CN110914428A - 用于小细胞肺癌疗法的生物标记 - Google Patents
用于小细胞肺癌疗法的生物标记 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110914428A CN110914428A CN201880033928.6A CN201880033928A CN110914428A CN 110914428 A CN110914428 A CN 110914428A CN 201880033928 A CN201880033928 A CN 201880033928A CN 110914428 A CN110914428 A CN 110914428A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tlr
- agonist
- treatment
- subject
- sclc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 90
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 90
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title claims description 23
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 title description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 50
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 189
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 116
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 80
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 70
- 229950000822 lefitolimod Drugs 0.000 claims description 52
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 25
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 24
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 24
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 22
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 claims description 21
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 18
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 18
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 claims description 15
- CTMZLDSMFCVUNX-VMIOUTBZSA-N cytidylyl-(3'->5')-guanosine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O)[C@@H](CO)O1 CTMZLDSMFCVUNX-VMIOUTBZSA-N 0.000 claims description 14
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 6
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- CKTSBUTUHBMZGZ-ULQXZJNLSA-N 4-amino-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-tritiopyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C([3H])=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-ULQXZJNLSA-N 0.000 claims description 3
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 abstract description 12
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 14
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 13
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 13
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 9
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 9
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 8
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 8
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 8
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 5
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 4
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 4
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 4
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 3
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 2
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 2
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- -1 TLR-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004705 aldimines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004868 gas analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011337 individualized treatment Methods 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000013123 lung function test Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000000101 novel biomarker Substances 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000002106 pulse oximetry Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 190014017283 triplatin tetranitrate Chemical compound 0.000 description 1
- 229950002860 triplatin tetranitrate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/117—Nucleic acids having immunomodulatory properties, e.g. containing CpG-motifs
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5091—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing the pathological state of an organism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/17—Immunomodulatory nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/50—Physical structure
- C12N2310/53—Physical structure partially self-complementary or closed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/50—Physical structure
- C12N2310/53—Physical structure partially self-complementary or closed
- C12N2310/532—Closed or circular
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
Abstract
提供TLR‑9激动剂用于治疗有需要的对象的小细胞肺癌(SCLC),其中待治疗的对象具有低水平的活化B细胞和/或经诊断患有慢性阻塞性肺病(COPD)。
Description
技术领域
本发明一般涉及将小细胞肺癌(SCLC)病人鉴定为是否会对特定疗法有应答。更具体地,本发明涉及用于治疗SCLC的TLR-9激动剂,优选Lefitolimod,预测对象是否会对使用TLR-9激动剂的治疗有应答的方法,及包含TLR-9激动剂的药物组合物。本发明特别涉及TLR-9激动剂Lefitolimod。
背景技术
生物标记是在血液或其它体液或在组织中发现的物质。例如,生物标记是细胞上的受体,其传导病况或疾病,例如癌症,是否存在的信号。生物标记也可以是免疫细胞的存在、不存在或频率,或病况或疾病的存在或不存在。生物标记的一个实例为预测性生物标记。最常见地,其用来评估病人是否会对特定治疗有应答或从特定治疗中获益的机率。
