ES2855798T3 - Método de tratamiento del cáncer usando un inhibidor de puntos de control inmunitario; anticuerpo que se une al receptor de muerte programada 1 (pd-1) o al ligando de muerte programada 1 (pd-l1) - Google Patents

Método de tratamiento del cáncer usando un inhibidor de puntos de control inmunitario; anticuerpo que se une al receptor de muerte programada 1 (pd-1) o al ligando de muerte programada 1 (pd-l1) Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo, que se une específicamente a un receptor de muerte programada 1 (PD-1) o al ligando de muerte programada 1 (PD-L1) e inhibe la actividad de PD-1, para su uso en un método para tratar a un sujeto afectado con un tumor derivado de un cáncer de cabeza y cuello de carcinoma de células escamosas (CCECC) positivo para el virus del papiloma humano (VPH), que comprende administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo o de la porción de unión al antígeno del mismo, en donde el sujeto está identificado como positivo para el VPH.

Description

DESCRIPCIÓN
Método de tratamiento del cáncer usando un inhibidor de puntos de control inmunitario; anticuerpo que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) o al ligando de muerte programada 1 (PD-l1)
Antecedentes de la invención
Los cánceres humanos albergan numerosas alteraciones genéticas y epigenéticas, generando neoantígenos potencialmente reconocibles por el sistema inmunitario (Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74). El sistema inmunitario adaptativo, compuesto por linfocitos T y B, tiene un poderoso potencial anticanceroso, con una amplia capacidad y exquisita especificidad para responder a diversos antígenos tumorales. Además, el sistema inmunitario demuestra una considerable plasticidad y un componente de memoria. El aprovechamiento exitoso de todos estos atributos del sistema inmunitario adaptativo haría que la inmunoterapia fuera única entre todas las modalidades de tratamiento del cáncer.
Hasta hace poco, la inmunoterapia contra el cáncer ha centrado un esfuerzo sustancial en enfoques que mejoran las respuestas inmunitarias antitumorales mediante la transferencia adoptiva de células efectoras activadas, inmunización contra antígenos relevantes o proporcionar agentes inmunoestimuladores no específicos, tales como citocinas. En la última década, sin embargo, se han iniciado intensos esfuerzos para desarrollar inhibidores específicos de la vía de puntos de control inmunitario para proporcionar nuevos enfoques inmunoterapéuticos para el tratamiento del cáncer, incluyendo el desarrollo de un anticuerpo (Ac), ipilimumab (YERVOY®), que se une a CTLA-4 y lo inhibe para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado (Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363: 711-23) y el desarrollo de anticuerpos tales como nivolumab y pembrolizumab (anteriormente lambrolizumab; Declaración del Consejo de USAN (2013) Pembrolizumab: Declaración sobre un nombre no privado adoptado por el Consejo de USAN (ZZ-165), 27 de noviembre de 2013) que se unen específicamente al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquean la vía inhibitoria de PD-1 / ligando de PD-1 (Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian et al. (2012b) Curr Opin Immunol 24:207-12; Topalian et al. (2014) J Clin Oncol 32(10): 1020-30; Hamid et al. (2013) N Engl J Med 369:134-144; Hamid y Carvajal (2013) Expert Opin Biol Ther 13(6):847-61; McDermott y Atkins (2013) Cancer Med 2(5):662-73).
Seiwert et al. (ASCO Meeting Abstract LBA6008, 29 de mayo de 2015) describen los resultados preliminares de un ensayo clínico, estudiando la administración de pembrolizumab para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC).
PD-1 es un receptor de puntos de control inmunitario clave expresado por los linfocitos T y B activados y participa en la inmunosupresión. Nivolumab (anteriormente denominado 5C4, BMS-936558, MDX-1106 u ONO-4538) es un anticuerpo inhibidor de puntos de control inmunitario PD-1 IgG4 (S228P) completamente humano que evita selectivamente la interacción con los ligandos de PD-1 (PD-L1 y PD-L2), bloqueando así la regulación por disminución de las funciones antitumorales de los linfocitos T (patente de Estados Unidos n.° 8.008.449; Wang et al. (2014) In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in nonhuman primates, Cancer Imm Res, en prensa). Nivolumab ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico y progresión de la enfermedad después de ipilimumab y, si la mutación BRAF V600 es positiva, un inhibidor de BRAF y para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas escamosas.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un receptor de muerte programada 1 (PD-1) o al ligando de muerte programada 1 (PD-L1) e inhibe la actividad de PD-1 ("anticuerpo anti-PD-1 ") o actividad de PD-L1 ("anticuerpo anti-PD-L1"), respectivamente, para su uso en un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un cáncer de cabeza y cuello de carcinoma de células escamosas (CCECC) positivo para el virus del papiloma humano (VPH) que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de: un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1, en el que el sujeto se identifica como positivo para el VPH.
La presente divulgación también proporciona un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un CCECC negativo para el VPH, que comprende: (i) medir un nivel de VPH en una muestra del sujeto, en el que el sujeto es positivo para el VPH y (ii) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PD-L1 o una porción de unión a antígeno del mismo.
La presente divulgación también proporciona un método para identificar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un CCECC positivo para el VPH que es adecuado para una terapia con un anticuerpo anti-PD-1 o con un anticuerpo anti-PD-L1 que comprende medir un nivel de VPH en una muestra del sujeto, en el que el sujeto es positivo para el VPH y en el que al sujeto se le administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PD-L1 o una porción de unión a antígeno del mismo.
La presente divulgación también proporciona un método para identificar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un CCECC positivo para el v Ph que es adecuado para una terapia con un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1 que comprende: (i) medir un nivel de VPH en una muestra del sujeto en el que el sujeto es positivo para el VPH y (ii) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PD-L1 o porción de unión a antígeno del mismo.
En determinadas realizaciones, el método comprende además administrar uno o más agentes anticancerosos adicionales. En una realización particular, el agente anticanceroso se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un CTLA-4 e inhibe la actividad de CTLA-4, una quimioterapia, una quimioterapia doble basada en platino, un inhibidor de la tirosina cinasa, un inhibidor anti-VEGF o cualquier combinación de los mismos.
