TW201513871A - 用於癌症治療之抗群集素（ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ）單一療法 - Google Patents

用於癌症治療之抗群集素（ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ）單一療法 Download PDF

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Joel Kaye
Tania Fine
Rina Kashi
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Teva Pharma
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Abstract

本發明提供一種治療罹患癌症之個體中之癌症的方法，其包含向個體投與抗群集素寡核苷酸作為單一療法以治療癌症。本發明亦提供用於治療罹患癌症之個體中之癌症的組合物，其包含具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸。另外，本發明提供用於治療罹患癌症之個體中之癌症的醫藥組合物，該組合物包含具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸，其中該抗群集素寡核苷酸具有貫穿始終的硫代磷酸酯主鏈、具有帶有2'-O-甲氧乙基修飾之核苷酸1-4及18-21之糖部分、具有為2'去氧核苷酸之核苷酸5-17且在核苷酸1、4及19處具有5-甲基胞嘧啶。

Description

用於癌症治療之抗群集素(CLUSTERIN)單一療法
貫穿本申請案，提及各種公開案，包括圓括號中所提及的公開案。圓括號中所提及之公開案的完整引用可見按字母順序列於本說明書末尾處，緊接於申請專利範圍之前。所有全文引用之公開案的揭示內容均以引用的方式併入本申請案中以便更充分地描述本發明所屬技術之現狀。
群集素為一種分泌型細胞保護性蛋白質，其回應於多種殺死腫瘤細胞之介入療法，具體而言化學療法、激素消融療法以及放射療法而上調。
庫司替森(Custirsen，亦稱為TV-1011、OGX-011及庫司替森鈉)為抑制群集素表現之第二代反義寡核苷酸(ASO)。其在21聚體硫代磷酸酯主鏈之兩個末端處之四個核糖核苷酸具有2'-MOE修飾。由此產生比第一代ASO相比增加之標靶結合親和力、抗降解性及實質上較佳的組織PK。第二代反義分子針對RNA標靶具有較大親和力且因此具有較高效能，如藉由細胞培養系統及動物中所觀察到的經改良之反義效能所證實。另外，2'-MOE修飾得針對RNase H(裂解ASO結合之RNA的主要核酸酶)之結合親和力降低，從而使得活體內組織半衰期顯著改善(Gleave等人，2002)。由此產生更長的作用持續時間，允許以較小頻率給藥(Bennett等人，2010)。最後，已據報導2'-MOE ASO 具有比未經修飾之硫代磷酸酯ASO較佳的安全概況(Henry等人，2000)。
庫司替森經特定設計以結合至群集素mRNA之一部分，使群集素蛋白質之產生受到抑制。庫司替森之結構可例如在美國專利第6,900,187號中獲得，其內容以引用的方式併入本文中。大量研究已展示，庫司替森有力地減少群集素之表現，促進細胞凋亡，且使癌性人類前列腺、乳房、卵巢、肺、腎、膀胱以及黑素瘤細胞對化學療法敏感(Miyake等人，2005)，亦參見美國專利申請公開案第2008/0119425 A1號，其內容以引用的方式併入本文中。庫司替森作為單一療法並非對治療癌症有效。
需要新穎的癌症療法。
本發明提供治療罹患癌症之個體中之癌症的方法，其包含向個體投與抗群集素寡核苷酸作為單一療法以治療癌症。
本發明提供用於治療罹患癌症之個體中之癌症的組合物，其包含具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸。
本發明提供用於治療罹患癌症之個體中之癌症的組合物，其包含具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸，其中該抗群集素寡核苷酸具有貫穿始終的硫代磷酸酯主鏈、具有帶有2'-O-甲氧乙基修飾之核苷酸1-4及18-21之糖部分、具有為2'去氧核苷酸之核苷酸5-17且在核苷酸1、4及19處具有5-甲基胞嘧啶。
