KR20130085939A - 소세포 폐암의 치료 방법 - Google Patents

Abstract

피코플라틴의 투여를, 임의로 최선의 지지 요법과 함께 포함하는, 1차 치료에 대해 반응하지 않거나 1차 유기백금 화학치료요법의 중지 후 진행하는 소세포 폐암 (SCLC)의 치료 방법이 제공된다. 다중 용량의 피코플라틴이 투여될 수 있다. 피코플라틴은 또한 뇌로 전이되는 SCLC를 치료할 수 있다.

Description

소세포 폐암의 치료 방법 {METHOD TO TREAT SMALL CELL LUNG CANCER}

관련 출원에 대한 교차-참조

본 출원은 미국 가출원 일련번호 제61/311,169호 (2010년 3월 5일에 출원됨), 동 제61/345,442호 (2010년 5월 17일에 출원됨), 동 제61/345,451호 (2010년 5월 17일에 출원됨) 및 동 제61/346,777호 (2010년 5월 20일에 출원됨)에 대해 우선권을 주장하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다.

소세포 폐암 (SCLC)은 전체 폐암의 대략 14％를 차지한다. 2004년에 미국에서 대략 26,000건의 신규 사례 및 유럽에서 51,000건의 신규 사례가 존재하였다 (Jemal, 2004). 치료를 받지 않은 SCLC 환자의 중앙 생존기간은 2 내지 4개월이다 (Clark, 1998; Glisson, 2003; Davies, 2004). 최근, 병용 화학치료요법이 SCLC에 대한 표준 1차 치료요법으로 고려된다. 가장 일반적인 요법에는 백금 (Pt) 약물, 예컨대 시스플라틴 또는 카보플라틴, 및 에토포시드가 포함된다. 불행히도, 1차 화학치료요법에 대한 40-90％의 반응률에도 불구하고, 환자에서 화학치료요법에 대한 내성이 발생하고 재발함에 따라 장기 생존이 드물다 (Sundstrom, 2005; Jackman, 2005). 추가 치료가 없는 경우, 질환 재발 후의 총 예상 평균 생존기간은 2 내지 4개월이다 (Huisman, 1999).

진단시 SCLC 환자의 대략 30％가 동측 흉부, 종격 및 쇄골상관절종에 한정된 종양을 가질 것이며, 이를 제한 질환이라 명명한다. 초기에는 이들 환자의 70-90％가 화학치료요법에 반응할 것이지만, 재발률이 높다 (75-90％). 제한 질환을 가진 환자의 중앙 생존기간은 40％의 2년 생존율과 함께 14 내지 20개월의 범위이다. 흉부 및 두부에 대한 방사선 치료요법을 추가하더라도, 환자의 6-15％만이 5년 넘게 생존한다. 보다 광범위한 확장 질환을 가진 환자는 더욱 불량한 예후를 갖는다. 초기 화학치료요법에 대한 반응률은 여전히 비교적 높지만 (즉, 40-70％), 9 내지 11개월의 중앙 생존기간은 제한 질환을 가진 환자보다 짧고, 장기 생존이 드물다. 여러 작용제 및 강한 치료요법을 이용하더라도, 확장 질환을 가진 환자의 5％ 미만만이 2년 넘게 생존한다.

시스플라틴 (시스-디클로로디아민 백금 (II), 제1 유기백금 항암 약물)은 대략 40년 전에 도입되었고, 다양한 종양 유형에 대해 광범위한 활성을 가지며, 인간 환자의 다양한 고형 종양의 치료에서 여전히 광범위하게 사용된다. 그러나, 시스플라틴은 또한 여러 원치않는 부작용, 예컨대 신장 손상 (신독성) 및 구역 및 구토를 나타낸다. 시스플라틴보다 부작용이 적은 유기백금 화합물에 대한 조사 결과, 카보플라틴 (시스-디아민-1,1-시클로부탄 디카르복실레이트 백금 (II))을 발견하였지만, 상기 화합물도 또한 신독성 및 골수독성을 나타내고, 누적량-관련 독성을 유발하여 골수 회복을 지연시키는 것으로 알려져 있다. 보다 최근에, 옥살리플라틴 (트랜스-1,2-시클로헥산디아민 옥살레이트 백금 (II))이 또한 개발되었지만, 상기 화합물은, 그의 신독성은 카보플라틴에 비해 감소하였을지라도 상당한 신경독성을 갖는다. 연구 중인 다른 백금-함유 약물에는 사트라플라틴 및 로바플라틴이 포함된다. 상기 유기백금 화합물의 원치않는 부작용 뿐만 아니라, 이들은 모든 종양 유형에 대해 효과적이지 않으며, 유의하게는, 종양이 이러한 화합물에 대해 내성 또는 저항성을 나타내도록 돌연변이되어 종양을 이들 화합물로 더이상 제어할 수 없게 될 수 있다.

피코플라틴 또는 [SP-4-3]-아민(디클로로)-(2-메틸피리딘)백금(II) (NX 473, ZD0473 또는 AMD 473으로도 공지됨)은 백금-내성 (예컨대 시스플라틴-내성) 세포주에 대해 효과적이도록 개발된 신규한 백금 작용제이며, 이는 인간의 고형 종양의 치료를 위한 것이다 (Raynaud, 1997; Holford, 1998 (both); Rogers, 2002). 다른 백금 유사체와 같이, 피코플라틴은 DNA에서 DNA 복제 및 전사를 방해하여 세포를 사멸시키는 공유 가교-결합을 형성함으로써 세포 사멸을 초래한다.

피코플라틴, 및 피코플라틴의 제조 방법 및 치료에 있어서 피코플라틴의 사용 방법은 미국 특허 제5,665,771호 (1997년 9월 9일에 허여됨) 및 동 제6,518,428호 (2003년 2월 11일에 허어됨), 및 PCT/GB0102060호 (2001년 5월 10일에 출원되고, WO2001/087313으로 공개됨)에서 개시 및 청구되며, 이들의 전문은 본원에 참고로 포함된다.

피코플라틴을 이용한 I상 및 II상 2차 연구에서, 난소암, 전립선암 및 SCLC를 비롯한 몇몇 종양 유형에서 반응이 나타났다. 동물 연구, 및 I상 및 II상 시험에서 피코플라틴을 사용하는 경우 실질적인 신독성, 신경독성 또는 내이독성이 매우 드물게 관찰되었다 (Beale, 2003; Treat; 2002; Giaccone, 2002; Gore, 2002).

현재, 미국 식품의약국 (FDA) 승인을 받은 난치성 SCLC 환자의 치료를 위한 2차 치료요법은 없다. 경구용 토포테칸이 1차 치료에는 반응하지만 1차 치료의 중지 후 45일 내에 재발한 환자에서의 재발 SCLC의 치료를 위한 것이다. 1차 치료에 난치성인 환자는 매우 불량한 예후를 가지며, 이러한 환자에 대해 승인된 약물은 없다. 난치성 환자에서 임의의 단일-작용제 요법에 대한 반응률은 10％ 미만이다 (Davies, 2004; Murray, 2003; Sundstrom, 2005; NCCN, 2008). 미국 국립 종합 암 네트워크(National Comprehensive Cancer Network) (NCCN) 2008 가이드라인에는, 이포스파미드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 겜시타빈 또는 토포테칸을 사용하는 단일치료요법을 이용할 수 있는 것으로 명시되어 있다. 그러나, 이들 작용제를 사용하여 유의한 반응률 또는 생존 이점을 입증하는 무작위 시험은 없었으며, 상기 집단에서의 이들의 사용은 종종 유의한 약물-관련 독성과 연관된다. 현재 이용가능한 치료요법은 난치성 질환을 가진 환자에게 유의한 이점을 제공하지 못한다는 것이 공개된 문헌에서 상당한 수준으로 일치하는 의견이다.

따라서, SCLC에 대한 개선된 화학치료요법에 대한 미충족 요구가 여전히 명확하게 존재한다.

본 발명은 SCLC로 고통받는 인간에게 유효량의 피코플라틴을, 바람직하게는 추가의 화학치료제 및/또는 완화 치료와 함께 투여하여, 예를 들어 완화 치료만을 받은 SCLC 환자에 비해 그의 생존을 연장하고/거나 무-진행 생존기간 (PFS)을 증가시키는 것을 포함하는, SCLC로 고통받는 인간을 치료하기 위한 치료 방법을 제공한다. 피코플라틴은, 치료를 받지 않은 환자 또는 2차 치료요법에서 BSC만을 받은 환자에 비해 환자 수명 또는 PFS를 연장시킬 수 있는, SCLC에 효과적인 1차 또는 2차 치료요법이며, 여기서 상기 환자군은 각각 화학치료요법을 받지 않았거나 또는 1차 화학치료요법에서 실패한 환자군이다. 상기 경우에, 피코플라틴은 특히, 하기 본원에 기재된 바와 같은 질환 진행 후에 추가의 보조 화학치료요법을 받을 수 없거나 또는 받지 않은 환자에 대해 이점이 있다.

또한, 본 발명은, 1차 치료요법에 대해 비-반응성 (1차 치료요법 내내 안정성 또는 진행성)이거나, 1차 치료요법에는 반응하지만 1차 화학치료요법의 중지 후 (즉, 마지막 투여 후) 90일 이내에 재발/진행되는 SCLC로 고통받는 인간 환자에게 피코플라틴을 투여하는 것을 포함하는, SCLC의 치료 방법을 제공한다. 이러한 환자는 하기 본원에 기재된 바와 같이 "난치성" SCLS로 고통받는 것으로 언급된다. 비-반응성 환자 하위 집합은, 다른 Pt-함유 항암제, 예컨대 카보플라틴 및/또는 시스플라틴, 및/또는 비-Pt-함유 작용제, 예컨대 CAV, 에토포시드 또는 이리노테칸을 투여하는 것을 포함하는 초기 또는 "1차" 화학치료요법 (하기 표 9 참조) 내내 또는 동안에 SCLC이 안정성을 유지하거나 진행된다는 점에서 반응성이지 않다.

또한, 상기 군은, 먼저 이러한 다른 작용제를 포함한 초기 또는 "1차" 화학치료요법 동안에 반응한 후, 상기 치료의 중지 후 45일 (1.5개월) 이내에 재발/진행되는 난치성 환자의 하위 집합을 포함하며, 이들은 "조기-재발" 환자로 고려된다. 또한, 1차 치료요법에 대해 비-반응성이거나, 또는 초기 치료요법에는 반응하지만 180일 (3 내지 6개월) 이내에 재발 또는 진행되는 환자도 본원에 명시된 프로토콜에 따라 피코플라틴을 사용하여 효과적으로 치료될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, (a) 1차 치료요법, 예컨대 하나의 카보플라틴 또는 시스플라틴에 대해 비-반응성이거나, 또는 상기 치료요법에는 반응하지만 상기 치료요법의 중지 후 약 180일 이내에 재발하는 소세포 폐암 (SCLC)으로 고통받는 인간 환자를 선택하는 단계; (b) 상기 환자에게 유효량의 피코플라틴을 투여하고, 임의로 최선의 지지 요법 (BSC)과 같은 요법을 제공하는 단계를 포함하는, SCLC의 치료 방법을 제공하며, 여기서 피코플라틴을 투여받은 환자의 수명 및/또는 무-진행 생존기간 (PFS)은 단계 (a)에서 BSC 요법만을 받도록 선택된 환자에 비해 연장된다.

초기에 반응하지만, 이후 1차 치료요법의 중지 이후 90-180일 내에 재발하는 환자는 본원에서 "90-180 진행성"인 SCLC를 갖거나 또는 1차 치료요법에 보다 민감하게 되는 것으로 생각되는 SCLC를 갖는 것으로 간주된다.

본 방법의 소정 실시양태에서, 피코플라틴-치료받은 환자는 SCLC의 진행 후 소정 시간 동안, 예를 들어 SCLC의 진행으로부터 최대 약 1년 동안, 또는 SCLC의 진행으로부터 적어도 최대 약 60일 동안 3차 화학치료요법을 요구하거나 받지 않는다.

초기 치료요법에 반응하나 6개월 후 재발하는 환자는 일반적으로 1차 치료요법에 민감하게 되는 것으로 여겨지며, 1차 치료요법에서 사용되는 약물로 재치료된다. 그러나, 이러한 환자는 화학치료요법-미감작 환자(chemotherapy-naive patient)일 수 있기 때문에 본원에 개시된 피코플라틴 요법으로 치료될 수도 있다.

본 방법은 SCLC의 억제를 유발할 수 있으며, 환자 군 중 하나에 후속의 보조 화학치료요법 (3차 치료요법)을 투여하지 않거나, 또는 환자 군 둘 다가 후속의 보조 화학치료요법을 받는 경우에, 1차 치료요법의 실패 후 최선의 지지 요법 (BSC)의 요법만을 받는 이러한 SCLC 환자의 수명에 비하여 비-반응성 또는 초기-재발 환자에서의 수명 (예를 들어, 중앙 생존 시간 또는 MST)을 연장시킬 수 있다 (그리고 결과는 3차 치료요법의 수령에 대해 균형을 이룬다).

피코플라틴 2차 치료요법은 환자 선택으로 인해, 또는 환자가 3차 치료요법이 금기시되거나 또는 달리 이용되지 않거나 또는 옵션이 아니어서 3차 치료요법을 받지 않은 환자에 대해 특히 바람직하다. 50세를 넘지 않거나 바람직하게는 50세 미만이고/거나, 치료(들) 개시 전에 0 또는 1의 ECOG 수행 상태를 나타내는 피코플라틴 치료 군에서의 환자에 대하여, 본 피코플라틴 치료(들)이 특히 유익하다.

또한, 본 방법은 먼 부위, 예컨대 뇌에 전이되는 SCLC의 치료에 효과적일 수 있다.

"질환 억제"는 하기 논의되는 것과 같은 방사선 반응 (완전한 또는 부분적인 "PR)에 의해 평가되는 것과 같이 진행하지 않는 것 또는 안정성 질환으로 정의된다. 피코플라틴으로 치료되는 환자, 및 바람직하게는 또한 BSC를 받는 환자는 활성 화학치료요법을 받지 않는 군에 비하여 연장된 무-진행 생존기간 (PFS)을 나타낼 수 있다.

비록 임의의 특정 이론에 의해 제한되는 것을 원하지는 않지만, 세포 배출 펌프 단백질 PgP 및 MRP1의 과발현 및 효소 GST-pi1에 의해 매개되는 글루타티온-의존성 과정에서의 약물과 글루타티온과의 공동수송을 수반하는 백금-함유 항암제 시스플라틴 및 카보플라틴, 및 또한 소정의 비-백금-함유 항암제, 예컨대 에토포시드 및 토포테칸에 대한 SCLC의 내성의 공유되는 메커니즘이 있는 것으로 생각된다. 피코플라틴은 글루타티온에 결합하거나 또는 달리 글루타티온과 합해질 수 없으며, 따라서 배출 펌프 수송/내성 메커니즘에 민감하지 않다.

따라서, 1차 시스플라틴 및/또는 카보플라틴 및/또는 에토포시드에 비-반응성인 종양, 또는 이러한 1차 치료요법에 반응하지만, 중지 후 곧 재발하는 환자의 종양은 피코플라틴에 여전히 민감하거나 또는 실질적으로 민감할 수 있는 것으로 생각된다. 게다가, 토포테칸이 동일한 글루타티온-의존성 내성 메커니즘을 공유하기 때문에, SCLC을 비롯한 종양은 또한 토포테칸에 반응하지 않거나 또는 토포테칸에 대한 반응을 중지시킨다. 피코플라틴에 대한 내성은 아마도 DNA 수준에서 작동하는 지금까지 정의되지 않은 다른 메커니즘을 포함할 수 있다. 또한, 이는 이들 약물이 통상적으로 이용되는 1차, 및 또한 2차 치료요법에서 피코플라틴의 사용에 대한 이론적 근거를 제공한다.

에토포시드의 존재 또는 부재 하에 시스플라틴 또는 카보플라틴에 대한 반응을 나타낸 이후 재발되는 종양에 대하여, 내성은 "백금이 없는 간격" ("PFI") 이후 가역적일 수 있다. 이는 6개월 초과, 예를 들어 6-15개월의 백금이 없는 간격 이후 동일한 백금으로 환자를 재치료하는 것에 대한 권고를 초래하였다. 또한, 이러한 종양은 1차 치료에 반응하나 그 후 적어도 45일에서 재발되는 경우에 토포테칸에 민감할 수 있다.

1차 치료요법의 치료 후 임의의 효과적인 치료요법을 제공에 대한 장기간의 생각 및 충족되지 않은 필요로 인해, 임의로 BSC 요법과 함께 예를 들어 다른 Pt-함유 항암 약물로의 1치 치료요법의 실패 이후 난치성, 비-반응성 또는 초기-재발 SCLC 환자에의 피코플라틴의 투여가 1차 치료요법의 실패 후 BSC만을 받은 환자에 비하여 연장된 수명 및 무-진행 생존기간의 측면에서 환자에게 이점을 제공한다는 것을 예상치 못하게 발견하였다. 따라서, 본 발명의 소정 실시양태는 치료요법의 기간을 연장시키는 방법을 제공하며, 이 동안 백금-함유 약물이 본원에 기재된 것과 같은 2차 치료요법으로서 피코플라틴을 이용하여 Pt-감수성 종양을 치료하기 위해 효과적으로 이용될 수 있다.

또한, 비-반응성 환자 또는 비-반응성 및 초기-재발 둘 다의 환자에의 피코플라틴의 투여가 보다 민감하지만 1차 치료요법의 중지로부터 91-180일에 재발하는 환자에의 피코플라틴의 투여에 의해 달성되는 것보다 큰 생존 이점을 제공하였다는 것을 예상치 못하게 발견하였다. 즉, 이러한 난치성 SCLC 환자의 소집단은 1차 치료요법에 보다 반응성인, 예를 들어 다른 Pt-함유 항암제에 초기에 보다 민감한 환자이므로 피코플라틴으로의 치료에 의해 도움을 받을 수 있다.

따라서, 본 발명의 소정 실시양태는 (a) 초기 치료 (안정성이 유지되거나 또는 초기 치료 사이클을 통해, 예를 들어 2회 이상의 초기 치료 사이클 이후 진행됨)에 대한 반응에 실패하였거나 또는 초기 치료에 반응하는, SCLC로 고통받는 인간 환자의 집단을 선택하는 단계 (여기서, SCLC는 이후 임의로 50세 미만인 환자 및/또는 0 또는 1 대 2의 ECOG 수행 상태를 갖는 환자를 포함하여 초기 치료의 최종일로부터 45일 또는 180일 내로 진행됨); (b) 유효량의 피코플라틴을 상기 환자에게 투여하는 단계; 및 (c) 임의로 단계 (b)와 동시에 환자에게 최선의 지지 요법 (BSC)의 요법을 제공하여 피코플라틴-치료받은 환자의 수명 (OS) 또는 PFS가 연장되도록 하는 단계를 포함하는, SCLC를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 예를 들어, 피코플라틴-치료받은 환자의 수명 또는 PFS는 비-반응성을 갖는 SCLC 환자, 또는 피코플라틴 또는 또 다른 항암제를 받지 않았지만 지지 요법만을 받은 초기-재발 SCLC에 비해 연장될 수 있다.

또한, 상기 피코플라틴-치료받은 환자는 하기 본원에서 개시되는 것과 같이 질환 진행 후 소정 기간 동안, 예를 들어 진행으로부터 최대 약 1년 또는 최대 약 60일 동안 추가의 또는 보조 화학치료요법을 받지 않을 수 있다. 바람직하게는, 시험에서, 치료 의도 집단에서의 OS는 이러한 연구 후 보조 화학치료요법이 개시되는 시간에서 삭제된다. 또한, BSC는 피코플라틴 치료요법으로부터의 소정 시간 동안 개시되거나 또는 계속될 수 있다. 바람직하게는, 본 방법은 또한 SCLC의 질환 억제를 유발할 수 있다.

본 발명에 따른 방법의 소정 실시양태에서, 피코플라틴은 오직 치료를 위해 선택된 환자에게 투여되는 화학요법 항암제일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 피코플라틴은 유효량의 하나 이상의 비-백금 항암제와 함께 상기 환자에게 투여된다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, 피코플라틴은 단독으로 투여되거나 또는 방사선 치료요법을 비롯한 다른 비-Pt 함유 항암제 또는 치료요법과 함께 투여되는 SCLC에 대한 초기 치료로서 선택된다. 이러한 화학치료제에는 도세탁셀, 파클리탁셀, 에토포시드, 이리노테칸, 페메트렉세드, 시클로포스파미드, 리포좀성 독소루비신 (DL)을 비롯한 독소루비신, 젬시타빈, 빈크리스틴 및 암루비신이 포함된다.

인간 대상체에의 피코플라틴의 정맥내 또는 경구 투여 후의 인간 혈장 및 혈장 한외여액에서의 피코플라틴의 예상치 못하게 긴 반감기로 인해, 피코플라틴은 환자가 치료상 유효한 항암 양의 피코플라틴에 노출되는 기간 및 환자가 치료상 유효한 항암 양의 피코플라틴 및 제2 작용제에 노출되는 기간을 제공하기 위하여 보조 또는 제2 항암제 이전에 투여될 수 있다.

예를 들어, 약 1시간의 급격한 분배 단계 이후, 120 mg/m² 피코플라틴의 정맥내 용량이 약 100-135시간의 혈장 최종 반감기 (t_{1 /2}) 및 약 60-80시간의 혈장 한외여액 (PUF) t_{1 /2}를 나타내는 것으로 발견되었다. 경구 투여되는 고체 피코플라틴에 대한 최종 t_{1 /2}은 혈장에서 약 100-200시간이다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 국제 출원 번호 PCT/US10/00735 (2010년 3월 11일 출원), PCT/US08/001752 및 PCT/US08/001746 (2008년 2월 8일 출원)을 참조한다.

따라서, 피코플라틴은 정맥내 투여되고, 이어서 최대 약 2일, 바람직하게는 최대 약 1시간, 예를 들어 약 50분 ± 30분의 간격을 가지며, 그 동안 항암 약물이 투여되지 않으며, 이어서 독실(Doxil)®이 약 20-60 mg/m²로 투여될 수 있다. 독실® (t_{1 /2} = 약 50시간)의 투여 이후, 환자는 유효한 항암 양의 피코플라틴 및 독실® 둘 다를 그의 수준이 치료상 유효한 항암 수준 밑으로 떨어질 때까지 그의 혈액에 가질 수 있다. 따라서, 치료상 유효량의 피코플라틴은 예를 들어 독실® 농도가 치료상 유효한 수준 이하로 떨어진 이후에도 여전히 생체내에 존재할 수 있다. 이러한 방법은 항암 효능 및 작용제 중 하나로 인한 부작용 (예를 들어, AE)의 억제 또는 감소 둘 다에서 상승 효과를 유발할 것으로 생각된다.

초기 치료에 대한 SCLC 반응에 실패한 환자뿐만 아니라 SCLC가 초기 치료에는 반응하였지만 중지 후 45일 내에 진행된 환자는, 피코플라틴 치료 동안의 임의의 목적하는 종양 반응과 관계없이 이들의 전체 생존기간 (수명)이 증가하도록 피코플라틴을 이용하여 유리하게 치료받을 수 있다. 이러한 실시양태에서, 환자는, SCLC가 1차 치료에 반응하지 않고 환자의 SCLC가 3회 이상의 사이클 (치료 간격)의 1차 치료 동안 그리고 피코플라틴 치료 전까지 안정한 상태로 남아있거나 SCLC가 1차 치료 동안 진행되는, 또 다른 백금-함유 약물 (예컨대, 시스플라틴 또는 카보플라틴) 및/또는 1종 이상의 비-백금-함유 약물에 의한 환자의 초기 과거 치료 ("1차 치료요법")에 매우 난치성인 SCLC (2회 이상의 사이클 (치료 기간)의 1차 치료 내내 진행되며 피코플라틴 치료 개시 전까지 진행이 지속되는 SCLC 포함)로 고통받는 환자의 부분집합을 포함한다.

피코플라틴은 약 3, 4, 5 또는 6주 간격으로, 바람직하게는 3주 (21일) 간격으로 시간을 두고 2회의 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 약 60 mg/m² 내지 150 mg/m²의 피코플라틴, 또는 제2 실시양태에서는 바람직하게는 약 150 mg/m²의 피코플라틴이 각각의 투여 시에 투여된다. 상기 용량은 경구 또는 비경구로, 또는 경구 및 비경구 경로의 조합을 통해 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 피코플라틴 용량은 수성의 피코플라틴 용액의 정맥 내 주사에 의해 투여된다. 한가지 용량의 주사는 약 1 내지 2시간에 걸쳐 수행된다. 바람직하게는, 상기 용액은 등장성이 되도록 적합한 염을 이용하여 미리 조절된 생리적 염류 용액이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 약 0.5 mg/ml의 피코플라틴은 수성 주사액에 존재하며, 1종 이상의 제약상 허용되는 장성(tonicity) 조절제, 예컨대 NaCl, MgCl₂, CaCl₂, KCl 등을 함유한다. 바람직한 투여를 달성하기 위해, 투여 1회 당, 예를 들어 정맥 내 주사 1회 당 바람직하게는 약 200 내지 300 mg의 피코플라틴이 투여된다.

암의 치료 과정에 걸쳐, 2 내지 15회 용량의 피코플라틴 (2 내지 4회 용량이 전형적으로 투여됨)이 약 21일 (3주)의 간격으로 투여될 수 있다. 6주 이하의 간격, 예를 들어 3 내지 4주의 간격은, 예를 들어 부작용을 줄이기 위해 치료 일정의 조정이 필요한 경우에 이용될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "SCLC로 고통받는"은 암이 폐 이외의 부위로 전이된 복합 조직학적 SCLC/비-소세포 폐암으로 고통받는 환자를 포함하도록 한다.

또한, 본원에 사용된 용어 "SCLC로 고통받는"은 암이 폐 이외의 부위로 전이된 환자를 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, SCLC로 고통받는 환자는 1.5 x 10⁹/L 이상의 절대 호중구 수 및 100 x 10⁹/L 이상의 혈소판 수를 갖는 것으로 측정되었으며, 약 150 mg/m² 피코플라틴의 제1 용량이 투여된다. 피코플라틴이 정맥 내로 투여되는 경우, 이는 바람직하게는 1 내지 2시간에 걸쳐 투여된다. 제1 투여 후 약 21일에, 150 mg/m² 피코플라틴의 제2 용량이 상기 환자에게 투여되고, 혈액학적 파라미터가 안정한 상태로 남아있는 경우 상기 수준에서의 추가 투여가 지속된다.

SCLC에 대한 최선의 지지 요법 (BSC)은, 폐암에 대해 제한된 치료 효능을 가질수도 있지만 치유력이 있는 것으로 간주되는 다수의 임시적 치료를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시양태에서, BSC는 전이성 암의 증상을 조절하기 위한 방사, 통증을 조절하기 위한 진통제의 투여, 변비의 관리, 및 호흡장애의 치료 및 예를 들어 수혈에 의해 헤모글로빈 수준을 유지 (즉, ≥9 g/L)하도록 하는 빈혈의 치료 중 하나 이상 및 바람직하게는 이들 모두를 포함한다. 폐암에 대한 BSC의 다른 특징은 하기에 제시된다. 본 발명에 따른 한 실시양태에서, 피코플라틴은 최선의 지지 요법과 같은 요법과 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 피코플라틴은 환자에게 투여되는 유일한 화학치료요법 항암제일 수 있다. 폐암이 대부분 남성 질환이기 때문에, 환자는 남성 환자일 수 있다. 폐암은 아시아국, 예를 들어 중국, 러시아, 및 중앙 및 동유럽에서 일반적이기 때문에, 환자는 이러한 지리적 영역을 대표하는 인종 집단으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 환자는 피코플라틴 치료에 대해 0 또는 1의 ECOG PS를 나타내고/거나 50세 미만의 연령을 갖는다. 환자는 피코플라틴 치료가 시작된 시기에 안정한 질환을 가질 수 있거나 또는 진행성 질환을 가질 수 있다.

본 방법은 단계 (c) 전에 효과적인 항-구토 양의 5-HT₃ 수용체 길항제 및 덱사메타손을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

또한, 본 발명은 (a) 물; (b) 용액이 등장성이 되도록 하기에 효과적인 양의 장성 조절제, 예컨대 NaCl; (c) 약 0.5 mg/ml의 용해된 피코플라틴을 포함하는 용액을 포함하는, 피코플라틴의 정맥 내 투여용으로 적용되는 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하며, 상기 투여 형태의 투여는 SCLC의 치료에 효과적이다.

따라서, 또한 본 발명은, 피코플라틴을 사용하여, 1차 치료요법으로서 또는 2차 치료요법으로서 (상기 치료요법이 본원에 논의된 바와 같이, 예를 들어 환자의 수명 또는 환자의 PFS가 연장되도록 BSC와 조합하여) SCLC로 고통받는 환자에게 약제를 경구 또는 비경구로 투여하여 SCLC를 효과적으로 치료할 수 있는 약제를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 약제는 단독으로 또는 상기 기재된 바와 같은 보조 화학치료요법제와 함께 사용될 수 있다.

도 1은 난치성이거나 45일 내에 재발한 처치된 SCLC 환자 대 비처치된 상기 환자의 전체 생존기간을 비교하는 그래프이다.
도 2는 처치된 SCLC 환자 대 비처치된 SCLC 환자의 시간 대 진행 정도를 비교하는 그래프이다.
도 3은 처치된 SCLC 환자 대 비처치된 SCLC 환자의 무-진행 생존기간을 비교하는 그래프이다.
도 4는 연구 후의 화학치료요법을 받지 못한 처치된 SCLC 환자 대 비처치된 상기 환자의 전체 생존기간을 비교하는 그래프이다.
도 5는 SCLC 뇌 전이 모델에서의 피코플라틴 치료 후의 FLT PET SUV 및 MRI 종양 부하량 측정치이다. (a) FLT PET SUV를 치료 과정 동안 모니터링하였다. SUV 값을 각 동물에 대한 전-치료 SUV 값으로 표준화하였다. PET 영상화를 각 약물 투여 후 24시간에 수행하였다. 화살표는 각 그룹에서의 약물 투여일을 나타낸다. (b) 비히클 대조군에서의 각각의 마우스의 MR 종양 부하량을 일정 시간에 걸려 모니터링하였다. 붉은색 선은 상기 그룹에 대한 평균 종양 부하량을 나타낸다. 검은색 화살표는 투여 시간을 나타낸다. 각 치료 후 24시간에 MRI 측정을 실행하고, 3 내지 4일 후 (1주 당 2회) 다시 수행하였다. (c) 피코플라틴 치료 그룹에서의 각각의 마우스의 MRI 종양 부하량을 일정 시간에 걸쳐 모니터링하였다. 녹색 파선은 피코플라틴 치료 그룹에 대한 평균 종양 부하량을 나타낸다. B로부터의 붉은색 선을 비교를 위해 전치시켰다. 붉은색 화살표는 투여 시간을 나타낸다. 오차 막대는 표준 오차를 나타낸다. N = 그룹 당 12.

본 발명의 한 실시양태는 비-반응성 및/또는 조기-재발 난치성 SCLC의 치료 방법 및 이에 적합한 투여 형태를 제공한다. 예를 들어, 1차 화학치료요법이 시스플라틴 또는 카보플라틴의 투여를 포함하고 종양이 상기 치료에 비-반응성 (종양이 초기 치료 내내 안정한 상태로 남아있거나 진행하거나, 또는 초기 치료에 반응하지만 45일 내에 재발함)인 경우, 이러한 종양은 본원에 기재된 피코플라틴에 의해 효과적으로 치료될 수 있다. 비-반응성 환자 또는 45일 내에 재발한 환자는 피코플라틴 이외의 Pt-함유 항암제에 의한 추가 치료가 덜 효과적인 (예를 들어, 완전히 비효과적일 수 있음), 1차 치료요법의 중지 후 백금-무함유 간격에 있는 것으로 간주된다.

피코플라틴은 시스-암민디클로로(2-메틸피리딘)백금(II) 또는 다르게는 [SP-4-3]-암민(디클로로)-(2-메틸피리딘)백금(II)의 화학명을 갖는 세포독성 백금 화합물이다. 명칭 "피코플라틴"은 상기 약품에 대한 미국 채택 명칭 (USAN), 영국 승인 명칭 (BAN) 및 국제 일반 명칭 (INN)으로서 지정되었다. 피코플라틴의 분자식은 C₆H₁₀N₂Cl₂Pt이며 이의 분자량은 376.14이다. 피코플라틴의 구조식은 다음과 같다:

본 발명은 정맥 내 (IV) 투여 용으로 적용되는, 바람직하게는 멸균성, 바람직하게는 등장성인 수성의 용액을 포함하는 피코플라틴 투여 형태를 제공한다. 상기 용액은 물, 약 0.3 내지 0.75 mg/mL (예를 들어, 약 0.75 내지 1.0 wt.％) 또는 약 0.5 mg/mL 농도의 피코플라틴 및 장성 조절제, 예컨대 NaCl을 함유한다. 바람직하게는 보존제는 상기 용액에 이용되지 않는다. 상기 용액의 밀도는 1.005 g/mL이다.

표 1

본 발명자들은, 1차 유기백금 치료요법에 비-반응이었거나 상기 1차 치료요법에는 반응하였지만 이후 상기 1차 치료요법의 중지 후 45일 기간 내에 진행한 SCLC를 가진 환자 집단에게 피코플라틴을 투여 (예컨대, 정맥내 투여)하는 것이 SCLC의 추가 진행의 억제 및/또는 환자 수명의 연장에 관하여 유리할 것이라는 것을 본원에서 인지하였다. 1차 치료의 반응에 실패하였거나, 반응하였지만 이후 90일 내에 진행한 SCLC는 실시예 2에서 "난치성" SCLC로서 언급되었다. 1차 치료요법에 초기 반응하고 이후 45일 내에 진행한 난치성 SCLC의 부분집합은 "초기-재발" SCLC로서 언급되었다. 또한, 1차 치료요법에 초기 반응하고 이어서 91-180일 기간 동안 진행한 암은 비-난치성 SCLC로서 언급될 수 있다.

피코플라틴은 1회 용량당 약 60 mg/m² 내지 약 150 mg/m²의 범위의 용량에서 투여될 수 있고, 이는 초기 백금 약물 치료요법 후 SCLC의 2차 치료를 위한 최대 허용 용량으로 측정되었다. 이러한 투여량 단위는 신체 표면적의 제곱 미터당 밀리그램의 양을 의미한다.

본 발명에 따른 또다른 실시양태에서, SCLC로 고통받는 환자는 최선의 지지 요법 (BSC)의 요법과 함께 피코플라틴을 사용하여 치료될 수 있고, BSC는 피코플라틴 치료요법이 종료된 후 소정의 기간 동안 지속될 수 있다. 본 발명의 실시양태에서, 피코플라틴으로 치료되고 진행성 질환으로 고통받는 환자는 최대 약 1년 동안, 예컨대 진행으로부터 최대 약 60일 동안 3차 보조 치료요법으로 치료되지 않는다. BSC를 사용하는 대상체에게 제공되기 위해 사용된 일반적인 지침은 SCLC 및 고식적 의료를 위한 NCCN 지침서 (문헌 [NCCN Palliative Care Guidelines, 2007])를 기준으로 한다. 또다른 실시양태에서, 피코플라틴은 치료를 위해 선택된 환자에게 투여되는 유일한 Pt-함유 화학요법 항암제일 수 있고, 바람직하게는 이는 환자에게 투여되는 유일한 항암제이다. 추가의 실시양태에서, 특히 피코플라틴이 1차 또는 초기 화학치료요법에 선택되는 경우, 이는, 예를 들어 2003년 9월 4일 출원된 미국 특허 출원 제10/276,503호 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 다른 비-Pt-함유 항암제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 작용제에는 본원에 하기 기재된 "보조 화학치료요법"에 유용한 것으로 기재된 것들이 포함된다.

본 발명은 추가로, 유기백금 화합물의 투여에 수반될 수 있는 부작용인 구역증 및 구토를 감소시키기 위해, 피코플라틴의 투여 전에 유효 항-구토량의 5-HT₃ 수용체 길항제 및 덱사메타손을 환자에게 투여하는, SCLC의 치료 방법을 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 5-HT₃ 수용체 길항제의 예는 온단세트론이다.

실시예 1. II 상 연구

본원에 한정된 바와 같이, 비-반응성 SCLC, 또는 1차 치료요법에는 반응하였지만 이후 1차 치료요법 종료의 90일 또는 진행성 질환의 91-180일 내에 진행하는 SCLC를 가지는, SCLC로 총괄적으로 고통받는 환자에 대한 피코플라틴 단독치료요법의 II상 연구를 수행하였다. SCLC가 1차 유기백금 화학치료요법 (시스플라틴, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴)에 비반응성인 44명의 환자, SCLC가 1차 치료요법의 중지 후 90일 내에 재발한 27명의 환자 및 진행성 SCLC의 91-180일 내에 재발한 6명의 환자를 포함하여, 측정가능한 질환을 가지는 77명의 환자 집단을 매 21일 마다 1-2시간의 기간에 걸쳐 정맥내로 주어진 150 mg/m²의 투여량에서 피코플라틴으로 치료하였다. 피코플라틴은 IV 주입을 위해 0.5 mg/mL의 멸균 등장성 수용액으로 제공되었다.

환자는 1-10회 사이클의 피코플라틴을 받았다. 투여량 사이클의 중간 횟수 2회 및 투여량 사이클의 평균 횟수 3회로 투여하였다. 이상 반응 (AE)은 NCI CTCAE를 사용하여 등급화하였다. 가장 빈번하게 알려진 AE의 임의의 중증도를 하기 표 2에 나타내었다. 등급 3 또는 4의 신경독성, 이독성 또는 신독성이 나타나지 않았다. 치료-관련 사망도 없었다.

표 2. 안전성

종양 반응을 매 6주 마다 RECIST 기준을 사용하여 평가하였다. 77명의 환자 중에, 3명 (4％)은 부분 반응 (PR)을 보였고, 33명 (43％)은 안정성 질환 (미확인의 PR + SD)을 보였으며, 36명 (47％)은 진행성 질환을 보였다. 질환 제어 속도는 77명의 환자에서 47％이었다. 중간 전체 생존기간은 27주 (77명 중 63명의 사망 결과; 95％ CI = 21-33주)이었다. 1년 생존률은 16.9％ (95％ CI = 11-28)이었다. 중간 무-진행 생존기간은 9.1주 (77명 중 71명 진행 결과; 95％ CI = 7-12주)이었다. 피코플라틴 단독치료요법은 SCLC을 위해 보고된 다른 치료 선택권과 유리하게 비교된 중간 생존기간을 나타내었고, 감소된 독성 프로파일을 가졌다.

용량 감소

백혈구 백분율 수치 (WBC), 혈소판 수치 및 헤모글로빈을 사이클 1 및 2의 11-15일 사이에 1회 수득하여 혈액학상 독성이 나타나는지의 여부를 측정하였다. 독성이 관찰되는 경우, 각 대상체에 대한 후속 용량을 1회의 사이클 당 30 mg/m² 증가만큼 감소시켰다 (최대 2회 감소). 절대적인 호중구 수치 (ANC) 및 혈소판 수치의 한계가 임의의 다른 독성에 대해 충족되지 않는 경우, 피코플라틴은 최대 추가 21일까지 지연되고, 용량은 감소된다. 피코플라틴의 용량은 하기 기재된 바와 같이 미결의 혈액학상 독성의 결과에서 지연될 수 있다. 피코플라틴의 용량은 이전 사이클에서의 혈액학상 독성의 결과, 증가된 크레아티닌, 또는 하기 기재된 바와 같은 체중의 변화에서 감소된다. 일단 대상체가 용량 감소를 받는 경우, 용량은 재상승될 수 없다. 후속치료는 독성이 재발하지 않는 수준에서 지속할 것이고, 이경우에 감소된 용량의 30 mg/m²의 추가 감소가 이루어질 수 있다. 최대 2회의 용량 감소가 허용될 것이다. 조사자가, 용량 감소의 정도가 상기 지침에서 함유하는 것보다 초과해야 하는 것으로 측정한 경우, 조사자 재량은 대상체의 안전성을 보호하기 위해 선행되어야 한다. 유사하게, 조사자가, 용량 감소가 상기 지침에 의해 제안된 것보다 일찍 적용되어야 하는 것으로 측정한 경우, 조사자 재량은 대상체의 안전성을 보호하기 위해 선행되어야 한다.

피코플라틴을 투여하기 전에 하기 혈액값을 수득해야 했다: 절대 호중구수 (ANC) 1.5×10⁹/L 이상 및 혈소판수 100×10⁹/L 이상. 상기 기준이 충족되지 않으면, 요구되는 실험실 값에 도달했는지 여부를 확인하기 위해서 최소 1주 간격으로 실험실 실험을 평가해야 했다. 절대 호중구수가 0.5×10⁹/L 미만이거나 혈소판수가 25×10⁹/L 미만인 경우, 호중구 및 혈소판수가 상기 수준으로 개선될 때까지 1주에 2회 이상 혈액값을 모니터해야 했다.

투약 기준을 충족시키지 못하는 사건의 해결을 위해서 최대 21일 (즉, 42일의 사이클)이 허용되었다. 42일 (21일 계획 후 치료)까지 재-투약 기준을 충족시키지 못한 대상체는 독성 때문에 추가 치료로부터 배제시켜야 했다.

임의의 하기 기준이 이전 사이클 중 관찰되면 30 mg/m²의 용량-감소는 의무적이었다:

혈액 사건의 경우: 2 등급 이상의 열과 함게 적어도 5일 동안 절대 호중구수 (ANC)가 0.5×10⁹/L 미만이거나 또는 절대 호중구수 1.0×10⁹/L 미만이거나, 또는 혈소판수가 25×10⁹/L 미만이거나 또는 21일까지 혈소판수가 100×10⁹/L를 초과하고 절대 호중구수가 1.5×10⁹/L 초과에 도달하지 못함. 비-혈액 사건 (구역질 및 구토 또는 탈모증 제외)의 경우: 치료-관련 등급 3 독성 또는 임의의 등급 4 독성.

비정상 혈청 크레아티닌이 있는 환자의 경우, 예상 크레아티닌 클리어런스 (clearance)를 결정해야 했다. 계산된 크레아티닌 클리어런스가 60 mL/분 미만인 경우, 신장 기능의 추가 저하가 없음을 확인하기 위해서 대상체를 모니터해야 했다. 크레아티닌 클리어런스의 감소가 관찰되는 경우, 표 3에 따라 피코플라틴의 용량을 조절해야 했다. 용량 감소는 투여 당 30 내지 60 mg/m² 범위이었다.

표 3

체표면적의 이전 계산에서 사용된 것으로부터 10% 이상의 체중 변화는 체표면적의 재계산 및 약물 용량의 적절한 변형을 요구하였다.

실시예 2. III상 연구

도입부

III상 임상 연구를 실시하여 상기 정의된 것과 같이 난치성 및 민감성 환자를 비롯하여 180일 이내에 진행성 질환을 나타낸 비-반응성 SCLC 환자 또는 반응성 SCLC 환자에서 최선의 지지 요법 (BSC) 단독과 비교하여 최선의 지지 요법이 있는 피코플라틴 단일치료요법의 중간 생존 우세를 입증하였다.

질환의 기록

1차 치료요법 전 질환의 방사선학적 기록이 이용가능하여 연구 기준치에서의 질환의 상태를 프로토콜 적격 및 계층화 목적에 대해 평가할 수 있어야 한다. 연구원은 1차 화학치료요법 전, 1차 화학치료요법 중 및 1차 화학치료요법 후 얻은 흉부 X-선 또는 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔을 비교하여 적격성을 판단하였다. 스크리닝 중, 종양 평가를 위해서 기준치 CT 또는 자기공명영상 (MRI) 스캔을 실시하였다.

방사선 전문의 또는 연구원은 뼈 윈도우 (bone window)를 비롯한 기준치 흉부 및 복부 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔을 사용하여 질환의 방사선학적 상태, 측정가능한 질환이 있는지 여부를 확인하고 표적 병소가 있는 경우 표적 병소의 식별을 비롯하여 연구 시작 시 질환의 정도를 후속 CT 스캔(들) 이후 RECIST 반응 평가에 대해 결정하였다. 측정가능한 질환은 연구 시작 시에는 요구되지 않았으나, 반응 속도의 평가를 가능하게 하기 위해서 방사선 사진으로 평가할 수 있는 (RE) 집단의 환자에게 요구되었다.

연구 시작 전에 머리 CT 또는 자기공명영상 (MRI)으로 뇌를 평가하였다. 스크리닝 시험 중 뇌 전이가 식별되면, 무작위 추출 이전에 두개골 방사선 치료가 요구되었다. 뇌 전이 증상을 보이는 대상체는 연구 시작 전에 방사선치료요법을 받아야 했고, 기준치 평가 시점에서는 증상을 보이지 않아야 했다.

SCLC의 단계

프로토콜 적격 대상체는 1차 화학치료요법에 비-반응성이거나 또는 1차 치료요법에 초기에 반응한 후 1차 치료요법을 중지한 지 90일 이내에 재발하거나 또는 1차 치료요법에 반응한 후 1차 백금-함유 화학치료요법 완료 91 내지 180일 이내에 진행된 SCLC를 가져야 했다.

시험에서 환자 계층화를 위해서, 다음과 같이 1차 치료요법에 대한 반응에 의해 대상체를 계층화하였다:

- 난치성은 백금-함유 1차 화학치료요법에 반응하지 않거나 또는 반응한 후 본원에서 상기 논의된 것과 같이 1차 치료요법 완료 후 90일 이내에 재발한 질환의 대상체를 포함한다.

- 비-난치성은 1차 백금-함유 화학치료요법에 초기에 반응한 후 1차 화학치료요법 완료 후 91 내지 180일 이내에 진행된 대상체를 포함한다.

표 4에 제시된 것과 같이 지리적 영역 (유럽, 인도 또는 남미) 내에서, 그리고 ECOG 수행 상태 [PS; (0 또는 1 대 2)]에 의해 대상체를 계층화하였다.

표 4

진행 날짜부터 연구 시작때까지 시간의 제한은 없었다. 계층화 후, 3주마다 피코플라틴과 BSC, 또는 BSC만 수용하도록 대상체를 2:1로 무작위 배정하였다.

피코플라틴 및 BSC 대상체

각각의 치료 사이클 전에, 혈액 계수, 혈청 화학 값 및 계산된 크레아티닌 클리어런스를 평가하였다. 피코플라틴의 초기 용량은 21일 사이클의 1일째에 1 내지 2시간의 정맥내주입으로 150 mg/m²이었다.

피코플라틴 및 BSC 부문으로 무작위 추출된 대상체는 연구 약물의 투여 전에 5-HT₃ 수용체 길항제 및 덱사메타손으로 구토억제 치료요법을 받았고, 필요한 경우 구토억제제 및 연구 약물 투여를 받았다. 모든 대상체는 BSC를 받았다. 1, 2 및 3 사이클의 11 내지 15일 사이에, 그리고 혈액 독성을 위해서 용량 감소가 요구되는 임의의 사이클 중에 1회 차이가 있는 백혈구 계수 (WBC) 및 혈소판수를 얻었다. 절대 호중구수 (ANC) 및 혈소판수 또는 기타 다른 독성에 대한 허용치가 충족되지 않는 경우 피코플라틴은 21일까지 지연되었고 용량은 감소하였다.

후속 CT 스캔 또는 다른 종양 반응 평가를 6주마다 또는 질환이 진행될 때까지 피코플라틴을 받으면서 매 사이클 이후에 실시하였다. 비록 6 사이클의 피코플라틴이 권장되었으나, 대상체가 치료요법을 잘 견디고 진행성 질환을 갖지 않는 한 6 사이클 이후에도 계속해서 피코플라틴을 받았다.

피코플라틴을 중단한 후, 모든 대상체는 계속해서 BSC를 받았고, 사망, 연구 중단 또는 연구 종결까지 3주마다 1회 평가하였다.

NCI CTCAE v3을 사용하여 독성에 등급을 매겼다. 절대 호중구수 (ANC) 및/또는 혈소판수 또는 기타 다른 독성에 대한 프로토콜-명시된 허용치가 충족되지 않는 경우 치료 요법을 21일 (42일의 사이클)까지 지연시켰다.

임의의 이유로 인한 피코플라틴의 중단 후, 연구자의 판단에 따라 대상체를 다른 화학치료요법으로 치료한 후 생존하도록 할 수 있었다.

BSC 단독 대상체

모든 BSC 단독 대상체를 3주마다 평가하고, 질환 진행과 무관하게 사망, 연구 중단 또는 연구 종결까지 계속해서 BSC를 받도록 했다. 각 방문시에, 물리적 검사를 실시하고, CBC 및 혈청 화학 값을 평가하였다. 후속 CT 스캔을 질환이 진행될 때까지 6주마다 실시하였다. 질환 진행 후를 비롯하여 연구 전체에 걸쳐 BSC의 전달을 모니터하였다.

질환 진행의 사건에서, 연구자의 판단에 따라 대상체를 다른 화학치료요법으로 치료한 후 생존하도록 할 수 있었다. BSC만 받도록 무작위로 추출한 대상체가 피코플라틴 치료요법를 받도록 변경하지 않았다.

모든 대상

대상들에 대한 SCLC의 방사선 근거를 기록해야 한다. 측정가능한 또는 측정불가능한 질병을 갖는 환자가 본 프로토콜에 포함될 수 있다. 대략 6주 간격으로 CT 스캔을 사용하여 질병 상태를 모니터링하였다.

측정가능한 병변

측정가능한 질병은 1 이상의 측정가능한 병변이 존재하는 것이다. 측정가능한 병변은 가장 긴 치수가 통상적인 기법을 사용하여 ≥ 20 mm 또는 나선형 CT 스캔을 사용하여 ≥ 10 mm인 1 이상의 치수로 정확히 측정할 수 있는 병변이다. 모든 기초 평가는 치료 시작시 및 치료 시작 전 3주 이내에 가능한 한 가깝게 실행하였다.

임상적 병변은 피상적일 경우 (예를 들어, 피부 결절 및 촉지성 림프절)에만 측정가능한 것으로 간주하였다.

모든 대상은 프로토콜 지정된 지침에 따라 BSC로 치료 받았다. 여기에는 통증성 골 전이를 위한 진통제, 방사선 치료 요법, 뇌 전이를 위한 두개 방사선 조사, 가슴 내 병변으로부터의 폐쇄 징후의 완화를 위한 방사선 요법, 영양 지원, 및 빈혈, 호흡곤란, 감염, 부신생물 증후군 및 불안의 치료가 포함된다.

BSC 시술의 필요는 치료 배정에 관계없이 모든 대상에 대해 3주마다의 연구자를 방문하는 동안 평가하였다. 대상의 일반적인 상태 및 또한 임의의 AE를 평가하였다. 실험실 검사 (온 혈구 계산 및 혈청 화학작용)을 규칙적으로 평가하였다. 상기 평가 결과, 모든 대상에 BSC를 제공하기 위한 즉석 임시 시술을 처방하거나 투여하였다. 신규한 화학치료요법이 도입된다면, 대상을 생존에 대해 지켜보았다.

SAE를 포함한 실험실용 및 비실험실용 AE의 발생률로부터 안정성을 평가하였다. 모든 AE의 중증도를 국립 암 연구소 (NCI)의 역효과에 대한 일반적인 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Event; CTCAE) 평가 등급 버전 3에 따라 평가하였다.

포함 기준

연구에 포함되기 위해, 대상은 하기 표 5에 나열된 아래 모든 기준을 만족해야 한다.

표 5. 포함 기준

1. SCLC (소세포 생암종 제외) 또는 편평세포 암종, 생암종, 또는 대세포 암종과 혼합된 SCLC로 정의된 복합 SCLC/NSCLC의 조직학적 또는 세포학적 진단.

2. 하기 나타낸 바와 같이, NCCN 지침 범위 내의 SCLC에 대한 시스플라틴 또는 카보플라틴-함유 화학치료요법 이전의 것 또는 오직 하나.

3. 1차 치료요법 완료 후 90일 이내에 절대 반응하거나 진행되지 않거나 (난치성); 또는 1차 치료요법에 대해 초기에 반응하지만 치료가 완료된 후 91 내지 180일에 진행되는 (91 내지 180일 내에 진행됨) SCLC의 방사선 근거.

4. 바람직하게는 무작위화 이전 14일 이내의 (필요하다면 21일까지 허용됨) 조영제를 이용한 머리, 가슴 및 복부 (부신 및 간 전체 포함)의 CT 스캔. 조영제에 알러지가 있는 경우 MRI 허용가능하다. RECIST에 의해 측정가능한 질병의 존재 여부는 기초 CT 또는 MRI 스캔으로부터 기록되어야 한다.

5. 뇌 전이된 환자는 뇌 방사선 조사로 치료하여야 한다. 무증상 뇌 전이된 환자만이 본 연구에 적격이다.

6. 무작위화 이전 3일 이내의 ECOG PS 0, 1 또는 2.

7. 무작위화 이전 3일 이내의 8주 이상의 기대 수명.

8. 혈액학적 회복의 근거로 가장 최근의 이전 화학치료 요법 투약 이후 적어도 21일은 경과하여야 한다.

9. 가장 최근의 이전 방사치료 요법 투약 이후 적어도 14일은 경과하여야 한다.

10. 정맥 접근 장치의 교체 또는 기관지경검사를 제외한 이전의 수술 이후 적어도 14일은 경과하여야 한다.

11. 대상은 이전 요법의 모든 비-혈액학적 부작용 (탈모증 제외)으로부터 ≤등급 1 독성으로 회복되어야 한다.

12. 연령 18세 이상.

13. ANC ≥ 1.5 x 10⁹/L.

14. 혈소판 수 ≥ 100 x 10⁹/L.

15. 헤모글로빈 ≥ 90 g/L (9 g/dL) (상기 헤모글로빈을 달성하기 위해 수혈이 허용됨).

16. 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 락테이트 디히드로게나제 (LDH) 수준 ≤ 정상 상한 (ULN)의 2.5배 또는 간 병발이 존재하는 경우 ≤ ULN의 5배.

17. 빌리루빈 ≤ ULN의 1.5배.

18. 혈액 요소 질소 (BUN) ≤ ULN의 1.5배 (저혈량 대상은 상기 BUN을 달성하도록 수화할 수 있음).

19. 코크로프트-골트(Cockcroft-Gault) 식으로 계산하여, 크레아티닌 클리어런스 ≥ 50 mL/min.

20. 가임기 여성은 음성 임신 검사를 받아야 한다 (혈청 또는 소변). 성적으로 왕성한 가임기 남녀는 화학치료요법 동안 및 화학치료요법 후 3개월 동안 적절한 산아 제한을 사용하는 것에 동의해야 한다.

21. 동의서에 서명한다.

배제 기준

표 6에 나열된 아래 기준 중 임의의 것에 부합하는 대상은 연구 참여로부터 배제시켰다.

표 6. 배제 기준

1. 방사선치료요법 이전에 ≥ 30％의 골수를 포함함.

2. 흉막삼출이 SCLC의 유일한 방사선학적 근거.

3. 치료하지 않은 또는 증상관련 뇌 또는 중추 신경 시스템 (CNS) 전이.

4. 등급 2 이상의 말초 신경병증.

5. 무작위화 이전 3개월 이내에 심근경색증으로 정의된 유의한 심장 질병, 뉴욕 심장 협회에 의해 등급 III 또는 IV로 분류된 울혈 심부전, 비조절성 심장 부정맥, 난조절성 또는 불안정성 협심증 또는 급성 허혈의 심전도 근거.

6. 본 프로토콜에 따른 연구 치료의 완료를 잠재적으로 저해할 수 있는 심각한 의학적 또는 정신의학적 병, 예를 들어, 활성 감염, 크론병, 궤양성대장염 등.

7. 무작위화 이전 30일 이내의 기타 시험용 약물의 사용.

8. 모유 수유.

9. 치료된 비-흑색종 피부암 또는 경부의 제자리 암종을 제외한 5년 이내의 임의의 다른 암 이력.

연구 약물의 중단

하기 표 7에 나열된 아래 이유 중 임의의 것으로 인해 대상에 피코플라틴을 중단하였다.

표 7. 중단 기준

1. 1 이상의 주기 후 진행성 질병 기록됨.

- BSC를 지속하고 평가한다.

2. 진행을 기록하는 CT 이전의 증상 악화.

- 방사선 질병 상태를 기록하기 위해 CT 스캔을 얻는다.

- BSC를 지속하고 평가한다.

3. 허용불가능한 독성

a) 투약량 감소에 반응하지 않는 독성.

b) 다음 치료 주기를 21일 넘게 지연시키는 독성 (연구 약물의 주기 사이에 최대 42일이 허용됨).

- BSC를 지속하고 평가한다.

4. 임신 또는 적절한 산아 제한의 사용 실패

- BSC를 지속하고 평가한다.

5. 의사의 결정, 즉, 진행 또는 증상 악화를 기록하는 CT 전에 치료요법의 변경을 대상이 가장 흥미로워하는 경우.

- 치료요법의 변경이 조직 화학치료요법을 포함한다면, BSC가 권고되고 생존에 대해 대상을 지켜봐야 한다.

- 치료요법의 변경이 조직 화학치료요법을 포함하지 않는다면, BSC를 지속하고 평가한다.

6. 환자의 결정, 즉, 대상이 진행을 기록하는 CT 이전에 임의의 이유로 중단을 요청하거나 동의를 철회하는 경우.

- 환자가 연구 약물을 이용한 치료를 중단하고자 결정한다면, BSC를 지속하고 평가한다.

- 환자가 본 연구에 참여를 중단하고자 결정한다면, BSC가 권고되고 생존에 대해 대상을 지켜봐야 한다.

7. 프로토콜에 따를 수 없음.

- BSC가 권고되고 생존에 대해 대상을 지켜봐야 한다.

8. 대상이 후속치료에 무관심함.

9. 대상이 사망함.

연구의 중단

대상은 하기 표에 나열된 이유 중 임의의 것으로 인해 연구의 참여를 중단할 수 있다. 대상이 연구를 중단하는 경우 BSC가 권고되고 생존에 대해 대상을 지켜봐야 한다.

표 8. 연구 중단

1. 체계적인 화학치료요법을 포함하는 새로운 치료요법을 시작하기로 결정.

2. 환자 결정, 즉 대상체가 어떠한 이유로 중단을 요구하거나 동의를 철회하는 경우.

3. 프로토콜에 부합하지 않음.

4. 대상체가 후속 조치를 잃음.

5. 대상체가 사망.

표 7 및 8에 언급된 바와 같이 BSC의 요법 후 또는 피코플라틴 치료요법 후의 "체계적인 화학치료요법" 또는 "추가의 화학치료요법"은 "3차 치료요법"으로 또한 지칭될 수 있다. 이러한 치료요법은 카보플라틴 및 시스플라틴을 비롯한 1차 치료요법에 사용되는 약물을 사용한 추가의 치료를 포함할 수 있다. 카보플라틴은 단일 제제로서, 또는 임의로 아드리아마이신 및/또는 빈크리스틴 및/또는 에피루비신, 탁산, 탁솔, 이리노테칸, 로무스틴, 젬시타빈, 빈크리스틴, (예를 들어, CEV), 에토포시드 (Ep) 또는 이들의 임의의 조합과 함께 제2 비-백금 함유 제제, 예컨대 시클로포스파미드 (Cy)와 조합하여 사용될 수 있다. 시스플라틴은 이리노테칸, Cy, 로무스틴, 젬시타빈 (Gem), 니몰리에주맙, Ep, 탁산, 탁솔, 나벨빈 (Nv) 및/또는 Ep와 조합하여 사용될 수 있다. 3차 치료요법에 사용되는 다른 화학치료제에는 독소루비신 (단독으로 및 Cy 및, 임의로 빈크리스틴 (Vn), Nv, FAU, 로무스틴, 및/또는 메토트렉세이트와 함께), 이리노테칸, 로무스틴, 제피티닙, 황산 히드라진, 메토트렉세이트, 탁산 (예를 들어, 도세탁셀 및/또는 파클리탁셀), 이리노테칸, 토포테칸 (및 다른 토포아이소머라제 I 또는 II 억제제), 니모투주맙 (예를 들어, 시스플라틴과의 조합의 니모투주맙), 세툭시맙, 젬시타빈 (Gem), 비노렐빈, 임의로 에토포시드와의 조합 또는 Ep 단독이 포함된다. 본원에 제공되는 제제, 또는 암을 치료하는데 유용한 임의의 제제는 치료요법을 위해 조합되거나 또는 단독으로 사용될 수 있는데, 예를 들어 Vn이 아드리아마이신과 조합하여 투여되거나, 시클로포스파미드가 아드리아마이신 및 빈크리스틴 (CAV)과 조합하여 투여되거나, 시클로포스파미드가 독소루비신 및 Ep (CDE) 및 임의로 로무스틴 (CCNU 및 CDE)과 함께 투여되거나, 시클로포스파미드가 에피루비신 및 빈크리스틴과 함께 투여되거나, 나벨벤이 Ep와 조합하여 투여되거나, 시클로포스파미드가 빈크리스틴과 함께 투여될 수 있다.

이러한 치료요법은 3차 치료요법 없이 사용되는 2차 피코플라틴 및/또는 BSC를 사용하여 달성할 수 있는 것 이외에 특정 환자의 기대 수명을 증가시킬 수 있다. 그러나, 이러한 화학치료요법은 특정 환자에서의 사용이 금지되거나, 환자가 추가의 화학치료요법을 수용하는 것을 선택하지 않을 수 있다.

SCLC를 위한 1차 화학치료요법

모든 환자가 NCCN 지침 (표 9)과 일치하는 1차 백금-함유 치료요법을 수용하였다.

표 9. 종양학 ( Oncology ) (v.1.2006)에서의 NCCN 실시 지침 에 따른 소세포 폐암을 위한 화학치료요법의 원리

모든 환자가 시스플라틴- 및/또는 카보플라틴-기초 1차 치료요법을 수용하였다.

진행성 질환을 갖는 환자는 난치성으로 간주되는 1차 치료요법의 적어도 2 사이클을 겪어야 했다.

안정성 질환을 갖는 환자는 난치성으로 간주되는 1차 치료요법의 적어도 3 사이클을 겪어야 했다.

무작위화

대상체를 중앙의 2:1 차단되고 계층화된 무작위화 계획을 사용하여 피코플라틴 + BSC 또는 BSC 단독을 수용하도록 무작위화하였다. 하기 표 10에 기재된 바와 같이 1차 치료요법에 대한 대상체의 반응에 의해 그리고 ECOG PS에 의해 대상체의 지리학적 지역내로 각각의 대상체를 계층화할 것이다.

표 10. 대상체의 계층화

1. 지리학적 지역

· 유럽

· 인도

· 남아메리카

2. 1차 치료요법에 대한 반응

이러한 프로토콜을 위해 진단으로부터 스크리닝까지 방사능 시험을 고려함으로써 1차 치료요법에 대한 반응을 결정할 것이다. 측정가능한 질환을 갖는 환자에 있어서, RECIST는 반응 및 진행을 규정하는데 이용되어야 한다. 측정가능한 질환을 갖지 않는 환자에 있어서, 새로운 병변은 진행의 증거이다. 반면, 허용되는 1차 치료요법에 대한 이전에 공지된 병변의 진행, 또는 공지된 병변의 반응은 방사능 시험에서 "매우 명백"하여야 한다. 질환 진행이 불분명한 임의의 방식인 경우, 대상체는 안정성 질환을 갖는 바와 같이 분류되어야 한다.

· 난치성 = 1차 백금-함유 화학치료요법에 반응하는데 실패한 질환의 환자 또는 1차 백금-함유 화학치료요법의 완료 후 90일 이내에 재발을 경험한 환자. 이는 1차 화학치료요법의 3 사이클 초과 후 안정적인 환자 또는 1차 화학치료요법의 적어도 2 사이클 후 반응하고 이어서 1차 화학치료요법의 완료 후 90일 이내에 진전을 보이는 환자를 포함한다.

· 비-난치성 = 1차 백금-함유 화학치료요법에 초기에 반응하나 1차 백금-함유 화학치료요법의 완료 후 90 내지 180일에 재발한 환자.

3. ECOG PS

· 0 또는 1

· 2.

등록된 인구의 인구학 및 이전의 치료는 하기 표 11에 주어져 있다:

표 11

피코플라틴

용량

이는 비논리적인 무작위화 계획을 사용한 개방-표지 연구였다. 1-2 시간에 걸쳐 투여된 1차 21일의 제1일에 150 mg/m²의 피코플라틴을 수용한 피코플라틴 + BSC를 수용하도록 모든 대상체를 무작위화하였다. 각각의 대상체에 대한 후속의 용량은 하기 명시된 대로 독성에 대한 사이클당 30 mg/m² 감소만큼 감소할 수 있다. 투여되는 용량은 표적 용량의 5% 이내이어야 한다. 감소하는 경우, 피코플라틴 용량은 임의의 개별 대상체에 대해 후속적으로 증가하지 않았다.

출발 용량은 베이스라인에서 대상체의 키 및 체중으로부터 계산된 신체 표면적 (BSA)을 기준으로 하였다. 신체 표면적은 소수점 첫째 자리까지의 대상체의 실제 체중을 사용하여 계산하였다. BSA는 연구 약물의 용량을 계산하기 위해 소수점 둘째 자리까지 기록하였다. 다음과 같은 모스텔러 (Mosteller) 식을 사용한다:

후속 사이클은 출발 용량을 위해 계산된 BSA를 사용하였다. 대상체의 체중이 10% 이상 변하는 경우, BSA를 다시 계산하고 이에 따라 용량을 조정하였다.

피코플라틴의 취급 및 제조

명목상 부피가 200 mL인 중성 (유형 I) 유리 주입 바이알에서 포장된 IV 주입을 위한 무균 등장성 0.5 mg/mL 수용액으로서 피코플라틴을 제공하였다. 바이알을 ETFE 공중합체-코팅된 염소화 부틸 고무 마개 및 플립-오프 크림프 실 (flip-off crimp seal)로 밀봉한다. 0.5 mg/mL 제형물을 위한 체중/mL는 1.005 g이다.

빛로부터 용액을 보호하기 위한 개별 포장된 용기에서 시험용 부위에 피코플라틴 바이알을 공급하였다. 각각의 임상 부위로 이송하는 동안 판지 용기의 온도를 모니터링하였다. 각각의 바이알은 오직 단일-용도로 의도되었다.

안정성 및 보관

바이알 내의 피코플라틴 0.5 mg/mL의 부여된 유통 기한은 조절된 실온, 20 내지 25℃의 USP에 의해 규정된 조건하에 보관되는 경우 적어도 24개월이다. USP 조절된 실온 조건은 약국, 병원 및 창고에서 일반적으로 경험하는 온도 변화, 15 내지 30℃를 허용한다. 온도가 허용 범위 내로 일반적으로 유지되는 경우, 이들은 기간 내에 24 시간을 초과하지 않는 만큼 오래 4 내지 40℃의 과도 편차를 가능하게 한다. 약물은 보관 동안 빛으로부터 보호받아야 한다.

피코플라틴 투여

피코플라틴이 즉석사용 (ready-to-use) 제제로서 제공되었다. 바이알의 내용물은 투여하기 적합한 백으로 전달되었다. 물질이 빛으로부터 보호되는 경우, 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA) 인퓨전 백, 폴리염화비닐 (PVC) 인퓨전 배관(tubing) 및 폴리프로필렌 주사기를 포함하는 제제의 적합성이 확립된다. 전형적인 투여 세트를 포함하는 제제의 적합성은 커버가 덮인 인퓨전 백에서 8시간으로 세팅된다.

상품은 매우 빛에 민감하고, 백은 제조 및 투여 동안 빛으로부터 보호되어야한다. 상품은 1시간 초과 동안 주위의 빛에 노출되어서는 안 된다. 다른 백금 복합체와 마찬가지로, 알루미늄과 접촉하는 것은 피해야 한다.

피코플라틴 제제 중 존재하는 방부제 또는 세균발육저해제는 없다. 따라서, 피코플라틴은 무균 상태 하에서 전달될 수 있다. 용액은 바이알로부터 제거된 다음 8시간 내에 완전하게 사용되거나 또는 폐기될 것이다.

전처리 수화가 필요하지 않더라도, 피코플라틴은 유체 및 전해질의 적당한 균형을 갖는 대상체로 수득된다.

피코플라틴은 말초 정맥 또는 중심 관(central line)에 의해 투여되었다. 피코플라틴의 경우, 1시간 투여가 권장되지만, 만약 임상적으로 권고되는 경우 (예를 들어, 지나친 부피를 고려하여), 의사의 재량에 따라 2시간으로 확장될 수 있다. 정맥내 (IV) 유체의 병행투여, (예를 들어, 생리식염수)는 필요하지 않다.

구토-억제 치료요법

피코플라틴을 받은 모든 대상체는 화학치료요법 전, 즉시 온단세트론 (ondansetron) 8 mg IV (또는 비슷한 5-HT₃ 억제제) 플러스 덱사메타손 8 또는 12 mg IV 또는 경구적으로 (또는 등가 코르티코스테로이드)으로 구토-억제 치료요법을 받는다. 대상체는 또한 돌발 구역 및/또는 구토가 임상적으로 나타나는 경우, 수일 동안, 필요한 하기 치료 (이는 경구 로라제팜 (아티반^®), 프로클로르페라진 (콤파진^®) 또는 유사한 약을 포함할 수 있음)인, 구토-억제 치료요법을 받아야 한다. 구토가 이러한 조치로 제어되지 않는다면, 제2 사이클을 위해 온단세트론의 투여량이 증가되어야 한다. 여전히 제어되지 않는다면, 아프레피탄트가 제3 사이클의 시작을 위해 첨가될 수 있다.

사이클의 수

6 사이클의 치료요법이 권장되지만, 그들이 진전되지 않는 한, 그리고 그들이 치료요법에 대해 내성이 계속되는 한, 대상체는 치료 사이클이 계속된다. 대상체는 질병 진전 또는 허용할 수 없는 독성의 이벤트에서의 처리로부터 제거되었다.

피코플라틴 투여량 변형

투여량 지연 및 감소

이 섹션 및 하기 표 12에 기재한 바와 같이 피코플라틴의 투여량은 미해결 독성의 이벤트에서 연기될 수 있다.

표 12. 투여량 변형

21-일 지연의 최대값은 투여 규준 (즉, 사이클의 42일)에 맞지 않는 이벤트의 해결을 위해 허용되었다. 42일 (계획된 치료 후 21일)까지의 재-투여 규준에 맞지 않는 대상체는 독성의 이유를 위한 연구 약물로의 추가의 치료로부터 철회될 수 있지만, 연구상에서 BSC 수득이 계속되어야 한다.

투여량 감소

피코플라틴의 투여량은 이전 사이클에서 혈액학 독성, 감소된 신장 기능, 또는 중요한 비-혈액학의 독성의 이벤트 중 30 mg/m² 감소에 의해 제거될 것이다.

대상체가 투여 감소되는 경우, 투여량은 다시-증가되어서는 안 된다. 독성이 반복되지 않는다면, 후속치료는 감소된 투여량 수준에서 계속될 것이고, 이 경우에 30 mg/m²의 감소된 투여량의 추가의 감소가 생길 수 있다.

피코플라틴 치료 전 필요한 혈액학 값

하기 혈액학 값은 피코플라틴이 투여되기 전에 수득하였다: (a) ANC ≥ 1.5 x 10⁹/L; (b) 혈소판 계수 ≥ 100 x 10⁹/L; 및 헤모글로빈 ≥ 80 g/L (8.0 g/dL).

이들 규준이 맞지 않는다면, 그 후 필요한 실험실 값에 도달하는지 관찰하기 위해 최소 매주 간격으로 실험실 시험이 반복될 것이다. 0.5 x 10⁹/L 미만의 절대 호중성 계수 또는 25 x 10⁹/L 미만의 혈소판 계수의 이벤트 중, 호중성 및 혈소판 계수가 이들 수준 위로 증가할 때까지 혈액학 값은 일주일에 3회 이상 모니터링되었다.

21-일 지연의 최대값은 투여 규준 (즉, 사이클의 42일)에 맞지 않는 독성의 해결 (혈액학 또는 비-혈액학)을 위해 허용되었다. 42일 (계획된 치료 후 21일)까지의 재-투여 규준에 맞지 않는 대상체는 독성의 이유를 위한 추가의 피코플라틴 치료로부터 철회될 수 있지만, 연구상에서 BSC 수득이 계속되어야 한다.

필요한 투여량 감소

표 13에 열거한 임의의 하기 규준이 사전 사이클 동안 관찰된다면, 30 mg/m²의 투여량-감소는 의무적이다.

표 13. 투여량 감소

■ 혈액학 이벤트:

- 5일 이상 동안의 ANC < 0.5 x 10⁹/L

- 등급 = 2 피버 (> 39℃)와 복합적으로 ANC < 1.0 x 10⁹/L

- 혈소판 계수 < 25 x 10⁹/L

- 헤모글로빈 < 65 g/L (6.5 g/dL)

- 21일에서의 혈소판 계수 <100 x 10⁹/L

- 21일에서의 ANC < 1.5 x 10⁹/L

- 21일에서의 헤모글로빈 < 80 g/L (8.0 g/dL)

■ 비-혈액학 이벤트 (탈모증 제외):

- 치료-관련 등급 3 독성

- 임의의 등급 4 독성

- 권장된 구토-억제 치료를 받는 동안 등급 3 또는 4 구역 또는 구토

■ 신장 기능 감소:

- 크레아티닌 클리어런스에서의 감소가 관찰되면, 피코플라틴의 투여량은 하기 표 14에 따라 변형되어야 한다.

표 14.

잠재적 독성의 관리

피코플라틴은 잠재적 신경독성 및 신독성에 대해 탁월한 안전성 프로파일을 가졌다. 그러나, 피코플라틴이 주어진 대상체를 이들 사건의 가능한 발달에 대해 관찰하였다.

임상적으로 지시된 경우, 임의의 약물-관련된 독성에 대한 지지-요법 수단 및 대증 치료를 개시하였다.

피코플라틴을 유체 및 전해질의 충분한 균형을 갖는 대상체에게만 주었다. 저혈량성 대상체를 재수화시키고, 혈청 크레아티닌 및 BUN 수준을 반복하였다. 감소된 크레아티닌 청소율이 관찰된 경우, 투여량 감소가 요구되었다.

혈액학적 독성

혈액학적 독성을 먼저 적절한 지지적 임상적 요법으로 관리하여야 했고, 두 번째로, 상기 상세히 기재된 바와 같이 후속적인 투여량 감소로 관리하여야 했다.

혈소판 수혈을 임상적 출혈과 연관된 50　x　10⁹/L 미만의 혈소판 계수 또는 임상적 출혈의 부재하의 10　x　10⁹/L 미만의 혈소판 계수의 사건의 경우 권장하였다.

심한 호중성백혈구감소증의 에피소드 후, 피코플라틴의 투여량 감소가 1차 치료 옵션이었다. 열성 호중성백혈구감소증은 피코플라틴 후 흔하지 않다. 조혈 집락 자극 인자 (예를 들면, G-CSF)로의 치료는 NCCN 지침서에 요약된 바와 같이 감염-연관된 합병증에 대한 높은 위험으로 대상체에서 허용된다. 집락 자극 인자가 사용된 경우, 혈액 계수를 3일에 1회 모니터링하여야 했으며, ANC가 0.5 x 10⁹ /L 미만으로 남은 경우에만 계속하였다. 모든 대상체에 대해 혈액 수혈, 또는 피코플라틴을 받는 것으로 무작위화된 대상체에 대해서만 빈혈의 치료를 위해 에리트로포이에틴을 사용할 수 있다.

수반되는 약물

출혈 에피소드 (예를 들면, 아세틸 살리실레이트)에 기여할 수 있는 수반되는 약물을 표준 임상시험 관리기준과 일관되도록 회피해야했다.

최선의 지지 요법 ( BSC )

다음 일반적 지침서를 대상체에게 BSC를 제공하기 위해 이용하였고, 하기 표 15에 나타낸 바와 같이 SCLC 및 고식적 의료, 버젼 2 (2006)에 대한 NCCN 지침서를 기반으로 하였다.

표 15.

치료 부여에 상관 없이 동일하게 강하고 부지런한 지지 요법을 모든 대상체에게 제공하는 것을 보장하기 위해 상기 열거된 범주에 개요를 나타낸 바와 같은 BSC와의 개입의 가치가 있는 임상적 사건의 빈도를 모니터링하였다.

연구 평가

스크리닝

스크리닝 절차를 하기 표 16에 열거하였다. 모든 스크리닝 절차를 언급된 바를 제외하고, 무작위화 14일 전 내에 완료하여야 했다.

표 16. 스크리닝 절차

1. 일반적 병력.

2. SCLC의 과거:

· 진단에서의 단계를 결정하기 위해 사용된 진단적 시험 및 이들의 결과를 포함하는 진단에서의 단계의 문서화.

· 이전의 화학치료요법 요법.

· 영역, 총 투여량, 분획 구도를 포함하는 이전의 방사선.

· 이 프로토콜에 대한 진단 및 기준선 CT 스캔 사이에서 수행된 모든 방사선 검사 또는 다른 연구로부터의 주요 결과.

3. 완전한 신체 검사.

4. 맥박, 혈압 (수축/확장기), 호흡 속도, 및 온도를 포함하는 활력 징후.

5. 신장 (cm).

6. 몸무게 (kg, 소수점 1자리로 기록됨).

7. 다음 식에 따라 계산된 실제 몸무게를 사용한 체표면적 (소수점 2자리로 기록됨)

계산은 다음 웹사이트를 사용하여 수행될 수 있다: www.thedrugmonitor.com/BSA-calculator.html

8. ECOG PS

9. 수반되는 약물의 기록.

10. 임상 실험실 시험:

· 차등, 헤모글로빈 (Hgb), 및 혈소판 계수로의 백혈구 계수 (WBC).

· 혈청 화학: BUN, 크레아티닌, 글루코스, 나트륨, 칼륨, 염화물, 비카르보네이트, 칼슘, 인, 요산, 총 빌리루빈, 알칼리 포스파타제, LDH, 혈청 글루타민산 옥살로초산 트랜스아미나제 (SGOT)/AST, 혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제 (SGPT)/ALT, 알부민, 총 단백질, 및 마그네슘.

· 딥스틱, 딥스틱 상의 비정상적 판독의 사건에서 현미경적 검사로 계산된 크레아티닌 청소율 요검사.

· 임신가능한 잠재성의 여성에 대한 임신 시험 (혈청 또는 요 중 하나).

11. 심전도. 이전의 연구가 이전의 30일로부터 이용가능한 경우 제외될 수 있다.

12. 종양 평가:

· 대조로의 머리, 흉부 및 복부 (간 및 부신 전체를 포함함)의 CT. 대상체가 대조를 견뎌내지 못하는 경우, 폐 실질을 평가하기 위한 대조 없는 흉부 CT 둘다 및 흉부 및 복부를 평가하기 위한 대조가 있는 MRI가 수행되어야 한다.

· CT/MRI 스캔은 연구가 이전의 21일로부터 이용가능한 경우 반복될 필요하 없다.

· RECIST에 의해 정의된 바와 같은, 측정가능 또는 측정불가능으로서의 질환의 기록. 측정가능한 질환은 스크리닝에서 적어도 1개의 표적 병변으로 정의된다. 모든 관련 기관을 대표하는, 기관 당 최대 5개 이하 병변 및 총 10개 병변의 모든 측정가능한 병변이 기저선으로 측정 및 기록된 표적 병변 및 최장 치수 (LD)로서 확인되어야 한다. 표적 병변은 그의 크기 (최장 치수를 가진 병변) 및 정확한 반복 측정에 대한 그의 적합성을 기준으로 선택되어야 한다. 표적 병변은 사전 방사선치료요법 분야 범위 밖에 있거나, 또는 사전 방사선치료요법 분야 내에 속한 경우, 이는 확대된 것으로 나타내거나, 또는 새로운 병변이어야 한다. 모든 표적 병변에 대한 최장 치수의 합 (SLD)은 기저선 SLD로서 계산 및 보고될 것이다. 기저선 SLD는 참고용으로 사용될 것이고, 이에 의해 객관적인 종양 반응 또는 진전이 특성화될 것이다.

· 모든 다른 병변 (또는 질환 부위)은 비-표적 병변으로서 확인되어야 하고, 기저선으로 기록되어야 한다. 이들 병변의 측정은 필요하지 않으나, 각각의 존재 또는 부재는 추적조사 전반에 걸쳐 주목해야 한다. 골 전이를 확인하기 위해 CT 스캔의 골 윈도우(bone window)가 검토되어야 한다.

13. 적격 체크리스트. 포함 및 제외 기준

피코플라틴 아암(arm)에 대해 대상체에 대한 프리 -사이클 1

이 평가는 치료 전 사이클 1의 1일째에 완료되어야 한다.

1. 체중.

2. 활력 징후. 활력 징후는 주입 말기에 다시 측정될 것이다.

3. ECOG PS

하기 평가가 사이클 1의 치료 3일 안에 스크리닝 과정에 대해 완료된 경우, 이들은 반복하지 않아도 된다.

1. 단축된 신체적 검사. 이는 경부, 흉부, 복부, 및 사전 조사, 간격 증상, 징후, 실험실 또는 방사선사진 데이터에 의해 제시된 임의의 비정상 부위의 검사로 이루어진다.

2. 감별 백혈구 수 (WBC), Hgb, 및 혈소판 수

3. 혈청 화학: BUN, 크레아티닌, 글루코스, 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 바이카르보네이트, 칼슘, 인, 마그네슘 요산, 총 빌리루빈, 알칼리 포스파타제, LDH, SGOT/AST, SGPT/ALT, 알부민, 총 단백질.

피코플라틴 아암에 대해 대상체에 대한 치료 진행 중의 평가

사이클 1, 2 및 3의 중기-사이클, 및 용량 감소를 필요로 하는 임의의 사이클

감별 백혈구 수 (WBC), Hgb, 및 혈소판 수를 사이클 1, 2 및 3의 11일째와 15일째 사이에 그리고 혈액학적 독성에 대해 용량 감소가 요구되는 임의의 사이클 동안에 1회 취득하였다.

혈소판 수가 100 × 10⁹/L 미만이거나 ANC가 1.5 × 10⁹/L 미만인 경우, 실험실 테스트는 최소 주 간격으로 반복되어 요구되는 실험실 값에 도달하는지를 관찰해야 한다. ANC가 0.5 × 10⁹/L 미만이거나 혈소판 수가 25 × 10⁹/L 미만인 경우, 혈액학 값은 중성구 및 혈소판 수가 상기 수준을 초과하여 상승될 때까지 적어도 주 3회 모니터링되어야 한다.

사이클 2로부터의 각각의 치료 사이클 이전

표 17에 대한 평가를 3주마다 수행하였다. 치료가 독성으로 인해 지연되는 경우, 평가는 원래 계획한 대로, 즉, 피코플라틴의 최종 투여 3주 후 행하였다. 이어서, 항목 1-7을 피코플라틴의 다음 투여 직전을 비롯하여 적어도 매주 반복하였다. 혈청 화학에 대해서는, 비정상적인 것에 대해서만 반복될 필요가 있다.

표 17. 치료 동안의 평가

1. 부정적 사례가 있는지에 대한 여부.

2. 단축된 신체적 검사. 이는 경부, 흉부, 복부, 말초 신경, 및 사전 조사, 간격 증상, 징후, 실험실 또는 방사선사진 데이터에 의해 제시된 임의의 비정상 부위의 검사로 이루어진다.

3. 맥박, 혈압 (수축기/확장기), 호흡률 및 온도를 비롯한 활력 징후.

4. 체중. 10% 이상의 체중 변화가 일어난 경우, 연구 약물 투여에 대해 BSA를 다시 계산한다.

5. ECOG PS.

6. 약물치료가 동반되었는지에 대한 여부.

7. 감별 백혈구 수 (WBC), Hgb, 및 혈소판 수

8. 혈청 화학: BUN, 크레아티닌, 글루코스, 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 바이카르보네이트, 칼슘, 인, 요산, 총 빌리루빈, 알칼리 포스파타제, LDH, SGOT/AST, SGPT/ALT, 알부민, 및 총 단백질.

9. 크레아티닌 클리어런스 계산치.

10. 사이클 1, 2 및 3 동안에, 및 그 이후의 혈액학적 독성으로 인해 화학치료요법의 투여량이 감소되는 임의의 사이클 동안에: 감별 WBC, Hgb, 및 혈소판 수는 11일째와 15일째 사이에 1회.

11. 필요하다면, 지역 진료마다 아이를 가질 가능성이 있는 여성에 대한 임신 테스트.

모든 제2 치료 사이클의 말기 (사이클 3, 5, 7 이전 등)

표 18. 치료 동안의 평가

1. 뇨분석: 딥스틱(dipstick), 딥스틱 상에서 비정상 판독치가 나타나는 경우 침전물의 현미경 검사를 이용.

2. 기저선에서 수행되는 CT 흉부 및 복부. 기저선에 존재하는 모든 알려진 종양 부위 (뇌 포함)의 평가는 대상체가 피코플라틴을 계속 투여받는 동안 모든 다른 화학치료요법 사이클 이전에 (대략 6주마다) 수행되어야 한다. 측정가능 및 측정불가능 병변 모두 반응 또는 진전에 대해 평가되어야 하고, 새로운 병변은 기록되어야 한다. 표적 병변은 반응이 완전 반응 (CR) 또는 부분적 반응 (PR)으로, 또는 질환이 안정한지 (SD) 또는 진행되는지 (PD)로 기록되도록 측정 및 기록되어야 한다. 종양 상태 및 병변의 평가는 기저선 평가에 대해 사용된 것과 동일한 방법을 이용해야 한다. 질환 반응 또는 진전의 방사선 소견은 CT 스캔을 검토하고 RECIST를 사용하는 1명의 연구자 및 1명의 방사선과 의사가 하거나, 또는 2명의 방사선과 의사가 할 것이다.

3. PD의 지표가 될 전부 임의의 새로운 증상 또는 징후를 평가하는데 요구되는 추가의 진단학적 절차 (예를 들어, 골 스캔).

BSC 단독 영향을 받은 대상체 및 임의의 원인으로 피코플라틴을 중단시킨 대상체에 대한 평가

표 19. 매 3주 마다의 평가

1. 약칭된 약제 조사는 기준치로부터 비정상적인 흉부, 목, 복부, 말초신경 및 임의의 시스템의 조사를 포함하였다.

2. AE 문의를 위한 병력의 간격.

3. 맥박, 혈압 (수축기/확장기), 호흡률, 및 온도를 비롯한 활력 징후.

4. ECOG PS.

5. 수반하는 의약 문의.

6. 체중.

7. 백혈구 (WBC) 백분율, Hgb, 및 혈소판수.

8. 혈청 화학검사: BUN, 크레아티닌, 글루코스, 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 중탄산염, 칼슘, 인, 요산, 총 빌리루빈, 알칼리성 인산가수분해효소, LDH, SGOT/AST, SGPT/ALT, 알부민 및 총 단백질.

진행을 기록할 때까지의 매 6주 마다의 평가

표 20. 6주 평가

1. CT 흉부 및 복부 (전체 간 및 부신을 포함함). 기준치에 있는 모든 알려진 종양 부위 (뇌를 포함함)의 평가를 진행이 기록될 때까지 매 6주 마다 수행하였다. 측정가능한 병변 및 비-측정가능한 병변 둘 다를 반응 또는 진행에 대해 평가하였고, 신규 병변을 기록해야 했다. 표적 병변을 측정하고, CR, PR, SD, 또는 PD를 문서로 기록해야 했다. 종양 상태 및 병변의 평가는 기준치 평가에 사용된 동일한 방법을 사용해야 했다.

2. PD (예를 들어, 뼈 스캔)를 나타낼 수 있는, 임의의 신규 증상 또는 신호를 철저히 평가하기 위해 필요한 추가의 진단 절차.

생존기간 추적

프로토콜에 따를 수 없는 대상체가 본 연구에 대한 참여의 중단을 결정하거나, 또는 대상체가 추가의 화학치료요법을 시작한 경우, 이들에 대한 생존기간 추적을 고려하였다. 생존기간 추적에 대한 동의가 분명히 철회되지 않았다면, 이들은 매 달 전화로 연락되어야 했다. 생존기간 추적동안, 대상체가 받을 수 있는 임의의 항암 치료요법에 대해 정보를 수집해야 하고, 대상체의 생존기간 상태를 기록해야 했다. 약제 조사, 검사 평가, 부작용, 수반하는 약제 및 의료 절차를 CRF에 대해서는 수집하지 않았고, 추가의 CT 스캔은 요구하지 않았다.

결과변수의 정의 및 1차 결과변수 평가를 위한 기준

전체 생존기간: 을 무작위추출 날로부터 임의의 유발로부터의 사망일까지로 측정하였다. 사망한 것으로 알려지지 않은 각 대상체의 경우, 전체 생존 기간은 환자가 살아있는 것으로 알려진 마지막 날로 인지될 것이다.

이차 결과변수

객관적인 반응을 갖는 대상체의 비율: 을 CR 또는 PR의 방사능 흔적을 달성한 대상체의 비율로서 측정하였다. 이러한 분석을 위해, CR 또는 PR에 대해 RECIST에 의해 명시된 바와 같은 기준을 충족시키지 않는, 모집단 분석에서의 모든 대상체는, 마치 이들이 반응하지 않았던 것처럼 포함되었다. 반응의 분류는 연구 약물의 초기부터 기록된 최고의 전체 반응을 이용하였다. 객관적인 반응은 최소 4주 후의 반응을 기록한 확실한 조사를 요구하였다.

질환 제어를 갖는 대상체의 비율: 을 CR, PR, 또는 SD의 방사능 흔적을 달성한 대상체의 비율로서 측정하였다. 이러한 분석을 위해, CR, PR, 또는 SD에 대해 RECIST에 의해 명시된 바와 같은 기준을 충족시키지 않는, 모집단 분석에서의 모든 대상체는, 마치 이들이 진행되어온 것처럼 포함되었다. 완전한 반응 및 PR은 최소 4주 후의 반응을 기록한 확실한 조사를 요구하였다. 연구를 시작한지 최소 6주 이상의 간격 후에 추적 CT 스캔에 의해 안정한 질환을 기록하였고, 이것은 확실한 조사를 요구하지 않았다.

반응의 지속기간: 을 대상체가 처음 반응의 기준을 충족시킨 날로부터 대상체가 (방사선으로 또는 증상에 의해) 진행되는 날까지, 또는 임의의 유발로부터의 사망까지로 측정하였다. 진행되거나 사망한 것으로 알려지지 않은 각 대상체의 경우, 반응의 지속기간은 대상체가 살아있고 진행이 없는 것으로 알려진 마지막 날로 인지되었다.

무-진행 생존기간: 을 무작위추출 날로부터 대상체가 (방사선으로 또는 증상에 의해) 진행되는 날까지, 또는 임의의 유발로부터의 사망까지로 측정하였다. 진행되거나 사망한 것으로 알려지지 않은 각 대상체의 경우, PFS는 대상체가 살아있고 진행이 없는 것으로 알려진 마지막 날로 인지되었다.

연구 약물의 지속 및 반응 또는 진행의 분석을 위한 질환 상태의 방사성 측정을 RECIST를 이용하여 조사자(들) 및/또는 지역 방사선 전문의(들)에 의해 측정하였다.

안전성

부작용 (AE)

AE의 정의는 문헌 [ICH E6: GCP Step 5, Consolidated Guideline 1.5.96, April 1998 edition]에 따랐고,

AE는 무작위추출 후 발생하고 연구 약물과의 인과 관계를 반드시 갖는 것이 아닌, 임의의 뜻밖의 의료 사고이다. 따라서, AE는 연구 약물과 관련이 있든 없든 간에 연구 약물의 사용과 관련된, 일시적인 임의의 불리하고 의도되지 않은 신호 (이상 검사 소견을 포함함), 증상, 또는 질환일 수 있다.

예상치 않은 AE는 특이도 또는 중증도가 현재의 임상시험 자료집과 일치하지 않는 연구 약물의 투여 후 일어나는 임의의 AE이다.

검사 이상이 임상 후유증과 관련이 있었거나, 피코플라틴의 투여의 지연 또는 투여된 피코플라틴의 투여량의 감소를 비롯한 치료적 개입을 필요로 하는 경우, 검사 이상은 오직 AE만으로 보고해야 했다.

조사자 또는 이들의 지명자는 무작위추출 일로부터 죽음, 연구의 중단까지 또는 본 연구의 마지막까지 AE에 대해 대상체를 추적해야 했다. "약물 안전성 기간"동안, 2개의 치료 영향을 받은 안전성 모집단 간의 AE의 빈도, 중증도 및 특성을 비교함으로써 피코플라틴의 안전성을 평가하였다.

연구 약물에 대한 등급 및 관계

본 연구 동안 발생한 부작용을 NCI CTCAE v3.0을 이용하여 등급화할 것이다. CTCAE에 포함되지 않은 부작용은 하기 표에 따라 등급화하였다.

표 21. CTCAE 에 포함되지 않은 유해 사건에 대한 독성 등급화

등급 / 중증도 설명

등급 1 - 경증 일과성 또는 경증 불쾌감; 활동에 제한 없음; 의료 개입/치료요법이 필요치 않음.

등급 2 - 중등증 활동의 경증 내지 중등증 제한 - 약간의 도움이 필요할 수 있음; 최소의 의료 개입/치료요법이 필요하거나 필요치 않음.

등급 3 - 중증 활동의 현저한 제한, 통상적으로 약간의 도움이 필요함; 의료 개입/치료요법이 필요하며, 입원도 가능함.

등급 4 - 생명 위협 활동의 극심한 제한, 상당한 도움이 필요함; 생명 위협 (즉각적 사망 위험); 상당한 의료 개입/치료요법이 필요하며, 아마도 입원 또는 호스피스 케어가 필요함.

등급 5 - 치명적 사망

시험 작용제에 대한 연관성 또는 관련성은 다음과 같이 확인하였다:

· 관련 없음: 조사 제품에 대한 노출이 발생하지 않았거나, 또는 AE의 발생이 제시간에 타당하게 관련되지 않거나, 또는 사건이 환자의 임상 상태에 의해 또는 환자에게 투여되는 다른 양식의 치료요법에 의해 쉽고 높은 가능성으로 설명된다.

· 관련 가능성 있음: 약물 투여로부터 타당한 시간적 순서를 따르나; 환자의 임상 상태에 의해 또는 환자에게 투여되는 다른 양식의 치료요법에 의해 생성되었을 수 있다.

· 아마도 관련됨: 연구 치료 및 AE가 제시간에 타당하게 관련되었고, AE가 다른 원인보다 연구 제품에 대한 노출에 의해 높은 가능성으로 설명되거나, 또는 조사 제품이 AE의 원인일 가능성이 가장 높았다.

심각한 유해 사건 (SAE)

SAE는 하기 표 22에 나열된 임의의 결과를 초래하는 임의의 AE로서 정의된다.

표 22. 심각한 SAE

1. 사망.

2. 생명-위협 유해 경험.

3. 입원환자 입원 또는 기존 입원의 연장.

4. 지속적 또는 상당한 곤란/무능.

5. 선천성 이상/출생 결함.

6. 사망, 생명 위협에 이르게 하지 않거나, 또는 입원을 요하지 않을 수 있는 중요한 의학적 사건은 적절한 의학적 판단에 기초하여 대상체를 위험에 빠뜨릴 수 있고 본 정의에 나열된 결과 중 하나를 예방하기 위해 의료 개입 또는 수술적 개입을 요구할 수 있는 경우 SAE라고 고려될 수 있다.

통계적 및 분석적 계획

결측 및 불완전 데이터의 취급

결측 데이터에 대해 문의하였다. 데이터를 얻을 수 없는 경우, 결측 데이터에 대한 관례는 일차 또는 이차 종점의 분석에서 사용되지 않은 모든 데이터에 대해 예비-상술하였다. 임의의 결측 일차 또는 이차 종점 변수에 대해 데이터에 전가하지 않았다.

질병 진행 또는 사망이 아닌 다른 원인으로 연구를 종료한 대상체로부터 초래된 불완전 데이터는 시간-대-사건 분석으로 검열하였다. 조사관은 연구를 중단한 원인과 상관없이 모든 대상체에 대한 생존 정보를 얻기 위해 모든 가능한 타당한 노력을 사용해야 한다. 데이터 절사 시간에 추적조사에 실패하거나 사망한 것으로 알려지지 않은 각각의 대상체에 대해, 대상체가 생존한 것이 마지막으로 알려진 날짜에 전반적 생존 기간을 검열하였다.

분석을 위한 집단

처리의향 (ITT) 집단은 대상체가 임의의 연구 약물을 받았는가 또는 받지 않았는가와 상관없이 대상체가 무작위화된 치료군에 따라 모든 무작위화된 대상체를 포함하였다.

이러한 집단은 모든 효능 종점에 대해 사용하였다.

방사선상-평가가능한 (RE) 집단은 다음 기준을 충족시키는 모든 무작위화된 대상체를 포함하였다: (a) 기준선에서 측정가능한 질병 (RECIST 이용)을 가지고; (b) 하나 이상의 평가가능한 기준선후 종양 평가를 가졌음. 이러한 집단은 PFS가 아닌 이차 반응 종점에 대해 사용하였다.

효능 분석

표로 나타낸 결과는 주로 치료군에 의해 나타났다. 정보가 또한 치료군 내에 지역, 주기 또는 층화 인자(들)에 의해 나타난 몇몇의 표가 존재할 수 있다. 카플란 마이어 플롯을 시간-대-사건 분석을 위해 준비하였다.

일차 종점

일차 종점은 전반적 생존이다. 이러한 종점의 일차 분석을 ITT 집단에 대해 수행하였다. 카플란 마이어 방법을 이용하여 치료군으로 전반적 생존을 요약하였다.

중간 분석을 위해 조정된 α = 0.05 유의 수준으로 양측 층화 로그-순위 검정을 이용하여 2개의 치료 아암 간의 전반적 생존의 차이에 대한 일차 검정을 평가하였다. 특정화된 층화 인자에 따라 검정을 층화하였다: (a) 지리학적 지역 (유럽 vs. 인도 vs. 남아메리카); (b) 이전 치료요법에 대한 반응 (난치성 vs. 91 내지 180일 내에 진행됨); (c) 기준선에서 ECOG PS (0 또는 1 vs. 2); 및/또는 (d) ≤ 50세 연령. (a) 1차 치료요법에 대해 반응하지 않은 환자, (b) 1차 치료요법에 대해 반응하지 않거나 또는 1차 치료요법에 대해 반응한 후 45일 내에 재발한 환자 및 (c) 연구후 (3차) 화학치료요법을 받지 않은 환자 서브세트의 수행을 또한 평가하였다.

추가 지지 분석은 생존에 대한 층화 인자의 효과를 조사하기 위해 층화 인자의 로그-순위 검정 및 전반적 생존의 칵스(Cox) 비례 위험 회귀 분석을 포함하였다. 다른 예후 인자는 적절한 것으로 간주되는 바와 같이 탐색적으로 조사할 수 있다. 모든 지지 분석은 α = 0.05 유의 수준으로 양측 검정을 이용하여 평가하였다.

이차 종점

반응 종점의 분석은 RECIST를 이용하여 조사관 및/또는 지역 방사선전문의에 의해 결정되는 바와 같은 질병 반응 또는 진행의 결정을 사용하였다.

ITT 및 RE 집단에서 객관적 반응을 달성하는 대상체의 비율, 및 질병 조절을 달성하는 대상체의 비율을 평가하였다. 이들 종점은 95％ 신뢰 구간과 함께 치료 아암에 의해 제공하였다. 피셔의 정확 검정을 이용하여 치료 아암 간에 각각의 비율을 비교하였다.

이들 종점 각각에 대한 층화 인자의 효과를 조사하기 위해 로지스틱 회귀를 사용하였다. 다른 예후 인자는 적절한 것으로 간주되는 바와 같이 탐색적으로 조사할 수 있다.

ITT 및 RE 집단에서 반응 지속시간을 평가하고, ITT 집단에서 PFS를 평가하였다. 카플란-마이어 방법을 이용하여 이들 시간-대-사건 종점을 평가하고, 층화 로그-순위 검정을 이용하여 2개의 치료 아암 간의 차이를 비교하였다.

양측 α = 0.05로 모든 통계적 검정을 평가하였다.

안전성 분석

안전성은 주로 "약물 안전성 기간" 도중 2개의 치료 아암의 안전성 집단 간에 AE의 빈도수, 중증도 및 성질을 비교함으로써 평가하였다. 기준선에 대한 임의의 비교는 연구 약물치료 개시 직전 (피코플라틴 대상체에 대해) 또는 무작위화 날짜 직전 (BSC 대상체에 대해) 측정을 사용하였다.

치료 아암에서 내재적 차이로 인해 (즉, BSC 아암은 연구 약물의 첫번째 용량 또는 마지막 용량을 가지지 않을 것임) "약물 안전성 기간"은 안전성을 평가하고 치료 아암 간의 타당한 비교를 수행하기에 충분히 긴 시간 기간에 걸쳐 약물 안전성의 평가를 허용하는 것으로 정의하였다. "약물 안전성 기간"은 무작위화 날짜로부터, 대상체가 상기 시간 전에 연구를 중단하지 않은 경우 연구 약물 투여 마지막 날짜 후 30일; 진행성 질병의 문서화 후 7일; 또는 연구 12째주 (84째일) 중 더 늦게 발생한 날짜까지의 시간으로서 정의하였다.

각각의 치료군, 주기 및 방문에 대한 바람직한 용어 및 신체 시스템에 의해 유해 사건을 요약하였다. 모든 축어 AE를 바람직한 용어 및 신체 시스템으로 맵핑하기 위해 MedDRA AE 사전을 사용하였다. 모든 대상체가 경험한 AE의 빈도수를 각각의 치료군에 대해 사건 발병 및 전체의 치료 주기에 의해 계산하였다. 표작성은 각각의 바람직한 용어를 보고한 대상체의 수 및 신체 시스템 당 하나 이상의 사건을 보고한 대상체의 총수를 카운팅하였다. 요약 표는 연구 약물에 대한 관련성, 최대 중증도 (독성) 및 AE 발병의 치료 주기에 의해 AE를 표로 작성하였다. 대상체가 동일한 사건의 다중 발생을 경험하는 사건에서, 연구 약물에 대해 "가장 관련되거나" 또는 가장 중증인 사건을 분석에서 사용하였다.

심각한 유해 사건, 연구 약물 중단에 이르게 하는 AE, 및 실험적 AE는 대상체 나열에 의해 요약하고 적절한 경우 서술에 의해 기재하였다.

동반 약물치료

동반 약물치료 사용은 안전성 집단에 대해 치료군으로 요약하였다. 이러한 요약은 약물 안전성 기간 동안 섭취된 모든 약물치료를 포함하였다. WHODRUG 약물치료 사전은 약물치료 코딩을 위해 사용하였다.

연구 약물에의 노출

연구 약물 노출을 치료 사이클 및 전체로 요약할 것이다. 연구 약물의 개시를 사이클 1의 1일차로 간주할 것이다. 다음 연구 약물 사이클 동안의 투여 당일을 사이클 2의 1일차 등으로 간주할 것이다. 약물 노출 정보는 투여 정보, 사이클 기간 및 용량 빈도를 포함할 것이다. 투여 감소 및 투여 지연의 횟수를 요약할 것이다. 기술 통계학을 사용하여 상기 정보를 요약할 것이다.

ECOG 수행 상태

각각의 예정된 방문에 대해 기준치를 비교함으로써 수행 상태를 평가 및 요약할 것이다. 수치들은 개선, 유지 또는 악화로 분류할 것이고, 빈도 통계학을 사용하여 제공될 것이다.

결과

환자들은 피코플라틴과 BSC (n = 268) 또는 단독의 BSC (n = 133)를 복용하였다. 각각의 시험 파트에서, 등록된 환자의 약 85%는 ECOG PS가 0 내지 1이었고, 약 15%는 ECOG가 2였다. 피코플라틴을 사용한 사이클 (치료) 횟수는 중위수 사이클 기간 (치료 간격) 21-42일 (중위수 = 22)에서 1-15 (중위수 3) 범위였다. 중위수 용량 빈도 (mg/m²/21일)는 120 mg/m²이었다. BSC만을 복용한 환자의 40% 및 BSC와 피코플라틴을 복용한 환자의 27%에 연구후 화학치료요법을 받았다. 진행 후, 환자의 28% 대 41%는 피코플라틴 대 BSC의 연구후 화학치료요법을 받았다. 가장 통상적인 연구후 화학치료요법 방식은 CAV, 토포테칸, 파클리탁셀, 또는 카보플라틴/시스플라틴을 (단독으로 또는 조합하여) 포함하였다.

피코플라틴+BSC 군의 48.2% 대 BSC-단독 군의 27.4%에서 질병 제어 (PR + CR + SD)가 관찰되었다. 위험 비율 (HR) 0.8에서, 피코플라틴 대 BSC의 경우 중위수 생존 시간 (MST)은 20.57주 (CI 19-25) 대 19.71주 (CI 16-24) (p=0.09)였다. 그러나, 결코 반응하지 않는 난치성 환자 또는 45일 이내에 재발한 환자들은 피코플라틴 및 BSC와 함께 BSC로 치료받은 경우 MST (2.86주)의 유의한 개선이 있었다. 피코플라틴과 함께 BSC로 치료받은 환자들의 경우 중위수 생존은 21.29주였고, BSC-만으로 치료받은 환자들의 경우 18.43주였다 (도 1 참조). 1차 치료요법에 대해 반응하지 않은 고도의 난치성 환자들은 피코플라틴과 함께 BSC로 치료받은 경우 2.14주의 생존 유익을 달성하였고, 이는 ECOG PS가 0 또는 1인 시험을 시작하는 경우 4주 초과로 증가하였다.

피코플라틴과 함께 BSC를 복용한 환자의 경우 중위수 TTP는 11.29주였고, BSC를 복용한 환자의 경우 6.71주였다 (도 2 참조). 피코플라틴과 함께 BSC를 복용한 환자의 경우 PFS는 9.00주였고, BSC를 복용한 환자의 경우 6.57주였다 (도 3). 따라서, 이러한 질병 제어의 대리 종점은 피코플라틴에 유리한 통계적 유의성을 나타낸 반면, OS의 1차 종점은 충족시키지 못했다.

그러나, 진행 후, 환자의 28% 대 41%는 피코플라틴+BSC 치료 대 BSC 단독의 연구후 화학치료요법을 받았다. 연구후 화학치료요법을 받지 않은 환자에 있어서, 피코플라틴의 경우 MST (n=194)는 18주 (CI 16-20)였고, BSC (n=79)의 경우는 14주 (CI 11-20)였다 (도 4). 따라서, 연구후 화학치료요법은 시험 결과에 영향을 미치는 기여 인자일 수도 있었다.

BSC 환자의 경우 유해 사례 (AE)는 SCLC과 관련이 있다. 피코플라틴에 있어서, 등급 3/4 AE > 10%는 혈소판 감소증 (44%), 빈혈증 (29%), 호중구 감소증 (18%), 무력증 (11%)이었다. 2명의 환자 (< 1%)에서 유열성 호중구 감소증이 나타났다. 혈액성 독성으로 인한 과민증 또는 피코플라틴 치료-관련 사망이 관찰되지 않았다.

피코플라틴 투여와 관련된 유해 사례들을 하기 표 23에 요약하였다

표 23

* 출혈 사례는 중간 정도의 등급 1-2 객혈, 에피택시, 점상출혈, 자반병 및 혈뇨였음

** 단지 2명의 환자에서만 유열성 호중구 감소증이 관찰되었음

266명의 치료 환자 중 단지 13명 (4.9%)만이 다음과 같은 유해 사례로 인해 피코플라틴을 중단하였다; 10명 (3.8%)은 혈소판 감소증으로 인함; 3명 (1.1%)은 빈혈증으로 인함; 1명 (0.4%)은 범혈구 감소증으로 인함; 1명 (0.4%)은 LDH 감소로 인함; 1명 (0.4%)은 뇌병증으로 인함.

실시예 3. SCLC 전이성 뇌종양의 치료

두개골내 동소성 SCLC 모델

찰스 리버 래버러토리즈, 디스커버리 앤드 이미징 서비시즈(Charles River Laboratories, Discovery and Imaging Services) (이전에 MIR 프리클리니컬 서비시즈(Preclinical Services, 미국 미시건주 안 아버 소재)로 알려짐)에 의해 SCLC 전이성 뇌종양의 동소성 모델에서 피코플라틴 효능을 평가하였다. 10⁶개의 DMS114 ACLC 세포를 9-10주령의 암컷 무흉선증 쥐(athymic nude mice) (nu/nu 교배)에 두개골내 이식하였다. 비히클 또는 피코플라틴 (35 mg/kg)을 사용한 치료를 Q7DX4 투여 스케줄로 13 mg의 평균 종양 중량에서 18일째에 시작하였다. 자기 공명 영상화 (MRI)를 사용하여 1주일에 2회 종양 질량 및 배가 시간 (Td)을 평가하였다. 다음과 같이 산출되는, 표준화 섭취 계수 (SUV)로 나타내는, 종양 증식 지수의 인디케이터로서 [¹⁸F] 플루오로티미딘 양전자 방출 단층촬영 (FLT PET)을 사용하였다: SUV = (평균 종양 ¹⁸F 활성 (μCi/g) x 체중 (g))÷감쇠-조절된 주사 용량 (μCi).

PET를 위한 초기 시간 코스 (24, 48 및 72시간)를 수행하여 최적의 치료후 영상화 시간을 결정하였고, 최적 시간 (24시간)에 후속 투여후 PET 영상화를 수행하였다. 본 실험에서 수행한 모든 절차들은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health, NIH)의 모든 법률, 규칙 및 가이드라인, 및 MIR의 동물실험윤리위원회(Animal Care and Use Committee)의 승인에 준하여 수행하였다. 윌콕슨 순위합 시험(Wilcoxon rank sum test)을 사용하여 MRI 종양 부피 및 PET SUV 데이타의 통계학적 쌍별 비교를 수행하였다. 홀름(Holm) (비-모수) 방법을 사용하여 P 값들을 조절하였다.

상기 SCLC 전이성 뇌종양 모델에서, 세포 증식의 감소, 종양 배가 시간, 및 일 동물 치료-관련 종양 울체의 증가, 및 생존 시간의 증가가 관찰되었다. 비록 피코플라틴 치료 군에서 관찰된 종양 부하 감소 추세가 통계적 유의성에 도달하지 못했으나, 기술적 요인들이 통계적 유의성보다는 경향 관찰에 기여한 것일 수도 있다. 전략적 이유로, 피코플라틴 (24시간) 군의 초기 MRI 종양 부피 측정 하루 전에 대조군에 대한 초기 MRI 종양 부피 측정을 하였고, 후속적으로 동물들을 동일한 평균 종양 부피로 분류하였다. 따라서, 대조군에서의 종양이 동일한 시점에서 피코플라틴 군의 종양보다 사실상 더 클 가능성이 있다. 도 5를 참조하기 바란다.

또한, MRI 후 대조군에서 4마리의 쥐를 손실하였다. 손실된 4마리의 동물 중 3마리는 대조군에서 가장 큰 세 개의 종양 부피를 가졌고, 이는 대조군의 평균 종양 부피를 감소시켰다. 이러한 요인들에 비추어, 뇌에서 SCLC 성장에 있어서 피코플라틴 항종양 활성의 관찰은 유의하다고 생각된다.

참고문헌

하기의 모든 참고문헌, 및 본원에 언급된 그 밖의 모든 문헌, 특허 및 공보물은 그의 전문이 참고로 인용된다.

출원 번호 PCT/US2008/001746 (2008년 2월 8일 출원, WO2008/097658로 공개, 제목 "Encapsulated Picoplatin");

출원 번호 PCT/US2008/001752 (2008년 2월 8일 출원, WO2008/097661로 공개, 제목 "Stabilized Picoplatin Oral Dosage Form");

출원 번호 PCT/US2008/008669 (2008년 7월 16일 출원, WO2009/011861로 공개, 제목 "Oral Formulations for Picoplatin");

출원 번호 PCT/US2008/008076 (2008년 6월 27일 출원, WO2009/032034로 공개, 제목 "Stabilized Picoplatin Dosage Form");

출원 번호 PCT/US2009/000770 (2009년 2월 6일 출원, WO2009/099649로 공개, 제목 "Use of Picoplatin and Bevacizumab to Treat Colorectal Cancer");

출원 번호 PCT/US2009/000773 (2009년 2월 6일 출원, WO2009/099651로 공개, 제목 "Use of Picoplatin and Cetuximab to Treat Colorectal Cancer");

출원 번호 PCT/US2009/000750 (2009년 2월 6일 출원, WO2009/099634로 공개, 제목 "Picoplatin and Amrubicin to Treat Lung Cancer");

출원 번호 PCT/US2010/00735 (2010년 3월 11일 출원);

미국 일련번호 10/276,503 (2003년 9월 4일 출원, 제목 "Combination Chemotherapy");

미국 일련번호 11/982,839 (2007년 11월 5일 출원, 제목 "Use of Picoplatin to Treat Small Cell Lung Cancer");

미국 일련번호 11/982,841 (2007년 11월 5일 출원, 제목 "Use of Picoplatin to Treat Colorectal Cancer");

미국 일련번호 11/935,979 (2007년 11월 6일 출원, 제목 "Use of Picoplatin to Treat Prostate Cancer");

미국 일련번호 12/367,394 (2009년 2월 6일 출원, "Use of Picoplatin to Treat Colorectal Cancer");

미국 일련번호 12/464,662 (2009년 5월 12일 출원, "Use of Picoplatin to Treat Colorectal Cancer");

미국 일련번호 12/465,563 (2009년 5월 13일 출원, "Use of Picoplatin to Treat Colorectal Cancer");

미국 일련번호 12/635,534 (2009년 12월 10일, "Combination Therapy for Ovarian Cancer") (이들 모두 그의 전문이 본원에 참고로 인용됨).

Claims (20)

1. (a) 세포 내 글루타티온 결합을 포함하는 메커니즘에 의해 불활성화되는 약물을 이용한 초기 치료요법에 대해 비-반응성이었거나, 상기 치료요법에는 반응하였지만 상기 초기 치료요법의 중지 후 45일 내에 재발한 환자를 선택하는 단계; 및
   (b) 상기 비-반응성 또는 재발 환자에게 일정량의 피코플라틴을 투여하고, 상기 약물에 의한 추가 치료요법이 덜 효과적인 기간 동안 최선의 지지 요법 (best supportive care (BSC))을 제공하는 단계
   를 포함하며, 여기서 피코플라틴은 환자의 무-진행 생존기간 또는 기대 수명을 연장하는 데 효과적인 것인, 소세포 폐암 (small cell lung cancer (SCLC))의 치료 방법.
2. 제1항에 있어서, 환자가 초기 치료요법에는 반응하였지만 상기 치료요법의 중지 후 45일 내에 재발한 것인 방법.
3. 제1항에 있어서, 환자가 상기 초기 치료요법에 대해 비-반응성인 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 시스플라틴 및/또는 카보플라틴인 방법.
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SCLC가 상기 치료요법의 2 사이클 이상 후에 진행성인 방법.
6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SCLC가 상기 치료요법의 3 사이클 후에 안정성인 방법.
7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 피코플라틴 및 추가 화학치료제를 단계 (b) 동안 투여하는 방법.
8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, BSC 요법을 단계 (b) 동안 환자에게 제공하고, 단계 (c)를 추가로 포함하며, 이 단계에서는 상기 SCLC가 진행되고 상기 환자는 일정 기간 동안 백금- 또는 비-백금 함유 항암제에 의한 후속 치료요법으로 치료되지 않는 것인 방법.
9. 제8항에 있어서, 환자가 상기 진행 후 약 60일 내에 상기 후속 치료요법을 받지 않는 것인 방법.
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, SCLC 환자가 상기 피코플라틴으로 치료되는 뇌 전이로 고통받는 것인 방법.
11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 선택된 환자가 0 또는 1의 ECOG 수행 능력을 갖는 것인 방법.
12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (b)에서 2 사이클 이상의 피코플라틴을 투여하는 것을 포함하는 방법.
13. (a) 시스플라틴 및/또는 카보플라틴을 포함하는 백금-함유 항암 약물에 대해 반응하지 않고, 약물의 3 사이클 이상 후에 안정을 유지하거나, 약물의 2 사이클 이상 동안 계속 진행되는 소세포 폐암 (SCLC)으로 고통받는 환자, 또는 상기 약물에는 반응하지만 상기 약물 투여 후 45일 내에 재발하는 SCLC로 고통받는 환자를 선택하는 단계; 및
    (b) 상기 환자에게 유효량의 피코플라틴을 일정기간 동안 투여하는 단계
    를 포함하며, 여기서 SCLC 환자의 수명은 상기 항암 약물에 대해 반응하지 않거나 반응하지만 상기 약물 치료의 중지로부터 45일 내에 재발하며, 그 후 피코플라틴을 투여받지 않고 그 기간 동안 최선의 지지 요법 (BSC)을 투여받은, SCLC로 고통받는 SCLC 환자의 수명보다 연장되는 것인, 백금-함유 항암제의 투여를 이용한 효과적인 소세포 폐암 (SCLC) 치료기간의 연장 방법.
14. 제12항에 있어서, 단계 (a)의 SCLC 환자가 0 또는 1의 ECOG 수행 능력을 갖는 것인 방법.
15. 제12항에 있어서, 단계 (a)의 SCLC 환자가 피코플라틴에 의해 치료되는 뇌 전이로 고통받는 것인 방법.
16. (a) 카보플라틴 또는 시스플라틴을 포함하는 1차 치료요법에 대해 비-반응성이었거나, 소세포 폐암 (SCLC)이 상기 치료요법에는 반응하였지만 상기 치료요법의 중지 후 약 180일 내에 재발한, SCLC로 고통받는 인간 환자를 선택하는 단계; 및
    (b) 상기 환자에게 유효량의 피코플라틴 및 최선의 지지 요법 (BSC)을 투여하는 단계
    를 포함하며, 여기서 피코플라틴을 투여받은 환자의 수명 및/또는 무-진행 생존기간 (progession free survival (PFS))은 BSC 요법만을 투여받은 단계 (a)에서 선택된 환자보다 연장되고, 피코플라틴-치료 환자는 SCLC의 진행 후 일정기간 동안 3차 화학치료요법을 투여받지 않는 것인, 소세포 폐암 (SCLC)의 치료 방법.
17. 제16항에 있어서, 피코플라틴을 투여받은 환자가 피코플라틴 투여 동안 및 피코플라틴 투여 후에 BSC도 투여받는 것인 방법.
18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 일정기간이 SCLC의 진행으로부터 약 1년까지인 방법.
19. 제18항에 있어서, 상기 일정기간이 SCLC의 진행으로부터 약 60일까지인 방법.
20. 제16항에 있어서, SCLC가 1차 치료요법의 중지 후 약 45일 또는 90일 내에 재발하는 것인 방법.

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