、実施例１と同様の方法で、但しドセタキセルの代わりに表５の薬剤を用い、以下に記載された投与方法に従って行なった。
結果を図２〜５に示す。結果は、平均値（Mean）± 標準誤差（SEM）で示した(n=8)。**： P<0.01 vs 抗癌剤投与群、##： P<0.01 vs YM155投与群、#： P<0.05 vs YM155投与群、N.S.：YM155投与群及び抗癌剤投与群と有意差なし (Student's t-test)。
なお、各抗癌剤は市販品を購入し、その添付説明書の手順に従って調整し、試験に使用した。
実施例４
試験は、実施例１と同様の方法で、但し、ドセタキセルの代わりにダカルバジンを用い、Calu 6細胞の代わりにA375細胞を用いて、下記の投与方法により行なった(n=8)。結果を図６に示す。
YM155 投与群：YM155 3 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与)
ダカルバジン（DTIC）投与群：ダカルバジン200 mg/kg/day, i.v.(day0-5)
併用群：YM155 3 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与) + ダカルバジン 200 mg/kg/day, i.v.(day0-5)
ダカルバジンは市販品を購入し、添付文書に基づいて調製し、試験に使用した。
試験は、実施例１と同様の方法で、但し、ドセタキセルの代わりにダカルバジンを用い、Calu 6細胞の代わりにA375細胞を用いて、下記の投与方法により行なった(n=8)。結果を図６に示す。
YM155 投与群：YM155 3 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与)
ダカルバジン（DTIC）投与群：ダカルバジン200 mg/kg/day, i.v.(day0-5)
併用群：YM155 3 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与) + ダカルバジン 200 mg/kg/day, i.v.(day0-5)
ダカルバジンは市販品を購入し、添付文書に基づいて調製し、試験に使用した。
実施例５
試験は、実施例１と同様の方法で、但し、ドセタキセルの代わりにR-ICE(RICE)併用療法若しくはリツキシマブ(RTX)を用い、Calu 6細胞の代わりに悪性リンパ腫WSU-DLCL-2細胞を用いて、下記の投与方法により行なった(n=6)。
YM155 投与群：YM155 1 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与)
RICE投与群：RTX 50 mg/kg, i.v. (day 0) + (IFM 200 mg/kg + ETP 10 mg/kg), i.v (day 1, 2及び 3) + CBDCA 30 mg/kg, i.v. (day 1)
YM155とRICEの併用群：YM155 1 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与) + RTX 50 mg/kg, i.v. (day 0) + (IFM 200 mg/kg + ETP 10 mg/kg), i.v. (day 1, 2 及び 3) + CBDCA 30 mg/kg, i.v. (day 1).
YM155とRTXの併用群：YM155 1 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与) + RTX 50 mg/kg, i.v. (day 0)
リツキシマブ（RTX）、カルボプラチン（CBDCA）、イフォスファミド（IFM ）及び エトポシド（ETP）は市販品を購入し、添付文書に基づいて調製し、試験に使用した。
結果を図７に示す。図中、結果は、平均値（Mean）± 標準誤差（SEM）で示した(n=6)。**：P<0.01 vs RICEもしくはRTX投与群、*： P<0.05 vs RICEもしくはRTX投与群、##： P<0.01 vs YM155投与群、N.S.：YM155投与群及びRICEもしくはRTX投与群と有意差なし (Student’s t-test)。
YM155とRICEの併用群では1例で腫瘍消失を示し、YM155とRTXの併用群では２例で腫瘍消失を示した。
上記のYM155とRICEの併用群と同様にして、但し、RICE療法に代えてR-DHAP療法（リツキシマブ (50mg/kg i.v., day 0 and 2), シスプラチン (5mg/kg, i.v., day 2), シタラビン (70mg/kg, i.v., day 4)からなる）を用いて、予備的な試験を行なった。その結果、day18において、併用群はR-DHAP療法群に比べて優位(P<0.01)に腫瘍容量を減少させることが観察された。
試験は、実施例１と同様の方法で、但し、ドセタキセルの代わりにR-ICE(RICE)併用療法若しくはリツキシマブ(RTX)を用い、Calu 6細胞の代わりに悪性リンパ腫WSU-DLCL-2細胞を用いて、下記の投与方法により行なった(n=6)。
YM155 投与群：YM155 1 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与)
RICE投与群：RTX 50 mg/kg, i.v. (day 0) + (IFM 200 mg/kg + ETP 10 mg/kg), i.v (day 1, 2及び 3) + CBDCA 30 mg/kg, i.v. (day 1)
YM155とRICEの併用群：YM155 1 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与) + RTX 50 mg/kg, i.v. (day 0) + (IFM 200 mg/kg + ETP 10 mg/kg), i.v. (day 1, 2 及び 3) + CBDCA 30 mg/kg, i.v. (day 1).