本發明提供一種用於治療罹患癌症之個體中之癌症的醫藥組合物，其包括含具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸，其中抗群集素寡核苷酸具有貫穿始終的硫代磷酸酯主鏈、具有帶有2'-O-甲氧乙基修飾之核苷酸1-4和18-21之糖部 分、具有為2'去氧核苷酸之核苷酸5-17，且在核苷酸1、4及19處具有5-甲基胞嘧啶。
本發明之態樣係關於包含抗群集素寡核苷酸之組合物用於治療罹患癌症之個體中之癌症的用途，該組合物具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)。
本發明之態樣係關於包含抗群集素寡核苷酸之組合物用於製備供治療罹患癌症之個體中之癌症用的藥物之用途，該抗群集素寡核苷酸具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)。
本發明提供用於治療罹患癌症之個體中之癌症的封裝，其包含具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸。
圖1：RPMI-8226腫瘤體積。庫司替森減少活體內腫瘤生長。所有療法在第52天時停止。誤差杠指示標準誤差。
圖2：RPMI-8226腫瘤體積。庫司替森減少活體內腫瘤生長。誤差杠指示標準誤差。
圖3：庫司替森抗PC-3之效應。
本發明提供治療罹患癌症之個體中之癌症的方法，其包含向個體投與抗群集素寡核苷酸作為單一療法以治療癌症。
在一些實施例中，向個體週期性投與抗群集素寡核苷酸。
在一些實施例中，抗群集素寡核苷酸包含具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之核苷酸。
在一些實施例中，抗群集素寡核苷酸經修飾以增加其活體內穩定性。
在一些實施例中，抗群集素寡核苷酸具有貫穿始終的硫代磷酸酯主鏈、具有帶有2'-O-甲氧乙基修飾之核苷酸1-4及18-21之糖部分、 具有為2'去氧核苷酸之核苷酸5-17且在核苷酸1、4及19處具有5-甲基胞嘧啶。
在一些實施例中，患者罹患骨髓瘤。
在一些實施例中，患者罹患前列腺癌。
在一些實施例中，癌症為不可切除之晚期或轉移性癌症。
在一些實施例中，個體為哺乳動物個體。
在一些實施例中，哺乳動物個體為人類個體。
在一些實施例中，抗群集素寡核苷酸以包含鈉離子之水溶液形式經靜脈內向個體投與。
在一些實施例中，在治療開始之5至9天時間段內以3個單獨的起始劑量向個體投與抗群集素寡核苷酸，接著之後每週一次。
在一些實施例中，抗群集素寡核苷酸之劑量相對於3個起始劑量中之每一者增加。
在一些實施例中，第一、第二及第三起始劑量分別為320、480及640mg。
在一些實施例中，向人類個體投與640mg抗群集素寡核苷酸。
本發明提供用於治療罹患癌症之個體中之癌症的組合物，其包含具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸。
本發明提供用於治療罹患癌症之個體中之癌症的組合物，其包含具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸，其中抗群集素寡核苷酸具有貫穿始終的硫代磷酸酯主鏈、具有帶有2'-O-甲氧乙基修飾之核苷酸1-4及18-21之糖部分、具有為2'去氧核苷酸之核苷酸5-17且在核苷酸1、4及19處具有5-甲基胞嘧啶。
本發明提供用於治療罹患癌症之個體中之癌症的醫藥組合物， 該組合物包含具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸，其中抗群集素寡核苷酸具有貫穿始終的硫代磷酸酯主鏈、具有帶有2'-O-甲氧乙基修飾之核苷酸1-4及18-21之糖部分、具有為2'去氧核苷酸之核苷酸5-17且在核苷酸1、4及19處具有5-甲基胞嘧啶。
本發明之態樣係關於包含抗群集素寡核苷酸之組合物用於治療罹患癌症之個體中之癌症的用途，該組合物具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)。
