JP4871732B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明のタンパク質およびまたはペプチドを合成するための一つの方法はメリフィールド合成である。この方法は、tert−ブチルを基礎とする一時的なα−アミノ保護および永続的な側鎖保護のためのベンジル、または置換ベンジル基の使用によって特徴づけられる。最新技術である、ポリスチレンおよびポリエチレングリコールを基礎とする、ペプチド合成に適した100種類を超える異なる置換樹脂が存在する。これらの樹脂は、置換,縮合または付加反応のどれかによるアミノ酸の導入を可能にする。メリフィールド合成に用いられる従来の樹脂は、クロロメチルフェニル置換樹脂である。最初のアミノ酸はBOC−アミノ酸のセシウム塩による塩化物の置換によって樹脂に結合され、ベンジルエステルとの等量を生じる。
1.前の残基のピペリジンを用いた脱保護。
2.洗浄して1から残存試薬を除去。
3.再循環モードでアシル化。
4.洗浄して過剰の試薬を除去。
自動化アプライド・バイオシステムズ社(applied Biosystems)432Aペプチド合成装置を使用できる。
アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アドリアマイシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アンスラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン(Asperlin);アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン(アゾトマイシン(Azotomycin);バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ベンゾデパ;二メシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナルナトリウム;ブロピミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルブシン(Carubicin);カルゼレシン;セデフィンゴール;セツキシマブ;クロラムブシル;シロレマイシン(Cirolemycin);シスプラチン;クラドリビン(Cirolemycin);メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;DACA(N2(ジメチルアミノ)エチルアクリジン−4−カルボキサミド);ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;ダウノマイシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドセタキセル;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェル;クエン酸ドロロキシフェル;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン(Duazomycin);エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン(Elsamitrucin);エンロプラチン;エンプロマート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルズロゾール(Erbulozole);エルロチニブ;塩酸エソルビシン(Esorubicin);エストラムスチン;エストラムスチンリン酸ナトリウム;エタニタゾール;エチオダイズド油I131;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;5−FdUMP;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲフィチニブ;塩酸ゲムシタビンゲムシタビン;金Au198;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルブシン;イフォスファミド;イルモホシン;メシル酸イマチニブ;インターフェロンアルファ−2a;インターフェロンアルファ−2b;インターフェロンアルファ−n1;インターフェロンアルファ−n1;インターフェロンベータ−Ia;インターフェロンガンマ−Ib;イプロプラチン;イレッサ;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトキシソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;マイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;マイトカルシン(Mitocarcin);ミトクロミン;マイトギリン(Mitogillin);マイトマルシン(Mitomalcin);マイトマイシン;マイトスパー(Mitosper);ミトタン;塩酸ミトザントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン(Peliomycin);ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;プロマイシン;塩酸プロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;リツキシマブ;ログレチミド;サフィノール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スプロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;ストロンチウム塩化物Sr89;スロフェヌル;タリソマイシン;タキサン;タキソイド;テコガランナトリウム;テガフル;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポイド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チミタック;チアゾフリン;チラパザミン;トムデックス;TOP−53;塩酸トポテカン;クエン酸トレミフェン;トラスツズマブ;酢酸トレストロン(Trestolone);リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシル・マスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン;硫酸ビンブラスチン;ヴィンクリスチン;硫酸ヴィンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸バインピジン(Vinエピdine);硫酸ヴィングリシネート(Vinglycinate);硫酸ビンレウロシン(Vinleurosine);酒石酸ビノレビリン;硫酸ヴィンロシジン(vinrosidine);硫酸ヴィンゾリディン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシン;2−クロロデオキシアデノシン;2’−デオキシホルマイシン;9−アミノカンプトセシン;ラルチドレキセド;N−プロパルギル−5,8−アザ葉酸;2−クロロ−2’−アラビノ−フルオロー2’−デオキシアデノシン;2−クロロ−2’−デオキシアデノシン;アニソマイシン;トリコスタチンA;hPRL−G129R;CEP−751;リノマイド。