La presente divulgación también proporciona un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un cáncer de cabeza y cuello de carcinoma de células escamosas (CCECC) negativo para el virus del papiloma humano (VPH) que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de: un anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un receptor de muerte programada 1 (PD-1) o al ligando de muerte programada 1 (PD-L1) e inhibe la actividad de PD-1 ("anticuerpo anti-PD-1" ) o la actividad de PD-L1 ("anticuerpo anti-PD-L1"), respectivamente.
La presente divulgación también proporciona un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un CCECC negativo para el VPH que comprende: (i) medir un nivel de VPH en una muestra del sujeto, en el que el sujeto es negativo para el VPH y (ii) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PD-L1 o una porción de unión a antígeno del mismo.
La presente divulgación también proporciona un método para identificar un sujeto afectado por un tumor derivado de un CCECC negativo para el VPH que es adecuado para un anticuerpo anti-PD-1 o una terapia con anticuerpos anti-PD-L1 que comprende medir un nivel de VPH en un muestra del sujeto, en el que el sujeto es negativo para el VPH y en el que al sujeto se le administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PD-L1 o una porción de unión a antígeno del mismo.
La presente divulgación también proporciona un método para identificar un sujeto afectado por un tumor derivado de un CCECC negativo para el VPH que es adecuado para una terapia de anticuerpo anti-PD-1 o anticuerpo anti-PD-L1 que comprende: (i) medir un nivel de VPH en una muestra del sujeto en el que el sujeto es negativo para el VPH y (ii) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PD-L1 o porción de unión a antígeno del mismo.
La presente divulgación también proporciona un kit para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un CCECC positivo para el VPH, comprendiendo el kit: (a) un anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PD-L1 o porción de unión a antígeno del mismo; (b) instrucciones para determinar la positividad del tumor para el VPH y, si el tumor es positivo para el VPH, administrar el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo o el anticuerpo anti-PD-L1 o la porción de unión de antígeno del mismo al sujeto en los métodos descritos en el presente documento.
La presente divulgación también proporciona un kit para el tratamiento de un sujeto afectado por un tumor derivado de un CCECC negativo para el v Ph , comprendiendo el kit: (a) un anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PD-L1 o porción de unión a antígeno del mismo; (b) instrucciones para determinar la negatividad del tumor para el VPH y, si el tumor es negativo para el VPH, administrar el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo o el anticuerpo anti-PD-L1 o la porción de unión de antígeno del mismo al sujeto en los métodos descritos en el presente documento.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 proporciona una representación esquemática de un estudio no comparativo, de dos cohortes, de un solo grupo, abierto, de fase 1/2 de nivolumab en sujetos con tumores sólidos positivos para virus y negativos para virus que se realizará para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de nivolumab en sujetos con tumores seleccionados positivos para virus y negativos para virus. El estudio está diseñado para tener dos cohortes: la cohorte de neoadyuvante ("neoadyuvante") y la cohorte metastásica / recurrente ("metastásica").
Descripción detallada de la invención
Términos
Con el fin de que se pueda entender más fácilmente la presente divulgación, se definen previamente determinados términos. Tal y como se usa en la presente solicitud, excepto que se indique expresamente lo contrario en el presente documento, cada uno de los siguientes términos tendrá el significado que se establece a continuación. Se establecen definiciones adicionales en toda la solicitud.
"Administrar" se refiere a la introducción física de una composición que comprende un agente terapéutico a un sujeto, usando cualquiera de los diversos métodos y sistemas de administración conocidos por los expertos en la materia. Vías de administración de los inhibidores de puntos de control inmunitario, por ejemplo, el anticuerpo anti-PD-1 o anticuerpo anti-PD-L1, incluyendo administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, espinal u otras vías parenterales de administración, por ejemplo, mediante inyección o infusión. La expresión "administración parenteral" como se usa en el presente documento, significa modos de administración diferentes de la administración enteral y tópica, habitualmente mediante inyección e incluyen, sin limitación, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intralinfática, intralesional, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, epidural e intraesternal e infusión, así como electroporación in vivo. En algunas realizaciones, los inhibidores de puntos de control inmunitario, por ejemplo, el anticuerpo anti-PD-1 o anticuerpo anti-PD-L1, se administran por vía no parenteral, en algunas realizaciones, por vía oral. Otras vías no parenterales incluyen una vía de administración tópica, epidérmica o mucosa, por ejemplo, intranasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica. La administración también se puede realizar, por ejemplo, una vez, una pluralidad de veces y/o durante uno o más períodos prolongados.
Un "acontecimiento adverso" (AA), como se usa en el presente documento, es cualquier signo desfavorable y generalmente no intencionado o indeseable (incluido un hallazgo anómalo de laboratorio), síntoma, enfermedad asociada al uso de un tratamiento médico. Por ejemplo, un acontecimiento adverso puede estar asociado a la activación del sistema inmunitario o la expansión de las células del sistema inmunitario (por ejemplo, linfocitos T) en respuesta a un tratamiento. Un tratamiento médico puede tener uno o más AA asociados y cada AA puede tener el mismo nivel de gravedad o diferente. La referencia a métodos capaces de "alterar los acontecimientos adversos" significa un régimen de tratamiento que disminuye la incidencia y/o gravedad de uno o más AA asociados al uso de un régimen de tratamiento diferente.
