TWI600430B - 用於治療胰臟癌之組合物及方法 - Google Patents

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Description

用於治療胰臟癌之組合物及方法
本發明係關於醫藥學及腫瘤學。本文提供用於治療癌症，包括胰臟癌之組合物及方法。
本文引用之所有公開案均以引用方式全部併入本文中，該引用程度如同所示特定地及個別地將各個公開案或專利申請案以引用方式併入一般。以下描述包括可使用於理解本發明之信息。並非承認本文提供之任何信息均為先前技術或與所主張之本發明相關，或特定地或暗示地提及之任何公開案均為先前技術。
胰臟癌係一種毀滅性之疾病。其代表最嚴重固態腫瘤之一且其診斷死亡率達到1。美國每年診斷約40,000例，且在世界範圍內為診斷350,000例。已使用放射治療(RT)、化學治療與手術之組合來治療可切除、局部晚期不可切除及轉移性癌症患者。然而，治療劑量(例如，RT及化學治療)取決於其相關毒性。這又影響該等治療之臨牀功效。此項技術中仍尚未滿足對胰臟癌治療及其治療方法之需要。
在範疇上不受限制，結合意謂例示性及說明性之組合物及方法描述及說明以下實施例及其態樣。
本文提供用於在有需要之個體中使腫瘤對抗腫瘤治療敏感之方法。該等方法包括提供包含TGFβ信號傳遞抑制劑之組合物且向個體投與有效量之組合物以便使腫瘤敏感，由此組成或基本上由此組成。
本文亦提供在有需要之個體中治療、抑制、減輕癌症之嚴重性及/或預防癌轉移之方法。該等方法包括提供包含TGFβ信號傳遞抑制劑之組合物且向個體投與有效量之組合物以便治療、抑制、減輕個體之癌症嚴重性及/或預防癌轉移，由此組成或基本上由此組成。
在本文所述方法之一實施例中，腫瘤為胰臟腫瘤。
在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑包括(但不限於)小分子、抗體或抗原結合抗體片段、胞內抗體、適配體、反義寡核苷酸、RNA干擾劑及核酶。
在一些實施例中，可用於TGFβ信號傳遞抑制以供用於本文所述方法或本文所述組合物中之抗體包括(但不限於)Fresolimumad(GC-1008)、Lerderlimumab(CAT-152)、Metelimumab(CAT-162)或其組合中之任何一者或多者。在其他實施例中，用於本文所述方法或本文所述組合物中之TGFβ信 號傳遞抑制劑包括(但不限於)PF-03446962抗體(一種針對轉化生長因子β(TGFβ)受體ALK1之完全人類單株抗體)、Galunisertib(LY2157299，一種小分子TGFβ信號傳遞抑制劑)、Lucanix(一種包含經修飾以便表現標靶TGFβ2之反義寡核苷酸的四個同種異體人類非小細胞肺癌細胞株之混合物的同種異體腫瘤疫苗)或與GM-CSF組合之TGFβ2反義寡核苷酸或其組合中之任何一者或多者。預期本文所述之任何該等TGFβ信號傳遞抑制劑均可用於本文所述之方法以便單獨或與如本文所述之化學治療劑及/或放射治療組合來治療胰臟癌。
在一些實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑為對TGFβ2具特異性之反義寡核苷酸。在一實施例中，對TGFβ2特異性之反義寡核苷酸為曲貝德生(trabedersen)或其變異體、衍生物或類似物。
在一些實施例中，用於在有需要之個體中治療、抑制、減輕癌症之嚴重性或預防癌轉移之方法包括首先使用如本文所述之TGFβ信號傳遞抑制劑使腫瘤敏感且隨後投與外源治療劑，包括化學治療劑、放射治療或其組合。
在一些實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑使腫瘤對後續治療敏感，但並不需要減小化學治療劑之IC50或為減小化學治療劑之IC50所需。
在各種實施例中，在投與諸如化學治療或放射治療或其組合之癌症治療之前投與曲貝德生或其變異 體、衍生物或類似物。在投與癌症治療之前如本文所述投與足夠數量循環之曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物使腫瘤對癌症治療敏感。
圖1根據本發明之各種實施例描繪在使用曲貝德生作為二線治療時，胰臟癌患者中之總體存活率(OS)的劑量依賴性增加。將經曲貝德生治療之患者的OS及PFS與所報導之中值OS及PFS進行對比。儘管PFS並無顯著不同，但OS比文獻中所報導的高。
圖2根據本發明之各種實施例描繪如總體存活率增加所示，對化學治療之反應在曲貝德生治療後增加。此表明曲貝德生使腫瘤對化學治療敏感。
圖3根據本發明之各種實施例描繪如低的總體存活率所示，單獨之曲貝德生對腫瘤並不具有顯著作用，但在曲貝德生治療後進行化學治療時，總體存活率顯著增加。此表明曲貝德生使腫瘤對化學治療敏感。
本文引用之所有參考案如同完整陳述般以引用方式全部併入本文中。除非另外定義，否則本文所用之技術及科學術語具有一般熟習本發明所屬領域技術者通常所理解之相同含義。Allen等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy第22版， Pharmaceutical Press(2012年9月15日)；Hornyak等人，Introduction to Nanoscience and Nanotechnology,CRC Press(2008)；Singleton與Sainsbury,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology第3版，修訂版，J.Wiley & Sons(New York,NY 2006)；Smith,March’s Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure第7版，J.Wiley & Sons(New York,NY 2013)；Singleton,Dictionary of DNA and Genome Technology第3版，Wiley-Blackwell(2012年11月28日)；及Green與Sambrook,Molecular Cloning：A Laboratory Manual第4版，Cold Spring Harbor Laboratory Press(Cold Spring Harbor,NY 2012)為熟習此項技術者提供對本發明中所用多個術語之通用指導。關於如何製備抗體之參考案，參見Greenfield,Antibodies A Laboratory Manual第2版，Cold Spring Harbor Press(Cold Spring Harbor NY,2013)；Köhler與Milstein,Derivation of specific antibody-producing tissue culture and tumor lines by cell fusion,Eur.J.Immunol.1976年7月，6(7)：511-9；Queen與Selick,Humanized immunoglobulins，美國專利第5,585,089號(1996年12月)；及Riechmann等 人，Reshaping human antibodies for therapy,Nature 1988年3月24日，332(6162)：323-7。
熟習此項技術者將意識到與本文所述彼等方法及材料類似或等效之多種方法及材料，其可用於實踐本發明。本發明之其他特徵及優勢將由下文詳細描述顯而易見，結合附圖，以實例方式說明本發明實施例之各種特徵。實際上，本發明絕不限於所述之方法及材料。方便起見，此處彙集本文中，即說明書、實例及隨附申請專利範圍中所採用之某些術語。
除非另外描述或文中暗示，否則以下術語及短語包括下文提供之含義。除非另外明確描述或由文中顯而易見，否則下文之術語及短語不排除該術語或短語在其所屬領域中獲得之含義。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有一般熟習本發明所屬領域技術者通常理解之相同含義。應瞭解，本發明不限於本文所述之特定方法、實驗方案及試劑等且同樣可改變。提供本文所用之定義及術語以有助於描述特定實施例，且不欲限制所主張之發明，因為本發明之範疇僅由申請專利範圍來限制。
定義
在與本文定義之術語及以引用方式併入本文之專利、公開申請案及非專利文獻中所述之彼等術語發生任何不一致之情形下，以本文之定義為準。
除非另外描述，在描述本發明之特定實施例的情形下(尤其在申請專利範圍之情形下)所用之術語“一(a/an)”及“該”及類似提及物可理解為涵蓋單數及複數形式。本文中引用數值範圍僅欲作為個別地係指落在此範圍內之每一單獨值的速記方法。除非本文中另外指示，否則每一個別值係如同在本文中個別地引用般併入說明書中。除非本文另外指示或上下文中另外明確否定，否則本文所述之所有方法均可以任何合適之次序進行。使用關於本文某些實施例提供之任何及所有實例或例示性語言(例如，“諸如”)僅欲更好地說明本發明且並未對另外主張之本發明之範疇施加限制。縮寫之“例如(e.g.)”源於拉丁語例如(exempli gratia)且在本文中用於指示非限制性實例。因此，縮寫“例如(e.g.)”與術語“例如(for example)”同義。說明書中無語言應理解為指示實踐本發明所必需之任何非主張要素。
如本文所用，關於組合物、方法及其各自組分使用術語“包含”，其適用於實施例，但不限制包涵未規定之要素而無論適用與否。熟習此項技術者應瞭解，一般而言本文所用之術語通常欲為“開放型”術語(例如，術語“包括”應解釋為“包括(但不限於)”，術語“具有”應解釋為“至少具有”，術語“包括”應解釋為“包括(但不限於)”等)。儘管本文中使用開放型術語“包含”作為諸如包括、含有或具有之術語的同義詞來描述及主張本發明，但本發 明或其實施例或者可使用諸如“由......組成”或“基本上由......組成”之替代性術語來描述。
如本文所用，關於疾病、病症或醫學病況所用之術語“治療(treat/treatment/treating)”或“改善”係指治療性處置及預防性(prophylactic或preventative)措施，其中目標在於預防、逆轉、緩和、改善、抑制、減輕、減緩或終止症狀或病況之進展或嚴重性。術語“治療”包括減少或緩和病況之至少一種副作用或症狀。若一種或多種症狀或臨牀指標減少，則治療通常係“有效的”。或者，若疾病、病症或醫學病況之進展減少或停止，則治療係“有效的”。即，“治療”不僅包括改善症狀或指標，亦包括停止或至少減緩在不存在治療時所預料之症狀的進展或惡化。又，“治療”可意謂追求或獲得有益結果，或降低個體發展病況之機會，即使治療最終並未成功。需要治療之彼等包括已患病況之彼等以及易於患病之彼等或欲預防患病之彼等。
“有益結果”或“所需結果”可包括(但絕不限於)減輕或緩和疾病病況之嚴重性、預防疾病病況惡化、治癒疾病病況、預防疾病病況發展、減少患者發展疾病病況的機會、減小發病率及死亡率以及延長患者之壽命或預期壽命。作為非限制性實例，“有益結果”或“所需結果”可為緩和一種或多種症狀、減小胰臟癌之缺陷穩定化(亦即，未惡化)狀態的範圍、延遲或延緩胰臟癌，及緩和或減輕與胰臟癌相關之症狀。
如本文所用之“疾病”、“病況”及“疾病病況”可包括(但絕不限於)任何形式之惡性贅生細胞增殖性病症或疾病。該等病症之實例包括(但不限於)癌症及腫瘤。
如本文所用之“癌症”或“腫瘤”係指干擾身體器官及系統正常功能之細胞不受控生長及/或所有贅生細胞生長及增殖(無論惡性或良性)及所有癌前期及癌細胞與組織。患有癌症或腫瘤之個體為在個體體內存在客觀上可量測之癌細胞的個體。此定義中包括良性與惡性腫瘤以及休眠腫瘤或微轉移。由其原始位置遷移且接種重要器官之癌症最終可經由使受影響之器官發生功能性退化而導致個體死亡。如本文所用，術語“侵襲性”係指能夠滲透且破壞周圍組織。黑素瘤為一種侵襲形式之皮膚腫瘤。如本文所用，術語“癌”係指由上皮細胞引起之癌症。癌症之實例包括(但不限於)神經系統腫瘤、腦腫瘤、神經鞘腫瘤、乳癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、腸癌、癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、尿道癌、甲狀腺癌、腎癌、腎細胞癌、癌、黑素瘤、頭頸癌、腦癌及前列腺癌(包括(但不限於)雄性素依賴性前列腺癌及非雄性素依賴性前列腺癌)。腦腫瘤之實例包括(但不限於)良性腦腫瘤、惡性腦腫瘤、原發性腦腫瘤、繼發性腦腫瘤、轉移性腦腫瘤、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤、星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、腦幹 神經膠質瘤、視神經神經膠質瘤、混合型神經膠質瘤(諸如少突星形細胞瘤、低度神經膠質瘤、高度神經膠質瘤、天幕上神經膠質瘤、天幕下神經膠質瘤、橋腦神經膠質瘤、腦脊髓膜瘤、垂體腺瘤及神經鞘腫瘤。神經系統腫瘤或神經系統贅瘤係指影響神經系統之任何腫瘤。神經系統腫瘤可為中樞神經系統(CNS)、周邊神經系統(PNS)或CNS與PNS兩者中之腫瘤。神經系統腫瘤之實例包括(但不限於)腦腫瘤、神經鞘腫瘤及視神經神經膠質瘤。