YM155とRTXの併用群：YM155 1 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与) + RTX 50 mg/kg, i.v. (day 0)
リツキシマブ（RTX）、カルボプラチン（CBDCA）、イフォスファミド（IFM ）及び エトポシド（ETP）は市販品を購入し、添付文書に基づいて調製し、試験に使用した。
結果を図７に示す。図中、結果は、平均値（Mean）± 標準誤差（SEM）で示した(n=6)。**：P<0.01 vs RICEもしくはRTX投与群、*： P<0.05 vs RICEもしくはRTX投与群、##： P<0.01 vs YM155投与群、N.S.：YM155投与群及びRICEもしくはRTX投与群と有意差なし (Student’s t-test)。
YM155とRICEの併用群では1例で腫瘍消失を示し、YM155とRTXの併用群では２例で腫瘍消失を示した。
上記のYM155とRICEの併用群と同様にして、但し、RICE療法に代えてR-DHAP療法（リツキシマブ (50mg/kg i.v., day 0 and 2), シスプラチン (5mg/kg, i.v., day 2), シタラビン (70mg/kg, i.v., day 4)からなる）を用いて、予備的な試験を行なった。その結果、day18において、併用群はR-DHAP療法群に比べて優位(P<0.01)に腫瘍容量を減少させることが観察された。
実施例６
試験は、実施例５と同様にして、但し、下記の投与方法により行なった。
YM155 投与群：YM155 2 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与)
RICE投与群：RTX 50 mg/kg, i.v. (day 6及び8) + (IFM 400 mg/kg + CBDCA 30 mg/kg), i.v (day 9) + ETP 10 mg/kg, i.v (day 8, 9 及び10)
YM155とRICEの併用群：2 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与) + RTX 50 mg/kg, i.v. (day 6及び8) + (IFM 400 mg/kg + CBDCA 30 mg/kg), i.v (day 9) + ETP 10 mg/kg, i.v (day 8, 9 及び10)
結果を表６に示す。表中、結果は、平均値（Mean）± 標準誤差（SEM）で示した(n=8, RICE投与群のみn=6)。**：P<0.01 vs RICE投与群、##： P<0.01 vs YM155投与群、N.S.： RICE投与群と有意差なし (Student’s t-test)。YM155とRICEの併用群では８例中６例で腫瘍消失を示した。
試験は、実施例５と同様にして、但し、下記の投与方法により行なった。
YM155 投与群：YM155 2 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与)
RICE投与群：RTX 50 mg/kg, i.v. (day 6及び8) + (IFM 400 mg/kg + CBDCA 30 mg/kg), i.v (day 9) + ETP 10 mg/kg, i.v (day 8, 9 及び10)
YM155とRICEの併用群：2 mg/kg/day (7日間 皮下持続点滴投与) + RTX 50 mg/kg, i.v. (day 6及び8) + (IFM 400 mg/kg + CBDCA 30 mg/kg), i.v (day 9) + ETP 10 mg/kg, i.v (day 8, 9 及び10)
結果を表６に示す。表中、結果は、平均値（Mean）± 標準誤差（SEM）で示した(n=8, RICE投与群のみn=6)。**：P<0.01 vs RICE投与群、##： P<0.01 vs YM155投与群、N.S.： RICE投与群と有意差なし (Student’s t-test)。YM155とRICEの併用群では８例中６例で腫瘍消失を示した。
本発明の既存抗癌剤と併用投与されるYM155を有効成分として包含する癌治療用組成物は、YM155のサバイビン発現抑制作用と既存抗癌剤の抗癌作用が相乗的に作用して、高い癌治療効果が得られることから、既存の抗癌剤が適用されることが知られる各種癌の治療に有用である。従って、本発明の組成物は、癌、好ましくは全ての固形癌及びリンパ腫、特には、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、膵癌、腎癌、胃癌などの治療に有用である。殊に、既存抗癌剤耐性を示す癌種の治療剤として期待される。
Claims (14)
- ｉ）ドセタキセル及びリツキシマブからなる群から選択される１以上の抗癌剤、または、ｉｉ）リツキシマブ含有併用療法R-ICE（リツキシマブ、イフォスファミド、カルボプラチン及びエトポシドからなる）と、組み合わせて併用投与されるように用いられることを特徴とする、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含有する癌治療用組成物。
- ドセタキセルと組み合わせて併用投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
- 組成物が、ホルモン抵抗性前立腺癌治療用である請求項２記載の組成物。
- 組成物が、肺癌治療用である請求項１記載の組成物。
- リツキシマブと組み合わせて併用投与されるように用いられることを特徴とする請求項１記載の組成物。
- R-ICE療法と組み合わせて併用投与されるように用いられることを特徴とする請求項１記載の組成物。
- 組成物が、リンパ腫治療用である請求項５若しくは６記載の組成物。
- 組成物が、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを、１〜１０mg/m2/dayの投与量で静脈内に４日〜１４日間持続的に点滴投与するための製剤である請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
- 組成物が、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、３〜８mg/m2/dayを７日間持続的に点滴投与し、その後１４日間休薬する投与サイクルを１サイクルとして、症状に応じてこれを繰り返す投与方法に適用するための製剤である請求項８記載の組成物。
- 臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含有する、ｉ）ドセタキセル及びリツキシマブからなる群から選択される１以上の抗癌剤の、または、ｉｉ）リツキシマブ含有併用療法R-ICE（リツキシマブ、イフォスファミド、カルボプラチン及びエトポシドからなる）の、抗癌作用増強剤。