使用抗癌药物治疗癌症,特别是化学疗法及尤其是靶向治疗,通常涉及使用极具侵略性的药物,因而常造成严重副作用。为了避免不必要的治疗,一直需要允许评估病人是否会从特定治疗中获益的手段。
关于疗法变得愈来愈具有靶特异性的事实,生物标记的作用甚至会提高。生物标记有助于个体化的治疗方法及让进入个体化肿瘤学的方式变容易。将对特定疗法有应答者与无应答者区分的可能,也有助于防止病人接受不必要的治疗。
为了减低化学治疗剂的副作用,进行了许多尝试,例如,通过与免疫活化剂组合,将化学治疗剂的剂量减至最低。一个办法是使用免疫活化DNA(后文中又称作“聚脱氧核糖核苷酸”或简称“多核苷酸”)。
已显示所谓的未经甲基化的CG核苷酸序列(“CG二核苷酸”)非常有效地活化免疫系统(Krieg AM,Yi AK,Matson S,Waldschmidt TJ,Bishop GA,Teasdale R,Koretzky GA,Klinman DM;“CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B-cell activation”Nature 1995Apr 6 374:6522 546-9)。这些序列衍生自细菌。EP 1 196 178 A1公开了具有部分自我互补序列的共价闭合的环状DNA,导致包含未经甲基化CG部分的多核苷酸,其具有双链的茎,在所述茎两端有单链的环(形成哑铃形结构)。
EP 1 776 124 A1提出将EP 1 196 178 A1的哑铃形多核苷酸与化学治疗剂组合来治疗癌性疾病。公开了使用这些多核苷酸治疗的病人随后接受化学治疗剂治疗。藉此可减少化学治疗剂的量。从WO2017/042336 A1知晓这些化合物与免疫疗法组合,即与免疫检查点抑制剂组合。
小细胞肺癌(SCLC)占支气管源性癌的约15%。诊断时,约30%患有SCLC的病人具有局限于半胸来源、纵膈或上锁骨淋巴结的肿瘤。这些病人被称作患有局限期SCLC。患有已扩散超过上锁骨区的肿瘤的病人被称作患有广泛期SCLC。
小细胞肺癌其它细胞类型的肺癌对化学疗法及放射疗法更具应答性;但难以实现痊愈,原因在于SCLC更趋向于在诊断时是广泛弥漫性的。若未加以治疗,SCLC具有任何类型的肺肿瘤中最具侵略性的病程,自诊断起的中位存活只有2到4个月。尽管过去25年间诊断与疗法做了改良,但目前患有SCLC的病人的预后并不令人满意。
目前,用于SCLC病人的治疗选项由病人的病史、期别和一般健康状况以及并存疾病决定。具有疑似SCLC的病人的研究聚焦在确证疾病的诊断及判定疾病的程度。
国际专利申请案WO 2014/191222 A1提出了用于评估癌症病人是否将对使用EP 1196 178 A1的哑铃形多核苷酸的治疗有应答的方法。这种办法基于确定待治疗的病人中的活化的自然杀伤T(“NKT”)的频率。但此文件未曾提及有关使用此项信息-或任何其它生物标记-评估SCLC病人是否会从TLR-9激动剂如EP 1 196 178 A1的多核苷酸的治疗中获益的可能。
因此本发明的目的是提供一种评估患有SCLC的病人是否会从使用TLR-9激动剂,特别是从使用EP 1 196 178 A1的哑铃形聚脱氧核糖核苷酸,更特别地,从使用聚脱氧核糖核苷酸Lefitolimod的治疗中获益的方法。再者,本发明的目的是提供一种用于治疗患有SCLC的病人的TLR-9激动剂,及包含所述TLR-9激动剂的药物组合物。
发明内容
此目的通过使用权利要求1的TLR-9激动剂解决。发明人发现当待治疗的对象具有下列特征中之一或二者皆有时,SCLC病人可从使用TLR-9激动剂的治疗中获益,特别地,使用如EP 1 196 178中公开的聚脱氧核糖核苷酸,最优选地,在INN下本领域技术人员称作Lefitolimod(CAS注册编号1548439-51-5;又称“MGN1703”;参考图1)的免疫调节性聚脱氧核糖核苷酸:
i.活化B细胞相对于CD19阳性细胞总数之比小于或等于20%,优选地小于或等于18%,更优选地小于或等于17%,最优选地小于或等于15.4%,和/或
ii.经诊断的慢性阻塞性肺病(COPD)。
活化B细胞可由活化标记分化簇(CD)86的表达决定。活化B细胞的比相对于CD19阳性细胞总数给出。
因此,依据本发明,如上指定的活化B细胞相对于CD19阳性细胞总数之比和/或SCLC病人患有COPD的事实,能够作为生物标记来预测SCLC病人是否会对使用TLR-9激动剂,特别是使用Lefitolimod的治疗有应答。具体而言,使用这些标记能够评估,就其总存活(OS)而言,病人是否最可能会从使用TLR-9激动剂的治疗中获益。当TLR-9激动剂(特别Lefitolimod)用于与化学疗法或放射疗法的替代维持疗法(switch-maintenancetherapy)时,这点特别适用。至于化学疗法,基于铂的物质(agent)是特别优选的。
这些生物标记也可支持评估病人对使用TLR-9激动剂治疗的应答质量。因此,于又一方面中,本发明设计一种预测患有SCLC的对象的总存活、部分缓解(partial response,PR)或完全缓解(complete response,CR)的方法,其中该对象待使用TLR-9激动剂治疗。藉此本发明也提供一种在患有SCLC的对象中鉴别对使用TLR-9激动剂的治疗有应答者及无应答者的方法。因而本发明有助于病人避免对病人无临床效益的治疗。
此外,本发明涉及使用TLR-9激动剂,特别地,使用Lefitolimod治疗SCLC病人的特别适合的施用/应用和/或给药计划。也提示一种包含Lefitolimod且可用于本发明的方法的药物组合物。
发明详述
提供一种TLR-9激动剂(优选Lefitolimod),用于治疗有需要的对象的小细胞肺癌(SCLC),其中待治疗的对象具有下列特征的一或多个:
i.活化B细胞相对于CD19阳性细胞总数之比小于或等于20%,优选地小于或等于18%,更优选地小于或等于17%,最优选地小于或等于15.4%,和/或
ii.经诊断的慢性阻塞性肺病(COPD)。
活化B细胞可由活性标记分化簇(CD)86的表达决定。活化B细胞的比相对于CD19阳性细胞总数给出。如此,在优选的实施方案中,活化B细胞是CD86阳性的。
优选地,在对象使用TLR-9激动剂之治疗开始前确定所述对象的这些特征(基线值)。优选地,其可用来作为生物标记,用以预测待治疗的对象是否会从使用TLR-9激动剂的治疗有应答,特别为获益。
“Toll样受体”(TLR)是脊椎动物的先天免疫系统的一部分。TLR是特化的免疫受体的家族,当其检测到高度保守性病原相关分子模式,诸如蛋白质、脂质结构、醣类结构和某些核酸时,TLR诱生保护性免疫应答。已开发或正在开发针对数种TLR,包括TLR-3、TLR-4、TLR-7、TLR-8、及TLR-9的合成的激动剂用于癌症的治疗,通常意在用于在肿瘤的存在下活化免疫系统。
TLR-9识别未经甲基化的含CG的DNA序列的存在,该序列典型地出现于细菌,但实际上未曾出现于人类基因体DNA。因此,包含未经甲基化的含CG的DNA序列(“CG基序”)的聚脱氧核糖核苷酸已经被设计成合成的TLR-9激动剂。特别有利的哑铃形TLR-9激动剂公开于EP 1 196 178 A1。其它优选的免疫活化聚脱氧核糖核苷酸从WO 2012/085291A1知晓。这些文件关于聚脱氧核糖核苷酸的最优选的公开完全并入本文作为参考。
在本发明优选的实施方案中,对象患有广泛期SCLC(后文中又称作“广泛SCLC”或“ED”)。ED定义为已经扩散超出锁骨上区的SCLC。其扩散太过广泛而无法被涵盖在可耐受的放射疗法港(port)以内。有胸膜渗液、巨大肺肿瘤、对侧上锁骨结及任何远端转移的病人皆包括于广泛期SCLC的此定义内。
然而,本发明也涉及局限期SCLC(后文中又称作“局限SCLC”或“LD”)。LD是一种形式的SCLC,其局限于半胸来源、纵膈、或上锁骨淋巴结。
针对SCLC的诊断已存在确立的指导原则。其包括病理学方法,组织学方法和/或细胞学方法。指导原则由例如欧洲肿瘤医学会提供(Früh.M et al.“Small-cell lungcancer(SCLC):ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosos,treatment andfollow-up”.Annals of Oncology 24(Suppl.6)vi99-vi105,2013)。
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种以长期呼吸气流量不佳为特征的阻塞性肺病。主要症状包括呼吸急促及咳嗽带有痰液的产生。COPD为进行性疾病,表示其典型地随时间推移而恶化。
2015年全球估计有约三百万死亡由该病引起(换言之,该年度全球全部死亡的5%)。COPD无法治愈,但治疗可缓解症状,改善生活质量,及降低死亡风险。
本领域技术人员可用多种方法来诊断COPD。已确立的方法包括肺脏(肺)功能试验,诸如肺活量测定法。肺活量测定法甚至可在出现症状之前即可检测知COPD。其它肺功能试验包括肺容积与肺扩散能力的测量。其它可能试验为胸部X光、CT扫描、脉冲血氧测定法或动脉血气体分析。
在本发明特定的实施方案中,在使用TLR-9激动剂治疗之前,待用TLR-9激动剂治疗的对象接受癌症治疗。这种早期癌症治疗可以是使用至少一种化学治疗剂或放射疗法治疗。在特别优选的实施方案中,第一癌症治疗为化学疗法。
优选地,早期癌症治疗为使用基于铂的化学治疗剂的疗法。基于铂的化学治疗剂是特征在于具有铂配位复合物的物质(又简称“platin”)。推断其作用基于DNA的交联。依据本发明,基于铂的化学治疗剂优选地可选自顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奈达铂(nedaplatin)、四硝酸triplatin、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂(picoplatin)及赛特铂(satraplatin)或其混合物。优选顺铂、卡铂、奥沙利铂和奈达铂。更优选的基于铂的化学治疗剂是顺铂及卡铂;顺铂是最优选的。还可以使用多于一种基于铂的化学治疗剂的组合治疗。
在本发明另一优选的实施方案中,待治疗的对象已经接受早期基于铂的化学治疗剂组合另一抗癌剂。此组合疗法优选地包括顺铂或卡铂作为基于铂的化学治疗剂。另一抗癌剂优选地选自依托泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、吉西他滨(gemcitabine)及拓扑替康(topotecan)。最优选地,组合疗法为使用依托泊苷-顺铂、伊立替康-顺铂、吉西他滨-卡铂及拓扑替康-顺铂的治疗。一或多种基于铂的化学治疗剂与至少一种另一抗癌剂的组合也可称作为“基于铂的组合化学治疗剂”。
除非另有明确提及,在本发明上下文中,术语“基于铂的化学疗法”或“基于铂的化学治疗剂”包括使用一种或多种基于铂的化学治疗剂来治疗对象及使用一种或多种基于铂的化学治疗剂与至少一种另一抗癌剂的组合来治疗对象。