如本文所用，術語“投與”係指將如本文所揭示之藥劑或組合物藉由使該等藥劑或組合物至少部分定位於所需位點之方法或途徑置放於個體體內。“投藥途徑”可係指此項技術中已知之任何投藥路徑，包括(但不限於)經口、表面、氣霧劑、經鼻、經由吸入、經肛門、肛門內、肛門周圍、透黏膜、經皮、非經腸、經腸或局部。“非經腸”係指通常與注射相關之投藥途徑，包括腫瘤內、顱內、心室內、鞘內、硬膜上、硬腦膜內、眶內、輸注、囊內、心臟內、皮內、肌肉內、腹膜內、肺內、脊椎內、胸骨內、鞘內、子宮內、血管內、靜脈內、動脈內、蛛網膜下、囊下、皮下、透黏膜或經氣管。經由非經腸途徑，藥劑或組合物可呈用於輸注或注射之溶液或懸浮液形式，或呈凍乾散劑形式。經由經腸途徑，藥劑或組合物可呈膠囊、凝膠膠囊、錠劑、糖衣錠劑、糖漿、懸浮液、溶液、散劑、顆粒、乳液、微球或奈米球或允許控制釋放之脂質囊泡或聚合物囊泡形式。經由表面途徑，藥劑或組合 物可呈氣霧劑、洗劑、乳霜、凝膠、油膏、懸浮液、溶液或乳液之形式。在一實施例中，藥劑或組合物可呈散劑形式提供且與諸如水之液體混合以便形成飲料。根據本發明，“投藥”可為自投藥。舉例而言，個體消耗如本文所揭示之組合物即視作“投藥”。
如本文所用，“個體”意謂人類或動物。通常動物為脊椎動物，諸如靈長類動物、齧齒動物、家畜或狩獵動物。靈長類動物包括黑猩猩、馬來猴(cynomologous monkey)、蜘蛛猴及獼猴(例如恆河猴(Rhesus))。齧齒動物包括小鼠、大鼠、土撥鼠、雪貂、兔及倉鼠。家畜及狩獵動物包括奶牛、馬、豬、鹿、野牛、水牛、貓科動物物種(例如家貓)及犬科動物物種(例如，狗、狐狸、狼)。術語“患者”、“個體”及“個體”在本文中可互換使用。在一實施例中，個體為哺乳動物。哺乳動物可為人類、非人類靈長類動物、小鼠、大鼠、狗、貓、馬或奶牛，但不限於該等實例。另外，本文所述之方法可用於治療馴養動物及/或寵物。
如本文所用之“哺乳動物”係指哺乳類之任何成員，包括(不限於)人類及非人類靈長類動物，諸如黑猩猩及其他猿類及猴類物種；農場動物，諸如牛、綿羊、豬、山羊及馬；家養哺乳動物，諸如狗及貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，諸如小鼠、大鼠及豚鼠及其類似物。該術語不指示特定年齡或性別。因此，成年及新生個體以及胎兒無論雄性或雌性均欲包括於此術語之範疇內。
“個體”可為前期經診斷或識別患有或具有需要治療之病況(例如，胰臟癌)或一種或多種與此病況相關之併發症且視情況已經歷針對該病況或一種或多種與此病況相關之併發症的治療之個體。或者，個體亦可為先前尚未診斷患有病況或一種或多種與此病況相關之併發症的個體。舉例而言，個體可為展現病況或一種或多種與此病況相關之併發症之一種或多種風險因素的個體或未展現風險因素之個體。舉例而言，個體可為展現病況或一種或多種與此病況相關之併發症之一種或多種症狀的個體或未展現症狀之個體。“需要針對特定病況診斷或治療之個體”可為疑似患有彼病況、經診斷患有彼病況、已針對彼病況進行治療或正進行治療、未針對彼病況進行治療或存在發展彼病況風險之個體。
在結合“等效物”、“類似物”、“衍生物”或“變異體”或“片段”使用時之術語“官能基”係指具備實質上與其係等效物、類似物、衍生物、異體或片段之實體或分子的生物活性類似之生物活性的實體或分子。
如本文所用，術語“小分子”係指化學藥劑，包括(但不限於)肽、擬肽物、胺基酸、胺基酸類似物、聚核苷酸、聚核苷酸類似物、適配體、核苷酸、核苷酸類似物、分子量小於約10,000公克/莫耳之有機或無機化合物(亦即，包括雜有機及有機金屬化合物)、分子量小於約5,000公克/莫耳之有機或無機化合物、分子量小於約1,000公克/莫耳之有機或無機化合物、分子量小於約 500公克/莫耳之有機或無機化合物及該等化合物之鹽、酯及其他醫藥學上可接受之形式。
如本文所述之“核酸”可為RNA或DNA，且可為單鏈或雙鏈，且可選自例如包括以下之羣組：編碼所關注蛋白之核酸、寡核苷酸、核酸類似物，例如肽-核酸(PNA)、假互補PNA(pc-PNA)、鎖核酸(LNA)等。該等核酸序列包括(例如，但不限於)編碼例如充當轉錄抑制因子之蛋白的核酸序列、反義分子、核酶、小的抑制性核酸序列，例如(但不限於)RNAi、shRNAi、siRNA、微RNAi(mRNAi)、反義寡核苷酸等。
TGFβ之“抑制劑”如在本文中使用此術語，可以競爭性或非競爭性方式起作用，且在一實施例中可藉由干擾TGFβ蛋白之表現來起作用。在一實施例中，TGFβ蛋白為TGFβ2，其具有SEQ ID NO：2(NM_003238.3)中所述之序列。可採用任意多種不同方法來抑制TGFβ(例如，TGFβ2)表現或活性。TGFβ(例如，TGFβ2)抑制劑包括經處理細胞後對應於細胞信號而導致由TGFβ(例如，TGFβ2)之活化引起之對生物活性之抑制作用的任何化學或生物學實體。TGFβ(例如，TGFβ2)抑制劑包括(但不限於)小分子、抗體或抗原結合抗體片段、胞內抗體、適配體、反義構築體、RNA干擾劑及核酶。在一例示性實施例中，TGFβ之小分子抑制劑為TGFβ受體I型激酶之小分子抑制劑(ALK5；抑制劑為ALK5抑制劑)。在另一例示性實施例中，TGFβ之 抗體抑制劑為中和性抗-TGF-β-1、-2、-3抗體或其TGF-β結合片段或中和性抗-TGF-β受體I型、II型或III型抗體或其TGF-β受體結合片段或TGF阱。在另一例示性實施例中，TGFβ之抑制劑為對編碼TGF-β1、-2及-3同型之mRNA或視情況包含修飾核苷之TGF-β信號傳遞集合體之其他組分，諸如2"-0、4"-C亞甲基連接之雙環核糖核苷酸，稱為鎖核酸LNA(例如，氧基-LNA、胺基-LNA、硫基-LNA)、磷二醯胺酸嗎啉基寡聚物(PMO)、硫代磷酸酯(PS)、2"-0-甲基(2"-Ome)、2"-氟基(2"-氟基(2"-F)或2"-甲氧基乙基(2"-MOE)衍生物具有特異性之反義寡核苷酸。在另一例示性實施例中，TGFβ之抑制劑包括對TGF-β2-mRNA(如belagenpumatucel-L)及/或TGF-β1-mRNA或TGF-β3-mRNA或編碼TGF-β信號傳遞集合體之mRNA的其他組分具有特異性之反義RNA分子。在另一例示性實施例中，TGFβ之抑制劑包括對編碼TGF-β1、-2及/或-3同型之mRNA或TGF-β信號傳遞集合體之其他組分具有特異性之靜默RNA分子(siRNA)。在另一例示性實施例中，TGFβ之抑制劑包括對編碼TGF-β1、-2及/或-3同型之mRNA或TGF-β信號傳遞集合體之其他組分具有特異性之短夾型RNA(shRNA)。在另一實施例中，TGFβ之抑制劑包括對編碼TGF-β1、-2及/或-3同型之mRNA或TGF-β信號傳遞集合體之其他組分具有特異性之miRNA分子。在另一例示性實施例中，TGFβ 之抑制劑包括對TGF-β1、-2及/或-3同型或TGF-β信號傳遞集合體之其他組分具有特異性之適配體及/或鏡像寡核苷酸(spiegelmer)分子。在另一例示性實施例中，TGFβ之抑制劑包括對編碼TGF-β1、-2及/或-3同型之mRNA或TGF-β信號傳遞集合體之其他組分具有特異性之核酶分子。反義寡核苷酸(ASO)為包含與互補RNA雜合之13至25個核苷酸、較佳15至20個核苷酸、更佳15、16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸，抑制mRNA功能且例如經由藉由RNase H或空間封鎖加速mRNA降解來防止蛋白合成之單鏈聚核苷酸分子。在一些實施例中，TGFβ2抑制劑為反義寡核苷酸ASPH_0047(如WO2014/154835中所述來自Isarna Therapeutics)，其為標靶TGF-β2之選擇性LNA修飾ASO gapmer。在一實施例中，ASPH_0047(ISTH0047)具有如SEQ ID NO：3中所述之序列5’-CAAAGTATTTGGTCTCC-3’。
在其他實施例中，用於本文所述方法之TGFβ信號傳遞抑制劑包括(但不限於)如WO2014/154835中所述來自Isarna Therapeutics之具有序列CAAAGTATTTGGTCTCC(ASPH47；SEQ ID NO：3)、ACCTCCTTGGCGTAGTA(ASPH01；SEQ ID NO：4)、ACCTCCTTGGCGTAGTA(ASPH02；SEQ ID NO：5)、CCTCCTTGGCGTAGTA(ASPH03；SEQ ID NO：6)、CCTCCTTGGCGTAGTA (ASPH04；SEQ ID NO：7)、CTCCTTGGCGTAGTA(ASPH05；SEQ ID NO：8)、CTCCTTGGCGTAGTA(ASPH06；SEQ ID NO：9)、CTCCTTGGCGTAGTA(ASPH07；SEQ ID NO：10)、TCCTTGGCGTAGTA(ASPH08；SEQ ID NO：11)、CAGAAGTTGGCAT(ASPH09；SEQ ID NO：12)、CAGAAGTTGGCAT(ASPH10；SEQ ID NO：13)、CTGCCCGCGGAT(ASPH15；SEQ ID NO：14)、TCTGCCCGCGGAT(ASPH17；SEQ ID NO：15)、TCGCGCTCGCAGGC(ASPH22；SEQ ID NO：16)、GGATCTGCCCGCGGA(ASPH26；SEQ ID NO：17)、GGATCTGCCCGCGGA(ASPH27；SEQ ID NO：18)、CGATCCTCTTGCGCAT(ASPH30；SEQ ID NO：19)、GGCGGGATGGCAT(ASPH35；SEQ ID NO：20)、GACCAGATGCAGGA(ASPH36；SEQ ID NO：21)、CTTGCTCAGGATCTGCC(ASPH37；SEQ ID NO：22)、TCTGTAGGAGGGC(ASPH45；SEQ ID NO：23)、CCTTAAGCCATCCATGA(ASPH48；SEQ ID NO：24)、TCTGAACTAGTACCGCC(ASPH65；SEQ ID NO：25)、TACTATTATGGCATCCC(ASPH69；SEQ ID NO：26)、AGCGTAATTGGTCATCA(ASPH71；SEQ ID NO：27)、GCGACCGTGACCAGAT(ASPH80；SEQ ID NO： 28)、AACTAGTACCGCCTTT(ASPH82；SEQ ID NO：29)、GCGCGACCGTGACC(ASPH98；SEQ ID NO：30)、ACCACTAGAGCACC(ASPH105；SEQ ID NO：31)、AGCGCGACCGTGA(ASPH111；SEQ ID NO：32)、GGATCGCCTCGAT(ASPH112；SEQ ID NO：33)、CTAGTACCGCCTT(ASPH115；SEQ ID NO：34)、CCGCGGATCGCC(ASPH119；SEQ ID NO：35)、GACCGTGACCAGAT(ASPH121；SEQ ID NO：36)及/或GACCGTGACCAGAT(ASPH153；SEQ ID NO：37)之反義寡核苷酸。在各種實施例中，本文所述寡核苷酸之一種或多種核苷酸(例如，在SEQ ID No.1-37中)經LNA修飾(其中經修飾之核苷酸為LNA)及/或經ENA、聚伸烷基氧化物-、2'-氟基-、2'-0-甲氧基-及/或2'0-甲基修飾之核苷酸。
如本文所用之術語“週期”係指投與TGFβ抑制劑之天數及不投與TGFβ抑制劑之天數。在一實施例中，一個週期定義為按規定劑量每天投與抑制劑持續7天且隨後不投與抑制劑持續7天。此稱為“用藥7天且停藥7天”週期。在另一實施例中，一個週期定義為按規定劑量每天投與抑制劑持續4天且隨後不投與抑制劑持續10天。此稱為“用藥4天且停藥10天”週期。
如本文所用之術語“PFS”係指無進展存活率且係對治療對疾病之活性的量測。如本文所用之術語“OS”係指總體存活率且係對治療及後續治療對疾病之 活性的量測。如本文所述，在一些實施例中，若PFS在經投與曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物後未改良而OS在經投與曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物後得以改良，則表明曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物使腫瘤對後續治療敏感。
如本文所用之術語“敏感”係指使腫瘤對治療敏感。在一實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物使腫瘤對後續外源投與之治療，諸如化學治療、放射治療、激素治療或其組合敏感。在另一實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物使腫瘤對患者自身之內源免疫系統敏感。在例示性實施例中，當在化學治療前以曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物使腫瘤變得敏感時，在以曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物治療後投與一種或多種化學治療劑導致對化學治療劑之反應與未經曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物使其變得敏感時以該等化學治療劑治療相比改良至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。
