JP2016526164A - がん治療のための予測的バイオマーカー - Google Patents

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Abstract

本発明は一般に、がんに冒された患者が特定の治療に応答するか否かを同定することに関する。より具体的には、本発明はＴＬＲ−９アゴニスト療法の応答者を同定するための方法および手段に関する。

Description

本発明は一般に、特定の治療に応答するか否かに関するがん患者の同定に関する。より具体的には、本発明は免疫活性化ＤＮＡコンストラクトを含む治療に対する応答者を同定するための方法およびＤＮＡコンストラクト、ならびに前記コンストラクトによる治療の開始に先立って潜在的な応答者として個々に特徴付けられたがん患者の治療を意図したＤＮＡコンストラクトに関する。
バイオマーカーは、血液もしくは他の体液中、組織中に、または細胞上の受容体として見られる、例えばがんのような状態または疾患の存在または不在を伝える物質である。バイオマーカーは予測的、予後的および薬動力学的バイオマーカーに分別することができる。
予測的バイオマーカーは、患者が特定の治療に対して応答するまたはそれから利益を得る蓋然性を評価するために使用される。予後的バイオマーカーは、どの患者を治療するべきかまたはどの程度積極的に治療するべきかの決定の指針となる積極的潜在性に関する腫瘍分類を可能にする。薬動力学的バイオマーカーは、腫瘍における薬物の短期間の治療効果を測定するが、新しい抗がん剤の臨床開発期間の投与量選択の指針として使用されてもよい。
標的療法は、がんの成長や拡散を停止するために、分子レベルで作用する治療である。このような治療は、通常、非常に攻撃的な薬剤の使用に関連しているので、不必要なアプローチを避けるために、患者が標的療法に応答するか否かを予測することを可能にするツールが必要とされている。
治療法はますます標的特異的となっている事実に関して、バイオマーカーの役割が増大している。それらは、治療法を個別化することに役立ち、個別化腫瘍学への道を開くのにも役立つ。特定の治療の応答者を非応答者から区別する可能性でさえ、患者が不必要な治療を受けることになることを防ぐのに役立つ。
一般的に知られている、よく承認されたがんの治療は化学療法である。化学療法の主な欠点の１つは、重篤な副作用を引き起こす非常に攻撃的な医薬品の使用である。これらの副作用を最小化させる目的で、例えば免疫活性化剤を化学療法と組み合わせるような、化学療法の投与量を最小限にする多くの試みが行われてきている。１つのアプローチは、免疫活性化ＤＮＡの使用である。
いわゆる非メチル化ＣＧ配列は、免疫システムを非常に効率的に活性化させることが示されてきている（Ｋｒｉｅｇ ＡＭ，Ｙｉ ＡＫ，Ｍａｔｓｏｎ Ｓ，Ｗａｌｄｓｃｈｍｉｄｔ ＴＪ，Ｂｉｓｈｏｐ ＧＡ，Ｔｅａｓｄａｌｅ Ｒ，Ｋｏｒｅｔｚｋｙ ＧＡ，Ｋｌｉｎｍａｎ ＤＭ；バクテリアＤＮＡにおけるＣｐＧモチーフはＢ細胞の直接的活性化を引き起こす；Ｎａｔｕｒｅ １９９５ ４月６日号 ３７４：６５２２ ５４６−９）。これらの配列はバクテリアから由来している。欧州特許１１９６１７８号は、非メチル化ＣＧモチーフを含む両末端に一本鎖ループを有する二本鎖ステムを持つＤＮＡコンストラクトをもたらす部分的に自己相補的な配列を有する共有結合的に閉環した環状ＤＮＡを記載している。
がん性疾患を治療するための、欧州特許１１９６１７８号のダンベル形状ＤＮＡコンストラクトと化学療法剤の組合せが、欧州特許１７７６１２４号に提案されている。欧州特許１１９６１７８号のＤＮＡコンストラクトにより治療を受けた患者が引き続き、化学療法を受けた。化学療法剤の量が開示された組合せにより減少することができたことがわかった。しかし、この文献は患者が組合せ療法の適用に応答するか否か同定するツールについての情報は全く記載されていない。