20−エピ−1,25二水酸化ビタミンD3;5−エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール(adecypenol);アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL−TK阻害剤;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドクス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラフォロイド;新脈管形成阻害剤;拮抗薬D;拮抗薬G;アンタレリクス;抗背側化形態形成タンパク質−1;抗アンドロゲン、前立腺がん;抗エストロゲン;抗腫瘍薬;アンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィジコリン;アポトーシス遺伝子モジュレータ;アポトーシス調節剤;アプリン酸;アラ−CDP−DL−PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン(asulacrine);アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン(axinastatin)1;アキシナスタチン(axinastatin)2;アキシナスタチン(axinastatin)3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノル(balanol);バチマスタット;BCR/ABL拮抗薬;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタイロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータアレシン(beta−alethine);ベータクラマイシン(beta−alethine)B;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビサジリヂニルスペルミン(bisaziridinylspermine);ビスナフィド;ビストラテン(bistratene)A;ビゼレシン;ブレフレート(breflate);ブロピミン;ブドチタン;ブチオニンスルフォキシミン;カルシポトリオール;カルフォスチンC;カンプトテシン誘導体(たとえば、10水酸基カンプトテシン);カナリポックスIL−2;カペシタビン;カルボキサミド−アミノ−トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRestM3;CARN700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロリクス;クロリン;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シス−ポリフィリン;クラドリビン(Cirolemycin);クロミフェンアナログ;クロトリマゾール;コリスマイシン(collismycin)A;コリスマイシン(collismycin)B;コンブレスタチンA4;コンブレスタチンアナログ;コナゲニン;クラムベスシジン(crambescidin)816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシン(curacin)A;シクロペンタンスラキノロン(cyclopentanthraquinones);シクロプラタム(cycloplatam);サイパーマイシン(cycloplatam);シタラビンオクフォスファート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ(dacliximab);デシタビン;デヒドロダイデムニンB;デスロレイン(deslorelin);デキソフォスファミド(dexifosamide);デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ダイデムニンB;ディドクス(didox);ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ−5−アザシチジン;ジヒドロタキソール,9−;ディオキサマイシン(dioxamycin);ジフェニルスプロムスチン;ディスコダーモライド;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェル;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフル;エピルビシン;デソキシエポチロン(A,R.dbd.H;B,R.dbd.Me)を含むエポチロン類;エピシロン;エプリステリド;エストラムスチンアナログ;エストロゲン作動薬;エストロゲン拮抗薬;エタニタゾール;エトポシド;エトポシド4’−リン酸(エトポフォス(etopofos));エクセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスティム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウロルニシン(fluorodaunorunicin);フォルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリックス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム(ヘレグリン);ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ピペリシン;イバンドロン酸;イダルブシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン類;イミキモド;免疫刺激剤ペプチド;インスリン様増殖因子−1受容体 阻害剤;インターフェロン作動薬;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール,4−;イリノテカン;イロプラクト(iroplact);イルソグラジン;イソベンガゾール(isobengazole);イソホモハリコンドリン(isohomohalicondrin)B;イタセトロン;ジャスプラキノライド;カハラライドF;ラメラリン−Nトリアセテート;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトルスタチン(leptolstatin);レトロゾール;白血病抑制因子;白血球アルファ・インターフェロン;リュープロライド+エストロゲン+プロゲステロン;リュープロレリン;レバミゾール;リアロゾール;直線ポリアミンアナログ;親油性二糖類ペプチド;親油性プラチナ化合物;リソクリナミド(lissoclinamide)7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトキシソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ルルトテカン(lurtotecan);ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリンシン 阻害剤;マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン(merbarone);メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF 阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;対応が合致しない二重RNA;ミトラマイシン;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシンアナログ;メトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体,ヒト絨毛性ゴナドトロピン;一リン酸化脂質A+マイコバクテリウム細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;多腫瘍抑制剤1に基づく治療;マスタード抗がん剤;マイカペロキシド(mycaperoxide)B;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N−アセチルジナリン;N−置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスティップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパヴィンnapavin;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモロビシン(nemorubicin);ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン(nisamycin);酸化窒素モジュレータ;窒素酸化物抗酸化物質;nitrullyn(ニトルリン);O6−ベンジルグアニン;オクトレノイド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキザウノマイシン;パクリタキセル