如本文所用之“曲貝德生(Trabedersen)”或“曲貝德生(trabedersen)”係指具有如SEQ ID No：1中所示之序列5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3'的轉化生長因子(TGF)-β2(TGFβ2)特異性硫代磷酸酯反義寡去氧核苷酸。在例示性實施例中，TGFβ之抑制劑，包括TGFβ2之抑制劑(諸如曲貝德生)在WO94/25588、WO95/17507、WO95/02051、 WO98/33904、WO99/63975、WO01/68146、WO01/68122、WO03/064457、WO2005/014812、WO2004/093945、WO2005/059133、WO2005/084712、WO2006/11740、WO2008/077956A2、WO2010/055148、WO2011/012713A1、WO2011/154542、EP申請案第20100191103號、WO2014154835 A2、WO2015/140150A1中描述，其各自之內容以引用方式併入本文中。在一實施例中，曲貝德生經LNA修飾。LNA為一種經修飾之RNA核苷酸，其中核糖部分經連接2'氧與4'碳之特大橋(2'-4'核糖核苷)修飾。該橋將核糖“鎖定”為3'-內(North)構形，此常見於A形雙鏈體中。LNA核苷與核苷酸分別包含例如α-D-或β-L-組態之硫基-LNA、氧基-LNA或胺基-LNA形式，其在寡核苷酸中分別具有DNA或RNA殘基。
發明人發現，在投與化學治療劑之前向患有胰臟癌之個體投與曲貝德生導致該等個體之總體存活率增加。不希望受單一理論約束，發明人假設在投與化學治療劑之前投與曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物使胰臟腫瘤對化學治療劑、放射治療、激素治療及/或對個體自身之內源免疫系統敏感。因此，本文提供首先使用曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物，繼而使用治療胰臟癌之其他藥劑來治療有需要之個體之胰臟癌的組合物及方法。
組合物
本文提供包含TGFβ信號傳遞抑制劑與醫藥學上可接受之載劑之組合物。在各種實施例中，“TGFβ信號傳遞抑制劑”、“TGFβ信號傳遞拮抗劑”、“TGFβ信號傳遞阻斷劑”或“TGFβ信號傳遞減速劑”為抑制/阻斷/減速TGFβ信號傳遞之任何試劑，包括抑制/阻斷/減速自TGFβ配體經其受體向各種下游標靶分子之任何分子信號傳遞步驟。如本文所用，TGFβ包括(但不限於)TGFβ1、TGFβ2或TGFβ3或其組合。在一實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑抑制TGFβ1、TGFβ2或TGFβ3。在另一實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑抑制TGFβ1與TGFβ2或TGFβ1與TGFβ3或TGFβ2與TGFβ3。在另一實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑抑制TGFβ1、TGFβ2及TGFβ3。
在一些實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑為TGFβ之直接抑制劑或TGFβ之間接抑制劑。TGFβ之間接抑制劑可為TGFβ受體之抑制劑。在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑包括(但不限於)小分子、抗體或抗原結合抗體片段、胞內抗體、適配體、反義寡核苷酸、RNA干擾劑及核酶。
特異性地結合TGFβ(例如，TGFβ2)之抗體可用於活體內抑制TGFβ(例如，TGFβ2)。或者，本文所述之組合物及方法亦涵蓋用於構築TGFβ阱之蛋白配體。TGFβ(例如，TGFβ2)之抗體為市售的且可由熟習此項技術者使用熟知方法而產生。給定抗體或就此而言任 何TGFβ(例如，TGFβ2)抑制劑之TGFβ(例如，TGFβ2)抑制活性均可使用此項技術中已知或本文所述之方法來評估。TGFβ(例如，TGFβ2)之抗體抑制劑可包括多株及單株抗體及其抗原結合衍生物或片段。熟知之抗原結合片段包括例如單一結構域抗體(dAb；其基本上由單一VL或VH抗體結構域組成)、Fv片段，包括單鏈Fv片段(scFv)、Fab片段及F(ab’)2片段。此項技術中熟知用於構築該等抗體分子之方法。
在一些實施例中，可用於TGFβ信號傳遞抑制以供用於本文所述之方法或本文所述之組合物中之抗體包括(但不限於)Fresolimumad(GC-1008)、Lerderlimumab(CAT-152)、Metelimumab(CAT-162)或其組合中之任何一者或多者。在其他實施例中，用於本文所述方法或本文所述組合物中之TGFβ信號傳遞抑制劑包括(但不限於)PF-03446962抗體(針對轉化生長因子β(TGFβ)受體ALK1之完全人類單株抗體)、Galunisertib(LY2157299，TGFβ信號傳遞之一種小分子抑制劑)、Lucanix(一種包含經修飾用以表現標靶TGFβ2之反義寡核苷酸之四個同種異體人類非小細胞肺癌細胞株之混合物的同種異體腫瘤疫苗)或與GM-CSF組合之TGFβ2反義寡核苷酸或其組合中之任何一者或多者。預期本文所述之任何該等TGFβ信號傳遞抑制劑均可用於本文所述之方法中以便單獨或與如本文所述之化學治療劑及/或放射治療組合來治療胰臟癌。
在一實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑為特異性地標靶TGFβ之反義分子。在一些實施例中，反義分子為反義核酸、反義聚核苷酸、反義聚去氧核苷酸、反義寡核苷酸或反義寡去氧核苷酸。與TGFβ基因之表現或由未經反義寡核苷酸標靶之TGFβ基因編碼之TGFβ的活性或水準相比，抑制/阻斷/減速/減小將為其至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%或99%以上。在某些實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑為對人類TGFβ2 mRNA具特異性之硫代磷酸酯反義寡去氧核苷酸。在一實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑為曲貝德生(AP12009)或其變異體、衍生物或類似物。在一實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑包含如SEQ ID NO：1中所示之序列5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3’，由其組成或基本上由其組成。在一些實施例中，不需要曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物減小化學治療劑之IC50及/或曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物不減小化學治療劑之IC50。舉例而言，如本文實例1及2中所述，曲貝德生與替莫唑胺(temozolomide)組合在神經膠質瘤細胞中並無優勢或曲貝德生與5-氟尿嘧啶組合在胰臟癌細胞或結腸癌細胞中並無優勢。
反義寡去氧核苷酸分子無需侷限於僅含有RNA之彼等分子，而例如另外涵蓋經化學修飾之核苷酸及非核苷酸，且亦包括其中核糖分子取代為另一糖分子或 執行類似功能之分子的分子。此外，在核苷酸殘基之間可使用非天然鍵聯，諸如硫代磷酸酯(硫基)鍵聯、膦酸甲酯鍵聯(甲基)或磷醯胺酯(胺基)鍵聯。反義寡核苷酸股可由報導體基團(諸如螢光團)之反應性官能基衍生。尤其適用之衍生物為在反義寡核苷酸股之末端，通常為正義股之3’末端經修飾。舉例而言，3’末端之2’-羥基可容易地且選擇性地由各種基團來衍生。其他適用之反義寡核苷酸衍生物合併具有經修飾碳水化合物部分之核苷酸，諸如2’-O-烷基化殘基或2’-O-甲基核糖基衍生物或2’-O-氟基核糖基衍生物或2’-O-甲基乙基核糖基衍生物。RNA鹼基亦可經修飾。可使用適用於抑制或干擾標靶序列表現之任何修飾鹼基。舉例而言，可合併鹵化鹼基，諸如5-溴尿嘧啶及5-碘尿嘧啶。該等鹼基亦可經烷基化，例如可合併7-甲基鳥苷代替鳥苷殘基。亦可合併對TGFβ產生成功抑制作用之非天然鹼基。在一些實施例中，反義寡核苷酸修飾包括2’-去氧-2’-氟尿苷或鎖核酸(LNA)核苷酸、肽核酸(PNA)核苷酸、嗎啉基磷醯胺酯(MF)核苷酸或含有磷酸二酯或不同數量之硫代磷酸酯鍵聯之RNA雙鏈體。該等修飾為熟習此項技術者所知且例如描述於Braasch等人，Biochemistry,42：7967-7975,2003或Mansoor與Melendez,Gene Regulation and Systems Biology,2：275-295 2008中。
在如本文所述之一些實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑(諸如曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物)抑制TGFβ2且可用於治療患有過度表現TGFβ2之疾病狀態之個體。在一實施例中，疾病狀態為胰臟癌。
在其他實施例中，TGFβ2特異性反義寡核苷酸(例如，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物)與化學治療劑相繼投與。在一實施例中，TGFβ2特異性反義寡核苷酸在投與化學治療劑之前投與。在一實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物在投與一種或多種化學治療劑之前及/或在投與放射治療之前投與以便使腫瘤對化學治療劑及/或放射治療敏感。在一些實施例中，TGFβ2特異性反義寡核苷酸(諸如曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物)使腫瘤對化學治療劑敏感。在一實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑包含如SEQ ID NO：1中所述之序列5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3’，由其組成或基本上由其組成。在一些實施例中，不需要曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物減小化學治療劑之IC50及/或曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物不減小化學治療劑之IC50。舉例而言，如本文實例1及2中所述，曲貝德生與替莫唑胺組合在神經膠質瘤細胞中並無優勢或曲貝德生與5-氟尿嘧啶組合在胰臟癌細胞或結腸癌細胞中並無優勢。
有效量之TGFβ信號傳遞抑制劑(例如，TGFβ2抑制劑)之典型劑量可在製造商推薦之範圍內，其 中使用已知之分子或化合物，且亦如熟習此項技術者藉由在細胞中之活體外反應或在動物模型中之活體內反應所示。該等劑量在濃度或量方面通常可減小高達約一個數量級，而不損失相關之生物活性。實際劑量可取決於醫師之判斷、患者之病況及治療方法例如基於相關培養細胞或組織培養組織樣本之活體外反應性或在適當動物模型中觀察之反應的有效性。
在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑(諸如曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物)按約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg抑制劑/kg體重或其組合投與。在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑(諸如曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物)按約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg抑制劑/m2體表面積或其組合投與。此處，“mg抑制劑/kg體重”係指每公斤個體體重之抑制劑mg數，且“mg抑制劑/m2體表面積”係指每m2個體體表面積之抑制劑mg數。
在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑(諸如曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物)之有效量為約 0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000μg/kg/天或其組合中之任何一者或多者。在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑(諸如曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物)之有效量為約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000μg/m2/天或其組合中之任何一者或多者。在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑(諸如曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物)之有效量為約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg/kg/天或其組合中之任何一者或多者。在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑(諸如曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物)之有效量為約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg/m2/天或其組合中之任何一者或多者。此處，“μg/kg/天”或“mg/kg/天”係指每天每公斤個體體重之抑制劑μg或mg數，且“μg/m2/天”或 “mg/m2/天”係指每天每m2個體體表面積之抑制劑μg或mg數。