本發明之態樣係關於包含抗群集素寡核苷酸之組合物用於製備供治療罹患癌症之個體中之癌症用的藥物之用途，該抗群集素寡核苷酸具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)。
本發明提供用於罹患癌症之個體中之癌症治療的封裝，其包含具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸。
在本發明之實施例中，抗群集素寡核苷酸可用於治療許多惡性病，包括前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、腎癌、黑素瘤、骨髓瘤、乳癌、包括NSCLC之肺癌及胰臟癌。
在一些實施例中，抗群集素寡核苷酸作為單一療法投與用於治療骨髓瘤或前列腺癌。
本文所揭示之各實施例預期適用於其他所揭示之實施例中之每一者。由此，本文所述之不同元素之所有組合均在本發明之範疇內。
應瞭解，當提供參數範圍時，本發明亦提供在該範圍內之所有整數及其十分之一。舉例而言，「0.2-5mg/kg/天」揭示0.2mg/kg/天、0.3mg/kg/天、0.4mg/kg/天、0.5mg/kg/天、0.6mg/kg/天等至多5.0mg/kg/天。
術語
如本文所用，除非另外說明，否則以下術語中之每一者應具有以下所陳述之定義。
如本文所用「約」在數值或範圍之情形下，除非該情形需要更加有限的範圍，否則意謂所敍述或主張之數值或範圍的±10%。
如本文所用，「單一療法」意謂經投與而不採用任何其他用於治療疾病之療法以治療疾病(諸如癌症)的療法。用於治療癌症之單一療法可視情況與用於改善癌症症狀而非針對癌症之另一療法組合，但不可與諸如化學治療劑、激素消融療法或放射療法之任何其他針對癌症之療法組合。因此，投與抗群集素寡核苷酸作為單一療法意謂投與抗群集素寡核苷酸而不採用放射療法、激素消融療法或任何其他化學治療劑。但是，在本發明之一些實施例中，非針對癌症之藥劑(例如止痛藥或皮質類固醇)可並行地或同時與抗群集素寡核苷酸單一療法一起投與。
如本文所用，「抗群集素療法」為減少群集素表現之療法。抗群集素療法可為抗群集素寡核苷酸。
反義寡核苷酸(ASO)為與靶基因之信使核糖核酸(mRNA)區域互補之單鏈去氧核糖核酸(DNA)的延伸。由於細胞核糖體機構將mRNA轉譯成蛋白質，因此可藉由阻斷或降低此轉譯來減少特異性蛋白之表現。
如本文所用，「抗群集素寡核苷酸」係指減少群集素表現之反義寡核苷酸且包含與編碼群集素之mRNA互補之核苷酸序列。抗群集素寡核苷酸之實例為庫司替森。
如本文所用，「庫司替森」係指具有含序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之核苷酸的抗群集素寡核苷酸，其中抗群集素寡核苷酸具有貫穿始終的硫代磷酸酯主鏈、具有帶有2'-O-甲氧乙基修飾之核苷酸1-4及18-21之糖部分、具有為2' 去氧核苷酸之核苷酸5-17且在核苷酸1、4及19處具有5-甲基胞嘧啶。庫司替森可呈庫司替森鈉形式。
如本文所用，「罹患病症(例如癌症)之人類患者」意謂已確診患有該病症之人類患者。
如本文所用，當涉及庫司替森之量時，「有效」係指當以本發明方式使用時，與合理的效益/風險比率相匹配之在無過度不良副作用(諸如毒性、刺激或過敏性反應)的情況下足以產生所需治療反應之庫司替森數量。
如本文所用，「治療」涵蓋例如使癌症之進展抑制、消退或停滯。治療亦涵蓋預防或改善癌症之任何症狀。
如本文所用，「抑制」個體中之疾病進展或疾病併發症意謂預防或降低個體中之疾病進展及/或疾病併發症或症狀。
劑量單位
可使用此項技術中已知之不同機制進行庫司替森投藥，包括裸投藥及以醫藥學上可接受之脂質載劑形式投藥。舉例而言，用於反義遞送之脂質載劑揭示於美國專利第5,855,911號及第5,417,978號中，其以引用的方式併入本文中。一般而言，庫司替森經靜脈內(i.v.)、腹膜內(i.p.)、皮下(s.c.)或口服途徑或直接局部腫瘤注射投與。在一些實施例中，庫司替森藉由i.v.注射投與。