依据本发明优选的实施方案,待治疗的对象已接受基于铂的化学治疗剂作为第一线疗法。在表示待使用依据本发明的TLR-9激动剂治疗的对象,在基于铂的化学疗法之前,未曾接受使用抗癌化学疗法治疗。优选地,在使用TLR-9激动剂治疗之前,对象已经完成使用基于铂的化学治疗剂的至少一个治疗周期,优选地至少四个治疗周期。
“放射疗法”是指使用电离辐射的疗法。由于其控制细胞生长的能力,放射疗法应用于癌性肿瘤。电离辐射通过损伤癌性组织的DNA导致细胞死亡而发挥功效。施加放射疗法又称照射。颅骨照射指照射颅骨。
如上所概述,在本发明的一个优选实施方案中,待治疗的对象已经完成第一抗癌疗法,特别为基于铂的化学疗法的至少一个治疗周期,优选地至少四个治疗周期,最优选地四个治疗周期。治疗周期指在按有规律的计划重复,但其间有休息期的疗程。举例言之,给予治疗历时一周接着休息三周为一个治疗周期。依据化学治疗剂或其组合以及待治疗的对象情况,治疗周期的持续时间可改变。
还包括对象在一个周期接受一种基于铂的化学治疗剂,而在另一个周期接受相同的或另一种基于铂的化学治疗剂;或在一个周期接受一种基于铂的化学治疗剂组合,而在另一个周期接受相同的或另一种基于铂的化学治疗剂组合。
优选地,本发明的待治疗的对象已对早期抗癌治疗有应答,具体而言,在使用TLR-9激动剂治疗之前,对象对早期抗癌治疗,特别地对基于铂的化学疗法显示部分缓解(PR)或完全缓解(CR)。因此,在本发明的这一实施方案中,第一疗法已经导致SCLC病人的PR或CR。对治疗已经有应答(PR或CR)的对象可称作“有应答者”。
有关对象对治疗的应答,其可进一步区分成进行性疾病(PD)及稳定性疾病(SD)。
部分缓解理解为体内肿瘤大小的缩小或体内癌症程度的减少。完全缓解是指由肿瘤引起的症状已经消失,优选地但非必要地肿瘤已经消失。但如此并不表示癌症已经痊愈。
病人对癌症治疗的应答(又称目标应答)可通过所谓的“RECIST指导原则”评估,其是由科学界及管理当局所接受的已明确确立的标准(Eisenhauer et al.:“New responseevaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline(version 1.1)”European Journal of Cancer 45(2009)228-247)。
根据RECIST指导原则(版本1.1),基于成像的评估优于临床检查,除非病灶只能由临床检查加以评估。优选的基于成像的方法是计算机断层摄影术(CT)和/或核磁共振成像(MRI)。CT扫描和/或MRI扫描对病人的胸部包括上腹部进行。基于RECIST评估,及在本发明之优选实施方案中,病人对抗癌治疗的应答可定性如下:
完全缓解:全部标靶病灶及非标靶病灶的消失。肿瘤标记浓度正常化。任何病理淋巴结(无论为标靶或非标靶)的短轴须已缩小至小于10毫米。
部分缓解:取基线直径和为参考,标靶病灶的直径和至少减少30%。
进行性疾病:取研究中的最小直径和为参考,标靶病灶的直径和至少增加20%。除了相对增加20%之外,和值也验证绝对值至少增加5毫米。出现一个或多个新病灶也视为进行性。此外,既有非标靶病灶明确地进行也视为进行性。
稳定性疾病:取研究中的最小直径和为参考,既未充分缩小而符合PR的标准,也未充分增加而符合进行性疾病的标准。
另外,病人对治疗的应答也可通过“免疫相关应答标准”(irRC)加以评估。此项评估开发于2009年来捕集额外的应答模式,基于使用标靶病灶的二维肿瘤度量的修正的WHO标准(Wolchok JD,Hoos A,O'Day S,et al..“Guidelines for the evaluation ofimmune therapy activity in solid tumors:immune-related response criteria.”Clin Cancer Res.2009;15(23):7412-20)。
依据本发明,RECIST指导原则优选地应用于定性病人对抗癌治疗的应答,特别地,定性为PR或CR。这些标准也优选地应用来定性病人对TLR-9激动剂,特别地对Lefitolimod的治疗为可能的有应答者或无应答者。
当待使用TLR-9激动剂治疗的对象已经接受第一抗癌治疗,特别是基于铂的化学疗法时,优选地在第一抗癌治疗完成之后而在使用TLR-9激动剂治疗之前测定本发明的生物标记-亦即活化B细胞与COPD的存在与否;但无论如何在TLR-9激动剂的第一次施用之前。
依据本发明一个优选实施方案,TLR-9激动剂,优选地Lefitolimod,用作单一疗法。术语“单一疗法”是指药物用作单一活性药物成分(API)以治疗特定病症或疾病。因此,在单一疗法中,施用所述药物而不组合另一种药物。然而,术语单一疗法优选地包括另一种药物,优选地化学治疗剂,最优选地基于铂的化学治疗剂,其可在用于单一疗法中的药物(优选地TLR-9激动剂,优选地Lefitolimod)施用之前或施用之后施用。
在本发明另一优选实施方案中,TLR-9激动剂,特别地Lefitolimod,用于替代维持疗法。本发明的替代维持表示在使用不同第一抗癌剂的至少一个治疗周期完成后使用抗癌剂。根据本发明的优选实施方案,完成基于铂的化学疗法,优选地至少四个周期,然后TLR-9激动剂被导入治疗计划中。
在特别优选的实施方案中,在患有广泛期SCLC的对象中,每周施用两次TLR-9激动剂,优选地Lefitolimod,作为替代维持疗法,其中该对象在使用基于铂的化学治疗剂的第一线疗法之后至少实现部分缓解。
在特别优选的实施方案中,首先在基于铂的化学疗法之四个治疗周期完成之后施用TLR-9激动剂,尤其是Lefitolimod。以化学疗法的第五治疗周期为例,在化学疗法的第五治疗周期中使用的化学治疗剂施用之后施用TLR-9激动剂。以化学疗法的第五及第六治疗周期为例,分别在化学疗法的第五治疗周期中使用的化学治疗剂施用之后及在化学疗法的第六治疗周期中使用的化学治疗剂施用之后施用TLR-9激动剂。优选地,在化学疗法中使用的化学治疗剂施用之后至少1日,优选地至少2日,更优选地至少3日,更优选地至少7日施用TLR-9激动剂。最优选的是,在第五周期或第五周期及第六周期的没有施用化学治疗剂的那个星期施用TLR-9激动剂。优选地,以化学疗法的第五及第六治疗周期为例,在第六治疗周期给药的那个/些星期暂停施用TLR-9激动剂,而在化学疗法中使用的化学治疗剂施用之后至少1日,优选地至少2日,更优选地至少3日,和更优选地至少7日重新开始。最优选的是,在施用化学治疗剂的那个/些星期之后的那个星期中,重新开始施用TLR-9激动剂。计划(研究设计)的一个实施方案描绘于图2。
在本发明优选的实施方案中,给病人施用TLR-9激动剂至少两次。这两次施用之间最小间隔优选地为48小时。其可每周施用至少两次,优选地每周施用两次。
优选地,TLR-9激动剂以每日10至200毫克,优选40至100毫克,最优选60毫克之用量施用。每日剂量优选地分两次施用(最优选地各30毫克)。如此允许施用到病人身体的两个不同部位。优选地,每周给予两次每日剂量。TLR-9激动剂最优选通过注射投药,最优选皮下注射。
有利的是,在病人身体的不同部位给予TLR-9激动剂。优选地,施用计划包含对象的左右上臂、对象的左右股和/或对象的左右脐旁区域。因此,优选TLR-9激动剂在至少两个不同施用部位以交错轮替计划施用。
前述优选施用与给药计划特别应用至Lefitolimod,及优选地,应用至使用Lefitolimod治疗广泛期SCLC。
依据本发明的治疗也可构成组合模式疗法的一部分。组合模式疗法是当病人使用不同种治疗模式中的二或多种治疗(诸如手术、放射疗法、免疫疗法、或任何类型的药物(例如,化学治疗剂或生物制剂,诸如抗体))时的治疗方法。基于铂的化学治疗剂组合颅骨照射,及进一步,施用依据本发明的TLR-9激动剂可以是特别有利的。
依据本发明的TLR-9激动剂优选地包含一个聚脱氧核糖核苷酸,其包含至少一个未经甲基化的CG二核苷酸,优选地,至少两个CG,其中C为脱氧胞苷及G为脱氧鸟苷。所述至少一个CG二核苷酸可以是序列N1N2CGN3N4的一部分,其中N1N2为AA、TT、GG、GT、GA或AT,及N3N4为CT、TT、TC、TG或GG,及C为脱氧胞苷,G为脱氧鸟苷,A为脱氧腺苷,及T为脱氧胸苷。
在优选实施方案中,TLR-9激动剂包含呈L构型的至少一个核苷酸。这优选地位于该聚脱氧核糖核苷酸的至少一端的末端五个核苷酸以内。在此实施方案中,聚脱氧核糖核苷酸优选地包含至少20个核苷酸,更优选地20至25个核苷酸。
该聚脱氧核糖核苷酸包含双链的茎及二单链的环,及形成哑铃形。该聚脱氧核糖核苷酸是共价闭合的。有利的是,至少一个CG二核苷酸位于这些单链的环之一或每个。
依据本公开的“茎”应理解为在相同DNA分子内部(其部分自体互补)或在不同DNA分子内部(其部分互补或完全互补)通过碱基配对所形成的DNA双链。分子内碱基配对表示相同分子内部的碱基配对,及不同DNA分子间的碱基配对称为分子间碱基配对。
在本公开的含义内,“环”应理解为在茎结构的内部或末端的未配对的单链的区。
“哑铃形”描述包含一个双链的茎(在相同多核苷酸内部的碱基配对)及在双链的茎两端的两个单链的环的多核苷酸。
在这些哑铃形多核苷酸中,优选地,全部核苷酸呈D构型。此外,优选所述聚脱氧核糖核苷酸包含至少50,优选地至少80,最优选地116个核苷酸。此类型TLR-9激动剂的两个优选代表的核苷酸序列描绘于图3。
依据本发明使用的最优选的TLR-9激动剂为Lefitolimod(SEQ ID NO:3)。
在本发明的另一实施方案中,提供一种用于预测患有SCLC(特别为患有广泛期SCLC)的对象是否会对使用TLR-9激动剂(特别地使用Lefitolimod)的治疗有应答的方法,所述预测通过在使用TLR-9激动剂治疗之前确定以下进行:
i.活化B细胞相对于CD19阳性细胞总数的比,和/或
ii.对象是否经诊断患有COPD。
活化B细胞的频率及CD19阳性细胞总数在待治疗的对象血液样品(全血)中测量。
在本发明的上下文中,“比”也可以称作“频率”。
“预测”表示能够在使用TLR-9激动剂治疗之前,确定待治疗的对象是否对治疗有应答,即从使用TLR-9激动剂的治疗中获益。因此,可避免不必要的治疗。
在优选的预测方法中,对使用TLR-9激动剂(特别地使用Lefitolimod)的治疗有应答的患有SCLC(特别是患有广泛期SCLC)的对象具有
i.小于或等于20%,优选地小于或等于18%,更优选地小于或等于17%,最优选地小于或等于15.4%的活化B细胞相对于CD19阳性细胞总数之比,和/或
ii.经诊断的慢性阻塞性肺病(COPD)。
在本发明的另一实施方案中,提供一种用于在患有SCLC(特别是患有广泛期SCLC)的对象中鉴别对使用TLR-9激动剂(特别地使用Lefitolimod)的治疗有应答者及无应答者的方法,所述鉴别通过在使用TLR-9激动剂治疗之前判定以下进行:
i.活化B细胞相对于CD19阳性细胞总数之比,和/或
ii.对象是否经诊断患有COPD。
因此,该鉴别方法允许评估患有SCLC的对象是否会对使用TLR-9激动剂的治疗有应答。因此,可避免不必要的治疗。
在优选的鉴别方法中,患有SCLC(特别是患有广泛期SCLC)的对象(其对使用TLR-9激动剂(特别地使用Lefitolimod)的治疗有应答)具有