アナログ;パクリタキセル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン(parabactin);パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール(pentrozole);ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニル酢酸;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノゲン・アクチベータ阻害剤;プラチナ錯;プラチナ化合物;プラチナ−トリアミン錯体;ポドフィロトキシン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プロピルビス−アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;タンパク質Aに基づく免疫調節剤;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤類、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリン・ヌクレオシド・ホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシレート化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体;raf拮抗薬;ラルチドレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras−GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;エチドロン酸レニウムRe 186;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド(retinamide);ログレチミド;ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド;ロキニメクス;rubiginone(ルビギノン)B1;ルボキシル;サフィンゴール;saintopin(サイントピン);SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1ミメテクス;セムスチン;セネセンス由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル変換阻害剤;シグナル変換 調節剤;一本鎖抗原結合部分;シゾフィラン;ソブゾキサン;ボロカプタートナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;スプロムスチン;スプレノペンチン(splenopentin);スポンジスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分割阻害剤;スティピアミド(stipiamide);ストロメライシン阻害剤;スルフィノシン(sulfinosine);超活性血管活性腸管ペプチド拮抗薬;suradista(スラディスタ);スラミン;スワンソニン;合成グルコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフル;テルラピリニウム(tellurapyrylium);テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロマイド;テニポイド;テラクロロデキサオキシド(terachlorodecaoxide);テラゾミン(terazomine);サリブラスチン(thaliblastine);サリドマイド;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣薬;チマルファシン;サイモポエチン受容体作動薬;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;チンエチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トポテカン;トプセンチン(topsentin);トレミフェン;全能性幹細胞因子r;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルリジン;トリシリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシン・キナーゼ阻害剤;チルフォスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体拮抗薬;バプレオチド;バリオリン B;ベクトルシステム、赤血球遺伝子療法;ベラレソール;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレビリン;ビンキサルチン;バイタクシン;ボロゾール;ザノテロン(zanoterone);ゼニプラチン;ジラスコルブ;ジノスタチンスチマラマー。
抗腫瘍補助促進剤:
三環系抗うつ剤(たとえば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドクサピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン);非三環系抗うつ剤(たとえば、セトラリン、トラゾドンおよびシタロプラム);Ca.sup.++拮抗薬(たとえば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン);カルモジュリン阻害剤(たとえば、プレニラミン,トリフルオロペラジンおよびクロミプラミン);アンホテリシンB;トリパラノールアナログ(たとえば、タモキシフェン);抗不整脈薬(たとえば、キニジン);抗高血圧薬(たとえば、レゼルピン);チオールディプリーター(たとえば、ブチオニンおよびスルフォキシミン)およびクレモホールELといった多剤耐性還元剤。本発明の化合物は、顆粒球コロニー刺激因子といったサイトカインとも併用投与できる。
抗増殖剤:イセチオン酸ピリトレキシム
放射性物質:
フィブリノゲンI125;フルデオキシグルコースF18;フルオロドパF18;インスリンI125;インスリンI131;イオベングアンI123;ヨージパミド・ナトリウムI131;ヨードアンチピリンI131;ヨードコレステロールI131;ヨウ化ヒプル酸ナトリウムI123;ヨウ化ヒプル酸ナトリウムI125;ヨウ化ヒプル酸ナトリウムI131;ヨードピラセトI125;ヨードピラセトI131;塩酸イオフェタミンI123;イオメチンI125;イオメチンI131;ヨータラム酸ナトリウムI125ヨータラム酸ナトリウムI131;イオチロシンI131;リオチロニンI125;リオチロニンI131;酢酸メリソプロールHg197;酢酸メリソプロールHg203;メリソプロールHg197;セレノメチオニンSe75;アンチモン三硫化物コロイドテクネチウムTc99m;Bicisate(ビシセート)テクネチウムTc99m;ジソフェニンテクネチウムTc99m;エチドロン酸テクネチウムTc99m;エクサメタジムテクネチウムTc99m;フリホスミンテクネチウムTc99m;グルセプテートテクネチウムTc99m;リドフェニンテクネチウムTc99m;メブロフェニンテクネチウムTc99m;メドロネートテクネチウムTc99m;メドロネート二ナトリウムテクネチウムTc99m;メルチアチドテクネチウムTc99m;オキシドロネート(Oxidronate)テクネチウムTc99m;ペンテタートテクネチウムTc99m;ペンテタートカルシウム三ナトリウムテクネチウムTc99m;セスタミビテクネチウムTc99m;シボロキシムテクネチウムTc99m;サクシマーテクネチウムTc99m;硫黄コロイドテクネチウムTc99m;トルポロキシムテクネチウムTc99m;テトロホスミンテクネチウムTc99m;チアチドテクネチウムTc99m;チロキシンI125;チロキシンI131;トルポピドンI131;トリオレイン125;トリオレイン131。
非小細胞肺がん(NSCLC)の治療のための医薬組成物の一実施形態では、一つ以上の抗腫瘍化学療法剤は、シスプラチン、エトポシド、カルボプラチン、マイトマイシン、パクリタキセル、ゲムシタビン、およびビノレビリンの群から選択される。