がん患者が免疫活性化ＤＮＡによる治療に応答するであろうか否かについて予測するための方法を提供することが本発明の目的である。本発明の他の目的は、そのような方法、つまり、治療の開始に先立って応答者として同定された患者を治療することに使用することができる、免疫活性化ＤＮＡそのものである。
本発明は、活性化ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞の頻度を決定することにより、がんまたは自己免疫性疾患に冒された患者がＴＬＲ−９アゴニストによる治療に応答するであろうかまたは応答するかを予測またはモニターする方法を提供する。活性化ＮＫＴ細胞の免疫表現型検査について、表面抗原分類または表面抗原指定（ｃｌｕｓｔｅｒ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎまたはｃｌｕｓｔｅｒ ｏｆ ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ；ＣＤ）分子ＣＤ３＋／ＣＤ５６＋／ＣＤ６９＋を決定することが好ましい。患者がＴＬＲ−９アゴニストによる治療に応答するであろうかの蓋然性を評価するために、全ＮＫＴ細胞集団の活性化ＮＫＴ細胞比率もまた、決定されてもよい。
ＴＬＲ−９アゴニストは少なくとも１つの配列モチーフＮ１Ｎ２ＣＧＮ３Ｎ４を含むＤＮＡコンストラクトであることが意図されており、ここでＮ１Ｎ２およびＮ３Ｎ４はＡ、Ｃ、ＴおよびＧの任意の組合せであり、Ｃはデオキシシチジンであり、Ｇはデオキシグアノシンであり、Ａはデオキシアデノシンであり、Ｔはデオキシチミジンである。
ＴＬＲ−９アゴニストによる治療の応答者は、全ＮＫＴ細胞集団の活性化ＮＫＴ細胞の少なくとも３％の頻度を有する。
先立って非ＤＮＡ薬物による導入療法が行われていても良いことが、さらに意図される。そのような療法には、血管新生阻害剤を伴うか伴わない化学療法または抗体の利用が含まれる。
本開示のさらなる目的は、患者の活性化ＮＫＴ細胞のレベルが上昇していることを特徴とする、がんの治療の方法における使用のためのＴＬＲ−９アゴニストである。
使用されるＴＬＲ−９アゴニストは少なくとも１つの配列モチーフＮ１Ｎ２ＣＧＮ３Ｎ４を含むＤＮＡコンストラクトを少なくとも含むことが意図されており、ここでＮ１Ｎ２およびＮ３Ｎ４はＡ、Ｃ、ＴおよびＧの任意の組合せであり、Ｃはデオキシシチジンであり、Ｇはデオキシグアノシンであり、Ａはデオキシアデノシンであり、Ｔはデオキシチミジンである。アゴニストはさらに、ＧＴ、ＧＧ、ＧＡ、ＡＴまたはＡＡを含む群から選択される要素であるＮ１Ｎ２、ＣＴまたはＴＴを含む群から選択される要素であるＮ３Ｎ４により特徴付けられてもよい。
アゴニストは、一本鎖もしくは二本鎖ＤＮＡを含む線状で開いた鎖状のＤＮＡコンストラクトであるかまたは、一本鎖ループを有する少なくとも１つの末端を含む、線状二本鎖ＤＮＡコンストラクトであるＤＮＡを含んでいてもよい。線状二本鎖の末端を保護するためにループを使用する代わりに、少なくとも１つのＬ−ＤＮＡヌクレオチドがＤＮＡ二本鎖の部分として使用されてもよい。
配列モチーフＮ１Ｎ２ＣＧＮ３Ｎ４は、ＤＮＡ配列の一本鎖および／または二本鎖領域内に位置する。ＤＮＡ ＴＬＲ−９アゴニストの少なくとも１つのヌクレオチドは、カルボキシル、アミン、アミド、アルジミン、ケタール、アセタール、エステル、エーテル、ジスルフィド、チオールおよびアルデヒド基を含む群から選択される官能基により修飾されていることがさらに意図される。
ＤＮＡコンストラクトを含むアゴニストは、ペプチド、タンパク質、炭水化物、抗体、脂質、ミセル、ベシクル、合成分子、ポリマー、マイクロプロジェクタイル（ｍｉｃｒｏ ｐｒｏｊｅｃｔｉｌｅ）、金属粒子、ナノ粒子または固相を含む群から選択される化合物に連結することができる。
