JP2020517665A - 小細胞肺がん治療のためのバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
i.20%以下、好ましくは、18%以下、より好ましくは、17%以下、最も好ましくは、15.4%以下である、CD19陽性細胞の総数に対する活性化B細胞の比、および/または
ii.慢性閉塞性肺疾患(COPD)との診断
のうちの一方または両方を有する場合に、SCLC患者が、TLR−9アゴニスト、特に、EP1196178において開示されているポリデオキシリボヌクレオチドであって、INNレフィトリモド(CAS登録番号:1548439−51−5;また、「MGN1703」としても公知である;図1を参照されたい)下で当業者に公知である、最も好ましい免疫調節性ポリデオキシリボヌクレオチドによる処置から利益を得ることを見出した。
i.20%以下、好ましくは、18%以下、より好ましくは、17%以下、最も好ましくは、15.4%以下である、CD19陽性細胞の総数に対する活性化B細胞の比、および/または
ii.慢性閉塞性肺疾患(COPD)との診断
のうちの1または複数を有する、TLR−9アゴニストが提供される。
完全寛解:全ての標的病変および非標的病変の消失。腫瘍マーカーレベルの正常化。任意の病理学的リンパ節(標的リンパ節であれ、非標的リンパ節であれ)は、短軸の、<10mmへの低減を示さなければならない。
部分寛解:ベースラインの合計直径を基準とした場合の、標的病変の直径の合計の、少なくとも30%の減少。
進行:研究時における最小合計を基準とした場合の、標的病変の直径の合計の、少なくとも20%の増大。20%の相対増大に加えて、合計はまた、少なくとも5mmの絶対増大も裏付けなければならない。1または複数の新たな病変の出現もまた、進行と考えられる。さらに、既存の非標的病変の、明白な進行もまた、進行と考えられる。
安定:研究時における最小の合計直径を基準とした場合の、PRに類別するのに十分な退縮も、進行に類別するのに十分な増大も見られないこと。
i.CD19陽性細胞の総数に対する活性化B細胞の比、および/または
ii.対象が、COPDを有すると診断されているのかどうか
を決定することにより、SCLCを患っている対象、特に進展型SCLCを患っている対象が、TLR−9アゴニスト、特にレフィトリモドによる処置に応答するのかどうかを予測するための方法が提供される。
i.20%以下、好ましくは、18%以下、より好ましくは、17%以下、最も好ましくは、15.4%以下である、CD19陽性細胞の総数に対する活性化B細胞の比、および/または
ii.慢性閉塞性肺疾患(COPD)との診断
を有する。
i.CD19陽性細胞の総数に対する活性化B細胞の比、および/または
ii.対象が、COPDを有すると診断されているのかどうか
を決定することにより、SCLCを患っている対象、特に進展型SCLCを患っている対象の間で、TLR−9アゴニスト、特にレフィトリモドによる処置に対するレスポンダーと、非レスポンダーとを識別するための方法が提供される。
i.20%以下、好ましくは、18%以下、より好ましくは、17%以下、最も好ましくは、15.4%以下である、CD19陽性細胞の総数に対する活性化B細胞の比、および/または
ii.慢性閉塞性肺疾患(COPD)との診断
を有する。
・6mg/ml〜12mg/ml、好ましくは8.8mg/mlの塩化ナトリウム、
・0.1mg/ml〜0.3mg/ml、好ましくは0.22mg/mlの塩化カリウム、
・0.1mg/ml〜0.3mg/ml、好ましくは0.22mg/mlのリン酸二水素カリウム、および
・1.0mg/ml〜1.5mg/ml、好ましくは1.265mg/mlのリン酸水素二ナトリウム
を含む。
・8.0mg/mlの塩化ナトリウム、
・0.2mg/mlの塩化カリウム、
・0.2mg/mlのリン酸二水素カリウム
および
・1.15mg/mlのリン酸水素二ナトリウム
を含む。
i.20%以下、好ましくは、18%以下、より好ましくは、17%以下、最も好ましくは、15.4%以下である、CD19陽性細胞の総数に対するCD86陽性B細胞の比、および/または
ii.慢性閉塞性肺疾患(COPD)との診断
のうちの1または複数を有する処置方法が提供される。
1.それを必要とする対象における小細胞肺がん(SCLC)の処置における使用のためのTLR−9アゴニスト、好ましくはレフィトリモドであって、処置される対象が、以下の特徴:
i.20%以下、好ましくは、18%以下、より好ましくは、17%以下、最も好ましくは、15.4%以下である、CD19陽性細胞の総数に対するCD86陽性B細胞の比、および/または
ii.慢性閉塞性肺疾患(COPD)との診断
のうちの1または複数を有する、TLR−9アゴニスト。
2.小細胞肺がんが、限局型小細胞肺がんまたは進展型小細胞肺がん、好ましくは進展型小細胞肺がんである、実施形態1に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