組織学的にグレードIII未分化星細胞腫と診断された47歳男性が、いくつかの抗悪性腫瘍剤および配列番号30のTGF−ベータ2特異的アンチセンスオリゴヌクレオチドの併用療法を受けた。投与した抗悪性腫瘍剤は、ACNUと共にテノポシド、テモゾロマイド、およびPEG化リポソームドキソルビシン(シーリクス(Caelyx)(登録商標))であった。ACNUは一部テノポシドと並行して投与され、各サイクルの初日にACNU90mg/m2および各サイクルの1〜3日にテノポシド60mg/m2であった。各サイクルは42日で構成され、これらのサイクルの4回が実現した。約2年後、患者は3サイクルのテモゾロマイドで治療された。28日の各サイクルは、1〜5日目のテモゾロマイド75mg/m2の投与で開始した。この治療の約8ヶ月後、PEG化リポソームドキソルビシン(シーリクス(登録商標))を42日の5サイクルで投与し、サイクルの4日目と14日目に20mg/m2、次いで一週間朝および夜に160mgタモキシフェン投与を行った。
45歳の男性患者が未分化星細胞腫(WHOグレードIII)と診断された。診断に続いて手術および放射線療法を実施した。3回200mg/m2のテモゾロマイドを標準スケジュールに従って2ヶ月の間に投与した。ここでもこの治療法は不成功であった。したがって患者は配列番号30のTGF−ベータ2特異的アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた試験に入れられた。このオリゴヌクレオチドを2サイクル、濃度80μMおよび流速8μl/分で各4日間、腫瘍組織内部に配置されたカテーテルを通じて投与した。その後、患者は追加の10サイクルを4ヶ月の間に投与された。オリゴヌクレオチドの最後のサイクル後、最初のオリゴヌクレオチド処置から約10ヶ月後に、患者は7サイクルのリポソームドキソルビシン(シーリクス(Caelyx)(登録商標))を投与された。
抗悪性腫瘍剤を免疫系に負に影響する因子の拮抗剤(ここでは配列番号30のTGF−ベータのアンチセンスオリゴヌクレオチド)と併用して治療した患者の生存データの、抗悪性腫瘍単独を用いた治療についての文献データとの比較。生存期間は腫瘍再発後の最初の化学療法の開始から与えられる。抗悪性腫瘍剤および配列番号30のTGF−ベータ2特異的アンチセンスオリゴヌクレオチドで治療した全患者の全生存期間中央値(未分化星細胞腫:8名、神経膠芽腫、23名)が、最新の文献データ(テオドソポウロス(Theodosopoulos),P.V.ら、2001)と比較される。
2F,女性;M,男性
3KPS,カルノフスキー一般状態尺度
4ベースラインの腫瘍サイズ;n/e=評価不能
5複数病変,全病変の総量が表示されている
6TMZ,テモゾロマイド;CaeTam,シーリクス(Caelyx)(登録商標)+タモキシフェン;Surg,手術
7詳細は表1を参照
8DEX,デキサメタゾン;MP,メチルプレドニゾロン
ヒト形質転換成長因子TGF−ベータ1に対するアンチセンスm−RNA:
CTGCAGCCTTGACCTCCCAGGATCAAGTGATCCTCCCACCTTAGCCTCCAGAGTAGCTGGGACCACAGGTGTACATTTTTTAAAAGTGTTTTGTAGAGATAGGGTCTCACTATGTTACCCAGGCTGGTCTCAAATGCCTGGATTCAAGTATCCTCCCATCTCTGCCTCCCAAAAGTGCTAGGATTACAGGCGTGAGCACCCCGCCTGGCCTGAACTACTATCTTTTATTGTCTTCTTCACTATCCCCCACTAAAGCAGGTTCCTGGTGGGCAGGAACTCCTCCCTTAACCTCTCTGGGCTTGTTTCCTCAACCTTTAAAATGGGTGTTATCAGAGTCCCTGCCATCTCAGAGTGTTGCTATGGTGACTGAATGAGTTCATTAATGTAAGGCACTTCAACAGTGCCCAAGGTGCTCAATAAATAGATCTAACTACAGTAGTGTTCCCCACTGGTCCCCTGTGCCTTGATGCCGGGCAAAGGAATAGTGCAGACAGGCAGGAGGAGGCAGAGAGGGAGAGAGAGGGAGTGGGAGTGGGGGAACGTCAGGGATGGAGACCCCAGGCAGGCGCCCAATGACACAGAGATCCGCAGTCCTCTCTCCATCTTTAATGGGGCCCCAGGTGGGCTTGGGGCACGGTGTCCTTAAATACAGCCCCCATGGGCAAGGCAGCGGGGGCGGGGCGGGGTGGGGCCGGGCCTGCCGGGGCGGGGCGGGGCGGGGCGGGACCTCAGCTGCACTTGCAGGAGCGCACGATCATGTTGGACAGCTGCTCCACCTTGGGCTTGCGGCCCACGTAGTACACGATGGGCAGCGGCTCCAGCGCCTGCGGCACGCAGCACGGCGCCGCCGAGGCGCCCGGGTTATGCTGGTTGTACAGGGCCAGGACCTTGCTGTACTGCGTGTCCAGGCTCCAAATGTAGGGGCAGGGCCCGAGGCAGAAGTTGGCATGGTAGCCCTTGGGCTCGTGGATCCACTTCCAGCCGAGGTCCTTGCGGAAGTCAATGTACAGCTGCCGCACGCAGCAGTTCTTCTCCGTGGAGCTGAAGCAATAGTTGGTGTCCAGGGCTCGGCGGTGCCGGGAGCTTTGCAGATGCTGGGCCCTCTCCAGCGGGGTGGCCATGAGAAGCAGGAAAGGCCGGTTCATGCCATGAATGGTGGCCAGGTCACCTCGGCGGCCGGTAGTGAACCCGTTGATGTCCACTTGCAGTGTGTTATCCCTGCTGTCACAGGAGCAGTGGGCGCTAAGGCGAAAGCCCTCAATTTCCCCTCCACGGCTCAACCACTGCCGCACAACTCCGGTGACATCAAAAGATAACCACTCTGGCGAGTCGCTGGGTGCCAGCAGCCGGTTGCTGAGGTATCGCCAGGAATTGTTGCTGTATTTCTGGTACAGCTCCACGTGCTGCTCCACTTTTAACTTGAGCCTCCTCAGCAGACGCAGCTCTGCCCGGGAGAGCAACACGGGTTCAGGTACCGCTTCTCGGAGCTCTGATGTGTTGAAGAACATATATATGCTGTGTGTACTCTGCTTGAACTTGTCATAGATTTCGTTGTGGGTTTCCACCATTAGCACGCGGGTGACCTCCTTGGCGTAGTAGTCGGCCTCAGGCTCGGGCTCCGGTTCTGCACTCTCCCCGGCCACCCGGTCGCGGGTGCTGTTGTACAGGGCGAGCACGGCCTCGGGCAGCGGGCCGGGCGGCACCTCCCCCTGGCTCGGGGGGCTGGCGAGCCGCAGCTTGGACAGGATCTGGCCGCGGATGGCCTCGATGCGCTTCCGCTTCACCAGCTCCATGTCGATAGTCTTGCAGGTGGATAGTCCCGCGGCCGGCGGGCCAGGCGTCAGCACCAGTAGCCACAGCAGCGGTAGCAGCAGCGGCAGCAGCCGCAGCCCGGAGGGCGGCATGGGGGAGGCGGCGCCCCCCGGCACTGCCGAGAGCGCGAACAGGGCTGGTGTGGTGGGGAGGCCCCGCCCCTGCAGGGGCTGGGGGTCTCCCGGCAAAAGGTAGGAGGGCCTCGAGGGAAAGCTGAGGCTCCTCAGGGAGAAGGGCGCAGTGGTGGAGGGGAGGCTTGGACCGGGGGTGTCTCAGTATCCCACGGAAATAACCTAGATGGGCGCGATCTGGTACCAGAAGGTGGGTGGTCTTGAATAGGGGATCTGTGGCAGGTCGGAGAGAGATCCGTCTCCTGGAGGAGAAAGGGTCTAGGATGCGCGGGGGCTCAGGAGACAGGCCGGGGATGAAGGCGGCGTGCAGGGGGTGCGCCCGAGGTCTGGGGAAAAGTCTTTGCGGGAGGCCGGGTCGGCGACTCCCGAGGGCTGGTCCGGAATGGGGGCGCCTGAGGGACGCCGTGTAGGGGGCAGGGAGGGAGCAAGCGTCCCCGGCGGCAAAGGGAGGCGGTCTGGGGTCCCCAAGTCCTGCCTCCTCGCGGGGCAGCGTCGCGCCAAGAGGTCCCCGCGCCTCCGGCTCCCAGCGGCAACGGAAAAGTCTCAAAAGTTTTTTTCCTCTTCTCCCGACCAGCTCGTCCCTCCTCCCGCTCCTCCTCCCCCTCCTCCCCGCAGTGGCGGGGGCGGCGGCGGCTCGTCTCAGACTCTGGGGCCTCAGGCTGCTCCTCGGCGACTCCTTCCTCCGCTCCGGGCCGAGGCCGGCCCCGCGGGCGGCTCAGAGCCGGGGGGGGTGCCCCGGACGGGGCGTCCCCCCTGCCCCCGGCCGGGGCCCTCGCTGTCTGGCTGCTCCGCGGAGGGAGGT
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CAGGATGCCCCAAAAATATTTATTTATACAAAGATTTTGAGAGTAATATTCATACTTGTCTTTATACCTCAGTCTATGCGTCTGGGGCCAAGTCACTGTGTGGCACATGTCGAGCTTCCCCGAATGCCTCACATGTTGTCGCACCTGCTTCCAGGAACACCAAATGAACACAGGGTCTTGGAGGGGAAGTGGGGGAAGAACCCATAATGCCCCAACCCTGCATGGAACCACAATCCAGAAATGTGCATCCTGACCTGGAAGGCGTCTAACCAAGTGTCCAAGGGGAAATATGATCGAGGGAGAGGTGAGAGGAGGGACCCAGAGGCAGACAGGAGAGGGTTGATTTCCACCCTTTCTTCTGCGTTCAGCATATCCAAAAGGCCCAATACAGTTGATGGGCCAGGAACTGCATGACCTGGATTTTCTCCCTGTAGTGACCCACGATGTTAATTGATGTAGAGGACAGTTTGCAAAAGTAATAGATTTGCCCTTAATCCCAGACAGTATGAGATACAATTCTGGGACTTTGTCTTCGTAACCTGTCTTTAAAAAAAAAAAAAAATGCTTGCCTTGTATAACATAATCCAGATTCCCTAGAGCAGATGTGGTACAGCAATGAGCAAATCCAACCTCAGATCTGAAGTGTCTTCCAGTCTGGCCCTGACCCAGCCATTCTCTGCCCTTCCTTCTCCCTTTAGGGTAGCCCAAATCCCATTGCCACACAACATCTCAACTTACCATCCCTTTCCTCTATCCCCATCCCCTCTGTCTGCGTCACAGAAAGTCTGTGTGTTCTGAAGAGTTCAGCCTTCCTCTAACCAAACCCACACTTTCTTTACCACCGTGATTCTCAGAGCCAGCAAGAAAGAAATGTTCCAAAAGGAAACCTCCATCTCAGCCATTTGCCCGGAGCCGAAGGTTGTGGGCTCCAGGCCTCTCAGTGAGGTTTGTTGCTTGTGTGTTTCCCGAGGAGCGGGCAGTCAGGCAGTGGTGGTTCTCTCTCCCCTCTCTCTGTCGCACGTGGGGTCTCAGCTACATTTACAAGACTTCACCACCATGTTGGAGAGCTGCTCCACTTTGGGGGTCCTCCCAACATAGTACAGGATGGTCAGGGGCTCCAGGTCCTGGGGCACGCAGCAAGGCGAGGCAGATGCTTCAGGGTTCAGAGTGTTGTACAGTCCCAGCACCGTGCTGTGGGTTGTGTCTGCACTGCGGAGGTATGGGCAAGGGCCTGAGCAGAAGTTGGCATAGTAGCCCTTAGGTTCATGGACCCACTTCCAGCCCAGATCCTGTCGGAAGTCAATGTAGAGGGGGCGCACACAGCAGTTCTCCTCCAAGTTGCGGAAGCAGTAATTGGTGTCCAAAGCCCGCTTCTTCCTCTGACCCCCCTGGCCCGGGTTGTCGAGCCGGTGTGGGGGAATCATCATGAGGATTAGATGAGGGTTGTGGTGATCCTTCTGCTTCTTGAGGCGCCCCAGATCTCCACGGCCATGGTCATCCTCATTGTCCACGCCTTTGAATTTGATTTCCATCACCTCGTGAATGTTTTCCAGGATATCTCCATTGGGCTGAAAGGTGTGACATGGACAGTGAATGCTGATTTCTAGACCTAAGTTGGACTCTCTTCTCAACAGCCACTCACGCACAGTGTCAGTGACATCAAAGGACAGCCACTCGGCAGTGCCCCGTGTGGGCAGATTCTTGCCACCGATATAGCGCTGTTTGGCAATGTGCTCATCTGGCCGAAGGATCTGGAAGAGCTCGATCCTCTGCTCATTCCGCTTAGAGCTGGGGTTGGGCACCCGCAAGACCCGGAATTCTGCTCGGAATAGGTTGGTTCTATTTTTCTCCACTGAGGACACATTGAAGCGGAAAACCTTGGAGGTAATTCCTTTAGGGCAGACAGCCAGTTCGTTGTGCTCCGCCAGCCCCTGGATCATGTCGAATTTATGGATTTCTTTGGCATAGTATTCCGACTCGGTGTTTTCCTGGGTGCAGCCTTCCTCCCTCTCCCCATGCATCTCCTCCAGCAGCTCCCGGGTGCTGTTGTAAAGGGCCAGGACCTGATAGGGGACGTGGGTCATCACCGTTGGCTCAGGGGGGCTGGTGAGCCTGAGCTTGCTCAAGATCTGTCCCCTAATGGCTTCCACCCTCTTCTTCTTGATGTGGCCGAAGTCCAAGGTGGTGCAAGTGGACAGAGAGAGGCTGACCGTGGCAAAGTTCAGCAGGGCCAGGACCACCAGAGCCCTTTGCAAGTGCATCTTCATGTGTGAGCTGGGAAGAGAGGCCAGGGGGACGGCAAGGCCTGGAGAGGAAGAGACCCCAGCAGACGTGCAGAAGGAGGGAGGAAAACCAGGCGGCCTCCCCAGATCCCAAAGACTGAGGCTTGGCAAGAAGGTGCATGAACTCACTGCACTGCGAGAGCTTCAGGACTTCCAGGAAGCGCTGGCAACCCTGAGGACGAAGAAGCGGACTGTGTGCCTTGTAGCGCTGGGATTCTTGTCCATGTGTCTAAACAGGTTTTGCTGG
TCACCCTATGGAAACAGCTTAAAAACAGGTGAAAATAATAAATATTGAAAAAAATTATAATATTGGGCTTCTTTCTAAATCGTTCACAGAGAAGCTCAGTAAATAAATAGAAATGGGGGTTGAGGTATCAGAGGTAATAAATATTCTATAAGAGAGGTACAATAAGGTTTCTCAAGGGGCTGGGTCAGCTATCCCAGAGCCCCAGATCCGATTTTGGAGACCTCTAATTTATGTCCTAGAGTCTATAGAGTCGCCACCCTGATGTCTCAGTTTCGTATCTTCATTGTCATGTAGGCTTCTATGTAGTTGATGAAGATGTCAAACTCACTCATGGCTTTGTAGATGCCTTTCTCTTGGAGCTTATTAAAGGCATTCTTCACCTGCTCCACGGCCTTGCTCTTGTTTTCACAGGGAAGAAATCGATGACAGCGCCGTAGCCTCAGCCTGAGGGTCTTCAGGTTCTCCCCCAGGGAGTTCACATGCGCCTTGATGTCTGGGTCTTGGTTCTCAGCTTGGGGCATCACCTCCTCCAGGTAAAACTGGATCATCTCAGACAAGGCTTGGCAACCCAGGTAACCCTTAAAGTCCTCCAGCAAGGACTCCTTTAACAACAAGTTGTCCAGCTGATCCTTCATTTGAAAGAAAGTCTTCACTCTGCTGAAGGCATCTCGGAGATCTCGAAGCATGTTAGGCAGGTTGCCTGGGAAGTGGGTGCAGCTGTTCTCAGACTGGGTGCCCTGGCCTGGGCTGGCCCTCACCCCAGTCAGGAGGACCAGGCAACAGAGCAGTGCTGAGCTGTGCATGCCTTCTTTTGCAAGTCTGTCTTGTGGTTTGGTTTTGCAAGAGCAACCCCCTGATGTGTAGACCTTCACCTCTCTGTCCCCCTTTTATATTGTAAGCTCAGGGAGGCCTCTTCATTCATTAAAAAGCCACAATCAAGGTTTCCCGGCACAGGATTTTTTCTGCTTAGAGCTCCTCCTTCTCTAACCTCTCTAATAAACTTAGTTTTCAATTTTTGCATCGTAAGCAAAAATGATTGGTTGAACATGAACTTCTGCATTACAGCTATTTTTAGGATGGGCTACCTCTCTTAGAATAATTTTTTAGCTTCTCAATTAAAAAAAGTTGATTTCCTGGGGAGAACAGCTGTTCTGTCCGCAGAGGCCCTCAGCTGTGGGTTCTCATTCGCGTGTTCCTAGGTCACAGTGACGTGGACAAATTGCCCATTCCAGAATACAATGGGATTGAGAAATAATTGG
tttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttCCATGAGATGCCTGCCATGACAGGCGCCACAAACCTTTCCTTTATTGCAAACATGTCCCAGTCCCGGGAGGCTTGGGAAGAGTGGGAACCAGGGGAACCCAGGGATGGGATTCCACTGAAAACAAACCGTCCTGCTGTCCTGTCGAGGGCCCCCACCCACAGGATGTAGCCATGGGACAGCCACTGAGGGTCCAGGAAGAGGGGCGGCAGAGCAGGGAGGCAGGGACAGGGAGGGGTCGCCCCAGGGCAGTGGCAGGGCTGGAACTCGTCCCTAACATCCCTGAGCCCCAGCAGGTGCCCTGTGTTAGAAGCGAGAGGGCTGGTGGGGGTGCGTGGACAAGGGGCAGAATGATCCTGCCCCCAACCAGTATCGCCAGGCGCTGGCCCAGTGGCCCCAGGCCCTGGCAGCTGGCGTCTTCCGCTGCCTTCCCTCTGCTCTGCGCGGGGACATTCAGTGCGCTGGGGAGGCCTCGGTGATGGCCCTCTCCACCCGCAGGTACCAGGGCTGGATGTGCGTGTGCTGCATCAGGTCATCGAATGCATCCAGCCCCTCCATCACACGCAGCACGCCATACACCGCCAAATCAGCGAGATTCGGCTTCTGGCCCCCCATGAAGGGCCGGTCCTTGCCCACAGCAGCCACCCACTTGTCAGCAGCCTCATAGAGGTCCTCGCGCACGTTGTCCTGGAGGCGGTGCCTGCTCTTGAGTCGCTTGCTGATGAGGTACATGGCCGCTGCACCCATGTACTTGGCCACGGCACCCTCCACGGCTCCGAACTTGCCCTCGCGGACAATGTAGTCAAAGGACGCCAGAGCCTCGGTGGGCGTGCGGTACACATTGGGGGAGATCAGGTGCACCAGCCAGTCGTCCGCCCACTGCCGCCACTTCATCTCCTCCGTCCTGGCCTCCTTCCCACCATACACTTGCTGGGCCTCCTTCTCGTTGAGCATGAGCCAGTACTTATTGCCGAACTCGGTCACCTCCTTGCCCTGCTCGTTCACAGCCTTCATGGCTGGGTAGTAGGTGATGATCTCTTCCAGGGGCTGCCCCGACACCAGGTAGGTCTTGAGGGCGCTGATGATGACAGAGGAGTCATTTAGTTGTTGCGAGCTTTCTCCTTCCTGGGCCACCAGGATGGGCACCTTTCTGTAGGAGGAGAACTTGATCTCAGCCCTGCGCACAGGGTTCACCTCCACCACCTGGTAGGGCAGGGCATGGAAGTCGAGGAAGGCTCGGACCTTGCTGCAGAAGGGACACGTCTTGTACTGGTACAGGGTCAGCTGCAGGCGGCTGGACAGGGAGAGCTGCGCGGCTGAGCGCTCTGCGTGGAGGTCCTGGGCGCGCAGGTGCCACCGCGCCGTGTGGTACAGCCCCAGGGCTCCCCCCAGGGCCAGCGCCGCAGCTCCCAGCAGCCGCGGGCTCCCCTTACGAGCTGCAGCCACGGGGCTCGGGCCGCCCGCCGCCCCCGCGAAGCCAGCCCGGCTCTGCGTGGGTAGCAGCGGCTGGGGGCGGCCTCCCAGCCTCCAGGCCAAGGCGCACCCACCAGGCCACAGCGCCCGCACCACCCGCGCAGCCGGGTCCATGTTCGCTCCGCCGGCGCCGCGGGCGGGCGCGCGAAACGAAGACGCCGAGGCACGCGCGGCGTTTAAAGGGCCAGGACTCTGGCGCCCCGCGGGTTGGCCGGGGTGAGGGCGACGCTAAGGGAACCCTCAGCGCTCTCGGGACTGGGCGTGTGCCCGGCGCCCAAGTTCGAAACGCCCGCC
CAGTGTGCTGGCGGCCGCGGTGTGTCTACAGGAATCCCAGAAATAAAACTCTCTAATCTTCCGGGCTCGGTGATTTAGCAGCAAGAAAAATAAAATGGCGAATCCAATTCCAAGAGGGACCGTGCTGGGTCACCCGCCCGGGAATGCTTCCGCCGGAGTCTCGCCCTCCGGACCCAAAGTGCTCTGCGCAGAGTCTCCTCTTCCTTCATTTCAGGTTTCTGGATTAAGGACTGTTCTGTCGATGGTGATGGTGTGGTGGCGGCAGCGTGGTTTCTGTATCGATCGTTCTGTATCAGTCTTTCCTGGTGAGAGATCTGGTTCCCGAAACCCTGAGGGAGGCTCCTTCCTCCTGCCCGGCTCACCGCCTCGGCTTGTCACATCTGCAAGTACGTTCGTTTAACTCAAGCTGCCTCGCCTTGCAACGCGAGTCTGTGTTTTTGCAGGAACATTTACACGTCTGCGGATCTTGTACAAACAAATGCTTTCTCCGCTCTGAGCAAGGCCCACAGGGATTTTCTTGTCTTGCTCTATCTTTCTTTGGTCTGCATTCACATTTGTTGTGCTGTAGGAAGCTCATCTCTCCTATGTGCTGGCCTTGGTGAGGTTTGATCCGCATAATCTGCATGGTGATGTTGGACTCCTCAGTGGGCACACACTCCAGGCCCTCGTCATTGCAGCAGCCCCCGCATCGCATCAGGGGCACACAGGATGGCTTGAAGATGTACTCGATCTCATCAGGGTACTCCTGGAAGATGTCCACCAGGGTCTCGATTGGATGGCAGTAGCTGCGCTGATAGACATCCATGAACTTCACCACTTCGTGATGATTCTGCCCTCCTCCTTCTGCCATGGGTGCAGCCTGGGACCACTTGGCATGGTGGAGGTAGAGCAGCAAGGCGAGGCTCCAATGCACCCAAGACAGCAGAAAGTTCATGGTTTCGGAGGCCCGACCGGGGCCGGGCCGGCTCGCGCCGGGCCGCCAGCACACTG
TGF−ベータを阻害する小分子
グラクソスミスクライン社(カラハン(Callahan)ら,2002、ラピング(Laping)ら、2002、インマン(Inman)ら、2002)からのSB−431542TβRIキナーゼ阻害剤
サイオス社(デュモン(Dumont)およびアルテアガ(Arteaga)、2003)からのNPC30345TβRIキナーゼ阻害剤
SD−093TβR−Iキナーゼ阻害剤(スブラマニアン(Subramanian),Gら、2003)
LY364947TβRIキナーゼ阻害剤(リリー社(ソーヤ(Sawyer)ら、2003)から)
デコリン、さまざまな形態の活性なTGF−βと結合する小さなコンドロイチン−デルマタン硫酸プロテオグリカン(ボーダー(Border)ら、1992)
TGF−ベータを阻害するタンパク質
エンドグリン、TGF−βと結合する95kDaの糖タンパク質(グーゴ(Gougos)ら、1992)
ジエンザイム社/CATからのCAT−192ヒト化TGF−ベータ1mAB(ベニグニ(Benigni)ら、2003)
ジエンザイム社/CATからのCAT−192ヒト化TGF−ベータ2mAB(シリワルデナ(Siriwardena)ら、2002)
ジエンザイム社/CATからの1D11TGF−ベータ1、2、3mAB(アナンス(Ananth)ら、1999)
ジェネンテック社からの2G7TGF−ベータ1、2、3モノクローナルIgG2(アルテアガ(Arteaga)ら、1993)
たとえば、米国55413、ミネソタ州、ミネアポリス、マッキンリープレースNEのR&Dシステムズ社のカタログ614を参照。
ウサギ抗TGF−ベータ2LAP:(シュロツワー−シュルハード(Schlotzer−Schrehardt),Uら、2001)
バイオゲン社(ムラオカ(Muraoka)ら、2002、ローランド−ゴールドスミス(Rowland−Goldsmith)ら、2001)からのsTβRII:Fc(RII/FchuIgG1融合タンパク質)
sTβRII:Fc(ヤン(Yang),Y.A.ら、2002)
ベータグリカン(組み換え型可溶性TβRIII)(バンディオアディエイ(Bandyopadhyay)ら、2002)
細胞媒介細胞傷害性検出法:
NSCLC(非小細胞肺がん細胞)株NCI−H661、神経膠腫細胞株A−172、および膵臓がん細胞株Hup−T3を標的細胞として使用して、細胞媒介細胞傷害性をCARE−LASS検出法(リヒテンフェル(Lichtenfels)ら、1994)で定量した。NCI−H661細胞を、5μMのTGF(形質転換成長因子)−ベータ1特異的アンチセンスホスホロチオネートオリゴデオキシヌクレオチド(PTO)、配列番号14で前処理した。A−172およびHup−T3細胞を、細胞株供給業者の指示どおりに、5μMのTGF−ベータ2特異的アンチセンスホスホロチオネートオリゴデオキシヌクレオチド、配列番号30で、5%CO2の培地中で、および37℃で3日間前処理した。さらに、Hup−T3細胞に対して、3μg/mlのリポフェクチン(登録商標)を使用して、PTOの細胞取り込みを促進した。未処理の細胞および3μg/mlのリポフェクチン(登録商標)細胞を対照として使用した。
TGF−ベータ1、TGF−ベータ2およびTGF−ベータのアミノ酸配列を、アミノ酸の国際1文字略字で示す。
RXXR:成熟した(活性化)部分の節だ部位(XXは何でもよい)
ASPC:このモチーフのCは、2個の単量体を機能性二量体へと結合する分子間シスチン架橋のCである
CCC:分子間システイン架橋(システインノットモチーフ)
TGF−ベータ1、2および3の成熟したタンパク質は、一覧の最後から始めて112のアミノを含有する
MPPSGLRLLLLLLPLLWLLVLTPGRPAAGLSTCKTIDMELVKRKRIEAIRGQILSKLRLASPPSQGEVPPGPLPEAVLALYNSTRDRVAGESAEPEPEPEADYYAKEVTRVLMVETHNEIYDKFKQSTHSIYMFFNTSELREAVPEPVLLSRAELRLLRLKLKVEQHVELYQKYSNNSWRYLSNRLLAPSDSPEWLSFDVTGVVRQWLSRGGEIEGFRLSAHCSCDSRDNTLQVDINGFTTGRRGDLATIHGMNRPFLLLMATPLERAQHLQSSRHRR
ALDTNYCFSSTEKNCCVRQLYIDFRKDLGWKWIHEPKGYHANFCLGPCPYIWSLDTQYSKVLALYNQHNPGASAAPCCVPQALEPLPIVYYVGRKPKVEQLSNMIVRSCKCS
1) ALDTNYCFSSTEKNCCVRQL
2) YIDFRKDLGWKWIHEPKGYH
3) ANFCLGPCPYIWSLDTQYSK
4) VLALYNQHNPGASAAPCCVP
5) QALEPLPIVYYVGRKPKVEQ
6) LSNMIVRSCKCS
7) TEKNCCVRQLYIDFRKDLGW
8) KWIHEPKGYHANFCLGPCPY
9) WSLDTQYSKVLALYNQHNP
10) GASAAPCCVPQALEPLPIVY
11) YVGRKPKVEQLSNMIVRSCKCS
12) QYSKVLALYNQHNPGASAAPCCVPQALEPLPIVYYVGRKP
(AAPCモチーフのシステインとs−s架橋で結合した、TGF−ベータ1アミノ酸配列番号12の二量体)
14)ALDTNYCFSSTEKNCCVRQLYIDFRKDLGWKWIHEPKGYHANFCLGPCPYIWSLDTQYSKVLALYNQHNPGASAAPCCVPQALEPLPIVYYVGRKPKVEQLSNMIVRSCKCS
15) ALDTNYCFSSTEKNCCVRQLYIDFRKDLGW
16) KWIHEPKGYHANFCLGPCPYIWSLDTQYSK
17) VLALYNQHNPGASAAPCCVPQALEPLPIVY
18) YVGRKPKVEQLSNMIVRSCKCS
19) CVRQLYIDFRKDLGWKWIHEPKGYHANFCL
20) GPCPYIWSLDTQYSKVLALYNQHNPGASAA
21) PCCVPQALEPLPIVYYVGRKPKVEQLSNMI
MHYCVLSAFLILHLVTVALSLSTCSTLDMDQFMRKRIEAIRGQILSKLKLTSPPEDYPEPEEVPPEVISIYNSTRDLLQEKASRRAAACERERSDEEYYAKEVYKIDMPPFFPSENAIPPTFYRPYFRIVRFDVSAMEKNASNLVKAEFRVFRLQNPKARVPEQRIELYQILKSKDLTSPTQRYIDSKVVKTRAEGEWLSFDVTDAVHEWLHHKDRNLGFKISLHCPCCTFVPSNNYIIPNKSEELEARFAGIDGTSTYTSGDQKTIKSTRKKNSGKTPHLLLMLLPSYRLESQQTNRRKR
ALDAAYCFRNVQDNCCLRPLYIDFKRDLGWKWIHEPKGYNANFCAGACPYLWSSDTQHSRVLSLYNTINPEASASPCCVSQDLEPLTILYYIGKTPKIEQLSNMIVKSCKCS
1) ALDAAYCFRNVQDNCCLRPL
2) YIDFKRDLGWKWIHEPKGYN
3) ANFCAGACPYLWSSDTQHSR
4) VLSLYNTINPEASASPCCVS
5) QDLEPLTILYYIGKTPKIEQ
6) LSNMIVKSCKCS
7) VQDNCCLRPLYIDFKRDLGW
8) KWIHEPKGYNANFCAGACPY
9) LWSSDTQHSRVLSLYNTINP
10) EASASPCCVSQDLEPLTILY
11) YIGKTPKIEQLSNMIVKSCKCS
12) QHSRVLSLYNTINPEASASPCCVSQDLEPLTILYYIGKTPK
(ASPCモチーフのシステインとs−s架橋で結合した、TGF−ベータ2アミノ酸配列番号12の二量体)
14)ALDAAYCFRNVQDNCCLRPLYIDFKRDLGWKWIHEPKGYNANFCAGACPYLWSSDTQHSRVLSLYNTINPEASASPCCVSQDLEPLTILYYIGKTPKIEQLSNMIVKSCKCS
15) ALDAAYCFRNVQDNCCLRPLYIDFKRDLGW
16) KWIHEPKGYNANFCAGACPYLWSSDTQHSR
17) VLSLYNTINPEASASPCCVSQDLEPLTILY
18) YIGKTPKIEQLSNMIVKSCKCS
19) CLRPLYIDFKRDLGWKWIHEPKGYNANFCA
20) GACPYLWSSDTQHSRVLSLYNTINPEASAS
21) PCCVSQDLEPLTILYYIGKTPKIEQLSNMI
MKMHLQRALVVLALLNFATVSLSLSTCTTLDFGHIKKKRVEAIRGQILSKLRLTSPPEPTVMTHVPYQVLALYNSTRELLEEMHGEREEGCTQENTESEYYAKEIHKFDMIQGLAEHNELAVCPKGITSKVFRFNVSSVEKNRTNLFRAEFRVLRVPNPSSKRNEQRIELFQILRPDEHIAKQRYIGGKNLPTRGTAEWLSFDVTDTVREWLLRRESNLGLEISIHCPCHTFQPNGDILENIHEVMEIKFKGVDNEDDHGRGDLGRLKKQKDHHNPHLILMMIPPHRLDNPGQGGQRKKR
ALDAAYCFRNVQDNCCLRPLYIDFKRDLGWKWIHEPKGYNANFCAGACPYLWSSDTQHSRVLSLYNTINPEASASPCCVSQDLEPLTILYYIGKTPKIEQLSNMIVKSCKCS
1) ALDTNYCFRNLEENCCVRPL
2) YIDFRQDLGWKWVHEPKGYY
3) ANFCSGPCPYLRSADTTHST
4) VLGLYNTLNPEASASPCCVP
5) QDLEPLTILYYVGRTPKVEQ
6) LSNMVVKSCKCS
7 NLEENCCVRPLYIDFRQDLG
8 WKWVHEPKGYYANFCSGPCP
9) YLRSADTTHSTVLGLYNTLN
10) PEASASPCCVPQDLEPLTIL
11) YYVGRTPKVEQLSNMVVKSCKCS
12) THSTVLGLYNTLNPEASASPCCVPQDLEPLTILYYVGRTPK
(ASPCモチーフのシステインとs−s架橋で結合した、TGF−ベータ3アミノ酸配列番号12の二量体)
14)ALDAAYCFRNVQDNCCLRPLYIDFKRDLGWKWIHEPKGYNANFCAGACPYLWSSDTQHSRVLSLYNTINPEASASPCCVSQDLEPLTILYYIGKTPKIEQLSNMIVKSCKCS
15) ALDAAYCFRNVQDNCCLRPLYIDFKRDLGW
16) KWIHEPKGYNANFCAGACPYLWSSDTQHSR
17) VLSLYNTINPEASASPCCVSQDLEPLTILY
18) YIGKTPKIEQLSNMIVKSCKCS
19) CLRPLYIDFKRDLGWKWIHEPKGYNANFCA
20) GACPYLWSSDTQHSRVLSLYNTINPEASAS
21) PCCVSQDLEPLTILYYIGKTPKIEQLSNMI
特許および特許公報
欧州特許第069 53 54号明細書,シュリンゲンシーペン(Schlingensiepen)ら,2002年1月9日
欧州特許第100 86 49号明細書,シュリンゲンシーペン(Schlingensiepen)ら,2003年3月26日
欧州特許第009 25 74号明細書,チュリス(Tullis),2000年12月27日
米国特許第6,455,689号明細書,シュリンゲンシーペン(Schlingensiepen)ら,2002年9月24日
米国特許第5,539,082号明細書,ニールセン(Nielsen)ら,1996年7月23日
米国特許第5,714,331号明細書,ブチャート(Buchardt)(故人)ら,1998年2月3日
米国特許第5,719,262号明細書,ブチャート(Buchardt)(故人)ら,1998年2月17日
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Claims (17)
- 配列番号30に示される配列を含むTGF−ベータ2特異的アンチセンスオリゴヌクレオチドである、少なくとも一つのTGF−ベータ拮抗剤、
および、
テモゾロマイド、ビスクロロエチルニトロソ尿素、クロロエチルシクロヘキシルニトロソ尿素、ビンクリスチン、及びゲムシタビン
の群から選択される、細胞増殖を阻害および/または細胞死を誘導する少なくとも一つの物質
を含む、腫瘍の治療に用いるための医薬組成物。 - 少なくとも一つのTGF−ベータ拮抗剤、および、細胞増殖を阻害および/または細胞死を誘導する少なくとも一つの物質が混合されている、請求項1の医薬組成物。
- 少なくとも一つのTGF−ベータ拮抗剤、および、細胞増殖を阻害および/または細胞死を誘導する少なくとも一つの物質が分離されている、請求項1の医薬組成物。
- オリゴヌクレオチドの少なくとも一つのヌクレオチドが、糖成分、塩基および/またはヌクレオチド間の結合で修飾される、請求項1から3のいずれか1項に医薬組成物。
- 少なくとも一つの修飾されたヌクレオチド間の結合がホスホロチオネート結合である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 腫瘍が、充実性腫瘍;白血病、急性または慢性の骨髄性またはリンパ芽球性白血病を含む血液感染性腫瘍;腫瘍転移;血管腫、聴神経腫、神経繊維腫、トラコーマ、および化膿性肉芽腫を含む良性腫瘍;前がん腫瘍;星細胞腫、芽細胞腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、胚細胞腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、血管芽細胞腫、ヘマンジオペリカチオマ(hemangioperycatioma)、ホジキンズリンパ腫、髄芽細胞腫、白血病、中皮腫、神経芽腫、非ホジキンズリンパ腫、松果体腫、網膜細胞芽腫、肉腫(脈管腫、軟骨肉腫、内皮肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンファメジオ・オテリオサルコマ(lymphangiootheliosarcoma)、リンパ管肉腫、髄芽細胞腫、黒色腫、髄腹腫、筋肉腫、神経鞘腫、乏突起膠腫、骨原性肉腫、骨肉腫を含む)、セミノーマ、上衣下腫、ウィルムス腫瘍の群から選択される、または、胆汁腺管がん、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、気管支がん、腎がん、頚がん、絨毛がん、嚢胞腺がん、胎生期がん、上皮がん、食道がん、頚がん、結腸がん、大腸がん、子宮内膜がん、胆嚢がん、胃がん、頭部および頸部がん、肝がん、肺がん、髄様がん、非小細胞気管支/肺がん、卵巣がん、すい臓がん、乳頭状がん、乳頭腺がん、前立腺がん、小腸がん、直腸がん、腎細胞がん、皮膚がん、小細胞気管支/肺がん、扁平上皮がん、脂腺がん、精巣がん、子宮がんの群から選択される、請求項1から5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 腫瘍が、神経膠腫、膠芽細胞腫および/または未分化星細胞腫である、請求項1から6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 放射線を照射する工程と共に用いられる、請求項1から7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物を投与する工程が、放射線を照射する工程の前または後である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物を投与する工程が、放射線を照射する工程と同時である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 1サイクル内の全放射量が10Gyから100Gyである、請求項9または10に記載の医薬組成物。
- 1サイクルの全放射量が1Gyから2Gyのいくつか画分によって照射される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 請求項1から12のいずれか1項に記載の医薬組成物の調製のための、
配列番号30に示される配列を含むTGF−ベータ2特異的アンチセンスオリゴヌクレオチドである、少なくとも一つのTGF−ベータ拮抗剤、
および、
テモゾロマイド、ビスクロロエチルニトロソ尿素、クロロエチルシクロヘキシルニトロソ尿素、ビンクリスチン、及びゲムシタビン
の群から選択される、細胞増殖を阻害および/または細胞死を誘導する少なくとも一つの物質
の使用。 - 配列番号30に示される配列を含むTGF−ベータ2特異的アンチセンスオリゴヌクレオチドである、少なくとも一つのTGF−ベータ拮抗剤を含む医薬組成物であって、
該医薬組成物は、
テモゾロマイド、ビスクロロエチルニトロソ尿素、クロロエチルシクロヘキシルニトロソ尿素、ビンクリスチン、及びゲムシタビン
の群から選択される、細胞増殖を阻害および/または細胞死を誘導する少なくとも一つの物質と組合せて腫瘍の治療に用いるための医薬組成物である、上記医薬組成物。 - 前記医薬組成物は、細胞増殖を阻害および/または細胞死を誘導する少なくとも一つの物質と共に同時に投与される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、細胞増殖を阻害および/または細胞死を誘導する少なくとも一つの物質を投与する前に投与される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、細胞増殖を阻害および/または細胞死を誘導する少なくとも一つの物質を投与した後に投与される、請求項14に記載の医薬組成物。
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