i.小于或等于20%,优选地小于或等于18%,更优选地小于或等于17%,最优选地小于或等于15.4%的活化B细胞相对于CD19阳性细胞总数之比,和/或
ii.经诊断的慢性阻塞性肺病(COPD)。
特别优选的是,通过确定如前述的生物标记,评估有应答者是否会具有比无应答者更好的总存活(OS)。“总存活”定义为始于治疗且持续直到死亡(=事件)或直到从病人取得最后信息的日期的时间间隔。
因此,在另一优选实施方案中,本发明涉及活化B细胞用作生物标记用于预测患有癌症(特别是患有SCLC)的对象对使用TLR-9激动剂(优选Lefitolimod)的治疗的应答。
因此,在优选的实施方案中,用于预测患有癌症(特别为患有SCLC)的对象对使用TLR-9激动剂(优选Lefitolimod)的治疗应答的生物标记为活化B细胞,特别是活化B细胞相对于CD19阳性细胞总数之比小于或等于20%,优选地小于或等于18%,更优选地小于或等于17%,最优选地小于或等于15.4%。因此,在一个实施方案中,确定活化B细胞之比用作生物标记。
“生物标记”是在血液或其它体液或组织中发现的物质。举例言之,生物标记是细胞上的传导病况或疾病(诸如癌症)的存在与否信号的受体。生物标记也可以是免疫细胞的存在、不存在、或频率,或病况或疾病的存在或不存在。生物标记的一个实例为预测性生物标记。最常见地,其用来评估病人是否会对特定治疗有应答或从中获益。
在本发明另一实施方案中,提供一种适合用于SCLC的治疗的包含Lefitolimod的药物组合物。此组合物包含磷酸盐缓冲食盐水(PBS)中的1毫克/毫升至30毫克/毫升,优选地10毫克/毫升至20毫克/毫升,更优选地15毫克/毫升Lefitolimod,用于治疗SCLC,其中所述PBS具有pH 6至8,特别地7.0至7.5之pH,且包含
·6毫克/毫升至12毫克/毫升,优选地8.8毫克/毫升氯化钠,
·0.1毫克/毫升至0.3毫克/毫升,优选地0.22毫克/毫升氯化钾,
·0.1毫克/毫升至0.3毫克/毫升,优选地0.22毫克/毫升磷酸二氢钾,及
·1.0毫克/毫升至1.5毫克/毫升,优选地1.265毫克/毫升磷酸氢二钠。
在特别优选的实施方案中,所述PBS具有7.2至7.6之pH且包含
·8.0毫克/毫升氯化钠,
·0.2毫克/毫升氯化钾,
·0.2毫克/毫升磷酸二氢钾,及
·1.15毫克/毫升磷酸氢二钠。
在另一实施方案中,提供一种治疗对象SCLC的方法,包括给该对象施用有效量的TLR-9激动剂,其中待治疗的对象具有下列特征的一或多个:
i.小于或等于20%,优选地小于或等于18%,更优选地小于或等于17%,最优选地小于或等于15.4%的CD86阳性B细胞相对于CD19阳性细胞总数之比,和/或
ii.经诊断的慢性阻塞性肺病(COPD)。
附图说明
图1:Lefitolimod(MGN1703)之序列与结构。
图2:研究设计。
图3:哑铃形TLR-9激动剂Lefitolimod(MGN1703)及dSLIM 2006的部分序列及完整序列。部分序列用于合成完整序列。
图4A至4C:针对具有活化B细胞之比≤15.42%的病人亚群之卡本-麦尔(Kaplan-Meier)作图(总存活vs到事件的时间,以天数表示);4A:第一分析及4B:第二分析;4C:描绘中位数、四分位数及五分位数(第二分析)。
图5A及5B:针对患有经诊断的COPD的病人亚群的卡本-麦尔作图(总存活vs到事件的时间,以天数表示);5A:第一分析及5B:第二分析。
具体实施方案
1.一种TLR-9激动剂,优选地Lefitolimod,用于治疗有需要的对象的小细胞肺癌(SCLC),其中待治疗的对象具有下列特征的一或多个:
i.CD86阳性B细胞相对于CD19阳性细胞总数之比小于或等于20%,优选地小于或等于18%,更优选地小于或等于17%,最优选地小于或等于15.4%,和/或
ii.经诊断的慢性阻塞性肺病(COPD)。
2.如实施方案1的用于所述用途TLR-9激动剂,其中该小细胞肺癌为局限期小细胞肺癌或广泛期小细胞肺癌,优选地,广泛期小细胞肺癌。
3.如实施方案2的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中病理学、组织学和/或细胞学地鉴定所述局限期小细胞肺癌或广泛期小细胞肺癌。
4.如前述实施方案中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述对象在使用TLR-9激动剂治疗之前已接受第一癌症治疗。
5.如实施方案4的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该第一癌症治疗是使用化学治疗剂或放射疗法。
6.如实施方案5的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述用化学治疗剂的治疗是使用基于铂的化学治疗剂,优选地,使用基于铂的组合化学治疗剂的第一线疗法。
7.如实施方案6的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述对象已经完成了至少一个周期的第一线疗法,优选地,四个周期。
8.如实施方案7的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述周期具有大于一周的长度。
9.如实施方案8的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该第一线疗法在各个周期的第一周以内施用。
10.如实施方案5至9中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述基于铂的化学疗法包含第一抗癌剂及第二抗癌剂,且所述第一抗癌剂选自依托泊苷、伊立替康、吉西他滨及拓扑替康,及该第二抗癌剂选自顺铂及卡铂。
11.如实施方案10的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该基于铂的化学疗法选自依托泊苷-顺铂、伊立替康-顺铂、健择吉西他滨-卡铂和拓扑替康-顺铂。
12.如实施方案6至10中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该对象未曾接受其它先前的化学疗法。
13.如实施方案4至12中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该对象在使用TLR-9激动剂治疗之前已经实现了部分缓解(PR)或完全缓解(CR)。
14.如实施方案13的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中使用计算机断层摄影术(CT)和/或核磁共振成像(MRI)扫描评估PR或CR。
15.如前述实施方案中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该TLR-9激动剂作为单一疗法使用。
16.如前述实施方案中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该TLR-9激动剂用于替代维持疗法。
17.如实施方案16的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该替代维持疗法包括施用第一线疗法,接着施用TLR-9激动剂,所述第一线疗法使用基于铂的化学治疗剂。
18.如实施方案17的TLR-9激动剂,其中该对象已经完成了四个周期的使用基于铂的化学治疗剂的第一线疗法,及接受使用基于铂的化学治疗剂的第一线疗法的第五周期或使用基于铂的化学治疗剂的第一线疗法的第五周期及第六周期,及该基于铂的化学治疗剂只在各个周期的第一星期期间施用。
19.如实施方案18的TLR-9激动剂,其中该TLR-9激动剂的施用开始于第五周期的不施用化学治疗剂的星期;或开始于第五周期的不施用化学治疗剂星期,暂停于第六周期的施用化学治疗剂的星期,且重新开始于第六周期的不施用化学治疗剂星期。
20.如前述实施方案中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该TLR-9激动剂用于组合模式的疗法。
21.如实施方案20的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该组合模式疗法包含选自手术、放射疗法和药物治疗的另一治疗,其中所述药物治疗为化学治疗剂或生物制剂的施用。
22.如实施方案20或21的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述使用基于铂的化学治疗剂之第一线疗法与颅照射组合。
23.如前述实施方案中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述TLR-9激动剂施用至少两次。
24.如实施方案23之供使用的TLR-9激动剂,其中两次施用间有48小时的最小间隔。
25.如前述实施方案中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述TLR-9激动剂每周施用至少两次,优选地,每周施用两次。
26.如前述实施方案中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中施用10至200毫克,优选地40至100毫克,最优选地60毫克的TLR-9激动剂。
27.如前述实施方案中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中60毫克之TLR-9激动剂每周施用两次。
28.如前述实施方案中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中30毫克的TLR-9激动剂在两个施用部位每周施用两次。
29.如前述实施方案中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该对象已经完成了四个周期的使用基于铂的化学治疗剂的第一线疗法,且接受使用基于铂的化学治疗剂的第一线疗法的第五周期,然后施用TLR-9激动剂,优选地Lefitolimod,其中在所述第五周期期间,在第五周期的第一星期期间施用基于铂的化学治疗剂,而在第五周期的第二星期或第三星期期间每周两次施用TLR-9激动剂,优选地Lefitolimod。
30.如实施方案27的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该对象接受使用基于铂的化学疗法的第一线疗法的第五周期及第六周期,然后施用TLR-9激动剂,优选地Lefitolimod,其中在第六周期期间,在第六周期的第一星期期间施用基于铂的化学治疗剂,而在第六周期的第二星期及第三星期期间每周两次施用TLR-9激动剂,优选地Lefitolimod,且其后继续施用TLR-9激动剂,优选地Lefitolimod。
31.如前述实施方案中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述TLR-9激动剂通过注射施用,优选皮下注射。
32.如前述实施方案中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中在患有广泛期小细胞肺癌之对象中每周两次皮下注射施用TLR-9激动剂,优选地Lefitolimod,作为替代维持疗法,且其中所述对象在使用基于铂的化学治疗剂的第一线疗法之后实现至少部分缓解。
33.如实施方案29至32中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中30毫克的TLR-9激动剂每周两次在两个施用部位施用。
34.如前述实施方案中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中各次施用包括在两个施用部位施用。
35.如实施方案34的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述施用部位包含对象的左右上臂、对象的左右股、及对象的左右脐旁区域。
36.如实施方案34或35的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述施用部位在轮替计划中交替使用。
37.如前述实施方案中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述TLR-9激动剂包含聚脱氧核糖核苷酸,其包含至少一个未经甲基化的CG二核苷酸,其中C为脱氧胞苷及G为脱氧鸟苷。
38.如实施方案37的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述至少一个CG二核苷酸是序列N1N2CGN3N4的一部分,其中N1N2为AA、TT、GG、GT、GA或AT,及N3N4为CT、TT、TC、TG或GG,及C为脱氧胞苷,G为脱氧鸟苷,A为脱氧腺苷,及T为脱氧胸苷。
39.如实施方案37或38的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该聚脱氧核糖核苷酸包含呈L构型的至少一个核苷酸。
40.如实施方案37至39中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该聚脱氧核糖核苷酸包含至少20个核苷酸,优选地20至25个核苷酸。
41.如实施方案39或40的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述呈L构型的至少一个核苷酸包含在所述聚脱氧核糖核苷酸的至少一端的末端五个核苷酸以内。
42.如实施方案39至41中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中呈D构型的至少三个连续脱氧鸟苷位于所述聚脱氧核糖核苷酸的至少一端的末端六个核苷酸以内。
43.如实施方案37至42中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该聚脱氧核糖核苷酸包含至少两个CG二核苷酸。
44.如实施方案43的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述至少三个连续脱氧鸟苷位于两个CG二核苷酸间。
45.如实施方案43的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中至少五个核苷酸位于两个CG二核苷酸间,不包括脱氧鸟苷。
46.如实施方案37至45中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述聚脱氧核糖核苷酸是单链的和/或部分双链的或全部双链的。
47.如实施方案46的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述至少一个CG二核苷酸位于所述聚脱氧核糖核苷酸的单链的区域和/或双链的区域内。
48.如实施方案37至47中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述聚脱氧核糖核苷酸包含双链的茎及至少一个单链的环。
49.如实施方案48的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该聚脱氧核糖核苷酸包含两个单链的环且形成哑铃形状。
50.如实施方案48或49的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中全部核苷酸呈D构型。
51.如实施方案48至50中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述聚脱氧核糖核苷酸包含至少50个,优选地至少80个,最优选地116个核苷酸。
52.如实施方案48至51中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该聚脱氧核糖核苷酸包含至多200个,优选地至多150个,最优选地116个核苷酸。
53.如实施方案48至52中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述至少一个CG二核苷酸位于
a)所述单链的环之一或每一个,优选地,位于所述单链的环的每一个,或
b)所述双链的茎,或
c)所述单链的环中之一或每一个且及所述双链的茎。
54.如实施方案48至53中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述聚脱氧核糖核苷酸包含双链的茎及至少一个单链的环,及所述至少一个CG二核苷酸位于所述单链的环中。
55.如实施方案48至54中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该聚脱氧核糖核苷酸包含双链的茎,两个单链的环,且形成哑铃形状,及至少一个CG二核苷酸位于所述单链的环的每一个。
56.如实施方案55的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中三个CG二核苷酸位于所述单链的环的每一个。
57.如实施方案48至56中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述单链的环之一或每一个包含至少20个核苷酸,优选地,由30个核苷酸组成。
58.如实施方案49的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述单链的环的每一个由30个核苷酸组成且具有相同的序列。
59.如实施方案48至58中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述双链的茎包含至少15个碱基对,优选地至少20个碱基对,最优选地由28个碱基对组成。
60.如实施方案48至59中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述双链的茎包含至多90个碱基对,优选地至多60个碱基对,最优选地由28个碱基对组成。
61.如实施方案49的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述单链的环的每一个由30个核苷酸组成,所述双链的茎由28个碱基对组成,且三个CG二核苷酸位于所述单链的环的每一个中。
62.如实施方案49的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该TLR-9激动剂是共价闭合的且由两倍的SEQ ID NO:1之部分杂交序列组成。
63.如实施方案49的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该TLR-9激动剂是共价闭合的且由两倍的SEQ ID NO:2之部分杂交序列组成。
64.如实施方案49的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该TLR-9激动剂是共价闭合的且由SEQ ID NO:3之序列组成。
65.如实施方案49的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该TLR-9激动剂是共价闭合的且由SEQ ID NO:4之序列组成。
66.如实施方案37至65中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中至少一个核苷酸以选自以下的官能团修饰:羧基、胺基、酰胺基、醛亚胺基、缩酮基、缩醛基、酯基、醚基、二硫化物基、巯基、及醛基。
67.如实施方案66的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中该经修饰的核苷酸与选自以下的化合物连接:肽、蛋白质、碳水化合物、抗体、脂质、胶束、囊泡、合成分子、聚合物、微弹、金属颗粒、纳米颗粒、及固相。
68.治疗中小细胞肺癌(SCLC)的方法,包括给所述对象施用有效量的TLR-9激动剂,优选实施方案1至67中任一项的TLR-9激动剂,其中待治疗的对象具有下列特征的一或多个:
i.CD86阳性B细胞相对于CD19阳性细胞总数之比小于或等于20%,优选地小于或等于18%,更优选地小于或等于17%,最优选地小于或等于15.4%,和/或
ii.经诊断的慢性阻塞性肺病(COPD)。
69.用于预测患有SCLC之对象是否会对使用TLR-9激动剂,优选实施方案1至67中任一项的TLR-9激动剂的治疗有应答的方法,所述预测通过在使用TLR-9激动剂治疗之前判定以下进行:
i.活化B细胞相对于CD19阳性细胞总数之比,和/或
ii.对象是否经诊断患有COPD。
70.在患有SCLC的对象中鉴别对使用TLR-9激动剂,优选实施方案1至67中任一项的TLR-9激动剂的治疗有应答者及无应答者的方法,所述鉴别通过在使用TLR-9激动剂治疗之前判定以下进行:
i.活化B细胞相对于CD19阳性细胞总数之比,和/或
ii.对象是否已经诊断患有COPD。
71.如实施方案70的方法,其中所述有应答者具有比所述无应答者更好的总存活(OS)。
72.一种药物组合物,包含PBS中1毫克/毫升至30毫克/毫升,优选地10毫克/毫升至20毫克/毫升,更优选地15毫克/毫升Lefitolimod,用于治疗SCLC,其中所述PBS具有pH 6至8,特别地7.2至7.6之pH,及包含
·6毫克/毫升至12毫克/毫升,优选地8.0毫克/毫升氯化钠,
·0.1毫克/毫升至0.3毫克/毫升,优选地0.2毫克/毫升氯化钾,
·0.1毫克/毫升至0.3毫克/毫升,优选地0.2毫克/毫升磷酸二氢钾,及
·1.0毫克/毫升至1.5毫克/毫升,优选地1.15毫克/毫升磷酸氢二钠。
73.一种活化B细胞,用作生物标记,所述生物标记用于预测患有癌症特别是患有SCLC的对象对使用TLR-9激动剂,优选实施方案1至67中任一项的TLR-9激动剂,更优选地Lefitolimod的治疗的应答。
针对MGN1703(Lefitolimod)显示TLR-9激动剂之合成
具有序列CCTAGGGGTT ACCACCTTCA TTGGAAAACG TTCTTCGGGG CGTTCTTAGGTGGTAACC(TIB-Molbiol,柏林),如于SEQ ID NO:1中显示的5’-磷酸化寡核苷酸加热至90℃的温度持续5分钟,随后在冰上冷却,而使其能产生茎-环结构。这些寡核苷酸的自身互补的突出部分与终浓度1微克/微升的DNA在T4 DNA连接酶(0.1U/微克寡核苷酸)的存在下,于37℃连接24小时。酚提取及随后以氯仿提取,以及在MgCl2(终浓度10mM)及NaAc(终浓度300mM)的存在下异丙醇沉淀,并且离心与悬浮于水中,然后获得产物。
为了去除内毒素的污染,连接产物随后进行阴离子交换层析(载体物质:LiChrospher DMAE,Merck Darmstadt;0-1M NaCl于50mM Na3PO4),并且通过异丙醇沉淀浓缩。为了体内实验,此方法在无菌条件进行,且终产物悬浮于无菌PBS。
图1显示MGN1703(亦即Lefitolimod)序列(SEQ ID NO:3)的结构,其为由磷酸二酯键连结的116个核苷酸的共价闭合的哑铃形聚脱氧核糖核苷酸。其由各30个碱基的两个单链的环,及28个碱基对的双链的茎组成。序列是非编码的,但共含6个CG二核苷酸,每个环中有3个CG二核苷酸。
图3显示Lefitolimod(MGN1703)的部分序列(SEQ ID NO:1)及全部序列(SEQ IDNO:3),以及另一种哑铃形TLR-9激动剂(dSLIM 2006)的部分序列(SEQ ID NO:2)及全部序列(SEQ ID NO:4)。
实施例:临床研究“脉冲”
1.概要
依据本发明的数据来自在患有广泛期SCLC的病人中,使用免疫调节剂MGN1703(同义字:Lefitolimod)的替代维持疗法的开放标签随机分配的临床研究,所述病人已接受四个周期的使用基于铂的化学治疗剂的第一线疗法。
由病理学家基于SCLC的组织学或SCLC的混合组织学确认的患有广泛期SCLC的病人,若其已接受四个周期之使用基于铂的化学治疗剂的第一线疗法,且在第四周期结束时已经确认部分缓解(缩写:PR)或完全缓解(缩写:CR),则其合格用于进行研究。若因任何理由无法获得组织学,则由病理学家确认的SCLC的细胞学诊断也可接受。东方合作肿瘤学小组(缩写:ECOG)表现状态须为0或1(Oken MM,Creech RH,Tormey DC,et al.(1982)."Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group".Am.J.Clin.Oncol.5(6):649–55)。筛选在第四周期基于铂的化学疗法中的最后一次施用之后开始。
合格病人被随机分配(以3:2比例)成接受第五周期的化学疗法接着使用MGN1703治疗(分支A),或第五周期的化学疗法接着进行地方性标准护理(分支B;这些病人没有通用的标准治疗选项)。随机分配之后,病人将留在研究中直到死亡为止或为期至多两年。
随机分配之后开始治疗期。在此期期间,病人接受第五周期的化学疗法(按照地方性护理安排)。其后,被随机分配至分支A(实验分支)的病人接受每周两次,在两个施用部位皮下注射施用MGN1703,其始于第五周期不施用化学疗法的星期。分支B(对照分支)中的病人根据地方临床实践接受任何标准护理,其可包括例如,继续相同的基于铂的化学治疗剂,开始新的维持计划,或无化学疗法的最佳支持性护理。
依据地方实践,研究者可选择:
·一旦病人已经完成四个周期的基于铂的化学疗法,停止使用基于铂的化学治疗剂的第一线疗法;在这种情况下,分支A的病人只接受MGN1703,而分支B的病人接受地方性标准护理。
·给予额外的第六周期的基于铂的化学治疗剂。类似于第五周期,如此接着每周两次,在两个施用部位皮下注射施用MGN1703(分支A(实验分支)),或接着地方标准护理(分支B(对照分支))。
治疗期至多两年。在中止治疗期之后,全部病人进入治疗后监控期,其于随机分配后至多两年时中止。在此期间,每12周评估一次存活状态及癌症疗法。
为了合乎参与研究资格,病人特别地需满足以下标准:
由病理学家确认的患有广泛期SCLC,所述确认基于SCLC的组织学或SCLC的混合组织学进行,或若无法获得组织学,则通过细胞学诊断进行;
完成四个周期的使用基于铂的化学治疗剂的第一线疗法且未曾接受其它先前化学疗法;
肿瘤应答(PR或CR)的经记载的证据,如在第四个周期的使用基于铂的化学治疗剂的第一线疗法结束时,由研究者使用CT或MRI扫描所评估的。
总共选择先前已经使用基于铂的化学治疗剂的标准第一线疗法治疗四个周期的102位患有SCLC的病人(第二分析:103位病人)进行研究。
进行病人的随机分配之后,62位病人接受
i)MGN1703维持疗法(每周两次皮下注射每剂60毫克TLR-9激动剂MGN1703(即Lefitolimod))或
ii)第五周期的基于铂的化学疗法,接着MGN1703维持疗法(每周两次皮下注射每剂60毫克TLR-9激动剂MGN1703(即Lefitolimod)),其中该MGN1703维持疗法开始于基于铂的化学治疗剂的施用后的一周或两周,或
iii)第五周期及第六周期的基于铂的化学疗法,接着MGN1703维持疗法(每周两次皮下注射每剂60毫克TLR-9激动剂MGN1703(即Lefitolimod)),其中该MGN1703维持疗法开始于第五周期之基于铂的化学治疗剂的施用后的一周或两周,在施用化学治疗剂的第六治疗周期的星期暂停,而在第六周期之基于铂的化学治疗剂之后的星期重新开始。
40位病人(第二分析:41位病人)接受第五周期的基于铂的化学疗法、或第五周期及第六周期之基于铂的化学疗法,接着为依据地方临床实践的任何标准护理。
因此,62位病人接受至少四个周期的基于铂的化学治疗剂,接着为MGN1703维持疗法(每周两次每剂60毫克s.c.的TLR-9激动剂MGN1703(亦即Lefitolimod))。
每治疗8±2周,检查全部病人肿瘤的进展。
对各个病人的治疗持续到评估肿瘤的进展为止。
在首次施用MGN1703之前(访视1的对照组(在基线)),收集全部病人的血液样品。
研究设计的一些方面的综述显示于图2。
2.样品处理
用于荧光活性细胞筛检(FACS)分析的全血(10毫升)收集在Streck BCT试管内。采样后两小时以内,血液样品运送至分析实验室。样品在抽血后的24小时以内分析。根据已确立的方案,在分析之前,样品在室温运送与储存。
3.分析方法-FACS分析
活化B细胞相对于CD19阳性细胞之比评估。针对各个病人的各个样品记载比值。
通过如下分化簇(CD)分子的组合鉴定B细胞:CD45+/CD19+。
通过如下CD分子的组合鉴定活化B细胞:CD45+/CD19+/CD86+。
FACS根据本领域技术人员已确立的方案进行。裂解全血样品,并以荧光标记的抗体染色。表1显示用于流式细胞术的试剂。
表1:流式细胞术试剂列表
特异性 | 标记 | 供货商 | 参考 |
CD169 | PE | eBioscience | 12-1699 |
CD86(PC5.5) | PC5.5/PC5 | Beckman Coulter | B30647 |
CD14 | APC | Beckman Coulter | IM2580U |
CD19 | PacBlue | Beckman Coulter | A86355 |
CD45 | KrOrange | Beckman Coulter | A96416 |
亚型(isotype)对照用于每个实验来区别特异性结合与非特异性结合。使用CD45作为白细胞标记。
在10色Navios流式细胞仪上运行样品,并使用Navios软件(全部得自BeckmanCoulter)分析。
详细的染色方案如下:
细胞使用如下单克隆抗体的组合染色:抗CD169-PE、抗CD86-PC5.5、抗CD14-APC、抗CD19-PacBlue、抗CD45-KrOrange。
B细胞门控为CD19阳性细胞。在B细胞群内部,使用CD86作为活化标记。
4.结果
测定与评估下列参数。分析治疗结果(总存活,OS)与在基线测得的参数的关联。
活化B细胞之比
COPD的诊断
在第一时间点及第二时间点评估参数,其导致第一及第二分析。第二分析让病人可获得较长时间的追踪。
在第一步骤中,使用单变量考克斯回归模型来鉴定可能对结果(OS)有影响的参数,其中也可使用单变量考克斯回归模型以外的其它方法。在后续步骤中所考虑的参数的显著水平为0.2。分析在此步骤中鉴定的参数的联,为以下多变量分析提供额外解译信息。
使用多变量考克斯回归模型进行分析,包括“活化B细胞之比”及“COPD的诊断”作为先前步骤中鉴定的参数。应用后向选择(backward selections)来消除在多变量分析中对结果(OS)有影响的参数。用于自该模型去除参数的显著水平为0.1。
考克斯回归允许估计参数的影响而不考虑风险函数。由此计算所得的风险比应该小于1,且与小于0.05的显著p值有关。否则观察到的作用不会与施用的TLR-9激动剂相关。这些标准应用于“活化B细胞之比”及“COPD的诊断”。
活化B细胞
对于活化B细胞之比,“推导截取值”计算如下:
a.针对病人的各个可能的二分法,分析用于OS的考克斯比例风险模型,及计算具有95%CIs的各自的风险比。
b.“推导截取值”定义为这样的值,在所述值,在模型中观察到亚群与OS的最显著或最相关的关联(最小的p值)。
通过单变量考克斯回归模型测定15.42%活化B细胞的“推导截取值”。
针对活化B细胞之比获得下列结果(表2):
表2:针对活化B细胞之比≤15.42%的结果
卡本-麦尔作图显示于图4(以MGN1703处理的病人:实线;以对照处理的病人:虚线)。图4A显示第一分析,及图4B显示第二分析。如于作图中及表2中可知,具有小于或等于15.42%的活化B细胞之比的病人亚群可从使用MGN1703之治疗中获益(中位数284日(第一分析)/300日(第二分析)vs 231.5日(+52.5日(第一分析)/+68.5日(第二分析));HR0.5894(第一分析)/0.53(第二分析))。因此,具有小于或等于15.42%d活化B细胞之比的病人亚群的更好的存活期机率与MGN1703的施用有关。具有>15.42%的活化B细胞之比的病人无法从使用MGN1703的治疗中获益。
应用不同的方法来针对连续参数定义亚群,例如通过活化B细胞之比定义亚群:在中位数、四分位数和五分位数分割,以及在推导截取值分割。使用不同的截取值如中位数、四分位数及五分位数确认此信号的稳健度,对于所述截取值,检测到低B细胞数目的病人一致地获益(第二分析;图4C)。
COPD的诊断
对于经诊断患有COPD的病人获得下列结果(表3):
表3:确诊患有COPD的病人的结果
卡本-麦尔作图显示于图5(以MGN1703处理的病人:实线;以对照处理的病人:虚线)。图5A显示第一分析,图5B显示第二分析。如作图及表3中可见,经诊断患有COPD的病人亚群可从使用MGN1703的治疗中获益(中位数316日vs 246日(+70日);HR 0.5419(第一分析)/0.48(第二分析))。因此,患有确诊COPD的病人子群的更好的存活期机率与MGN1703的施用有关。未患COPD的病人没有从使用MGN1703的治疗中获益。