Un "anticuerpo" (Ac) incluirá, sin limitación, una glucoproteína inmunoglobulina que se une específicamente a un antígeno y comprende al menos dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro, o una porción de unión a antígeno de la misma. Cada cadena H comprende una región variable de cadena pesada (abreviada en el presente documento como Vh) y una región constante de cadena pesada. La región constante de la cadena pesada comprende tres dominios constantes, Chi, Ch2 y Ch3. Cada cadena ligera incluye una región variable de cadena ligera (abreviada en el presente documento como Vl) y una región constante de cadena ligera. La región constante de cadena ligera comprende un dominio constante, Cl. Las regiones Vh y Vl se pueden subdividir en regiones de hipervariabilidad, denominados regiones determinantes de la complementariedad (CDR), intercaladas con regiones más conservadas, denominadas regiones marco (FR). Cada Vh y Vl comprende tres CDR y cuatro FR, dispuestas desde el extremo amino hasta el extremo carboxilo en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras contienen un dominio de unión que interacciona con un antígeno. Las regiones constantes de los anticuerpos pueden mediar la unión de la inmunoglobulina a tejidos o factores del huésped, incluyendo varias células del sistema inmunitario (por ejemplo, células efectoras) y el primer componente (C1q) del sistema del complemento clásico.
Una inmunoglobulina puede provenir de cualquiera de los isotipos habitualmente conocidos, incluyendo, pero sin limitación, IgA, IgA secretora, IgG e IgM. Las subclases de IgG también son bien conocidas por los expertos en la materia e incluyen, pero sin limitación, IgG1, IgG2, IgG3 y IgG4 humanas. "Isotipo" se refiere a la clase o subclase de anticuerpos (por ejemplo, IgM o IgG1) que está codificada por los genes de la región constante de la cadena pesada. En determinadas realizaciones, uno o más aminoácidos del isotipo se pueden mutar para alterar la función efectora. El término "anticuerpo" incluye, a modo de ejemplo, tanto Ac de origen natural como de origen no natural; Ac monoclonales y policlonales; Ac quiméricos y humanizados; Ac humanos y no humanos; Ac completamente sintéticos; y anticuerpos de cadena sencilla. Un anticuerpo no humano puede humanizarse por métodos recombinantes para reducir su inmunogenicidad en el hombre. Cuando no se indique expresamente, y a menos que el contexto indique lo contrario, el término "anticuerpo" también incluye un fragmento de unión a antígeno o una porción de unión a antígeno de cualquiera de las inmunoglobulinas mencionadas anteriormente e incluye un fragmento o porción monovalente y una divalente y un anticuerpo de cadena sencilla.
Un "anticuerpo aislado" se refiere a un anticuerpo que está sustancialmente libre de otros anticuerpos que tienen diferentes especificidades antigénicas (por ejemplo, un anticuerpo aislado que se une específicamente a PD-1 está sustancialmente libre de anticuerpos que se unen específicamente a antígenos distintos de PD-1). Un anticuerpo aislado que se une específicamente a PD-1 puede, sin embargo, tener reactividad cruzada con otros antígenos, tales como moléculas de PD-1 de otras especies. Por otra parte, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otro material celular y/o sustancias químicas.
La expresión "anticuerpo monoclonal" ("AcMo") se refiere a una preparación de origen no natural de moléculas de anticuerpo de composición molecular sencilla, es decir, moléculas de anticuerpo cuyas secuencias primarias son esencialmente idénticas y que muestra una especificidad y afinidad de unión únicas para un epítopo particular. Un AcMo es un ejemplo de un anticuerpo aislado. Los AcMo se pueden producir mediante técnicas de hibridoma, recombinantes, transgénicas u otras conocidas por los expertos en la materia.
Un anticuerpo "humano" (AcHuM) se refiere a un anticuerpo que tiene regiones variables en las que tanto las regiones marco como las CDR derivan de secuencias de inmunoglobulinas de la línea germinal humana. Adicionalmente, si el anticuerpo contiene una región constante, la región constante también deriva de las secuencias de inmunoglobulinas de la línea germinal humana. Los anticuerpos humanos de la invención pueden incluir restos de aminoácidos no codificados por secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica de sitio in vitro o por mutación somática in vivo). Sin embargo, la expresión "anticuerpo humano", como se usa en el presente documento, no pretende incluir anticuerpos en los que secuencias de CDR procedentes de la línea germinal de otra especie de mamífero, tal como un ratón, se han injertado en secuencias marco humanas. Las expresiones anticuerpos "humanos" y anticuerpos "completamente humanos" se usan como sinónimos.
Un anticuerpo "humanizado" se refiere a un anticuerpo en el que algunos, la mayoría o todos los aminoácidos fuera de los dominios CDR de un anticuerpo no humano se reemplazan por los aminoácidos correspondientes derivados de inmunoglobulinas humanas. En una realización de una forma humanizada de un anticuerpo, algunos, la mayoría o todos los aminoácidos fuera de los dominios CDR se han reemplazado por aminoácidos de inmunoglobulinas humanas, mientras que algunos, la mayoría o todos los aminoácidos dentro de una o más regiones CDR permanecen sin cambios. Pequeñas adiciones, deleciones, inserciones, sustituciones o modificaciones de aminoácidos son permisibles siempre que no anulen la capacidad del anticuerpo para unirse a un antígeno en particular. Un anticuerpo "humanizado" conserva una especificidad antigénica similar a la del anticuerpo original. Un "anticuerpo quimérico" se refiere a un anticuerpo en el que las regiones variables derivan de una especie y las regiones constantes derivan de otra especie, tal como un anticuerpo en el que las regiones variables derivan de un anticuerpo de ratón y las regiones constantes derivan de un anticuerpo humano.
Un anticuerpo "anti-antígeno" se refiere a un anticuerpo que se une específicamente al antígeno. Por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 se une específicamente a PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4 se une específicamente a CTLA-4. Una "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo (también llamada "fragmento de unión a antígeno") se refiere a uno o más fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad para unirse específicamente al antígeno unido por el anticuerpo completo.