ＤＮＡコンストラクトを含むアゴニストは、ワクチンであり得る医薬組成物の部分であり得ることがさらに意図される。
本開示の他の目的は、全ＮＫＴ細胞集団の活性化ＮＫＴ細胞の頻度を検出および定量するための手段を含む、がんまたは自己免疫性疾患に冒された患者がＴＬＲ−９アゴニストによる治療に応答するであろうかもしくは応答するかを予測またはモニターするためのキットである。
キットについては、ＴＬＲ−９アゴニストは少なくとも１つの配列モチーフＮ１Ｎ２ＣＧＮ３Ｎ４を含むＤＮＡコンストラクトを含んでいてもよいことが意図されており、ここでＮ１Ｎ２およびＮ３Ｎ４はＡ、Ｃ、ＴおよびＧの任意の組合せであり、Ｃはデオキシシチジンであり、Ｇはデオキシグアノシンであり、Ａはデオキシアデノシンであり、Ｔはデオキシチミジンである。
ヴェルム（ｖｅｒｕｍ）患者における活性化ＮＫＴ細胞についてのＲＯＣカーブを示す図である。
感度および特異度に対する活性化ＮＫＴ細胞を示す図である。
バイオマーカー陽性患者におけるヴェルムおよびプラセボについてのカプラン−マイヤー（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ）プロットを示す図である。 バイオマーカー陰性患者におけるヴェルムおよびプラセボ治療群の両方についてのカプラン−マイヤーカーブを示す図である。
ヴェルム治療群におけるバイオマーカー陽性患者対バイオマーカー陰性患者のカプラン−マイヤープロットを示す図である。 バイオマーカー陽性および陰性患者についてのプラセボ群のカプラン−マイヤープロットを示す図である。
本発明の意味において、ＭＧＮ１７０３は非メチル化ＣＧモチーフを有する二本鎖ステムおよび一本鎖末端ループを持つ共有結合的に閉じた部分的に自己相補的なＤＮＡ鎖のＤＮＡコンストラクトを指定する。
本開示に記載の「ステム」とは、（その結果、部分的に自己相補的となる）同じＤＮＡ分子内または（部分的にまたは完全に相補的である）異なるＤＮＡ分子内のいずれかにおいて塩基対合により形成された二本鎖ＤＮＡのことと理解される。分子内塩基対合とは、同じ分子内の塩基対合のことを指定し、異なるＤＮＡ分子間の塩基対合は、分子間塩基対合と命名される。
本開示の意味において「ループ」とは、ステム構造内またはその末端の対合していない、一本鎖領域のことと理解される。「ヘアピン」とは、ステムおよびループの別個の組合せであり、同じＤＮＡ分子の２つの自己相補的な領域がハイブリダイズして対合していないループを有するステムを形成した際に生じるものである。
「ダンベル形状」とは、ステム領域に隣接して両端にヘアピンを有する線状ＤＮＡコンストラクトのことを記述する。したがって、本開示の文脈における「線状ＤＮＡコンストラクト」とは、二本鎖ＤＮＡステムの両末端において一本鎖ループを含む線状のダンベル形状ＤＮＡコンストラクトを記述する。
本開示に記載の免疫修飾とは、免疫活性化および免疫抑制のことを指す。免疫活性化とは、増殖、転位、分化、または任意の他の形態において活性となるために、免疫システムのエフェクター細胞が活性化されることを優先的に意味する。例えばＢ細胞増殖は、通常はヘルパーＴ細胞からの共刺激性シグナルが必要であるが、免疫活性化ＤＮＡ分子により共刺激性シグナルが無くとも誘導することができる。
他方、免疫抑制は免疫システムの活性化または効率を減少させることと理解される。免疫抑制は、例えば移植器官の拒絶反応を防止するために、骨髄移植後、移植片対宿主病を治療するために、または例えば、リウマチ性関節炎もしくはクローン病のような自己免疫性疾患の治療のために、一般的には計画的に、誘導される。
本文脈において、免疫修飾は、まだ熟成途中もしくは成熟している免疫反応に影響することによるかあるいは確立した免疫反応の特性を調節することにより、免疫反応の性質または特性に影響を与えることを指してもよい。
