JP5809415B2 - 抗vegf抗体の組成物および方法 - Google Patents
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Description
1.関連出願の相互参照
本出願は、一番目として米国仮出願の特願第60/987,015号(2007年11月9日に出願),二番目として米国仮出願の特願第61/106,047号(2008年10月16日に出願),および三番目として米国仮出願の特願第61/108,023号(2008年10月24日に出願)に対して優先権を主張するものであり、これらの明細書,請求項,配列および図面全体は、権利を放棄することなく、参照により本明細書に援用される。
本発明は、概して、抗体,血管新生および腫瘍治療の分野に関する。より詳しくは、本発明は、2つのVEGF受容体のうち1つ(VEGFR2)のみに対するVEGF結合を特異的に阻害するヒト抗VEGF抗体を提供する。このような抗体は血管新生を阻害し、腫瘍退縮を誘導するよう設計されているが、この特異的なブロッキング特性によって安全性が改善されている。本発明の、抗体をベースにした組成物および方法は、免疫抱合体[immunoconjugate]およびその他の治療上の組合せ,キットならびに方法の使用にも拡張される。
化学療法剤に対する腫瘍細胞の耐性が、臨床腫瘍学に深刻な問題を突き付けている。実際、この分野で確実に進歩しているにもかかわらず、このことは、ヒト癌で最も一般的な型の多くが有効な化学療法的介入に未だ抵抗するという主な理由の1つである。
(a)配列番号5のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を含む重鎖CDR1ドメイン;
(b)配列番号6のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を含む重鎖CDR2ドメイン;および
(c)配列番号7のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を含む重鎖CDR3ドメイン
からなる群から選択される。
(a)配列番号8のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を含む軽鎖CDR1ドメイン;
(b)配列番号9のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を含む軽鎖CDR2ドメイン;および
(c)配列番号10のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を含む軽鎖CDR3ドメイン
からなる群から選択される。
(a)配列番号7のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を含む重鎖CDR3,および
(b)配列番号10のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を含む軽鎖CDR3
の両方を含んでいる。
配列番号7のアミノ酸配列もしくは該配列と実質的に相同の配列を含む重鎖CDR3ドメインおよび/または
配列番号10のアミノ酸配列もしくは該配列と実質的に相同の配列を含む軽鎖CDR3ドメイン
を含む、VEGFに結合する抗体を提供する。
配列番号6のアミノ酸配列もしくは該配列と実質的に相同の配列を含む重鎖CDR2ドメインおよび/または
配列番号9のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を含む軽鎖CDR2ドメイン
をさらに含み、および/または
配列番号5のアミノ酸配列もしくは該配列と実質的に相同の配列を含む重鎖CDR1ドメインおよび/または
配列番号8のアミノ酸配列もしくは該配列と実質的に相同の配列を含む軽鎖CDR1ドメイン
をさらに含む。
配列番号6のアミノ酸配列もしくは該配列と実質的に相同の配列を含む重鎖CDR2ドメインおよび/または
配列番号9のアミノ酸配列もしくは該配列と実質的に相同の配列を含む軽鎖CDR2ドメイン
を含む、VEGFに結合する抗体を提供する。
配列番号7のアミノ酸配列もしくは該配列と実質的に相同の配列を含む重鎖CDR3ドメインおよび/または
配列番号10のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を含む軽鎖CDR3ドメイン
をさらに含み、および/または
配列番号5のアミノ酸配列もしくは該配列と実質的に相同の配列を含む重鎖CDR1ドメインおよび/または
配列番号8のアミノ酸配列もしくは該配列と実質的に相同の配列を含む軽鎖CDR1ドメイン
をさらに含む。
配列番号5のアミノ酸配列もしくは該配列と実質的に相同の配列を含む重鎖CDR1ドメインおよび/または
配列番号8のアミノ酸配列もしくは該配列と実質的に相同の配列を含む軽鎖CDR1ドメイン
を含む、VEGFに結合する抗体を提供する。
配列番号7のアミノ酸配列もしくは該配列と実質的に相同の配列を含む重鎖CDR3ドメインおよび/または
配列番号10のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を含む軽鎖CDR3ドメイン
をさらに含み、および/または
配列番号6のアミノ酸配列もしくは該配列と実質的に相同の配列を含む重鎖CDR2ドメインおよび/または
配列番号9のアミノ酸配列もしくは該配列と実質的に相同の配列を含む軽鎖CDR2ドメイン
をさらに含む。
配列番号5の重鎖CDR1ドメイン,
配列番号6の重鎖CDR2ドメイン,および
配列番号7の重鎖CDR3ドメイン,
もしくは上述の配列番号のいずれか1つと実質的に相同の配列;
を含み、および/または
配列番号8の軽鎖CDR1ドメイン,
配列番号9の軽鎖CDR2ドメイン,および
配列番号10軽鎖CDR3ドメイン,
もしくは上述の配列番号のいずれか1つと実質的に相同の配列
を含む。
(i)配列番号8のアミノ酸配列を有する軽鎖可変(VL)CDR1,
(ii)配列番号9のアミノ酸配列を有するVL CDR2,および
(iii)配列番号10のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む。
(i)配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR1,
(ii)配列番号6のアミノ酸配列を有するVH CDR2,および
(iii)配列番号7のアミノ酸配列を有するVH CDR3
からなる群から選択される。
(i)配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR1,
(ii)配列番号6のアミノ酸配列を有するVH CDR2,および
(iii)配列番号7のアミノ酸配列を有するVH CDR3
からなる群から選択される。
(i)配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR1,
(ii)配列番号6のアミノ酸配列を有するVH CDR2,および
(iii)配列番号7のアミノ酸配列を有するVH CDR3
からなる群から選択される。
配列番号5,6,もしくは7の1つ,2つもしくは3つの重鎖CDRを含むVHドメインまたは配列番号5,6,もしくは7の1つ以上と実質的に相同の配列、および/または
配列番号8,9,もしくは10の1つ,2つもしくは3つの軽鎖CDRを含むVLドメインまたは配列番号8,9,もしくは10の1つ以上と実質的に相同の配列
を含み、VEGFに結合する抗体を提供する。
配列番号8,9および10の3つの軽鎖CDRを含むVL領域,ならびに
3つの重鎖CDRを含むVH領域
を含み、VEGFに結合する抗体を提供する。好ましい態様において、1つ,2つまたは3つの重鎖CDRは、配列番号5,6,および7に定義された通りである。
(a)ウエスタンブロットでVEGFに対する結合によって評価するとおり、立体配座に依存しないVEGFエピトープに結合する;
(b)遊離VEGF、または固体支持体上のVEGFに結合する;
(c)少なくともヒトVEGFおよびマウスVEGFに結合する;
(d)VEGF受容体のVEGFR2(KDR/Flk−1)に対するVEGFの結合を有意に阻害または有意に減少する;
(e)VEGF受容体のVEGFR1(Flt−1)に対するVEGFの結合を有意に阻害しないか、または有意に減少しない;
(f)VEGFに誘導される、VEGFR2のリン酸化を阻害、好ましくは有意に阻害する;
(g)VEGFに誘導される血管透過を阻害、好ましくは有意に阻害する;
(h)VEGFに媒介される内皮細胞増殖を阻害、好ましくは有意に阻害する;
(i)血管新生を阻害、好ましくは有意に阻害する;
(j)リンパ管形成を阻害、好ましくは有意に阻害する;
(k)VEGFR1を発現している破骨細胞や軟骨吸収細胞などの細胞に対する、VEGFR1に媒介される刺激または活性化を有意に阻害しない;および/または
(l)血管が新生された腫瘍を患う動物への投与において、腫瘍血管系および/または腫瘍間質に局在する。
(a)配列番号8のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有する可変軽鎖(VL)CDR1,
(b)配列番号9のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するVL CDR2,および
(c)配列番号10のアミノ酸配列または該配列と実質的に相同の配列を有するVL CDR3
を含む。
(a)VEGFR2(KDR/Flk−1)およびVEGFR1(Flt−1)受容体を発現する細胞の集団およびVEGFを含む生物学的組成物または組織を、少なくとも第1の本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体またはその抗原結合断片の生物学的に有効な量を含む組成物に接触させること;ならびに
(b)本発明のVEGFR2−ブロッキング,抗VEGF抗体の、VEGFに対する少なくとも第1の生物学的反応の効果を測定すること;ここで:
(i)本発明のVEGFR2−ブロッキング,抗VEGF抗体存在下の生物学的反応における変更は、VEGFR2受容体に媒介される反応を表し;および
(ii)本発明のVEGFR2−ブロッキング,抗VEGF抗体存在下の生物学的反応の維持は、VEGFR1受容体に媒介される反応を表す。
(a)全身腫瘍組織量を実質的に減少させる第1の治療に、動物または患者を供すること;および
(b)それに続いて、少なくとも第1の抗血管新生剤を、動物または患者に、生存している任意の腫瘍細胞からの転移を阻害するのに有効な量で投与すること;ここで、第1の抗血管新生剤が、少なくとも第1の本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体またはその抗原結合断片であり;任意に、該抗体または断片が第2の抗血管新生剤に動作可能に付着している。