Un "cáncer" se refiere a un amplio grupo de diversas enfermedades caracterizadas por el crecimiento incontrolado de células anómalas en el cuerpo. La división y el crecimiento celular no regulados dan como resultado la formación de tumores malignos que invaden los tejidos vecinos y también pueden hacer metástasis a partes distantes del cuerpo a través del sistema linfático o del torrente sanguíneo. "Cáncer", como se usa en el presente documento, se refiere a cánceres primarios, metastásicos y recurrentes. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer de cabeza y cuello. En realizaciones adicionales, el cáncer es cáncer de células escamosas de cabeza y cuello. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer positivo para el virus del papiloma humano (VPH). En otras realizaciones, el cáncer es un cáncer negativo para el VPH. En determinadas realizaciones, el cáncer es un cáncer de células escamosas de cabeza y cuello positivo para el VPH. En otras realizaciones, el cáncer es un cáncer de células escamosas de cabeza y cuello negativo para el VPH. Incluso en otras realizaciones, el cáncer es un carcinoma nasofaríngeo. En diferentes realizaciones, el cáncer es carcinoma de células de Merkel. En determinadas realizaciones, el carcinoma de células de Merkel está asociado a poliomavirus. En otras realizaciones, el cáncer es cervicouterino, cáncer de vagina o vulva. En determinadas realizaciones, el cáncer es un cáncer cervicouterino, vaginal o vulvar positivo para VPH. En otras realizaciones, el cáncer es un cáncer cervicouterino, vaginal o vulvar negativo para v Ph . En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB). En otras realizaciones, el cáncer es un cáncer negativo para el VEB. En determinadas realizaciones, el cáncer es un cáncer gástrico, incluido el carcinoma de la unión gastroesofágica (incluido el adenocarcinoma de la parte inferior del esófago). En realizaciones adicionales, el cáncer es un cáncer gástrico positivo para el VEB. En otras realizaciones adicionales, el cáncer es un cáncer gástrico negativo para el VEB. En otras realizaciones, el cáncer es un carcinoma nasofaríngeo positivo para el VEB. En realizaciones adicionales, el cáncer es un carcinoma nasofaríngeo negativo para el VEB.
"Antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos" (CTLA-4) se refiere a un receptor inmunoinhibidor que pertenece a la familia de CD28. CTLA-4 se expresa exclusivamente en linfocitos T in vivo y se une a dos ligandos, CD80 y CD86 (también llamados B7-1 y B7-2, respectivamente). El término "CTLA-4", como se usa en el presente documento, incluye CTLA-4 humano (hCTLA-4), variantes, isoformas y homólogos de especies de hCTLA-4, y análogos que tienen al menos un epítopo común con hCTLA-4. La secuencia completa de hCTLA-4 se puede encontrar con el N.° de registro de GenBank AAB59385.
"Intervalo de dosificación", como se usa en el presente documento, significa la cantidad de tiempo que transcurre entre múltiples dosis de una formulación desvelada en el presente documento que se administra a un sujeto. El intervalo de dosificación se puede indicar como intervalos.
La expresión "frecuencia de dosificación", como se usa en el presente documento, se refiere a la frecuencia de administrar dosis de una formulación desvelada en el presente documento en un momento dado. La frecuencia de dosificación se puede indicar como el número de dosis por tiempo determinado, por ejemplo, una vez a la semana o
una vez en dos semanas.
"Positivo para el VEB", como se usa en el presente documento, se refiere a un sujeto que tiene un cáncer que es positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB; también conocido como virus del herpes humano 4). "Negativo para el
VEB", como se usa en el presente documento, se refiere a un sujeto que tiene un cáncer que es negativo para el
VEB. En determinadas realizaciones, el estado de VEB del sujeto se determina usando hibridación in situ de EBER
(siglas del inglés Epstein-Barr virus-encoded small RNAs, ARN pequeños codificados por el virus de Epstein-Barr) para detectar ARN pequeños específicos del VEB, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar y detectar ADN específico de VEB o cualquier otro método conocido en la técnica. En determinadas realizaciones,
más de al menos aproximadamente un 5%, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un
15%, al menos aproximadamente un 20%, al menos aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un
30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un
45 % o al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un
60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadament 75 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 85 %, al menos aproximadamente un
90 %, al menos aproximadamente un 95 %, al menos aproximadamente un 99 % o al menos aproximadamente un
100% de las células tumorales muestran tinción nuclear para EBER en una hibridación in situ y los tumores se consideran positivos para el VEB. En una realización, más de al menos aproximadamente un 5 % de las células tumorales muestran tinción nuclear para EBER en una hibridación in situ y los tumores se consideran positivos para
el VEB. En otra realización, más de al menos aproximadamente un 50 % de las células tumorales muestran tinción nuclear para EBER en una hibridación in situ y los tumores se consideran positivos para el VEB. En otras realizaciones, igual o menor que aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 4 %, aproximadamente el 3 %, aproximadamente el 2 % o aproximadamente el 1 % de las células tumorales muestran tinción nuclear para EBER
en una hibridación in situ y los tumores se consideran negativos para el VEB. En realizaciones adicionales, igual o menor que el 5 % de las células tumorales muestran tinción nuclear para EBER en una hibridación in situ y los tumores se consideran negativos para el VEB.
"Positivo de poliomavirus" o "asociado a poliomavirus" como se usa en el presente documento se refiere a un sujeto
que tiene un cáncer que es positivo para un poliomavirus. Los poliomavirus son virus de ADN pequeños sin envoltura, algunos de los cuales se han asociado a ciertos tipos de cánceres. Se ha descubierto poliomavirus de
células de Merkel (MCPyV) en células tumorales de cáncer de piel de células escamosas, carcinoma de células basales, enfermedad de Bowen, carcinoma de pulmón no microcítico y cáncer cervicouterino. En determinadas realizaciones, el estado del poliomavirus del sujeto se determina mediante PCR (que incluye, pero sin limitación,
PCR en tiempo real y PCR de transcripción inversa) con cebadores dirigidos al ADN del poliomavirus, inmunohistoquímica contra proteínas específicas de poliomavirus, o cualquier otro método conocido en la técnica. En determinadas realizaciones, más de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 % o al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 85 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 95 %, al menos aproximadamente un 99 % o al menos aproximadamente un 100 % de las células tumorales muestran una tinción nuclear y / o citoplasmática fuerte
y difusa mediante una inmunohistoquímica contra uno o más antígenos específicos de poliomavirus y los tumores se consideran positivos para poliomavirus. En una realización, más de al menos aproximadamente el 5 % de las células tumorales muestran una tinción nuclear y / o citoplasmática fuerte y difusa mediante una inmunohistoquímica contra
uno o más antígenos específicos de poliomavirus y los tumores se consideran positivos para poliomavirus. En otra realización, más de al menos aproximadamente el 50 % de las células tumorales muestran una tinción nuclear y / o citoplasmática fuerte y difusa mediante una inmunohistoquímica contra uno o más antígenos específicos de poliomavirus y los tumores se consideran positivos para poliomavirus. En otras realizaciones, igual o menor que aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 4 %, aproximadamente el 3 %, aproximadamente el 2 % o aproximadamente el 1 % de las células tumorales muestran una tinción nuclear y / o citoplasmática fuerte y difusa mediante una inmunohistoquímica contra uno o más antígenos específicos de poliomavirus y los tumores se consideran negativos poliomavirus. En realizaciones adicionales, igual o menos del 5 % de las células tumorales muestran una tinción nuclear y / o citoplasmática fuerte y difusa mediante una inmunohistoquímica contra uno o más antígenos específicos de poliomavirus y los tumores se consideran negativos para poliomavirus.