- 請求項１に記載される、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含有する癌治療用組成物と、ｉ）ドセタキセル及びリツキシマブからなる群から選択される１以上の抗癌剤、または、ｉｉ）リツキシマブ含有併用療法剤R-ICE（リツキシマブ、イフォスファミド、カルボプラチン及びエトポシドからなる）を、組み合わせて包含するキット。
- ｉ）ドセタキセル及びリツキシマブからなる群から選択される１以上の抗癌剤、または、ｉｉ）リツキシマブ含有併用療法R-ICE（リツキシマブ、イフォスファミド、カルボプラチン及びエトポシドからなる）と、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含有する癌治療用組成物を組み合わせたことを特徴とする併用投与用癌治療剤。
- ｉ）ドセタキセル及びリツキシマブからなる群から選択される１以上の抗癌剤、または、ｉｉ）リツキシマブ含有併用療法R-ICE（リツキシマブ、イフォスファミド、カルボプラチン及びエトポシドからなる）と、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含有する癌治療用組成物を組み合わせたことを特徴とする併用投与用癌治療剤を製造するための、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムの使用。
- ｉ）ドセタキセル及びリツキシマブからなる群から選択される１以上の抗癌剤、または、ｉｉ）リツキシマブ含有併用療法R-ICE（リツキシマブ、イフォスファミド、カルボプラチン及びエトポシドからなる）と、全部もしくは一部同時、或いは７日間以内の時間差をもって、患者に投与されるように用いられることを特徴とする、臭化 1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含有する癌治療用組成物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88280906P | 2006-12-29 | 2006-12-29 | |
| US60/882809 | 2006-12-29 | ||
| US95077107P | 2007-07-19 | 2007-07-19 | |
| US60/950771 | 2007-07-19 | ||
| PCT/JP2007/075277 WO2008081927A1 (ja) | 2006-12-29 | 2007-12-28 | 抗癌剤の併用による癌治療方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011121330A Division JP2011168619A (ja) | 2006-12-29 | 2011-05-31 | 抗癌剤の併用による癌治療方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2008081927A1 JPWO2008081927A1 (ja) | 2010-04-30 |
| JP4788774B2 true JP4788774B2 (ja) | 2011-10-05 |
Family
ID=39588607
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008552180A Expired - Fee Related JP4788774B2 (ja) | 2006-12-29 | 2007-12-28 | 抗癌剤の併用による癌治療方法 |
| JP2011121330A Pending JP2011168619A (ja) | 2006-12-29 | 2011-05-31 | 抗癌剤の併用による癌治療方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011121330A Pending JP2011168619A (ja) | 2006-12-29 | 2011-05-31 | 抗癌剤の併用による癌治療方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7618992B2 (ja) |
| EP (2) | EP2127652B1 (ja) |
| JP (2) | JP4788774B2 (ja) |
| CA (1) | CA2672933A1 (ja) |
| DK (1) | DK2127652T3 (ja) |
| ES (1) | ES2409755T3 (ja) |
| PL (1) | PL2127652T3 (ja) |
| PT (1) | PT2127652E (ja) |
| WO (1) | WO2008081927A1 (ja) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010014784A2 (en) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases |
| GB2471065A (en) * | 2009-06-10 | 2010-12-22 | Univ Sheffield | Modulator of claspin for treatment of cell proliferative disorder |
| JP2011001315A (ja) | 2009-06-19 | 2011-01-06 | Cellex Corp | 膵臓癌の免疫療法剤 |
| CZ302618B6 (cs) | 2009-09-10 | 2011-08-03 | Univerzita Palackého | Cyklobutan-1,1-dikarboxylátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusoby jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
| CA2742342A1 (en) * | 2011-02-12 | 2012-08-12 | Baylor Research Institute | Msh3 expression status determines the responsiveness of cancer cells to the chemotherapeutic treatment with parp inhibitors and platinum drugs |
| WO2012167099A1 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Baylor College Of Medicine | Biomarkers and therapy for cancer |
