CN103260415A

CN103260415A - 治疗小细胞肺癌的方法

Info

Publication number: CN103260415A
Application number: CN2011800221174A
Authority: CN
Inventors: 黑兹尔·B·布莱茨; 罗伯特·德亚赫; 保罗·L·魏登
Original assignee: Poniard Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Poniard Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-03-05
Filing date: 2011-03-04
Publication date: 2013-08-21
Also published as: JP2013521338A; TW201141472A; EP2542088A1; TW201141473A; KR20170086706A; US20130203725A1; KR20130085939A; WO2011109755A1; WO2011109752A1

Abstract

本发明提供治疗小细胞肺癌SCLC的方法，所述小细胞肺癌对一线治疗无反应或在停止一线有机铂化学疗法之后进展，所述方法包含投与任选地与最佳支持性护理方案结合的吡铂。可投与多个剂量的吡铂。所述吡铂也可治疗已转移到脑的SCLC。

Description

治疗小细胞肺癌的方法

相关申请案的交叉参者

本申请案主张2010年3月5日提出申请的第61/311,169号；2010年5月17日提出申请的第61/345,442号；2010年5月17日提出申请的第61/345,451号和2010年5月20日提出申请的第61/346,777号美国临时申请案的优先权，这些均以引用方式并入本文中。

技术领域

背景技术

小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的约14％。在2004年，在美国约有26,000例新病例且在欧洲约有51,000例新病例(杰马尔(Jemal)，2004)。有未治疗SCLC的患者的中值存活期为2到4个月(克拉克(Clark)，1998；格利森(Glisson)，2003；戴维斯(Davies)，2004)。组合化学疗法被视为目前用于SCLC的标准一线疗法。最常见方案包含铂(Pt)药物，例如顺铂(cisplatin)或卡铂(carboplatin)和依托泊苷(etoposide)。不幸的是，尽管对于一线化学疗法具有40-90％的反应率，但通常不能长期存活，这是因为患者对化学疗法产生抗性并复发(森德斯特龙(Sundstrom)，2005；杰克曼(Jackman)，2005)。如果不进一步治疗，那么在疾病复发后的总预计平均存活期为2到4个月(惠斯曼(Huisman)，1999)。

在诊断时，约30％的SCLC患者将具有限制在同侧胸腔、纵隔和锁骨上淋巴结的肿瘤，其指定为限制性疾病。最初，这些患者中的70-90％将对化学疗法有反应，但复发率高(75-90％)。患有限制性疾病的患者的中值存活时间在14到20个月范围内且两年存活率为40％。即使向胸腔和头部中施加放射疗法，也只有6-15％的患者存活超过5年。患有范围更大的广泛性疾病的患者具有更糟糕的预后。尽管对于初始化学疗法的反应率保持相对较高(即40-70％)，但9到11个月的中值存活期小于患有限制性疾病的患者且极少长期存活。即使使用多种药剂强化疗法，也只有少于5％的广泛性疾病患者存活超过2年。

顺铂(顺-二氯二氨合铂(II)，第一有机铂抗癌药物)是在大约40年前引入且具有宽范围的针对不同肿瘤类型的活性，且仍广泛用于治疗人类患者的各种实体肿瘤。然而，顺铂也显示许多不想要的副作用，例如肾损害(肾毒性)和恶心与呕吐。在对于副作用小于顺铂的有机铂化合物的研究中发现了卡铂(顺-二氨合物-1，1-环丁烷二甲酸铂(II))，但此化合物也显示肾毒性和骨髓中毒性，且已知造成导致骨髓恢复缓慢的累积剂量相关性毒性。最近，还研发出奥沙利铂(oxaliplatin)(反-1，2-环己烷二氨合物草酸铂(II))，但此化合物具有明显的神经毒性，尽管其肾毒性相对于卡铂减少。其它正研究的含铂药物包含沙铂(satraplatin)和洛铂(lobaplatin)。除了其不想要的副作用以外，这些有机铂化合物不能有效对抗所有肿瘤类型，且重要的是，肿瘤可发生突变而对这些化合物产生抗性或耐受性，从而导致利用这些化合物再也不能控制的肿瘤。

吡铂或[SP-4-3]-氨合(二氯)-(2-甲基吡啶)铂(II)(也称为NX 473、ZD0473或AMD 473)是所研发以有效对抗铂抗性(例如顺铂抗性)细胞株的新铂药剂，且其打算用于治疗人类的实体肿瘤(雷诺(Raynaud)，1997；福特(Holford)，1998(两个文献)；罗杰斯(Rogers)，2002)。像其它铂类似物一样，吡铂通过在DNA中形成干扰DNA复制和转录从而导致细胞死亡的共价交联物来使细胞死亡。

吡铂和用于制备吡铂和在治疗中使用吡铂的方法揭示并第5,665,771号(1997年9月9日颁布)和第6,518,428号美国专利(2003年2月11日颁布)和PCT/GB0102060(2001年5月10日提出申请，作为WO2001/087313公开)中主张在，其全部内容均以引用方式并入本文中。

在使用吡铂的I和II期二线研究中，在包含卵巢癌、前列腺癌和SCLC在内的若干肿瘤类型中看到反应。在动物研究和I期与II期试验中，利用吡铂极少观察到实质性肾毒性、神经毒性或耳毒性(比尔(Beale)，2003；特里特(Treat)；2002；贾科内(Giaccone)，2002；戈尔(Gore)，2002)。

目前，还没有由美国食品与药物管理局(United States Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗患有难治性SCLC的患者的二线疗法。口服托泊替康(topotecan)指示用于治疗有反应但接着在停止一线治疗≥45天后复发的患者的复发SCLC。对一线治疗具有难治性的患者具有极差的预后，且还没有批准用于此些患者的药物。在难治性患者中对于任一单药剂方案的反应率＜10％(戴维斯，2004；默里(Murray)，2003；森德斯特龙，2005；国家综合癌症网(NCCN)，2008)。国家综合癌症网(The National ComprehensiveCancer Network，NCCN)2008指南指示，可使用异环磷酰胺(ifosfamide)、紫杉酚(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、吉西他滨(gemcitabine)或托泊替康的单一疗法。然而，还没有随机试验显示利用这些药剂具有显著反应率或存活益处，且这些药剂在此群体中的使用通常与显著药物相关性毒性相关联。公开的文献中一致认同，目前还没有可用的疗法向患有难治性疾病的患者提供显著益处。

因此，业内明显仍存在用于SCLC的改进化学疗法的未满足要求。

发明内容

本发明提供治疗患有SCLC的人类的治疗方法，其包括向所述人类投与有效量的吡铂、优选地与额外化学治疗剂和/或姑息性护理的组合，以便(例如)与仅接受姑息性护理的SCLC患者相比延长其寿命和/或增加无进展存活期(PFS)。吡铂是用于SCLC的有效一线或二线疗法，其可延长患者的寿命或PFS分别超过未治疗患者或在二线疗法中仅接受BSC的患者，其中患者群组未经受化学疗法或一线化学疗法失败。在此些情形下，吡铂对如下文所述在疾病进展后不能或未接受其它辅助化学疗法的患者尤其有益。

本发明还提供治疗SCLC的方法，其包括：向患有SCLC的人类患者投与吡铂，所述SCLC对一线疗法无反应(在整个一线疗法中稳定或进展)或对一线疗法有反应但接着在停止一线化学疗法之后(即，在最后剂量之后)的90天内复发/进展。如下文所述，此些患者称为患有“难治性”SCLC。无反应患者子组并无反应，因为SCLC在整个初始或“一线”化学疗法中或在此期间保持稳定或进展，所述初始或“一线”化学疗法包括投与其它含Pt抗癌药(例如卡铂和/或顺铂)和/或不含Pt药剂(例如CAV、依托泊苷或伊立替康(irinotecan))(参见下表9)。

此群组还包含最初在初始或“一线”化学疗法(包括其它此些药剂)期间有反应且接着在所述治疗结束后45天(1.5个月)内复发/进展的难治性患者的子组，且因此称为“早期复发”患者。对一线疗法无反应或对初始疗法有反应但接着在180天(3-6个月)内复发或进展的患者也可利用吡铂根据本文所述的方案有效地治疗。因此，本发明还提供治疗小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：(a)选择患有SCLC的人类患者，其中所述患者对一线疗法(例如一种卡铂或顺铂)无反应，或其中所述SCLC对所述疗法有反应但在停止所述疗法后约180天内复发；(b)向所述患者投与有效量的吡铂和任选地最佳支持性护理(BSC)方案，其中投与吡铂的患者的寿命和/或无进展存活期(PFS)延长超过在步骤(a)中所选择仅接受BSC的方案的患者。

最初有反应但接着在停止一线疗法后90天到180天内复发的患者在本文中视为患有“90-180进展性”SCLC或患有认为对于一线疗法更敏感的SCLC。

在本发明方法的实施例中，经吡铂治疗的患者在SCLC进展后的一段时间内(例如，从SCLC进展开始长达约一年，或从SCLC进展开始至少长达约60天)并不需要或接受三线化学疗法。

对初始疗法有反应但在6个月后复发的患者通常视为对一线疗法敏感且使用一线疗法中所用的药物再次治疗。然而，此些患者也可像未接受化学疗法的患者一样使用本文所揭示的吡铂方案来治疗。

本发明方法可控制SCLC，且可延长无反应或早期复发患者的寿命(例如，中值存活时间或MST)超过在一线疗法失败后仅接受最佳支持性护理(BSC)方案的此些SCLC患者的寿命，其中任一患者群组并未投与后续辅助化学疗法(三线疗法)，或者假设两个患者群组均接受后续辅助化学疗法(且平衡三线疗法方案的结果)。

吡铂二线疗法对于由于患者的选择或者三线疗法对患者来说是禁忌或者由于其它原因并未采用或不作为选项而未接受三线疗法的患者是特别优选的。对于年龄不超过或优选地小于50岁和/或在开始治疗前显示0或1的ECOG体能状态的吡铂治疗组中的患者来说，本发明的吡铂治疗特别有益。

本发明方法也可有效的用以治疗已转移到较远位点(例如脑)的SCLC。

“疾病控制”定义为不存在进展(如通过放射反应(完全或部分，“PR”)所评价)或稳定疾病(如下文所论述)。使用吡铂治疗且优选还接受BSC的患者可显示延长的无进展存活期(PFS)超过未接受活性化学疗法的群组。

尽管不打算受限于任一特定理论，但相信，SCLC对含铂抗癌药顺铂和卡铂以及对于某些不含铂抗癌药(例如依托泊苷和托泊替康)的抗性存在共享机制，所述共享机制涉及细胞流出泵蛋白PgP和MRP1的过表达和药物与谷胱甘肽在由酶GST-pi1调介的谷胱甘肽依赖性过程中的协同转运。吡铂不能结合谷胱甘肽或以其它方式与谷胱甘肽组合，且因此对流出泵转运/抗性机制并不敏感。

