TW201521742A - 具降低毒性之庫司替森（ｃｕｓｔｉｒｓｅｎ）療法 - Google Patents

具降低毒性之庫司替森（ｃｕｓｔｉｒｓｅｎ）療法 Download PDF

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Abstract

本發明提供用於提供減少群集素之表現以在癌症治療中提供治療效益之反義療法的方法，其包含向需要針對癌症進行治療之人類個體投與具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸，其中該抗群集素寡核苷酸具有貫穿始終的硫代磷酸酯主鏈、具有帶有2'-O-甲氧乙基修飾之核苷酸1-4及18-21之糖部分、具有為2'去氧核苷酸之核苷酸5-17且在核苷酸1、4及19處具有5-甲基胞嘧啶，該人類個體亦接受至少一種化學治療劑、激素消融療法或放射療法，其中該抗群集素寡核苷酸在5至9天時間段期間投與至少3次，其中至少一次投藥劑量不為640mg。本發明亦提供用於提供減少群集素之表現以在骨髓瘤治療中提供治療效益之反義療法的方法。

Description

具降低毒性之庫司替森(CUSTIRSEN)療法
貫穿本申請案，提及各種公開案，包括圓括號中所提及的公開案。圓括號中所提及之公開案的完整引用可見按字母順序列於本說明書末尾處，緊接於申請專利範圍之前。所有全文引用之公開案的揭示內容均以引用的方式併入本申請案中以便更充分地描述本發明所屬技術之現狀。
群集素為一種分泌型細胞保護性蛋白質，其回應於多種殺死腫瘤細胞之介入療法，具體而言化學療法、激素消融療法以及放射療法而上調。如美國專利申請公開案第2008/0119425號(其內容以引用的方式併入本文中)中所描述，群集素在許多惡性病中表現，包括NSCLC、膀胱癌、卵巢癌、腎癌、黑素瘤及胰臟癌。
庫司替森(Custirsen，亦稱為TV-1011、OGX-011及庫司替森鈉)為抑制群集素表現之第二代反義寡核苷酸(ASO)。其在21聚體硫代磷酸酯主鏈之兩個末端處之四個核糖核苷酸具有2'-MOE修飾。由此產生與第一代ASO相比增加之標靶結合親和力、抗降解性及實質上較佳的組織PK。第二代反義分子針對RNA標靶具有較大親和力且因此具有較高效能，如藉由細胞培養系統及動物中所觀察到的經改良之反義效能所證實。另外，2'-MOE修飾使得針對RNaseH(裂解ASO結合之RNA的主要核酸酶)之結合親和力降低，從而使得活體內組織半衰期顯著改善(Gleave等人，2002)。由此產生更長的作用持續時間，允許 以較小頻率給藥(Bennett等人，2010)。最後，已報導2'-MOE ASO具有比未經修飾之硫代磷酸酯ASO較佳的安全概況(Henry等人，2000)。
庫司替森經特定設計以結合至群集素mRNA之一部分，使群集素蛋白質之產生受到抑制。庫司替森之結構可例如在美國專利第6,900,187號中獲得，其內容以引用的方式併入本文中。大量研究已展示，庫司替森有力地減少群集素之表現，促進細胞凋亡，且使癌性人類前列腺、乳房、卵巢、肺、腎、膀胱以及黑素瘤細胞對化學療法敏感(Miyake等人，2005)，亦參見美國專利申請公開案第2008/0119425 A1號，其內容以引用的方式併入本文中。
正開發庫司替森與化學療法、放射療法或激素療法組合用於治療已知表現群集素之一些癌症(Hara等人，2001；Custirsen Sodium Investigator's Brochure)。
需要用於投與庫司替森之改良方法。
本發明提供用於提供減少群集素之表現以在癌症治療中提供治療效益之反義療法的方法，其包含向需要針對癌症進行治療之人類個體投與具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸，其中該抗群集素寡核苷酸具有貫穿始終的硫代磷酸酯主鏈、具有帶有2'-O-甲氧乙基修飾之核苷酸1-4及18-21之糖部分、具有為2'去氧核苷酸之核苷酸5-17且在核苷酸1、4及19處具有5-甲基胞嘧啶，該人類個體亦接受至少一種化學治療劑、激素消融療法或放射療法，其中抗群集素寡核苷酸在5至9天時間段期間投與至少3次，其中至少一次投藥劑量不為640mg。
本發明提供用於提供減少群集素之表現以在骨髓瘤治療中提供治療效益之反義療法的方法，其包含向需要針對骨髓瘤進行治療之人類個體投與具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1) 之抗群集素寡核苷酸，其中抗群集素寡核苷酸具有貫穿始終的硫代磷酸酯主鏈、具有帶有2'-O-甲氧乙基修飾之核苷酸1-4及18-21之糖部分、具有為2'去氧核苷酸之核苷酸5-17且在核苷酸1、4及19處具有5-甲基胞嘧啶，該人類個體亦接受至少一種化學治療劑、激素消融療法或放射療法。
圖1：RPMI 8226腫瘤體積
圖2：體重變化
圖3：存活曲線
圖4：RPMI-8226腫瘤體積
圖5：體重量測
本發明提供用於提供減少群集素之表現以在癌症治療中提供治療效益之反義療法的方法，其向需要針對癌症進行治療之人類個體包含投與具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸，其中抗群集素寡核苷酸具有貫穿始終的硫代磷酸酯主鏈、具有帶有2'-O-甲氧乙基修飾之核苷酸1-4及18-21之糖部分、具有為2'去氧核苷酸之核苷酸5-17且在核苷酸1、4及19處具有5-甲基胞嘧啶，該人類個體亦接受至少一種化學治療劑、激素消融療法或放射療法，其中抗群集素寡核苷酸在5至9天時間段期間投與至少3次，其中至少一次投藥劑量不為640mg。
在一些實施例中，5-9天時間段為7天時間段。
在一些實施例中，在7天時間段之第1、3及5天投與抗群集素寡核苷酸。
在一些實施例中，7天時間段緊接著化學療法治療週期之第一週之前。
在一些實施例中，在5至9天時間段內向個體投與3次抗群集素寡核苷酸，且接著其後每週一次。
在一些實施例中，在5至9天時間段中向人類個體投與一次約640mg抗群集素寡核苷酸。
在一些實施例中，在5至9天時間段中向人類個體投與兩次約640mg抗群集素寡核苷酸。
在一些實施例中，在5至9天時間段中向人類個體投與一次約480mg抗群集素寡核苷酸。
在一些實施例中，在5至9天時間段中向人類個體投與兩次約480mg抗群集素寡核苷酸。
在一些實施例中，在5至9天時間段中向人類個體投與3次約480mg抗群集素寡核苷酸。
在一些實施例中，在5至9天時間段中向人類個體投與一次約320mg抗群集素寡核苷酸。
在一些實施例中，在5至9天時間段中向人類個體投與兩次約320mg抗群集素寡核苷酸。
在一些實施例中，在5至9天時間段中向人類個體投與3次約320mg抗群集素寡核苷酸。
在一些實施例中，在5至9天時間段中，按320mg之1劑量、480mg之1劑量及640mg之1劑量投與抗群集素寡核苷酸。
在一些實施例中，在5至9天時間段中第一、第二及第三劑量分別為320、480及640mg。
在一些實施例中，在5至9天時間段之第1、3及5天投與該等劑量。
在一些實施例中，人類個體在5至9天時間段之第1天接受320mg劑量之抗群集素寡核苷酸、在第3天接受480mg劑量之抗群集素寡核 苷酸及在第5天接受640mg劑量之抗群集素寡核苷酸。
在一些實施例中，與在5至9天時間段中投與3次640mg抗群集素寡核苷酸的相應人類個體相比，人類個體較少可能患有aPTT延長。
在一些實施例中，與在5至9天時間段中投與3次640mg抗群集素寡核苷酸的相應人類個體相比，人類個體較少可能患有心動過速。
在一些實施例中，與在5至9天時間段中投與3次640mg抗群集素寡核苷酸的相應人類個體相比，人類個體較少可能患有流感樣症狀。
在一些實施例中，流感樣症狀為疲勞、發冷、腹瀉、便秘、噁心、嘔吐、咳嗽、失眠、熱潮紅、頭痛、感覺冷、感覺熱或眩暈。
在一些實施例中，流感樣症狀為上腹疼痛、關節痛、乏力、背部疼痛、胸部不適、頭痛、多汗、肌痛或發熱。
在一些實施例中，流感樣症狀為發熱。
在一些實施例中，流感樣症狀為發冷。
在一些實施例中，流感樣症狀為寒顫。
在一些實施例中，流感樣症狀為頭痛。
在一些實施例中，流感樣症狀為嘔吐。
在一些實施例中，與在5至9天時間段中投與3次640mg抗群集素寡核苷酸的相應人類個體相比，人類個體較少罹患aPTT延長。
在一些實施例中，與在5至9天時間段中投與3次640mg抗群集素寡核苷酸的相應人類個體相比，人類個體較少罹患心動過速。
在一些實施例中，與在5至9天時間段中投與3次640mg抗群集素寡核苷酸的相應人類個體相比，人類個體較少罹患嚴重度減少之流感樣症狀。
在一些實施例中，流感樣症狀為疲勞、發冷、腹瀉、便秘、噁心、嘔吐、咳嗽、失眠、熱潮紅、頭痛、感覺冷、感覺熱或眩暈。
在一些實施例中，流感樣症狀為上腹疼痛、關節痛、乏力、背 部疼痛、胸部不適、頭痛、多汗、肌痛或發熱。
在一些實施例中，流感樣症狀為發熱。
在一些實施例中，流感樣症狀為發冷。
在一些實施例中，流感樣症狀為寒顫。
在一些實施例中，流感樣症狀為頭痛。
在一些實施例中，流感樣症狀為嘔吐。
在一些實施例中，抗群集素寡核苷酸以包含鈉離子之水溶液形式投與。
在一些實施例中，人類個體罹患轉移瘤。
在一些實施例中，人類個體罹患累及淋巴結之癌症。
在一些實施例中，人類個體接受至少一種化學治療劑。
在一些實施例中，至少一種化學治療劑為紫杉烷、基於鉑之化學治療劑、拓撲異構酶抑制劑、核苷類似物及/或蛋白酶體抑制劑。
在一些實施例中，至少一種化學治療劑為紫杉烷化學療法。
在一些實施例中，至少一種化學療法劑為基於鉑之化學療法劑。
在一些實施例中，至少一種化學療法劑為紫杉烷及基於鉑之化學療法劑。
在一些實施例中，至少一種化學治療劑為吉西他濱(gemcitabine)。
在一些實施例中，至少一種化學治療劑為太平洋紫杉醇、多西他賽或卡巴他賽(cabazitaxel)。
在一些實施例中，至少一種化學治療劑為順鉑(cisplatin)或卡鉑(carboplatin)。
在一些實施例中，至少一種化學治療劑為太平洋紫杉醇及順鉑。
在一些實施例中，至少一種化學治療劑為太平洋紫杉醇及卡鉑。
在一些實施例中，至少一種化學治療劑為卡巴他賽及順鉑。
在一些實施例中，至少一種化學治療劑為卡巴他賽及卡鉑。
在一些實施例中，至少一種化學治療劑為吉西他濱及順鉑。
在一些實施例中，化學治療劑為多西他賽。
在一些實施例中，至少一種化學治療劑為米托蒽醌(mitoxantrone)。
在一些實施例中，亦向人類個體投與皮質類固醇。
在一些實施例中，皮質類固醇為強的松(prednisone)。
在一些實施例中，癌症為前列腺癌、膀胱癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、腎癌、黑素瘤、骨髓瘤或胰臟癌。
在一些實施例中，癌症為肺癌。
在一些實施例中，肺癌不為非小細胞肺癌(NSCLC)。
在一些實施例中，肺癌為NSCLC。
在一些實施例中，肺癌為不可切除之晚期的或轉移性肺癌。
在一些實施例中，NSCLC為IV期肺癌。
在一些實施例中，NSCLC為非鱗狀組織學。
在一些實施例中，NSCLC為肺腺癌或肺大細胞癌。
在一些實施例中，癌症為前列腺癌。
在一些實施例中，前列腺癌為去勢抗性前列腺癌(CRPC)。
在一些實施例中，癌症為乳癌。
在一些實施例中，方法進一步包含向人類個體投與皮質類固醇。
在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松(dexamethasone)。
在一些實施例中，在5至9天時間段之第1天向人類個體投與320 mg抗群集素寡核苷酸與皮質類固醇之組合、在第3天向人類個體投與480mg抗群集素寡核苷酸與皮質類固醇之組合且在第5天向人類個體投與640mg抗群集素寡核苷酸與皮質類固醇之組合。
在一些實施例中，在5至9天時間段之第1天向人類個體投與320mg抗群集素寡核苷酸與5mg地塞米松之組合、在第3天向人類個體投與480mg抗群集素寡核苷酸與5mg地塞米松之組合且在第5天向人類個體投與640mg抗群集素寡核苷酸與3mg地塞米松之組合。
在一些實施例中，在庫司替森投藥之前的1小時將地塞米松以藥團形式經靜脈內投與。
本發明提供用於提供減少群集素之表現之反義療法以提供骨髓瘤治療中之治療效益的方法，其包含投與具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸，其中抗群集素寡核苷酸具有貫穿始終的硫代磷酸酯主鏈、具有帶有2'-O-甲氧乙基修飾之核苷酸1-4及18-21之糖部分、具有為2'去氧核苷酸之核苷酸5-17且在核苷酸1、4及19處具有5-甲基胞嘧啶，向需要針對骨髓瘤進行治療之人類個體，該人類個體亦接受至少一種化學治療劑、激素消融療法或放射療法。
在一些實施例中，人類個體亦接受至少一種化學治療劑、激素消融療法或放射療法。
在一些實施例中，在5至9天時間段期間投與至少3次，其中至少一次投藥劑量不為640mg。
在一些實施例中，在5至9天時間段中，按320mg之1劑量、480mg之1劑量及640mg之1劑量投與抗群集素寡核苷酸。
在一些實施例中，在5至9天時間段中第一、第二及第三劑量分別為320、480及640mg。
在一些實施例中，在5至9天時間段之第1、3及5天投與該等劑 量。
在一些實施例中，人類個體在5至9天時間段之第1天接受320mg劑量之抗群集素寡核苷酸、在第3天接受480mg劑量之抗群集素寡核苷酸及在第5天接受640mg劑量之抗群集素寡核苷酸。
在一些實施例中，人類個體亦接受至少一種化學治療劑。
在一些實施例中，化學治療劑為蛋白酶體抑制劑。
在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為硼替佐米(bortezomib)。
在一些實施例中，在5至9天時間段之後向人類個體投與640mg抗群集素寡核苷酸。
本發明之態樣係關於抗群集素寡核苷酸組合化學療法、放射療法或激素消融療法用於治療癌症之用途，例如前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、腎癌、黑素瘤、骨髓瘤、乳癌、肺癌及胰臟癌。用抗群集素寡核苷酸治療癌症之非限制性實例描述於美國專利第7,534,773號、第7,569,551號、第6,900,187號及第7,285,541號及美國專利申請公開案第2011/0142827號、第2008/119425號及2013/0017272號中，該等專利中之每一個的全部內容在此以引用的方式併入本文中。
本文所揭示之各實施例預期適用於其他所揭示之實施例中之每一者。由此，本文所述之不同元素之所有組合均在本發明之範疇內。
應瞭解，當提供參數範圍時，本發明亦提供在該範圍內之所有整數及其十分之一。舉例而言，「0.2-5mg/kg/天」揭示0.2mg/kg/天、0.3mg/kg/天、0.4mg/kg/天、0.5mg/kg/天、0.6mg/kg/天等至多5.0mg/kg/天。
化學治療劑有效性可在本發明之實施例中增強，化學治療劑之實例包括(但不限於)紫杉烷(例如太平洋紫杉醇、多西他賽及卡巴他賽)、長春花生物鹼(例如長春鹼、長春新鹼、長春地辛及長春瑞賓)、抗代謝物(例如嘌呤類似物、嘧啶類似物及抗葉酸劑)、烷化抗贅生性 藥劑(例如環磷醯胺)、拓撲異構酶抑制劑(例如喜樹鹼衍生物，諸如拓撲替康(topotecan)及伊立替康(irinotecan))、血管生成抑制劑(例如貝伐單抗)、基於鉑之療法(例如順鉑、卡鉑及254-S)分化劑(例如全反視黃酸(ATRA))及蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)。
紫杉烷
紫杉烷為一類化學治療劑，包括太平洋紫杉醇、多西他賽、巴卡亭(baccatin)III、巴卡亭(baccatin)V、紫杉醇B(三尖杉甯鹼)、紫杉醇C、紫杉醇D、紫杉醇E、紫杉醇F、紫杉醇G、卡巴他賽、拉洛他賽(larotaxel)、奧他賽(ortataxel)(14 β-羥基去乙醯基巴卡亭III)、替司他賽(tesetaxol)、10-去乙醯基巴卡亭III、7-木糖基-10-去乙醯基三尖杉寧鹼、7-木糖基-10-去乙醯基太平洋紫杉醇、10-去乙醯基三尖杉寧鹼、7-木糖基-10-去乙醯基紫杉醇C、10-去乙醯基太平洋紫杉醇、7-木糖基太平洋紫杉醇、10-去乙醯基紫杉醇C、10-去乙醯基-7-表三尖杉寧鹼、7-木糖基紫杉醇C、10-去乙醯基-7-表太平洋紫杉醇、7-表三尖杉寧鹼、7-表太平洋紫杉醇、7-O-甲硫基甲基太平洋紫杉醇、7-去氧多西他賽、他賽耐母M、PG-太平洋紫杉醇或DHA-太平洋紫杉醇。