3.限局型小細胞肺がんまたは進展型小細胞肺がんが、病理学的に、組織学的に、かつ/または細胞学的に同定される、実施形態2に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
4.対象が、TLR−9アゴニストによる処置の前に、第1のがん処置を受けている、実施形態1から3のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
5.第1のがん処置が、化学療法剤または放射線療法による処置である、実施形態4に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
6.化学療法剤による処置が、白金ベースの化学療法剤による第一選択治療、好ましくは白金ベースの組合せ化学療法剤による処置である、実施形態5に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
7.対象が、少なくとも1つのサイクル、好ましくは、4つのサイクルの第一選択治療を完了した、実施形態6に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
8.サイクルが、1週間を超える長さを有する、実施形態7に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
9.第一選択治療が、各サイクルの1週目中に投与される、実施形態8に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
10.白金ベースの化学療法が、第1の抗がん剤および第2の抗がん剤を含み、第1の抗がん剤が、エトポシド、イリノテカン、ゲムシタビン、およびトポテカンからなる群から選択され、第2の抗がん剤が、シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択される、実施形態5から9のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
11.白金ベースの化学療法が、エトポシド−シスプラチン、イリノテカン−シスプラチン、ゲムシタビン−カルボプラチン、およびトポテカン−シスプラチンを含む群から選択される、実施形態10に記載のTLR−9アゴニスト。
12.対象が、他の既往の化学療法を受けていない、実施形態6から10のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
13.対象が、TLR−9アゴニストによる処置の前に、部分寛解(PR)または完全寛解(CR)を達成している、実施形態4から12のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
14.PR、またはCRが、コンピュータ断層撮影(CT)または核磁気共鳴イメージング(MRI)によるスキャンを使用して評価される、実施形態13に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
15.単剤療法として使用される、実施形態1から14のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
16.切替え維持療法において使用される、実施形態1から15のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
17.切替え維持療法が、白金ベースの化学療法剤による第一選択治療の投与に後続する、TLR−9アゴニストの投与を含む、実施形態16に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
18.対象が、4つのサイクルにわたる、白金ベースの化学療法剤による第一選択治療を完了し、第5サイクルの、白金ベースの化学療法剤による第一選択治療、または第5サイクルおよび第6サイクルの、白金ベースの化学療法剤による第一選択治療を受け、白金ベースの化学療法剤が、各サイクル1週目だけにおいて投与される、実施形態17に記載のTLR−9アゴニスト。
19.TLR−9アゴニストが、化学療法剤の投与がなされない、第5サイクルの週に始まるか;または化学療法剤の投与がなされない、第5サイクルの週に始まり、化学療法剤の投与がなされる、第6サイクルの週に休止し、化学療法剤の投与がなされない、第6サイクルの週に再開して投与される、実施形態18に記載のTLR−9アゴニスト。
20.組合せモダリティー療法において使用される、実施形態1から19のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
21.組合せモダリティー療法が、手術、放射線療法、および投薬からなる群から選択される、さらなる処置を含み、投薬が、化学療法剤または生物学的薬剤の投与である、実施形態20に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
22.白金ベースの化学療法剤による第一選択治療が、頭蓋照射と組み合わされる、実施形態20また21に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