| US8871189B2 (en) * | 2011-11-30 | 2014-10-28 | Mallinckrodt Llc | MMP-targeted therapeutic and/or diagnostic nanocarriers |
| WO2013148649A1 (en) | 2012-03-26 | 2013-10-03 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of survivin antagonists in polyomavirus-related disease |
| US9242000B2 (en) * | 2012-10-18 | 2016-01-26 | The Regents Of The University Of California | Micro-RNAs and micro-RNA inhibitors to modulate blood vessel growth, patterning, tumor growth and malignant disease and method for making and using them |
| WO2014142220A1 (ja) * | 2013-03-13 | 2014-09-18 | アステラス製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
| US9603927B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-03-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
| WO2016040294A2 (en) | 2014-09-09 | 2016-03-17 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-cd38 antibodies |
| NZ732753A (en) | 2014-12-04 | 2024-08-30 | Janssen Biotech Inc | Anti-cd38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia |
| KR102602754B1 (ko) | 2015-05-20 | 2023-11-14 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 경쇄 아밀로이드증 및 다른 cd38-양성 혈액학적 악성종양을 치료하기 위한 항-cd38 항체 |
| ES2890783T3 (es) | 2015-06-22 | 2022-01-24 | Janssen Biotech Inc | Terapias de combinación para enfermedades malignas hematológicas con anticuerpos anti-CD38 e inhibidores de survivina |
| US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
| US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
| CN108472369A (zh) | 2015-11-03 | 2018-08-31 | 詹森生物科技公司 | 抗cd38抗体的皮下制剂及其用途 |
| WO2018218633A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Beijing Percans Oncology Co. Ltd. | Combination therapies for treating cancers |
| MA50514A (fr) | 2017-10-31 | 2020-09-09 | Janssen Biotech Inc | Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque |
| WO2019195959A1 (en) | 2018-04-08 | 2019-10-17 | Cothera Biosciences, Inc. | Combination therapy for cancers with braf mutation |
| WO2020205739A1 (en) * | 2019-03-31 | 2020-10-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | 'smart' hydrogel for the radiosensitization and sustained delivery of therapeutics triggered by irradiation |
| WO2020227682A1 (en) * | 2019-05-08 | 2020-11-12 | Children's Medical Center Corporation | Treating cancer |
| WO2021155580A1 (en) * | 2020-02-07 | 2021-08-12 | Cothera Bioscience, Inc. | Combination therapies and biomarkers for treating cancer |
| WO2023039803A1 (en) * | 2021-09-16 | 2023-03-23 | Xiang Li | Androgen receptor biomarkers for cancer therapy |
| WO2023092394A1 (en) * | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Guo Dagang | Methods and compositions for treating ewing family of tumors |
| WO2023219948A1 (en) * | 2022-05-08 | 2023-11-16 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Therapeutic biomaterial that attenuates the foreign body response |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003521913A (ja) * | 2000-02-02 | 2003-07-22 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | Ｓｕｒｖｉｖｉｎ発現のアンチセンスモジュレーション |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001232286A1 (en) | 2000-02-15 | 2001-08-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co..Ltd. | Fused imidazolium derivatives |