紫杉烷已通過FDA批准且包括太平洋紫杉醇(例如用於NSCLC、AIDS相關之卡波西(Kaposi)肉瘤、乳癌以及卵巢癌)、卡巴他賽(例如用於前列腺癌)以及多西他賽(例如用於NSCLC、乳癌、胃癌、前列腺癌、頭部及頸部之鱗狀細胞癌)。
紫杉烷亦包括此等化合物之衍生物，尤其酯及醚衍生物及其醫藥學上可接受之鹽。紫杉烷亦可包括具有與以上紫杉烷之骨架實質上相同之碳骨架的任何藥物或藥物之衍生物。
不受任何特定理論之束縛，紫杉烷可藉由使微管中之微管蛋白穩定來干擾細胞分裂，從而達成其治療效果。紫杉烷可為天然存在、半合成或合成化合物。半合成紫杉烷可藉由對已知的或天然存在之紫 杉烷進行修飾來製備。紫杉烷可製備成脂肪酸結合、肽結合、白蛋白結合或其他蛋白質結合之懸浮液或溶解在溶液(如聚乙二醇35或聚山梨酸酯80)中。
太平洋紫杉醇
太平洋紫杉醇以商標名Taxol®及Abraxane®出售，且已用於肺癌(包括NSCLC)、頭頸癌、卵巢癌、乳癌及卡波西氏肉瘤之治療(Taxol®藥品說明書，Bristol-Myersw Squibb Company(Princeton,NJ,USA)；D'Addario等人，2010；國家腫瘤學綜合癌症網絡臨床實踐準則，非小細胞肺癌，2010年第2版)。
已知太平洋紫杉醇引起若干副作用。最常見副作用為嗜中性白血球減少症，其影響深遠但通常持續時間短。隨著持續若干循環投與較高劑量之太平洋紫杉醇(175mg/m2)，通常會注意到周圍神經病變、肌痛及關節痛。太平洋紫杉醇可引起快速及完全的禿髮。其他毒性包括：輕度至中度噁心、嘔吐、腹瀉以及黏膜炎。
對於太平洋紫杉醇療法，可根據慣常實踐提供防止嚴重超敏反應之標準甾類術前用藥及止吐劑。根據藥品說明書，推薦之術前用藥由以下組成：口服20mg，在太平洋紫杉醇之前約12及6小時時投與兩次、在太平洋紫杉醇前30至60分鐘時經靜脈內/口服投與苯海拉明(diphenhydramine)(或其等效物)50mg及在太平洋紫杉醇前30至60分鐘時經靜脈內/口服投與西咪替丁(cimetidine)(300mg)或雷尼替丁(ranitidine)(50mg)。
多西他賽
多西他賽以商標名Taxotere®出售，且已用於NSCLC之二線治療(Taxotere®處方資訊，Sanofi-Aventis LLC,2010年5月，(Bridgewater,NJ,USA))。多西他賽亦已用作治療轉移性乳癌、早期乳癌及轉移性雄激素非依賴性前列腺癌。
已知多西他賽引起若干副作用，其中最常見為感染、嗜中性白血球減少症、貧血、發熱性嗜中性白血球減少症、超敏症、血小板減少、神經病變、味覺障礙、呼吸困難、便秘、厭食、指甲病、液體瀦留、乏力、疼痛、噁心、腹瀉、嘔吐、黏膜炎、禿髮、皮膚反應及肌痛。
嗜中性白血球減少症(<2,000個嗜中性白血球/立方毫米)在幾乎所有提供了60-100mg/m2多西他賽之患者中均會出現，且四級嗜中性白血球減少症(<500個細胞/立方毫米)在85%提供了100mg/m2之患者中及75%提供了60mg/m2之患者中均會出現。。
與多西他賽療法有關之治療相關之死亡的發生率在以下者中有所提高：患有肝功能異常之患者、接受較高劑量之患者及患有非小細胞肺癌及具有使用基於鉑之化學療法之前治療史的患者(其以100mg/m2之劑量接受作為單一試劑之Taxotere®)。
針對各多西他賽投藥患者可接受皮質類固醇(諸如地塞米松)之術前用藥，以降低液體瀦留之發生率及嚴重度。
可對多西他賽開出如下處方：每三週進行一小時輸注或每週投藥(John D.Hainsworth,「Practical Aspects of Weekly Docetaxel Administration Schedules「2004年9月，第9卷，第5期，538-545)。
基於鉑之化學治療劑
基於鉑之化學治療劑為一類化學治療藥物。基於鉑之化學治療劑包括順鉑、卡鉑(亦稱為鉑爾定)、奈達鉑、奧沙利鉑、四硝酸三鉑、賽特鉑、異丙鉑、洛鉑、吡鉑及其組合。基於鉑之化學治療劑通過了FDA批准且包括順鉑(NSCLC、膀胱癌、子宮頸癌、惡性間皮瘤、卵巢癌、頭部及頸部之鱗狀細胞癌及睾丸癌)、奧沙利鉑(結腸直腸癌及III期結腸癌)及卡鉑(NSCLC及卵巢癌)，其均通過FDA批准。
基於鉑之化學治療劑亦包括此等化合物之衍生物，尤其酯及醚 衍生物以及其醫藥學上可接受之鹽。基於鉑之化學治療劑亦可包括具有與上述基於鉑之化學治療劑之骨架實質上相同的碳骨架之任何藥物或藥物之衍生物。
不受任何特定理論束縛，基於鉑之化學治療劑可歸類為烷化或類烷化劑，因為其經由交聯及鉑-DNA加合物形成反應不可逆地與DNA相互作用，此阻止DNA修復或複製，且導致細胞凋亡。
基於鉑之化學治療劑的常見副作用包括腎毒性、神經毒性、噁心及嘔吐、耳毒性、電解質干擾、骨髓毒性及溶血性貧血。
卡鉑
卡鉑以商品名Paraplatin®出售且已用於治療NSCLC(卡鉑藥品說明書，Bedford實驗室(Bedford,OH,USA)；D'Addario等人，2010；國家腫瘤學綜合癌症網絡臨床實踐準則，非小細胞肺癌，2010年第2版)。
骨髓抑制為卡鉑主要的劑量限制性毒性。噁心、嘔吐及食慾不振通常為輕度至中度的。較不常見的不良反應包括耳毒性、腎毒性、神經毒性、低鎂血症、水腫、禿髮、閉經、CNS毒性(眩暈、視力模糊)、高鈣血症、肝功能異常測試、過敏反應及靜脈閉塞性疾病。為了完整的安全性資訊，請參照卡鉑藥品說明書，其複製件以引用的方式併入本文中。
術語
如本文所用，除非另外說明，否則以下術語中之每一者應具有以下所陳述之定義。
如本文所用「約」在數值或範圍之情形下，除非該情形需要更加有限的範圍，否則意謂所敍述或主張之數值或範圍的±10%。
如本文所用，「抗群集素療法」為減少群集素表現之療法。抗群集素療法可為抗群集素寡核苷酸。
反義寡核苷酸(ASO)為與靶基因之信使核糖核酸(mRNA)區域互補之單鏈去氧核糖核酸(DNA)的延伸。由於細胞核糖體機構將mRNA轉譯成蛋白質，因此可藉由阻斷或降低此轉譯來減少特異性蛋白之表現。
如本文所用，「抗群集素寡核苷酸」係指減少群集素表現之反義寡核苷酸且包含與編碼群集素之mRNA互補之核苷酸序列。抗群集素寡核苷酸之實例為庫司替森。
如本文所用，「庫司替森」係指具有含序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之核苷酸的抗群集素寡核苷酸，其中抗群集素寡核苷酸具有貫穿始終的硫代磷酸酯主鏈、具有帶有2'-O-甲氧乙基修飾之核苷酸1-4及18-21之糖部分、具有為2'去氧核苷酸之核苷酸5-17且在核苷酸1、4及19處具有5-甲基胞嘧啶。庫司替森可呈庫司替森鈉形式。
反義療法基於假定單股核酸之序列將與核酸之互補鏈經由雜交結合。特定蛋白質過度表現之癌細胞產生大量的轉譯成過量蛋白質之mRNA。引入單股DNA之特異性互補或反義鏈可與大量mRNA鏈結合，從而導致在轉譯之前可出現降解且降低靶基因之蛋白質水準(Crooke 2007)。
第二代化學方法，藉由使用庫司替森鈉，在寡核苷酸之兩個末端之碳水化合物部分的2'位置處進行2'O(2-甲氧乙基)(2'MOE修飾)，從而產生增加之標靶結合親和力、抗降解能力及實質上更佳的組織藥代動力學。庫司替森鈉之經改良的親和力主要可歸因於其設計及組分。特定言之，第二代藥物由RNA樣及去氧核糖核酸(DNA)樣核苷酸二者構成，而第一代藥物完全為DNA樣。由於與DNA相比RNA與RNA雜交更緊密，因此第二代藥物具有與RNA標靶更高的親和力且因此具有較高效能，如藉由在細胞培養系統及動物中所觀察到的經改良 之反義效能所證實。另外，2'MOE修飾引起RNaseH(裂解結合有ASO之RNA的主要核酸酶)之結合親和力降低，其引起活體內組織半衰期顯著改善。此產生更長的作用持續時間，允許較小頻率地給藥，且已據報導與使用未經修飾之硫代磷酸酯ASO相比引起更加誘人的安全特徵。
如本文所用，「罹患病症(例如癌症)之人類患者」意謂已確診患有該病症之人類患者。
就庫司替森而言「組合」意謂同時及同頻率，或更通常，以與庫司替森不同的時間及頻率，作為單一治療計劃之一部分。本發明之態樣包括在進行化學治療劑投藥之前、之後及/或期間進行庫司替森投藥。本發明之一些實施例包括在進行紫杉烷及/或基於鉑之化學療法投藥之前、之後及/或期間進行庫司替森投藥。紫杉烷及基於鉑之化學治療劑因此可根據本發明與庫司替森組合使用，但亦以與庫司替森及/或彼此不同時間、不同劑量及以不同頻率投與。本發明之態樣亦包括在進行紫杉烷及/或基於鉑之化學治療劑投藥之前、之後及/或期間進行庫司替森投藥。紫杉烷及/或基於鉑之化學治療劑因此可根據本發明與庫司替森組合使用，但亦以與庫司替森及/或彼此不同時間、不同劑量及以不同頻率投與。舉例而言，太平洋紫杉醇及卡鉑可根據本發明與庫司替森組合使用，但亦以與庫司替森及/或彼此不同時間、不同劑量及以不同頻率投與。作為另一實例，多西他賽可根據本發明與庫司替森組合使用，但亦以與庫司替森和/或彼此不同時間、不同劑量及以不同頻率投與。
如本文所用，「肺腺癌」涵蓋具有腺性及/或管分化之任何惡性上皮NSCLC，且不包括不為主要非鱗狀之任何NSCLC。NSCLC之肺腺癌亞型之子劃分的非限制性實例為腺泡狀腺癌、乳頭狀腺癌、BAC腺癌及伴有黏蛋白產生之實性腺癌。本領域之技術人員應認識到包含此 等或其他子劃分中之兩個或兩個以上之組合的肺腺癌為常見的。
如本文所用，「肺大細胞癌」意謂不為肺腺癌之非鱗狀組織學的NSCLC。
本領域之技術人員將認識到NSCLC及其亞型，包括肺腺癌及肺大細胞癌，在多個組織學變異之情況下為異質的。因此，術語「非鱗狀組織學之非小細胞肺癌」涵蓋主要為非鱗狀之NSCLC的所有類型及子劃分。
如本文所用，「IV期非小細胞肺癌「意謂包含腫瘤之NSCLC，其中i)NSCLC已轉移至肺部外之身體的另一區域或轉移至肺之對側葉，及/或ii)存在惡性肋膜積液、惡性心包積液及/或肋膜節結。
如本文所用，當涉及紫杉烷、基於鉑之化學治療劑、庫司替森、太平洋紫杉醇、多西他賽或卡鉑或其任何組合之量時，「有效「係指當以本發明方式使用時，與合理的效益/風險比率相匹配之在無過度不良副作用(諸如毒性、刺激或過敏性反應)的情況下足以產生所需治療反應之庫司替森、化學治療劑或其組合之數量。
如本文所使用，「醫藥學上可接受之載劑」係指適用於人類及/或動物而無過度不良副作用(諸如毒性、刺激及過敏反應)，與合理的效益/風險比率相匹配之載劑或賦形劑。其可為醫藥學上可接受之溶劑、懸浮劑或媒劑，用於向個體傳遞速溶化合物。醫藥學上可接受的載劑的實例為奈米粒子。奈米粒子可為蛋白質，諸如白蛋白。可將紫杉烷(諸如多西他賽或太平洋紫杉醇)及/或基於鉑之化學治療劑(諸如卡鉑)結合至奈米粒子上。結合至奈米粒子上之紫杉烷的實例包括(但不限於)奈米粒子太平洋紫杉醇(nab-太平洋紫杉醇)，其以商品名Abraxane®出售。
在本發明之一些實施例中，當與庫司替森誘導之群集素抑制組合時，紫杉烷療法之抗腫瘤活性提高。在本發明之一些實施例中，當 與庫司替森誘導之群集素抑制組合時，紫杉烷/基於鉑之化學治療劑療法的抗腫瘤活性提高。在本發明之一些實施例中，當與庫司替森誘導之群集素抑制組合時，太平洋紫杉醇/卡鉑療法之抗腫瘤活性提高。在本發明之一些實施例中，當與庫司替森誘導之群集素抑制組合時，多西他賽療法之抗腫瘤活性提高。因為抑制群集素表現可繼而導致凋亡增加，所以庫司替森對如本文所述之癌症的疾病進展及生存期有影響。
本文中使用以下縮寫：
劑量單位
可使用此項技術中已知之不同機制進行庫司替森投藥，包括裸投藥及以醫藥學上可接受之脂質載劑形式投藥。舉例而言，用於反義遞送之脂質載劑揭示於美國專利第5,855,911號及第5,417,978號中，其以引用的方式併入本文中。一般而言，庫司替森經靜脈內(i.v.)、腹膜內(i.p.)、皮下(s.c.)或口服途徑或直接局部腫瘤注射投與。在一些實施例中，庫司替森經i.v.注射投與。
所投與之庫司替森的量可為40至640mg，或300至640mg。庫司替森投藥可為七天時間段中一次，一週3次，或更具體地說在七天時間段之第1、3及5天，或第3、5及7天中投藥。在一些實施例中，以比七天時間段中一次小的頻率投與反義寡核苷酸。在一些實施例中，以比於七天時間段中一次大的頻率投與反義寡核苷酸。可藉由患者體重計算劑量，且因此在一些實施例中可使用約1-20mg/kg、或約2-10mg/kg、或約3-7mg/kg、或約3-4mg/kg之劑量範圍。以所需間隔重複此劑量。一種臨床概念為在治療之第一週期間以3個速效劑量每週給藥一次。所投與之反義寡核苷酸的量為已證實在人類患者中可有效抑制癌症細胞中群集素之表現的一個量。
劑量單位可包含單一化合物或其化合物之混合物。劑量單位可針對口服、注射或吸入劑型製備。
在一些實施例中，可以用於IV投藥之等滲磷酸鹽緩衝鹽水溶液形式，以20mg/ml之濃度調配庫司替森。在一些實施例中，庫司替森之調配物可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10%右旋糖。在一些實施例中，庫司替森之調配物可包含5%右旋糖。在一些實施例中， 可以單個小瓶中32mL含有640mg庫司替森鈉之溶液的形式供應庫司替森，或可以單個小瓶中8mL含有160mg庫司替森鈉之溶液的形式供應。庫司替森鈉之藥品及活性成份為第二代4-13-4 MOE-間隔體反義寡核苷酸(ASO)。
在一些實施例中，可將庫司替森添加至250mL 0.9%氯化鈉(標準生理鹽水)中。在一些實施例中，可使用外周或中心靜脈留置導管作為輸液歷經2小時投與劑量。另外，在一些實施例中，可使用輸液泵。
在一些實施例中，使用適當的無菌技術，可將兩個、三個或四個8mL小瓶中之20mg/ml庫司替森(總共分別為320、480或640mg)添加至0.9%氯化鈉中達至250mL最終體積，儘可能接近投藥時間。
在一些實施例中，設定適當的輸液泵速率以使標準生理食鹽水袋及輸液管中溢滿從而確保歷時2小時輸注投與全部劑量。
在一些實施例中，個體可在一或多個21天治療週期中之每一個週期的第1天中以恆定速率輸液形式接受太平洋紫杉醇200mg/m2。所投與之太平洋紫杉醇的量可為100-250mg/m2。所投與之太平洋紫杉醇的量可為100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、145mg/m2、150mg/m2、155mg/m2、160mg/m2、165mg/m2、170mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、185mg/m2、190mg/m2、195mg/m2、200mg/m2、205mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、225mg/m2、230mg/m2、235mg/m2、240mg/m2、245mg/m2或250mg/m2。以恆定速率輸注太平洋紫杉醇之持續時間可為1至3小時或3至6小時。太平洋紫杉醇以恆定速率輸液之持續時間可為1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或6小時。在一些實施例中，個體可以30分鐘恆定速率輸液的形式、以針對每分鐘6mg/mL之標靶AUC計算的劑量接受IV卡 鉑。卡鉑之量可為針對每分鐘2-8mg/mL之標靶AUC計算的劑量。卡鉑之量可為針對每分鐘2mg/mL、每分鐘3mg/mL、每分鐘4mg/mL、每分鐘6mg/mL、每分鐘7mg/mL或每分鐘8mg/mL之標靶AUC計算的劑量。在一些實施例中，可以比每21天一次小的頻率投與太平洋紫杉醇及/或卡鉑。在一些實施例中，可以大於每21天一次大的頻率投與太平洋紫杉醇及/或卡鉑。在一些實施例中，緊接著太平洋紫杉醇之後投與卡鉑。在一些實施例中，緊接著卡鉑之後投與太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，可經由使用非PVC導管及連接件之輸液控制裝置(泵)投與化學治療劑。
與較傳統之體表面積(BSA)給藥方法相比，基於腎小球濾過率(GFR)之給藥可更好地預測卡鉑之藥物動力學(時間濃度曲線以下之面積[AUC])及藥效學效應(血液學毒性)。卡爾弗特(Calvert)公式提供一種用於確定成人中卡鉑劑量之調和方法，其應產生所希望的毒性程度(Calvert等人，1989)。
可使用卡爾弗特公式計算卡鉑劑量：卡鉑劑量(mg)=目標AUC×(GFR+25)
可使用科克羅夫特-高爾特(Cockcroft-Gault)公式計算肌酸酐消除率(CrCl)(Cockcroft及Gault,1976)，其可替代卡爾弗特公式中之腎小球濾過率(GFR)。計算可基於各週期治療前72小時內所獲得之血清肌酸酐值。