23.少なくとも2回にわたり投与される、実施形態1から22のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
24.2回の投与の間に、最短で48時間の間隔を置く、実施形態23に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
25.少なくとも毎週2回、好ましくは、毎週2回投与される、実施形態1から24のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
26.10〜200mg、好ましくは、40〜100mg、最も好ましくは、60mgのTLR−9アゴニストが投与される、実施形態1から25のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
27.60mgのTLR−9アゴニストが、毎週2回投与される、実施形態1から26のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
28.30mgのTLR−9アゴニストが、2つの適用部位に、毎週2回投与される、実施形態1から27のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
29.対象が、4つのサイクルにわたる、白金ベースの化学療法剤による第一選択治療を完了し、第5サイクルの、白金ベースの化学療法剤による第一選択治療に後続して、TLR−9アゴニスト、好ましくはレフィトリモドの投与を受けるが、この場合、第5サイクルにおいて、白金ベースの化学療法剤が、第5サイクルの1週目中に投与され、TLR−9アゴニスト、好ましくはレフィトリモドが、第5サイクルの2週目中または3週目中から始めて、毎週2回投与される、実施形態1から28のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
30.対象が、第5サイクルおよび第6サイクルの、白金ベースの化学療法剤による第一選択治療に後続して、TLR−9アゴニスト、好ましくはレフィトリモドの投与を受けるが、この場合、第6サイクルにおいて、白金ベースの化学療法剤が、第6サイクルの1週目中に投与され、TLR−9アゴニスト、好ましくはレフィトリモドが、第6サイクルの2週目中または3週目中に、毎週2回投与され、TLR−9アゴニスト、好ましくはレフィトリモドの投与が、その後継続される、実施形態27に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
31.注射、好ましくは、皮下注射により投与される、実施形態1から30のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
32.TLR−9アゴニスト、好ましくはレフィトリモドが、進展型小細胞肺がんを有する対象において、切替え維持療法として、毎週2回、皮下投与され、対象が、白金ベースの化学療法剤による第一選択治療の後で、少なくとも部分寛解を達成している、実施形態1から31のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
33.30mgのTLR−9アゴニストが、2つの適用部位に、毎週2回投与される、実施形態29から32のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
34.各回の投与が、2つの適用部位における投与を含む、実施形態1から33のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
35.適用部位が、対象の左右上腕部、対象の左右大腿部、および対象の左右臍傍領域を含む、実施形態34に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
36.適用部位が、ローテーション・スキームで、交互に使用される、実施形態34また35に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
37.少なくとも1つの非メチル化CGジヌクレオチドを含むポリデオキシリボヌクレオチドを含み、Cは、デオキシシチジンであり、Gは、デオキシグアノシンである、実施形態1から36のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
38.少なくとも1つのCGジヌクレオチドが、配列N1N2CGN3N4の一部であり、N1N2は、AA、TT、GG、GT、GA、またはATであり、N3N4は、CT、TT、TC、TG、またはGGであり、Cは、デオキシシチジンであり、Gは、デオキシグアノシンであり、Aは、デオキシアデノシンであり、Tは、デオキシチミジンである、実施形態37に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
39.ポリデオキシリボヌクレオチドが、L立体配置にある少なくとも1つのヌクレオチドを含む、実施形態37また38に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