本開示において使用される「ワクチン接種」という用語は、疾患に対する免疫を生成させるために抗原物質（ワクチン）を投与することを指す。ワクチンは、ウイルス、菌類、寄生性原虫、バクテリアのような多くの病原体の感染のみならず、アレルギー性疾患およびぜんそくならびに腫瘍の効果を防止または寛解させることができる。ワクチンは、免疫応答をブーストするために使用される、例えば免疫活性化核酸のような１つまたは複数のアジュバントを典型的には含む。ワクチン接種は一般的には、感染および他の疾患を予防する最も効果的で対費用効果の高い方法であると考えられている。
投与された物質は、例えば生きているものであってよいが、病原体（バクテリアまたはウイルス）の弱体化した形態、これらの病原体の死滅させたもしくは不活性化した形態、タンパク質のような精製された物質、抗原をコードする核酸または腫瘍細胞もしくは樹状細胞のような細胞であってもよい。特に、ＤＮＡワクチン接種が最近開発されてきている。ＤＮＡワクチン接種は、抗原をコードするＤＮＡをヒトまたは動物の細胞に挿入すること（および発現、免疫システム認識を作動させること）によって作用する。発現したタンパク質を認識する免疫システムのいくつかの細胞は、これらのタンパク質に対しておよびそれらを発現する細胞に対して攻撃を開始する。ＤＮＡワクチンの１つの利点はそれらが非常に容易に生産でき、保存できることである。さらに、ＤＮＡワクチンは従来のワクチンに対して多くの利点を有するが、それにはより広い範囲の免疫応答の型を誘導することができる点が含まれる。
ワクチン接種は予防法として使用することができ、ワクチン接種した健康な個人が抗原に暴露される際において、その抗原に対する免疫をもたらす。あるいは、治療的なワクチン接種は、抗原に対する個人の免疫システムを先導することにより、ワクチン接種した病気の個人の免疫システムの反応の改善をもたらし得る。予防的および治療的なワクチン接種の両方は、動物と同様にヒトに適用することが可能である。
「がん」という用語は、乳腺癌、悪性黒色腫、皮膚腫瘍、リンパ腫、白血病、結腸癌、胃癌、膵臓癌、結腸がん、小腸がんを含む消化器腫瘍、卵巣癌、子宮頚癌、肺がん、前立腺がん、腎細胞癌および／または肝転移を非限定的に含む群から選択される治療されるかまたは予防されるがん性疾患または腫瘍を含む。
本開示に記載の自己免疫性疾患は、リウマチ性関節炎、クローン病、全身性ループス（ＳＬＥ）、自己免疫性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、グレーブス病、重症筋無力症、セリアック病とアジソン病を含む。
一本鎖末端ループに非メチル化ＣＧ配列を有する免疫活性化ダンベル形状ＤＮＡコンストラクトでの実験の間、免疫活性化およびエフェクター経路の特定の細胞型の頻度の上昇がＤＮＡコンストラクトによる治療の成功に関連していることがわかった。
脊椎動物において、いわゆる「トール様受容体」（ＴＬＲ）は自然免疫系の一部である。ＴＬＲは、タンパク質、脂質構造、糖類構造、および特定の核酸などの高度に保存された病原体関連の分子パターンを検出する際に、防御免疫応答を誘導する特殊な免疫受容体のファミリーである。ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、およびＴＬＲ−９を含むいくつかのＴＬＲについての合成アゴニストは、一般に腫瘍存在下において免疫システムを活性化させることを意図したがんの治療のために開発されており、開発され続けている。ＴＬＲ−９は、典型的にはバクテリアに見られるが、ヒトゲノムＤＮＡには実質的に見られない非メチル化ＣＧ含有ＤＮＡ配列の存在を認識する。したがって、非メチル化ＣＧ含有ＤＮＡ配列は人工的ＴＬＲ−９アゴニストとして設計されてきた。そのような非メチル化ＣＧ含有ＤＮＡコンストラクトの効果はそれらのＴＬＲ−９との相互作用に依存しており、ＤＮＡ−タンパク質相互作用はＤＮＡおよびタンパク質の両方のコンフォメーションに依存している。実験的データは、驚くべきことにダンベル形状ＤＮＡ分子が免疫応答の誘導に適切であることを実証している。