在一些實施例中，化學治療劑之劑量可基於治療前3天內個體之實際體重。可使用相同體重量測值計算兩種藥物之劑量。
在一些實施例中，個體可在一或多個21天治療週期中之每一個 的第1天以輸液形式接受75mg/m2多西他賽。所投與之多西他賽之量可為25mg/m2至100mg/m2。所投與之多西他賽之量可為約25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2或100mg/m2。多西他賽輸注持續時間可為1至3小時或3至6小時。多西他賽以恆定速率輸液之持續時間可為1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或6小時。在一些實施例中，多西他賽輸注為恆定速率輸注。
在一些實施例中，個體可在一或多個21天治療週期中之每一個的第1天以輸液形式接受75mg/m2紫杉烷。在一些實施例中，個體可在一或多個21天治療週期中之每一個循環的第1天以輸液形式接受200mg/m2紫杉烷。所投與之紫杉烷之量可為25mg/m2至250mg/m2。所投與之紫杉烷之量可為約25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、145mg/m2、150mg/m2、155mg/m2、160mg/m2、165mg/m2、170mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、185mg/m2、190mg/m2、195mg/m2、200mg/m2、205mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、225mg/m2、230mg/m2、235mg/m2、240mg/m2、245mg/m2或250mg/m2。紫杉烷輸注之持續時間可為1至3小時或3至6小時。紫杉烷以恆定速率輸液之持續時間可為1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或6小時。在一些實施例中，紫杉烷輸注為恆定速率輸注。
針對製成適用於本發明之劑型之大體技術及組合物描述於以下文獻中：7 Modern Pharmaceutics，第9章及第10章(Banker & Rhodes， 編者，1979)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman等人，1981)；Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第2版(1976)；Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版.(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences(David Ganderton,Trevor Jones，編，1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences第7卷(David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity，編，1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences,Series 36(James McGinity，編，1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers：Therapeutic Applications：Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第61卷(Alain Rolland，編，1993)；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology；J.G.Hardy,S.S.Davis,Clive G.Wilson，編)；Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第40卷(Gilbert S.Banker,Christopher T.Rhodes，編)。此等參考文獻其全文均以引用的方式併入本申請案中。
參考以下實驗細節將更好地理解本發明，但熟習此項技術者將容易瞭解，詳述之特定實驗僅為說明本發明，其在此後之申請專利範圍中得以更充分描述。
實驗細節 實例1：向健康志願者投與庫司替森
在使用庫司替森(TV1011-DDI-102)進行的健康志願者研究第I階段中，個體接受640mg庫司替森及400mg布洛芬之術前用藥療法之單次劑量或接受640mg庫司替森及650mg乙醯胺苯酚之術前用藥療法之重複劑量。
個體所經歷之全身症狀包括上腹疼痛、關節痛、乏力、背部疼 痛、胸部不適、發冷、眩暈、感覺冷、感覺熱、頭痛、多汗、肌痛、噁心、搔癢、發熱及嘔吐。藉由投與布洛芬或乙醯胺苯酚僅部分減輕該等症狀。由於此等全身症狀自研究中撤回三個個體。沒有死亡或其他SAE之報導。
實例2：投與劑量遞增(320、480及640mg)之庫司替森 藥物及劑量選擇
雙盲研究中所投與之劑量(亦即320、480及640mg/天)在三期研究中所評價之劑量範圍內。
研究目的
研究目的如下：
˙為分析投與遞升劑量(320、480及640mg)之庫司替森之後，庫司替森之藥物動力學概況
˙為分析健康男性中庫司替森之安全性及耐受性，如藉由整個研究中之以下內容評估：
- 不良反應及伴隨藥療使用
- 臨床實驗室試驗
- 生命徵象量測
- 身體檢查結果
研究設計 一般設計
此為3組、平行組、活性劑及安慰劑對照、雙盲、隨機研究，為比較經靜脈內640mg(最高預期治療劑量)下之庫司替森的治療與作為陰性對照之安慰劑的治療。
在第1、3、5及7天，個體經如下其對應的療法進行投與：兩組接受如下治療：
˙第1組-研究用產品(庫司替森)之速效劑量遞增：
- 第1天320mg庫司替森
- 第3天480mg庫司替森
- 第5天640mg庫司替森
˙第2組-研究用產品(庫司替森)之高速效劑量：
- 第1天640mg庫司替森
- 第3天640mg庫司替森
- 第5天640mg庫司替森
˙第3組-安慰劑(標準生理鹽水)：
- 第1天安慰劑+5mg地塞米松
- 第3天安慰劑+5mg地塞米松
- 第5天安慰劑+3mg地塞米松
藥物及劑量研究
將用於輸注之庫司替森調配成20mg/ml等滲磷酸鹽緩衝鹽水溶液(pH 7.4)，用於經iv投與且以單個小瓶中8mL含有160mg庫司替森鈉之溶液形式供應。一經製備庫司替森輸液外觀上即與安慰劑輸液相同。
一經混合用於投與，庫司替森溶液即儲存在經控制之室溫下且必須儘可能接近製備時間投與。
使用適當的無菌技術，可將兩個、三個或四個8mL小瓶中之20mg/ml庫司替森(總共分別為320、480或640mg)添加至0.9%氯化鈉(標準生理鹽水)中達至250mL最終體積，儘可能接近投藥時間。
隨後設定適當的輸液泵速率以使標準生理鹽水袋及輸液管中溢滿從而確保歷時2小時輸注投與全部劑量。
管線經足量0.9%氯化鈉沖洗以確保將所有庫司替森自線路沖洗下來且投與個體。
生命徵象
生命徵象在篩檢；登記(第-2天)；第-1天；輸注開始前第1、3及5天及輸注開始後6及12小時；第2、4及6天(輸注開始後24小時)；輸注開始前第7天及輸注開始後2、4及6小時；第8天(輸注開始後24小時)；及在隨訪第1組及第2組中之個體時量測。備註：在住院期間，在經排程之時間點之±30分鐘內採集生命徵象。若視為臨床上合適的則生命徵象亦在其他時間量測。
生命徵象包括以下內容：
˙脈動
˙血壓
˙呼吸速率
˙體溫
在量測脈動及血壓之前，個體必須處於仰臥位置且休息至少10分鐘。(量測既定個體之生命徵象時，每次應採用相同位置及手臂。)對於發現的任何異常生命徵象，應儘快重複量測。將藉由研究者判定為與基線值比呈臨床上顯著變化(惡化的)之任何生命徵象值視為不良反應。
身體檢查
全身檢查(包括身高(僅欲在篩檢訪視時獲得)及體重)在篩檢時及在自研究中心出來前第8天進行。簡單的身體檢查在登記(第-2天)；基線(第-1天)；第1、3及5天(輸注開始前)；及在隨訪(針對第1組及第2組中之個體)時進行。將藉由研究者判定為與基線值相比呈臨床上顯著變化(惡化的)之任何身體檢查結果視為不良反應。
結果
在第1天投與320mg劑量之庫司替森、在第3天投與480mg劑量之庫司替森且在第5天投與640mg劑量之抗群集素寡核苷酸之個體，與在相同的5天時間段中投與640mg庫司替森3次之相應人類個體相 比，較少可能患有流感樣症狀。
在第1天投與320mg劑量之庫司替森、在第3天投與480mg劑量之庫司替森且在第5天投與640mg劑量之抗群集素寡核苷酸之個體，與在相同的5天時間段中投與640mg庫司替森3次之相應人類個體相比罹患嚴重度降低之流感樣症狀。
流感樣症狀包括疲勞、發冷、腹瀉、便秘、噁心、嘔吐、咳嗽、失眠、熱潮紅、頭痛、感覺冷、感覺熱、眩暈、上腹疼痛、關節痛、乏力、背部疼痛、胸部不適、頭痛、多汗、肌痛或發熱。
實例3：投與劑量遞增(320、480及640mg)之庫司替森及地塞米松 藥物及劑量選擇
雙盲研究中所投與之劑量(亦即320、480及640mg/天)在三期研究中所評價之劑量範圍內。
待研究之群體
在此研究中有多至165位健康成年男性參加。研究中不包括女性。
研究目的
研究目的如下：
˙為分析投與遞升劑量(320、480及640mg)之庫司替森之後，庫司替森之藥物動力學概況
˙為分析健康男性中庫司替森之安全性及耐受性，如藉由整個研究中之以下內容評估：
- 不良反應及伴隨藥療使用
- 臨床實驗室試驗
- 生命徵象量測
- 身體檢查結果
一般設計
此為3組、平行組、活性劑及安慰劑對照、雙盲、隨機研究，為比較經靜脈內640mg(最高預期治療劑量)下之庫司替森的治療與作為陰性對照之安慰劑的治療。
初次訪問之後，將個體隨機地分配成3個治療組中之1組(庫司替森-劑量遞增[55位個體]、針對庫司替森之安慰劑[55位個體]、庫司替森-640mg劑量[55位個體])。
三組接受如下治療：
第1組-研究用產品(庫司替森-劑量遞增)：
˙第1天320mg庫司替森+5mg地塞米松
˙第3天480mg庫司替森+5mg地塞米松
˙第5天640mg庫司替森+3mg地塞米松
第2組-安慰劑(標準生理鹽水)：
˙第1天安慰劑+5mg地塞米松
˙第3天安慰劑+5mg地塞米松
˙第5天安慰劑+3mg地塞米松
第3組-研究用產品(庫司替森-640mg劑量)：
˙第1天640mg庫司替森+5mg地塞米松
˙第3天640mg庫司替森+5mg地塞米松
˙第5天640mg庫司替森+3mg地塞米松
使用輸液泵經iv投與庫司替森歷時2小時時間段。
使用輸液泵經iv投與安慰劑(市售標準生理鹽水)歷時2小時時間段。
在庫司替森投與之前的1小時將地塞米松以藥團形式經iv投與。
關於研究藥物之其他細節在「藥物及劑量研究」部分中提供。
藥物及劑量研究
將用於輸注之庫司替森調配成20mg/ml等滲磷酸鹽緩衝鹽水溶液 (pH 7.4)，用於經iv投與且以單個小瓶中8mL含有160mg庫司替森鈉之溶液形式供應。一經製備庫司替森輸液外觀上即與安慰劑輸液相同。使用輸液泵向第1組中之個體投與單次iv劑量(第1天320mg、第3天480mg及第5天640mg)之庫司替森歷時2小時時間段。
一經混合用於投與，庫司替森溶液即儲存在經控制之室溫下且必須儘可能接近製備時間投與。
使用適當的無菌技術，可將兩個、三個或四個8mL小瓶中之20mg/ml庫司替森(總共分別為320、480或640mg)添加至0.9%氯化鈉(標準生理鹽水)中達至250mL最終體積，儘可能接近投藥時間。
隨後設定適當的輸液泵速率以使標準生理鹽水袋及輸液管中溢滿從而確保歷時2小時輸注投與全部劑量。
管線經足量0.9%氯化鈉沖洗以確保將所有庫司替森自線路沖洗下來且投與個體。
藥物及劑量之其他研究
用於庫司替森之安慰劑為市售標準生理鹽水(由研究性中心提供)。使用輸液泵經iv投與安慰劑歷時2小時時間段。
地塞米松為市售地塞米松磷酸鈉注入，美國藥典(USP)(由研究性中心提供)。在庫司替森或安慰劑投與之前的1小時將5mg劑量之地塞米松以藥團形式經iv投與。
評估
若資料准許，則針對庫司替森使用非室體模型分析計算以下藥物動力學參數：
˙Cmax
˙tmax
˙AUC0-t
若認為有必要則進行其他可計算之參數或分析。
生命徵象
生命徵象在篩檢；登記(第-2天)；第-1天；輸注開始前第1、3及5天及輸注開始後6及12小時；第2、4及6天(輸注開始後24小時)；第7天；第8天；及在隨訪時量測。
生命徵象包括以下內容：
˙脈動
˙血壓
˙呼吸速率
˙體溫
在量測脈動及血壓之前，個體必須處於仰臥位置且休息至少10分鐘。(量測既定個體之生命徵象時，每次應採用相同位置及手臂。)對於發現的任何異常生命徵象，應儘快重複量測。將藉由研究者判定為與基線值比呈臨床上顯著變化(惡化的)之任何生命徵象值視為不良反應。
身體檢查
全身檢查(包括身高(僅欲在篩檢訪視時獲得)及體重)在篩檢時及在自研究中心出來前第8天進行。簡單的身體檢查在登記(第-2天)；基線(第-1天)；第1、3及5天(輸注開始前)；及在隨訪(針對第1組至第3組中之個體)時進行。將藉由研究者判定為與基線值相比呈臨床上顯著變化(惡化的)之任何身體檢查結果視為不良反應。
結果
在第1天投與320mg劑量之庫司替森+5mg地塞米松、在第3天投與480mg劑量之庫司替森+5mg地塞米松及在第5天投與640mg劑量之抗群集素寡核苷酸+5mg地塞米松之個體，與在相同的5天時間段中投與640mg庫司替森3次之相應人類個體相比，較少可能患有流感樣症狀。
在第1天投與320mg劑量之庫司替森+5mg地塞米松、在第3天投與480mg劑量之庫司替森+5mg地塞米松及在第5天投與640mg劑量之抗群集素寡核苷酸+5mg地塞米松之個體，與在相同的5天時間段中投與640mg庫司替森3次之相應人類個體相比，罹患嚴重度降低之流感樣症狀。
流感樣症狀包括疲勞、發冷、腹瀉、便秘、噁心、嘔吐、咳嗽、失眠、熱潮紅、感覺冷、感覺熱、眩暈、上腹疼痛、關節痛、乏力、背部疼痛、胸部不適、頭痛、多汗、肌痛或發熱。
實例4：投與劑量遞增(320、480及640mg)之庫司替森及地塞米松 藥物及劑量選擇
雙盲研究中所投與之劑量(亦即320、480及640mg/天)在三期研究中所評價之劑量範圍內。
待研究之群體
在此研究中有多至165位健康成年男性參加。研究中不包括女性。
研究目的
研究目的如下：
˙為分析投與遞升劑量(320、480及640mg)之庫司替森之後，庫司替森之藥物動力學概況
˙為分析健康男性中庫司替森之安全性及耐受性，如藉由整個研究中之以下內容評估：
- 不良反應及伴隨藥療使用
- 臨床實驗室試驗
- 生命徵象量測
- 身體檢查結果
一般設計
此為3組、平行組、活性劑及安慰劑對照、雙盲、隨機研究，為比較經靜脈內640mg(最高預期治療劑量)下之庫司替森的治療與作為陰性對照之安慰劑的治療。
初次訪問之後，將個體隨機地分配成3個治療組中之1組(庫司替森-劑量遞增[55位個體]、針對庫司替森之安慰劑[55位個體]、庫司替森-640mg劑量[55位個體])。
三組接受如下治療：
第1組-研究用產品(庫司替森-劑量遞增)：
˙第1天320mg庫司替森+5mg地塞米松
˙第3天480mg庫司替森+5mg地塞米松
˙第5天640mg庫司替森+3mg地塞米松
˙第7天在禁食條件下640mg庫司替森
第2組-安慰劑(標準生理鹽水)：
˙第1天安慰劑+5mg地塞米松
˙第3天安慰劑+5mg地塞米松
˙第5天安慰劑+3mg地塞米松
˙第7天在禁食條件下安慰劑
第3組-研究用產品(庫司替森-640mg劑量)：
˙第1天640mg庫司替森+5mg地塞米松
˙第3天640mg庫司替森+5mg地塞米松
˙第5天640mg庫司替森+3mg地塞米松
˙第7天在禁食條件下640mg庫司替森
使用輸液泵經iv投與庫司替森歷時2小時時間段。
使用輸液泵經iv投與安慰劑(市售標準生理鹽水)歷時2小時時間段。
在庫司替森投與之前的1小時將地塞米松以藥團形式經iv投與。
關於研究藥物之其他細節在「藥物及劑量研究」部分中提供。
藥物及劑量研究
將用於輸注之庫司替森調配成20mg/ml等滲磷酸鹽緩衝鹽水溶液(pH 7.4)，用於經iv投與且以單個小瓶中8mL含有160mg庫司替森鈉之溶液形式供應。一經製備庫司替森輸液外觀上即與安慰劑輸液相同。使用輸液泵向第1組中之個體投與單次iv劑量(第1天320mg、第3天480mg及第5天及第7天640mg)之庫司替森歷時2小時時間段。