El uso de la expresión "dosis plana" significa una dosis que se administra a un paciente sin tener en cuenta el peso o
el área de superficie corporal (BSA) del paciente. Por lo tanto, la dosis plana no se proporciona como una dosis en mg/kg, sino más bien como una cantidad absoluta del agente (por ejemplo, el anticuerpo anti-PD-1). Por ejemplo,
una persona de 60 kg y una persona de 100 kg recibirían la misma dosis del anticuerpo (por ejemplo, 240 mg de un anticuerpo anti-PD-1).
El uso de la expresión "dosis fija" con respecto a una composición de la invención significa que dos o más anticuerpos diferentes en una composición única están presentes en la composición en proporciones particulares (fijas) entre sí. En algunas realizaciones, la dosis fija se basa en el peso (por ejemplo, mg) de los anticuerpos. En determinadas realizaciones, la dosis fija se basa en la concentración (por ejemplo, mg/ml) de los anticuerpos. En algunas realizaciones, la proporción es al menos aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:9, aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:15, aproximadamente 1:20, aproximadamente 1:30, aproximadamente 1:40, aproximadamente 1:50, aproximadamente 1:60, aproximadamente 1:70, aproximadamente 1:80, aproximadamente 1:90, aproximadamente 1:100, aproximadamente 1:120, aproximadamente 1:140, aproximadamente 1:160, aproximadamente 1:180, aproximadamente 1:200, aproximadamente 200:1, aproximadamente 180:1, aproximadamente 160:1, aproximadamente 140:1, aproximadamente 120:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 90:1, aproximadamente 80:1, aproximadamente 70:1, aproximadamente 60:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 40:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1 o aproximadamente 2:1 mg de primer anticuerpo frente a mg de segundo anticuerpo. Por ejemplo, la proporción de 3:1 de un primer anticuerpo y un segundo anticuerpo puede significar que un vial puede contener aproximadamente 240 mg del primer anticuerpo y 80 mg del segundo anticuerpo o aproximadamente 3 mg/ml del primer anticuerpo y 1 mg/ml del segundo anticuerpo.
La expresión "dosis basada en el peso", como se menciona en el presente documento, significa que una dosis que se administra a un paciente se calcula en función del peso del paciente. Por ejemplo, cuando un paciente con 60 kg de peso corporal requiere 3 mg/kg de un anticuerpo anti-PD-1 en combinación con 1 mg/kg de un anticuerpo anti-CTLA-4, se pueden extraer las cantidades apropiadas del anticuerpo anti-PD-1 (es decir, 180 mg) y el anticuerpo anti-CTLA4 (es decir, 60 mg) a la vez a partir de una formulación de dosificación fija de proporción 3:1 de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4.
"VPH", como se usa en el presente documento, se refiere al virus del papiloma humano. Los VPH son un grupo de más de 200 virus. Los VPH de bajo riesgo no causan cáncer. Los VPH de alto riesgo pueden causar cáncer. En algunas realizaciones, el subtipo del VPH puede ser cualquier tipo de VPH. En determinadas realizaciones, el VPH es el subtipo 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 del VPH o cualquier combinación de los mismos.
"Positivo para el VPH", como se usa en el presente documento, se refiere a un sujeto que tiene un cáncer que es negativo para el VPH. "Negativo para el VPH", como se usa en el presente documento, se refiere a un sujeto que tiene un cáncer que es negativo para el VPH. En determinadas realizaciones, determinar el estado de VPH del sujeto comprende determinar si un tumor canceroso expresa una o más proteínas derivadas de un VPH o una secuencia de nucleótidos que codifica las una o más proteínas. En determinadas realizaciones, más de al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 85 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 95%, al menos aproximadamente un 99% o al menos aproximadamente un 100% de las células tumorales muestran una tinción nuclear y citoplásmica fuerte y difusa mediante una inmunohistoquímica contra p16 y los tumores se consideran positivos para el VPH. En realizaciones específicas, más de al menos aproximadamente el 70 % de las células tumorales muestran una tinción nuclear y citoplasmática fuerte y difusa mediante una inmunohistoquímica contra p16 y los tumores se consideran positivos para el VPH. En determinadas realizaciones, igual o menor que aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 5 % o aproximadamente el 1 % de las células tumorales muestran una tinción nuclear y citoplásmica fuerte y difusa mediante una inmunohistoquímica contra p16 y los tumores se consideran negativos para el VPH. En realizaciones adicionales, igual o menos del 30 % de las células tumorales muestran una tinción nuclear y citoplásmica fuerte y difusa mediante una inmunohistoquímica contra p16 y los tumores se consideran negativos para el VPH.