所投與之抗群集素寡核苷酸之量可為40至640mg，或300至640mg。庫司替森投藥可為七天時間段中一次，一週3次，或更具體地說在七天時間段之第1、3及5天，或第3、5及7天中投藥。在一些實施例中，以比七天時間段中一次小的頻率投與反義寡核苷酸。在一些實施例中，以比七天時間段中一次大的頻率投與反義寡核苷酸。可藉由患者體重計算劑量，且因此在一些實施例中可使用約1-20mg/kg、或約2-10mg/kg、或約3-7mg/kg、或約3-4mg/kg之劑量範圍。以所需間隔 重複此劑量。一種臨床概念為在治療之第一週期間以3個起始劑量每週給藥一次。在一些實施例中，抗群集素寡核苷酸之劑量增加超過3個起始劑量。在一些實施例中，第一、第二及第三起始劑量分別為320、480及640mg。所投與之抗群集素寡核苷酸的量為已證實在人類患者中有效抑制癌症細胞中群集素表現之一個量。
劑量單位可包含單一化合物或其化合物之混合物。劑量單位可針對口服、注射或吸入劑型製備。
在一些實施例中，可以用於IV投藥之等滲磷酸鹽緩衝鹽水溶液形式，以20mg/ml之濃度調配庫司替森。在一些實施例中，庫司替森之調配物可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10%右旋糖。在一些實施例中，庫司替森之調配物可包含5%右旋糖。在一些實施例中，可以單個小瓶中32mL含有640mg庫司替森鈉之溶液的形式供應庫司替森，或可以單個小瓶中8mL含有160mg庫司替森鈉之溶液的形式供應。庫司替森鈉之藥品及活性成份為第二代4-13-4 MOE-間隔體反義寡核苷酸(ASO)。
在一些實施例中，可將庫司替森添加至250mL 0.9%氯化鈉(標準生理鹽水)中。在一些實施例中，可使用外周或中心靜脈留置導管作為輸液歷經2小時投與劑量。另外，在一些實施例中，可使用輸液泵。
針對製成適用於本發明之劑型之大體技術及組合物描述於以下文獻中：7 Modern Pharmaceutics，第9章及第10章(Banker & Rhodes,編者，1979)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman等人，1981)；Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第2版(1976)；Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences(David Ganderton,Trevor Jones，編，1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences第7卷(David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity，編，1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences,Series 36(James McGinity，編，1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers：Therapeutic Applications：Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第61卷(Alain Rolland，編，1993)；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology；J.G.Hardy,S.S.Davis,Clive G.Wilson，編)；Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第40卷(Gilbert S.Banker,Christopher T.Rhodes，編)。此等參考文獻其全文均以引用的方式併入本申請案中。
參考以下實驗細節將更好地理解本發明，但熟習此項技術者將容易瞭解，詳述之特定實驗僅為說明本發明，其在此後之申請專利範圍中得以更充分描述。
實驗細節 實例1：庫司替森抗皮下植入無胸腺裸小鼠中之RPMI 8226(人類骨髓瘤)異種移植模型之活體內活性 概述
此研究旨評估庫司替森(OGX-11、TV-1011)抗裸小鼠中之人類骨髓瘤模型之效應。該等細胞以7×106個細胞之接種液經皮下植入雌性SCID小鼠中。在第20天，當腫瘤達到120-170mm3時，將小鼠分類成兩個處理組(n=10)：對照組及以40mg/kg經腹膜內注射庫司替森qd*5，隨後twk。