在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑為曲貝德生(AP12009)或其變異體、衍生物或類似物且按約50-100、100-150、150-200、200-250、250-300、300-350、350-400、400-450或450-500mg/m2/天投與。在一些實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物按約140、150、160、170或180mg/m2/天投與。在一些實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物按約310、320、330、340、350mg/m2/天或其組合投與。
在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑(諸如曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物)可投與一次、兩次、三次或三次以上。在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑(諸如曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物)可每天投與1至3次、每週投與1至7次、每月投與1至9次或每年投與1至12次。在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑(諸如曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物)可投與約1至10天、10-20天、20-30天、30-40天、40-50天、50-60天、60-70天、70-80天、80-90天、90-100天、1-6個月、6-12個月或1-5年。在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑(諸如曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物)可一天一次(SID/QD)、一天兩次(BID)、一天三次(TID)、一天四次(QID)或一天四次以上投與 以便向個體傳遞有效量之TGFβ信號傳遞抑制劑，其中有效量為本文所述劑量中之任何一者或多者。
在一些實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物在投與化學治療劑、放射治療或其組合之前經由連續輸注靜脈內投與一個、兩個、三個、四個、五個或五個以上用藥7天且停藥7天之週期。在一些實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物在投與化學治療劑、放射治療或其組合之前經由連續輸注靜脈內投與一個、兩個、三個、四個、五個或五個以上用藥4天且停藥10天之週期。在一實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物在投與化學治療劑或放射治療之前經由連續輸注靜脈內投與一個用藥4天且停藥10天之週期。在一實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物在投與化學治療劑、放射治療或其組合之前經由連續輸注靜脈內投與兩個用藥4天且停藥10天之週期。在一實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物在投與化學治療劑、放射治療或其組合之前經由連續輸注靜脈內投與三個用藥4天且停藥10天之週期。在一實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物在投與化學治療劑、放射治療或其組合之前經由連續輸注靜脈內投與四個用藥4天且停藥10天之週期。
根據本發明，化學治療劑之實例包括(但不限於)替莫唑胺、放線菌素(Actinomycin)、阿里維A酸(Alitretinoin)、全反式視黃酸(All-trans retinoic acid)、阿扎胞苷(Azacitidine)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、貝沙羅汀(Bexatotene)、博萊黴素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、卡鉑(Carboplatin)、卡培他濱(Capecitabine)、西妥昔單抗(Cetuximab)、順鉑(Cisplatin)、瘤克寧錠(Chlorambucil)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、道諾黴素(Daunorubicin)、歐洲紫杉醇(Docetaxel)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、阿黴素(Doxorubicin)、脂質體囊封之阿黴素(諸如Doxil(聚乙二醇化形式)、Myocet(非聚乙二醇化形式)及Caelyx)、表柔比星(Epirubicin)、埃坡黴素(Epothilone)、埃羅替尼(Erlotinib)、依託泊苷(Etoposide)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、醛葉酸(Folinic acid)、吉非替尼(Gefitinib)、吉西他濱(Gemcitabine)、羥基脲(Hydroxyurea)、伊達比星(Idarubicin)、伊馬替尼(Imatinib)、伊匹單抗(Ipilimuma)、伊立替康(Irinotecan)、奈米脂質體伊立替康(Nal-IRI)、氮芥(Mechlorethamine)、美法侖(Melphalan)、巰嘌呤(Mercaptopurine)、甲胺喋呤(Methotrexate)、米託蒽醌(Mitoxantrone)、奧瑞珠單抗(Ocrelizumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)、紫杉醇鹼(Taxol)、白蛋白結合型 紫杉醇(Abraxane)、膠束化紫杉醇(genexol)、蛋白結合太平洋紫杉醇、Nab-太平洋紫杉醇、帕尼妥單抗(Panitumab)、培美曲唑(Pemetrexed)、利妥昔單抗(Rituximab)、他氟泊苷(Tafluposide)、替尼泊苷(Teniposide)、硫鳥嘌呤(Tioguanine)、拓撲替康(Topotecan)、維甲酸(Tretinoin)、戊柔比星(Valrubicin)、威罗菲尼(Vemurafenib)、長春鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、長春瑞濱(Vinorelbine)、伏立諾他(Vorinostat)、羅咪酯肽(Romidepsin)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、6-巰嘌呤(6-MP)、克拉屈濱(Cladribine)、氯法拉濱(Clofarabine)、氟尿苷(Floxuridine)、氟達拉濱(Fludarabine)、噴司他丁(Pentostatin)、絲裂黴素、伊沙匹隆(ixabepilone)、雌莫司汀(Estramustine)、潑尼松(prednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)或其組合。
在各種實施例中，化學治療劑為基於鉑之抗腫瘤劑。基於鉑之抗腫瘤劑之實例包括(但不限於)奧沙利鉑、順鉑、脂鉑(順鉑之脂質體形式)、卡鉑、賽特鉑(satraplatin)、皮卡鉑(picoplatin)、奈達鉑(nedaplatin)及三鉑(triplatin)及其功能等效物、類似物、衍生物、變異體或鹽。
在各種實施例中，化學治療劑為紫杉烷。紫杉烷之實例包括(但不限於)太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇及卡巴他賽(cabazitaxel)及其功能等效物、類似物、衍生物、變異體或鹽或調配物，諸如白蛋白結合型紫杉醇、紫杉醇鹼、膠束化紫杉醇。
在各種實施例中，化學治療劑為蒽環黴素。蒽環黴素之實例包括(但不限於)阿黴素、道諾黴素、表柔比星、伊達比星、吡柔比星(pirarubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、戊柔比星及米託蒽醌及其功能等效物、類似物、衍生物、變異體或鹽。
有效量之化學治療劑之典型劑量可在製造商推薦之範圍內，其中使用已知之分子或化合物，且亦如熟習此項技術者藉由在細胞中之活體外反應或在動物模型中之活體內反應所示。該等劑量在濃度或量方面通常可減小高達約一個數量級，而不損失相關之生物活性。實際劑量可取決於醫師之判斷、患者之病況及治療方法例如基於相關培養細胞或組織培養組織樣本之活體外反應性或在適當動物模型中觀察之反應的有效性。
在各種實施例中，化學治療劑按約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg藥劑/kg體重或其組合投與。在各種實施例中，化學治療劑按約0.001-0.01、 0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg藥劑/m2體表面積或其組合投與。此處，“mg藥劑/kg體重”係指每公斤個體體重之藥劑mg數，且“mg藥劑/m2體表面積”係指每m2個體體表面積之藥劑mg數。
在各種實施例中，化學治療劑之有效量為約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000μg/kg/天或其組合中之任何一者或多者。在各種實施例中，化學治療劑之有效量為約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000μg/m2/天或其組合中之任何一者或多者。在各種實施例中，化學治療劑之有效量為約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg/kg/天或其組合中之任何一者或多者。在各種實施例中，化學治療劑之有效量為約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、 10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg/m2/天或其組合中之任何一者或多者。此處，“μg/kg/天”或“mg/kg/天”係指每天每公斤個體體重之藥劑μg或mg數，且“μg/m2/天”或“mg/m2/天”係指每天每m2個體體表面積之藥劑μg或mg數。
在各種實施例中，化學治療劑可投與一次、兩次、三次或三次以上。在各種實施例中，化學治療劑可每天投與1-3次、每週投與1-7次、每個月投與1-9次或每年投與1-12次。在各種實施例中，化學治療劑可投與持續約1-10天、10-20天、20-30天、30-40天、40-50天、50-60天、60-70天、70-80天、80-90天、90-100天、1-6個月、6-12個月或1-5年。在各種實施例中，化學治療劑可每天一次(SID/QD)、每天兩次(BID)、每天三次(TID)、每天四次(QID)或每天四次以上投與以便向個體傳遞有效量之化學治療劑，其中有效量為本文所述劑量中之任何一者或多者。
根據本發明，TGFβ信號傳遞抑制劑及/或化學治療劑可使用適當之投藥模式來投與，例如製造商推薦之投藥模式，其中使用已知之分子或化合物。如本文所述，TGFβ信號傳遞抑制劑(例如，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物)與化學治療劑相繼投與，其中TGFβ信號傳遞抑制劑(例如，曲貝德生或其變異體、衍生物或類 似物)在投與化學治療或放射治療之前投與。根據本發明，可利用各種途徑來投與所主張組合物及方法之TGFβ信號傳遞抑制劑及化學治療劑，包括(但不限於)腫瘤內、血管內、靜脈內、動脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、氣霧劑、經鼻、經由吸入、經口、透黏膜、經皮、非經腸、植入泵或貯器、連續輸注、腸施用、表面施用、局部施用、膠囊及/或注射。在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑可經顱內、心室內、鞘內、硬膜上、硬腦膜內、表面、腫瘤內、血管內、靜脈內、動脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、鼻內或經口投藥。在各種實施例中，化學治療劑可經顱內、心室內、鞘內、硬膜上、硬腦膜內、表面、腫瘤內、血管內、靜脈內、動脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、鼻內或經口投藥。在一些實施例中，使用相同途徑投與TGFβ信號傳遞抑制劑(例如，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物)及化學治療劑。在一些實施例中，使用不同途徑投與TGFβ信號傳遞抑制劑及化學治療劑。
在各種實施例中，根據本發明之組合物可含有任何醫藥學上可接受之賦形劑。如本文所用，“賦形劑”為與組合物或配方之活性成分一起調配之天然或合成物質，其包括在內用於使組合物或配方堆積之目的。因此，“賦形劑”常稱為“增積劑”、“填充劑”或“稀釋劑”。作為非限制性實例，可向本文所述之組合物中添加一種或多種賦形劑並增加組合物之體積或大小以便一份組合物剛好放入一個膠囊或錠劑中。又，“賦形劑”可增強最終劑型 中之活性成分，諸如促進活性成分之吸收或溶解。“醫藥學上可接受之賦形劑”意謂適用於製備通常安全、無毒且有利之醫藥組合物的賦形劑，且包括對於獸醫學使用以及對於人類醫藥學使用而言可接受之賦形劑。該等賦形劑可為固體、液體、半固體或在氣霧劑組合物之情形下可為氣態。賦形劑之實例包括(但不限於)澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、潤溼劑、乳化劑、著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑、抗氧化劑、增塑劑、膠凝劑、增稠劑、硬化劑、定型劑、懸浮劑、界面活性劑、保溼劑、載劑、穩定劑及其組合。
在各種實施例中，根據本發明之組合物可含有任何醫藥學上可接受之載劑。如本文所用之“醫藥學上可接受之載劑”係指在將所關注化合物自身體之一個組織、器官或部分運載或輸送至身體之另一組織、器官或部分中所涉及之醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑。舉例而言，載劑可為液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料或其組合。載劑之每種組分必須“在醫藥學上可接受”，即其必須與調配物之其他成分相容。其亦必須適用於與其可能接受之任何組織或器官接觸，意謂其必須不具有毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或過度超過其治療益處之任何其他併發症之風險。
根據本發明之組合物亦可在脂質體中、經囊封、製成錠劑或在乳液或糖漿中製備以供口服。在一些實 施例中，用組織特異性抗體塗佈包含曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物之脂質體。在某些實施例中，製備包含曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物之組合物以供藉由注射(例如，靜脈內、皮下、肌肉內等)投與。在某些該等實施例中，醫藥組合物包含載劑且在水溶液中調配，諸如水或生理學上相容之緩衝劑，諸如漢克斯溶液(Hanks's solution)、林格式溶液(Ringer's solution)或生理鹽水緩衝劑。在某些實施例中，包括其他成分(例如，有助於溶解或充當防腐劑之成分)。在某些實施例中，使用適當液體載劑、懸浮劑及其類似物製備注射型懸浮液。用於注射之某些醫藥組合物呈現為單位劑型，例如在安瓿或多劑量容器中。用於注射之某些醫藥組合物為在油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。適用於供注射之醫藥組合物中之某些溶劑包括(但不限於)親脂性溶劑及脂肪油(諸如芝麻油)、合成脂肪酸酯(諸如油酸乙酯或三酸甘油酯)及脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視情況，該等懸浮液亦可含有合適之穩定劑或增加醫藥劑溶解度之藥劑以便使得可製備高濃度溶液。
可添加醫藥學上可接受之固體或液體載劑以便增強或穩定組合物或便於製備組合物。液體載劑包括糖漿、花生油、橄欖油、甘油、鹽水、醇類及水。固體載劑包括澱粉、乳糖、硫酸鈣、二水合物、白土、硬脂酸鎂或 硬脂酸、滑石、果膠、阿拉伯膠(acacia)、瓊脂或明膠。載劑亦可包括單獨或與蠟一起之持續釋放型材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
根據習知藥學技術製備組合物，該等技術對於散劑形式而言包涵幹磨、混合及摻合；對於錠劑形式而言包涵研磨、混合、粒化及壓縮(必要時)；或對於硬質明膠膠囊形式而言包涵研磨、混合及填充。在使用液體載劑時，製劑將為糖漿、酏劑、乳液或水性或非水性懸浮液之形式。該種液體調配物可直接經口(p.o.)投與或填充至軟質明膠膠囊中。
根據本發明之組合物可按治療有效量傳遞。準確之治療有效量為就在給定個體中之治療功效而言將產生最有效結果的組合物之量。此量將視多種因素而變化，包括(但不限於)治療性化合物之特徵(包括活性、藥物動力學、藥效學及生物可用性)、個體之生理學狀況(包括年齡、性別、疾病類型及階段、一般身體狀況、對給定劑量之反應及藥物類型)、調配物中之醫藥學上可接受之載劑的性質及投藥途徑。熟習臨牀及藥理學技術者將能夠經由常規實驗，例如藉由監控個體對投與化合物之反應且相應地調整劑量來確定治療有效量。關於其他指導，參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro編，第20版，Williams & Wilkins PA,USA)(2000)。
在投與患者之前，可向組合物中添加調配劑。液體調配物可為較佳的。舉例而言，該等調配劑可包括油類、聚合物、維生素、碳水化合物、胺基酸、鹽、緩衝劑、白蛋白、界面活性劑、增積劑或其組合。
碳水化合物調配劑包括糖或糖醇，諸如單醣、二醣或聚醣或水溶性葡聚醣。醣類或葡聚醣可包括果糖、右旋糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麥芽糖、蔗糖、葡聚糖、聚三葡萄糖、糊精、α及β環糊精、可溶性澱粉、羥乙基澱粉及羧甲基纖維素或其混合物。“糖醇”定義為具有-OH基團之C4至C8烴且包括半乳糖醇、肌醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、甘油及阿拉伯糖醇。上文提及之該等糖或糖醇可個別地或組合使用。對所用量無固定限制，只要糖或糖醇在水性製劑中可溶即可。在一實施例中，糖或糖醇之濃度在1.0w/v%與7.0w/v%之間，更佳在2.0與6.0w/v%之間。
胺基酸調配劑包括左旋(L)形式之肉鹼、精胺酸及甜菜鹼；然而，可添加其他胺基酸。
聚合物調配劑包括平均分子量在2,000與3,000之間之聚乙烯吡咯啶酮(PVP)或平均分子量在3,000與5,000之間之聚乙二醇(PEG)。
亦較佳在組合物中使用緩衝劑來使溶液在凍乾之前或在復水之後之pH變化最小化。大多數之任何生理學緩衝劑均可使用，包括(但不限於)檸檬酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽及麩胺酸鹽緩衝劑或其混合物。在一些實施 例中，濃度為0.01至0.3莫耳濃度。可添加至調配物中之界面活性劑在EP No.270,799及268,110中展示。
用於增加循環半衰期之另一種藥物傳遞系統為脂質體。製備脂質體傳遞系統之方法在Gabizon等人，Cancer Research(1982)42：4734；Cafiso,Biochem Biophys Acta(1981)649：129；及Szoka,Ann Rev Biophys Eng(1980)9：467中論述。其他藥物傳遞系統在此項技術中已知且例如在Poznansky等人，DRUG DELIVERY SYSTEMS(R.L.Juliano編，Oxford,N.Y.1980)，第253-315頁；M.L.Poznansky,Pharm Revs(1984)36：277中描述。
在製備液體組合物之後，可將其凍乾以防降解及保持無菌。用於凍乾液體組合物之方法為一般熟習此項技術者所知。剛好在使用前，可用可包括其他成分之無菌稀釋劑(例如林格式溶液、蒸餾水或無菌鹽水)使組合物復水。復水之後，使用熟習此項技術者已知之彼等方法將組合物投與個體。
可藉由習知之熟知殺菌技術對本發明之組合物殺菌。所得溶液可經封裝以供使用或在無菌條件下過濾且凍乾，在投藥之前將凍乾之製劑與無菌溶液合併。組合物可視需要含有醫藥學上可接受之助劑物質以接近生理學條件，諸如pH調節劑及緩衝劑、張力調節劑及其類似 物，例如乙酸鈉、乳酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣及穩定劑(例如，1-20%麥芽糖等)。
在本發明之實施例中已揭示多種變化形式及替代要素。又進一步之變化形式及替代要素將為熟習此項技術者所顯而易見。該等變化形式(不受限制)為用於本發明之方法、組合物、套組及系統及可由其診斷、預後或治療之各種病況、疾病及病症的組成模組之選擇。本發明之各種實施例可特定地包括或排除任何該等變化形式或要素。
儘管本文中使用開放型術語“包含”作為諸如包括、含有或具有之術語的同義詞來描述及主張本發明，但本發明或其實施例或者可使用諸如“由......組成”或“基本上由......組成”之替代性術語來描述。
在一些實施例中，用於描述及主張本發明之某些實施例的表述成分之量、諸如濃度、反應條件等之特性的數值應理解為在一些情形下由術語“約”來修飾。因此，在一些實施例中，在書面描述及隨附申請專利範圍中所示之數值參數為欲由特定實施例獲得之可視所需特性而變化之近似值。在一些實施例中，數值參數應根據所報導之有效數位且藉由應用一般之捨入技術來理解。儘管描述本發明一些實施例之廣泛範疇之數值範圍及參數為近似值，但特定實例中所示之數值均儘可能準確報導。本發明一些實施例中呈現之數值可含有由自其各自之測試測量值中可見之標準偏差必然產生之某些誤差。
對本文所揭示本發明之替代要素或實施例之分組並非理解為限制。可提及每個組成員且個別地或與其他組成員或本文可見之其他要素任意組合來主張。一組之一個或多個成員可出於便利性及/或可專利性之原因而包括於一組中或由一組中刪除。當發生任何該種包涵或刪除時，規定在本文中認為含有所修飾之分組，因此滿足在隨附申請專利範圍中所用之所有Markush分組的書面描述。
在各種實施例中，個體為人類。在各種實施例中，個體為哺乳動物個體，包括(但不限於)人類、猴、猿、狗、貓、奶牛、馬、山羊、豬、兔、小鼠及大鼠。在一些實施例中，個體為癌症之動物模型。
方法
本文提供在有需要之個體中使腫瘤對抗腫瘤治療敏感之方法。該等方法包括提供包含TGFβ信號傳遞抑制劑之組合物且向個體投與有效量之組合物以便使腫瘤敏感，由此組成或基本上由此組成。在一實施例中，腫瘤為胰臟腫瘤。在另一實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑為對TGFβ2具有特異性之反義寡核苷酸。在一實施例中，對TGFβ2具有特異性之反義寡核苷酸為曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物。
在一些實施例中，在有需要之個體中治療、抑制、減輕癌症之嚴重性或預防癌轉移之方法包括首先使用 如本文所述之TGFβ信號傳遞抑制劑使腫瘤敏感且隨後投與外源治療劑，包括化學治療劑、放射治療或其組合。
本文亦提供在有需要之個體中治療癌症之方法。該等方法包括提供包含TGFβ信號傳遞抑制劑之組合物且向個體投與有效量之組合物以治療個體之癌症，由此組成或基本上由此組成。在一實施例中，癌症為胰臟癌。在另一實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑為對TGFβ2具有特異性之反義寡核苷酸。在一實施例中，對TGFβ2具有特異性之反義寡核苷酸為曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物。該等方法另外包括投與外源治療，包括化學治療、放射治療、激素治療或其組合。在一些實施例中，在投與如本文所述之化學治療劑、放射治療或其組合之前投與曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物。
本文另外提供在有需要之個體中抑制癌症之方法。該等方法包括提供包含TGFβ信號傳遞抑制劑之組合物且向個體投與有效量之組合物以便在個體中抑制癌症，由此組成或基本上由此組成。在一實施例中，癌症為胰臟癌。在另一實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑為對TGFβ2具有特異性之反義寡核苷酸。在一實施例中，對TGFβ2具有特異性之反義寡核苷酸為曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物。該等方法另外包括投與外源治療，包括化學治療、放射治療、激素治療或其組合。在一些實施例中，在投與如本文所述之化學治療劑、放射治療或其組合之前投與曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物。