El término "inmunoterapia" se refiere al tratamiento de un sujeto afectado por, o está en riesgo de contraer o padecer una recurrencia de, una enfermedad mediante un método que comprende inducir, potenciar, suprimir o modificar de otro modo una respuesta inmunitaria. El "tratamiento" o "terapia" de un sujeto se refiere a cualquier tipo de intervención o proceso realizado en, o la administración de un agente activo a, el sujeto con el objetivo de invertir, aliviar, mejorar, inhibir, ralentizar o prevenir la aparición, progresión, desarrollo, gravedad o recurrencia de un síntoma, complicación o afección o indicios bioquímicos asociados a una enfermedad.
"Positivo para PD-L1", como se usa en el presente documento, se puede usar de manera intercambiable con "expresión de PD-L1 de al menos aproximadamente 1 %". En una realización, la expresión de PD-L1 se puede utilizar mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. En otra realización, la expresión de PD-L1 se mide mediante una IHQ automatizada. Por tanto, el tumor positivo para PD-L1 puede tener al menos un 1 %, al menos aproximadamente un 2%, al menos aproximadamente un 5%, al menos aproximadamente un 10% o al menos aproximadamente un 20 % de las células tumorales que expresan PD-L1 según se mide mediante una IHQ automatizada. En determinadas realizaciones, "Positivo para PD-L1" significa que hay al menos 100 células que expresan PD-L1 en la superficie de las células.
"Muerte programada 1 (PD-1)" se refiere a un receptor inmunoinhibidor que pertenece a la familia del CD28. PD-1 se expresa predominantemente en linfocitos T previamente activados in vivo y se une a dos ligandos, PD-L1 y PD-L2. El término "PD-1", como se usa en el presente documento, incluye PD-1 humana (hPD-1), variantes, isoformas y homólogos de especies de hPD-1, y análogos que tienen al menos un epítopo común con hPD-1. La secuencia completa de hPD-1 se puede encontrar con el número de registro de GenBank U64863.
El "ligando de muerte programada 1 (PD-L1)" es uno de los dos ligandos de glucoproteína de la superficie celular para PD-1 (el otro es PD-L2) que regula por disminución la activación de los linfocitos T y la secreción de citocinas al unirse a PD-1. El término "PD-L1", como se usa en el presente documento, incluye PD-L1 humano (hPD-L1), variantes, isoformas y homólogos de especies de hPD-L1, y análogos que tienen al menos un epítopo común con hPD-L1. La secuencia completa de hPD-L1 se puede encontrar con el número de registro de GenBank Q9NZQ7. Un "sujeto" incluye cualquier ser humano o animal no humano. La expresión "animal no humano" incluye, pero sin limitación, vertebrados, tales como primates no humanos, ovejas, perros y roedores tales como ratones, ratas y cobayas. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano. Los términos, "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosificación terapéuticamente eficaz" de un fármaco o agente terapéutico es cualquier cantidad del fármaco que, cuando se usa solo o en combinación con otro agente terapéutico, protege a un sujeto contra el inicio de una enfermedad o promueve la regresión de la enfermedad evidenciada por una disminución en la gravedad de los síntomas de la enfermedad, un aumento en la frecuencia y duración de los períodos libres de síntomas de la enfermedad, o una prevención del empeoramiento o discapacidad debido a la enfermedad. La capacidad de un agente terapéutico para promover la regresión de la enfermedad se puede evaluar utilizando diversos métodos conocidos por el profesional experto, tal como en sujetos humanos durante ensayos clínicos, en sistemas de modelos animales que predicen la eficacia en seres humanos o analizando la actividad del agente en ensayos in vitro.
Como se usa en el presente documento, "dosis subterapéutica" significa una dosis de un compuesto terapéutico (por ejemplo, un anticuerpo) que es inferior a la dosis habitual o típica del compuesto terapéutico cuando se administra solo para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa (por ejemplo, cáncer).
A modo de ejemplo, un "agente anticanceroso" promueve la regresión del cáncer en un sujeto o previene el crecimiento tumoral adicional. En determinadas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco promueve la regresión del cáncer hasta el punto de eliminar el cáncer. "Promover la regresión del cáncer" significa que la administración de una cantidad eficaz del fármaco, solo o en combinación con un agente anti-neoplásico, da como resultado una reducción en el crecimiento o el tamaño del tumor, necrosis del tumor, un descenso en la gravedad de al menos un síntoma de la enfermedad, un aumento en la frecuencia y duración de los períodos libres de síntomas de la enfermedad, o una prevención del empeoramiento o discapacidad debido a la enfermedad. Además, los términos "eficaz" y "eficacia", con respecto a un tratamiento, incluyen tanto eficacia farmacológica como seguridad fisiológica. La eficacia farmacológica se refiere a la capacidad del fármaco para promover la regresión del cáncer en el paciente. La seguridad fisiológica se refiere al nivel de toxicidad u otros efectos fisiológicos adversos a nivel celular, de órgano y/o de organismo (efectos adversos) que resultan de la administración del fármaco.
A modo de ejemplo para el tratamiento de tumores, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente anticanceroso puede inhibir el crecimiento celular o el crecimiento tumoral en al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 %, en al menos aproximadamente un 40 %, en al menos aproximadamente un 60 % o en al menos aproximadamente un 80 % con respecto a los sujetos no tratados o, en determinadas realizaciones, en relación con los pacientes tratados con una terapia de atención estándar. En otras realizaciones de la invención, se puede observar regresión tumoral y continúa durante un período de al menos aproximadamente 20 días, al menos aproximadamente 40 días o al menos aproximadamente 60 días. A pesar de estas mediciones finales de la eficacia terapéutica, la evaluación de los fármacos inmunoterapéuticos también debe tener en cuenta los patrones de respuesta "relacionados con el sistema inmunitario".