がん患者がＴＬＲ−９アゴニストの適用に応答するであろうか否かを予測するためのツールを同定するために、一本鎖末端ループに非メチル化ＣＧモチーフを有するダンベル形状ＤＮＡコンストラクトが使用された。
血管内皮細胞増殖因子Ａを阻害するヒトモノクローナル抗体によるかよらない標準的な第一選択組合せ治療において、先立って４．５から６ヶ月治療された転移性結腸直腸がんに冒された合計４６名の患者が研究に選択された。約１−６週間の無治療期間の後、患者の無作為化を行い、患者各々に週に２回、皮下注射により、３２名の患者は１用量６０ｍｇのＤＮＡコンストラクトＭＧＮ１７０３を投与し、１４名の患者はプラセボを投与した。
１２週間の治療の後、腫瘍の進行について、すべての患者を検査した。腫瘍の進行の存在、不在に基づいて、患者を２つの群に分け、「ＰＦＳ群」と命名した。腫瘍が進行しなかった患者は無進行患者と命名され、「ＰＦＳ１」とラベルされた。一方、腫瘍が進行した患者はＰＦＳ０とラベルされた。腫瘍の進行の欠如（ＰＦＳ１）は治療の応答の可能性を示し、腫瘍の進行（ＰＦＳ２）は応答の欠如を示すことは明らかである。腫瘍の進行が見られるまで各々の患者について治療が続けられた。
結果を表１にまとめた。ほぼすべての無進行患者がＤＮＡコンストラクトを投与されたものであることは明白である。
Figure 2016526164
ＭＧＮ１７０３またはプラセボ（ベースラインで）の最初の適用の前に、すべての患者の血液サンプルを収集した。以下の免疫変数の分布、例えば、全ＰＢＭＣ集団の一部および活性化および非活性化補集団の関連が決定された。１２週間後のＰＦＳ群命名およびベースラインのすべての免疫変数それぞれの相関が調査された。以下の免疫変数が決定された：単核球、活性化単核球１、活性化単核球２、Ｂ細胞、活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞、活性化Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、活性化ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、活性化ＮＫＴ細胞、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）、活性化ｐＤＣ、骨髄樹状細胞（ｍＤＣ）および活性化ｍＤＣ。細胞型、ＣＤ、および決定された頻度の状況を表２にまとめた。
Figure 2016526164
免疫変数の１つが適切なバイオマーカーとして機能を果たすか否かを評価するために、いわゆるコックス回帰を各々の免疫変数について計算した。コックス回帰により、ハザード関数を考慮することなくパラメータの影響を推定することができる。そのような計算から得られたハザード比は１以下であるべきであり、０．０５以下である有意なｐ値と関連するべきである。さもなければ、観測された影響は適用されたＴＬＲ−９アゴニストと関連することはないであろう。これらの判断基準は、ハザード比が約０．９３３、ｐ値が０．０３０９である活性化ＮＫＴ細胞のみに当てはまった。
驚くべきことに、活性化ＮＫＴ細胞のパーセンテージは、ヴェルム群内の治療成功を予測することに使用することができた。活性化ＮＫＴ細胞のパーセンテージとＰＦＳ群ステータスの関係を、ヴェルム群内において先端的でよく確立した統計的解析を用いて研究した。
受信者動作特性（ＲＯＣ）カーブ、または単にＲＯＣカーブは、その弁別閾値を変化させることで、２値分類システムの性能を示す。ＲＯＣカーブは、様々な閾値設定において、陽性の中の真陽性の割合に対する陰性の中の偽陽性の割合をプロットすることにより作成される。また、真陽性は感度として指定され、偽陽性は１マイナス特異度または真陰性比率である。