(a)第1の抗体−治療薬の構造物を、動物または患者に、実質的な腫瘍壊死を誘導するのに有効な量で投与すること;ここで、第1の抗体−治療薬構造物が、腫瘍細胞,腫瘍血管系もしくは腫瘍間質の、表面に発現した,表面に接近可能なまたは表面に局在化した成分に結合する第1の抗体またはその抗原結合断片に動作可能に連結した治療薬を含む;ならびに
(b)それに続いて、第2の抗体を、動物または患者に、生存している任意の腫瘍細胞からの転移を阻害するのに有効な量で投与すること;ここで、第2の抗体が、少なくとも第1の本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体またはその抗原結合断片であり;さらに任意に、該抗体または断片が第2の抗血管新生剤に動作可能に付着している。
(a)酵素機能を有する、本発明の少なくとも第1のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体またはその断片の生物学的に有効な量(好ましくは、該抗体または断片が、少なくとも第1の酵素に、動作可能に付着,共有結合で連結または接合している);ならびに
(b)VEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体または断片の酵素機能,またはそれに付着,連結もしくは接合した酵素によって、実質的に活性な薬物に変換される、少なくとも第1の実質的に不活性なプロドラッグの生物学的な有効量。
(a)血管化腫瘍を患う動物または患者に、少なくとも第1の本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体またはその抗原結合断片を含む、少なくとも第1の医薬組成物の生物学的に有効な量を投与することであり、ここで、該抗体または断片が酵素機能を有し、好ましくは該抗体または断片が、少なくとも第1の酵素に動作可能に付着,共有結合で連結もしくは接合している;ここで、投与後、該抗体または断片が、血管系,腫瘍内血管系または血管化腫瘍の間質に局在する;ならびに
(b)それに続いて、動物または患者に、有効な時間が経過した後、少なくとも1つの実質的に不活性なプロドラッグの生物学的に有効な量を含む、少なくとも第2の医薬組成物の生物学的な有効量を投与すること;ここで、該プロドラッグが、血管系,腫瘍内血管系または血管化腫瘍の間質に局在する、少なくとも第1の本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体またはその断片の酵素機能,またはそれに付着,連結もしくは接合した酵素によって、実質的に活性な薬物に変換される。
(a)該哺乳動物から採取した試験検体を本発明の1つ以上の任意の抗体に接触させること。
(a)該哺乳動物から採取した試験検体を本発明の1以上の抗体に接触させること;
(b)該試験検体中の抗体−抗原複合体の存在および/または量および/または位置を測定すること;ならびに、任意に
(c)該試験検体中の抗体−抗原複合体の存在および/または量を対照と比較すること。
(a)動物または患者に、腫瘍細胞,腫瘍血管系(好ましくは)または腫瘍間質(好ましくは)の接近可能な成分に結合する、少なくとも第1の領域に動作可能に付着した診断薬(本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体の構造物に動作可能に付着した診断薬を包含する)を含む医薬組成物の、診断上有効な量を投与すること;ならびに
(b)それに続いて、腫瘍細胞,腫瘍血管系(好ましくは)または腫瘍間質(好ましくは)に結合した検出可能に標識された第1の結合領域(または本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体)を検出すること;それによって、腫瘍,腫瘍血管系および/または腫瘍間質の画像を得ること。
(a)血管化腫瘍を有する動物または患者に、腫瘍結合剤または本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体の構造物に動作可能に付着した診断薬を含む、少なくとも第1の検出可能に標識された腫瘍結合剤(好ましくは、本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体の構造物)の、診断上の最小量を投与することによって、血管化腫瘍の画像を得ること、それによって、腫瘍,腫瘍血管系(好ましくは)または腫瘍間質(好ましくは)の検出可能な画像を得ること;ならびに
(b)それに続いて、同じ動物または患者に、少なくとも裸の本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体または該抗体を用いた治療用抗原−抗体構造物の、治療上の最適量を、続けて投与すること、これによって、抗腫瘍効果が発揮されること。
(a)腫瘍結合剤または本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体に動作可能に付着した検出可能な薬剤を含む、検出可能に標識された腫瘍結合剤(好ましくは、本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体の構造物)の、診断上有効な量を含む、第1の医薬組成物;ならびに
(b)少なくとも1つの裸の本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体または、このような抗体を用いた治療用抗原−抗体構造物の、治療上有効な量を含む、第2の医薬組成物。
VEGF:受容体複合体は、腫瘍内皮への薬剤またはその他のエフェクタの特異的な送達のための魅力的な標的を提示する。なぜならば、腫瘍ではサイトカインおよび増殖因子が豊富であり、ほとんどの固形腫瘍に見られる低酸素条件下ではVEGF受容体は上方制御されているからである(Mazure et al., 1996; Forsythe et al., 1996; Waltenberger et al., 1996; Gerber et al., 1997; Kremer et al., 1997)。腫瘍内微小環境において特異的である、リガンドとその受容体との両方の上方制御は、正常組織における内皮と比べると、腫瘍血管の内皮における占有された受容体の高濃度化に至る(米国特許第5,877,289号および第5,965,132号)。Dvorakおよび同僚も、VEGFのN末端に対して指向するウサギポリクローナル抗体は、同系腫瘍担持マウスへの注入後、選択的に腫瘍血管を染色することを示した(Lin-Ke et al., 1996)。
A.VEGFおよびVEGF受容体
血管内皮増殖因子アイソフォームA(VEGF−A、本出願においては、単に「VEGF」と称される。)は、低酸素および発癌突然変異によって誘導される多機能性サイトカインである。VEGFは、胚発生における血管網の発生および維持の主要な刺激因子である。VEGFは、有力な透過性誘導性薬剤、内皮細胞の走化性物質、内皮生存因子、および内皮細胞増殖因子として機能する(Thomas, 1996; Neufeld et al., 1999)。VEGFの1アレルまたは両アレルの標的化された欠損は、結果として胚性致死に至るように(Fong et al., 1995; Shalaby et al., 1995)、この活性は、正常な胚発生に求められるものである(Carmeliet et al., 1996; Ferrara et al., 1996)。
B1.抗体特性
種々の阻害方法の適用が、VEGFシグナル伝達を干渉することにより、血管形成の阻止および/または腫瘍増殖の抑制において、少なくともある程度効果的であることが示されている。事実、VEGFに対するモノクローナル抗体がマウスにおけるヒト腫瘍移植物の増殖および腹水産生を阻害することが示されている(Kim et al., 1993; Asano et al., 1995; 1998; Mesiano et al., 1998; Luo et al., 1998a; 1998b; Borgstrom et al., 1996; 1998)。
血管形成を阻止する、治療のための特異的なヒト抗体の必要な場合、特異的かつ実質的に、VEGF受容体2(VEGFR2,KDR/Flk−1)との相互作用を阻止するが、実質的に、VEGF受容体1(VEGFRl5FIt−I)との相互作用を阻止しない、VEGF上のエピトープに対して反応性があるヒト抗体が同定された。
ELISA、受容体結合アッセイおよび受容体活性化試験を用いて確認された、本発明の重要な点は、本発明の抗体は、VEGFのVEGFR2(KDR/Flk−1)との相互作用を選択的に阻止し、VEGFR1(FLT−I)との相互作用は阻止しないことである。該抗体は、VEGFR2におけるVEGF誘導性のリン酸化を阻害して、VEGFR2を介したシグナル伝達を阻害する。該抗体は、また、有力な抗腫瘍活性を有し、ヒト癌が人工的に収容された動物モデルにおいて、構築されたヒト固形腫瘍の増殖を阻止する。さらに、本発明のヒト抗体は、抗血管新生特性を有し、腫瘍に中の微小血管密度を低減するものである。
CD11b+/Gr1+細胞は、抗VEGF治療に対する腫瘍の治療抵抗性および腫瘍の進行の寄与に関与しているので、これらの細胞の腫瘍への侵入を低減する本発明の抗体の効果は、明らかに、本発明の抗体の治療的適用に、特に、癌を含めた血管新生疾患の治療に関与する治療的適用に有望な重要性を有するものである。
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本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体の別の有利な特性は、これらの抗体が、VEGFの生存シグナルまたはVEGFR2を介在する「保護効果」を中和することである。ヒト抗体をさらに効果的なものにすることに加えて、この特性は、該抗体を、VEGFの生存機能によって妨げられるその他の薬剤との組み合わせに、特に有用であるものとする。
抗体について言及するに当たって本明細書にて使用される「可変」との用語は、抗体間で配列が十分に相違する可変ドメインにおける特定の部位を意味し、特定の抗体それぞれの特定の抗原に対する特異性および結合において使用されるものである。しかしながら、この可変性は、抗体の可変ドメイン中に均等に分布いるものではない。この可変性は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメイン両方の、「超可変領域」と称される3つのセグメント中に集中している。
組換え技術は、今や、様々な抗体をコードする組換え遺伝子から所望の特異性を有する抗体の調製を可能にしている(Van Dijkら,1989;参照により本明細書に援用される)。特定の組換え技術は、免疫動物の脾臓由来で単離されたRNAから調製されたコンビナトリアル免疫グロブリンファージ発現ライブラリーにおける免疫学的スクリーニングによって、抗体遺伝子の単離を含むものである(Morrisonら,1986;WinterおよびMilstein,1991;何れも参照により本明細書に援用される)。