| JP3634328B2 (ja) | 2001-08-10 | 2005-03-30 | 山之内製薬株式会社 | 縮合イミダゾリウム誘導体を含む医薬組成物 |
| EP1444989A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-11 | Giorgio Dr. Stassi | Sensitizing cells for apoptosis by selectively blocking cytokines |
| US20060223831A1 (en) | 2003-04-15 | 2006-10-05 | Isao Kinoyama | Bromide and its crystal |
| US8012944B2 (en) | 2003-10-30 | 2011-09-06 | Pharmascience Inc. | Method for treating cancer using IAP antisense oligomer and chemotherapeutic agent |
-
2007
- 2007-12-27 US US11/965,476 patent/US7618992B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-28 WO PCT/JP2007/075277 patent/WO2008081927A1/ja active Application Filing
- 2007-12-28 PT PT78604808T patent/PT2127652E/pt unknown
- 2007-12-28 JP JP2008552180A patent/JP4788774B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-28 PL PL07860480T patent/PL2127652T3/pl unknown
- 2007-12-28 CA CA002672933A patent/CA2672933A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-28 EP EP07860480.8A patent/EP2127652B1/en not_active Not-in-force
- 2007-12-28 EP EP13161034.7A patent/EP2609920A1/en not_active Withdrawn
- 2007-12-28 ES ES07860480T patent/ES2409755T3/es active Active
- 2007-12-28 DK DK07860480.8T patent/DK2127652T3/da active
-
2009
- 2009-06-29 US US12/493,577 patent/US8003105B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-05-31 JP JP2011121330A patent/JP2011168619A/ja active Pending
-
2013
- 2013-08-22 US US13/973,071 patent/USRE45105E1/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003521913A (ja) * | 2000-02-02 | 2003-07-22 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | Ｓｕｒｖｉｖｉｎ発現のアンチセンスモジュレーション |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| USRE45105E1 (en) | 2014-09-02 |
| US20080166344A1 (en) | 2008-07-10 |
| EP2127652B1 (en) | 2013-05-15 |
| US8003105B2 (en) | 2011-08-23 |
| EP2609920A1 (en) | 2013-07-03 |
| JP2011168619A (ja) | 2011-09-01 |
| EP2127652A4 (en) | 2010-04-07 |
| JPWO2008081927A1 (ja) | 2010-04-30 |
| WO2008081927A1 (ja) | 2008-07-10 |
| ES2409755T3 (es) | 2013-06-27 |
| PL2127652T3 (pl) | 2013-10-31 |
| CA2672933A1 (en) | 2008-07-10 |
| EP2127652A1 (en) | 2009-12-02 |
| US20090263390A1 (en) | 2009-10-22 |
| US7618992B2 (en) | 2009-11-17 |
| PT2127652E (pt) | 2013-07-08 |
| DK2127652T3 (da) | 2013-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4788774B2 (ja) | 抗癌剤の併用による癌治療方法 | |
| EP3076972B1 (en) | Cancer treatment with combination of plinabulin and taxane | |
| WO2014142220A1 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JP2020524694A5 (ja) | ||
| MX2010010621A (es) | Metodo y composiciones para el tratamiento del cancer. | |
| EP3384028B1 (en) | Monocarboxylate transporter 4 (mct4) antisense oligonucleotide (aso) inhibitors for use as therapeutics in the treatment of cancer | |