本文亦提供在有需要之個體中減小癌症之嚴重性之方法。該等方法包括提供包含TGFβ信號傳遞抑制劑之組合物且向個體投與有效量之組合物以便在個體中減小癌症之嚴重性，由此組成或基本上由此組成。在一實施例中，癌症為胰臟癌。在另一實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑為對TGFβ2具有特異性之反義寡核苷酸。在一實施例中，對TGFβ2具有特異性之反義寡核苷酸為曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物。該等方法另外包括投與外源治療，包括化學治療、放射治療、激素治療或其組合。在一些實施例中，在投與如本文所述之化學治療劑、放射治療或其組合之前投與曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物。
本文另外提供在有需要之個體中預防癌轉移之方法。該等方法包括提供包含TGFβ信號傳遞抑制劑之組合物且向個體投與有效量之組合物以便在個體中預防癌轉移，由此組成或基本上由此組成。在一實施例中，癌症為胰臟癌。在另一實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑為對TGFβ2具有特異性之反義寡核苷酸。在一實施例中，對TGFβ2具有特異性之反義寡核苷酸為曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物。該等方法另外包括投與外源治療，包括化學治療、放射治療、激素治療或其組合。在一些實施例中，在投與如本文所述之化學治療劑、放射治療或其組合之前投與曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物。
本文另外提供在有需要之個體中減小胰臟腫瘤負荷之方法。該等方法包括提供包含TGFβ信號傳遞抑制劑之組合物且向個體投與有效量之組合物以便在個體中減小胰臟腫瘤負荷，由此組成或基本上由此組成。在一實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑為對TGFβ2具有特異性之反義寡核苷酸。在一實施例中，對TGFβ2具有特異性之反義寡核苷酸為曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物。該等方法另外包括投與外源治療，包括化學治療、放射治療、激素治療或其組合。在一些實施例中，在投與如本文所述之化學治療劑、放射治療或其組合之前投與曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物。
在本文所述方法之一些實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑為特異性地標靶TGFβ之反義分子。在一些實施例中，反義分子為反義核酸、反義聚核苷酸、反義聚去氧核苷酸、反義寡核苷酸或反義寡去氧核苷酸。與TGFβ基因之表現或由未經反義寡核苷酸標靶之TGFβ基因編碼之TGFβ的活性或水準相比，抑制/阻斷/減速/減小將為其至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%或99%以上。在某些實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑為對人類TGFβ2 mRNA具有特異性之硫代磷酸酯反義寡去氧核苷酸。在一實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑為曲貝德生(AP12009)或其變異體、衍生物或類似物。在一實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑包含如SEQ ID NO：1中所示之序列 5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3’，由其組成或基本上由其組成。在一些實施例中，不需要曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物減小化學治療劑之IC50及/或曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物不減小化學治療劑之IC50。舉例而言，如本文實例1及2中所述，曲貝德生與替莫唑胺組合在神經膠質瘤細胞中並無優勢或曲貝德生與5-氟尿嘧啶組合在胰臟癌細胞或結腸癌細胞中並無優勢。
在本文所述方法之一些實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物在投與化學治療劑或放射治療之前經由連續輸注靜脈內投與一個、兩個、三個、四個、五個或五個以上用藥7天且停藥7天之週期。在一些實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物在投與化學治療劑或放射治療之前經由連續輸注靜脈內投與一個、兩個、三個、四個、五個或五個以上用藥4天且停藥10天之週期。在一實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物在投與化學治療劑或放射治療之前經由連續輸注靜脈內投與一個用藥4天且停藥10天之週期。在一實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物在投與化學治療劑或放射治療之前經由連續輸注靜脈內投與兩個用藥4天且停藥10天之週期。在一實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物在投與化學治療劑或放射治療之前經由連續輸注靜脈內投與三個用藥4天且停藥10天之週期。在一實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似 物在投與化學治療劑或放射治療之前經由連續輸注靜脈內投與四個用藥4天且停藥10天之週期。
在本文所述方法之各種實施例中，用於本文所述方法之化學治療劑包括(但不限於)替莫唑胺、放線菌素、阿里維A酸、全反式視黃酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、貝伐珠單抗、貝沙羅汀、博萊黴素、硼替佐米、卡鉑、卡培他濱、西妥昔單抗、順鉑、瘤克寧錠、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、道諾黴素、歐洲紫杉醇、去氧氟尿苷、阿黴素、脂質體囊封之阿黴素(諸如Doxil(聚乙二醇化形式)、Myocet(非聚乙二醇化形式)及Caelyx)、表柔比星、埃坡黴素、埃羅替尼、依託泊苷、氟尿嘧啶、醛葉酸、吉非替尼、吉西他濱、羥基脲、伊達比星、伊馬替尼、伊匹單抗、伊立替康、奈米脂質體伊立替康(Nal-IRI)、氮芥、美法侖、巰嘌呤、甲胺喋呤、米託蒽醌、奧瑞珠單抗、奧法木單抗、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、紫杉醇鹼、白蛋白結合型紫杉醇、膠束化紫杉醇、蛋白結合太平洋紫杉醇、Nab-太平洋紫杉醇、帕尼妥單抗、培美曲唑、利妥昔單抗、他氟泊苷、替尼泊苷、硫鳥嘌呤、拓撲替康、維甲酸、戊柔比星、威罗菲尼、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春瑞濱、伏立諾他、羅咪酯肽、5-氟尿嘧啶(5-FU)、6-巰嘌呤(6-MP)、克拉屈濱、氯法拉濱、氟尿苷、氟達拉濱、噴司他丁、絲裂黴素、伊沙匹隆、雌莫司汀、潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松或其組合。
在本文所述方法之各種實施例中，用於本文所述方法之外源治療包括放射治療。用於放射治療之輻射可為電離化輻射。放射治療亦可為γ射線、X射線或質子束。放射治療之實例包括(但不限於)外放射治療、間質植入放射性同位素(I-125、鈀、銥)、放射性同位素(諸如鍶-89)、胸放射治療、腹膜內P-32放射治療及/或總體腹盆腔放射治療。關於放射治療之一般綜述，參見Hellman，第16章：Principles of Cancer Management：Radiation Therapy，第6版，2001,DeVita等人編，J.B.Lippencott Company,Philadelphia。放射治療可用外放射或遠距治療之形式投與，其中輻射來自遠程來源。放射治療亦可用內治療或近距治療之形式投與，其中放射源置於體內接近癌細胞或腫瘤團處。亦涵蓋使用光動力治療，其包括投與光敏劑，諸如血紫質及其衍生物、維替泊芬(Vertoporfin，BPD-MA)、酞青素、光敏劑Pc4、去甲氧基-竹紅菌素A；及2BA-2-DMHA。
在本文所述方法之各種實施例中，用於本文所述方法之外源治療包括激素治療。激素治療用藥例如可包含激素促效劑、激素拮抗劑(例如，氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、他莫昔芬(tamoxifen)、雷諾昔芬(raloxifene)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate，LUPRON)、LH-RH拮抗劑)、激素生物合成及加工抑制劑及類固醇(例如，地塞米松、 類視色素、三角肌(deltoid倍他米鬆(betamethasone)、皮質醇、可體松、潑尼松、去氫睾固酮(dehydrotestosterone)、糖皮質素、礦物皮質素、雌激素、睾酮、孕酮)、維生素A衍生物(例如，全反式視黃酸(ATRA))；維生素D3類似物；抗孕激素(例如，米非司酮(mifepristone)、奧那司酮(onapristone))或抗雄性素(例如，醋酸環丙孕酮)。
如本文所述，有效量之TGFβ抑制劑(例如，TGFβ2抑制劑)之典型劑量可在製造商推薦之範圍內，其中使用已知之治療化合物，且亦如熟習此項技術者藉由活體外反應或在動物模型中之反應所示。該等劑量在濃度或量方面通常可減小高達約一個數量級，而不損失相關之生物活性。實際劑量可取決於醫師之判斷、患者之病況及治療方法例如基於相關培養細胞或組織培養組織樣本(諸如，活組織惡性腫瘤)之活體外反應性或在適當動物模型中觀察之反應的有效性。在各種實施例中，包含TGFβ抑制劑(例如，TGFβ2抑制劑)之本發明組合物可一天一次(SID/QD)、一天兩次(BID)、一天三次(TID)、一天四次(QID)或一天四次以上投與以便向個體傳遞有效量之TGFβ抑制劑(例如，TGFβ2抑制劑)，其中有效量為本文所述劑量中之任何一者或多者。
在各種實施例中，個體選自人類、非人類靈長類動物、猴、猿、狗、貓、奶牛、馬、兔、小鼠及大鼠組成之羣組。
本文描述用於本發明方法之有效量之TGFβ信號傳遞抑制劑(例如，TGFβ2抑制劑或包含TGFβ2抑制劑之組合物)的典型劑量。該等劑量可在製造商推薦之範圍內，其中使用已知之分子或化合物，且亦如熟習此項技術者藉由在細胞中之活體外反應或在動物模型中之活體內反應所示。該等劑量在濃度或量方面通常可減小高達約一個數量級，而不損失相關之生物活性。實際劑量可取決於醫師之判斷、患者之病況及治療方法例如基於相關培養細胞或組織培養組織樣本之活體外反應性或在適當動物模型中觀察之反應的有效性。
在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑按約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg抑制劑/kg體重或其組合投與。在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑按約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg抑制劑/m2體表面積或其組合投與。此處，“mg抑制劑/kg體重”係指每公斤個體體重之抑制劑mg數，且“mg抑制劑/m2體表面積”係指每m2個體體表面積之抑制劑mg數。
在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑之有效量為約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000μg/kg/天或其組合中之任何一者或多者。在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑之有效量為約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000μg/m2/天或其組合中之任何一者或多者。在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑之有效量為約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg/kg/天或其組合中之任何一者或多者。在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑之有效量為約0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-0.5、0.5-5、5-10、10-20、20-50、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000mg/m2/天或其組合中之任何一者或多者。此處，“μg/kg/天”或“mg/kg/天”係指每天每公斤個體體重之抑制劑μg或mg數，且“μg/m2/天”或“mg/m2/天”係指每天每m2個體體表面積之抑制劑μg或mg數。