本发明提供在患有癌症,特别地患有SCLC的对象中预测对使用TLR-9激动剂,特别地Lefitolimod的治疗的应答的新的生物标记。活化B细胞之比的测定以及病人是否经诊断患有COPD,使得能够评估病人是否是对使用TLR-9激动剂的治疗的有应答者的机率。
序列表
<110> 莫洛根股份公司
<120> 用于小细胞肺癌疗法的生物标记
<130> 59 445 K
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 58
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Partial sequence of Lefitolimod
<400> 1
cctaggggtt accaccttca ttggaaaacg ttcttcgggg cgttcttagg tggtaacc 58
<210> 2
<211> 58
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Partial sequence of dSLIM 2006
<400> 2
aggtggtaac ccctaggggt taccaccttc atcgtcgttt tgtcgttttg tcgttctt 58
<210> 3
<211> 116
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Complete sequence of Lefitolimod
<400> 3
aaaacgttct tcggggcgtt cttaggtggt aacccctagg ggttaccacc ttcattggaa 60
aacgttcttc ggggcgttct taggtggtaa cccctagggg ttaccacctt cattgg 116
<210> 4
<211> 116
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Complete sequence of dSLIM 2006
<400> 4
tcatcgtcgt tttgtcgttt tgtcgttctt aggtggtaac ccctaggggt taccaccttc 60
atcgtcgttt tgtcgttttg tcgttcttag gtggtaaccc ctaggggtta ccacct 116
Claims (17)
1.一种TLR-9激动剂,优选Lefitolimod,用于治疗有需要的对象的小细胞肺癌(SCLC),其中待治疗的对象具有下列特征的一或多个:
i.活化B细胞相对于CD19阳性细胞总数之比小于或等于20%,优选小于或等于18%,更优选小于或等于17%,最优选小于或等于15.4%,和/或
ii.经诊断的慢性阻塞性肺病(COPD)。
2.权利要求1的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述活化B细胞是CD86阳性的。
3.权利要求1或2的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述SCLC为局限期SCLC或广泛期SCLC,优选广泛期SCLC。
4.前述权利要求中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述对象在使用TLR-9激动剂治疗之前已接受第一癌症治疗,特别是基于铂的化学治疗剂。
5.前述权利要求中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述TLR-9激动剂用于替代维持疗法。
6.前述权利要求中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述TLR-9激动剂,优选Lefitolimod,每周施用两次作为患有广泛期SCLC的对象的替代维持疗法,且其中所述对象在使用基于铂的化学治疗剂的第一线疗法之后实现至少部分缓解。
7.前述权利要求中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述TLR-9激动剂包含聚脱氧核糖核苷酸,所述聚脱氧核糖核苷酸包含至少一个未经甲基化的CG二核苷酸,且其中所述至少一个CG二核苷酸是序列N1N2CGN3N4的部分,其中N1N2是AA、TT、GG、GT、GA或AT,且N3N4是CT、TT、TC、TG或GG,且C为脱氧胞苷,G为脱氧鸟苷,A为脱氧腺苷,和T为脱氧胸苷。
8.权利要求7的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述聚脱氧核糖核苷酸包含呈L构型的至少一个核苷酸。
9.权利要求7或8的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述聚脱氧核糖核苷酸包含双链的茎及二个单链的环且形成哑铃形。
10.权利要求9的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述聚脱氧核糖核苷酸是共价闭合的。
11.权利要求9或10的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述至少一个CG二核苷酸位于所述单链的环的一个或每个中。
12.权利要求9至11中任一项的用于所述用途的TLR-9激动剂,其中所述TLR-9激动剂由SEQ ID NO:3的序列组成。
13.一种用于预测患有SCLC的对象是否会应答使用TLR-9激动剂的治疗的方法,所述预测通过在使用TLR-9激动剂治疗之前确定以下进行:
i.活化B细胞相对于CD19阳性细胞总数的比,和/或
ii.对象是否诊断为患有COPD。
14.一种在患有SCLC的对象中鉴别对使用TLR-9激动剂的治疗有应答者和无应答者的方法,所述辨别通过在使用TLR-9激动剂治疗之前确定以下进行:
i.活化B细胞相对于CD19阳性细胞总数的比,和/或
ii.对象是否诊断为患有COPD。
15.权利要求14的方法,其中所述有应答者具有比所述无应答者更好的总存活(OS)。
16.一种用于治疗SCLC之药物组合物,其包含PBS中的1毫克/毫升至30毫克/毫升,优选10毫克/毫升至20毫克/毫升,更优选15毫克/毫升的Lefitolimod,其中所述PBS具有pH 6至8,特别是7.2至7.6的pH,且包含
·6毫克/毫升至12毫克/毫升,优选地8.0毫克/毫升氯化钠,
·0.1毫克/毫升至0.3毫克/毫升,优选地0.2毫克/毫升氯化钾,
·0.1毫克/毫升至0.3毫克/毫升,优选地0.2毫克/毫升磷酸二氢钾,和
·1.0毫克/毫升至1.5毫克/毫升,优选地1.15毫克/毫升磷酸氢二钠。
17.活化B细胞,用作生物标记,所述生物标记用于预测患有癌症,特别地患有SCLC的对象对使用TLR-9激动剂,优选Lefitolimod,的治疗的应答。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17000678.7 | 2017-04-22 | ||
EP17000678.7A EP3392345A1 (en) | 2017-04-22 | 2017-04-22 | Biomarker for small cell lung cancer therapy |
PCT/EP2018/060377 WO2018193137A1 (en) | 2017-04-22 | 2018-04-23 | Biomarker for small cell lung cancer therapy |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110914428A true CN110914428A (zh) | 2020-03-24 |
Family
ID=58668698
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880033928.6A Pending CN110914428A (zh) | 2017-04-22 | 2018-04-23 | 用于小细胞肺癌疗法的生物标记 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200385732A1 (zh) |
EP (2) | EP3392345A1 (zh) |
JP (1) | JP2020517665A (zh) |
CN (1) | CN110914428A (zh) |
TW (1) | TW201843451A (zh) |
WO (1) | WO2018193137A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU92821B1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-20 | Mologen Ag | Combination comprising immunostimulatory oligonucleotides |
GB2542425A (en) | 2015-09-21 | 2017-03-22 | Mologen Ag | Means for the treatment of HIV |
WO2018039629A2 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Northwestern University | Micellar spherical nucleic acids from thermoresponsive, traceless templates |
WO2018209270A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Northwestern University | Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (snas) |
EP4104830A1 (en) * | 2021-06-16 | 2022-12-21 | Burghardt Wittig | Sequential innate and adaptive immune modulation for cancer treatment |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011109752A1 (en) * | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Poinard Pharmaceuticals, Inc. | Method to treat small cell lung cancer |