組換え技術は、今や、抗体の調製に利用されている。上記にて開示したコンビナトリアルな免疫グロブリンファージ発現ライブラリーに加えて、別の分子クローニング法は、ヒト抗体ライブラリーを含むトランスジェニックマウスからの抗体を調製することである。このような技術は、参照により本明細書に援用される米国特許第5,545,807号にに記載されている。
は、同様に構築される。
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問題なく再編成された免疫グロブリン重鎖および軽鎖導入遺伝子の発現は、通常、トランスジェニック非ヒト動物において、内在的な免疫グロブリン遺伝子の再編成を抑制することで、優位な効果を有している。しかしながら、ある実施態様においては、ヒト可変領域および非ヒト(たとえば、マウス)定常領域を含むハイブリッド免疫グロブリン鎖が形成され得ないようにするために、たとえば、導入遺伝子と内在的なIg配列との間でのトランススイッチングによって内在性のIg遺伝子座の完全な不活性化を作用させることが望ましい。胚性幹細胞技術および相同組換えを用いた場合、内在的な免疫グロブリンレパートリーは容易に除かれ得る。さらに、内在的なIg遺伝子の抑制も、様々な技術を、たとえばアンチセンス技術を用いて達成される。
部位特異的変異は、基となるDNAの特異的な変異導入を通じた個々の抗体の調製において有用な技術である。この技術は、さらに、上述の1以上の考察と組み合わせて、ヒト化しようとそうでなかろうと、DNAに1以上のヌクレオチド配列の変化を導入することで、配列変異体の調製および試験が迅速にできるようになる。
本発明の元のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体の供給源には関係なく、インタクト抗体、抗体多量体または多様な機能性を有する抗体の何れであっても、本発明ではその抗体の抗原結合領域を用いることができる。典型的な機能領域としては、Fab’,Fab,F(ab’)2,単一ドメイン抗体(DABs),TandAbs二量体,Fv,scFv(単鎖Fv),dsFv,ds−scFv,Fd,直線状抗体,minibody,diabody,二重特異性抗体断片等のような、抗原結合ドメインを有する抗体断片が挙げられる。このような構造物を調製する技術は、本技術分野おける者にはよく知られたものであり、さらに本明細書にて説明される。
本発明は、動物およびヒトの治療計画において優位な利用性を有するものであるが、多くのインビトロでの使用を含む、多くのその他の実用的な使用も有する。これらの使用の特定のものは、ヒト抗体または免疫抱合体の特異的な結合特性に関する。本発明の化合物は、少なくとも1つのVEGF結合要素を含むという点で、これらは、実際、抗VEGF抗体が使用され得る結合の実施態様の全てにおいて使用されてもよい。
本発明は、抗血管新生の方法において使用するための、驚くほど効果的な裸の、すなわち非接合体型のヒト抗体を提供するが、VEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体の免疫抱合体、抗毒素および凝固リガンドも提供される。VEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体の治療用接合体における使用にとって目下好適な薬剤は、放射線治療用の薬剤(診断の本明細書で開示された放射線診断にて例示されたような)、化学治療用の薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス誘導剤、抗チューブリン剤、抗細胞または細胞毒性薬、サイトカイン、ケモカイン、V−型ATPア―ゼ阻害剤および凝固剤(凝固因子)である。
特定の用途にとって、治療薬剤は細胞毒または薬学的な薬剤であり、特に、殺傷するか、あるいは内皮細胞の増殖または細胞分裂を抑制する能力を有する細胞毒性剤、細胞増殖抑制剤または抗細胞活性剤である。一般的に、本発明のこれらの側面は、本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体に接合され、標的内皮に、活性化した形態において送達され得る薬学的な薬剤の使用を考慮している。
本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体は、直接的または間接的に凝固作用を促進できる構成と連結され、凝固リガンドを形成するものであってもよい。ここでは、該抗体は、凝固剤すなわち凝固因子に直接的に連結されてもよいし、あるいは、凝固剤すなわち凝固因子を結合し、放出する第2の結合領域に連結されていてもよい。本明細書にて使用される「凝固剤」および「凝固因子」との用語は、それぞれ、適切な条件下において、好ましくは、特定のインビボでの環境にて、例えば腫瘍の血管系にて提供された場合において、直接的または間接的に凝固作用を促進できる構成を指す。
様々な薬剤が、チューブリン活性に干渉することを介した効果を発揮する。チューブリンの機能は、有糸分裂および細胞の生存に必須なので、特定の「抗チューブリン剤」は強力な化学療法剤である。本明細書で用いられる「チューブリン阻害薬」は、好ましくは細胞有糸分裂に必要なチューブリン活性(好ましくはチューブリン重合または脱重合)を直接的または間接的に阻害することによって、細胞有糸分裂を阻害する、任意の薬剤,薬物,プロドラッグまたはその組合せを意味する。
タキサン;ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンなどのビンカアルカロイド;ならびにコンブレタスタチンである。その他の適当な抗チューブリン剤は、サイトカラシン類(B、J、Eを含む。)、ドラスタチン、アウリスタチンPE、パクリタキセル、ウスチロキシンD、リゾキシン、1069C85、コルセミド、アルベンダゾール、アザトキシンおよびノコダゾールである。
本発明は、特に、組み合わされた抗血管新生剤を提供する。本発明のヒト抗体は、アンジオポエチン1(Ang−1)、アンジオポエチン2(Ang−2)、アンジオポエチン3(マウス)またはアンジオポエチン4(ヒト)(Valenzuelaら、1999;Kimら、1999)などのアンジオポエチン(DavisおよびYancopoulos、1999;Holashら、1999;参照により本明細書に援用される)に結合されていてもよい。
本発明は、腫瘍細胞および腫瘍の血管内皮細胞を含めた腫瘍内での細胞内においてアポトーシスを誘導する薬剤を送達するために使用されてもよい。多くの抗癌剤は、作用機構の一部として、アポトーシス誘導効果を有しているが、ある薬剤は、後述するように、初期的機構として、アポトーシス誘導効果とともに発見、設計、選択されている。
サイトカインおよびケモカインの特定の例は、本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体に結合するものである。広範囲のサイトカインが使用されてもよく、IL−3、IL−4、IL−5、IL−7、IL−8、IL−9、IL−Il、IL−13、TGF−β、M−CSF、G−CSF、TNFβ、LAF、TCGF、BCGF、TRF、BAF、BDG、MP、LIF、OSM、TMF、IFN−α,およびIFN−βが含まれる。より好適なサイトカインとしては、IL−1、IL−1β、IL−2、IL−6、IL−10、GM−CSF、IFN−γ、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、血小板由来増殖因子−BB(PDGF−BB)およびC反応性蛋白(CRP)等が挙げられる。特に好適な例としては、TNFα、TNFαインデュサー、IL−2、IL−12、LFN−α、IFN−β、LFN−γおよびLECが挙げられる。
本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体の等価物、あるいは改善物ですら、今や作製することができる。修飾や変化をこのような抗体の構造中に生じさせて、同様のまたは所望の特性を有する分子を得られる。例えば、特定のアミノ酸は、相互作用的な結合能の相当の欠損なく、タンパク質構造中にその他のアミノ酸に置換されうる。これらの考察は、毒物、抗血管新生剤、アポトーシス誘導剤、凝固剤等にも適用するものである。
本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体または免疫抱合体は、分子生物学的技術を用いて、容易に融合タンパク質として調製され得る。どの融合タンパク質も、本明細書に開示された治療薬および本技術分野で知られている治療薬の何れかを使用しながら、設計および作製してよい。融合タンパク質技術は、容易に適用できて、2つの部分が選択的に開裂可能なペプチド配列によって連結されている融合タンパク質を調製できる。いかなる治療薬も、抗体の末端またはCDRとは異なる部位にて付着しうる。治療薬は「一体的に」調製されてもよく、該治療薬は、好ましくは選択的に開裂可能なペプチドで結合され、指向到達後にこの治療薬が放出されるようにする。
VEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体は、抗細胞薬または細胞毒性約に接合して、「抗毒素」を調製したり細胞凝固作用を直接的または間接的に促進する構成成分に動作可能に結合させて、「凝固リガンド」を形成したりしてもよい。凝固リガンドにおいては、上記抗体は、直接的なまたは間接的な凝固因子に、直接連結されていてもよいし、直接的なまたは間接的な凝固因子を結びつけて放出する第2の結合領域に連結されていてもよい。「第2の結合領域」の方法では、一般的に、凝固剤結合抗体が第2の結合領域として使用され、結果として、二重特異性抗体構造物となる。二重特異性抗体の調製および使用は、一般的に、本技術分野においてはよく知られているもので、本明細書にて更に開示されるものである。
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融合タンパク質の一部分として使用される特定の毒素化合物によるが、抗体と毒素化合物とを操作的に付着させる、ジスルフィド結合化したループ構造をフォールディングすることが可能なペプチド・スペーサを提供する必要があり得る。該ループ内におけるタンパク質分解性の開裂は、ヘテロ二量体型ポリペプチドを生み出すものであって、この抗体および毒素化合物は、単一のジスルフィド結合のみで連結される。このような毒素の例は、リシンA鎖毒素である。
上記にて提供された一般的な情報に加えて、VEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体は、特定の好ましい生化学的架橋剤を用いて、1つ以上の治療薬剤に接合されてもよい。架橋試薬は、2つの異なる分子の官能基を繋ぎ合せる分子ブリッジを形成するために使用される。ステップワイズ方式で2つの異なるタンパク質を連結するためには、望まれないホモポリマーの形成を除去するヘテロ二官能性架橋剤が使用され得る。典型的なヘテロ二官能性架橋剤は、表Bを参照されたい。
構成部分のどのような架橋化も、血中において相応の安定性を有し、特定の態様においては、疾患部位または腫瘍部位を標的として到達する前に、付加された薬剤の実質的な放出を防止することは好適なものであるが、生物学的に放出可能な結合および/または選択的に開裂可能なスペーサまたはリンカーも考慮される。「生物学的に放出可能な結合」および「選択的に開裂可能なスペーサまたはリンカー」は、循環中においては依然相応の安定性を有するものである。
二重特異性抗体は、凝固リガンドおよび組み合わされた抗血管形成性の態様において特に有用である。しかしながら、1つのアームがVEGFに結合するかぎり、一般的な二重特異性抗体を用いてもよく、その二重特異性抗体は、一般的に抗原結合部位とは異なる部位で、治療薬に付着する。
本発明に係る医薬組成物は、一般的に、薬学的に許容し得る担体または水系媒体中に溶解または分散された、有効量の少なくとも1つのVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体または免疫抱合体を含む。
本願発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体または免疫抱合体は、腫瘍部位または疾患部位に蠕動投与および直接的な滴下(腔内投与)を含めた、非経口投与のために、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経皮またはその他の経路を介しての注入のために処方される。
VEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体または免疫抱合体の溶液の製剤は、容易に、多様な投与形態で投与される。上述したような注射溶液のみならず、薬学的に許容し得る態様が、例えば錠剤、丸薬、カプセルまたはその他の経口投与のための固形物、坐薬、ペッサリー、点鼻液またはスプレー、エアロゾル、吸入抗原、局所製剤、リポソーム形状等が考慮される。投与の態様の種類は、治療される疾病または疾患に対応したものとなる。
特定の態様においては、リポソームおよび/またはナノ粒子は、VEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体または免疫抱合体とともに用いられてもよい。リポソームの形成および使用は、以下に要約するように、当業者には一般的に知られている。
リポソームは、イオン性物質および極性物質に対しては低い透過性を示すが、上昇された温度においては、顕著に透過性が変化する相転移を経る。この相転移は、ゲル状態として知られている密に充填された秩序構造から、流動状態として知られている緩く充填された低秩序構造への変化に関与する。このことは、特徴的な相転移温度において生じ、結果として、イオン、糖類および薬剤に対する透過性を上昇させることになる。
細胞質へのリポソーム内容物の同時期の放出とともにプラズマ細胞の膜へのリポソームの脂質二重膜の挿入によるプラズマ細胞膜との融合;リポソーム内容物の付属を伴わない、細胞膜またはオルガネラ膜[subcellular membranes]へ、またはその逆へのリポソーム脂質の輸送。リポソーム製剤の改変は、1つ以上の機構が同時に作用することもあるが、どの機構が有効であるかで変更され得る。
血管由来の構造物を有する多くの疾病は目に関するものである。例えば、本発明にしたがって治療され得る角膜の血管形成に関連する疾病としては、限定されないが、糖尿病性網膜症、未熟網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生性緑内症および後水晶体繊維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミン欠乏症、コンタクトレンズの過剰装着、アトピー性角結膜炎、上輪部角結膜炎、乾燥性角結膜炎、シェーグレーン症候群、紅斑性座蒼、フィレクテヌローシス、梅毒、マイコバクテリウム感染症、脂質変性、化学火傷、バクテリア性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状疱疹感染、原生動物感染、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性、辺縁潰瘍性角膜炎、外傷、リウマチ性関節炎、全身性紅班、結節性動脈周囲炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、放射状角膜切開術および角膜移植拒絶反応が挙げられる。
最も広義の意味においては、局所投与のための製剤は、口(口腔)および皮膚を介した送達のためのものを含める。「局所送達系」とは、投与されるべき成分を含む経皮パッチを含む。皮膚を介した送達は、所望に応じて、イオン導入法または電気的輸送[electrotransport)によって、さらに達成され得る。
鼻および呼吸経路を介しての局所的な送達は、様々な症状を治療するために考慮される。これらの送達経路も、薬剤を全身の循環系に送達するのに適当なものである。ゆえに、鼻腔投与に好適な担体中の活性成分の製剤、例えば、点鼻液、点鼻スプレー、点鼻エアロゾルおよび点鼻用吸入剤も、本発明の範囲に含まれる。ここで、担体が固体である場合、上記製剤は、例えば20〜500ミクロンの範囲における粒子サイズを有する粗粉末を含み、例えば、鼻までに近接した状態で固定された粉体の容器からの、鼻腔経路を介した急速な吸入によって投与される。
本発明は、VEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体または免疫抱合体を含む、本治療方法に使用するための治療キットも提供する。このようなキットは一般的に、好適な容器手段により、少なくとも1つのVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体または免疫抱合体の薬学的に許容し得る製剤を含むものである。
本発明は、単独治療あるいは混合療法で、幅広い疾病および疾患を招来する異常な血管新生について動物および患者を治療するために使用してもよい。
例えば、マウスの研究における問題のない投与量を例にとり、質量および表面積に基づいて基準計算を行うと、ヒト患者において使用するための有効な投与量は、約1mg/m2と約1000mg/m2の間、好ましくは約50mg/m2と500mg/m2の間、最も好ましくは約10mg/m2と100mg/m2の間であるだろう。これらの投与量は、裸のまたは接合していない抗体の抗血管新生剤としての使用について好ましいものであるが、裸のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体及びVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF免疫抱合体にとって適切なものである。
関節炎,乾癬,アテローム性動脈硬化,糖尿病性網膜症,加齢性黄斑変性症,グレイヴズ病,血管再狭窄,血管腫および血管新生性緑内症(または上述したその他の疾病)のような血管新生疾病または固形腫瘍を治療するのに使用するかどうかに関わらず、本発明は他の治療法と組み合わすことができる。
特定の態様においては、本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体は、化学療法剤と組み合わされて使用されてもよい。多様な化学治療薬剤が、本明細書にて開示された複合治療法において使用されてもよい。化学治療薬剤は、典型的には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、タモキシフェンタモキシフェン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、エトポシド(VP−16)、5−フルオロウラシル(5FU)、シトシンアラビノシド,シクロホスファミド、チオテパ、メトトレキセート,カンプトテシンアクチノマイシン−D、マイトマイシンC、シスプラチン(CDDP)、アミノプテリン、コンブレタスタチンおよびこれらの誘導体ならびにプロドラッグが挙げられることが考慮される。
正常な生理状態の下では、ヒトまたは動物は、極めて特異的に制限された状況のみにおいて血管新生がなされる。例えば、血管新生は、創傷治癒、胎児や胚の発生、および黄体、子宮内膜および胎盤の形成において、正常に観察される。制御されていない(持続的および/または無秩序な)血管新生は、種々の疾患状態に関連し、腫瘍の転移の間において発生する。
G3.アポトーシス誘導剤
VEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体の治療剤も、アポトーシスを誘導する方法と有利に組み合わされてもよい。種々のアポトーシス誘導剤は本発明の免疫抱合体に関連して記載されている。このようなアポトーシス誘導剤は、本発明の抗体と結合していないで、本発明と組み合わせて使用されてもよい。
本発明に係る治療方法は、例えば、抗体またはリガンドなどの標的部分が、腫瘍細胞、腫瘍の血管系または腫瘍間質の相対的に特異的なマーカーに向わされる抗毒素および/または凝固リガンドと組み合わされて使用されてもよい。上記にて議論したように、化学療法および血管新生阻害剤と共通して、標的化毒素または凝固剤との組み合わされた使用は、一般的に、相加的な(相加的効果以上に顕著に大きい)、または相乗的な、抗腫瘍効果を示す。
Toll様受容体(TLR)を介した情報伝達は、弱毒化された豚コレラ菌、BCGおよびタキソールを含めた公知の抗癌剤の効果に寄与し、それぞれTLR4を活性化することが、今や確立されている。実際、TLR4情報伝達は、化学療法および放射線治療における抗がん効果に寄与する(Apetoh et al., 2007)。特定の公知の抗癌剤の作用機構の更なる理解と同様に、TLR情報伝達の重要性の認識も、TLRを活性化することで機能する新規の癌治療を促進してきた。
本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体は、プロドラッグに関連して使用されてもよく、VEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体は、プロドラッグ活性化酵素のようなプロドラッグ活性化成分に動作可能に結合して、前記抗体との接触で、プロドラッグをより活性化した形態に転換する。この技術は一般的に、「ADEPT」と称されており、例えば、それぞれ参照により本明細書に特に援用されるWO 95/13095; WO 97/26918, WO 97/24143および米国特許第4,975,278号および第5,658,568号において記載されている。
本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体は、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、血管新生性緑内症および上述のその他の眼病を含めた、眼病および、血管新生性の眼病を治療するその他の治療と組み合わされて使用されてもよい。前記抗体は、外科的手術を含む、眼病の治療に使用されるその他の方法と組み合わされてもよい。
本発明は更に、インビトロおよびインビボでの診断方法およびイメージング方法を提供する。このような方法は、関節炎、乾癬、および固形腫瘍で例示されるが、本明細書に開示された全ての血管新生疾病を含む、任意の血管新生疾病の診断、予測またはイメージングの情報を創出する上での使用のために適用することができる。腫瘍診断およびイメージングの分野以外では、本発明のこれらの側面は、好ましくは、検体が非侵襲的に得られ、ハイ・スループット・アッセイで試験される、および/または大まかな臨床診断および確認が望まれているインビトロでの診断試験での使用に最も好ましいものである。。
さらなる態様においては、本発明は、VEGFを結合、精製、除去、定量化、または一般的には検出する免疫検出方法および血管新生疾病を診断する免疫検出方法に関する。本発明のVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体は、単離された組織検体、生検または綿棒検体において、および/またはホモジナイズされた組織検体において、インビボでのVEGFを検出するのに使用してもよい(以下、参照)。このような免疫検出法は、確かな診断上の利用性があるが、抗原検体の力価測定などにおけるような、非臨床的な検体への適用もある。
しかしながら、当業者に知られているように、このような臨床的診断は、この方法単独に基づいてなされる傾向は小さい。当業者は、陽性の検証を示すバイオマーカーの有意な発現と、バイオマーカーの低レベルまたはバックグラウンド発現との間で、識別することに極めて精通している。実際、バックグラウンド発現レベルは、「切り捨て部分」を形成するためにしばしば使用され、それ以上の上昇した染色は有意すなわち陽性ととして評価される。
本発明のこれらの側面では、腫瘍のイメージング法、腫瘍治療とイメージング法との組合わせにおける使用が好ましい。1以上の検出可能な薬剤に結合されたVEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体は、イメージングそのもの、治療に先立って信頼性が高い画像を作製するための前イメージングにおける使用が想定される。このような組成物および方法は、その他の血管新生疾病または症状、特に非悪性腫瘍、アテローム性動脈硬化および内部画像が診断目的または予後目的もしくは治療の設計に望まれる症状におけるイメージングおよび診断に適用され得る。
さらなる態様において、本発明は、免疫検出キットおよびイメージングキットの両方を含む、上述の免疫検出法およびイメージング法で使用するための診断キットを提供する。従って、VEGFR2−ブロッキング,ヒト抗VEGF抗体は、キットにおいて提供され、一般的に、好適な容器に含まれている。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を明示するために包含されるものである。本実施例で開示された技術は、本発明者によって発見された本発明の実施の際によく機能する代表的な技術を示すことが当業者に理解され、実施のための好適な態様を構成することも理解される。しかしながら、当業者は、本明細書での開示に照らし合わせて、開示されている具体的な実施態様において、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、多くの変更がなされ得ること、それにもかかわらず同様の結果または類似の結果を得られることを理解するべきである。
実施例1:抗体選択
VEGFは、胚形成,骨格成長,および生殖機能の間の生理的血管新生においてキーとなる調節因子である。チロシンキナーゼ受容体であるVEGFR2との相互作用によるVEGFシグナル伝達は、腫瘍成長に関連する血管新生を含む、病理学的血管新生においても重要である。血管新生を阻止する特異的なヒト抗体が治療に必要であることを鑑みて、VEGFとVEGFR2(KDR/Flk−1)との相互作用を特異的かつ実質的に阻止するが、VEGFとVEGFR1(Flt−1)との相互作用を実質的に阻止しない、VEGFのエピトープに対して反応性を有するヒト抗体を同定した。
重鎖および軽鎖の好ましい抗体産生クローンの1つのヌクレオチド配列を示す。この抗体を、EJ173/112−Cl1(r84/PGN311)と称し、scFv型(実施例1および図1)ならびに完全長IgG型(実施例6)の両方を作製した。単鎖型のEJ173/112−Cl1(r84/PGN311)の軽鎖および重鎖のヌクレオチド配列ならびにアミノ酸配列を図1および表1に示す。完全長IgG型のr84/PGN311の軽鎖および重鎖のヌクレオチド配列ならびにアミノ酸配列を実施例6に示す。EJ173/112−Cl1(r84/PGN311)の軽鎖および重鎖のCDRならびにフレームワーク領域を表1に示す。
抗体の特異性を確認するために、塗布したヒトVEGF−A(Dr. Rolf A. Brekken, UT Southwestern Medical Center, ダラス, テキサスから入手)に対してscFv型のEJ173/112−Cl1(r84/PGN311)が結合するかELISAで試験した。簡単に説明すると、2μg/mlのVEGF−Aをポリスチレンプレートに塗布した。次に、20μg/mlの精製したEJ173/112−Cl1(r84/PGN311)scFvを、1番目のウェルに加え、3倍に希釈して滴定した。マウス抗c−mycタグモノクローナル抗体(インビトロジェン)およびHRP接合二次ウサギ抗マウス抗体を用いて、結合したscFvを検出した。
VEGFに対する結合特性を維持する点において、r84/PGN311の軽鎖可変領域の重要性を確認するために、EJ173/112−Cl1(r84/PGN311)の軽鎖可変領域を、r84/PGN311とは異なる他の抗VEGF抗体クローンに由来する7つの異なる重鎖可変領域と組み合わせた。得られたクローンを発現させ、NiNTAカラムでHisタグを介して精製した。精製後、濃度を測定し、塗布したヒトVEGF−Aに対してELISAを実施した。20μg/mlの精製したscFvを加え、結合したscFvを、マウス抗c−mycタグモノクローナル抗体(インビトロジェン)およびHRP接合二次ウサギ抗マウス抗体を用いて検出した。
抗体の特異性をさらに示すために、2C3が2通りの濃度で存在する場合の、EJ173/112−Cl1(r84/PGN311)scFvの結合を、塗布したVEGF−Aに対するELISAで試験した。簡単に説明すると、2μg/mlのVEGF−Aをポリスチレンプレートに塗布した。次に、1μg/mlの精製したEJ173/112−Cl1(r84/PGN311)scFv,母クローンまたはマウスB9のscFv(図3)を、6つの平行したウェルに加えた。そのうち2つは0.1μgのマウス2C3のIgGを含み、他の2つは1μgのマウス2C3IgGを含み、2C3のIgGの最終濃度がそれぞれ1および10μg/mlとなるようにした。結合して残存するscFvを、HRP接合マウス抗c−mycタグモノクローナル抗体(インビトロジェン)を用いて検出した。
ヒトおよびマウスVEGFに対するEJ173/112−Cl1(r84/PGN311)scFvの結合を測定した。1μg/mlのマウスVEGF(R&D Systems,493−MV−005/CF,無担体マウスVEGF164)およびヒトVEGFを、ポリスチレン免疫プレートに塗布した。10μg/mlの精製したscFvを加え、マウス抗c−mycタグモノクローナル抗体(インビトロジェン)およびHRP接合二次ウサギ抗マウス抗体を用いて検出した。
様々な抗体の結合親和性を評価するために、Biacoreを用いた。種々のscFv抗体を1μM(マイクロモラー)の濃度で、固定化VEGF(アミンカップリング)を有するCM5チップ表面にフローさせた。結合曲線を図5に示す。これにより、r84/PGN311のscFv型が母クローンの単鎖型(m)より、顕著に高い結合親和性を有することがわかる。
以下のようにして、r84の完全にヒトIgG型を最初に構築した。図1に示すr84/PGN311抗体配列のscFv型のVH鎖およびVL鎖を選択し、Lonza pCon IgG1aおよびカッパ発現ベクターに挿入した後、すべてのr84抗体遺伝子を含む1つのベクターを作製するために組み合わせた。それから、完全長IgG抗体を作製するため、このベクターをCHO K1SV細胞にトランスフェクションした。
r84/PGN311のIgGの重鎖(核酸配列)
CAGGTACAGCTTGTGCAGTCCGGAGCCGAGGTGAAGAAACCCGGAGCATCAGTGAAGGTTAGCTGCAAGGCATCTGGTGGGACATTTTCCTCCTATGCCATCTCCTGGGTTCGGCAGGCTCCCGGACAGGGCCTGGAGTGGATGGGGGGGTTCGATCCCGAAGACGGAGAGACCATTTACGCACAGAAGTTTCAGGGTCGCGTGACCATGACCGAGGATACTTCTACCGACACAGCATATATGGAGCTCAGTAGCTTGCGCTCCGAGGACACGGCTGTATATTACTGTGCCACTGGACGGAGCATGGTGCGCGGGGTAATCATCCCTTTCAACGGGATGGATGTATGGGGCCAAGGGACCACCGTGACAGTCAGCTCTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGGTGAGAGGCCAGCACAGGGAGGGAGGGTGTCTGCTGGAAGCCAGGCTCAGCGCTCCTGCCTGGACGCATCCCGGCTATGCAGCCCCAGTCCAGGGCAGCAAGGCAGGCCCCGTCTGCCTCTTCACCCGGAGGCCTCTGCCCGCCCCACTCATGCTCAGGGAGAGGGTCTTCTGGCTTTTTCCCCAGGCTCTGGGCAGGCACAGGCTAGGTGCCCCTAACCCAGGCCCTGCACACAAAGGGGCAGGTGCTGGGCTCAGACCTGCCAAGAGCCATATCCGGGAGGACCCTGCCCCTGACCTAAGCCCACCCCAAAGGCCAAACTCTCCACTCCCTCAGCTCGGACACCTTCTCTCCTCCCAGATTCCAGTAACTCCCAATCTTCTCTCTGCAGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGGTAAGCCAGCCCAGGCCTCGCCCTCCAGCTCAAGGCGGGACAGGTGCCCTAGAGTAGCCTGCATCCAGGGACAGGCCCCAGCCGGGTGCTGACACGTCCACCTCCATCTCTTCCTCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGTGGGACCCGTGGGGTGCGAGGGCCACATGGACAGAGGCCGGCTCGGCCCACCCTCTGCCCTGAGAGTGACCGCTGTACCAACCTCTGTCCCTACAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATAG
(配列番号22)
r84/PGN311のIgGの重鎖(アミノ酸配列)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGFDPEDGETIYAQKFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCATGRSMVRGVIIPFNGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号24)
r84/PGN311のIgGの軽鎖(核酸配列)
GACATTCGGATGACTCAGTCTCCCTCCTCTTTGAGCGCTTCTGTGGGCGATAGGGTTACTATCACTTGTCGAGCCTCTCAATCCATCAGCTCCTACTTGAACTGGTACCAGCAGAAACCCGGGAAAGCACCCAAGCTGCTTATTTACGCCGCCTCCTCCCTGCAATCCGGAGTGCCCTCCCGGTTCAGCGGCTCCGGCTCTGGAACAGACTTTACCCTGACCATTTCTTCTTTGCAGCCTGAGGATTTTGCTACTTACTACTGTCAGCAGAGTTACTCCACCCCTTTGACATTCGGTGGTGGAACGAAAGTAGAAATTAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
(配列番号23)
r84/PGN311のIgGの軽鎖(アミノ酸配列)
DIRMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(配列番号25)
上記の新規r84/PGN311のDNA配列を、Lonza pCon IgG1aおよびカッパ発現ベクターに挿入した後、全r84/PGN311抗体配列を含む1つのベクターを作製するために組み合わせた。それから、このベクターをCHO K1SV細胞にトランスフェクションした。細胞培養の最適化をほとんどせずに1リットル当り350ミリグラムを超えるまで抗体産生を増加させた。さらに重要なことに、抗体ははるかにより安定であり、モノマーは99%を超えていた。
r84/PGN311のIgGのVH鎖(核酸配列)
CAGGTACAGCTTGTGCAGTCCGGAGCCGAGGTGAAGAAACCCGGAGCATCAGTGAAGGTTAGCTGCAAGGCATCTGGTGGGACATTTTCCTCCTATGCCATCTCCTGGGTTCGGCAGGCTCCCGGACAGGGCCTGGAGTGGATGGGGGGGTTCGATCCCGAAGACGGAGAGACCATTTACGCACAGAAGTTTCAGGGTCGCGTGACCATGACCGAGGATACTTCTACCGACACAGCATATATGGAGCTCAGTAGCTTGCGCTCCGAGGACACGGCTGTATATTACTGTGCCACTGGACGGAGCATGGTGCGCGGGGTAATCATCCCTTTCAACGGGATGGATGTATGGGGCCAAGGGACCACCGTGACAGTCAGCTCT
(配列番号26)
r84/PGN311のIgGのVL鎖(核酸配列)
GACATTCGGATGACTCAGTCTCCCTCCTCTTTGAGCGCTTCTGTGGGCGATAGGGTTACTATCACTTGTCGAGCCTCTCAATCCATCAGCTCCTACTTGAACTGGTACCAGCAGAAACCCGGGAAAGCACCCAAGCTGCTTATTTACGCCGCCTCCTCCCTGCAATCCGGAGTGCCCTCCCGGTTCAGCGGCTCCGGCTCTGGAACAGACTTTACCCTGACCATTTCTTCTTTGCAGCCTGAGGATTTTGCTACTTACTACTGTCAGCAGAGTTACTCCACCCCTTTGACATTCGGTGGTGGAACGAAAGTAGAAATTAAG
(配列番号27)
マウスr84抗体のキメラバージョンも構築した。これは、完全にヒト可変領域をマウス定常領域に付着させて実施し、マウスにおける特定の前臨床研究に用いるマウス抗体が得られた。マウス定常領域をコードする核酸配列に、完全にヒト可変領域をコードする核酸配列を付着させたこと以外は、完全にヒトIgGについて上記したようにして、マウスキメラ抗体を作製した。
R84/PGN311のキメラ重鎖(核酸配列)
caggtgcagctggtgcaatctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggcttctggaggcaccttcagcagctatgctatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaggttttgatcctgaagatggtgaaacaatctacgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccgaggacacatctacagacacagcctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcaacaggacgttctatggttcggggagtcattataccttttaacggtatggacgtctggggccaagggaccacggtcaccgtctcctcacgcgccgatgctgcaccgactgtctatccactggcccctgtgtgtggagatacaactggctcctcggtgactctaggatgcctggtcaagggttatttccctgagccagtgaccttgacctggaactctggatccctgtccagtggtgtgcacaccttcccagctgtcctgcagtctgacctctacaccctcagcagctcagtgactgtaacctcgagcacctggcccagccagtccatcacctgcaatgtggcccacccggcaagcagcaccaaggtggacaagaaagagcccagagggcccacaatcaagccctgtcctccatgcaaatgcccagcacctaacctcttgggtggaccatccgtcttcatcttccctccaaagatcaaggatgtactcatgatctccctgagccccatagtcacatgtgtggtggtggatgtgagcgaggatgacccagatgtccagatcagctggtttgtgaacaacgtggaagtacacacagctcagacacaaacccatagagaggattacaacagtactctccgggtggtcagtgccctccccatccagcaccaggactggatgagtggcaaggagttcaaatgcaaggtcaacaacaaagacctcccagcgcccatcgagagaaccatctcaaaacccaaagggtcagtaagagctccacaggtatatgtcttgcctccaccagaagaagagatgactaagaaacaggtcactctgacctgcatggtcacagacttcatgcctgaagacatttacgtggagtggaccaacaacgggaaaacagagctaaactacaagaacactgaaccagtcctggactctgatggttcttacttcatgtacagcaagctgagagtggaaaagaagaactgggtggaaagaaatagctactcctgttcagtggtccacgagggtctgcacaatcaccacacgactaagagcttctcccggactccgggtaaatga
(配列番号31)
R84/PGN311のキメラ重鎖(アミノ酸配列)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGFDPEDGETIYAQKFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCATGRSMVRGVIIPFNGMDVWGQGTTVTVSSRADAAPTVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
(配列番号32)
R84/PGN311のキメラ軽鎖(核酸配列)
GATATCAGGATGACGCAGAGTCCAAGCTCTCTGTCTGCCTCTGTGGGGGACAGGGTGACTATTACTTGTCGGGCATCACAGAGTATCTCCAGCTACCTTAATTGGTACCAGCAAAAGCCCGGCAAAGCCCCCAAATTGCTGATTTACGCAGCCAGCTCCCTTCAGTCTGGCGTCCCTAGCCGCTTCTCCGGGAGCGGATCAGGCACAGACTTTACGTTGACAATCAGTTCTCTGCAGCCGGAGGATTTTGCCACTTACTACTGTCAACAGAGCTACAGTACGCCTCTCACGTTTGGCGGTGGGACAAAGGTGGAAATCAAACGGGCTGATGCTGCACCGACTGTGTCCATCTTCCCACCATCCAGTGAGCAGTTAACATCTGGAGGTGCCTCAGTCGTGTGCTTCTTGAACAACTTCTACCCCAAAGACATCAATGTCAAGTGGAAGATTGATGGCAGTGAACGACAAAATGGCGTCCTGAACAGTTGGACTGATCAGGACAGCAAAGACAGCACCTACAGCATGAGCAGCACCCTCACGTTGACCAAGGACGAGTATGAACGACATAACAGCTATACCTGTGAGGCCACTCACAAGACATCAACTTCACCCATTGTCAAGAGCTTCAACAGGAATGAGTGT
(配列番号33)
R84/PGN311のキメラ軽鎖(アミノ酸配列)
DIRMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
(配列番号34)
実施例7:EJ173/112−Cl1(r84/PGN311)はVEGFR2に媒介される事象を阻害する
A.r84/PGN311はVEGFR2経由の細胞シグナル伝達を阻害する
選択した抗体に対する細胞の性能を確認するために、細胞アッセイを用いた。VEGFは、MAPKキナーゼ経路を介して細胞内シグナル伝達を刺激し、それはまた、それぞれ44キロダルトンおよび42キロのダルトンの、MAPK1およびMAPK2と呼ばれている2つのタンパク質の活性化(リン酸化による)を含む。これらのタンパク質の別名は、Erk1およびErk2である。VEGFのVEGFR2との相互作用を阻害する抗体は、同様に、Erk1/2の活性化を阻害することができる。