Un patrón de respuesta "relacionado con el sistema inmunitario" se refiere a un patrón de respuesta clínica observado con frecuencia en pacientes con cáncer tratados con agentes inmunoterapéuticos que producen efectos antitumorales induciendo respuestas inmunitarias específicas del cáncer o modificando los procesos inmunitarios naturales. Este patrón de respuesta se caracteriza por un efecto terapéutico beneficioso que sigue a un aumento inicial en la carga tumoral o la aparición de nuevas lesiones, que en la evaluación de los agentes quimioterapéuticos tradicionales se clasificarían como progresión de la enfermedad y serían sinónimo de fracaso del fármaco. Por consiguiente, la evaluación adecuada de los agentes inmunoterapéuticos puede requerir una monitorización a largo plazo de los efectos de estos agentes sobre la enfermedad diana.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco incluye una "cantidad profilácticamente eficaz", que es cualquier cantidad del fármaco que, cuando se administra solo o en combinación con un agente antineoplásico a un sujeto en riesgo de desarrollar un cáncer (por ejemplo, un sujeto que tiene una afección premaligna) o de sufrir una recurrencia del cáncer, inhibe el desarrollo o la recurrencia del cáncer. En determinadas realizaciones, la cantidad profilácticamente eficaz previene el desarrollo o la recurrencia del cáncer por completo. "Inhibir" el desarrollo o la recurrencia de un cáncer significa disminuir la probabilidad de desarrollo o recurrencia del cáncer o prevenir el desarrollo o la recurrencia del cáncer por completo.
El uso de la alternativa (por ejemplo, "o") debe entenderse que significa o bien uno, ambos o cualquier combinación de los mismos de las alternativas. Como se usa en el presente documento, debe entenderse que los artículos indefinidos "un" o "uno/a" se refieren a "uno o más" de cualquier componente citado o enumerado.
Las expresiones "aproximadamente" o "que comprende esencialmente", se refieren a un valor o composición que está dentro de un intervalo de error aceptable para el valor o composición particular según lo determine un experto en la materia, que dependerá en parte de cómo se mide o determina el valor o composición, es decir, de las limitaciones del sistema de medida. Por ejemplo, "aproximadamente" o "que comprende esencialmente" puede significar dentro de 1 o más de 1 desviación estándar según la práctica en la técnica. Como alternativa, "aproximadamente" o "que comprende esencialmente" puede significar un intervalo de hasta el 10 % o el 20 % (es decir, ±10 % o ±20 %). Por ejemplo, aproximadamente 3 mg puede incluir cualquier número entre 2,7 mg y 3,3 mg (para el 10 %) o entre 2,4 mg y 3,6 mg (para el 20 %). Adicionalmente, particularmente con respecto a los sistemas o procesos biológicos, las expresiones pueden significar hasta un orden de magnitud o hasta 5 veces de un valor. Cuando se proporcionan valores o composiciones particulares en la solicitud y las reivindicaciones, salvo que se especifique lo contrario, se debe asumir que el significado de "aproximadamente" o "que comprende esencialmente" está dentro de un intervalo de error aceptable para ese valor o composición particular.
Los términos "una vez cada semana", "una vez cada dos semanas", o cualquier otro término de intervalo de dosificación similar, como se usa en el presente documento, significa números aproximados. "Una vez aproximadamente cada semana" puede incluir cada siete días ± un día, es decir, cada seis días a cada ocho días. "Una vez cada aproximadamente dos semanas" puede incluir cada catorce días ± tres días, es decir, cada once días a cada diecisiete días. Se aplican aproximaciones similares, por ejemplo, a una vez cada aproximadamente tres semanas, una vez cada aproximadamente cuatro semanas, una vez cada aproximadamente cinco semanas, una vez cada aproximadamente seis semanas y una vez cada aproximadamente doce semanas. En algunas realizaciones, un intervalo de dosificación de una vez cada aproximadamente seis semanas o una vez cada aproximadamente doce semanas significa que la primera dosis se puede administrar cualquier día de la primera semana y, luego, la siguiente dosis se puede administrar cualquier día de la sexta o duodécima semana, respectivamente. En otras realizaciones, un intervalo de dosificación de una vez cada aproximadamente seis semanas o una vez cada aproximadamente doce semanas significa que la primera dosis se administra un día particular de la primera semana (por ejemplo, el lunes) y, luego, la siguiente dosis se administra el mismo día de la sexta o duodécimas semanas (es decir, el lunes), respectivamente. Se aplica un principio similar a expresiones que incluyen, pero sin limitación, "aproximadamente una vez cada dos semanas", "aproximadamente una vez al mes", etc...
Como se describe en el presente documento, cualquier intervalo de concentración, intervalo de porcentaje, intervalo de relación o intervalo de número entero se entiende que incluye el valor de cualquier número entero dentro del intervalo citado y, cuando sea adecuado, fracciones del mismo (tal como una décima y una centésima de un número entero), a menos que se indique otra cosa.
Varios aspectos de la invención se describen con más detalle en las subsecciones siguientes.
Métodos
Esta divulgación proporciona métodos para tratar el cáncer asociado a, derivado de o causado por un virus que usa uno o más inhibidores de puntos de control inmunitario (por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PD-L1 o una porción de unión a antígeno del mismo) como monoterapias o en combinación con otras agentes anticancerosos. En una realización, el cáncer es un tumor sólido. En otra realización, el cáncer es un cáncer primario. En otras realizaciones, el cáncer es un cáncer metastásico o recurrente. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano. En determinadas realizaciones, el sujeto es un paciente que no ha recibido quimioterapia (por ejemplo, un paciente que no ha recibido previamente ninguna quimioterapia). En otras realizaciones, el sujeto ha recibido otra terapia contra el cáncer (por ejemplo, una quimioterapia), pero es resistente o refractario a otra terapia contra el cáncer. La presente invención se refiere a un anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un receptor de muerte programada 1 (PD-1) o al ligando de muerte programada 1 (PD-L1) e inhibe la actividad de PD-1 ("anticuerpo anti-PD-1 ") o actividad de PD-L1 ("anticuerpo anti-PD-L1"), respectivamente, para su uso en un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un cáncer de cabeza y cuello de carcinoma de células escamosas (CCECC) positivo para el virus del papiloma humano (VPH) que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de: un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1, en el que el sujeto se identifica como positivo para el VPH.