40.ポリデオキシリボヌクレオチドが、少なくとも20ヌクレオチド、好ましくは、20〜25ヌクレオチドを含む、実施形態37から39のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
41.L立体配置にある少なくとも1つのヌクレオチドが、ポリデオキシリボヌクレオチドの、少なくとも1つの末端の、末端から5ヌクレオチド中に含まれる、実施形態39また40に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
42.D立体配置にある少なくとも3つの保存的デオキシグアノシンが、ポリデオキシリボヌクレオチドの、少なくとも1つの末端の、末端から6ヌクレオチド中に位置する、実施形態39から41のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
43.ポリデオキシリボヌクレオチドが、少なくとも2つのCGジヌクレオチドを含む、実施形態37から42のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
44.少なくとも3つの、保存的デオキシグアノシが、2つのCGジヌクレオチドの間に位置する、実施形態43に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
45.少なくとも5ヌクレオチドが、デオキシグアノシンを除く、2つのCGジヌクレオチドの間に位置する、実施形態43に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
46.ポリデオキシリボヌクレオチドが、一本鎖および/または部分的もしくは完全な二本鎖である、実施形態37から45のいずれかに記載のTLR−9アゴニスト。
47.少なくとも1つのCGジヌクレオチドが、ポリデオキシリボヌクレオチドの一本鎖領域内および/または二本鎖領域内に位置する、実施形態46に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
48.ポリデオキシリボヌクレオチドが、二本鎖ステムと、少なくとも1つの一本鎖ループとを含む、実施形態37から47のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
49.ポリデオキシリボヌクレオチドが、2つの一本鎖ループを含み、ダンベルの形状を形成する、実施形態48に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
50.全てのヌクレオチドが、D立体配置にある、実施形態48また49に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
51.ポリデオキシリボヌクレオチドが、少なくとも50、好ましくは、少なくとも80、最も好ましくは、116ヌクレオチドを含む、実施形態48から50のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
52.ポリデオキシリボヌクレオチドが、最大で200、好ましくは、最大で150、最も好ましくは、116ヌクレオチドを含む、実施形態48から51のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
53.少なくとも1つのCGジヌクレオチドが、
a)一本鎖ループの1つもしくは各々の中、好ましくは、一本鎖ループの各々の中、または
b)二本鎖ステム内、または
c)一本鎖ループの1つもしくは各々の中、および二本鎖ステム内
に位置する、実施形態48から52のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
54.ポリデオキシリボヌクレオチドが、二本鎖ステムと、少なくとも1つの一本鎖ループとを含み、少なくとも1つのCGジヌクレオチドが、一本鎖ループ内に位置する、実施形態48から53のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
55.ポリデオキシリボヌクレオチドが、二本鎖ステム、2つの一本鎖ループを含み、ダンベルの形状を形成し、少なくとも1つのCGジヌクレオチドが、一本鎖ループの各々の中に位置する、実施形態48から54のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
56.3つのCGジヌクレオチドが、一本鎖ループの各々の中に位置する、実施形態55に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
57.一本鎖ループの1つまたは各々が、少なくとも20ヌクレオチドを含み、好ましくは、30ヌクレオチドからなる、実施形態48から56のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
58.一本鎖ループの各々が、30ヌクレオチドからなり、同一な配列である、実施形態49に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