ＲＯＣ解析は何十年もの間、医学、放射線学、バイオメトリクスおよび他の領域において使用されており、機械学習およびデータマイニング研究における使用が増えている。バイオマーカーにおいて、潜在的なバイオマーカーが臨床的妥当性を有するか否か、つまり、それが予測の目的に使用することができるか否かについての研究を研究するために使用することができる。成功した診断検査またはバイオマーカーは、対角線の上で曲がるカーブをもたらし、不成功の検査は対角線に似ているか、またはその下に落ちこむ。したがって、ＲＯＣカーブは診断検査が成功しているか否かについての情報を提供する。
活性化ＮＫＴ細胞についてのヴェルム患者におけるＲＯＣカーブが確立された（図１）。カーブの下の領域は０．７１と決定され、それはバイオマーカーの信頼性の明確な指標となる。検査の読み出し情報についての最適カットオフ値を決定するために使用することができるヨーデン指標は、カットオフの最適が３．０８％活性化ＮＫＴ細胞であることを示している。図２は感度および特異度に対する活性化ＮＫＴ細胞を示す図である。
そして、すべての患者を活性化ＮＫＴ細胞のレベルに応じてグループに分類した。カットオフ値３．０８％活性化ＮＫＴ細胞を超える細胞レベルを有する患者は、バイオマーカー陽性に指定し、そのカットオフ値より低いレベルを有する患者はバイオマーカー陰性とラベルした。
図３ａは、バイオマーカー陽性患者におけるヴェルムおよびプラセボについてのカプラン−マイヤープロットを示す図である（実線：ＭＧＮ１７０３により治療した患者；点線：プラセボにより治療した患者）。バイオマーカー陽性群内における生存確率は、驚くべきことにＴＬＲ−９アゴニストの適用と関連していることは明らかである。
図３ｂは、バイオマーカー陰性患者におけるヴェルムおよびプラセボ治療群の両方についてのカプラン−マイヤーカーブを示す図である。バイオマーカー陽性ヴェルム患者と比較して、このヴェルム群内における無進行生存の時間がはっきりと短いことは明らかである（図３ａとの比較）。
図４は、ヴェルム治療群のみからのバイオマーカー陽性患者対バイオマーカー陰性患者のカプラン−マイヤープロットを示す図である（実線：バイオマーカー陽性患者；点線：バイオマーカー陰性患者）。バイオマーカー陽性患者は、バイオマーカー陰性患者と比較すると、両方の群はヴェルム治療ＭＧＮ１７０３を受けた時であっても、生存確率において有意に利点があることは明白である。
図４ｂは、バイオマーカー陽性および陰性患者についてのプラセボ群のカプラン−マイヤープロットを示す図である（実線：バイオマーカー陽性患者；点線：バイオマーカー陰性患者）。両方の群は、プラセボによる治療のみであるため、おおよそ同一の無進行生存を示している。患者がＴＬＲ−９アゴニストについての治療の応答者であるか否かを評価するために、バイオマーカーが適切であることは明白である。さらに、プラセボ群は、患者の全般的な健康状態により引き起こされた影響にバイオマーカーが関連していないことを示している。
本発明はＴＬＲ−９アゴニスト、特には非メチル化ＣＧモチーフを有する二本鎖ステム一本鎖末端ループを持つ共有結合的に閉じた部分的に自己相補的なＤＮＡ鎖によるがん治療の応答者のための新しい予測的バイオマーカーを提供する。ベースラインでの活性化ＮＫＴ細胞（ＣＤ３＋／ＣＤ５６＋／Ｃｄ６９＋）の頻度の決定により、患者がＤＮＡコンストラクトによる治療に対して応答者であるか否かの蓋然性を評価することができる。重要なことに、プラセボ治療群において、応答者様特性を有する患者は、非応答者の振る舞いと同じように振る舞っているが、これはバイオマーカー陽性ヴェルム患者の長期の無進行生存時間は、実際には、選択した治療についてのバイオマーカーの適用性によるものであり、単に全般的な健康または任意の非特異的効果によるものではないことを示している。
材料と方法
サンプルの取り扱い