每週量測腫瘤及體重直至研究在第71天終止。針對腫瘤生長抑制(TGI)及腫瘤生長延遲(TGD)評價處理之反應。
按40mg/kg之劑量經庫司替森之處理由於具有毒性，因此在注射 7次後停止。然而，作為單一療法在研究結束之前其顯著抑制腫瘤生長。
介紹
此研究之目標為評估庫司替森(OGX-11、TV-1011)抗裸小鼠中之人類骨髓瘤模型之效應。
材料及方法 材料
˙RPMI 8226(人類漿細胞瘤、骨髓瘤B細胞)ATCC # CCL-155；˙RPMI培養基(Beit Haemek)；˙ECM凝膠(Mtrigel)，Sigma-Aldrich，目錄號E1270，5ml；˙HBSS(Beit Haemek)；˙庫司替森(OGX-11、TV-1011)20mg/ml，K-46138；˙氯化鈉，TEVA。
動物
70隻CB.17 SCID雌性小鼠，4-6週齡，16-20公克，自Harlan動物育種中心獲得。
細胞製備
收集14個燒瓶(T-175)，繼代5次，其按1：4分離。在旋轉減慢之前對來自細胞懸浮液之樣品進行計數(0.3ml一式兩份用於CEDEX)。細胞活力為85.6%及活細胞濃度為167×105個細胞/毫升。集結粒在HBSS中再懸浮以達到8ml之最終體積。
研究設計
在第0天將腫瘤與RPMI-8226細胞皮下植入小鼠之右側腹中。各動物接受0.1ml懸浮液中之7×106個細胞皮下注射。在第20天，藉由最佳腫瘤體積(120-170mm3)將小鼠分類且分成5組，每組10隻小鼠。對小鼠進行單獨標記且在研究期間每週監測其腫瘤體積及體重。腫瘤 大小藉由測徑規量測且使用以下公式計算：
處理開始於第11天(每20公克0.2ml，v/w)且持續至第52天，之後其餘小鼠保持觀測直至第71天。處理療法及劑量在表1中指定。
i.v.-經靜脈內，ip-腹膜內，twk-一週三次
結果
第51天之處理反應概述於表3中且呈現於圖1中。以40mg/kg庫司替森處理在注射7次(連續5次+下週2次)後停止。在第34天，經40mg/kg庫司替森處理之組中一隻小鼠死亡。在第51天，由於腫瘤大小動物開始退出研究。作為單一療法經庫司替森處理相比於對照組抑制腫瘤生長。單獨庫司替森抑制腫瘤46%生長(p<0.05)。當1-3隻小鼠留在各組中時，在第71天終止研究。存活資料展示於表3中。
PR-部分反應：腫瘤減少量低於基線量測量；CR-完全反應：腫瘤消除；TRD-死亡相關之治療；NTRD-非死亡相關之治療。
實例2：庫司替森(TV-1011)對抗皮下植入無胸腺裸鼠中之RPMI 8226(人類骨髓瘤)異種移植模型之活體內活性
先前內部研究顯示庫司替森對腫瘤生長具有抑制作用，且亦展示在高劑量下不可接受之毒性。
在此研究中，使用不同劑量及方案投與庫司替森以避免毒性。
材料及方法 試驗物品
˙RPMI 8226(人類漿細胞瘤、骨髓瘤B細胞)ATCC # CCL-155；˙ECM凝膠(Mtrigel)，Sigma-Aldrich，目錄號E1270，5ml；˙RPMI(Beit Haemek)；˙庫司替森(TV-1011)20mg/ml，K-46138；˙氯化鈉，TEVA。
試驗動物
120隻CB.17 SCID雌性小鼠，4-6週齡，16-20公克，自HARLAN動物育種中心獲得。
實驗程序 細胞製備
在RPMI培養基上培養細胞(源自ATCC)。將細胞懸浮液離心且再懸浮於50% Matrigel/HBSS中至7×107個細胞/毫升之最終濃度。將100μl體積之懸浮液經皮下植入已麻醉小鼠之右側腹中。
化合物製備
將11.2ml庫司替森(TV-1011，20mg/ml)儲備溶液添加至44.8ml生理鹽水中以得到4mg/ml。將28.5ml之4mg/ml添加至9.5生理鹽水中以得到3mg/ml。
實驗設計
在第0天將細胞以7×106個RPMI 8226細胞/小鼠(在50% Mtrigel/HBSS中)經皮下植入小鼠中。在第21天，按最佳平均腫瘤體積(約130mm3)將小鼠分類且分成兩組，各組10隻小鼠。
「gd*5」意謂持續5天每天給藥；「biwk」意謂每週兩次；「twk」意謂每週三次。
於植入後第21天開始處理，每20公克0.2ml(v/w)。
統計分析
腫瘤體積如下計算：。使用單因子變異數分析隨後進行塔基(Tukey)事後比較來分析體重增加及腫瘤體積發展。
結果
第62天之處理反應概述於圖2及表5中。