予想される通り、VEGFR2発現している内皮細胞のVEGFに誘導される遊走を、r84/PGN311が強力に阻害できることも確認した。この活性の例を、HDMECについては図20Aに、PAE KDRを発現している細胞については図20Bに示す。これらのアッセイのそれぞれで、r84は、VEGFR2を発現している細胞のVEGFに誘導される遊走を有意に阻害しており、少なくともアバスチンと同様にして機能する点に注意する。
VEGF−Aの生物学的に活性を有するアイソフォームであるVEGF121に対するEJ173/112−Cl1(r84/PGN311)scFvの結合を測定した(R&D Systems,HuVEGF121 298−VS−005/CF)。2μg/mlの無担体VEGF121をポリスチレン免疫プレートに塗布した。10μg/mlの精製したscFvを加え、マウス抗c−mycタグモノクローナル抗体(インビトロジェン)およびHRP接合二次ウサギ抗マウス抗体を用いて検出した。
1ウェル当り50μlの増感緩衝液中、可溶性のHuVEGFR1/Fc(R&D Systems,カタログ#321−FL−050,CF)またはHuVEGFR2(R&D Systems,357−KD−050/CF)を1.0μg/mlの濃度で、96ウェルELISAプレート(BDファルコン,カタログ#353279)を終夜4℃で被覆した。洗浄緩衝液(WB)(TBSt(トリス緩衝生理食塩水,0.1%のTween20))でウェルを洗浄し、20%Aquablock(East Coast Biologics社)を含むWBで、37℃で1時間ブロッキングした。適切な濃度のIgGまたはWBを50μlウェルに添加し、その直後に最終濃度で100ng/mlのVEGF−ビオチンを添加した。このプレートをRTで2時間インキュベートし、3回洗浄し、WBで1:7500に希釈したペルオキシダーゼ接合アビジン(JacksonImmuno Research)1ウェル当り100μlとともにRTで1時間インキュベートした。4回プレートを洗浄後、TMBでシグナルを発現し、酸で止め、450nmで読み取った。
A.モデル
1×106個のMiaPaCa−2細胞を膵臓の尾部に注射することによって、無胸腺ヌードマウス(7〜9週)に同所性腫瘍を定着させた。治療を始める前に1週間腫瘍を成長させた。
週2回で3週間、対照抗体(C44)またはマウス2C3抗体をi.p.注射することで動物を処理した。屠殺し腫瘍を切除して、残存する膵臓とともに重さを量り、急冷するか、または組織化学的および免疫組織化学的分析用にメチルカルノアで固定化した。
マクロファージマーカーとして用いる抗体として、CD86,CD14およびF4/80が挙げられる。VEGFR2抗体としてT014およびRAFL−2を用いた。
腫瘍担持(TB)または非腫瘍担持(NTB)動物のマクロファージを、無菌の腹腔洗浄法により単離した。
驚くべきことに、腫瘍関連マクロファージ(TAM)がVEGFR2を発現していたことが判明した。これにより、インビボで2C3がVEGFR2陽性TAMの浸潤を減少させたという観察結果が説明される。この結果を図10A,BおよびCに示す。
r84/PGN311抗体を投与することで腫瘍容積が有意に減少することを示すために動物モデルを用いた。
500万個のMDA−MB−231細胞を、SCIDマウスの乳房脂肪体に注射した。治療開始の前に26日間腫瘍を成長させた。この時、動物を無作為に治療群に割り当てた。100μlの生理食塩水(対照,n=5)、または100μlの緩衝液中250μgのアバスチンIgG(n=8)もしくはr84/PGN311 IgG(n=9)を週2回皮下注射により投与した。この結果を、平均腫瘍容積+/−SEMを表す図11に示す。アバスチンおよびr84を処理したマウスは、対照を処理した動物より有意に小さい腫瘍容積を有する。図12は、各群の個々の動物の腫瘍重量/体重を示す。アバスチンおよびr84で処理したマウスは、対照で処理した動物より有意に小さい腫瘍/体の比率を有する。図11および図12の結果から、r84がアバスチンと基本的に同程度効果的に機能することがわかる。
1.0×106個のA−673細胞(ヒト横紋筋肉腫株化細胞−ATCC CRL−1598)を、22nu/nu(NCI)マウスに皮下注射した。このマウスを3つの群に分け(2C3およびr84/PGN311の場合n=8/群,n=6/対照群)、腫瘍細胞注射(TCI)後5日目に治療を開始した。治療は、50μgの示されたIgGを週2回ip注射することからなる。動物の重量および腫瘍容積を観測した。対照抗体をシナジス(ヒト抗RSV)とした。
r84/PGN311抗体を投与することによって、腫瘍成長を有意に減少させることを示すために、さらにインビボの動物モデルを用いた。
膵臓腺癌細胞であるPanc1担持マウスに、r84/PGN311のIgGまたは陰性対照としてシナジスのいずれかを投与した。治療はマウスを屠殺するまで実施した。腫瘍容積を計量し、この結果を図22に示す。r84/PGN311が対照と比較して顕著にPanc1腫瘍成長を減少させることがわかる(図22)。
マウスr84/PGN311のキメラバージョンを用いた対照研究から、r84抗体が、同系4T1乳房腫瘍担持マウスの生存を延長できることがわかった。図23に示すように、マウスキメラr84/PGN311を用いた治療によって、対照で処理した群の動物より長く生存するマウスになるという結果となった。
実施例11に記載したMDA−MB−231動物モデル研究で用いたマウスから腫瘍を採取し、緩衝液100μl中2C3のIgGを250μg用いる同じ投薬計画に従って並行して治療したマウスからも腫瘍を採取した。これらの腫瘍を切片化し、マウス内皮細胞(MECA−32)およびマクロファージマーカー(Mac−3)に対する抗体で染色した。対照動物からの3つの腫瘍およびr84/PGN311および2C3で処理した動物それぞれからの3つの腫瘍を分析し、各腫瘍からの5つの画像を研究した。この結果を図14および図15に示す。この結果から、r84および2C3で処理した動物からの腫瘍が、血管数/高倍率視野(MECA−32,p<0.0001,図15)を有意に減少させ、マクロファージマーカー(Mac−3,r84の場合p<0.01,図14)の発現を有意に減少させたことがわかった。これは、r84が微小血管密度および腫瘍関連マクロファージの浸潤を減少させること、ならびにr84の、腫瘍関連マクロファージの浸潤を減少させる効果が2C3より顕著であることの証拠となる(図14)。
A.多形核白血球
実施例11に記載したMDA−MB−231動物モデル研究で用いたマウスから腫瘍を採取し、緩衝液100μl中2C3のIgGを250μg有する同じ投薬計画に従って並行して治療したマウスからも腫瘍を採取した。
MDA−MB−231腫瘍担持マウスのさらなる研究から、対照とは対照的に、r84で処理した動物の腫瘍に浸潤するCD11b/Gr1二重陽性細胞は、有意に少ないことがわかる。比較研究において、アバスチンで処理した動物において若干の減少が測定できたが、2C3抗体もアバスチンも、CD11b+/Gr1+浸潤において統計的に有意な減少を示さなかった。
MDA−MB−231腫瘍を有するマウスを、r84/PGN311または対照抗体で処理し、腫瘍内のリンパ管を示すために腫瘍切片を分析した。この結果を図18A,図18Bおよび図18Cに示す。図から、r84を処理された腫瘍のリンパ管密度が対照腫瘍より有意に小さいことがわかる。
非腫瘍担持マウスおよび腫瘍担持マウスをこれらの研究に用いた。
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本発明の組成物および方法が、好ましい態様に関して記載されているとはいえ、本発明の概念,精神および範囲を逸脱せずに、本明細書に記載の組成物,方法および方法における段階または方法における一連の段階に変動を適用することができることは当業者に明らかである。より詳細には、同一のまたは類似の結果が達成される限り、化学的および生理学的の両方に関連する特定の薬剤は、本明細書に記載の薬剤と置換することができることが明らかである。当業者に明らかである同様な置換および変更は全て、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の精神,範囲および概念に含まれるとみなされる。
本明細書に明記したものに補足する手順の例や他の詳細を提供する限りにおいて、以下の参考文献は参照により本明細書に特に援用される。
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Claims (61)
- 3つのCDRを含む重鎖可変領域の少なくとも1つと、3つのCDRを含む軽鎖可変領域の少なくとも1つとを含み、VEGFに結合する単離された抗体であって、
該軽鎖可変領域が、下記(a)〜(c):
(a)配列番号8のアミノ酸配列からなる軽鎖可変(VL)CDR1,
(b)配列番号9のアミノ酸配列からなるVL CDR2,および
(c)配列番号10のアミノ酸配列からなるVL CDR3
を含み、
該重鎖可変領域が、下記(d)〜(f):
(d)配列番号5のアミノ酸配列からなる重鎖可変(VH)CDR1,
(e)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH CDR2,および
(f)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH CDR3
を含む、該抗体。 - 上記軽鎖可変領域が、配列番号4のアミノ酸配列、または該配列と少なくとも80%の配列同一性を有する配列からなる請求項1に記載の抗体。
- 上記重鎖可変領域が、配列番号3のアミノ酸配列、または該配列と少なくとも80%の配列同一性を有する配列からなる請求項1または2に記載の抗体。
- 上記軽鎖可変領域が配列番号4のアミノ酸配列からなり、上記重鎖可変領域が配列番号3のアミノ酸配列からなる、請求項2または3に記載の抗体。
- 配列番号21のアミノ酸配列、または該配列と少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含む請求項1〜3のいずれかに記載の抗体。
- 完全にヒト抗体である請求項1〜5のいずれかに記載の抗体。
- 抗体定常領域を含む抗体全体である請求項1〜6のいずれかに記載の抗体。
- IgG抗体である請求項7に記載の抗体。
- 配列番号24のアミノ酸配列または該配列と少なくとも80%の配列同一性を有する配列からなる重鎖,および
配列番号25のアミノ酸配列または該配列と少なくとも80%の配列同一性を有する配列からなる軽鎖
を含む請求項7または8に記載の抗体。 - 配列番号24のアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号25のアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、請求項9に記載の抗体。