ＦＡＣＳのための全血（１０ｍＬ）をＳｔｒｅｃｋ Ｃｙｔｏ−Ｃｈｅｘ（登録商標）ＢＣＴチューブ内に採集した。サンプリングの２時間以内に、血液サンプルは解析研究室に輸送した。確立されたプロトコールに従って、サンプルは室温に保存した。形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）、骨髄樹状細胞（ｍＤＣ）、単核球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫＴ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞および他の細胞集団の頻度と活性化状態が評価された。
解析方法
蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）を確立した原理に従って実行した。全血サンプルを蛍光標識抗体により染色し、インキュベートした。免疫細胞の表現型解析をＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）フローサイトメータを用い実行した。各々の患者のサンプルについて、解析したそれぞれの細胞集団の頻度を文書化した。
特定の細胞集団の活性化についてのヒトＰＢＭＣの解析
形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）のＣＤ４０発現
細胞は以下のモノクローナル抗体の組合せにより染色した：抗系列マーカー−ＦＩＴＣ、（ＣＤ３、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ５６に対して指向された抗体を含む抗体カクテル）；抗ＣＤ１２３−ＰＥ；抗ＨＬＡ−ＤＲ−ＰｅｒＣＰ；抗ＣＤ４０−ＡＰＣ；ＰＤＣは、系列陰性、ＨＬＡ−ＤＲ陽性、ＣＤ１２３陽性細胞としてゲートをかけた。ＰＤＣ集団内において、ＣＤ４０を活性化マーカーとして使用した。
活性化マーカーＣＤ６９を用いたＮＫ−、ＮＫ−ＴおよびＴ細胞の活性化
細胞は以下のモノクローナル抗体の組合せにより染色した：抗ＣＤ３−ＦＩＴＣ；抗ＣＤ５６−ＰＥ；抗ＣＤ６９−ＡＰＣ。
ＮＫ細胞は、ＣＤ３陰性、ＣＤ５６陽性細胞としてゲートをかけた。
ＮＫ−Ｔ細胞は、ＣＤ３陽性、ＣＤ５６陽性細胞としてゲートをかけた。
Ｔ細胞は、ＣＤ３陽性、ＣＤ５６陰性細胞としてゲートをかけた。
すべての３集団について、ＣＤ６９を活性化マーカーとして使用した。
骨髄樹状細胞（ＭＤＣ）のＣＤ８６発現：
細胞は以下のモノクローナル抗体の組合せにより染色した：抗系列 マーカー−ＦＩＴＣ、（ＣＤ３、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ５６に対して指向された抗体を含む抗体カクテル）；抗ＣＤ１１ｃ−ＰＥ；抗ＨＬＡ−ＤＲ−ＰｅｒＣＰ；抗ＣＤ８６−ＡＰＣ。
ＭＤＣは、系列陰性、ＨＬＡ−ＤＲ陽性、ＣＤ１１ｃ陽性細胞としてゲートをかけた。
ＭＤＣ集団内において、ＣＤ８６を活性化マーカーとして使用した。
Ｂ細胞および単核球のＣＤ８６発現；単核球のＣＤ１６９発現
細胞は以下のモノクローナル抗体の組合せにより染色した：抗ＣＤ１４−ＦＩＴＣ；抗ＣＤ１６９−ＰＥ；抗ＣＤ１９−ＰｅｒＣＰ；抗ＣＤ８６−ＡＰＣ。
Ｂ細胞はＣＤ１９陽性細胞としてゲートをかけた。Ｂ細胞集団内において、ＣＤ８６を活性化マーカーとして使用した。
単核球はＣＤ１４陽性細胞としてゲートをかけた。単核球集団内において、ＣＤ８６およびＣＤ１６９を活性化マーカーとして使用した。

Claims (17)

  1. 活性化ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞の頻度を決定することにより、がんまたは自己免疫性疾患に冒された患者がＴＬＲ−９アゴニストによる治療に応答するであろうかまたは応答するかを予測またはモニターする方法。