一經混合用於投與，庫司替森溶液即儲存在經控制之室溫下且必須儘可能接近製備時間投與。
使用適當的無菌技術，可將兩個、三個或四個8mL小瓶中之20mg/ml庫司替森(總共分別為320、480或640mg)添加至0.9%氯化鈉(標準生理鹽水)中達至250mL最終體積，儘可能接近投藥時間。
隨後設定適當的輸液泵速率以使標準生理鹽水袋及輸液管中溢滿從而確保歷時2小時輸注投與全部劑量。
管線經足量0.9%氯化鈉沖洗以確保將所有庫司替森自線路沖洗下來且投與個體。
藥物及劑量之其他研究
用於庫司替森之安慰劑為市售標準生理鹽水(由研究性中心提供)。使用輸液泵經iv投與安慰劑歷時2小時時間段。
地塞米松為市售地塞米松磷酸鈉注入，美國藥典(USP)(由研究性中心提供)。在庫司替森或安慰劑投與之前的1小時將5mg劑量之地塞米松以藥團形式經iv投與。
評估
若資料准許，則針對庫司替森使用非室體模型分析計算以下藥物動力學參數：
˙Cmax
˙tmax
˙AUC0-t
若認為有必要則進行其他可計算之參數或分析。
生命徵象
生命徵象在篩檢；登記(第-2天)；第-1天；輸注開始前第1、3及5天及輸注開始後6及12小時；第2、4及6天(輸注開始後24小時)；輸注開始前第7天及輸注開始後2、4及6小時；第8天(輸注開始後24小時)；及在隨訪第1組至第3組中之個體時量測。備註：在住院期間，在經排程之時間點之±30分鐘內採集生命徵象。若視為臨床上合適的則生命徵象亦在其他時間量測。
生命徵象包括以下內容：
˙脈動
˙血壓
˙呼吸速率
˙體溫
在量測脈動及血壓之前，個體必須處於仰臥位置且休息至少10分鐘。(量測既定個體之生命徵象時，每次應採用相同位置及手臂。)對於發現的任何異常生命徵象，應儘快重複量測。將藉由研究者判定為與基線值比呈臨床上顯著變化(惡化的)之任何生命徵象值視為不良反應。
身體檢查
全身檢查(包括身高(僅欲在篩檢訪視時獲得)及體重)在篩檢時及在自研究中心出來前第8天進行。簡單的身體檢查在登記(第-2天)；基線(第-1天)；第1、3及5天(輸注開始前)；及在隨訪(針對第1組至第3組中之個體)時進行。將藉由研究者判定為與基線值相比呈臨床上顯著變化(惡化的)之任何身體檢查結果視為不良反應。
結果
在禁食條件下，在第1天投與320mg劑量之庫司替森+5mg地塞米松、在第3天投與480mg劑量之庫司替森+5mg地塞米松、在第5天投與640mg劑量之抗群集素寡核苷酸+5mg地塞米松及在第7天投與640mg庫司替森之個體，與在相同的7天時間段中投與640mg庫司替森四次之相應人類個體相比，較少可能患有流感樣症狀。
在禁食條件下，在第1天投與320mg劑量之庫司替森+5mg地塞米松、在第3天投與480mg劑量之庫司替森+5mg地塞米松、在第5天投與640mg劑量之抗群集素寡核苷酸+5mg地塞米松及在第7天投與640mg庫司替森之個體，與在相同的7天時間段中投與640mg庫司替森四次之相應人類個體相比，較少可能罹患嚴重度降低之流感樣症狀。
流感樣症狀包括疲勞、發冷、腹瀉、便秘、噁心、嘔吐、咳嗽、失眠、熱潮紅、感覺冷、感覺熱、眩暈、上腹疼痛、關節痛、乏力、背部疼痛、胸部不適、頭痛、多汗、肌痛或發熱。
實例5：投與劑量遞增(320、480及640mg)之庫司替森用於治療肺癌。
將至少50名肺癌患者分成兩組。
第一組治療以320、480及640mg之遞增劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
第一組之治療以5至9天時間段中320、480及640mg之遞增劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
第二組治療以5至9天時間段中640mg之三個劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
回應於治療各組中患者之癌症情況皆有所改善。但是，與第二組相比第一組較少患有疲勞、發冷、腹瀉、便秘、噁心、嘔吐、咳 嗽、失眠、熱潮紅、眩暈、上腹疼痛、關節痛、乏力、背部疼痛、胸部不適、頭痛、多汗、肌痛或發熱。
實例6：投與劑量遞增(320、480及640mg)之庫司替森用於治療膀胱癌。
將至少50名膀胱癌患者分成兩組。
第一組治療以320、480及640mg之遞增劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
第一組之治療以5至9天時間段中320、480及640mg之遞增劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
第二組治療以5至9天時間段中640mg之三個劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
回應於治療各組中患者之癌症情況皆有所改善。但是，與第二組相比第一組較少患有疲勞、發冷、腹瀉、便秘、噁心、嘔吐、咳嗽、失眠、熱潮紅、眩暈、上腹疼痛、關節痛、乏力、背部疼痛、胸部不適、頭痛、多汗、肌痛或發熱。
實例7：投與劑量遞增(320、480及640mg)之庫司替森用於治療卵巢癌。
將至少50名卵巢癌患者分成兩組。
第一組治療以320、480及640mg之遞增劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
第一組之治療以5至9天時間段中320、480及640mg之遞增劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
第二組治療以5至9天時間段中640mg之三個劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
回應於治療各組中患者之癌症情況皆有所改善。但是，與第二組相比第一組較少患有疲勞、發冷、腹瀉、便秘、噁心、嘔吐、咳 嗽、失眠、熱潮紅、眩暈、上腹疼痛、關節痛、乏力、背部疼痛、胸部不適、頭痛、多汗、肌痛或發熱。
實例8：投與劑量遞增(320、480及640mg)之庫司替森用於治療NSCLC。
將至少50名NSCLC患者分成兩組。
第一組治療以320、480及640mg之遞增劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
第一組之治療以5至9天時間段中320、480及640mg之遞增劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
第二組治療以5至9天時間段中640mg之三個劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
回應於治療各組中患者之癌症情況皆有所改善。但是，與第二組相比第一組較少患有疲勞、發冷、腹瀉、便秘、噁心、嘔吐、咳嗽、失眠、熱潮紅、眩暈、上腹疼痛、關節痛、乏力、背部疼痛、胸部不適、頭痛、多汗、肌痛或發熱。
實例9：投與劑量遞增(320、480及640mg)之庫司替森用於治療腎癌。
將至少50名腎癌患者分成兩組。
第一組治療以320、480及640mg之遞增劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
第一組之治療以5至9天時間段中320、480及640mg之遞增劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
第二組治療以5至9天時間段中640mg之三個劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
回應於治療各組中患者之癌症情況皆有所改善。但是，與第二組相比第一組較少患有疲勞、發冷、腹瀉、便秘、噁心、嘔吐、咳 嗽、失眠、熱潮紅、眩暈、上腹疼痛、關節痛、乏力、背部疼痛、胸部不適、頭痛、多汗、肌痛或發熱。
實例10：投與劑量遞增(320、480及640mg)之庫司替森用於治療黑素瘤。
將至少50名黑素瘤患者分成兩組。
第一組治療以320、480及640mg之遞增劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
第一組之治療以5至9天時間段中320、480及640mg之遞增劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
第二組治療以5至9天時間段中640mg之三個劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
回應於治療各組中患者之癌症情況皆有所改善。但是，與第二組相比第一組較少患有疲勞、發冷、腹瀉、便秘、噁心、嘔吐、咳嗽、失眠、熱潮紅、眩暈、上腹疼痛、關節痛、乏力、背部疼痛、胸部不適、頭痛、多汗、肌痛或發熱。
實例11：投與劑量遞增(320、480及640mg)之庫司替森用於治療骨髓瘤。
將至少50名骨髓瘤患者分成兩組。
第一組治療以320、480及640mg之遞增劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
第一組之治療以5至9天時間段中320、480及640mg之遞增劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
第二組治療以5至9天時間段中640mg之三個劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
回應於治療各組中患者之癌症情況皆有所改善。但是，與第二組相比第一組較少患有疲勞、發冷、腹瀉、便秘、噁心、嘔吐、咳 嗽、失眠、熱潮紅、眩暈、上腹疼痛、關節痛、乏力、背部疼痛、胸部不適、頭痛、多汗、肌痛或發熱。
實例12：投與劑量遞增(320、480及640mg)之庫司替森用於治療乳癌。
將至少50名乳癌患者分成兩組。
第一組治療以320、480及640mg之遞增劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
第一組之治療以5至9天時間段中320、480及640mg之遞增劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
第二組治療以5至9天時間段中640mg之三個劑量的庫司替森開始，隨後採用庫司替森與化學治療劑之組合的治療。
回應於治療各組中患者之癌症情況皆有所改善。但是，與第二組相比第一組較少患有疲勞、發冷、腹瀉、便秘、噁心、嘔吐、咳嗽、失眠、熱潮紅、眩暈、上腹疼痛、關節痛、乏力、背部疼痛、胸部不適、頭痛、多汗、肌痛或發熱。
實例13： 藥物及劑量選擇
雙盲研究中所投與之劑量(亦即320、480及640mg/天)在三期研究中所評價之劑量範圍內。
待研究之群體
在此研究中有多至155位健康成年男性參加。健康的個體群體基於ICH E14指南關於澈底QT研究進行選擇。研究中不包括女性。
研究目標及研究目的 研究目標
此研究目的為分析庫司替森對心臟傳導及再極化之影響。
研究目的
此研究之主要目標為分析640mg劑量之庫司替森對心臟傳導及再極化之影響，如藉由自第7天QTcI中之基線之時間匹配的變化評估。
研究之次要目標如下：
˙為分析投與遞升劑量(320、480及640mg)之庫司替森之後，庫司替森之藥物動力學概況
˙為分析QT/QTc間隔與庫司替森之血漿濃度的關係
˙為分析健康男性中庫司替森之安全性及耐受性，如藉由整個研究中之以下內容評估：
- 不良反應及伴隨藥療使用
- 臨床實驗室試驗
- 生命徵象量測
- 身體檢查結果
- 12導聯ECG
- 為顯示分析靈敏度使用莫西沙星(400mg)作為陽性對照
研究設計 一般設計
此為3組、平行組、活性劑及安慰劑對照、雙盲、隨機研究，為比較經靜脈內640mg(最高預期治療劑量)下之庫司替森的治療與作為陰性對照之安慰劑的治療。接受400mg莫西沙星(moxifloxacin)(第7天)之單次口服劑量的組作為陽性對照包括在研究中以顯示分析靈敏度。
此研究設計符合ICH E14指南之最終版本。其關鍵元素包括以下：(1)使用陽性對照(莫西沙星)、(2)在最大治療暴露下測試藥物反應關係之穩固特性化、(3)用於降低QTc間隔之量測中之變化性的可能方法，使用QTc滯環控制法、複製的ECG及集中化核心實驗室量測 QTc間隔，在讀取過程中利用恰當的數位技術及正式的心臟病專家及(4)排除多至10毫秒QT/QTc延長之統計功效，使用95%單側信賴區間(CI)(與基線不同之經安慰劑校正之QTc間隔中的變化)之上臂作為用於表明研究負面(亦即沒有相關之QT/QTc延長之跡象)之監管臨限值。
在第1、3、5及7天，個體經如下其對應的療法進行投與：三組接受如下治療：
˙第1組-研究用產品(庫司替森)：
- 第1天320mg庫司替森+5mg地塞米松
- 第3天480mg庫司替森+5mg地塞米松
- 第5天640mg庫司替森+3mg地塞米松
- 在禁食條件下第7天640mg庫司替森
˙第2組-安慰劑(標準生理鹽水)
- 第1天安慰劑+5mg地塞米松
- 第3天安慰劑+5mg地塞米松
- 第5天安慰劑+3mg地塞米松
- 在禁食條件下第7天安慰劑
˙第3組-正對照(莫西沙星)：
- 第1天安慰劑+5mg地塞米松
- 第3天安慰劑+5mg地塞米松
- 第5天安慰劑+3mg地塞米松
- 在禁食條件下第7天莫西沙星400mg+安慰劑(緊接於莫西沙星投與之後)
主要及次要措施及端點 主要藥效學量測及端點
此研究之主要ECG變量及端點為在第7天在以下時間點時QTcI法中與基線不同之時間匹配的變化：1、2(輸液結束)、2.5、3、4、5、 6、8、12、16、20及23.5小時。
次要藥效學措施及端點
此研究之次要變量及端點如下：
˙在第7天在以下時間點時與基線不同之QTcF時間匹配變化： 1、2(輸液結束)、2.5、3、4、5、6、8、12、16、20及23.5小時
˙第7天心跳速率、PR間隔、QRS間隔及與基線不同之未校正之QT間隔的時間匹配變化
˙第7天探索性離群值分析(與基線不同之絕對值及變化)
˙與基線相比，第7天ECG形態圖案之變化
˙與基線不同之經安慰劑校正之QTc(QTcI及QTcF)變化與庫司替森之血漿濃度之間的關係(藥物動力學/藥效學分析)
˙視當前監管指南需要，亦進行活性劑對照、莫西沙星(400mg)及安慰劑之間的比較以顯示分析靈敏度
藥物動力學措施及端點
針對庫司替森使用非室體模型分析計算以下藥物動力學參數：
˙所觀測到的最大血漿濃度(Cmax)
˙觀察到最大血漿濃度之時間(tmax)
˙最後可量測濃度之時間之曲線下面積(AUC0-t)
若認為有必要則計算其他參數及/或其他代謝物特徵。
藥物及劑量研究 研究用產品及劑量
將用於輸注之庫司替森調配成20mg/ml等滲磷酸鹽緩衝鹽水溶液(pH 7.4)，用於經iv投與且以單個小瓶中8mL含有160mg庫司替森鈉之溶液形式供應。一經製備庫司替森輸液外觀上即與安慰劑輸液相同。使用輸液泵向第1組中之個體投與單次iv劑量(第1天320mg、第3 天480mg及第5天及第7天640mg)之庫司替森歷時2小時時間段。
一經混合用於投與，庫司替森溶液即儲存在經控制之室溫下且必須儘可能接近製備時間投與。
使用適當的無菌技術，可將兩個、三個或四個8mL小瓶中之20mg/ml庫司替森(總共分別為320、480或640mg)添加至0.9%氯化鈉(標準生理鹽水)中達至250mL最終體積，儘可能接近投藥時間。
隨後設定適當的輸液泵速率以使標準生理鹽水袋及輸液管中溢滿從而確保歷時2小時輸注投與全部劑量。
管線經足量0.9%氯化鈉沖洗以確保將所有庫司替森自線路沖洗下來且投與個體。
藥物及劑量之其他研究
用於庫司替森之安慰劑為市售標準生理鹽水(由研究性中心提供)。使用輸液泵經iv投與安慰劑歷時2小時時間段。
地塞米松為市售地塞米松磷酸鈉注入，美國藥典(USP)(由研究性中心提供)。在庫司替森或安慰劑投與之前的1小時將5mg劑量之地塞米松以藥團形式經iv投與。
莫西沙星為市售莫西沙星(400mg錠劑)(由研究性中心提供)。莫西沙星經口投與。
研究程序
研究程序及其時序評估概述於表1中。
b 在登記時進行此等項目之審查及更新以確保所繼續的個體合格。
c 在篩檢時及出來之前的第8天進行全身檢查。在允許進入時及在第-1天、第1、3及5天(劑量前)及在針對第1組及第2組中之個體隨訪時進行簡化的身體檢查。在第7天，在輸注開始(0小時)前及在輸液結束(2小時)時進行身體檢查。