因此，相信对一线顺铂和/或卡铂和/或依托泊苷无反应或者有反应但在停止此一线疗法后不久复发的肿瘤仍对吡铂敏感或者可实质上对吡铂敏感。另外，由于托泊替康共享相同的谷胱甘肽依赖性抗性机制，因此包含SCLC在内的肿瘤也对托泊替康无反应或停止对托泊替康的反应。吡铂抗性可涉及其它尚未确定的或许在DNA水平上操作的机制。另外，此提供在通常使用这些药物的一线以及二线疗法中使用吡铂的基础理论。

对于在展示对顺铂或卡铂(有或没有依托泊苷)有反应后复发的肿瘤来说，抗性可在“无铂间隔期”(“Platinum-Free Interval，PFI”)后逆转。据此，推荐在大于6个月(例如6-15个月)的无铂间隔期后使用相同铂对患者再次进行治疗。如果这些肿瘤有反应但在一线治疗后至少45天复发，那么这些肿瘤也会对托泊替康敏感。

由于对提供在一线疗法失败后的任一有效疗法的长期且未满足需求，意外地发现在一线疗法(例如，使用其它含Pt抗癌药物)失败后向难治性、无反应或早期复发SCLC患者投与吡铂、任选地连同BSC方案为患者在延长的寿命和无进展存活期超过在一线疗法失败后仅接受BSC的患者方面提供益处。因此，本发明的实施例提供用以延长治疗时期的方法，在此期间可通过采用吡铂作为二线疗法来有效地采用含铂药物治疗Pt敏感肿瘤，如本文所述。

还意外地发现，向无反应患者或向无反应且早期复发患者投与吡铂提供存活益处，所述存活益处大于通过向更敏感但在停止一线疗法后91天到180天时复发的患者投与吡铂所获得的存活益处。换句话说，难治性SCLC患者的此子组可与对一线疗法更具反应性的患者(例如，最初对于其它含Pt抗癌药更敏感者)一样得益于利用吡铂进行治疗。

因此，本发明的实施例提供治疗SCLC的方法，其包括(a)选择患有SCLC的人类患者群体，所述SCLC对于初始治疗无反应(保持稳定或进展，例如，在初始治疗的两个或两个以上循环后进展)或对于初始治疗有反应且其中SCLC然后从初始治疗的最后一天开始的45天或180天内进展，所述患者任选地包含年龄小于50岁和/或ECOG体能评分为0或1与2的患者；(b)向所述患者投与有效量的吡铂；和(c)任选地伴随步骤(b)向所述患者提供最佳支持性护理(BSC)方案，以便延长经吡铂治疗的患者的寿命(OS)或PFS。举例来说，经吡铂治疗的患者的寿命或PFS可延长超过患有无反应或早期复发SCLC且未接受吡铂或另一抗癌药而仅接受支持性护理的SCLC患者。

另外，所述经吡铂治疗的患者在疾病进展后一段时间内(例如，从进展开始长达约1年或长达约60天)可不接受额外或辅助化学疗法，如下文所揭示。优选地，在试验中，将意向治疗群体中的OS设限在开始此研究后辅助化学疗法时。也可在吡铂疗法后开始BSC或持续一段时间。优选地，本发明方法也可控制SCLC疾病。

在本发明方法的实施例中，吡铂可为投与给所选择进行治疗的患者的唯一化学治疗抗癌药。在另一实施例中，向所述患者投与吡铂以及有效量的至少一种非铂抗癌药。

在本发明的另一实施例中，选择吡铂作为用于SCLC的初始治疗，其是单独投与或与其它不含Pt抗癌药或疗法(包含放射疗法)组合投与。此些化学治疗剂包含多西他赛、紫杉酚、依托泊苷、伊立替康、培美曲塞(pemetrexed)、环磷酰胺、多柔比星(doxorubicin)(包含多柔比星脂质体(DL))、吉西他滨、长春新碱(vincristine)和氨柔比星(amrubicin)。

由于在将吡铂静脉内或经口投与给人类个体后吡铂在人类血浆和血浆超滤液中具有出乎意料地长半衰期，因此可在辅助或第二抗癌药之前投与吡铂，以便提供将患者暴露于治疗有效的抗癌量的吡铂的时期和将患者暴露于治疗有效的抗癌量的吡铂和第二药剂的时期。

举例来说，在约1小时的快速分布期后，发现120mg/m²静脉内剂量的吡铂显示约100-135小时的血浆终末半衰期(t_1/2)和约60-80小时的血浆超滤液(PUF)t_1/2。经口投与的固体吡铂在血浆中的终末t_1/2为约100-200小时。参见(例如)2010年3月11日提出申请的第PCT/US10/00735号、2008年2月8日提出申请的第PCT/US08/001752号和第PCT/US08/001746号国际申请案，其以引用方式并入本文中。

因此，可经静脉内投与吡铂，随后间隔最长约2天、优选最长约1小时(例如，约50min.±30min.)，在此期间并不投与抗癌药物，随后(例如)以约20-60mg/m²投与多喜投与多喜

(t_1/2＝约50小时)后，患者的血液中可具有有效抗癌量的吡铂和多喜

二者，直到二者的水平降至低于治疗有效抗癌水平为止。因此，在(例如)多喜浓度已降至低于治疗有效水平之后，在活体内仍可存在治疗有效量的吡铂。人们相信，此方式将在抗癌功效和控制或减小由任一种药剂导致的副作用(例如，AE)两个方面产生协同效应。

其SCLC对初始治疗无反应的患者以及那些其SCLC对初始治疗有反应且在停止后45天内进展的患者可有利地使用吡铂进行治疗以增加其总存活期(寿命)，无论在吡铂治疗期间任何客观肿瘤反应如何。在此些实施例中，患者包含那些患有对于患者利用另一含铂药物(例如顺铂或卡铂)和/或一种或一种以上不含铂药物的最初先前治疗(“一线疗法”)来说高度难治的SCLC的子组，这是由于SCLC对一线治疗无反应，由于患者的SCLC在至少3个循环(治疗间隔)的一线治疗期间且直到吡铂治疗时保持稳定，或者由于在一线治疗期间进展，所述SCLC包含在至少2个循环(治疗期)的整个一线治疗中进展并持续进展直到开始吡铂治疗为止的SCLC。

吡铂可以两个剂量以约3周、4周、5周或6周间隔、优选3周(21天)间隔投与。在本发明的一个实施例中，在每一剂量中投与约60mg/m²-150mg/m²的吡铂，或在第二实施例中优选投与约150mg/m²的吡铂。可经口或不经肠或经由经口与不经肠途径的组合来投与剂量。在一个实施例中，通过静脉内输注吡铂的水溶液来投与吡铂剂量。通常在约1小时到2小时内输注一个剂量。优选地，溶液是预先经调节以与合适的盐等渗的生理盐溶液。在本发明的一个实施例中，在输注水溶液中存在约0.5mg/ml的吡铂，且含有至少一种医药上可接受的张力调节剂，例如NaCl、MgCl₂、CaCl₂、KCl等。为实现优选投药，每一剂量(例如，每次静脉内输注)优选投与约200-300mg吡铂。

在治疗癌症的过程中，可投与2-15个剂量的吡铂，其中通常以约21天(3周)的间隔投与2-4个剂量。举例来说，如果需要修改治疗时间表以减小副作用，那么可采用长达6周(例如，3-4周)的间隔。

本文所用的术语“患有SCLC”打算涵盖患有组合组织学SCLC/非小细胞肺癌且癌症已转移到除肺以外的位点的患者。

本文所用的术语“患有SCLC”还包含癌症已转移到除肺以外的位点的患者。

在本发明的一个实施例中，对于患有SCLC且经测定绝对嗜中性粒细胞计数为至少1.5×10⁹/L和血小板计数为至少100×10⁹/L的患者，投与约150mg/m²的第一剂量的吡铂。如果静脉内投与吡铂，那么优选地经1-2小时投与。在第一剂量后约21天时向患者投与150mg/m²的第二剂量的吡铂，且如果血液参数保持稳定，那么进一步以此水平持续投药。

用于SCLC的最佳支持性护理(BSC)包括许多姑息性治疗，所述治疗也对肺癌具有有限的治疗效能，但不能视为有疗效。举例来说，在本发明的一个实施例中，BSC包含以下各项中的一者或一者以上且优选全部：照射以控制转移性癌症的症状，投与镇痛药以控制疼痛，管理便秘，和治疗呼吸困难与治疗贫血(例如，通过输液)以维持血红素水平(即，≥9g/L)。用于肺癌的BSC的其它特征阐述于下文中。根据本发明的实施例，吡铂是结合最佳支持性护理方案投与。在另一实施例中，吡铂可为投与患者的唯一化学治疗抗癌药。由于肺癌主要为男性疾病，因此患者可为男性患者。由于肺癌在亚洲国家(例如，中国(China))、俄罗斯(Russia)和中欧与东欧(Central and Eastern Europe)较为普遍，因此患者可选自代表这些地理区域的人种群。优选地，利用吡铂治疗ECOG PS为0或1和/或其年龄小于50岁的患者。在开始吡铂治疗时，患者可具有稳定疾病或可具有进展性疾病。

本发明方法可进一步包括在步骤(c)之前向患者投与有效镇吐量的5-HT₃受体拮抗剂和地塞米松(dexamethasone)。

本发明还提供包括投与适用于静脉内投与吡铂的剂型的方法，所述剂型包括含有以下的溶液：(a)水；(b)张力调节剂，例如NaCl，其量有效的使溶液等渗；(c)约0.5mg/ml的溶解吡铂，其中投与所述剂型有效的治疗SCLC。

因此，本发明还提供使用吡铂制备药剂的方法，以通过作为一线疗法或作为二线疗法(所述疗法论述于本文中，例如与BSC组合)向患有SCLC的患者经口或不经肠投与所述药剂来有效治疗SCLC，从而延长患者的寿命或患者的PFS。如上所述，所述药剂可单独使用或与辅助化学疗法一起使用。

附图说明

图1是比较经治疗与未治疗SCLC患者的总存活期的曲线图，所述患者是难治的或在45天内复发。

图2是比较经治疗与未治疗SCLC患者的进展时间的曲线图。

图3是比较经治疗与未治疗SCLC患者的无进展存活期的曲线图。

图4是比较经治疗与未治疗SCLC患者的总存活期的曲线图，所述患者未接受研究后化学疗法。

图5是在SCLC脑转移模型中在吡铂治疗后的FLT PET SUV和MRI肿瘤负荷测量。(A)，在治疗过程期间所监测的FLT PET SUV。根据治疗前SUV值正规化每一动物的SUV值。在每次药物投与后24h执行PET成像。箭头指示每一组的投药天数。(B)，媒剂对照组中个别小鼠随时间监测的MR肿瘤负荷。红色线代表所述组的平均肿瘤负荷。黑色箭头指示投药时间。在每次治疗后24h执行MRI测量，且在3到4天后再次进行测量(每周两次)。(C)，吡铂治疗组中个别小鼠随时间监测的MRI肿瘤负荷。绿色虚线代表吡铂治疗组的平均肿瘤负荷。将来自B的红色线调换用于比较。红色箭头指示投药时间。误差条代表标准误差。在每组中，N＝12。

具体实施方式

本发明的一实施例提供适用于治疗无反应和/或早期复发的难治性SCLC的治疗方法和剂型。举例来说，如果一线化学疗法方案包含投与顺铂或卡铂，且肿瘤对所述治疗无反应(由于所述肿瘤在整个初始治疗中保持稳定或进展，或对初始治疗有反应、接着在45天内复发)，那么可如本文所述使用吡铂有效地治疗此一肿瘤。无反应患者或在45天内复发的患者在停止一线疗法后视为处于无铂间隔期，这是由于使用除吡铂以外的含Pt抗癌药进一步治疗的有效性较小，例如可能完全无效。

吡铂是细胞毒性铂化合物，其化学名称为顺-氨合二氯(2-甲基吡啶)铂(II)或者[SP-4-3]-氨合(二氯)-(2-甲基吡啶)铂(II)。名称“吡铂”已指定为此产品的美国采用的名称(United States Adopted Name，USAN)、英国批准的名称(British Approved Name，BAN)和国际非专利名称(International Nonproprietary Name，INN)。吡铂的分子式为C₆H₁₀N₂Cl₂Pt，且分子量为376.14。吡铂的结构式为：

本发明提供吡铂剂型，其包括适用于静脉内(IV)投与的优选无菌、优选等渗的水溶液。所述溶液含有水、浓度为约0.3-0.75mg/mL(例如，约0.75-1.0wt.％，或约0.5mg/mL)的吡铂和张力调节剂(例如NaCl)。优选地，溶液中不采用防腐剂。溶液密度为1.005g/mL。

表1.吡铂静脉内输注的定量组成

成份	功能
		吡铂	活性成份(0.5mg/ml)
氯化钠，USP	张力调节剂(0.9％)
		注射用水，USP	溶剂

本发明者已认识到，向患有对一线有机铂疗法无反应或有反应但接着在停止一线疗法后45天时期内进展的SCLC的患者群体投与吡铂(例如通过静脉内投与)在抑制SCLC的进一步进展和/或延长患者的生命方面将是有利的。对一线治疗无反应或有反应接着在90天内进展的SCLC在实例2中称为“难治性”SCLC。最初对一线疗法有反应且接着在45天内进展的难治性SCLC的子组称为“早期复发性”SCLC。最初对一线疗法有反应、接着在91-180天时期期间进展的癌症也可称作非难治性SCLC。

在初始铂药物疗法后，可以在从每剂量约60mg/m²到约150mg/m²范围内的剂量投与吡铂，已确定所述剂量是SCLC二线治疗的最大耐受剂量。这些剂量单位是指以毫克/平方米体表面积表示的量。

在本发明的另一实施例中，可使用吡铂结合最佳支持性护理(BSC)方案治疗患有SCLC的患者，且在吡铂疗法已完成后BSC可持续一段时间。在本发明的实施例中，使用吡铂治疗且患有进展性疾病的患者并未从进展开始使用三线辅助疗法治疗长达约1年(例如，长达约60天)。用于向个体提供BSC的普通指南是基于用于SCLC和姑息性护理的NCCN指南(NCCN姑息性护理指南，2007)。在另一实施例中，吡铂可为投与给所选进行治疗的患者的唯一含Pt化学治疗抗癌药，且优选地其是投与患者的唯一抗癌药。在另一实施例中，特别是如果选择吡铂用于一线或初始化学疗法，那么其可与其它不含Pt抗癌药组合使用，如(例如)在2003年9月4日提出申请且以引用方式并入本文中的第10/276,503号美国专利申请案中所揭示。此些药剂可包含那些作为用于“辅助化学疗法”中所揭示者，如下文所揭示。

本发明进一步包含治疗SCLC的方法，其中在投与吡铂之前，向患者投与有效镇吐量的5-HT₃受体拮抗剂和地塞米松，从而减小可伴随有机铂化合物的投与的恶心和呕吐副作用。可用于本发明的5-HT₃受体拮抗剂的实例是昂丹司琼(ondansetron)。

实例1.II期研究

对共同地患有SCLC的患者实施吡铂单一疗法的II期研究，所述患者患有无反应SCLC、或对一线疗法有反应但接着在完成一线疗法90天内进展的SCLC或91-180天进展性疾病(如本文所定义)。使用吡铂以150mg/m²静脉内给予的剂量每21天经1-2小时时期来治疗具有可测量疾病的77名患者的队列，所述患者包含44名SCLC对于一线有机铂化学疗法(顺铂、卡铂或奥沙利铂)无反应者和27名SCLC在停止一线疗法后90天内复发者以及6名患有91天到180天进展性SCLC的患者。吡铂是以无菌等渗0.5mg/mL水溶液形式提供用于IV输注。

患者接受1-10个循环的吡铂。所投与剂量循环的中值为2且剂量循环的平均数为3。使用NCI CTCAE对不良事件(AE)进行分级。任何严重程度的最常报导AE展示在下表2中。不存在3级或4级神经毒性、耳毒性或肾毒性。不存在治疗相关性死亡。

表2.安全性

每6周使用RECIST准则评价肿瘤反应。在77名患者中，3名患者(4％)具有部分反应(PR)，33名患者(43％)具有稳定疾病(未证实的PR+SD)且36名患者(47％)具有进展性疾病。77名患者中的疾病控制率为47％。中值总存活期为27周(77名中的63名患者有死亡事件；95％CI＝21-33周)。1年存活率为16.9％(95％CI＝11-28)。中值无进展存活期为9.1周(77名中的71名患者有进展事件；95％CI＝7-12周)。吡铂单一疗法可产生与有利地使用其它所报导用于SCLC的治疗选项相当的中值存活期且具有减小的毒性分布曲线。

剂量减小

在第1个和第2个循环的第11天到第15天之间获得一次具有分类计数的白血球计数(WBC)和血小板计数和血红蛋白以测定是否存在血液学毒性。如果观察到毒性，那么在每一循环中，使针对每一个体的后续剂量以30mg/m²增量减小，最多减小两次。如果绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)和血小板计数的限值不符合或适合于任一其它毒性，那么将吡铂额外延迟长达21天并减小剂量。如果出现如下所述的未解决血液学毒性，那么可延迟吡铂剂量。如果在前一循环中出现如下所述的血液学毒性、肌酸酐增加或体重变化，那么应减小吡铂剂量。一旦个体已接受剂量减小，剂量就不能再次增加。除非毒性复发，否则将以所述水平继续后续治疗，在此情形下，可使所述减小剂量进一步减小30mg/m²。将允许最多两次剂量减小。如果研究者确定剂量减小的程度应大于这些指南中所含有的减小程度，那么研究者应优先考虑保护个体的安全。类似地，如果研究者确定剂量减小应在这些指南所建议的时间之前实施，那么研究者应优先考虑保护个体的安全。

在投与吡铂之前必须获得下列血液学值：绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×10⁹/L；和血小板计数≥100×10⁹/L。如果并未满足这些准则，那么应以至少一周的间隔来实施实验室测试以观察是否达到所需实验室值。如果绝对嗜中性粒细胞计数小于0.5×10⁹/L或血小板计数小于25×10⁹/L，那么必须每周至少两次监测血液学值，直到嗜中性粒细胞和血小板计数改进到高于这些值为止。

允许最多21天来解决不符合投药准则的事件(即，直到循环的第42天)。直到第42天(计划治疗后21天)仍不符合再次投药准则的个体出于毒性原因不应再进一步治疗。

如果在前一循环期间观察到以下准则中的任一者，那么强制将剂量减小30mg/m²：

关于血液学事件：至少5天绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)＜0.5×10⁹/L；或绝对嗜中性粒细胞计数＜1.0×10⁹/L且伴有≥2级发热；或血小板计数＜25×10⁹/L；或第21天时仍未达到血小板计数＞100×10⁹/L且绝对嗜中性粒细胞计数＞1.5×10⁹/L。关于非血液学事件(恶心和呕吐或脱发除外)：3级治疗相关性毒性；或任一4级毒性。

对于具有异常血清肌酸酐的患者来说，应测定估计的肌酸酐清除率。如果经计算肌酸酐清除率＜60mL/min，那么应监测个体以确保肾功能不会进一步恶化。如果观察到肌酸酐清除率减小，那么应根据表3修改吡铂的剂量。每次投与时的剂量减小在30-60mg/m²范围内。

表3

计算的肌酸酐清除率值	剂量修改
		≥60mL/min	推荐剂量
＞40到＜60mL/min	减小30mg/m²
		＞25到≤40mL/min	减小60mg/m²*
≤25mL/min	中止使用吡铂治疗

*如果剂量减小将使患者接受＜60mg/m²的吡铂，那么所述患者应退出研究治疗。

如果与先前计算体表面积中所用的重量相比重量变化为10％或10％以上，那么需要重新计算体表面积并适当修改药物剂量。

实例2.III期研究

介绍

在无反应SCLC患者或在180天内显示进展性疾病的反应性SCLC患者(包含难治和敏感患者，如上文所定义)中，实施III期临床研究以阐释与仅最佳支持性护理(BSC)相比，吡铂单一疗法与最佳支持性护理的中值存活期优越性。

关于疾病的治疗文档

在一线疗法之前的疾病的放射治疗文档必须是可获得的，以便可针对方案合格性和分层目的来评价研究基线时的疾病状态。研究者通过比较在一线化学疗法之前、期间和之后获得的胸腔X射线或计算机断层摄影(CT)扫描来测定合格性。在筛选期间，执行基线CT或磁共振成像(MRI)扫描用于肿瘤评价。

放射科医师或研究者使用基线胸腔和腹部计算机断层摄影(CT)扫描(包含骨窗)来证实疾病的放射状态(无论是否存在可测量疾病)，并测定在进入研究时的疾病程度，包含识别靶病变(如果存在)用于后续CT扫描后的RECIST反应评估。在进入研究时无需可测量的疾病，但放射学上可评估(RE)群体中的患者需要可测量的疾病以能够评价反应率。

在进入研究之前，通过头部CT或磁共振成像(MRI)来评价脑。如果在扫描检验期间识别出脑转移，那么在随机化之前需要利用头颅放射进行治疗。具有症状性脑转移的个体在进入研究之前必须已使用放射疗法进行治疗，且必须在基线评估时无症状。

SCLC的分期

方案合格个体必须患有如下SCLC：对一线化学疗法无反应，或初始对一线疗法有反应接着在停止一线疗法后90天内复发，或对一线疗法有反应接着在完成一线含铂化学疗法后91天到180天内进展。

出于试验中患者分层的目的，根据对于一线疗法的反应将个体分层如下：

·难治性个体包含疾病对含铂一线化学疗法无反应或有反应、接着在完成一线疗法后90天内复发的个体，如上文所述。

·非难治性个体包含初始对一线含铂化学疗法有反应且接着在完成一线化学疗法后91天到180天内进展的个体。

在地理区域(欧洲(Europe)、印度(India)或南美(South America))内且根据ECOG体能状态[PS；(0或1对2)]对个体进行分层，如表4中所示。

表4.美国东岸癌症临床研究合作组织(Eastern Cooperative Oncology Group)体能状态

从进展日期直到进入研究没有时间限制。分层后，将个体中心随机化并按2∶1分配接受吡铂(每3周)加BSC或仅接受BSC。

接受吡铂加BSC的个体

在每一治疗循环之前，对血细胞计数、血清化学值和计算的肌酸酐清除率进行评价。在21天循环的第1天，吡铂的初始剂量为150mg/m²且作为1-2小时静脉内输注。

使随机化到接受吡铂加BSC组的个体在投与研究药物之前接受5-HT₃受体拮抗剂和地塞米松的镇吐药疗法，且视需要在研究药物投与后接受镇吐药。所有个体均接受BSC。在第1、2、和3个循环的第11天到第15天之间且在任一循环期间获得一次具有分类计数的白血球计数(WBC)和血小板计数，其中对于血液学毒性来说需要减小剂量。如果绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)和血小板计数的限值不符合或适合于任一其它毒性，那么将吡铂延迟长达21天并减小剂量。

每6周或每隔一个循环后执行肿瘤反应的CT扫描随访或其它评价，同时接受吡铂直到疾病进展为止。尽管推荐使用6个吡铂循环，但在超过6个循环时可使个体继续接受吡铂，只要所述个体对疗法耐受良好且没有进展性疾病即可。

在中止吡铂之后，所有个体继续接受BSC，且每3周评估一次直到死亡、研究中止或研究结束为止。

使用NCI CTCAE v3对毒性进行分级。如果绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)和/或血小板计数的方案规定限值不符合或适合于任一其它毒性，那么将疗法延迟长达21天(循环的第42天)。

在出于任何原因中止吡铂之后，可由研究者决定使用其它化学疗法来治疗个体且接着将随访观察存活期。

仅接受BSC的个体

每3周评估所有仅接受BSC的个体且使其继续接受BSC(无论疾病进展如何)，直到死亡、研究中止或研究结束为止。在每次访视时，实施体格检查且评价CBC和血清化学值。每6周执行CT扫描随访直到疾病进展为止。在整个研究中(包含疾病进展之后)监测BSC的递送。

如果疾病进展，那么可由研究者决定使用其它化学疗法来治疗个体且接着将随访观察存活期。随机化到仅接受BSC的个体不交叉接受吡铂疗法。

所有个体

个体必须具有文件记录的SCLC的放射照相证据。患有可测量或不可测量疾病的患者可纳入此方案中。使用大约6周间隔的CT扫描来监测疾病状态。

可测量病变

可测量疾病是存在至少1个可测量病变。可测量病变是那些可在至少1个尺寸中精确测量的病变，其中如果最长尺寸≥20mm那么使用常规技术，或者如果最长尺寸≥10mm那么使用螺旋CT扫描。在尽可能快要开始治疗且在开始治疗之前不超过3周时执行所有基线评估。

临床病变仅在为浅层病变(例如皮肤结节和可触及的淋巴结)时才视为可测量。

所有个体均根据方案规定的指南接受BSC治疗。此包含镇痛药、用于疼痛性骨转移的放射疗法、用于脑转移的头颅照射、用于减轻来自胸腔中病变的阻塞性症状的放射、营养支持，和治疗贫血、呼吸困难、感染、副肿瘤综合症和焦虑。

在每3周到研究者处访视期间，独立于治疗分配评估所有个体对BSC干预的需求。评价个体的一般情况以及任一AE。定期评价实验室测试(全血计数和血清化学)。根据这些评估的结果来规定或投与及时姑息干预以向所有个体提供BSC。如果引入新的化学疗法，那么将对个体随访观察存活期。

根据实验室和非实验室AE(包含SAE)的发生率来评估安全性。根据国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)通用不良事件术语准则(Common Terminology Criteriafor Adverse Events，CTCAE)分级量表第3版来评估所有AE的严重程度。

纳入准则

待纳入研究的个体必须满足在下表5中所列举的所有以下准则。

表5.纳入准则

1.组织学或细胞学诊断患有SCLC(小细胞腺癌除外)或组合SCLC/NSCLC，所述组合SCLC/NSCLC定义为SCLC与鳞状细胞癌、腺癌或大细胞癌的混合。

2.之前实施1次且仅1次在NCCN指南范围内的针对SCLC的含顺铂或卡铂的化学疗法方案，如下文所展示。

3.SCLC的放射学证据显示，从未有反应或在完成一线疗法后90天内进展(难治性)；或初始对一线疗法有反应但在完成治疗后在91天到180天之间进展(在第91天到180天内进展)。

4.优选在随机化之前14天内(如果需要，允许最多21天内)用对比剂对头部、胸腔和腹部(包含肾上腺和全部肝脏)进行CT扫描。在对比剂过敏的情形下可接受MRI。必须根据基线CT或MRI扫描记录存在或不存在符合RECIST的可测量疾病。

5.患有脑转移的患者必须已经脑照射治疗。只有患有无症状性脑转移的患者适合于此研究。

6.在随机化之前3天内ECOG PS为0、1或2。

7.在随机化之前3天内预期寿命为至少8周。

8.自从最近一次既往化学疗法剂量后必须已经过至少21天，且有证据表明血液恢复。

9.自从最近一次既往放射疗法剂量后必须已经过至少14天。

10.除了放置静脉接入装置或支气管镜检查以外，自从既往手术必须已经过至少14天。

11.个体必须自既往疗法的所有非血液学不良反应(脱发除外)恢复至≤1级毒性。

12.年龄18岁或超过18岁。

13.ANC≥1.5×10⁹/L。

14.血小板计数≥100×10⁹/L。

15.血红蛋白≥90g/L(9g/dL)(允许输液以实现此血红蛋白含量)。

16.如果涉及肝，那么天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和乳酸脱氢酶(LDH)水平≤2.5倍的正常上限值(ULN)或≤5倍的ULN。

17.胆红素≤1.5倍的ULN。

18.血尿素氮(BUN)≤1.5倍的ULN(血容量减少的个体可补水以实现此BUN)。

19.肌酸酐清除率≥50mL/min，如通过科克罗夫特-高尔特(Cockcroft-Gault)公式所计算。

20.育龄女性的妊娠测试(血清或尿)必须为阴性。有性行为的育龄夫妇必须同意在化学疗法期间和化学疗法后3个月中使用适当的节育方法。

21.签署知情同意书。

排除准则

符合下表6中所列举的以下准则中的任一者的个体应排除在研究以外。

表6.排除准则

1.在既往放射疗法中，包含≥30％的骨髓。

2.仅有胸腔积液作为SCLC的放射学证据。

3.未治疗或症状性脑或中枢神经系统(CNS)转移。

4.2级或2级以上周围神经病变。

5.重大心脏病，其定义为在随机化之前3个月内的心肌梗塞、由纽约心脏学会(NewYork Heart Association)分类为III类或IV类的充血性心力衰竭、不受控制的心律不齐、控制不佳或不稳定的咽峡炎或急性缺血的心电图证据。

6.可能潜在地干扰根据此方案的研究治疗的完成的严重医学或精神病学疾病，例如，感染发作期(active infection)、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎等。

7.在随机化之前30天内使用其它研究药物。

8.母乳喂养。

9.在5年内具有任一其它恶性肿瘤史，但经治疗非黑色素瘤皮肤癌或子宫颈原位癌除外。

研究药物的中止

出于下表7中所列举的以下原因中的任一者，个体中止接受吡铂。

表7.中止准则

1.在1个或1个以上循环后记录有进展性疾病。

·继续BSC并评估。

2.在CT记录的进展之前出现症状恶化。

·获得CT扫描以用文件证明放射照相疾病状态。

·继续BSC并评估。

3.不可接受的毒性

a)对剂量减小无反应的毒性。

b)毒性使下一治疗循环延迟超过21天(研究药物循环之间允许最多42天)。

·继续BSC并评估。

4.妊娠或不能使用适当的节育。

·继续BSC并评估。

5.医师的决定，即在CT记录的进展或症状恶化之前改变疗法是否对个体最为有利。

·如果疗法的改变包含全身性化学疗法，那么推荐使用BSC且将对个体随访

观察存活期。

·如果疗法的改变不包含全身性化学疗法，那么继续BSC并评估。

6.患者的决定，即如果个体在CT记录的进展之前出于任一原因请求中止或撤回同意书。

·如果患者决定中止使用研究药物进行治疗，那么继续BSC并评估。

·如果患者决定中止参与研究，那么推荐使用BSC且将对个体随访观察存活期。

7.不能遵守方案。

·推荐使用BSC且将对个体随访观察存活期。

8.个体失访。

9.个体死亡。

中止研究

出于下表8中所列举的原因中的任一者，个体可中止参与研究。在个体中止研究时，推荐使用BSC且将对个体随访观察存活期。

表8.研究中止

1.决定开始包含全身性化学疗法的新疗法。

2.患者决定，即如果个体出于任一原因请求中止或撤回同意书。

3.不能遵守方案。

4.个体失访。

5.个体死亡。

在表7和8中引用的在吡铂疗法后或在BSC方案后的“全身性化学疗法”或“额外化学疗法”也可称作“三线疗法”。此疗法可进一步包含使用一线疗法中所用的药物(包含卡铂和顺铂)进行治疗。卡铂可作为单一药剂使用，或与第二不含铂药剂(例如环磷酰胺(Cy))、任选地与以下药剂组合使用：阿霉素(adriamycin)和/或长春新碱和/或表柔比星(epirubicin)、紫杉烷(taxane)、紫杉醇(taxol)、伊立替康、洛莫司汀(lomustine)、吉西他滨、长春新碱(例如CEV)、依托泊苷(Ep)或其任一组合。顺铂可与伊立替康、Cy、洛莫司汀、吉西他滨(Gem)、尼妥珠单抗、Ep、紫杉烷、紫杉醇、温诺平(navelbine)(Nv)和/或Ep组合使用。用于三线疗法中的其它化学治疗剂包含多柔比星(单独使用和与Cy和任选地长春新碱(Vn)、Nv、FAU、洛莫司汀和/或甲氨蝶呤(methotrexate)一起使用)、伊立替康、洛莫司汀、吉非替尼(gefitinib)、硫酸肼、甲氨蝶呤、紫杉烷(例如多西他赛和/或紫杉酚)、伊立替康、托泊替康(和其它拓扑异构酶I或II抑制剂)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)(例如尼妥珠单抗与顺铂组合)、西妥昔单抗(cetuximab)、吉西他滨(Gem)、长春瑞滨(vinorelbine)(任选地与依托泊苷相组合)或仅Ep。本文所提供的药剂或用于治疗癌症的任一药剂可组合或单独用于疗法中，举例来说，Vn可与阿霉素组合投与；环磷酰胺可与阿霉素和长春新碱(CAV)组合投与；环磷酰胺可与多柔比星和Ep(CDE)和任选地洛莫司汀(CCNU和CDE)一起投与；环磷酰胺可与表柔比星和长春新碱一起投与；温诺平可与Ep组合投与；或者环磷酰胺可与长春新碱一起投与。

此些疗法可使某些患者的预期寿命增加超过使用二线吡铂和/或BSC而未使用三线疗法时所实现的预期寿命。然而，此化学疗法在某些患者中可能是禁忌，或者患者可选择不接受额外化学疗法。

用于SCLC的一线化学疗法

所有患者均接受符合NCCN指南的一线含铂疗法(表9)。

表9.根据NCCN肿瘤学实践指南(NCCN Practice Guidelines in Oncology)v.1.2006

用于小细胞肺癌的化学疗法原理

*只有在同时投与放射疗法时推荐此较低剂量的顺铂用于局限期疾病。否则，化学疗法的剂量应为推荐用于广泛性疾病的剂量。出于方案合格性的目的，AUC＝5的卡铂剂量将是可接受的(尽管并不推荐或并非优选的)，且依托泊苷可已在第1-3天以2倍于所推荐静脉内途径的剂量经口给予。

所有患者均已接受基于顺铂和/或卡铂的一线疗法。

患有进展性疾病的患者必须已接受至少2个循环的一线疗法才视为难治性的。

患有稳定疾病的患者必须已接受至少3个循环的一线疗法才视为难治性的。

随机化

使用中心2∶1分区组和分层随机化方案使个体随机接受吡铂加BSC或仅BSC。将在个体的地理区域内根据个体对一线疗法的反应和根据ECOG PS对每一个体进行分层，如下表10中所述。

表10.个体的分层

1.地理区域

·欧洲

·印度

·南美。

2.对一线疗法的反应

将通过考虑从诊断直到筛选用于此方案的放射性检验来测定对一线疗法的反应。对于患有可测量疾病的患者来说，应利用RECIST来界定反应和进展。对于没有可测量疾病的患者来说，新病变是进展的证据。另外，先前已知病变的进展或已知病变对待接受的一线疗法的反应在放射性检验中必须“非常显著”。如果疾病进展无论如何都不明显，那么应将个体归类为患有稳定疾病。

·难治性＝疾病对一线含铂化学疗法无反应或在完成一线含铂化学疗法后90天内复发的患者。此包含如下患者：在三个以上的一线化学疗法循环后稳定，或在至少两个一线化学疗法循环后有反应且接着在完成一线化学疗法后90天内进展。

·非难治性＝初始对一线含铂化学疗法有反应但在完成一线含铂化学疗法后的90天到180天之间复发的患者。

3.ECOG PS

·0或1

·2。

所招募群体的人口统计和既往治疗在下表11中给出：

表11

吡铂

剂量

此是使用盲式随机化方案的开放性研究。将所有个体随机化以接受吡铂加BSC，其中在第一个21天循环的第1天接受150mg/m²吡铂且经1-2小时投与。由于下文所规定的毒性，用于每一个体的后续剂量可每一循环减小30mg/m²的增量。所投与剂量必须在目标剂量的5％以内。如果减小剂量，那么随后不再增加任一个别个体的吡铂剂量。

起始剂量是基于从基线时个体的高度和重量计算的体表面积(BSA)。使用小数点后一(1)位的个体的实际重量来计算体表面积。将BSA记录到小数点后两位以用于计算研究药物的剂量。使用如下莫斯特勒(Mosteller)方程式：

后续循环使用针对起始剂量计算的BSA。如果个体重量改变10％或10％以上，那么重新计算BSA并相应地调节剂量。

吡铂的处理和准备

吡铂是作为包装在中性(I型)玻璃注射小瓶中的IV输注用0.5mg/mL无菌等渗水溶液提供，所述小瓶的标称体积为200mL。小瓶经ETFE共聚物涂覆的氯化丁基橡胶塞和易拉卷边密封(flip-off crimp seal)来密封。对于0.5mg/mL调配物来说，每毫升的重量为1.005g。

将吡铂小瓶在个别包装的容器中供给研究地点以使溶液避光。在运送到每一临床地点期间，监测纸板容器的温度。每一小瓶打算仅使用一次。

稳定性和储存

在由USP限定的受控室温(20℃到25℃)的条件下储存时，小瓶中的0.5mg/mL吡铂的指定存架寿命为至少24个月。USP受控室温条件允许具有在药房、医院和仓库中通常所经历的温度偏移(在15℃与30℃之间)。假如温度一般保持在所允许范围内，那么允许4℃到40℃的瞬间偏差，只要其不会持续超过24即可。在储存期间，药物必须避光。

投与吡铂

吡铂是作为即用型调配物供应。将小瓶内容物转移到用于投与的适合的袋中。在材料避光时，确立调配物与乙烯乙酸乙烯酯(EVA)输注袋、聚氯乙烯(PVC)输注管和聚丙烯注射器的相容性。将调配物与典型投与设置的相容性设定为在覆盖的输注袋中8小时。

产品是高度光敏的且在准备和投与期间袋必须避光。产品不应曝露于环境光超过1小时。与其它铂络合物一样，应避免与铝接触。

吡铂调配物中不存在防腐剂或抑菌剂。因此，应在无菌条件下转移吡铂。溶液在从小瓶取出后8小时内应全部使用或丢弃。

尽管不需要治疗前喝水，但吡铂只给予具有适当的流体和电解质平衡的个体。

通过周围静脉或中心静脉来投与吡铂。推荐经1小时投与吡铂，但如果临床上有指示(例如考虑到容量过度负荷)，可按医师判断将此延长到2小时。不需要同时投与静脉内(IV)流体(例如生理盐水)。

镇吐药疗法

接受吡铂的所有个体在即将进行化学疗法之前接受8mg昂丹司琼(IV)(或可比的5-HT₃抑制剂)加8mg或12mg地塞米松(IV或经口)(或等效皮质类固醇)的镇吐药疗法。个体还应在治疗后视需要接受镇吐药疗法达若干天，其可包含口服劳拉西泮(lorazepam)(安定文

)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)(普鲁氯嗪)或类似药剂，如在临床上所指示用于克服性恶心和/或呕吐者。如果使用这些措施不能控制呕吐，那么在第二循环中增加昂丹司琼的剂量。如果仍不能控制，那么可在第三循环开始时添加阿瑞吡坦(aprepitant)。

循环个数

尽管推荐使用疗法的6个循环，但个体可继续治疗循环，只要其并未进展且只要继续耐受疗法即可。如果疾病进展或出现不可接受的毒性，那么个体不再进行治疗。

吡铂剂量修改

剂量延迟和减小

如果出现未解决毒性，那么延迟吡铂的剂量，如此章节和下表12中所阐述。

表12.剂量修改

允许最长延迟21天以解决不符合投药准则的事件(即，延迟到循环的第42天)。直到第42天(计划治疗后21天)仍不符合再次投药准则的个体出于毒性原因应从利用研究药物的进一步治疗退出，但应继续接受BSC的研究。

剂量减小

如果在前一循环中出现血液学毒性、肾功能降低或显著非血液学毒性，那么将吡铂剂量减小30mg/m²的增量。

一旦减小个体的剂量，剂量不可以再次增加。除非毒性复发，否则在此减小剂量水平下继续后续治疗，在此情形下此减小剂量可进一步减小30mg/m²。

在吡铂治疗之前所需的血液学值

在投与吡铂之前获得以下血液学值：(a)ANC≥1.5×10⁹/L；(b)血小板计数≥100×10⁹/L；和血红蛋白≥80g/L(8.0g/dL)。

如果不符合这些准则，那么以最小一周的间隔重复实验室测试以观察是否达到所需实验室值。如果绝对嗜中性粒细胞计数小于0.5×10⁹/L或血小板计数小于25×10⁹/L，那么每周至少三次监测血液学值直到嗜中性粒细胞计数和血小板计数升高超过这些值为止。

允许最长延迟21天以解决不符合投药准则的毒性(血液学或非血液学毒性)(即，延迟到循环的第42天)。直到第42天(计划治疗后21天)仍不符合再次投药准则的个体出于毒性原因应从进一步吡铂治疗退出，但应继续接受BSC的研究。

所需的剂量减小

如果在前一循环期间观察到表13中所列举的以下准则中的任一者，那么应强制将剂量减小30mg/m²。

表13.剂量减小

·血液学事件：

-至少5天ANC＜0.5×10⁹/L

-ANC＜1.0×10⁹/L，且伴有≥2级发热(＞39℃)

-血小板计数＜25×10⁹/L

-血红蛋白＜65g/L(6.5g/dL)

-第21天血小板计数＜100×10⁹/L

-第21天ANC＜1.5×10⁹/L

-第21天血红蛋白＜80g/L(8.0g/dL)

·非血液学事件(脱发除外)：

-3级治疗相关性毒性

-任何4级毒性

-3或4级恶心或呕吐，同时接受推荐的镇吐药治疗

·肾功能降低：

-如果观察到肌酸酐清除率减小，那么应根据下表14来修改吡铂的剂量。

表14.吡铂的剂量减小与

计算的肌酸酐清除率

潜在毒性的管理

吡铂关于潜在神经毒性和肾毒性具有优良的安全分布曲线。然而，在给予吡铂的个体中观察可能会发生这些事件。

如果临床上指示，那么开始针对任一药物相关性毒性的支持性护理措施和症状性治疗。

吡铂只给予具有适当的流体和电解质平衡的个体。血容量减少的个体可再次补水且再次测定血清肌酸酐和BUN水平。如果观察到肌酸酐清除率减小，那么需要减小剂量。

血液学毒性

首先使用支持性临床护理(如果适当)且其次使用后续剂量减小(如上文所详述)来管理血液学毒性。

如果血小板计数小于50×10⁹/L(与临床出血相关联)或血小板计数小于10×10⁹/L(在不存在临床出血时)，那么推荐血小板输注。

在严重嗜中性白血球减少症发作后，减小吡铂剂量是首要的治疗选择。投与吡铂之后，发热性嗜中性白血球减少症并不常见。在处于感染相关联并发症高风险中的个体中，容许使用造血集落刺激因子(例如G-CSF)治疗，如NCCN指南中所概述。如果使用集落刺激因子，那么每3天监测血细胞计数并持续，只要ANC保持小于0.5×10⁹/L。可使用输血(对于所有个体)或促红细胞生成素(仅对于随机化以接受吡铂的个体)来治疗贫血。

合并用药

应避免使用可造成出血事件的合并用药(例如水杨酸乙酰酯)，此与标准临床实践一致。

最佳支持性护理(BSC)

利用以下通用指南向个体提供BSC且所述指南是基于关于SCLC和姑息性护理的NCCN指南，第2版(2006)，如下表15中所展示。

表15.BSC

1)镇痛

a.视需要，利用用于非麻醉性或麻醉性镇痛剂的处方进行疼痛评价。

b.管理镇痛药的毒性，包含便秘、恶心和/或胃炎。

2)放射疗法

a.用于疼痛性骨转移或将要骨折(impending fracture)的姑息性放射疗法。

b.用于脑转移的头颅照射。

c.针对症状性或临床上重大疾病的胸腔病变的局部放射疗法。

3)呼吸困难的治疗

a.胸腔积液的胸腔穿刺术或胸膜固定术。

b.局部放射疗法，如果减轻阻塞看来是可行的。

c.支气管扩张剂。

d.治疗心包积液。

e.氧疗法。

f.用于咳嗽和呼吸困难的鸦片类药物(Opioid)。

4)感染的治疗

a.视需要，将投与抗生素以用于肺炎、支气管炎和其它感染。

5)与副肿瘤综合症相关联的症状的治疗

a.将液量限制、盐水输注和/或地美环素(demeclocycline)用于与不适当抗利尿激素分泌有关的低钠血症。

b.针对库兴氏综合症(Cushing′s syndrome)的肾上腺抑制。

c.神经学损伤的管理。

6)脊髓压迫症

a.如果症状暗示有即将脊髓压迫症，那么实施体格检查和放射照相评估。

b.针对脊髓压迫症的适当治疗。

7)营养支持

a.视需要，营养支持。

8)抑郁、焦虑和压力的管理

a.视需要，管理抑郁、焦虑和/或压力。

9)贫血的管理

a.使用输血(对于所有个体)或者可仅对于接受吡铂的个体使用促红细胞生成素将血红蛋白维持在可接受范围内(即，90-110g/L)。

监测可能干扰BSC的临床事件(如上文所列举种类中所列示)的频率，以确保向所有个体提供同等强度和尽力的支持性护理，不管治疗分配如何。

研究评价

筛选

筛选程序列举在下表16中。除非另有注释，否则所有筛选程序应在随机化之前14天内完成。

表16.筛选程序

1.一般病历。

2.SCLC病史：

·诊断阶段的文档；包含诊断测试和其用于确定诊断阶段的结果。

·既往化学疗法方案。

·既往放射，包含范围、总剂量、分级方案。

·来自所有放射性检验或在此方案的诊断与基线CT扫描之间实施的其它研究的关键结果。

3.彻底的体格检查。

4.生命体征，包含脉搏、血压(心脏收缩/心脏舒张)、呼吸速率和温度。

5.高度(cm)。

6.重量(kg，记录到小数点后1位)。

7.使用实际体重根据以下公式计算的体表面积(到小数点后2位)

也可使用以下网址：www.thedrugmonitor.com/BSA-calculator.html进行计算

8.ECOG PS

9.记录合并用药。

10.临床实验室测试：

·具有分类计数的白血球计数(WBC)、血红蛋白(Hgb)和血小板计数。

·血清化学：BUN、肌酸酐、葡萄糖、钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、钙、磷、尿酸、总胆红素、碱性磷酸酶、LDH、血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(SGOT)/AST、血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)/ALT、白蛋白、总蛋白和镁。

·计算的肌酸酐清除率尿分析：使用试纸，如果试纸读数异常，利用显微镜检验。

·针对育龄女性的妊娠测试(血清或尿)。

11.心电图。如果有来自此前30天的既往研究可用，那么此项可省略。

12.肿瘤评估：

·用对比剂对头部、胸腔和腹部(包含整个肝脏和肾上腺)实施CT。如果个体不耐受对比剂，实施无对比剂的胸腔CT以评估肺实质且实施有对比剂的MRI以评估胸腔和腹部。

-如果有来自此前21天的研究可用，那么无需重复CT/MRI扫描。

·将疾病记录为可测量或不可测量，如由RECIST所定义。可测量疾病定义为在筛选时具有至少1个靶病变。所有可测量病变(最多每个器官最多5个病变且总共10个病变，其代表所有涉及的器官)应识别为靶病变，且在基线时测量并记录最长尺寸(LD)。应基于病变大小(具有最长尺寸的病变)和精确重复测量的适合性来选择靶病变。靶病变必须在既往放射疗法的区域以外，或者如果在既往放射区域内，那么必须展示为正扩大，或是新病变。应计算所有靶病变的最长尺寸的总和(SLD)并报告为基线SLD。基线SLD应作为表征目标肿瘤反应或进展的参考。

·应将所有其它病变(或疾病位点)识别为非靶病变且应在基线时记录。无需测量这些病变，但应在整个随访中记录每一者存在还是不存在。必须审查CT扫描的骨窗以识别骨转移。

13.资格核对清单。纳入和排除准则。

在吡铂组中个体的第1个循环前

这些评估必须在治疗之前在第1个循环的第1天完成：

1.重量。

2.生命体征。在输注结束时将再次测量生命体征。

3.ECOG PS

如果在第1个循环治疗的3天内完成针对筛选过程的以下评估，那么其无需重复。

1.简化的体格检查。此由以下各项的检验组成：颈部、胸腔、腹部，和由先前检验、间隔症状、体征、实验室或放射照相数据指示的任一异常区域。

2.具有分类计数的白血球计数(WBC)、Hgb和血小板计数。

3.血清化学：BUN、肌酸酐、葡萄糖、钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、钙、磷、镁、尿酸、总胆红素、碱性磷酸酶、LDH、SGOT/AST、SGPT/ALT、白蛋白、总蛋白。

对吡铂组中个体的治疗中评估

在第1、2、和3个循环和需要剂量减小的任一循环的循环中

待在第1、2、和3个循环的第11天到第15天之间且在由于血液学毒性而需要剂量减小的任一循环期间获得一次具有分类计数的白血球计数(WBC)、Hgb和血小板计数。

如果血小板计数＜100x10⁹/L或ANC＜1.5×10⁹/L，那么应以最小一周的间隔重复实验室测试以观察是否达到所需实验室值。如果ANC＜0.5×10⁹/L或血小板计数＜25×10⁹/L，那么每周至少三次监测血液学值直到嗜中性粒细胞计数和血小板计数升高超过这些值为止。

从第2个循环开始每一治疗循环之前

每3周实施表17中的评估。如果治疗由于毒性而延迟，那么根据最初地计划(即，最后一次吡铂剂量后3周)进行评估。接着至少每周重复项目1-7，包含在即将下一次吡铂剂量之前实施。对于血清化学来说，只有那些异常者需要重复。

表17.治疗期间的评估

1.不良事件查询。

2.简化的体格检查。此由以下各项的检验组成：颈部、胸腔、腹部、周围神经和由先前检验、间隔症状、体征、实验室或放射照相数据指示的任一异常区域。

3.生命体征，包含脉搏、血压(心脏收缩/心脏舒张)、呼吸速率和温度。

4.重量。如果重量变化为10％或10％以上，那么重新计算用于研究药物剂量的BSA。

5.ECOG PS。

6.合并用药查询。

7.具有分类计数的白血球计数(WBC)、Hgb和血小板计数。

8.血清化学：BUN、肌酸酐、葡萄糖、钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、钙、磷、尿酸、总胆红素、碱性磷酸酶、LDH、SGOT/AST、SGPT/ALT、白蛋白和总蛋白。

9.所计算的肌酸酐清除率。

10.在第1、2、和3个循环期间，和此后在由于血液学毒性而减小化学疗法剂量的任一循环期间：在第11天到第15天之间获得一次具有分类计数的WBC、Hgb和血小板计数。

11.视需要，根据地域实践，对育龄女性实施妊娠测试。

在每隔一个治疗循环结束时(在第3、5、7个循环等之前)

表18.治疗期间的评估

1.尿分析：使用试纸，如果试纸读数异常，使用沉淀物的显微镜检验。

2.胸腔和腹部CT，如在基线时所执行。应在每隔一个化学疗法循环之前(大约每6周)执行基线时存在的所有已知肿瘤位点(包含脑)的评估，同时个体继续接受吡铂。必须评价可测量和不可测量病变二者的反应或进展，且必须用文件证明新的病变。必须测量并记录靶病变以用文件证明反应为完全反应(CR)或部分反应(PR)，或者疾病是稳定(SD)还是已进展(PD)。肿瘤状态和病变的评价应利用与基线评价所用相同的方法。由研究者和放射科医师或审查CT扫描的2名放射科医师并使用RECIST来实施疾病反应或进展的放射性测定。

3.视需要，使用额外诊断程序来充分评价可指示PD的任一新症状或体征(例如，骨扫描)。

对仅BSC组的个体和出于任一原因已中止吡铂的个体的评价

表19.每3周的评估

1.简化的体格检查，包含检验胸腔、颈部、腹部、周围神经和基线时的任一系统异常。

2.用于AE查询的间隔病历。

4.ECOG PS。

5.合并用药查询。

6.重量。

7.具有分类计数的白血球计数(WBC)、Hgb和血小板计数。

每6周评估直到文件证明的进展为止

表20.6周评估

1.胸腔和腹部(包含整个肝脏和肾上腺)的CT。每6周执行基线时所存在的所有已知肿瘤位点(包含脑)的评估，直到文件证明有进展为止。评价可测量和不可测量病变二者的反应或进展，且必须用文件证明新病变。必须测量并记录靶病变以用文件证明CR、PR、SD或PD。肿瘤状态和病变的评价应利用与基线评价所用相同的方法。

2.视需要，使用额外诊断程序来充分评价可指示PD的任何新症状或体征(例如，骨扫描)。

存活随访

如果个体决定中止参与研究，不能遵守方案，或者如果个体开始另一化学疗法方案，那么将其视为处于存活随访状态。每个月通过电话与其联系，除非明确地撤回存活随访的同意书。在存活随访期间，收集关于个体可接受的任一抗癌疗法的信息，并用文件证明个体的存活状态。对于CRF并不收集体格检查、实验室评估、不良事件、合并用药和医学程序，且不需要进一步的CT扫描。

终点的定义和主要终点的评估准则

总存活期：从随机化日期到因任一原因死亡的日期来测量。对于不知道已经死亡的每一个体来说，总存活持续时间将设限在最后一次确认患者存活的日期。

次要终点

具有目标反应的个体的比例：以获得CR或PR放射学证据的个体的比例来测量。对于此分析，将包含分析群体中所有不符合RECIST针对CR或PR所规定准则的个体，就像这些个体无反应一样。反应的分类使用从开始研究药物起所记录的最佳总反应。目标反应需要确认检查以用文件证明在至少4周后的反应。

具有疾病控制的个体的比例：以获得CR、PR或SD放射学证据的个体的比例来测量。对于此分析，将包含分析群体中所有不符合RECIST针对CR、PR或SD所规定准则的个体，就像这些个体已进展一样。完全反应和PR需要确认检查以用文件证明在至少4周后的反应。进入研究后，通过以不小于6周的最小间隔的CT扫描随访来用文件证明稳定疾病；此不需要确认检查。

反应持续时间：从个体首次符合反应准则的日期到个体发生进展(放射性或症状性)、或直到因任一原因而死亡的日期测量。对于还不知道已进展或死亡的每一个体来说，反应持续时间设限在最后一次得知个体存活且无进展的日期。

无进展存活期：从随机化日期到个体发生进展的日期(放射性或症状性)、或直到因任一原因而死亡的日期测量。对于还不知道已进展或死亡的每一个体来说，PFS设限在最后一次得知个体存活且无进展的日期。

由研究者和/或当地放射科医师使用RECIST来测定对继续使用研究药物的放射照相疾病状态的确定和对反应或进展的分析。

安全性

不良事件(AE)

AE的定义遵循ICH E6：GCP标准5(GCP Step 5)，统一的指南(Consolidated Guideline)1.5.96，1998年4月版：

AE是在随机化后发生且未必与研究药物具有因果关系的任一不利医学事件发生。因此，AE可为暂时地与研究药物使用相关联的任一不利且不希望的体征(包含异常实验室发现)、症状或疾病，不管是否与研究药物有关。

意想不到的AE是在投与研究药物后发生的任一AE，其特定性或严重程度与当前研究者手册(Investigator′s Brochure)不一致。

实验室异常只在其与临床后遗症相关联或需要治疗性干预时才报告为AE，所述治疗性干预包含延迟吡铂的投与或减小所投与吡铂的剂量。

研究者或其指定人员将从随机化开始追踪个体的AE直到死亡、研究中止或研究结束。通过比较在“药物安全期”期间2个治疗组的安全群体之间的AE的频率、严重程度和性质来评价吡铂的安全性。

分级和与研究药物的关系

将使用NCI CTCAE v3.0对在研究期间发生的不良事件进行分级。根据以下表对未包含在CTCAE中的不良事件进行分级。

表21.CTCAE中未包含的不良事件的毒性分级

与测试药剂的关联性或相关性将如下所述识别：

·不相关：未暴露于研究产品，或者AE的发生在时间上并不合理地相关，或者事件易于且更有可能由患者的临床状态或由投与患者的其它治疗模式来解释。

·可能(Possibly)相关：由药物投与推断合理的时间顺序；但可能是由于患者的临床状态或投与患者的其它治疗模式而产生。

·很可能(Probably)相关：研究治疗与AE在时间上合理地相关，且相对于其它原因AE更有可能由暴露于研究产品来解释，或者研究产品是AE最可能的原因。

严重不良事件(SAE)

SAE定义为可引起下表22中所列举后果中的任一者的任一AE。

表22.严重SAE

1.死亡。

2.危及生命的不良经历。

3.住院患者住院或住院时间延长。

4.持久的或严重失能/无能。

5.先天畸形/出生缺陷。

6.可能不会导致死亡、危及生命或需要住院的重要医学事件在基于适当医学判断时可视为SAE，其可危害个体且可需要医学或外科干预以预防此定义中所列举后果中的一者。

统计学和分析计划

缺失数据和不完整数据的处理

将查询缺失数据。如果不能获得数据，那么应针对在主要或次要终点的分析中未使用的所有数据预先规定缺失数据的惯例。将不输入针对任一缺失的主要或次要终点变量的数据。

将对由个体因除疾病进展或死亡以外的原因而终止研究的个体的不完整数据进行设限以进行时间-事件(time-to-event)分析。不管个体中止研究的原因为何，研究者必须尽可能合理的获得所有个体的存活信息。对于失访或在数据截止时还不知道死亡的每一个体来说，总存活时间将设限在最后一次得知其存活的日期。

用于分析的群体

意向治疗(ITT)群体包含随机化治疗组中的所有随机化个体，不管个体是否接受任一研究药物。

将此群体用于所有效能终点。

可放射性评估(RE)群体包含符合以下准则的所有随机化个体：(a)在基线时具有可测量疾病(使用RECIST)；和(b)具有至少一种可评估的基线后肿瘤评价。将此群体用于除PFS外的次要反应终点。

效能分析

表格式结果主要根据治疗组显示。可能有一些表格也根据治疗组内的地域、循环或分层因素来显示信息。将绘制卡普兰迈耶图(Kaplan Meier plot)以用于时间-事件分析。

主要终点

主要终点是总存活期。在ITT群体中执行此终点的主要分析。使用卡普兰迈耶方法来汇总治疗组的总存活期。

使用双侧分层对数秩测试以α＝0.05显著性水平(经调节用于中期分析)来评估2个治疗组之间总存活的差异的主要测试。根据以下规定的分层因素对测试进行分层：(a)地理区域(欧洲与印度与南美)；(b)对既往疗法的反应(难治性与在91天到180天内进展)；(c)基线时的ECOG PS(0或1与2)；和/或(d)年龄≥50岁。还评估如下患者子组的体能：(a)对一线疗法无反应的患者，(b)对一线疗法无反应或对一线疗法有反应且接着在45天内复发的患者，和(c)未接受研究后(三线)化学疗法的患者。

额外支持性分析将包含分层因素的对数秩测试和总存活的Cox比例风险回归分析以研究分层因素对存活的影响。如果认为适当，可探索性研究其它预后因素。将使用双侧测试以α＝0.05显著性水平评估所有支持性分析。

次要终点

反应终点分析将使用疾病反应或进展的测定，如由研究者和/或当地放射科医师使用RECIST所测定。

将评价在ITT和RE群体中实现目标反应的个体比例和实现疾病控制的个体比例。将呈现治疗组的这些终点以及95％置信区间。将使用费希尔氏确切测试(Fisher′s exacttest)来比较治疗组之间的每一比例。

将使用逻辑回归来研究分层因素对这些终点中的每一者的影响。如果认为适当，可探索性研究其它预后因素。

将在ITT和RE群体中评价反应的持续时间，且将在ITT群体中评价PFS。将使用卡普兰-迈耶方法评价这些时间-事件终点，且将使用分层对数秩测试对两个治疗组之间的差异进行比较。

将使用双侧α＝0.05来评估所有统计学测试。

安全性分析

安全性将主要通过在“药物安全期”期间比较2个治疗组的安全性群体之间的AE的频率、严重程度和性质来进行评价。针对基线的任一比较将使用即将进行研究药物之前(对于吡铂个体)或即将进行随机化日期之前(对于BSC个体)的测量。

由于治疗组中的固有差异(即，BSC组将不会获得第一或最后剂量的研究药物)，因此已定义“药物安全期”以允许评估在一段时期内的药物安全性，所述时期将足够长以评价安全性并允许治疗组之间的合理比较。“药物安全期”定义为从随机化日期的投与研究药物的最后日期后30天、文档记录进展性疾病后7天或第12个研究周(第84天)的时间，不管随后发生什么，除非个体在此时间之前中止研究。

将根据每一治疗组、循环和访视的首选术语和身体系统来汇总不良事件。将使用MedDRA AE词典使所有字面AE映射到首选术语和身体系统。将根据每一治疗组事件发生的治疗循环和总数来计算所有个体经历的AE的频率。表格将计数报告每一首选术语的个体数目和按身体系统报告至少1个事件的个体总数。汇总表将根据与研究药物的相关性、最大严重程度(毒性)和AE出现的治疗循环来将AE制成表格。如果个体多次经历同一事件，那么在分析中将使用与研究药物“最为相关”或最严重的事件。

如果适当，将通过主题表汇总并叙述性阐述严重不良事件、导致研究药物中止的AE和实验室AE。

合并用药

将由治疗组针对安全群体的合并用药使用进行汇总。此汇总将包含在药物安全期期间服用的所有药剂。将使用WHODRUG药物词典来编码药剂。

暴露于研究药物

将根据治疗循环和总循环来汇总研究药物的暴露。将开始使用研究药物时视为第1个循环的第1天。将在研究药物的下一循环期间的投与日期视为第2循环的第1天等。药物暴露信息将包含投药信息、循环长度和剂量强度。将对剂量延迟和剂量减小的数量进行汇总。将使用描述性统计学来汇总此信息。

ECOG体能状态

通过比较基线值与每一计划访视来评价和汇总体能状态。将值分类为改进、维持或恶化且将使用频率统计学来呈现。

结果

患者接受吡铂和BSC(n＝268)或仅BSC(n＝133)。在每一试验组中，约85％的所招募患者ECOG PS为0-1且约15％ECOG为2。使用吡铂的循环(治疗)个数在1到15范围内且中值为3，且中值循环长度(治疗之间的时间)为21-42天(中值＝22)。中值剂量强度(mg/m²/21天)为120mg/m²。向40％的仅接受BSC的患者和27％的接受BSC加吡铂的患者投与研究后化学疗法。在进展后，吡铂与BSC组有28％和41％的患者接受研究后化学疗法。最常见的研究后化学疗法方案包含CAV、托泊替康、紫杉酚或卡铂/顺铂(单独或组合)。

在吡铂加BSC组中48.2％且仅接受BSC的组中27.4％在观察到疾病控制(PR+CR+SD)。在0.8的风险比(HR)下，吡铂组与BSC组的中值存活时间(MST)分别为20.57周(CI19-25)与19.71周(CI 16-24)(p＝0.09)。然而，在使用吡铂和BSC与BSC治疗时，那些从未反应的难治性患者或在45天内复发的患者的MST显著延长(2.86周)。这些使用吡铂加BSC治疗的患者的中值存活期为21.29周，且仅使用BSC的患者的中值存活期为18.43周(参看图1)。如果使用吡铂加BSC进行治疗，那么那些对一线疗法无反应的高难治性患者实现2.14周的存活益处，如果其进入试验时ECOG PS为0或1，那么存活益处会增加到超过4周。

接受吡铂加BSC的患者的中值TTP为11.29周，且接受BSC的患者的中值TTP为6.71周(参看图2)。接受吡铂加BSC的患者的PFS为9.00周，且接受BSC的患者的PFS为6.57周(图3)。因此，疾病控制的这些替代终点展示有利于吡铂的统计显著性，但OS的主要终点并不满足此。

然而，在进展后，接受吡铂加BSC治疗和仅接受BSC的患者有28％与41％接受了研究后化学疗法。在未接受研究后化学疗法的患者中，接受吡铂者的MST(n＝194)为18周(CI 16-20)，且接受BSC者(n＝79)为14周(CI 11-20)(图4)。因此，研究后化学疗法可能是影响试验结果的起作用因素。

BSC患者的不良事件(AE)与SCLC相关联。对于吡铂来说，＞10％的3/4级AE是血小板减少(44％)、贫血(29％)、嗜中性白血球减少(18％)、虚弱(11％)。在2名患者中出现发热性嗜中性白血球减少(＜1％)。

未观察到由于血液学毒性而产生过敏或吡铂治疗相关性死亡。

与吡铂投与相关的不良事件汇总于下表23中。

表23

*出血事件是1-2级轻度咯血、鼻出血、出血斑、紫癜和血尿

**仅在2名患者中观察到发热性嗜中性白血球减少

在所治疗的266名患者中，仅13名(4.9％)由于不良事件而中止吡铂；10名(3.8％)由于血小板减少；3名(1.1％)由于血；1名(0.4％)由于全血细胞减少；1名(0.4％)由于LDH增加；且1名(0.4％)由于脑病。

实例3.SCLC脑转移的治疗

颅内正位SCLC模型

在SCLC脑转移的正位模型中由查理斯河国际实验室观察和成像服务(Charles RiverLaboratories，Discovery and Imaging Services)(先前称作MIR临床前服务(MIR PreclinicalServices)，密歇根州安阿伯市(Ann Arbor，MI))评价吡铂效能。将10⁶个DMS114ACLC细胞颅内植入9-10周龄雌性无胸腺裸小鼠(远亲杂交nu/nu)中。以13mg的平均肿瘤重量利用Q7DX4的投药方案在第18天开始使用媒剂或吡铂(35mg/kg)进行治疗。每周两次使用磁共振成像(MRI)来评价肿瘤质量和倍增时间(Td)。使用[¹⁸F]氟胸苷正电子发射断层扫描摄影(FLT PET)作为肿瘤增殖指数的指示，其中以标准化摄取值(SUV)形式表示，且计算如下：SUV＝(平均肿瘤¹⁸F活性(μCi/g)×体重(g))÷衰变调节的注射剂量(μCi)。

执行PET的初始时程(24、48和72h)以测定最佳治疗后成像时间，且在最佳时间(24h)执行后续剂量后PET成像。在此实验中实施的所有程序均按照国立卫生研究院(NationalInstitutes of Health，NIH)的所有法律、法规和指南和MIR动物照顾与使用委员会(MIR′sAnimal Care and Use Committee)来实施。使用威尔科克森(Wilcoxon)秩和测试来对MRI肿瘤体积和PET SUV数据执行统计学成对对比。使用霍尔姆(Holm)方法(非参数性)来调节P值。

在此SCLC脑转移模型中，观察到细胞增殖降低、肿瘤倍增时间增加，且在一个动物中治疗相关性肿瘤淤滞和存活时间。尽管在吡铂治疗组中所观察到的肿瘤负荷减小趋势并未达到统计学显著性，但技术因素可有助于观察到一定趋势而非统计学显著性。出于逻辑原因，对于对照组的初始MRI肿瘤体积测量在吡铂组前一天(24h)进行，且随后针对等效平均肿瘤体积对动物进行分类。因此，在同一时间点，对照组中的肿瘤可能实际上大于吡铂组中的肿瘤。参看图5。

此外，对照组中有4只小鼠在MRI之后死去。这4只死去动物中的3只含有对照组中的3个最大肿瘤体积，从而使对照组的平均肿瘤体积减小。鉴于这些因素，相信在脑中生长的SCLC中观察到的吡铂抗肿瘤活性是显著的。

参考文献

下文的所有参考文献和本文提及的所有其它文件、专利和公开案的全部内容均以引用方式并入本文中。

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第PCT/US2008/001746号申请案，2008年2月8日提出申请，作为WO2008/097658公开，标题为“包封的吡铂(Encapsulated Picoplatin)”；

第PCT/US2008/001752号申请案，2008年2月8日提出申请，作为WO2008/097661公开，标题为“经稳定的吡铂口服剂型(Stabilized Picoplatin Oral Dosage Form)”；

第PCT/US2008/008669号申请案，2008年7月16日提出申请，作为WO 2009/011861公开，标题为“吡铂的口服调配物(Oral Formulations for Picoplatin)”；

第PCT/US2008/008076号申请案，2008年6月27日提出申请，作为WO2009/032034公开，标题为“经稳定的吡铂剂型(Stabilized Picoplatin Dosage Form)”；

第PCT/US2009/000770号申请案，2009年2月6日提出申请，作为WO2009/099649公开，标题为“吡铂和贝伐珠单抗用于治疗结肠直肠癌的用途(Use of Picoplatin andBevacizumab to Treat Colorectal Cancer)”；

第PCT/US2009/000773号申请案，2009年2月6日提出申请，作为WO2009/099651公开，标题为“吡铂和西妥昔单抗用于治疗结肠直肠癌的用途(Use of Picoplatin andCetuximab to Treat Colorectal Cancer)”；

第PCT/US2009/000750号申请案，2009年2月6日提出申请，作为WO2009/099634公开，标题为“吡铂和氨柔比星用于治疗肺癌(Picoplatin and Amrubicin to Treat LungCancer)”；

第PCT/US2010/00735号申请案，2010年3月11日提出申请。

第10/276,503号美国专利，2003年9月4日提出申请，标题为“组合化学疗法(Combination Chemotherapy)”；

第11/982,839号美国专利，2007年11月5日提出申请，标题为“吡铂用于治疗小细胞肺癌的用途(Use of Picoplatin to Treat Small Cell Lung Cancer)”；

第11/982,841号美国专利，2007年11月5日提出申请，标题为“吡铂用于治疗结肠直肠癌的用途(Use of Picoplatin to Treat Colorectal Cancer)”；

第11/935,979号美国专利，2007年11月6日提出申请，标题为“吡铂用于治疗前列腺癌的用途(Use of Picoplatin to Treat Prostate Cancer)”；

第12/367,394号美国专利，2009年2月6日提出申请，“吡铂用于治疗结肠直肠癌的用途(Use of Picoplatin to Treat Colorectal Cancer)”；

第12/464,662号美国专利，2009年5月12日提出申请，“吡铂用于治疗结肠直肠癌的用途(Use of Picoplatin to Treat Colorectal Cancer)”；

第12/465,563号美国专利，2009年5月13日提出申请，“吡铂用于治疗结肠直肠癌的用途(Use of Picoplatin to Treat Colorectal Cancer)”；

第12/635,534号美国专利，2009年12月10日提出申请，“卵巢癌的组合疗法(Combination Therapy for Ovarian Cancer)”；

其全部内容均以引用方式并入本文中。

Claims

1.一种治疗小细胞肺癌SCLC的方法，其包括：

(a)选择对初始疗法无反应或对所述疗法有反应但接着在停止所述初始疗法45天内复发的患者，所述初始疗法采用因包括细胞内谷胱甘肽结合的机制而失活的药物；和

(b)向所述无反应或复发患者投与一定量的吡铂(picoplatin)，且在使用所述药物的进一步疗法的有效性较低的时期期间提供最佳支持性护理BSC方案，其中所述吡铂有效延长所述患者的无进展存活期或预期寿命。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者对初始疗法有反应但接着在停止所述疗法45天内复发。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者对所述初始疗法无反应。

4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述药物是顺铂(cisplatin)和/或卡铂(carboplatin)。

5.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述SCLC在所述疗法的两个或两个以上循环之后进展。

6.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述SCLC在所述疗法的三个循环之后稳定。

7.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中在步骤(b)期间投与吡铂和额外化学治疗剂。

8.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中在步骤(b)期间向所述患者提供BSC方案且所述方法进一步包括步骤(c)，其中所述SCLC进展且所述患者在一时间段内未经利用含铂或不含铂的抗癌药的后续疗法治疗。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述患者在所述进展的约60天内不接受所述后续疗法。

10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述SCLC患者患有脑转移且所述脑转移使用所述吡铂进行治疗。

11.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述所选患者具有0或1的ECOG体能评分。

12.根据权利要求1或2所述的方法，其包括在步骤(b)中投与至少两个循环的吡铂。

13.一种利用投与含Pt的抗癌药来延长SCLC的有效治疗时期的方法，其包括：

(a)选择患有SCLC且对包括顺铂和/或卡铂的含铂抗癌药物无反应的患者，其中所述患者在所述药物的至少3个循环后保持稳定或在进行所述药物的至少两个循环后进展，或选择对所述药物有反应但接着在接受所述药物45天内复发的患者；和

(b)在一段时期期间向所述患者投与有效量的吡铂，其中所述SCLC患者的寿命延长超过患有SCLC且对所述抗癌药物无反应的SCLC患者、或有反应但接着在停止使用所述药物治疗起45天内复发且接着在所述时期期间不接受吡铂但接受BSC的SCLC患者。

14.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(a)的所述SCLC患者具有0或1的ECOG体能评分。

15.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(a)的所述SCLC患者患有脑转移且所述脑转移通过所述吡铂进行治疗。

16.一种治疗小细胞肺癌SCLC的方法，其包括：

(a)选择患有SCLC的人类患者，其中所述患者对包括卡铂或顺铂的一线疗法无反应，或其中所述SCLC对所述疗法有反应但在停止所述疗法约180天内复发；

(b)向所述患者投与有效量的吡铂和最佳支持性护理BSC方案，

其中投与所述吡铂的所述患者的寿命和/或无进展存活期PFS延长超过在步骤(a)中所选择仅接受BSC方案的患者，其中所述经吡铂治疗的患者在所述SCLC进展后一段时期内不接受三线化学疗法。

17.根据权利要求16所述的方法，其中投与吡铂的所述患者在吡铂投与期间和在吡铂投与之后还接受BSC。

18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述时期是从所述SCLC进展起长达约一年。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述时期是从所述SCLC进展起长达约60天。

20.根据权利要求16所述的方法，其中所述SCLC在停止一线疗法约45天或90天内复发。