- 抗体の抗原結合断片である請求項1〜6のいずれかに記載の抗体。
- 上記の抗体の抗原結合断片が、Fab,Fab',F(ab')2,scFv,Fv,dsFv,ds−scFv,タンデムダイアボディ,直線状抗体,ミニボディ[minibody],ダイアボディ[diabody]または二重特異性抗体断片である請求項11に記載の抗体。
- 上記抗体が、VEGFに対して、10nM未満のKdに対応する結合親和性を有するIgG抗体である請求項1〜7のいずれかに記載の抗体。
- 少なくとも第一の診断薬または治療薬に付着した請求項1〜13のいずれかに記載の抗体。
- 少なくとも第一の、放射線治療薬剤,化学療法剤,抗血管新生剤,アポトーシス誘導剤,チューブリン阻害薬,抗細胞剤もしくは細胞毒性剤,ステロイド,サイトカイン,ケモカインまたは凝固剤に付着した請求項14に記載の抗体。
- 下記(a)〜(f):
(a)ヒ素放射性同位元素;
(b)ドセタキセル,パクリタキセル,シスプラチン,ゲムシタビン,コンブレタスタチン,もしくはドキソルビシン;
(c)リシン,ゲロニン,アブリン,ジフテリア,シュードモナス菌毒素もしくは百日咳毒素;
(d)V型ATPアーゼ阻害剤;
(e)IL−2,IL−12,TNF−α,インターフェロンもしくはLEC;または
(f)切り詰められた組織因子
に付着した請求項14に記載の抗体。 - 少なくとも第一の治療薬または診断薬に付着した請求項1〜16のいずれかの抗体を含む免疫抱合体。
- 請求項1〜16のいずれかに記載の少なくとも第一の抗体、またはその免疫抱合体を含む組成物。
- 薬学的に許容し得る請求項18に記載の組成物。
- さらに、少なくとも第二の治療薬を含む請求項18または19に記載の組成物。
- 上記少なくとも第二の治療薬が化学療法剤である請求項20に記載の組成物。
- 上記少なくとも第二の治療薬がピリミジン類似体、白金配位錯体、カンプトテシン、チロシンキナーゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤およびタキサンからなる群より選ばれるものである、請求項21に記載の組成物。
- 上記少なくとも第二の治療剤が5−フルオロウラシル、カペシタビン、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、イリノテカン、アキシチニブ、スニチニブおよびパクリタキセルからなる群より選ばれるものである、請求項22に記載の組成物。
- 請求項1〜16のいずれかに記載の抗体をコードするヌクレオチド配列領域を含む核酸分子。
- 上記ヌクレオチド配列領域が、配列番号21のアミノ酸配列または該配列の少なくとも80%の配列同一性を有する配列からなる抗体をコードする請求項24に記載の核酸分子。
- 上記ヌクレオチド配列領域が、配列番号20のヌクレオチド配列からなる請求項25に記載の核酸分子。
- 上記ヌクレオチド配列領域が、
配列番号24のアミノ酸配列または該配列の少なくとも80%の配列同一性を有する配列からなる重鎖,および
配列番号25のアミノ酸配列または該配列の少なくとも80%の配列同一性を有する配列からなる軽鎖
を含む抗体をコードする請求項24に記載の核酸分子。 - 配列番号24をコードする上記ヌクレオチド配列領域が、配列番号22の該ヌクレオチド配列からなり、
配列番号25をコードする上記ヌクレオチド配列領域が、配列番号23の該ヌクレオチド配列からなる、請求項27に記載の核酸分子。 - 請求項24〜28のいずれかに記載の核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項24〜28のいずれかに記載の核酸分子または請求項29の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 請求項24〜28のいずれかに記載の核酸分子または請求項29の発現ベクターを含むウイルス。
- 少なくとも第一の容器[container]の中に、下記(a)〜(g):
(a)請求項1〜16のいずれかに記載の抗体;
(b)請求項17に記載の免疫抱合体;
(c)請求項18〜23のいずれかに記載の組成物;
(d)請求項24〜28のいずれかに記載の核酸分子;
(e)請求項29に記載の発現ベクター;
(f)請求項30に記載の宿主細胞;または
(g)請求項31に記載のウイルス
を含むキット。 - 下記(a)〜(b):
(a)コードされた抗体を発現させるのに効果的な条件下で、請求項29に記載の発現ベクターを含む宿主細胞を培養すること;および
(b)該宿主細胞から発現された抗体を得ること
を含む、抗体を製造する方法。 - 請求項1〜16のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体に、VEGFを含む組成物を接触させることを含む、VEGFを結合させる方法。
- VEGF/抗体複合体を形成させるのに効果的な条件下で、請求項1〜16のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体に、VEGFを含む疑いのある組成物を接触させること,および
そのように形成された該複合体を検出すること
を含む、VEGFを検出する方法。 - 下記(a)〜(c):
(a)VEGF/抗体複合体を形成させるのに効果的な条件下で、請求項1〜16のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体に動物由来の試験検体を接触させること;
(b)そのように形成されたVEGF/抗体複合体を検出し、それによって該試験検体中のVEGF量を測定すること;および
(c)該試験検体中のVEGF量を対応する対照検体中のVEGF量と比較することであって、該対照検体中のVEGF量と比較して該試験検体中のVEGF量が増加していると、血管新生またはリンパ管形成を伴う疾病であることを示すこと
を含む、動物における血管新生またはリンパ管形成を伴う疾病を診断する方法に用いるための、
請求項1〜16のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体を含む、診断組成物または診断薬。 - 上記方法において、上記試験検体を上記動物から単離し、インビトロで上記の抗体または免疫抱合体に接触させる、請求項36に記載の診断組成物または診断薬。
- 上記方法において、上記の抗体または免疫抱合体を上記動物に投与し、それによってインビボで上記試験検体を接触させる、請求項36に記載の診断組成物または診断薬。
- 上記の血管新生またはリンパ管形成を伴う疾病が、癌、眼の血管新生に係る疾病,黄斑変性症,加齢性黄斑変性症,関節炎,リウマチ性関節炎,アテローム性動脈硬化症,糖尿病性網膜症,甲状腺過形成,グレーブス病,血管腫,血管新生緑内障または乾癬である請求項36〜38のいずれかに記載の診断組成物または診断薬。
- 請求項1〜16のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体を含む、血管新生またはリンパ管形成の阻害剤。
- 上記血管新生またはリンパ管形成が、動物の癌または眼の血管新生に係る疾病に関するものである請求項40に記載の阻害剤。
- 上記動物が、ヒトの対象である請求項41に記載の阻害剤。
- 請求項1〜16のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体の治療上有効な量を、血管新生を伴う疾病を患う動物に投与することを含む、該疾病を治療する方法に用いるための、
請求項1〜16のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体を含む、治療組成物または治療薬。 - 上記動物が、眼の血管新生に係る疾病,黄斑変性症,加齢性黄斑変性症,関節炎,リウマチ性関節炎,アテローム性動脈硬化症,糖尿病性網膜症,甲状腺過形成,グレーブス病,血管腫,血管新生緑内障または乾癬を有する請求項43に記載の治療組成物または治療薬。
- 上記動物が、癌を有する請求項43に記載の治療組成物または治療薬。
- さらに、第二の治療薬を上記動物に投与することを含む請求項43〜45のいずれかに記載の治療組成物または治療薬。
- 上記第二の治療薬が、請求項21〜23のいずれかで定義された第二の治療薬である、請求項46に記載の治療組成物または治療薬。
- 上記動物が、ヒトの対象である請求項43〜47のいずれかに記載の治療組成物または治療薬。
- 請求項1〜16のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体の治療上有効な量を、リンパ管形成を伴う疾病を患う動物に投与することを含む、該疾病を治療する方法に用いるための、
請求項1〜16のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体を含む、治療組成物または治療薬。 - 上記動物が、癌を有する請求項49に記載の治療組成物または治療薬。
- 上記動物が、ヒトの対象である請求項49または50に記載の治療組成物または治療薬。
- 治療または診断に使用するための請求項1〜16のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体。
- 血管新生もしくはリンパ管形成を伴う疾病の治療法または診断に使用するための請求項52に記載の抗体またはその免疫抱合体。
- 癌,眼の血管新生に係る疾病,黄斑変性症,加齢性黄斑変性症,関節炎,リウマチ性関節炎,アテローム性動脈硬化症,糖尿病性網膜症,甲状腺過形成,グレーブス病,血管腫,血管新生緑内障および乾癬からなる群から選択される疾病の治療法または診断に使用するための請求項52または53に記載の抗体または免疫抱合体。
- 第二の治療薬の使用をさらに含む治療法または診断に使用するための請求項52〜54のいずれかに記載の抗体または免疫抱合体。
- 上記の治療法または診断がヒトの対象に対して実施される請求項52〜55のいずれかに記載の抗体または免疫抱合体。
- 血管新生またはリンパ管形成を阻害することによって疾病を治療するための医薬の製造における、請求項1〜16のいずれかに記載の抗体またはその免疫抱合体の使用。
- 上記疾病が、癌,眼の血管新生に係る疾病,黄斑変性症,加齢性黄斑変性症,関節炎,リウマチ性関節炎,アテローム性動脈硬化症,糖尿病性網膜症,甲状腺過形成,グレーブス病,血管腫,血管新生緑内障および乾癬からなる群から選択される請求項57に記載の使用。
- さらに、第二の治療薬の使用を含む請求項57または58に記載の使用。
- 上記第二の治療薬が、請求項21〜23のいずれかで定義された第二の治療薬である、請求項59に記載の使用。
- 上記治療がヒトの対象に対して実施される請求項57〜60のいずれかに記載の使用。
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