用庫司替森處理相比於對照組抑制腫瘤生長(表3)。單獨庫司替森抑制腫瘤生長67%(p<0.001)。
*P<0.05，**p<0.01，**p<0.001(單因子變異數分析，塔基事後比較檢驗)
結論
˙庫司替森30mg/kg qd×5隨後40mg/kg biwk單獨為極其有效；此療法為無毒性的。
˙庫司替森對腫瘤體積之效應為統計學顯著的。見表4。
實例3：庫司替森(OGX-11)抗皮下植入無胸腺裸小鼠中之PC-3(人類前列腺癌)異種移植模型之活體內活性
該等細胞經皮下植入雌性免疫缺陷裸小鼠中。在第14天，當腫瘤達到90-135mm3時，將小鼠分類成處理組(n=10)：1.經生理鹽水處理(i.p.qd*7+twk)之對照組；2.經庫司替森處理(25mg/kg ip qd*5+twk)。
腫瘤及體重一週量測一次直至所包括之第58天研究終止。針對腫瘤生長抑制(TGI)評價處理之反應，且表示為經處理之小鼠的平均腫瘤體積與對照組小鼠之平均腫瘤體積之間的差值。
材料及方法 a.材料
˙PC-3(人類前列腺腺癌)、ATCC、CRL-1435TM
˙RPMI培養基1640+L-麩醯胺酸(Beit Haemek)
˙庫司替森(OGX)20mg/ml，K-46138；庫司替森溶液每週製備一次且儲存在4℃下。將4.0ml庫司替森儲備溶液(20mg/ml)添加至60ml生理鹽水中。(1：16稀釋)
˙生理鹽水(TEVA)。
b 動物
突變無胸腺裸體雌性小鼠，4-6週齡，16-20公克，自Harlan動物育種中心獲得。
c.細胞製備
收集20個燒瓶(T-175)，繼代7次，其按1：4分離。培養細胞(P-3，起源於ATCC)。在旋轉減慢之前對來自細胞懸浮液之樣品進行計數(0.3ml一式兩份用於CEDEX)。細胞活力為99.4%且活細胞濃度為49.2×106個細胞/毫升，且集結粒用HBSS重新懸浮至3×107/ml之最終濃度(3×106個細胞/0.1毫升/小鼠)。
d.研究設計
在第0天將腫瘤與PC-3細胞經皮下植入小鼠之右背側。各小鼠注入0.1毫升濃度為3×107個細胞/毫升之細胞懸浮液。在第14天，藉由最佳腫瘤體積(90-135mm3)將小鼠分類且分成組，每組10隻小鼠(表6)。對小鼠進行單獨標記且在研究期間每週監測其腫瘤體積及體重。腫瘤大小藉由測徑規量測且使用以下公式計算：×長度。
處理開始於第15天(每20公克0.2ml，v/w)且持續至第58天。處理療法及劑量在表6中指定。
結果
處理反應概述於表7中且呈現於圖3中。
相比於媒劑組，25mg/kg下庫司替森(OGX)單獨處理單獨地具有適度效應，32%TGI(不顯著)。另外，25mg/kg下庫司替森之獨立功效為顯著的，不同於1時間點(4週)時之媒劑的獨立功效。
ip-腹膜內；qd-每天；twk-一週三次；qd*5-持續5天每天給藥。
表7：結果概述(第58天)庫司替森(OGX-11；TV-1011)抗PC-3之抗腫瘤活性開始於植入後第14天結束於植入後第58天
*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001(單因子變異數分析，塔基事後比較檢驗)
結論
儘管庫司替森目前不為作為獨立的標準治療之治療劑，在此研究中其顯示在25mg/kg之較高測試劑量(與先前研究相比)下具有32%TGI之適度效應(非統計學上顯著的)。但是庫司替森單一療法之效應在第4週時間點時為統計學上顯著的。
討論
分泌型群集素(sCLU)-2為賦予廣譜癌症治療抗性之應激，細胞保護之伴隨蛋白，且其靶向抑制劑(TV-1011)目前正處於前列腺癌III期臨床試驗中。TV-1011，亦稱為庫司替森，其可呈庫司替森鈉形式，抑制群集素產生，該群集素為與多個固態腫瘤及血液癌症(包括人類骨髓瘤(漿細胞瘤、B細胞)以及前列腺、乳房、非小細胞肺、卵巢及膀胱癌)中治療抗性相關之蛋白質。其作為治療劑在大量癌症之不同階段具有潛在的適用性，且可潛在地與各種常用癌症療法(包括化學療法、放射療法及激素消融療法)組合使用。
本發明係關於出人意料地發現庫司替森作為單一療法有效用於癌症治療。
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Claims (21)

  1. 一種抗群集素寡核苷酸之用途，其用於製造作為單一療法用於癌症治療之藥物。