59.二本鎖ステムが、少なくとも15、好ましくは、少なくとも20塩基対を含み、最も好ましくは、28塩基対からなる、実施形態48から58のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
60.二本鎖ステムが、最大で90、好ましくは、最大で60塩基対を含み、最も好ましくは、28塩基対からなる、実施形態48から59のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
61.一本鎖ループの各々が、30ヌクレオチドからなり、二本鎖ステムが、28塩基対からなり、3つのCGジヌクレオチドが、一本鎖ループの各々の中に位置する、実施形態49に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
62.共有結合で閉鎖されており、部分的に2回ハイブリダイズした、配列番号1の配列からなる、実施形態49に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
63.共有結合で閉鎖されており、部分的に2回ハイブリダイズした、配列番号2の配列からなる、実施形態49に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
64.共有結合で閉鎖されており、配列番号3の配列からなる、実施形態49に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
65.共有結合で閉鎖されており、配列番号4の配列からなる、実施形態49に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
66.少なくとも1つのヌクレオチドが、カルボキシル基、アミン基、アミド基、アルジミン基、ケタール基、アセタール基、エステル基、エーテル基、ジスルフィド基、チオール基およびアルデヒド基を含む群から選択される官能基で修飾される、実施形態37から65のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
67.修飾ヌクレオチドが、ペプチド、タンパク質、炭水化物、抗体、脂質、ミセル、小胞、合成分子、ポリマー、遺伝子銃、金属粒子、ナノ粒子、および固相を含む群から選択される化合物へと連結される、実施形態66に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
68.対象における小細胞肺がん(SCLC)の処置方法であって、対象へと、有効量のTLR−9アゴニスト、好ましくは、実施形態1から67のいずれかに記載のTLR−9アゴニストを投与するステップを含み、処置される対象が、以下の特徴:
i.20%以下、好ましくは、18%以下、より好ましくは、17%以下、最も好ましくは、15.4%以下である、CD19陽性細胞の総数に対するCD86陽性B細胞の比、および/または
ii.慢性閉塞性肺疾患(COPD)との診断
のうちの1または複数を有する処置方法。
69.TLR−9アゴニストによる処置の前に、
i.CD19陽性細胞の総数に対する活性化B細胞の比、および/または
ii.対象が、COPDを有すると診断されているのかどうか
を決定することにより、SCLCを患っている対象が、TLR−9アゴニスト、好ましくは、実施形態1から67のいずれかに記載のTLR−9アゴニストによる処置に応答するのかどうかを予測するための方法。
70.TLR−9アゴニストによる処置の前に、
i.CD19陽性細胞の総数に対する活性化B細胞の比、および/または
ii.対象が、COPDを有すると診断されているのかどうか
を決定することにより、SCLCを患っている対象の間で、TLR−9アゴニスト、好ましくは、実施形態1から67のいずれかに記載のTLR−9アゴニストによる処置に対するレスポンダーと、非レスポンダーとを識別するための方法。
71.レスポンダーが、非レスポンダーより全生存(OS)が良好である、実施形態70に記載の方法。
72.SCLCの処置における使用のための、PBS中に1mg/ml〜30mg/ml、好ましくは10mg/ml〜20mg/ml、より好ましくは15mg/mlのレフィトリモドを含む医薬組成物であって、PBSが、pH6〜8、特に、7.2〜7.6のpHを有し、
・6mg/ml〜12mg/ml、好ましくは8.0mg/mlの塩化ナトリウム、
・0.1mg/ml〜0.3mg/ml、好ましくは0.2mg/mlの塩化カリウム、
・0.1mg/ml〜0.3mg/ml、好ましくは0.2mg/mlのリン酸二水素カリウム、および
・1.0mg/ml〜1.5mg/ml、好ましくは1.15mg/mlのリン酸水素二ナトリウム
を含む医薬組成物。
73.がん、特にSCLCを患っている対象における、TLR−9アゴニスト、好ましくは実施形態1から67のいずれかに記載のTLR−9アゴニスト、より好ましくはレフィトリモドによる処置に対する応答を予測するためのバイオマーカーとしての使用のための活性化B細胞。
配列番号1に示される配列である、CCTAGGGGTT ACCACCTTCA TTGGAAAACG TTCTTCGGGG CGTTCTTAGG TGGTAACC(TIB−Molbiol、Berlin)を伴う、5’−リン酸化オリゴヌクレオチドを、5分間にわたり、90℃の温度へと加熱し、その後、氷上で冷却して、ステム−ループ構造の発生を可能とした。このようなオリゴヌクレオチドの自己相補的突出を、T4 DNAリガーゼ(0.1U/μgのオリゴヌクレオチド)の存在下、37℃で、24時間にわたり、最終濃度を1μg/μlとするDNAとライゲーションした。産物は、フェノール抽出、および後続の、クロロホルムによる抽出のほか、MgCl2(最終濃度:10mM)およびNaAc(最終濃度:300mM)の存在下におけるイソプロパノール沈殿、ならびに、その後における遠心分離および水中の懸濁の後で得た。
1.梗概
本発明に従うデータは、進展型SCLCを伴い、4つのサイクルにわたる、白金ベースの化学療法剤による、第1選択の化学療法を経た患者における、免疫モジュレーターMGN1703(別名:レフィトリモド)による切替え維持療法についての、オープン・ラベル無作為化臨床研究から得る。
・患者が、4つのサイクルにわたる、白金ベースの化学療法を完了したら、白金ベースの化学療法剤による第一選択治療を終了すること;この場合、アームAにおける患者だけが、MGN1703を受け、アームBにおける患者は、地域の標準治療を受けた;
・さらなる第6サイクルの白金ベースの化学療法剤を施すこと。第5サイクルと同様に、これに後続して、毎週2回、2つの適用部位に、s.c.投与される、MGN1703による処置を施す(アームA(被験アーム))か、またはこれに後続して、地域の標準治療(アームB(対照アーム))を施すこと
を選択できた。
SCLCについての組織学もしくはSCLCについての混合組織学、または、組織学を得ることができない場合の細胞学的診断に基づき、病理学者により確認された、進展型SCLC;
4つのサイクルにわたる、白金ベースの化学療法剤による第一選択治療の完了、および他の既往の化学療法を伴わないこと;
CT、またはMRIスキャンを使用する、第4サイクルの、白金ベースの化学療法剤による第一選択治療の終了時に、治験責任医師により評価された、腫瘍応答(PR、またはCR)についての記録された証拠
を満たさなければならなかった。
i)MGN1703維持療法(毎週2回の、TLR−9アゴニストであるMGN1703(すなわち、レフィトリモド)の、投与1回当たり60mgのs.c.)、または
ii)第5サイクルの、白金ベースの化学療法に後続する、MGN1703維持療法(毎週2回の、TLR−9アゴニストであるMGN1703(すなわち、レフィトリモド)の、投与1回当たり60mgのs.c.)であって、白金ベースの化学療法剤の投与に続く、1または2週間後に開始したMGN1703維持療法、または
iii)第5サイクルおよび第6サイクルの、白金ベースの化学療法に後続する、MGN1703維持療法(毎週2回の、TLR−9アゴニストであるMGN1703(すなわち、レフィトリモド)の、投与1回当たり60mgのs.c.)であって、第5サイクルの、白金ベースの化学療法剤の投与に続く、1または2週間後に開始し、第6サイクルの、白金ベースの化学療法剤の投与の週に休止し、第6サイクルの、白金ベースの化学療法剤の投与後の週に再開したMGN1703維持療法
を受けた。
蛍光活性化細胞分取(FACS)解析のための全血液(10mL)を、StreckCyto−Chex(登録商標)BCTチューブ内に回収した。サンプリング後、2時間以内に、血液試料を、解析検査室へと送付した。試料は、採血後24時間以内に解析した。確立されたプロトコールに従い、試料を送付し、解析の前に、室温で保存した。
CD19陽性細胞の総数に対する活性化B細胞の比を査定した。各患者の各試料について、比を記録した。
細胞を、モノクローナル抗体の以下の組合せ:抗CD169−PE、抗CD86−PC5.5、抗CD14−APC、抗CD19−PacBlue、抗CD45−KrOrangeで染色した。
B細胞に、CD19陽性細胞として、ゲートをかけた。B細胞集団内では、CD86を、活性化マーカーとして使用した。
以下のパラメータを、決定および査定した。処置転帰(全生存、OS)の、ベースラインにおいて測定されたパラメータとの相関を解析した。
COPDの診断
パラメータを、第1の解析および第2の解析をもたらす、第1の時点および第2の時点において査定した。第2の解析は、患者についての、より長期にわたる追跡を可能とした。
活性化B細胞の比について、「導出カットオフ値」は、以下の通りに計算した。
a.患者の、可能な二分化の各々のために、OSについてのCox比例ハザードモデルを解析し、CIを95%とする、それぞれのハザード比を計算した;
b.「導出カットオフ値」を、サブグループの、OSとの、モデル内で最も有意または関与性の相関が観察される(p値が最小となる)場合の値として規定する。
COPDと診断された患者について、以下の結果を得た(表3)。
Claims (17)