| EP3456354A1 (en) | New anti-malignant tumor agent based on specificity of cancer cell metabolism | |
| Zhang et al. | Influence of 6-shogaol potentiated on 5-fluorouracil treatment of liver cancer by promoting apoptosis and cell cycle arrest by regulating AKT/mTOR/MRP1 signalling | |
| US20120196828A1 (en) | Sensitization of cancer cells to treatment | |
| EP3815709A1 (en) | Pharmaceutical compositions and use thereof for relieving anticancer drug resistance and enhancing sensitivity of anticancer drug | |
| Jiang et al. | Combination treatment of gemcitabine and sorafenib exerts a synergistic inhibitory effect on non‑small cell lung cancer in vitro and in vivo via the epithelial‑to‑mesenchymal transition process | |
| CN111419832B (zh) | 药物组合物及其在制备治疗肿瘤药物中的用途 | |
| JP7311177B2 (ja) | Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン薬物と抗がん薬物との併用 | |
| CN112472803A (zh) | 抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的组合在制备治疗肾癌药物中的应用 | |
| KR20200105825A (ko) | 삼중 음성 유방암의 치료를 위한 ｐｄ－１ 항체 및 아파티닙의 조합 치료의 용도 | |
| CN115227690B (zh) | 土木香内酯在双表达型b细胞淋巴瘤中的应用 | |
| JP2016104703A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| US20210060130A1 (en) | Pharmaceutical compositions and use thereof for relieving anticancer drug resistance and enhancing sensitivity of anticancer drug | |
| CN110876803B (zh) | 一种包含乳蛋白和油酸的药物组合物 | |
| Yuan et al. | Overcoming cisplatin resistance in ovarian cancer: A novel approach via mitochondrial targeting peptide Pal-pHK-pKV | |
| Seifart et al. | Randomised phase II study comparing topotecan/carboplatin administration for 5 versus 3 days in the treatment of extensive-stage small-cell lung cancer | |
| Liu et al. | Combined cryoablation and PD-1 inhibitor synergistically enhance antitumor immune responses in Lewis lung adenocarcinoma mice via the PI3K/AKT/mTOR pathway | |
| TW201513871A (zh) | 用於癌症治療之抗群集素（ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ）單一療法 | |
| TW201032812A (en) | Cholestanol derivative for combined use | |
| JP2016104704A (ja) | 抗腫瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101102 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101102 |
|
| A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20101102 |
|
| A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20101206 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110106 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110301 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110323 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110524 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110531 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110621 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110704 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140729 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140729 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140729 Year of fee payment: 3 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140729 Year of fee payment: 3 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |