JP6076899B2 - Toll様レセプター3の新規アゴニストおよびその使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、TLR3アゴニスト化合物、該化合物を含む組成物、およびそのTLR3介在免疫反応を刺激するための使用に関する。
該第1オリゴリボヌクレオチドの該相補的ドメインが該第2オリゴリボヌクレオチドの該相補的ドメインと相補的であり、該第1および第2オリゴヌクレオチドの相互のハイブリダイゼーションが、該相補的ドメインまたはポリ-イノシン酸およびポリ-シチジル酸ドメインが遊離であり、さらなる第1オリゴリボヌクレオチドおよびさらなる第2オリゴリボヌクレオチドが、遊離ポリ-イノシン酸または遊離ポリ-シチジル酸または遊離相補的ドメインとハイブリダイズすることができる、新規合成TLR3アゴニストを提供する。
(図面の簡単な説明)
本発明は、TLR3アゴニスト化合物、該化合物を含む組成物、およびそれらのTLR3介在性免疫反応を刺激するための使用に関する。本発明のTLR3アゴニストは、安定で、特異的に先天性免疫反応を活性化することができ、TLR3アゴニストを製造するための以前に試みられていたアプローチの問題を克服する。本発明の化合物を含む医薬組成物および他の組成物も提供する。さらに、細胞または組織と1またはそれ以上のTLR3アゴニスト化合物またはその組成物を単独または他の予防的または治療的化合物または組成物と組み合わせて接触させることを含む、細胞または組織におけるTLR3介在性免疫反応を刺激する方法を提供する。
[ここで、Bは、複素環塩基を表し、Pに対する矢印はリンに対するあらゆる結合を示す。]。
当業者が理解するであろうように、第1および第2相補的ドメインの相補的配列および/またはポリリボイノシンおよびポリリボシチジンドメインの相補的性質は、以下の典型的二重鎖構造を有しうる第1および第2オリゴリボヌクレオチド間の分子間水素結合を可能にする。
表2.
免疫調節オリゴリボヌクレオチドを自動DNA/RNA合成装置を用いるホスホラミダイト(phosphoramidite)化学を用いて化学合成した。TAC保護(Uを除く)2’-O-TBDMS RNAモノマー、A、G、C、およびUをSigma-Aldrichから購入した。7-デアザ-G、イノシン、およびロキソリビンモノマーをChemGenes Corporationから購入した。0.25M 5-エチルチオ-1H-テトラゾール、PAC-無水物CapAおよびCapBをGlen Researchから購入した。ジクロロメタン(DCM)中の3%トリクロロ酢酸(TCA)および5% 3H-1,2-ベンゾジチオール-3-オン-1,1-ジオキシド(Beaucage試薬)は社内で製造した。
開裂および塩基脱保護
IE HPLC精製
カラム:Dionex DNAPac 100 カラム(22X250)
カラムヒーター:ChromTech TL-105 HPLCカラムヒーター(温度を80℃にセットする)
緩衝液A:20mM トリス-HCl、pH 7.0、20%アセトニトリル
緩衝液B:3.0M NaCl、20mM トリス-HCl、pH7.0、20%アセトニトリル
流速:10ml/min
勾配:
0-2 min:0% B
2-11 min:0% B〜35% B
11-41 min:35% B〜90% B
41-45 min:100% B
C-18逆相脱塩
キャピラリー電気泳動
キャピラリー:62cm ssDNAキャピラリー
試料の調製:0.2ODのSIMRA化合物を200ulのRNアーゼ不含水に溶解した。
注射: 5KVで5秒間、界面動電(electro-kinetic)注射。
操作条件:14KV、30℃で50分間。
イオン交換HPLC分析
カラムヒーター:ChromTech TL-105 HPLCカラムヒーター(温度を80℃にセット)
緩衝液A:100mM トリス-HCl、pH8.0、20%アセトニトリル
緩衝液B:2.0M LiCl、100mM トリス-HCl、pH 8.0、20%アセトニトリル
流速:2ml/min
勾配:
0-2 min:0% B
2-10 min:0% B〜100% B
10-15 min:100% B
PAGE分析
SEAPレポーター遺伝子を含むヒトTLR3およびpNifty-2プラスミドを安定して発現するHEK293細胞をInvivogenから購入した。細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)および10μg/mlブラスチシジンおよび100U/mlペニシリンおよびストレプトマイシンを含むDulbecco変法Eagle培地中で維持した。
SEAPアッセイ
J774細胞アッセイ
ヒトPBMCおよび骨髄DC培養
サイトカイン測定
C57BL/6マウス(5〜6週齢)をTaconic Farms、Germantown、NYから得、Idera PharmaceuticalのIACUC承認動物プロトコールに従って維持した。マウス(n=2または3)に、それぞれ本発明のTLR3アゴニスト、5mg/kg、10mg/kg、または25mg/kg(単回用量)を皮下注射した。ナイーブ動物はTLR3アゴニストで処置しなかった。コントロール動物は、25mg/kgポリ(I:C)で処置した。TLR3アゴニスト投与2時間後に後眼窩静脈叢(retro-orbital)から採血して血清を回収し、サイトカインおよびケモカインレベルをELISAまたはLuminex多重アッセイで測定した。表14および図8および9に示す結果は、本発明のTLR3アゴニストのin vivo投与はin vivoでユニークなサイトカインおよびケモカインプロファイルを生じることを示す。サイトカインおよびケモカイン抗体および標準品を含む試薬はすべてPharMingen(San Diego、CA)から購入した。
C57BL/6マウス(5〜6週齢)をTaconic Farms、Germantown、NYから得、Idera PharmaceuticalのIACUC承認動物プロトコールに従って維持した。マウス(n=3)に、それぞれ本発明のTLR3アゴニスト、5mg/kg、10mg/kg(単回用量)を皮下注射した。ナイーブ動物はTLR3アゴニストで処置しなかった。コントロール動物は、25mg/kgポリ(I:C)で処置した。TLR3アゴニスト投与2時間後に後眼窩静脈叢から採血して血清を回収し、サイトカインレベルをELISAアッセイで測定した。表15に示す結果は、本発明のTLR3アゴニストのin vivo投与はユニークなTLR3刺激を生じ、in vivoでIL-12濃度の誘導をもたらすことを示す。サイトカインおよびケモカイン抗体および標準品を含む試薬はすべてPharMingen(San Diego、CA)から購入した。
C57BL/6マウス(5〜6週齢)をTaconic Farms、Germantown、NYから得、Idera PharmaceuticalのIACUC承認動物プロトコールに従って維持した。マウス(n=2)に、それぞれ本発明のTLR3アゴニスト、10mg/kg(単回用量)を皮下注射した。ナイーブ動物はTLR3アゴニストで処置しなかった。コントロール動物は、25mg/kgポリ(I:C)で処置した。TLR3アゴニスト投与2時間後に後眼窩静脈叢から採血して血清を回収し、サイトカインレベルをELISAアッセイで測定した。図12および13に示す結果は、本発明のTLR3アゴニストのin vivo投与はユニークなTLR3刺激を生じ、in vivoでIL-12濃度の誘導をもたらすことを示す。サイトカインおよびケモカイン抗体および標準品を含む試薬はすべてPharMingen(San Diego、CA)から購入した。
等価物
Claims (13)
- i)構造:5’-ドメインA-ドメインB-3’を有する第1オリゴリボヌクレオチド、および
ii)構造:5’-ドメインC-ドメインD-3’を有する第2オリゴリボヌクレオチドを含む合成TLR3アゴニストであって、
該第1オリゴリボヌクレオチドおよび該第2オリゴリボヌクレオチドはロックされた核酸を含んでおらず、
ドメインAが第1相補的ドメインであり、ドメインBがポリリボイノシンドメインであり、ドメインCが第2相補的ドメインであり、ドメインDがポリリボシチジンドメインであり;ドメインAおよびドメインCが互いに相補的であり、
該第1相補的ドメインおよび該第2相補的ドメインは長さが11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ヌクレオチドであり、
該ポリリボイノシンドメインおよび該ポリリボシチジンドメインは長さが30〜40ヌクレオチドであり、