  2. 如請求項1之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於向個體週期性投藥。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該抗群集素寡核苷酸包含具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之核苷酸。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該抗群集素寡核苷酸經修飾以增加其活體內穩定性。
  5. 如請求項4之用途，其中該抗群集素寡核苷酸具有貫穿始終的硫代磷酸酯主鏈、具有帶有2'-O-甲氧乙基修飾之核苷酸1-4及18-21之糖部分、具有為2'去氧核苷酸之核苷酸5-17且在核苷酸1、4及19處具有5-甲基胞嘧啶。
  6. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該藥物用於向罹患骨髓瘤之患者投藥。
  7. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該藥物用於向罹患前列腺癌之患者投藥。
  8. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該癌症為不可切除之晚期或轉移性癌症。
  9. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該藥物用於向哺乳動物個體投藥。
  10. 如請求項1至9中任一項之用途，其中該哺乳動物個體為人類個體。
  11. 如請求項1至10中任一項之用途，其中該藥物包含處於包含鈉離子之水溶液中的該抗群集素寡核苷酸。
  12. 如請求項1至11中任一項之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在治療開始時在5至9天時間段內以3個單獨的起始劑量向個體投藥，接著之後每週一次。
  13. 如請求項12之用途，其中該抗群集素寡核苷酸之劑量相對於3個起始劑量中之每一者增加。
  14. 如請求項12或13之用途，其中該第一、第二及第三起始劑量分別為320、480及640mg。
  15. 如請求項10至14中任一項之用途，其中該藥物經調配以在投與人類個體時提供640mg之該抗群集素寡核苷酸。
  16. 一種用於治療罹患癌症之個體中之癌症的組合物，其包含具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸。
  17. 一種用於治療罹患癌症之個體中之癌症的組合物，其包含具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸，其中該抗群集素寡核苷酸具有貫穿始終的硫代磷酸酯主鏈、具有帶有2'-O-甲氧乙基修飾之核苷酸1-4及18-21之糖部分、具有為2'去氧核苷酸之核苷酸5-17且在核苷酸1、4及19處具有5-甲基胞嘧啶。
  18. 一種用於治療罹患癌症之個體中之癌症的醫藥組合物，該組合物包含具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸，其中該抗群集素寡核苷酸具有貫穿始終的硫代磷酸酯主鏈、具有帶有2'-O-甲氧乙基修飾之核苷酸1-4及18-21之糖部分、具有為2'去氧核苷酸之核苷酸5-17且在核苷酸1、4及19處具有5-甲基胞嘧啶。
  19. 一種組合物之用途，該組合物包含具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核 苷酸，其用於治療罹患癌症之個體中之癌症。
  20. 一種組合物之用途，該組合物包含具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.1)之抗群集素寡核苷酸，其用於製備供治療罹患癌症之個體中之癌症用的藥物。
  21. 一種用於罹患癌症之個體中之癌症治療的封裝，其包含具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸。
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