  2. ＴＬＲ−９アゴニストが少なくとも１つの配列モチーフＮ１Ｎ２ＣＧＮ３Ｎ４を含むＤＮＡコンストラクトであり、ここでＮ１Ｎ２およびＮ３Ｎ４はＡ、Ｃ、ＴおよびＧの任意の組合せであり、Ｃはデオキシシチジンであり、Ｇはデオキシグアノシンであり、Ａはデオキシアデノシンであり、Ｔはデオキシチミジンである、請求項１に記載の方法。
  3. 全ＮＫＴ細胞集団の活性化ＮＫＴ細胞の比率が決定される、請求項１または２に記載の方法。
  4. ＴＬＲ−９アゴニストによる治療の応答者が、全ＮＫＴ細胞集団の活性化ＮＫＴ細胞の少なくとも３％の頻度を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 先立って非ＤＮＡ薬物による導入療法が行われた、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 患者の活性化ＮＫＴ細胞のレベルが上昇していることを特徴とする、がんの治療の方法における使用のためのＴＬＲ−９アゴニスト。
  7. 少なくとも１つの配列モチーフＮ１Ｎ２ＣＧＮ３Ｎ４を含むＤＮＡコンストラクトを少なくとも含み、ここでＮ１Ｎ２およびＮ３Ｎ４はＡ、Ｃ、ＴおよびＧの任意の組合せであり、Ｃはデオキシシチジンであり、Ｇはデオキシグアノシンであり、Ａはデオキシアデノシンであり、Ｔはデオキシチミジンである、請求項６に記載のアゴニスト。
  8. Ｎ１Ｎ２がＧＴ、ＧＧ、ＧＡ、ＡＴまたはＡＡを含む群から選択される要素であり、Ｎ３Ｎ４がＣＴまたはＴＴを含む群から選択される要素である、請求項７に記載のアゴニスト。
  9. ＤＮＡが一本鎖もしくは二本鎖ＤＮＡを含む線状で開いた鎖状のＤＮＡコンストラクトであるかまたは、一本鎖ループを有する少なくとも１つの末端を含む、線状二本鎖ＤＮＡコンストラクトである、請求項７または８に記載のアゴニスト。
  10. 配列モチーフＮ１Ｎ２ＣＧＮ３Ｎ４が、ＤＮＡ配列の一本鎖および／または二本鎖領域内に位置する、請求項７から９のいずれか一項に記載のアゴニスト。
  11. 少なくとも１つのＬ−ＤＮＡヌクレオチドを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載のアゴニスト。
  12. 少なくとも１つのヌクレオチドが、カルボキシル、アミン、アミド、アルジミン、ケタール、アセタール、エステル、エーテル、ジスルフィド、チオールおよびアルデヒド基を含む群から選択される官能基により修飾されている、請求項７から１１のいずれか一項に記載のアゴニスト。
  13. ＤＮＡコンストラクトが、ペプチド、タンパク質、炭水化物、抗体、脂質、ミセル、ベシクル、合成分子、ポリマー、マイクロプロジェクタイル、金属粒子、ナノ粒子または固相を含む群から選択される化合物に連結している、請求項７から１１のいずれか一項に記載のアゴニスト。
  14. ＤＮＡコンストラクトが医薬組成物の一部である、請求項７から１２のいずれか一項に記載のアゴニスト。
  15. 医薬組成物がワクチンである、請求項１３に記載のアゴニスト。
  16. 全ＮＫＴ細胞集団の活性化ＮＫＴ細胞の頻度を検出および定量するための手段を含む、がんまたは自己免疫性疾患に冒された患者がＴＬＲ−９アゴニストによる治療に応答するであろうかもしくは応答するかを予測またはモニターするためのキット。
  17. ＴＬＲ−９アゴニストが少なくとも１つの配列モチーフＮ１Ｎ２ＣＧＮ３Ｎ４を含むＤＮＡコンストラクトを含み、ここでＮ１Ｎ２およびＮ３Ｎ４はＡ、Ｃ、ＴおよびＧの任意の組合せであり、Ｃはデオキシシチジンであり、Ｇはデオキシグアノシンであり、Ａはデオキシアデノシンであり、Ｔはデオキシチミジンである、請求項１５に記載のキット。
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