該第1オリゴリボヌクレオチドおよび該第2オリゴリボヌクレオチドが
(i)遊離ポリリボイノシンドメインおよび遊離ポリリボシチジンドメインを残す該相補的ドメイン間、または
(ii)遊離第1相補的ドメインおよび遊離第2相補的ドメインを残すポリリボイノシンドメインとポリリボシチジンドメイン間、の分子間水素結合を介して互いに結合し、
さらなる第1オリゴリボヌクレオチドおよび/または第2オリゴリボヌクレオチドは、遊離相補的ドメインおよび/またはポリリボイノシンドメインまたはポリリボシチジンドメインと結合してオリゴリボヌクレオチドの鎖を生成することができる、合成TLR3アゴニスト。 - i)構造:5’-ドメインB-ドメインA-3’を有する第1オリゴリボヌクレオチド;および
ii)構造:5’-ドメインD-ドメインC-3’を有する第2オリゴリボヌクレオチドを含む合成TLR3アゴニストであって、
該第1オリゴリボヌクレオチドおよび該第2オリゴリボヌクレオチドはロックされた核酸を含んでおらず、
ドメインAが第1相補的ドメインであり、ドメインBがポリリボイノシンドメインであり、ドメインCが第2相補的ドメインであり、ドメインDがポリリボシチジンドメインであり、
ドメインAとドメインCが互いに相補的であり、
該第1相補的ドメインおよび該第2相補的ドメインは長さが11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ヌクレオチドであり、
該ポリリボイノシンドメインおよび該ポリリボシチジンドメインは長さが30〜40ヌクレオチドであり、
該第1オリゴリボヌクレオチドおよび該第2オリゴリボヌクレオチドが
(i)遊離ポリリボイノシンドメインおよび遊離ポリリボシチジンドメインを残す該相補的ドメイン間、または
(ii)遊離第1相補的ドメインおよび遊離第2相補的ドメインを残すポリリボイノシンドメインとポリリボシチジンドメイン間、の分子間水素結合を介して互いに結合し、
さらなる第1オリゴリボヌクレオチドおよび/または第2オリゴリボヌクレオチドが、遊離相補的ドメインおよび/またはポリリボイノシンドメインまたはポリリボシチジンドメインと結合し、オリゴリボヌクレオチドの鎖を生成することができる、合成TLR3アゴニスト。 - 該ポリリボイノシンドメインが1またはそれ以上の強制的結合部位を含む請求項1または2記載のTLR3アゴニスト。
- 第1オリゴリボヌクレオチドおよび/または第2オリゴリボヌクレオチドの1またはそれ以上の水素原子が水素-重水素置換により重水素原子に置換される請求項1〜3のいずれかに記載のTLR3アゴニスト。
- 第1相補的ドメインおよび第2相補的ドメインは長さが15ヌクレオチドであり、ポリリボイノシンおよびポリリボシチジンドメインは長さが35ヌクレオチドである請求項1記載のTLR3アゴニスト。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のTLR3アゴニスト、および生理学的に許容される担体を含む組成物。
- TLR3活性を刺激するための請求項6記載の組成物。
- 哺乳動物のTLR3活性を刺激するための請求項6記載の組成物。
- 哺乳動物におけるTLR3介在性免疫反応を刺激するための請求項6記載の組成物。
- 治療がTLR3により仲介されることができる疾病または障害を有する哺乳動物を治療するための請求項6記載の組成物。
- 予防がTLR3により仲介されることができる疾病または障害に罹患/発現するリスクのある哺乳動物の該疾病または障害を予防するための請求項6記載の組成物。
- さらに1またはそれ以上のワクチン、抗原、抗体、細胞毒性剤、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、TLRアゴニスト、TLRアンタゴニスト、siRNA、miRNA、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、DNAワクチン、アジュバント、もしくはキナーゼ阻害剤、または共刺激分子を含む請求項6に記載の組成物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のTLR3アゴニストおよび抗原を含むワクチン。
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