d 在篩檢、登記(第-2天)及第-1天時量測血壓、脈動、呼吸速率及溫度(仰臥休息至少10分鐘之後)。在第1、3及5天(劑量前)，量測生命徵象(劑量前6、12及24小時)。在第7天，在研究藥物投與(0小時)之前及在研究藥物投與後的2、4、6及24小時量測生命徵象。對於第1組及第2組中之個體，亦在隨訪時量測生命徵象。
e 在篩檢、登記(第-2天)及第-1天時進行臨床實驗室試驗(血清化學法及血液學)。在第1、3及5天(劑量前及研究藥物投與後的24小時)。在第7天，在輸注開始(0小時)前、在輸液(2小時)結束時及在研究藥物投與後的6及24小時進行臨床實驗室試驗。對於第1組及第2組中之個體，亦在隨訪時進行臨床實驗室試驗。
f 在篩檢、登記(第-2天)時及在第8天出來之前進行尿分析。
g 在篩檢；登記(第-2天)；第-1天、第1、3及5天(劑量前)時；及在隨訪時記錄標準12導聯ECG。在第7天，在研究藥物投與(0小時)之前及在研究藥物投與後的2及24小時記錄ECG。
h 霍爾特12導聯ECG在第-1天在假設庫司替森投與後的0、1、2、2.5、3、4、5、6、8、12、16、20及23.5小時時採取。
i 霍爾特12導聯ECG在第7天及在庫司替森輸注開始後的1、2、2.5、3、4、5、6、8、12、16、20及23.5小時採取。
j 第1組在第1天接受320mg劑量之庫司替森、在第3天接受480mg劑量之庫司替森且在第5天及第7天接受640mg劑量之庫司替森。第2組中之個體在相同天內針對庫司替森接受安慰劑。
k 在第1天及第3天，在庫司替森輸注開始前的1小時作為前用藥投與5mg劑量之地塞米松。在第5天在庫司替森輸注開始前的一個小時投與3mg劑量之地塞米松。
l 第3組中之個體在第7天緊接著在針對庫司替森輸注安慰劑開始前接受400mg劑量之莫西沙星。
m 用於藥物動力學分析之血液樣品(各3mL)在第-1天在假設庫司替森輸注開始前的90分鐘內自所有個體採取。在第1、3及5天，樣品在輸注開始前的15分鐘內及在輸液結束(2小時)時採取。在第7天，樣品在輸注前的15分鐘內及在輸注開始後的1、2(輸液結束)、2.5、3、4、5、6、8、12、16、20及23.5小時採取。第1組及第2組中之個體在第9天及第10天(分別在第7天的輸注開始後的48及72小時)傳回其他藥物動力學取樣。針對第1組及第2組中之個體在第14天採取其他藥物動力學樣品(在第7天輸注開始後的168小時)。1-小時窗准許藥物動力學樣品在輸注後的23.5小時抽取。2-小時窗准許藥物動力學樣品在輸注後的48至72小時採取，及2-天窗准許藥物動力學樣品在輸注後的168小時採取。
個體治療 研究投與之藥物
初次訪問之後，將個體隨機地分配成3個治療組中之1組(庫司替森[55位個體]、相對於庫司替森之安慰劑[55位個體]、莫西沙星[45位個體])。
三組接受如下治療：
第1組-研究用產品(庫司替森)：
˙第1天320mg庫司替森+5mg地塞米松
˙第3天480mg庫司替森+5mg地塞米松
˙第5天640mg庫司替森+3mg地塞米松
˙第7天在禁食條件下640mg庫司替森
第2組-安慰劑(標準生理鹽水)：
˙第1天安慰劑+5mg地塞米松
˙第3天安慰劑+5mg地塞米松
˙第5天安慰劑+3mg地塞米松
˙第7天在禁食條件下安慰劑
第3組-陽性對照(莫西沙星)：
˙第1天安慰劑+5mg地塞米松
˙第3天安慰劑+5mg地塞米松
˙第5天安慰劑+3mg地塞米松
˙第7天在禁食條件下400mg莫西沙星+安慰劑(緊接於莫西沙星投與之後)
使用輸液泵經iv投與庫司替森歷時2小時時間段。
使用輸液泵經iv投與安慰劑(市售標準生理鹽水)歷時2小時時間段。
在庫司替森投與之前的1小時將地塞米松以藥團形式經iv投與。
莫西沙星(400mg)經口投與。
關於研究藥物之其他細節在「藥物及劑量研究」部分中提供。
藥物效應動力學及藥代動力學之評估 藥物效應動力學 藥效學變量統計功效
霍爾特ECG在基線(第-1天)時及在第7天輸注開始之前及在輸注開始後的1、2(輸液結束)、2.5、3、4、5、6、8、12、16、20及23.5小時進行。
此研究之主要ECG變量及端點為在第7天在各時間點時，在QTcI法中與基線不同之時間匹配的變化。
此研究之次要變量及端點如下：
˙在第7天在以下時間點時與基線不同之QTcF時間匹配變化：1、2(輸液結束)、2.5、3、4、5、6、8、12、16、20及23.5小時。
˙第7天心跳速率、PR間隔、QRS間隔及與基線不同之未校正之QT間隔的時間匹配變化
˙第7天探索性離群值分析(與基線不同之絕對值及變化)
˙與基線相比，第7天ECG形態圖案之變化
˙與基線不同之經安慰劑校正之QTc(QTcI及QTcF)變化與庫司替森之血漿濃度之間的關係(藥物動力學/藥效學分析)
˙視當前監管指南需要，亦進行活性劑對照、莫西沙星(400mg)及安慰劑之間的比較以顯示分析靈敏度
藥效學評估
在1000Hz快閃記憶卡上記錄心電圖。在如下詳述之預定時間點時選擇待用於分析之ECG，且使用半自動、高解析度、含螢幕之測徑規法集中讀取伴以註解。中央ECG實驗室看不到個體識別符、治療及訪視。既定個體之所有ECG藉由單個ECG分析儀分析。
在第-1天及第7天自快閃記憶卡下載所有24小時12導聯ECG。在第-1天(基線特徵當天)及第7天(時間匹配)之以下標稱時間點的約10分鐘內一式三份地下載端點12 ECG：0(劑量前)及1、2(輸注結束)、2.5、3、4、5、6、8、12、16、20及23.5小時(13個時間點)。
霍爾特在第-1天及第7天啟動之時間僅在投與經排程之劑量的庫司替森或安慰劑(或假設投與時間)之前。在第7天對於第3組中之個體，Holter啟動之時間僅在投與經排程之劑量的莫西沙星時間之前。
個體必須在每次ECG取樣時間點之前至少15分鐘至排程時間點之後至少5分鐘在舒適的仰臥位置及環境中休息。
用於間隔量測之主要導聯為導聯II。但是，若存在技術問題或不穩定心跳速率，次要導聯則為V5。若主要或次要導聯存在嚴重的技術問題或不穩定心跳速率則可使用三級導聯。對於基線資料與治療資料之間的間隔量測應使用相同的導聯。
若靶向ECG時間點為認為的及品質不佳的，則中央ECG實驗室儘可能接近於靶向時間點擷取可分析的10秒ECG。各數位ECG含有不少於3次可分析的心臟跳動(RR間隔)。
各基準點(例如QRS開始、T波偏移)用電子方式標記。原始ECG波形及該等註解以XML格式分別保存用於獨立審查。
當ECG符合血液樣品集合、生命徵象評估或進餐時，首先進行霍爾特ECG，隨後進行安全性ECG及生命徵象。在此之後，儘可能接近排程時間點採集用於藥物動力學樣品之血液。隨後緊接著採集臨床實驗室之安全性樣品且進餐為最後事項。
對於QTc校正公式主要QT為單獨的QT校正(QTcI)。亦計算以下經校正之QT：Fredericia校正：QTcF=QT/RR1/3
亦使用Bazett校正公式進行結果之資料分析。公式為： Bazett校正：QTcB=QT/RR1/2
計算各時間點時一式三份ECG之心跳速率、QT、PR及QRS間隔之平均值且將其用作相關時間點之ECG參數。使用相關平均RR及QT值推導出各時間點之QTc值。
藥代動力學 藥物動力學變量
若資料准許，則針對庫司替森使用非室體模型分析計算以下藥物動力學參數：
˙Cmax
˙tmax
˙AUC0-t
若認為有必要則進行其他可計算之參數或分析。
生命徵象
生命徵象在篩檢；登記(第-2天)；第-1天；輸注開始前第1、3及5天及輸注開始後6及12小時；第2、4及6天(輸注開始後24小時)；輸注開始前第7天及輸注開始後2、4及6小時；第8天(輸注開始後24小時)；及在隨訪第1組及第2組中之個體時量測。備註：在住院期間，在經排程之時間點之±30分鐘內採集生命徵象。若視為臨床上合適的則生命徵象亦在其他時間量測。
生命徵象包括以下內容：
˙脈動
˙血壓
˙呼吸速率
˙體溫
在量測脈動及血壓之前，個體必須處於仰臥位置且休息至少10分鐘。(量測既定個體之生命徵象時，每次應採用相同位置及手臂。) 對於發現的任何異常生命徵象，應儘快重複量測。將藉由研究者判定為與基線值比呈臨床上顯著變化(惡化的)之任何生命徵象值視為不良反應。
心動電流描記法
使用研究中心擁有的ECG設備記錄用於床邊安全性評估之標準數位12導聯ECG。在個體已處於仰臥位置至少10分鐘之後記錄標準12導聯休息ECG。
12導聯ECG在篩檢、登記(第-2天)；基線(第-1天)；第1、3及5天(在輸注開始前)；第7天(在輸注開始前及在輸注結束時[2小時])；第8天(在第7天輸注開始後的24小時)；及在隨訪(針對第1組及第2組中之個體)時進行。若藉由研究者視為臨床上合適的，則安全性ECG可在其他時間時進行。床邊安全性ECG不集中讀取或用於資料分析。其藉由針對床邊安全性監測之研究者或合格的指定人員評價。一份安全性安全性ECG之拷貝保存在研究資料夾中。將藉由研究者判定為與基線值相比呈臨床上顯著變化(惡化的)之任何ECG結果視為不良反應。
備註：在篩檢訪視時所記錄之ECG間隔及形態學變化僅出於排除標準考慮使用且不包括在正式分析中。
身體檢查
全身檢查(包括身高(僅欲在篩檢訪視時獲得)及體重)在篩檢時及在自研究中心出來前第8天進行。簡單的身體檢查在登記(第-2天)；基線(第-1天)；第1、3及5天(輸注開始前)；及在隨訪(針對第1組及第2組中之個體)時進行。將藉由研究者判定為與基線值相比呈臨床上顯著變化(惡化的)之任何身體檢查結果視為不良反應。
藥效學分析 主要變量
此研究之主要ECG變量及端點為在第7天在以下時間點時QTcI法 中與基線不同之時間匹配的變化：1、2(輸液結束)、2.5、3、4、5、6、8、12、16、20及23.5小時。
次要變量
此研究之次要變量及端點如下：
˙在第7天在以下時間點時與基線不同之QTcF時間匹配變化：1、2(輸液結束)、2.5、3、4、5、6、8、12、16、20及23.5小時。
˙第7天心跳速率、PR間隔、QRS間隔及與基線不同之未校正之QT間隔的時間匹配變化
˙第7天探索性離群值分析(與基線不同之絕對值及變化)
˙與基線相比，第7天ECG形態圖案之變化
˙與基線不同之經安慰劑校正之QTc(QTcI及QTcF)變化與庫司替森之血漿濃度之間的關係(藥物動力學/藥效學分析)
˙視當前監管指南需要，亦進行活性劑對照、莫西沙星(400mg)及安慰劑之間的比較以顯示分析靈敏度
計劃分析法 QT校正公式
心跳速率與QT間隔之間的生理學逆相關需要調整程序來將QT間隔校正或標準化為心跳速率。因此，經校正之QT間隔(QTc)允許QTc間隔在心臟速率之範圍內進行比較。
對於QTc校正公式，各個體之主要QT的測定藉由使用基線ECG(第-1天)迭代QT-RR關係以找出指數之估計量以使此關係之斜率最接近0。
QTcI經QT校正單獨測定，且目標為找出β以使QTcI為常量，其中QTcI=QT/(RR)β。此意味著log(QTcI)=log(QT)-β×log(RR)。由於log(QTcI)為常量，因此吾人可將此公式重新寫成log(QT)=α+β×log(RR)。因此，指數估計量可藉由數值迭代以使QT-RR關係之斜率 最接近為0或使用基於最小平方方法之對數變換資料之回歸分析獲得。
亦計算以下經校正之QT：Fridericia校正：QTcF=QT/RR1/3
計算各時間點時一式三份ECG之心跳速率、QT、PR及QRS間隔之平均值且將其用作相關時間點之ECG參數。使用相關平均RR及QT值推導出各時間點之QTc值。
用於主要分析之ECG資料點
在以下時間時獲得所有治療組之ECG資料：
˙第-1天(基線特徵當天)：1、2(輸液結束)、2.5、3、4、5、6、8、12、16、20及23.5小時
˙第7天(時間匹配)：1、2(輸液結束)、2.5、3、4、5、6、8、12、16、20及23.5小時
主要藥效學分析
此研究中針對QT/QTc資料之主要分析基於第7天之時間匹配分析。此等時間匹配分析基於與QTc(QTcI)間隔中之基線不同的端點變化。對於各單獨個體，基線值自第7天之時間匹配值扣除。應注意使圍繞一個時間點之多個ECG平均化以產生該時間點之各ECG間隔的單一值。
為評估藥物效應，統計假設可陳述如下：H0：∪{μ_庫司替森(i)-μ_安慰劑(i)}10毫秒，i=1、2、...、K及HA：∩{μ_庫司替森(i)-μ_安慰劑(i)}<10毫秒，i=1、2、...、K
其中μ_庫司替森(i)及μ_安慰劑(i)為對應地在K個時間點之時間點i時，與藥物及安慰劑之QTc之基線不同的平均變化。此處可應用相交-並集檢驗；因此，不需要調整多個端點。基於E14指南，若所有時間 點具有小於10毫秒之95%單側上信賴界(亦即等效於90%雙側上信賴界)，則排斥虛無假設。
統計模型為重複量測模型(具有重複次命令之SAS® MIXED過程)。模型包括以下固定效應：時間(按類別的)、治療方式及治療交互作用時間。除非不同的協方差結構(在以下中：自回歸(1)異質自回歸(1)異質複合對稱性或非結構化)提供如藉由最佳赤池信息量準則(AIC)顯而易見之較佳擬合，否則對於個體內之重複觀測使用複合對稱性(CS)協方差矩陣。
包括分別作為支持之個別時間點的分析。
若該等時間點之僅一個時間點少量地超過10毫秒，則無論此是否為假陽性結果，評估依賴於來自以下所述之濃度-QTc(藥物動力學/藥效學)分析的結果。
分析亦以如下圖形方式呈現：對於各個所關注的比較，所有信賴區間(CIs)(對應於基線後時間點)在圖1中呈現重疊，展示庫司替森及莫西沙星，二者已經安慰劑校正。然而QTcI為主要的，分別對QTcI及QTcF進行QTc分析。
分析靈敏度分析
為確定分析靈敏度，展示莫西沙星及安慰劑之平均差值在統計學上顯著大於5毫秒的至少一個時間點。此可藉由設置以下統計假設實現：H0：∩{μ_庫司替森(i)-μ_安慰劑(i)}5毫秒，i=1、2、...、L及HA：∪{μ_庫司替森(i)-μ_安慰劑(i)}>5毫秒，i=1、2、...、L
其中μ_庫司替森(i)及μ_安慰劑(i)表示在時間點i時對應地與莫西沙星及安慰劑之QTcI之基線不同的時間匹配變化之均值。L為為評估莫西沙星效應所選擇之時間點的數目。
若一個時間點或更多時間點之單側(多重性校正)95%CI下界超過5毫秒，則排斥虛無假設。陽性對照之效應的偵測確定偵測研究藥物之此類效應之研究的能力。
為確定分析靈敏度之目的，使用4個時間點(亦即2、3、4及5小時)用於計算信賴區間。在此情況下，由於對立假設為該等時間點之至少1個時間點大於5毫秒，因此有必要進行多重性調整。因此，使用Hochberg步升調整計算信賴區間。為該目的，時間點根據其單側95%CI之下界以遞增次序排序。基於以下對應於排序時間點之Hochberg調整的單側α錯誤率水準計算經調整之信賴區間：0.05、0.025、0.0167及0.0125。
儘管此等4個時間點用於分析分析靈敏度，但顯示全部莫西沙星特徵。
描述分析
呈現根據時間點，各處理之所有ECG參數的描述統計。描述統計亦呈現自基線變化之每個處理的所有ECG參數。為此目的使用時間匹配基線。
離群值分析
探索性離群值或分類分析藉由確定是否存在對將不在自基線集中趨勢分析之平均變化中揭示之任何ECG間隔具有誇大效應的個體，從而對集中趨勢分析(探索性)進行補充。各個體將基於遍及所有基線後時間點之最極端值評價離群值。
為此分析定義以下標準(研究終點)：
˙對於QTc：若在後續時間點時之QTc間隔>500毫秒及個體之基線平均QTc間隔500毫秒，則個體之值視為在基線後時間點時的離群值。亦針對>480分割點及450分割點呈現離群值。另外，識別具有與>30-60毫秒及>60毫秒之基線不同之變化的個體。
˙對於QT參數：若在後續時間點時之QT間隔>500毫秒及個體之基線平均QT間隔500毫秒，則個體之值視為在基線後時間點時的離群值。
˙對於PR：若在後續時間點時之PR間隔>200毫秒及自個體之基線平均PR間隔增加至少25%，則個體之值視為在基線後時間點時的離群值。
˙對於QRS：若在後續時間點時之QRS間隔>100毫秒及自個體之基線平均QRS間隔增加至少25%，則個體之值視為在預定之基線後時間點時的離群值。
˙對於心跳速率：若在後續時間點時之心跳速率量測值<45bpm及量測值自個體之基線平均降低至少25%(亦即心動徐緩情況)或若心跳速率>100bpm及量測值自基線平均心跳速率增加至少25%(亦即心動過速情況)，則個體之值視為在基線後時間點時的離群值。
針對處理及對照組呈現滿足以上標準中之每一個之個體的數目及百分比。
形態分析
針對以下變數對新發作(定義為在任何基線ECG上不呈現但在任何處理之ECG上呈現)進行分析：
˙二級心傳導阻滯
˙三級心傳導阻滯
˙心房纖維性顫動
˙心房撲動
˙完全性右束支傳導阻滯完全性左束支傳導阻滯
˙ST段改變(分別升高及降低)
˙T-波異常(僅負向T波)
˙心肌梗塞模式
˙新U波異常
˙任何其他臨床上顯著的形態或傳導異常
針對處理及對照組呈現滿足新發作形態異常之個體的數目及百分比。
多重比較及多重性
如「主要藥效學分析「部分中所指出，對於庫司替森與安慰劑之比較不需要進行多重端點調整。對於比較莫西沙星與安慰劑(分析靈敏度分析)，使用Hochberg步升調整以調整分析中所評價之多個時間點(「檢定靈敏度分析」分)。
藥物動力學分析
使用描述統計概述藥物動力學參數。
藥物動力學/藥效學分析
僅使用接受庫司替森之個體進行藥物動力學/藥效學分析。
使用線性混合效應模型方法定量庫司替森之血漿濃度與△△QTcI(時間匹配之藥物-安慰劑之QTc間隔的差值，經基線調整，△-△方法)之間的關係。隨後，預測的群體在相關濃度水準下平均化預期的△△QTc及的相應上限95%單側CI，例如估計治療劑量下之平均Cmax。然而QTcI為此分析之主要變量，QTcF亦作為支持來分析。
進行模型適合於量化濃度效應關係之線性假設及影響的適合性探索。其他探索性分析(經由圖形顯示及/或模型擬合)可包括藥效學模型之選擇之延遲效應及調整(線性對非線性)的研究。可對其他代謝物進行其他分析。另外，考慮諸如QTc或△QTc之替代的因變數。
結果
在禁食條件下，在第1天投與320mg劑量之庫司替森+5mg地塞米松、在第3天投與480mg劑量之庫司替森+5mg地塞米松、在第5天投與640mg劑量之抗群集素寡核苷酸+5mg地塞米松及在第7天投與 640mg庫司替森之個體，與在相同的7天時間段中投與640mg庫司替森四次之相應人類個體相比，較少可能患有流感樣症狀。
在禁食條件下，在第1天投與320mg劑量之庫司替森+5mg地塞米松、在第3天投與480mg劑量之庫司替森+5mg地塞米松、在第5天投與640mg劑量之抗群集素寡核苷酸+5mg地塞米松及在第7天投與640mg庫司替森之個體，與在相同的7天時間段中投與640mg庫司替森四次之相應人類個體相比，較少可能罹患嚴重度降低之流感樣症狀。
流感樣症狀包括疲勞、發冷、腹瀉、便秘、噁心、嘔吐、咳嗽、失眠、熱潮紅、感覺冷、感覺熱、眩暈、上腹疼痛、關節痛、乏力、背部疼痛、胸部不適、頭痛、多汗、肌痛或發熱。
實例14：庫司替森抗經皮下植入無胸腺裸小鼠中之RPMI 8226(人類骨髓瘤)異種移植模型之活體內活性 概述
此研究旨在評估與Velcade®(硼替佐米(bortezomib))組合之庫司替森(OGX-11、TV-1011)抗裸小鼠中之人類骨髓瘤模型的效應。該等細胞以7×106個細胞之接種液經皮下植入雌性SCID小鼠中。在第20天，當腫瘤達到120-170mm3時，將小鼠分成五個處理組(n=10)：對照組：庫司替森(OGX)40mg/kg ip qd*5，隨後twk；Velcade® 0.5mg/kg iv biwk；庫司替森20mg/kg ip qd*5，twk+Velcade® 0.5mg/kg iv biwk；庫司替森40mg/kg ip qd*5，twk+Velcade® 0.5mg/kg iv biwk。
每週量測腫瘤及體重直至研究在第71天終止。針對腫瘤生長抑制(TGI)及腫瘤生長延遲(TGD)評價處理之反應。
經Velcade® 0.5mg/kg進行處理具有中度但統計學上不顯著的功效。
經40mg/kg之劑量庫司替森的處理由於毒性，因此在注射7次後停止。然而，任一單獨或組合形式，在研究結束之前其皆顯著抑制腫瘤生長。
介紹
此研究之目標為評估與Velcade®(硼替佐米)組合之庫司替森(OGX)抗裸小鼠中之人類骨髓瘤模型的效應。
材料及方法 a. 材料
˙RPMI 8226(人類漿細胞瘤、骨髓瘤B細胞)ATCC # CCL-155；˙RPMI培養基(Beit Haemek)；˙ECM凝膠(Mtrigel)，Sigma-Aldrich，目錄號E1270，5ml；˙HBSS(Beit Haemek)；˙Velcade®(硼替佐米)3.5mg凍乾於小瓶中，Mnf.09-2011；˙庫司替森(OGX-11、TV-1011)20mg/ml，K-46138；˙氯化鈉，TEVA。
b. 動物
70隻CB.17 SCID雌性小鼠，4-6週齡，16-20公克，自Harlan動物育種中心獲得。
c. 細胞製備
收集14個燒瓶(T-175)，繼代5，其1：4分離。在旋轉減慢之前對來自細胞懸浮液之樣品進行計數(0.3ml一式兩份用於CEDEX)。細胞活力為85.6%及活細胞濃度為167×105個細胞/毫升。集結粒在HBSS中再懸浮以達到8ml之最終體積。
d. 研究設計
在第0天將腫瘤經RPMI-8226細胞皮下植入小鼠之右側腹中。各動物接受0.1ml懸浮液中之7×106個細胞皮下注射。在第20天，藉由 最佳腫瘤體積(120-170mm3)將小鼠分類且分成5組，每組10隻小鼠。對小鼠進行單獨標記且在研究期間每週監測其腫瘤體積及體重。腫瘤大小藉由測徑規量測且使用以下公式計算：π××長度。
於第11天開始處理(每20公克0.2ml，v/w)且持續至第52天，之後其餘小鼠保持觀測直至第71天。處理療法及劑量在表2中指定。
i.v.-經靜脈內，ip-腹膜內，twk-一週3次
結果
第51天之處理反應概述於表3中且呈現於圖1及圖2中。圖1展示腫瘤生長隨時間變化之曲線。在兩組中經40mg/kg劑量之庫司替森處理在注射7次後停止(5次連續+接下來一週2次)。在第34天，40mg/kg庫司替森組中之一隻小鼠死亡及40mg/kg庫司替森與0.5mg/kg Velcade之組合中之兩隻小鼠由於體重減輕超過20%而使其安樂死。在第51天，由於腫瘤大小動物開始退出研究。與對照組相比所有處理均抑制腫瘤生長。Velcade之效應為中度(28% TGI)及統計學上不顯著。庫司替森僅抑制腫瘤生長46%(p<0.05)，但庫司替森與Velcade之組合處理具有更加顯著之劑量相關的活性。當1-3隻小鼠留在各組中時，在第71天終止研究。存活曲線呈現於圖3中。
PR-部分反應：腫瘤減少量低於基線量測量；CR-完全反應：腫瘤消除；TRD-死亡相關之治療；NTRD-非死亡相關之治療。
結論：
˙在雌性SCID小鼠中之RPMI 8226異種移植模型中，經iv投與0.5mg/kg劑量之Velcade®具有中度及統計學上不顯著之效應；˙兩種劑量下之庫司替森與0.5mg/ml Velcade®之組合處理與僅經Velcade®處理相比具有更佳的功效(對於40mg/kg庫司替森與Velcade之組合對僅經Velcade處理，p<0.05)。
實例15：庫司替森(TV-1011)抗經皮下植入無胸腺裸小鼠中之RPMI 8226(人類骨髓瘤)異種移植模型之活體內活性。
先前內部研究顯示庫司替森與次最佳劑量濃度之硼替佐米組合對腫瘤生長具有抑制效應，但亦展示高劑量下之不可接受之毒性。
在此研究中，庫司替森(TV-1011)與硼替佐米組合以不同劑量及療法投與。
材料及方法 試驗物品
˙RPMI 8226(人類漿細胞瘤、骨髓瘤B細胞)ATCC # CCL-155；˙ECM凝膠(Matrigel)，Sigma-Aldrich，目錄號E1270，5ml；˙RPMI(Beit Haemek)； ˙Velcade®(硼替佐米)3.5mg凍乾於小瓶中；Mnf.09-2011；˙庫司替森(TV-1011)20mg/ml，K-46138；˙氯化鈉，TEVA。
試驗動物
120隻CB.17 SCID雌性小鼠，4-6週齡，16-20公克，自Harlan動物育種中心獲得。
實驗程序 細胞製備
在RPMI培養基上培養細胞(源自ATCC)。將細胞懸浮液離心且再懸浮於50% Matrigel/HBSS中至7×107個細胞/毫升之最終濃度。將100μl體積之懸浮液經皮下植入已麻醉小鼠之右側腹中。
化合物製備
Velcade®一週製備一次。將七毫升生理鹽水添加至含有3.5mg粉末之初始小瓶中產生0.5mg/ml。將三毫升之此溶液添加至於27ml生理鹽水中以得到0.05mg/ml濃度。將11.2ml TV-1011(20mg/ml)儲備溶液添加至44.8ml生理鹽水中以得到4mg/ml。將28.5ml之4mg/ml添加至9.5生理鹽水中以得到3mg/ml。
實驗設計
在第0天將細胞以7×106個RPMI 8226細胞/小鼠(在50% Martigel/HBSS中)經皮下植入小鼠中。在第21天，按最佳平均腫瘤體積(約130mm3)將小鼠分類且分成八組，各組10隻小鼠。
於植入後第21天開始處理，每20公克0.2ml(v/w)。
統計分析
腫瘤體積如下計算：π××長度。使用單因子變異數分析隨後塔基事後比較來分析體重增加及腫瘤體積發展。
結果
第62天之處理反應概述於表5中。
所有處理與對照組相比均抑制腫瘤生長(表5)，亦見圖4及5。僅經Velcade處理之效應為中度(43%TGI)及統計學上不顯著。庫司替森僅抑制腫瘤生長之67%(p<0.001)。向庫司替森處理中添加Velcade(在相同劑量及療法下)產生輕微的協同效應(72%TGI,p<0.001)。所有其他組合處理之活性介於43%TGI與69%TGI之間，僅在維持治療過載上具有明顯的優勢。
結論
˙庫司替森30mg/kg qd×5隨後40mg/kg biwk單獨為極其有效；此療法為無毒性的；˙庫司替森與Velcade之組合與單獨庫司替森相比並非好很多；˙經庫司替森持續處理之效應為劑量依賴性且僅對裝載產生較好的結果。
討論
在許多腫瘤測試中群集素表現上調且sCLU為回應於腫瘤細胞殺死干預(諸如化學療法、激素消融及輻射療法)而上調之細胞保護蛋白質。回應於抗腫瘤干預，sCLU藉由與應激細胞表面蛋白質相互作用以抑制促細胞凋亡信號轉導來防止細胞凋亡。另外，其與Bax之變化構形相互作用以抑制細胞凋亡。此外，sCLU增加Akt磷酸化及細胞存活率，繼而藉由經群集素提高NF-κB核反式激活來促進(Zoubeidi等人，2010)。
大範圍活體外研究已展示庫司替森有力地調節群集素之表現、促進細胞凋亡及使癌性人類前列腺、乳房、卵巢、非小細胞肺癌、腎、膀胱及黑素瘤細胞對化學療法敏感，由此抑制群集素可增強癌症治療中藥物療法之效應(Zoubeidi及Gleave 2012)。庫司替森為第二代ASO，其經設計以特異性結合群集素mRNA中之一部分，從而抑制群集素(sCLU)之人類分泌性同功異型物的產生。
分泌型群集素(sCLU)-2為賦予廣譜癌症治療抗性之應激，細胞保護之伴隨蛋白，且其靶向抑制劑(TV-1011，庫司替森)目前正處於前列腺癌III期臨床試驗中。庫司替森抑制群集素(一種與多個實體腫瘤及血液癌症中之治療抗性相關之蛋白質)之產生，包括人類骨髓瘤(漿細胞瘤、B細胞)以及前列腺、乳房、非小細胞肺、卵巢及膀胱癌。其作為治療劑在大量癌症之不同階段具有潛在的適用性，且可潛在地與各種常用癌症療法(包括化學療法、放射療法及激素消融療法)組合使用。
在臨床環境中，第二代ASO(諸如庫司替森)之主要耐受性問題已證實為全身症狀，諸如發熱、發冷及頭痛，對於非雜化依賴效應為次要的現象，如研究OGX 011 01中所觀察，其中在劑量關係模式中可見在較高劑量群體中此等全症狀之發生率增加。另外，亦已報導其他實 驗室異常(諸如活化部分凝血活酶時間延長(aPTT)、肝酶之提高及血小板數降低)；但是，如以上所述，第二代ASO與第一代ASO相比已展示更佳的安全概況(Gleave等人，2002；Akdim等人，2010；Glover等人，1997；Sewell等人，2002)。在另一研究中觀察到類似結果，其中將ISIS 104838(一種2'MOE ASO)投與健康志願者(HV)。儘管藥物通常耐受良好，但對於最大濃度下6mg/kg之最高劑量所出現之短暫的aPTT延長，溶解數小時之後沒有受損止血之跡象(Sewell等人，2002)。
在使用劑量為40mg至640mg之庫司替森進行劑量遞增研究(研究OGX 011 01)之第I階段中，對前列腺癌症患者反覆投與庫司替森且結合新輔助激素療法。在此研究中，不對任何患者投與術前用藥，但允許患者服用乙醯胺苯酚、非類固醇抗發炎性藥物(NSAID)、可待因或基於麻醉劑之止疼藥。
在此研究沒有報導導致停止服藥之劑量限制毒性、死亡或不良反應(AE)。在較高劑量組中更頻繁觀察到一些較常見反應(諸如發冷、疲勞、發熱及頭痛)，此現象提出劑量關係。觀察到1級及2級肝轉胺酶升高，尤其在較高劑量組中。此研究展示與庫司替森投與相關之全身症狀呈現劑量依賴性且在起始劑量週內幾乎完全發生。
在使用庫司替森(TV1011-DDI-102)進行的HV研究第I階段中，個體接受640mg庫司替森及400mg布洛芬之術前用藥療法之單次劑量或接受640mg庫司替森及650mg乙醯胺苯酚之術前用藥療法之重複劑量。如同上述研究，個體經歷類似的全身症狀，包括上腹疼痛、關節痛、乏力、背部疼痛、胸部不適、發冷、眩暈、感覺冷、感覺熱、頭痛、多汗、肌痛、噁心、搔癢、發熱及嘔吐。藉由投與布洛芬或乙醯胺苯酚僅部分減輕該等症狀。由於此等全身症狀自研究中撤回三個個體。沒有死亡或其他SAE之報導。
此研究展示640mg庫司替森之單次劑量及重複劑量不會導致SAE，但庫司替森在健康個體中之耐受性為不佳的。乙醯胺苯酚或布洛芬術前用藥僅對庫司替森耐受性部分有幫助。在接受多次640mg庫司替森劑量之組中，所經歷之AE的數目以及經歷AE之個體的數目皆降低。舉例而言，在第一次輸注庫司替森之後19位個體報導了93例AE，此考慮與庫司替森之投與相關。但是，在第二次輸注庫司替森之後12位個體報導了79例AE，此歸因於庫司替森之投與，且在第3次輸注之後僅2位個體報導了2例AE，此歸因於庫司替森之投與(研究TV1011-DDI-102)。
除可能對脈動產生效應之外，在本文研究之情形下地塞米松不具有安全性含義(亦即經4個庫司替森劑量低劑量投與)且因此考慮對庫司替森進行適當的預處理。地塞米松術前用藥似乎改善庫司替森之全身副作用且似乎不需要增加地塞米松之劑量及庫司替森之劑量。ECG Holter資料之分析表明正常心臟傳導沒有中斷且所有量測的間隔持續時間維持在正常值內。有些意外的是，觀察到對心跳速率具有影響。地塞米松可對觸發心動過速起作用且庫司替森可能在調節或促進地塞米松中起作用。心跳速率增加亦可為庫司替森之全身症狀症候群之部分，其可經本文所揭示之劑量增加療法成功地減輕。心跳速率增加不為地塞米松之已知效應。
人類中之安全資料可自7項已完成的研究獲得，此等研究評估與NHT、多西他賽(docetaxel)或吉西他濱(gemcitabine)組合使用之庫司替森結合基於鉑之療法。
最常見不良反應(出現在大於20%之患者中)包括疲勞、發冷、噁心、發熱、食慾不振、腹瀉、便秘、嘔吐、禿髮、外周水腫、呼吸困難、味覺障礙、咳嗽、失眠、關節痛、肌痛、熱潮紅、外周感覺神經病、頭痛、眩暈及骨痛。
在起始劑量週期間，當僅給定庫司替森時，患者通常經歷發熱及發冷/寒顫。在研究OGX-011-03中，50%患者出現發熱及35%患者出現發冷。此等反應通常為輕度的(1級-2級)，在輸注之後4-8小時呈現且回應於採用NSAIDS之術前用藥法。一般而言，此等症狀之出現與自癌症患者中之研究提早終止無關，但在研究TV1011-DDI-102期間在健康個體中較不耐受。
如本文所揭示，在地塞米松之術前用藥存在或不存在之情況下，發現庫司替森劑量增加對降低全身症候群之嚴重度及強度有效。
PTT延長
凝聚研究在兩項研究OGX-011-01及OGX-011-02之第1階段中評定。在兩項研究中INR值不超過1.5。在研究OGX-011-01中在320mg劑量下在PTT中僅增加1個1級。在研究OGX-011-02中，PTT之2級毒性的報導僅有兩次，一次在360mg組中及一次在640mg組中。另外在全部治療突發資料中出血性反應之發生率不顯著。在OGX-011-03研究中，出血性反應之發生率在該等組之間為類似的。凝聚試驗中之異常趨勢在研究TV1011-DDI-102中亦為明顯的。稍微延長的凝聚參數(PTT及PT)可見於大部分個體中，其開始於第一起始劑量後的數小時且在劑量之後大約48小時達至峰值。在其峰處，國際標準化比值(INR)不超過1.5，且諸如出血或血腫之臨床症狀與此增加無關。所有患者自然地恢復至其基線。由於在劑量之後的第一天密切監測實驗室試驗，因此僅在研究TV1011-DDI-102中此異常為明顯的。總體而言，異常凝聚似乎受限於持續時間及嚴重度、為可逆的且不具有臨床意義。
由於第二代ASO之臨床經驗為有限的，可出現目前不可預測之其他反應或更加嚴重的反應。
提高肝功能試驗
自兩項其他ASO之毒性研究及自庫司替森鈉之非臨床研究已觀察到潛在的肝毒性。僅在研究OGX-011-01及OGX-011-04中，當投與庫司替森伴以新輔助激素療法(NHT)氟他胺時，見到提高肝功能試驗(ELFT)之較高的發生率。研究OGX-011-04經改進為了不經氟他胺處理；在改進之後沒有4級肝毒性之報導。在研究OGX-011-03中很少出現3級/4級肝毒性。
提高的肌酸酐水準
在庫司替森加多西他賽組之隨機化第2階段研究(研究OGX-011-03)中報導提高的肌酸酐(主要1級/2級)之發生率(23%)與多西他賽組(5%)相比更高。所有提高的肌酸酐水準為短暫的。在研究1階段及2階段中很少出現3級/4級腎毒性。作為安全防範，在研究OGX-011-11期間監測肌酸酐水準。
淋巴球減少症
經庫司替森結合化學療法治療之患者之淋巴球減少症的發生率與僅經化學療法治療之患者相比更高，如研究OGX-011-03中所見。在78%患者中見到淋巴球減少症，29%患者中為3級/4級。但是，由於淋巴球減少症不存在諸如較高感染率之臨床後遺症。包括淋巴細胞計數之全血計數正在研究OGX-011-11期間進行，此使得監測淋巴細胞水準能夠作為安全防範。
地塞米松
接受地塞米松注射之患者所經歷之常見不良反應包括噁心、嘔吐、消化不良、食慾變化、水腫、頭痛、眩暈、情緒波動、失眠、焦慮、血鉀過低、高血壓、高血糖症、柯興氏(Cushing)症候群(長期服用)、月經失調、淤斑、痤瘡、皮膚萎縮(長期服用)及削弱之創傷癒合(長期服用)。
文獻中報導之嚴重不良反應包括腎機能不全、甾類精神病、免 疫抑止(長期服用)、消化性潰瘍、充血性心臟衰竭、全身性過敏反應、骨質疏鬆症(長期服用)、假性腦瘤(小兒患者)及胰臟炎(小兒患者)。
在實例3中，投與5mg劑量之地塞米松為極低的，非長期投藥且在給定接下來地塞米松劑量之前藥效清除為完全的。不需要特別措施且在實例3中預期沒有與地塞米松投藥相關之嚴重的不良反應。
抗群集素寡核苷酸有力地降低群集素之表現且使癌性人類前列腺、乳房、卵巢、非小細胞肺癌、腎、膀胱、骨髓瘤及黑素瘤細胞對化學療法敏感。抗群集素寡核苷酸亦增強某些癌症治療中之療法(諸如輻射及激素消融)之效應。包含抗群集素寡核苷酸之組合療法描述於Zoubeidi及Gleave 2012，美國專利第7,534,773號；第7,368,436號；第7,569,551號；第7,592,323號；第7,732,422號；第6,900,187號；第7,285,541號及第8,361,981號，及美國專利申請公開案第2011/0142827號；第2008/119425號及第2013/0017272號中，其中之每一者的全部內容在此均以引用的方式併入本文中。但是，如本文所揭示，用於治療之640mg之三個起始劑量可引起流感副作用(諸如發熱發冷及寒顫)。尚未鑑別出用於克服庫司替森起始劑量之副作用之方法。
出人意料的是，藉由降低庫司替森之三個速效劑量中之至少一者至小於640mg，減輕諸如發熱及發冷/寒顫之副作用。另外，在此類副作用降低後對於癌症治療庫司替森仍為有效的。因此，本發明提供一種與目前使用庫司替森之給藥策略相比減少副作用之有效的給藥療法。
參考文獻
Abrams MT, Koser ML, Seitzer J, Williams SC, DiPietro MA, Wang W, Shaw AW, Mao X, Jadhav V, Davide JP, Burke PA, Sachs AB, Stirdivant SM, Sepp-Lorenzino L. Evaluation of Efficacy, Biodistribution and Inflammation for a Potent siRNA Nanoparticle: Effect of Dexamethasone Co-treatment. Molecular Therapy (2010) 18 1, 171-180.
Abreu-Martin MT, Chari A, Palladino AA, et al. Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 activates androgen receptor-dependent transcription and apoptosis in prostate cancer. Mol Cell Biol 1999;19(7):5143-54.
Akdim F, Stroes ES, Sijbrands EJ, Tribble DL, Trip MD, Jukema JW, et al. Efficacy and safety of mipomersen, an antisense inhibitor of apolipoprotein B, in hypercholesterolemic subjects receiving stable statin therapy. J Am Coll Cardiol. 2010 Apr 13;55(15):1611-1618.
Bennett CF, Swayze EE. RNA targeting therapeutics: molecular mechanisms of antisense oligonucleotides as a therapeutic platform. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010;50:259-293.
Craft N, Shostak Y, Carey M, et al. A mechanism for hormone-independent prostate cancer through modulation of androgen receptor signaling by the HER-2/neu tyrosine kinase. Nat Med 1999;5(3):280-5.
Crooke T.S., Antisense Drug Technologies; Principles, Strategies and Applications; 2007, Chapter 13, CRS Press.
Custirsen Sodium Investigator's Brochure (IB), Ed 8.0, May 2011.
Demolis JL, Kubitza D, Tenneze L, Funck-Brentano C. Effect of a single oral dose of moxifloxacin (400 mg and 800 mg) on ventricular repolarization in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 2000;68:658-66.
Denis L, Murphy GP. Overview of phase III trials on combined androgen treatment in patients with metastatic prostate cancer. Cancer 1993;72(12 Suppl):3888-95.
Drug Monograph: Dexamethasone Injection. Drugs.com, revised December 2009 Available at: www.drugs.com/pro/dexamethasone-injection.html (Accessed on November 08, 2012).
Eisenberger MA, Blumenstein BA, Crawford ED, et al. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer. N Engl J Med 1998;339(15):1036-42.
Gleave ME, Bruchovsky N, Moore MJ, et al. Prostate cancer: 9. Treatment of advanced disease. Cmaj 1999;160(2):225-32.
Gleave M, Miyake H, Zangemeister-Wittke U, et al. Antisense therapy: current status in prostate cancer and other malignancies. Cancer Metastasis Rev 2002;21(1):79-92.
Glover JM, Leeds JM, Mant TG, Amin D, Kisner DL, Zuckerman JE, et al. Phase I safety and pharmacokinetic profile of an intercellular adhesion molecule-1 antisense oligodeoxynucleotide (ISIS 2302). J Pharmacol Exp Ther. 1997 Sep;282(3):1173-1180.
Henry S, Stecker K, Brooks D, et al. Chemically modified oligonucleotides exhibit decreased immune stimulation in mice. J Pharmacol Exp Ther 2000;292(2):468-79.
Franchimont D, Louis E, Dewe W, Martens H, Vrindts-Gevaert Y, De Groote D, Belaiche J, Geenen V. Effects of dexamethasone on the profile of cytokine secretion in human whole blood cell cultures. Regul Pept. 1998 Jan 2; 73(1) 59-65.
Fridericia LS. Die Systolendauer im Elektrokardiogramm bei normalen Menchen und bei Herzkranken. Acta Med Scand 1920:53;469-86.
Hara I, Miyake H, Gleave ME, et al. Introduction of clusterin gene into human renal cell carcinoma cells enhances their resistance to cytotoxic chemotherapy through inhibition of apoptosis both in vitro and in vivo. Jpn J Cancer Res 2001;92(11):1220-4.
Miyake H, Nelson C, Rennie PS, et al. Testosterone-repressed prostate message-2 is an antiapoptotic gene involved in progression to androgen independence in prostate cancer. Cancer Res 2000;60(1):170-6.
Miyake H, Hara S, Zellweger T, et al. Acquisition of resistance to Fas-mediated apoptosis by overexpression of clusterin in human renal-cell carcinoma cells. Mol Urol 2001;5(3):105-11.
Miyake H, Chi KN, Gleave ME. Antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides chemosensitize human androgen-independent PC-3 prostate cancer cells both in vitro and in vivo. Clin Cancer Res 2000;6(5):1655-63.
Miyake H, Eto H, Hara I, et al. Synergistic antitumor activity by combined treatment with gemcitabine and antisense oligodeoxynucleotide targeting clusterin gene in an intravesical administration model against human bladder cancer KOTCC-1 cells. J Urol 2004;171(6 Pt 1):2477-81.
Miyake H, Gleave M, Kamidono S, et al. Overexpression of clusterin in transitional cell arcinoma of the bladder is related to disease progression and recurrence. Urology 2002;59(1):150-4.
Miyake H, Nelson C, Rennie PS, et al. Acquisition of chemoresistant phenotype by overexpression of the antiapoptotic gene testosterone-repressed prostate message-2 in prostate cancer xenograft models. Cancer Res 2000;60(9):2547-54.
Miyake H, Hara I, Kamidono S, et al. Synergistic chemsensitization and inhibition of tumor growth and metastasis by the antisense oligodeoxynucleotide targeting clusterin gene in a human bladder cancer model. Clin Cancer Res 2001;7(12):4245-52.
Noel GJ, Natarajan J, Chien S, Hunt TL, Goodman DB, Abels R. Effects of three fluoroquinolones on QT interval in healthy adults after single doses. Clin Pharmacol Ther 2003;73:292-303.
Parker SL, Tong T, Bolden S, et al. Cancer statistics, 1996. CA Cancer J Clin 1996;46(1):5 27.
Redondo M, Villar E, Torres-Munoz J, et al. Overexpression of clusterin in human breast carcinoma. Am J Pathol 2000;157(2):393-9.
Sewell KL, Geary RS, Baker BF, Glover JM, Mant TG, Yu RZ, et al. Phase I trial of ISIS 104838, a 2'-methoxyethyl modified antisense oligonucleotide targeting tumor necrosis factor-alpha. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Dec;303(3):1334-1343.
Shah RR. Drugs, QTc interval prolongation and final ICH E14 guideline: an important milestone with challenges ahead. Drug Safety 2005;28(11):1009-28.