在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑為曲貝德生(AP12009)或其變異體、衍生物或類似物，且其按每天約50-100、100-150、150-200、200-250、250-300、300-350、350-400、400-450或450-500mg/m2投與。在一些實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物按每天約140、150、160、170或180mg/m2投與。在一些實施例中，曲貝德生或其變異體、衍生物或類似物按每天約310、320、330、340或350mg/m2投與。
在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑可投與一次、兩次、三次或三次以上。在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑可每天投與1至3次、每週投與1至7次、每月投與1至9次或每年投與1至12次。在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑可投與約1至10天、10-20天、20-30天、30-40天、40-50天、50-60天、60-70天、70-80天、80-90天、90-100天、1-6個月、6-12個月或1-5年。在各種實施例中，TGFβ信號傳遞抑制劑可一天一次(SID/QD)、一天兩次(BID)、一天三次(TID)、一天四次(QID)或一天四次以上投與以便向個體傳遞有效量之TGFβ信號傳遞抑制劑，其中有效量為本文所述劑量中之任何一者或多者。
本發明之優勢
TGFβ2在許多晚期腫瘤中過度表現，其在晚期腫瘤中產生遮掩腫瘤且促使患者免疫逃避之微環境。此 對於諸如化學治療之治療劑到達腫瘤細胞造成挑戰。本文中，發明人首次展示使用曲貝德生抑制TGFβ2揭露腫瘤，因此使其對後續化學治療敏感，表明投與治療劑之次序的重要性。美國專利第8,476,246號展示在用曲貝德生與化學治療劑(諸如吉西他濱或替莫唑胺)共同處理細胞株時，化學治療劑之IC50減小；然而，共同投與曲貝德生與化學治療劑對腫瘤負荷或總體存活率之作用尚不清楚。相反，發明人展示在對患者相繼投與曲貝德生及化學治療劑且在化學治療劑之前投與曲貝德生時，患者之總體存活率顯著增加。此外，發明人亦展示若在用曲貝德生治療之前進行化學治療或若在用曲貝德生治療之後不進行化學治療，則患者之總體存活率顯著減小。因此，本發明提供出乎意料之優勢，即在用化學治療劑治療之前用曲貝德生治療胰臟癌患者(如本文所述持續有效數量個週期)使胰臟癌癌症患者之患者總體存活率顯著增加。
實例
將由以下實例進一步解釋本發明，該等實例欲僅為本發明之例示，且不應認為以任何方式限制本發明。提供以下實例以更好地說明所主張之發明且不應理解為限制本發明之範疇。在提及特定材料之範圍內，僅為說明之目的且不欲限制本發明。在不運用創新能力且不偏離本發明範疇之情形下，熟習此項技術者可研發出等效方式或反應物。
實例1
研究目標在於確定AP12009(曲貝德生)治療與5-氟尿嘧啶(5-FU)組合對TGFβ2分泌及HUP-T3胰臟癌細胞與WiDr結腸癌細胞之活體外細胞增殖的影響。
在HUP-T3胰臟癌細胞中，濃度>10μM之5-FU(在第1天治療5h)在7天後量測時劑量依賴性地減少細胞增殖。TGFβ2僅在濃度高於約75μM 5-FU時受到抑制。10μM AP12009以單一治療之方式減少HUP-T3細胞中之細胞增殖(未經治療對照組之53%增殖)及TGFβ2表現(未經治療對照組之42%)。向5-FU中添加10μM AP12009與單獨之5-FU相比並未導致對增殖之任何額外抑制作用。向10μM AP12009中添加5-FU關於TGFβ2表現之抑制作用而言導致低於加和或甚至拮抗作用。
在WiDr結腸直腸癌細胞中，5-FU(僅在第1天治療5h)在高於約38μM之濃度下濃度依賴性地減少細胞增殖。TGFβ2僅在高於約75μM 5-FU之濃度下受到抑制。10μM之AP12009略微減少細胞增殖(未經治療對照組之76%)且對TGFβ2表現具有更顯著之影響(未經治療對照組之54%)。10μM AP12009與5-FU之組合對細胞增殖及TGFβ2表現產生低於加和之作用。
總之，AP12009與5-FU之組合在HUP-T3及WiDr細胞中並未觀測到有益結果。
實例2
用AP12009(曲貝德生)，0至10μM)與不同濃度TMZ(替莫唑胺)之組合持續7天治療A-172神經膠質瘤細胞(治療時程2*2/1*3d)。
在用AP12009與TMZ組合治療(2*2/1*3d)之前，用AP12009預治療(1*2/1*3d)A-172神經膠質瘤細胞未展示任何益處。用TMZ單獨治療(第0天)一天與7天AP12009治療(2*1/1*2/1*3d)組合並未展示任何益處或不利之處。高TMZ濃度(64/160/400μM)以單藥治療形式劑量依賴性地減少A-172細胞之遷移。單藥治療形式之AP12009(10μM)與未經治療之對照組相比並未影響遷移。在組合中，AP12009不影響TMZ對遷移之作用。
TMZ劑量依賴性地並行減少增殖及TGF-β2。AP12009劇烈減少TGFβ2且略微減少細胞增殖。在組合中，觀測到對TGFβ2分泌之抑制的加和作用，而無法偵測到對細胞增殖之可再現有益作用。用於定量細胞毒性之乳糖酶脫氫酶(LDH)釋放分析並未展示可再現之結果。總之，AP12009與TMZ組合在A-172細胞中並無明確有益作用。
實例3 用曲貝德生治療之1/2階段試驗
轉化生長因子-β2(TGF-β2)之過度表現與不良預後相關且藉由誘發增殖、癌轉移、血管生成及免疫抑制而對各種腫瘤之惡性進展產生重要作用。曲貝德生之 P-001試驗-評估在患有已知過量產生TGFβ2之晚期腫瘤患者中靜脈內投與AP 12009(曲貝德生)之安全性及耐受性以確定用曲貝德生治療是否使腫瘤為後續化學治療做好準備。
在本發明之研究中，主要目標在於確定每隔一週持續7天(亦即，用藥7天/停藥7天)或每隔一週持續4天(用藥4天/停藥10天)靜脈內(i.v.)投與曲貝德生之兩個週期的最大耐受劑量(MTD)及劑量限制毒性(DLT)。次要目標包括評定每隔一週持續7天(亦即，用藥7天/停藥7天)或每隔一週持續4天(用藥4天/停藥10天)靜脈內投與曲貝德生之抗腫瘤活性。
開放型I/II階段劑量遞增研究
此研究之遞增流程旨在確定每隔一週持續7天(用藥7天/停藥7天)或每隔一週持續4天(用藥4天/停藥10天)以連續靜脈內輸注形式投與兩個週期曲貝德生之MTD(因此稱為‘核心研究期’)。
一般而言，計劃每個治療組中納入至少3名可評估患者之羣體。對於每個羣體而言，由期中分析評定直至核心研究期(用於DLT評定之時期，週期1及週期2)結束時獲得之安全數據並由數據安全監督委員會(Data and Safety Monitoring Board，DSMB)來評估。若結果指示經治療之患者已耐受該方案，則下一組之3名可評估患者則接受下一更高劑量。若該3名患者中之2名經歷DLT，則用於後續治療組之可評估患者的數量增加 至6以便進一步評估毒性。由於DLT引起之不良事件(AE)而由治療之臨牀醫師退出研究之患者並不被替代，而用於確定MTD及評估研究藥物之安全性。若患者由於其他原因退出，則將其替代直至治療組完整。
根據以下程序確定MTD：若1組中2/3之患者經歷DLT，則在同一治療組中再納入3名患者。若該等另外3名患者中至少1名亦滿足DLT之毒性標準，則測定兩個週期之MTD；否則經DSMB同意繼續劑量遞增。兩個週期之MTD則定義為同一治療組中不超過2/3或2/6之患者經歷DLT之劑量。遵循此程序直至達到MTD。
在DSMB認可下，在劑量遞增完成後，納入另一更大組之患者且採用用藥4天/停藥10天之時程按每天140mg/m2之劑量進行治療。該組欲包括至少12名經組織學或細胞學證實診斷為III期或IV期胰臟癌(分別對應於IVa期及IVb期AJCC 1997)之患者及至少12名III期或IV期黑素瘤患者。
研究結束定義為對於最後一組之所有患者而言已滿足以下標準之一的點：(1)達到納入最後一名患者後12個月之時間點，或(2)對於最後一組而言達到中值總體存活率(OS)(亦即，一半以上之患者在隨訪期間已死亡)。
儘管基於臨牀前毒理學結果，對於較低劑量組預期低毒性概況，但並不進行加速遞增且自開始時每個劑量組即包括3名可評估之患者。不進行加速遞增係因為該 等患者通常展示複雜範圍之疾病相關症狀，其可與曲貝德生之潛在毒性重複；因此，3名可評估患者提供更多信息以便可更好地評定藥物相關毒性。一般而言，按時間次序納入患者，但若可能，則在每個治療組中，尤其在首次觀測到毒性之較高劑量組中，每個疾病羣體中應理想地包括至少1名患者。
研究患者
研究中總計納入62名患者；38名胰臟癌患者、19名黑素瘤患者及5名結腸直腸癌患者。所有患者(除1名胰臟癌患者以外)均由曲貝德生來治療且因此安全羣體/全分析集(FAS)中包含61名患者。七名胰臟癌患者、1名黑素瘤患者及3名結腸直腸癌患者在核心研究期間退出；因此，50名患者完成核心研究(30名患胰臟癌、18名患黑素瘤且2名患結腸直腸癌)。
核心研究期之後，25名胰臟癌患者、16名黑素瘤患者及1名結腸直腸癌患者在延伸研究期繼續治療，在此期間大多數該等患者在接受總計10個治療週期之前過早中斷。3名胰臟癌患者及1名黑素瘤患者完成整個延伸研究期。應注意，若在此時間點時觀測到進行性疾病跡象，則要求研究者在第4個治療週期後中斷對患者之治療。
在61名納入之患者中，向DSMB提供52名患者(30名患胰臟癌、18名患黑素瘤且4名患結腸直腸癌)用於在核心研究期(第1週期及第2週期)進行DLT評定， 因為其滿足如實驗方案中所定義之各自之標準。平均年齡為60.3歲(±9.6歲)。所有患者均為高加索人(Caucasian)。17名胰臟癌患者(45.9%)、8名黑素瘤患者(42.1%)及5名結腸直腸癌患者(100%)為男性。胰臟癌患者之基線平均體重(65.4kg)低於黑素瘤(78.3kg)或結腸直腸癌患者(78.6kg)。
納入標準
此研究之納入標準如下：(1)患者在任何研究相關程序之前提供書面知情同意；(2)患者至少18歲且不大於75歲；(3)患者為男性或未懷孕、未哺乳女性；(4)胰臟癌患者在組織學或細胞學上確認診斷為III期或IV期胰臟癌(AJCC 2002，對應於IVA期或IVB期AJCC 1997)；(5)黑素瘤患者在組織學或細胞學上確認診斷為III期或IV期黑素瘤(AJCC 2002)；(6)結腸直腸癌患者在組織學或細胞學上確認診斷為III期或IV期結腸直腸癌(AJCC 2002)(從最後一組排除)；(7)患者不順從或不再順從確定形式之治療；(8)患者具有至少1處可量測之病變；(9)患者具有至少80%之Karnofsky體能狀態；(10)患者已由任何先前治療引起之急性毒性恢復；及(11)患者展示如由以下實驗值評定之適當器官功能：(a)血清肌酐及尿素<正常值上限(ULN)之2倍；(b)丙胺酸轉胺酶(ALT)與天門冬胺酸轉胺酶(AST)<3 ULN(在肝轉移之情形下：<5x ULN)；鹼性磷酸酶(AP)<3 ULN；且膽紅素<2.5mg/dL；(c)凝血酶原時間(PT) <1.5倍國際標準化比率(INR)且部分凝血活酶時間(PTT)<1.5倍ULN；(d)血紅素>9g/dL；(e)血小板>100 x 109/L；(f)白血球(WBC)計數>3.0 x 109/L；及(g)嗜中性球絕對計數(ANC)>1.5 x 109/L。
排除標準
此研究之排除標準如下：(1)患者無法遵守實驗方案規則；(2)患者為懷孕或哺乳女性；(3)患者在進入研究前12週內接受抗腫瘤放射治療、在4週內接受腫瘤手術或在2週內接受具有確定抗腫瘤作用之任何其他治療；(4)患者正在服藥或可能需要其他禁止之合併用藥；在研究過程期間嚴格避免投與皮質類固醇；(5)患者在進入研究前30天內已參與研究藥物之另一臨牀試驗；(6)患者具有腦轉移病史。若懷疑腦轉移，則對頭骨進行電腦斷層攝影(CT)掃描。這在無症狀之患者中為非強制的；(7)患者展示臨牀上顯著之心血管異常，諸如頑固性高血壓、鬱血性心臟衰竭、不穩定心絞痛或心律不整控制不良或在治療前6個月內患有心肌梗塞；(8)患者在進入研究前6個月內患有胃潰瘍或十二指腸潰瘍或由於高消耗非類固醇消炎藥(NSAID)而存在胃腸道潰瘍風險；(9)患者活動性感染人類免疫缺陷病毒(HIV)、B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)；(10)患者患有臨牀上顯著之急性病毒、細菌或真菌感染；(11)患者患有可被認為將成為不可接受之風險的急性醫學問題或可能成為開 始研究治療之禁忌的任何病況；(12)患者對此研究中所用試劑具有過敏病史；(13)患者因藥物濫用或酗酒而出名；(14)患者展示顯著精神障礙/無行為能力或限制行為能力；(15)患者具有QT延長症候羣病史或平均心率校正之QT間隔(QTc)時間480msec。由在輸注開始前進行之3次單獨之心電圖(ECG)計算平均QTc時間：2次ECG在篩選/基線處(其間最小間隔1小時)且1次ECG在開始輸注前1小時之內。