WO2014191222A1 (en) * | 2013-05-30 | 2014-12-04 | Mologen Ag | Predictive biomarker for cancer therapy |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19935756A1 (de) | 1999-07-27 | 2001-02-08 | Mologen Forschungs Entwicklung | Kovalent geschlossenes Nukleinsäuremolekül zur Immunstimulation |
US20040248837A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-12-09 | Eyal Raz | Methods of treating pulmonary fibrotic disorders |
WO2006015560A1 (de) | 2004-08-09 | 2006-02-16 | Mologen Ag | Immunmodulierendes mittel in verbindung mit chemotherapeutischen massnahmen |
GB201021867D0 (en) | 2010-12-23 | 2011-02-02 | Mologen Ag | Non-coding immunomodulatory DNA construct |
WO2016040167A1 (en) * | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Brandon Higgs | Compositions and methods for detecting and treating small cell lung cancer |
LU92821B1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-20 | Mologen Ag | Combination comprising immunostimulatory oligonucleotides |
-
2017
- 2017-04-22 EP EP17000678.7A patent/EP3392345A1/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-04-20 TW TW107113560A patent/TW201843451A/zh unknown
- 2018-04-23 JP JP2019557488A patent/JP2020517665A/ja active Pending
- 2018-04-23 US US16/606,969 patent/US20200385732A1/en not_active Abandoned
- 2018-04-23 EP EP18721720.3A patent/EP3612639A1/en not_active Withdrawn
- 2018-04-23 WO PCT/EP2018/060377 patent/WO2018193137A1/en unknown
- 2018-04-23 CN CN201880033928.6A patent/CN110914428A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011109752A1 (en) * | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Poinard Pharmaceuticals, Inc. | Method to treat small cell lung cancer |
CN103260415A (zh) * | 2010-03-05 | 2013-08-21 | 铂雅制药公司 | 治疗小细胞肺癌的方法 |
WO2014191222A1 (en) * | 2013-05-30 | 2014-12-04 | Mologen Ag | Predictive biomarker for cancer therapy |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WEIHRAUCH等: "Phase I clinical study of the toll-like receptor 9 agonist MGN1703 in patients with metastatic solid tumours" * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2018193137A1 (en) | 2018-10-25 |
EP3612639A1 (en) | 2020-02-26 |
US20200385732A1 (en) | 2020-12-10 |
TW201843451A (zh) | 2018-12-16 |
EP3392345A1 (en) | 2018-10-24 |
JP2020517665A (ja) | 2020-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110914428A (zh) | 用于小细胞肺癌疗法的生物标记 | |
JP2021177760A (ja) | 診断および療法のためのエキソソーム中のゲノムdna、rnaおよびタンパク質の分析 | |
RU2712511C2 (ru) | Миметики mir-29 и пути их применения | |
KR101313702B1 (ko) | 제피티니브 및/또는 에를로티니브 내성암 치료용 약제학적 조성물 | |
JP5416221B2 (ja) | 癌患者における診断用途のための方法および組成物 | |
US10265339B2 (en) | Methods and compositions for treating cancers and enhancing therapeutic immunity by selectively reducing immunomodulatory M2 monocytes | |
Huang et al. | Synergistic Toll-like receptor 3/9 signaling affects properties and impairs glioma-promoting activity of microglia | |
CN112522394B (zh) | 新型外泌体释放相关靶点及其在监测和抑制肿瘤中的应用 | |
US20210239702A1 (en) | Methods for predicting responsiveness of lung cancer patients to her2-targeting therapies | |
JP6764790B2 (ja) | 視神経脊髄炎の治療に対する高可溶性アクアポリン−4細胞外ループペプチド免疫化 | |
JP2019527037A (ja) | がんのための診断及び治療方法 | |
AU2014346840B2 (en) | Methods and materials for treating hematological malignancies | |
WO2010015538A2 (en) | Predictive marker for egfr inhibitor treatment | |
US9731032B2 (en) | Aptamers for tumor initiating cells | |
US20230340478A1 (en) | Mir-3132 upregulation of the trail pathway and apoptotic activity in cancer cells | |
Agliano et al. | Pediatric and adult glioblastoma radiosensitization induced by PI3K/mTOR inhibition causes early metabolic alterations detected by nuclear magnetic resonance spectroscopy | |
US20220155303A1 (en) | Use of tctp as biomarker for predicting efficacy, prognosis of immunotherapy or resistance thereto, and target of immunotherapy for enhancing efficacy | |
US10213454B2 (en) | Methods of inhibiting cancer stem cells with HMGA1 inhibitors | |
US20230136088A1 (en) | miRNA-193a for Promoting Immunogenic Cell Death | |
JP2022527473A (ja) | アンチセンスを用いてがんを治療するための方法 | |
Datta et al. | Brain tumors: focus on glioblastoma | |
Alvarez et al. | Primary cns Lymphoma: Analysis of Treatment by Gamma-Knife Radiosurgery and Chemotherapy in a Prospective, Observational Study | |
Economopoulou et al. | Combination of Immunotherapy and Radiotherapy for Recurrent Malignant Gliomas: Results From a Prospective Study | |
RYABOVA et al. | SIBERIAN JOURNAL OF ONCOLOGY | |
Chiappella et al. | Extranodal lymphomas |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20201210 Address after: California, USA Applicant after: GILEAD SCIENCES, Inc. Address before: Berlin Applicant before: MOLOGEN AG |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40025643 Country of ref document: HK |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200324 |