- 小細胞肺がん(SCLC)の処置を必要とする対象における当該処置に使用されるTLR−9アゴニスト、好ましくはレフィトリモドであって、処置される対象が、以下の特徴:
i.20%以下、好ましくは18%以下、より好ましくは17%以下、最も好ましくは15.4%以下である、CD19陽性細胞の総数に対する活性化B細胞の比、および/または
ii.慢性閉塞性肺疾患(COPD)との診断
のうちの1または複数を有する、TLR−9アゴニスト。 - 活性化B細胞が、CD86陽性である、請求項1に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
- SCLCが、限局型SCLCまたは進展型SCLC、好ましくは進展型SCLCである、請求項1または2に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
- 対象が、TLR−9アゴニスト、特に白金ベースの化学療法剤による処置の前に、第1のがん処置を受けている、請求項1から3のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
- 切替え維持療法において使用される、請求項1から4のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
- TLR−9アゴニスト、好ましくはレフィトリモドが、進展型SCLCを有する対象において、切替え維持療法として、毎週2回投与され、対象が、白金ベースの化学療法剤による第一選択治療の後で、少なくとも部分寛解を達成している、請求項1から5のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
- 少なくとも1つの非メチル化CGジヌクレオチドを含むポリデオキシリボヌクレオチドを含み、少なくとも1つのCGジヌクレオチドが、配列N1N2CGN3N4の一部であり、N1N2は、AA、TT、GG、GT、GA、またはATであり、N3N4は、CT、TT、TC、TG、またはGGであり、Cは、デオキシシチジンであり、Gは、デオキシグアノシンであり、Aは、デオキシアデノシンであり、Tは、デオキシチミジンである、請求項1から6のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
- ポリデオキシリボヌクレオチドが、L立体配置にある少なくとも1つのヌクレオチドを含む、請求項7に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
- ポリデオキシリボヌクレオチドが、二本鎖ステムおよび2つの一本鎖ループを含み、ダンベルの形状を形成する、請求項7または8に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
- ポリデオキシリボヌクレオチドが、共有結合で閉鎖されている、請求項9に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
- 少なくとも1つのCGジヌクレオチドが、一本鎖ループのうちの1つまたは各々の中に位置する、請求項9または10に記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
- 配列番号3の配列からなる、請求項9から11のいずれかに記載の使用のためのTLR−9アゴニスト。
- TLR−9アゴニストによる処置の前に、
i.CD19陽性細胞の総数に対する活性化B細胞の比、および/または
ii.対象が、COPDを有すると診断されているのかどうか
を決定することにより、SCLCを患っている対象が、TLR−9アゴニストによる処置に応答するのかどうかを予測する方法。 - TLR−9アゴニストによる処置の前に、
i.CD19陽性細胞の総数に対する活性化B細胞の比、および/または
ii.対象が、COPDを有すると診断されているのかどうか
を決定することにより、SCLCを患っている対象の内、TLR−9アゴニストによる処置に対するレスポンダーと、非レスポンダーとを識別する方法。 - レスポンダーが、非レスポンダーより全生存(OS)が良好である、請求項14に記載の方法。
- SCLCの処置における使用のための、PBS中に1mg/ml〜30mg/ml、好ましくは10mg/ml〜20mg/ml、より好ましくは15mg/mlのレフィトリモドを含む医薬組成物であって、PBSが、6〜8、特に7.2〜7.6のpHを有し、
・6mg/ml〜12mg/ml、好ましくは8.0mg/mlの塩化ナトリウム、
・0.1mg/ml〜0.3mg/ml、好ましくは0.2mg/mlの塩化カリウム、
・0.1mg/ml〜0.3mg/ml、好ましくは0.2mg/mlのリン酸二水素カリウム、および
・1.0mg/ml〜1.5mg/ml、好ましくは1.15mg/mlのリン酸水素二ナトリウム
を含む医薬組成物。 - がん、特にSCLCを患っている対象における、TLR−9アゴニスト、好ましくはレフィトリモドによる処置に対する応答を予測するためのバイオマーカーとして使用される活性化B細胞。
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