用藥7天且停藥7天之時程的臨牀起始劑量係基於在作為最相關物種之食蟹猴中無嚴重毒性之最低觀測不良作用水準(Lowest-Observed-Adverse-Effect-Level，LOAEL)。在成年人中基於體表面積而言，4mg/kg體重(b.w.)/天之此LOAEL等效於接近1.3mg/kg b.w./天或48mg/m2/天。對該等數值進行下捨入並將安全起始劑量定義為40mg/m2/天，在人類中等效於約1mg/kg b.w./天。一種替代方法將基於在小鼠體內之劑型單一劑量毒性研究中獲得之300mg/kg b.w.之最低致命劑量(LLD)(在大鼠體內其確定為1000mg/kg)，此時1/10之小鼠死亡(LLD10)。根據標準方法，基於體表面積，10%之此劑量(30mg/kg)則將定義為產生90mg/m2/天之臨牀起始劑量。最後，選擇兩個替代物中之較低者作為起始劑量。
為確定用藥4天且停藥10天時程之起始劑量，已考慮每個治療週期之研究藥物的累積劑量(而非每日劑量)。所建議之用藥4天且停藥10天時程之每日劑量(140mg/m2/天或560mg/m2/週期或約3.5mg/kg/天)仍保持略低於初始用藥7天且停藥7天時程之MTD的每日劑量(約4mg/kg/天)。另外，該劑量僅投與4天而非7天。因此，對於用藥4天、停藥10天之時程而言，140mg/m2/天之起始劑量由DSMB以及由協調研究者評定為安全。基於關於用藥7天且停藥7天時程之各種劑量所觀測之不良事件，決定對用藥4天且停藥10天之時程考察高達330mg/m2/天之劑量。
不管曲貝德生之非親脂性特性，對體表面積進行調整以便使慣例適應腫瘤學及參與之研究中心。
安全評估
安全羣體由61名患者組成，代表對於所有患者均開始至少一次曲貝德生輸注。根據實驗方案，根據以下程序確定MTD：若一組中2/3之患者經歷劑量限制性毒性，則再將3名患者納入同一治療組中。若此第二組中再有至少1名患者滿足毒性標準，則確定兩個週期之MTD(否則繼續遞增)。兩個週期之MTD則定義為同一治療組中不超過2/3或2/6之患者經歷DLT時之劑量。與此一致地，若第一組中之3名患者展示DLT，則排除第二組。在第一組中2名患者經歷明確指示達到MTD之DLT 的情形下，亦可忽略第二組。繼續進行所述程序直至達到MTD。
用藥7天且停藥7天與用藥4天且停藥10天之劑量遞增時程中之每組的患者數量在3名與6名患者之間變化。按用藥4天且停藥10天時程以140mg/m2/天治療之最後一組含有28名患者(患胰臟癌及黑素瘤者各14名)。每組之中值週期數在1.5與5.0之間變化。在核心研究期期間，每天之中值曲貝德生劑量反映各自之劑量組，對於用藥7天且停藥7天時程之第4組每天可見最高中值劑量(167.9mg/m2/天)。
用藥7天且停藥7天方案(N=11)之MTD為160mg/m2/d，而對於用藥4天且停藥方案(N=27)而言，即使在330mg/m2/d之最高劑量下仍未達到MTD。
對於總計4名患者，2名患者患胰臟癌且2名患者患結腸直腸癌，宣佈DLT。由於該等患者中有3名在用藥7天且停藥7天時程中接受240mg/m2/天時經歷DLT(2例3級血小板減少症、1例3級斑狀丘疹)，，因此對於用藥7天且停藥7天時程而言，將160mg/m2/天之下一較低給藥方案確定為MTD。
第4名患者在用藥4天且停藥10天時程中接受140mg/m2/天輸注後，經歷劑量限制之3級上消化道出血。在用藥4天且停藥10天時程中未觀察到其他DLT且對於此時程未確定MTD(最高劑量測試330mg/m2/天)。
研究期間，14名患者(23.0%)總計經歷23次導致治療中斷之治療後出現之不良事件(TEAE)：9名胰臟癌患者(24.3%)、3名黑素瘤患者(15.8%)及2名結腸直腸癌患者(40.0%)。經歷導致治療中斷之TEAE之患者頻率在用藥7天且停藥7天時程中(7名患者[41.2%])略高於按用藥4天且停藥10天時程治療之患者(7名[15.9%])。且如表1中所示，用藥7天、停藥7天時程之嚴重不良事件(SAE)高於用藥4天、停藥10天時程。
功效評估
在篩選時，代表所有涉及器官之多達10處“可量測病變”(亦即，在最長直徑為2cm之至少1個維度可準確量測之病變)經識別為用於腫瘤反應評定之“標靶病變”且進行量測並記載。所有其他病變定義且記錄為“非標靶病變”。在隨訪期間，在第一個曲貝德生週期開始後，當地調查員每8週測定一次腫瘤反應，而不管患者是否仍在接受治療。腫瘤評定係基於固態腫瘤反應評估標準(RECIST 1.0)之標準。總體腫瘤反應之分類如下：(1)完全反應(CR)：所有標靶及非標靶病變消失且腫瘤標記水準正常化；(2)部分反應(PR)：標靶病變之最長尺寸(LD)總和減少至少30%(以基線總和LD作為參考)及/或存留一個或多個非標靶病變及/或腫瘤標記水準維持在高於正常限值；(3)穩定疾病(SD)：總計LD標靶病變減少小於30%或增加小於20%(自治療開始時起，以最小LD總和作為參考)及/或存留一個或多個非標靶病變及/或腫瘤標記水準維持在高於正常限值；(4)疾病進展(PD)在LD標靶病變總和方面增加至少20%(自治療開始時起，以最小LD總和作為參考)及/或現有非標靶病變明確進展及/或出現一種或多種新病變；(5)未知。
無惡化存活期
無惡化存活期(PFS)定義為從第1天起直至腫瘤惡化或因任何原因死亡之時間。惡化日期為展示惡化之圖像日期或假如治療終止之原因之一為腫瘤惡化時之 治療終止日期(係指如調查員所評定之臨牀惡化)，而無論哪個首先發生。
總體存活率
總體存活率(OS)定義為從第1天起直至因任何原因死亡之時間。在隨訪評定期間，每8週對所有患者進行一次存活率追蹤。在最後一次訪問中(第29次)且在8週之治療後追蹤評定期間記載存活率狀態，且在研究關閉後繼續收集存活率狀態直至數據庫鎖定或直至不再追蹤患者。
胰臟癌
對於用藥4天且停藥10天之方案，具有16名二線患者及11名及以上之三線患者。該等二線患者在數月內之PFS/OS(無惡化存活率/總體存活率之比)在140mg/m2/天、167mg/m2/天及196mg/m2/天之遞增平均劑量下分別為：1.87/5.60(N=6)、1.87/9.93(N=11)及2.72/11.80(N=5)。9.93及11.80之OS高於在1997年至2015年期間之文獻中報導的65例試驗中所報導之最高值(範圍=2.50至9.20/中值=5.50)。相應PFS值與報導文獻一致(範圍=0.00-7.65/中值=2.43)。因此，曲貝德生之OS-PFS極大地優於文獻報導。此表明曲貝德生使得腫瘤對後續治療更為敏感。曲貝德生本身對腫瘤並無影響(圖1)。
二線化學治療後緊接後續曲貝德生4/10方案作為三線與首先以曲貝德生作為二線治療緊接後續治療 患者相比而言無效，其OS為2.80mos(N=9)相對於9.93mos(N=11)，p=0.046，對數-等級統計學(Log-rank statistics)(圖2)。這再次表明曲貝德生使腫瘤對後續治療敏感。後續經化學治療治療之此4/10組的OS為14.7，相對而言無化學治療為2.93mos，p=0.0023，對數-等級統計學(圖3)。這再次表明曲貝德生使腫瘤對後續化學治療敏感。用於該等患者之化學治療展示於下表2中。
藉由並非由PFS支持之優良OS表徵曲貝德生治療。主要在曲貝德生治療後使用化學治療作為三線時可見此作用，對於相反情形，即首先使用化學治療，隨後使用曲貝德生而言並未觀察到OS益處。此數據支持在曲貝德生治療後增強後續化學治療。
上文所述各種方法及技術提供多種途徑來進行本發明。當然，應瞭解並非必然所述之所有目標或優勢均可根據本文所述之任何特定實施例來達成。因此，舉例而言，熟習此項技術者將意識到，該等方法可由達成或最優化如本文教示之一種優勢或一組優勢的方式來進行，而不必然達成如本文所教示或建議之其他目標或優勢。本文中提及多種替代方式。應瞭解，一些較佳實施例特定地包括一種、另一種或若干種特徵，而其他實施例則特定地排除一種、另一種或若干種特徵，同時其他實施例又藉由包括一種、另一種或若干種有利特徵來緩和一種特定特徵。
此外，熟習此項技術者將意識到來自不同實施例之各種特徵的適用性。類似地，上文論述之各種要素、特徵及步驟以及每個該要素、特徵或步驟之其他已知等效物可由一般熟習此項技術者以各種組合用於進行根據本文所述原則之方法。在各種要素、特徵及步驟中，某些將特定地包括在內，而其他則將在不同實施例中特定地排除。
儘管已在某些實施例及實例上下文中揭示本發明，但熟習此項技術者應瞭解，本發明之實施例已超越特定揭示之實施例至其他替代實施例及/或用途及其修改與等效物。
本文中描述本發明之較佳實施例，包括發明人已知進行本發明之最佳模式。經閱讀以上描述，一般熟習此項技術者將顯而易見對彼等較佳實施例之修改。預期熟 習此項技術者可適當採用該等變化，且不同於本文特定所述來實踐本發明。因此，如適用法律所允許，本發明之許多實施例包括隨附申請專利範圍中所引用標的物之所有修改及等效物。此外，除非本文中另外指示或上下文中另外明確否定，否則本發明涵蓋上述要素以其所有可能變化形式之任意組合。
本文提及之所有專利、專利申請案、專利申請案之公開案及其他材料，諸如文章、書、說明書、公開案、文獻、物品及/或其類似物均為所有目的以全文引用之方式併入本文中，除了與其相關之任何申請過程歷史文件、其中任何與本文件不一致或衝突者或其中任何對目前或後來與本發明相關之申請專利範圍之最廣泛範疇具有限制影響者以外。舉例而言，若描述、定義及/或與任何併入材料相關及/或與本發明相關使用術語之間存在任何不一致或衝突，則以本發明中之描述、定義及/或術語使用為準。
應瞭解，本文揭示本發明之實施例係對本發明實施例原則之說明。可採用之其他修改可在本發明之範疇內。因此，舉例而言且不限制，可根據本文教示使用本發明實施例之替代形式。因此，本發明之實施例不限於確切所示及所述者。
上文“實施方式”中描述本發明之各種實施例。儘管該等描述直接描述以上實施例，但應瞭解，熟習此項技術者可設想對本文所示及所述特定實施例之修改 及/或變化。在本發明範圍內之任何該等修改或變化亦欲包括其中。除非特定說明，否則發明人意圖對一般熟習適用技術者給予說明書及申請專利範圍中之詞彙及短語的一般及通用含義。
提供在申請本發明時為申請人所知之本發明各種實施例的以上描述且欲用於說明及描述之目的。本發明之描述不欲為詳盡的，且並非將本發明限制為所揭示之確切形式，且就以上教示而言可能進行多種修改及變化。所述實施例用於解釋本發明及其實際應用之原則且使得其他熟習此項技術者能夠在各種實施例中使用本發明，且各種修改適合所預期之特定用途。因此，預期本發明不限於關於進行本發明所揭示之特定實施例。
儘管已展示且描述本發明之特定實施例，但熟習此項技術者基於本文之教示顯而易見，在不偏離本發明及其較廣泛態樣下可進行變化及修改，且因此隨附申請專利範圍欲在其範疇內涵蓋如在本發明之真實精神及範疇內的所有該等變化及修改。
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Claims (8)

  1. 一種曲貝德生(Trabedersen)於製備在有需要之個體中使腫瘤對化學治療劑敏感之藥物之用途，包括：向該個體投與有效量之曲貝德生至少一個週期以便在該個體中使該腫瘤對化學治療劑敏感，其中在投與該化學治療劑之前投與該曲貝德生。
  2. 一種包含曲貝德生及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物於製備在有需要之個體中治療胰臟癌之藥物之用途，包括：藉由如申請專利範圍第1項之藥物使胰臟腫瘤敏感；及隨後投與有效量之化學治療劑以便治療該個體之胰臟癌。
  3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該曲貝德生包含如SEQ ID NO：1中所示之5'-CGGCATGTCTATTTTGTA-3‘序列。
  4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該曲貝德生不會減小化學治療劑之IC50。
  5. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該曲貝德生係在投與該化學治療劑之前投與，其中該化學治療劑為5-氟尿嘧啶(5-Fluoronracil)、醛葉酸(Folinic Acid)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、絲裂黴素(Mitomycin)、卡培他 濱(Capcitabine)、吉西他濱(Gemcitabine)、氟尿嘧啶、益樂鉑(Eloxatin)、奧沙利鉑、卡培他濱、埃羅替尼(Erlotinib)、奧沙利鉑、5-Fu、埃羅替尼或其組合中之任何一者或多者。。
  6. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該曲貝德生之該有效量為每天50-100mg/m2、每天100-150mg/m2、每天150-200mg/m2、每天200-250mg/m2、每天250-300mg/m2、每天300-350mg/m2、每天350-400mg/m2、每天400-450mg/m2、每天450-500mg/m2或其組合中之任何一者或多者。
  7. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該有效量之該曲貝德生係經由連續輸注按用藥4天且停藥10天之週期經靜脈內投與。
  8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該曲貝德生係在投與該化學治療劑之前投與持續一個、兩個、三個、四個或五個週期，其中該化學治療劑為太平洋紫杉醇、達卡巴嗪或其組合。
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