Sherwood ER, Van Dongen JL, Wood CG, et al. Epidermal growth factor receptor activation in androgen-independent but not androgen-stimulated growth of human prostatic carcinoma cells. Br J Cancer 1998;77(6):855-61.
Sowery RD, Hadaschik BA, So AI, et al. Clusterin knockdown using the antisense oligonucleotide OGX-011 re-sensitizes docetaxel-refractory prostate cancer PC-3 cells to chemotherapy. BJU Int 2008;102(3):389-97.
Study TV1011-DDI-102. Draft Clinical Trial Report, Version 3.0. 19 Mar 2012.
TV1011-PD-107-PK Bioanalytical Report “Determination of Custirsen in Human Plasma Samples from TV1011-PD-107 Study”. Final Version. October 2012.
TV1011-PD-107-PK Urine Bioanalysis Report “Analysis of TV-1011 and N-1 to N-15 Metabolites in Human Urine Samples from the Study Titled “A Two Group, Open-label, Crossover Study to Evaluate the Effect of Custirsen Dosing Regimen on the Tolerability and ECG in Healthy Male Volunteers” by Capillary Gel Electrophoresis with Ultra-violet Detection (CGE UV)”. Final Version. 12 October 2012.
Tsikouris JP, Peeters MJ, Cox CD, Meyerrose GE, Seifert CF. Effects of three fluoroquinolones on QT analysis after standard treatment courses. Ann Noninvasive Electrocardiol 2006;11(1):52 6.
TV1011-PD107-ECG Cardiac Safety Report for TV1011-PD-107. Final Version 1. 10 September 2012.
T. Jesse Kwoh. “CHAPTER 13: An Overview of the Clinical Safety Experience of First- and Second-Generation Antisense Oligonucleotides.” Antisense Drug Technology; Principals, Strategies and Applications. Edited by Stanley T Crooke (Isis Pharmaceuticals, Inc). Carlsbad California. Marcel Dekker Inc. 2001. New York.
Wellmann A, Thieblemont C, Pittaluga S, et al. Detection of differentially expressed genes in lymphomas using cDNA arrays: identification of clusterin as a new diagnostic marker for naplastic large-cell lymphomas. Blood 2000;96(2):398-404.
Yacyshyn BR, Barish C, Goff J, Dalke D, Gaspan M, Yu R, et al. Dose ranging pharmacokinetic trial of high-dose alicaforsen (inter cellular adhesion molecule-1 antisense oligodeoxynucleotide) (ISIS 2302) in active Crohn's disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2002;16(10):1761-70.
Zellweger T, Miyake H, July LV, et al. Chemosensitization of human renal cell cancer using antisense oligonucleotides targeting the antiapoptotic gene clusterin. Neoplasia 2001;3(4):360-7.
Zellweger T, Chi K, Miyake H, et al. Enhanced radiation sensitivity in prostate cancer by inhibition of the cell survival protein clusterin. Clin Cancer Res 2002;8(10):3276-84.
Zoubeidi A, Chi K, Gleave M. Targeting the cytoprotective chaperone, clusterin, for treatment of advanced cancer. Clin Cancer Res 2010;16(4):1088-93
Zoubeidi A and Gleave M. Small heat shock proteins in cancer therapy and prognosis. Int J Biochem Cell Biol 2012;44(10):1646-56.
<110> 勞瑞 羅比納維奇-古雷特 安納 伊萊賈特
<120> 具降低毒性之庫司替森(CUSTIRSEN)療法
<130> 2609/85013/JPW/GJG/ACK
<150> US 61/782,451
<151> 2013-03-14
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1

Claims (82)

  1. 一種具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸的用途，其中該抗群集素寡核苷酸具有貫穿始終的硫代磷酸酯主鏈、具有帶有2'-O-甲氧乙基修飾之核苷酸1-4及18-21之糖部分、具有為2'去氧核苷酸之核苷酸5-17且在核苷酸1、4及19處具有5-甲基胞嘧啶，用於製造用於治療需要針對癌症進行治療之人類個體之藥物，該人類個體接受至少一種化學治療劑、激素消融療法或放射療法，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在5至9天時間段期間向該人類個體投與至少3次，其中該等投藥中之至少一次的劑量提供不為640mg之該抗群集素寡核苷酸之量。
  2. 如請求項1之用途，其中該5至9天時間段為7天時間段。
  3. 如請求項2之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在該7天時間段之第1、3及5天投與。
  4. 請求項2或3之用途，其中該7天時間段緊接於化學療法治療週期之第一週之前。
  5. 如請求項1至4中任一項之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在5至9天時間段內向該個體投與3次，接著之後每週一次。
  6. 如請求項1至5中任一項之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在該5至9天時間段中向該人類個體投與一次以使每次投藥提供約640mg該抗群集素寡核苷酸。
  7. 請求項1至6中任一項之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在該5至9天時間段中向該人類個體投與兩次以使每次投藥提供約640mg該抗群集素寡核苷酸。
  8. 如請求項1至5中任一項之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在該5至9天時間段中向該人類個體投與一次以使每次投藥提供約480mg該抗群集素寡核苷酸。
  9. 如請求項1至8中任一項之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在該5至9天時間段中向該人類個體投與兩次以使每次投藥提供約480mg該抗群集素寡核苷酸。
  10. 如請求項1至9中任一項之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在該5至9天時間段中向該人類個體投與3次以使每次投藥提供約480mg該抗群集素寡核苷酸。
  11. 如請求項1至5中任一項之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在該5至9天時間段中向該人類個體投與一次以使每次投藥提供約320mg該抗群集素寡核苷酸。
  12. 如請求項1至11中任一項之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在該5至9天時間段中向該人類個體投與兩次以使每次投藥提供約320mg該抗群集素寡核苷酸。
  13. 如請求項1至12中任一項之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在該5至9天時間段中向該人類個體投與3次以使每次投藥提供約320mg量之該抗群集素寡核苷酸。
  14. 如請求項1至5中任一項之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在該5至9天時間段中，以提供320mg該抗群集素寡核苷酸之1次劑量、提供480mg該抗群集素寡核苷酸之1次劑量及提供640mg該抗群集素寡核苷酸之1次劑量投與。
  15. 如請求項14之用途，其中該5至9天時間段中之第一、第二及第三劑量分別提供320、480及640mg該抗群集素寡核苷酸。
  16. 如請求項1至15中任一項之用途，其中該等劑量用於在該5至9天時間段之第1、3及5天投與。
  17. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該藥物經調配用於投與，其中該人類個體在該5至9天時間段之第1天接受320mg劑量之該抗群集素寡核苷酸、在第3天接受480mg劑量之該抗群集素寡核苷酸及在第5天接受640mg劑量之該抗群集素寡核苷酸。
  18. 如請求項1至17中任一項之用途，其中與在該5至9天時間段中投與3次640mg該抗群集素寡核苷酸的相應人類個體相比，該人類個體出現aPTT延長的可能性較小。
  19. 如請求項1至18中任一項之用途，其中與在該5至9天時間段中投與3次640mg該抗群集素寡核苷酸的相應人類個體相比，該人類個體出現心動過速的可能性較小。
  20. 如請求項1至19中任一項之用途，其中與在該5至9天時間段中投與3次640mg該抗群集素寡核苷酸的相應人類個體相比，該人類個體出現流感樣症狀的可能性較小。
  21. 如請求項20之用途，其中該流感樣症狀為疲勞、發冷、腹瀉、便秘、噁心、嘔吐、咳嗽、失眠、熱潮紅、頭痛、感覺冷、感覺熱或眩暈。
  22. 如請求項20之用途，其中該流感樣症狀為上腹疼痛、關節痛、乏力、背部疼痛、胸部不適、頭痛、多汗、肌痛或發熱。
  23. 如請求項20之用途，其中該流感樣症狀為發熱。
  24. 如請求項20之用途，其中該流感樣症狀為發冷。
  25. 如請求項20之用途，其中該流感樣症狀為寒顫。
  26. 如請求項20之用途，其中該流感樣症狀為頭痛。
  27. 如請求項1至26中任一項之用途，其中與在該5至9天時間段中投與3次640mg該抗群集素寡核苷酸的相應人類個體相比，該人類個體罹患較少aPTT延長。
  28. 如請求項1至27中任一項之用途，其中與在該5至9天時間段中投 與3次640mg該抗群集素寡核苷酸的相應人類個體相比，該人類個體罹患之流感樣症狀之嚴重度降低。
  29. 如請求項20之用途，其中該流感樣症狀為疲勞、發冷、腹瀉、便秘、噁心、嘔吐、咳嗽、失眠、熱潮紅、頭痛、感覺冷、感覺熱或眩暈。
  30. 如請求項20之用途，其中該流感樣症狀為上腹疼痛、關節痛、乏力、背部疼痛、胸部不適、頭痛、多汗、肌痛或發熱。
  31. 如請求項20之用途，其中該流感樣症狀為發熱。
  32. 如請求項20之用途，其中該流感樣症狀為發冷。
  33. 如請求項20之用途，其中該流感樣症狀為寒顫。
  34. 如請求項20之用途，其中該流感樣症狀為頭痛。
  35. 如請求項20之用途，其中該流感樣症狀為嘔吐。
  36. 如請求項1至35中任一項之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在包含鈉離子之水溶液中投與。
  37. 如請求項1至36中任一項之用途，其中該人類個體罹患癌轉移。
  38. 如請求項1至37中任一項之用途，其中該人類個體罹患累及淋巴結之癌症。
  39. 如請求項1至38中任一項之用途，其中該人類個體接受至少一種化學治療劑。
  40. 如請求項39之用途，其中該至少一種化學治療劑為紫杉烷、基於鉑之化學治療劑、拓撲異構酶抑制劑、核苷類似物及/或蛋白酶體抑制劑。
  41. 如請求項40之用途，其中該至少一種化學治療劑為紫杉烷化學療法。
  42. 如請求項40之用途，其中該至少一種化學治療劑為基於鉑之化學治療劑。
  43. 如請求項40之用途，其中該至少一種化學治療劑為紫杉烷及基於鉑之化學治療劑。
  44. 如請求項40之用途，其中該至少一種化學治療劑為吉西他濱(gemcitabine)。
  45. 如請求項40或43之用途，其中該至少一種化學治療劑為太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel)或卡巴他賽(cabazitaxel)。
  46. 如請求項42或43之用途，其中該至少一種化學治療劑為順鉑(cisplatin)或卡鉑(carboplatin)。
  47. 如請求項43之用途，其中該至少一種化學治療劑為太平洋紫杉醇及順鉑。
  48. 如請求項43之用途，其中該至少一種化學治療劑為太平洋紫杉醇及卡鉑。
  49. 如請求項43之用途，其中該至少一種化學治療劑為卡巴他賽及順鉑。
  50. 如請求項43之用途，其中該至少一種化學治療劑為卡巴他賽及卡鉑。
  51. 如請求項40之用途，其中該至少一種化學治療劑為吉西他濱及順鉑。
  52. 如請求項41或43之用途，其中該化學治療劑為多西他賽。
  53. 如請求項40之用途，其中該至少一種化學治療劑為米托蒽醌(mitoxantrone)。
  54. 如請求項1至53中任一項之用途，其中亦向該人類個體投與皮質類固醇。
  55. 如請求項54之用途，其中該皮質類固醇為強的松(prednisone)。
  56. 如請求項1至55中任一項之用途，其中該癌症為前列腺癌、膀胱癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、腎癌、黑素瘤、骨髓瘤或胰臟癌。
  57. 如請求項56之用途，其中該癌症為肺癌。
  58. 如請求項57之用途，其中該肺癌不為非小細胞肺癌(NSCLC)。
  59. 如請求項58之用途，其中該肺癌為NSCLC。
  60. 如請求項57至59中任一項之用途，其中該肺癌為不可切除之晚期或轉移性肺癌。
  61. 如請求項59之用途，其中該NSCLC為IV期肺癌。
  62. 如請求項59至61中任一項之用途，其中該NSCLC為非鱗狀組織學。
  63. 如請求項59至62中任一項之用途，其中該NSCLC為肺腺癌或肺大細胞癌。
  64. 如請求項56之用途，其中該癌症為前列腺癌。
  65. 如請求項64之用途，其中該前列腺癌為去勢抗性前列腺癌(CRPC)。
  66. 如請求項56之用途，其中該癌症為乳癌。
  67. 如請求項1至66中任一項之用途，其中該人類個體正接受或已接受皮質類固醇。
  68. 如請求項67之用途，其中該皮質類固醇為地塞米松。
  69. 如請求項67或68之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在該5至9天時間段之第1天向該人類個體投與以提供320mg該抗群集素寡核苷酸、用於在第3天向該人類個體投與以提供480mg該抗群集素寡核苷酸及用於在第5天向該人類個體投與以提供640mg該抗群集素寡核苷酸，其中該人類個體在該5至9天時間段之第1天、第3天及第5天接受該皮質類固醇。
  70. 如請求項68之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在該5至9天時間段之第1天向該人類個體投與以提供320mg該抗群集素寡核苷酸、用於在第3天向該人類個體投與以提供480 mg該抗群集素寡核苷酸及用於在第5天向該人類個體投與以提供640mg該抗群集素寡核苷酸，其中該人類個體在該5至9天時間段之第1天接受5mg地塞米松、在第3天接受5mg地塞米松及在第5天接受3mg地塞米松。
  71. 如請求項68至70中任一項之用途，其中該人類個體在投與該藥物前的1小時接受以藥團形式經靜脈內投與之地塞米松。
  72. 一種具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq.ID No.：1)之抗群集素寡核苷酸的用途，其中該抗群集素寡核苷酸具有貫穿始終的硫代磷酸酯主鏈、具有帶有2'-O-甲氧乙基修飾之核苷酸1-4及18-21之糖部分、具有為2'去氧核苷酸之核苷酸5-17且在核苷酸1、4及19處具有5-甲基胞嘧啶，用於製造用於治療需要針對骨髓瘤進行治療之人類個體之藥物。
  73. 如請求項72之用途，其中該人類個體接受至少一種化學治療劑、激素消融療法或放射療法。
  74. 如請求項72或73之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在5至9天時間段期間投與至少3次，其中該等投藥中之至少一次的劑量提供不為640mg之該抗群集素寡核苷酸之量。
  75. 如請求項72至74中任一項之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在該5至9天時間段中，以提供320mg該抗群集素寡核苷酸之1次劑量、提供480mg該抗群集素寡核苷酸之1次劑量及提供640mg該抗群集素寡核苷酸之1次劑量投與。
  76. 如請求項75之用途，其中在該5至9天時間段中之第一、第二及第三劑量分別提供320、480及640mg該抗群集素寡核苷酸。
  77. 如請求項72至76中任一項之用途，其中該等劑量用於在該5至9天時間段之第1、3及5天投與。
  78. 如請求項75至77中任一項之用途，其中該藥物經調配用於投 與，其中該人類個體在該5至9天時間段之第1天接受320mg劑量之該抗群集素寡核苷酸、在第3天接受480mg劑量之該抗群集素寡核苷酸及在第5天接受640mg劑量之該抗群集素寡核苷酸。
  79. 如請求項73至78中任一項之用途，其中該人類個體接受至少一種化學治療劑。
  80. 如請求項79之用途，其中該化學治療劑為蛋白酶體抑制劑。
  81. 如請求項80之用途，其中該蛋白酶體抑制劑為硼替佐米。
  82. 如請求項1至71或74至81中任一項之用途，其中包含該抗群集素寡核苷酸之該藥物用於在該5至9天時間段之後向該人類個體投與以使每次投藥提供640mg該抗群集素寡核苷酸。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227190B1 (en) 1999-02-26 2010-10-28 Univ British Columbia Trpm-2 antisense therapy
WO2016191316A1 (en) * 2015-05-22 2016-12-01 Stem Cell Theranostics, Inc. Modulation of drug-induced cardiotoxicity
DE102019000490A1 (de) * 2019-01-23 2020-07-23 HAEMES Verwaltungsgesellschaft mbH Verwendung von Oligonukleotiden für die Behandlung von Tumoren
CA3238590A1 (en) * 2021-11-09 2023-05-19 Truebinding, Inc. Methods of treating or inhibiting cardiovascular diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005094899A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-13 The University Of British Columbia Clusterin antisense therapy for treatment of cancer
AU2010277554B2 (en) * 2009-07-30 2015-02-19 Antisense Pharma Gmbh Combination of a chemotherapeutic agent and an inhibitor of the TGF-beta system
KR20140034838A (ko) * 2011-05-19 2014-03-20 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 비소세포 폐암을 치료하는 방법

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