En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor asociado a, derivado de o causado por un VPH, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de puntos de control inmunitario (por ejemplo, anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo o anticuerpo anti-PD-L1 o porción de unión a antígeno del mismo) como monoterapia o en combinación con uno o más agentes anticancerosos. En determinadas realizaciones, la divulgación incluye un método para tratar un tumor positivo para el VPH que comprende administrar un inhibidor de puntos de control inmunitario (por ejemplo, anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo o anticuerpo anti-PD-L1 o porción de unión a antígeno del mismo). El VPH contribuye como factor causal en varios tipos de cáncer, incluidos cáncer cervicouterino, cáncer de ano, cáncer de cabeza y cuello (incluido cáncer de orofaringe), cáncer vaginal, cáncer de vulva y cáncer de pene. El cinco por ciento de todos los cánceres en todo el mundo son causados por el VPH. En algunas realizaciones, los métodos se refieren a un método para identificar a un sujeto con un cáncer positivo para el VPH. Hay más de 200 virus relacionados en la familia del VPH, incluidos los subtipos 6, 11, 16, 18, 30, 31, 33, 34, 35, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 66, 68 y otros subtipos no identificados.
En algunas realizaciones, el subtipo del VPH es el subtipo 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 del VPH o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el subtipo del VPH es el subtipo 16 del VPH.
En algunas realizaciones, el subtipo del VPH es el subtipo 18 del VPH. En determinadas realizaciones, más de al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 85 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 95 %, al menos aproximadamente un 99 % o al menos aproximadamente un 100 % de las células tumorales muestran una tinción nuclear y citoplásmica fuerte y difusa mediante una inmunohistoquímica contra p16 y los tumores se consideran positivos para el VPH. En realizaciones específicas, más de al menos aproximadamente el 70 % de las células tumorales muestran una tinción nuclear y citoplasmática fuerte y difusa mediante una inmunohistoquímica contra p16 y los tumores se consideran positivos para el VPH.
En determinadas realizaciones, la divulgación proporciona un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un cáncer de cabeza y cuello de carcinoma de células escamosas (CCECC) positivo para el VPH que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de puntos de control inmunitario, por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un CCECC positivo para el VPH que comprende: (i) medir un nivel de VPH en una muestra del sujeto, en el que el sujeto es positivo para el VPH y (ii) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de puntos de control inmunitario, por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PDL1 o porción de unión a antígeno del mismo. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 compite por la unión con nivolumab. En realizaciones adicionales, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. En otras realizaciones adicionales, el anticuerpo anti-PD-1 compite por la unión con pembrolizumab. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es BGB-A317 o compite por la unión con BGB-A317. En algunas realizaciones, el anticuerpo PD-L1 es BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736 o MSB0010718C o compite por la unión con BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736 o MSB0010718C.
En determinadas realizaciones, la divulgación proporciona un método para identificar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un CCECC positivo para el VPH, que es adecuado para una terapia con inhibidor de puntos de control inmunitario, por ejemplo, un terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anticuerpos anti-PD-L1, que comprende medir un nivel de VPH en una muestra del sujeto, en el que el sujeto es positivo para el VPH y en el que al sujeto se le administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de puntos de control inmunitario, por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PDL1 o porción de unión a antígeno del mismo. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un método para identificar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un CCECC positivo para el VPH, que es adecuado para un inhibidor de puntos de control inmunitario, por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1, que comprende: medir un nivel de VPH en una muestra del sujeto en el que el sujeto es positivo para el VPH y (ii) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de punto de control inmunitario, por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PDL1 o porción de unión a antígeno del mismo.
En algunas realizaciones, los cánceres tratados mediante los métodos desvelados en el presente documento son negativos para el VPH. En determinadas realizaciones, la divulgación se refiere a un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor negativo para el VPH que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de puntos de control inmunitario (por ejemplo, anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo o anticuerpo anti-PD-L1 o porción de unión a antígeno del mismo) como monoterapia o en combinación con uno o más agentes anticancerosos. En determinadas realizaciones, los métodos desvelados en el presente documento se refieren a un método para identificar a un sujeto con un cáncer negativo para el VPH. En determinadas realizaciones, igual o menor que aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 5% o aproximadamente el 1 % de las células tumorales muestran una tinción nuclear y citoplásmica fuerte y difusa mediante una inmunohistoquímica contra p16 y los tumores se consideran negativos para el VPH. En realizaciones adicionales, igual o menos del 30 % de las células tumorales muestran una tinción nuclear y citoplásmica fuerte y difusa mediante una inmunohistoquímica contra p16 y los tumores se consideran negativos para el VPH.
En determinadas realizaciones, la divulgación proporciona un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un CCECC negativo para el VPH que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de: un inhibidor de puntos de control inmunitario, por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un CCECC negativo para el VPH que comprende: (i) medir un nivel de VPH en una muestra del sujeto, en el que el sujeto es negativo para el VPH y (ii) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de puntos de control inmunitario, por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PD-L1 o porción de unión a antígeno del mismo. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 compite por la unión con nivolumab. En realizaciones adicionales, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. En otras realizaciones adicionales, el anticuerpo anti-PD-1 compite por la unión con pembrolizumab. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es BGB-A317 o compite por la unión con BGB-A317. En otras realizaciones, el anticuerpo PD-L1 es BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736 o MSB0010718C o compite por la unión con BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736 o MSB0010718C.
En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un método para identificar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un CCECC negativo para el VPH, que es adecuado para una terapia con inhibidor de puntos de control inmunitario, por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1 que comprende medir un nivel de VPH en una muestra del sujeto, en el que el sujeto es negativo para el VPH y en el que al sujeto se le administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de puntos de control inmunitario, por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PDL1 o porción de unión a antígeno del mismo. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un método para identificar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un CCECC negativo para el Vp H, que es adecuado para una terapia con inhibidor de puntos de control inmunitario, por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1, que comprende: (i) medir un nivel de VPH en una muestra del sujeto en el que el sujeto es negativo para el VPH y (ii) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una terapia con inhibidor de puntos de control inmunitario, por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PDL1 o porción de unión a antígeno del mismo.
En determinadas realizaciones, la medición del VPH desvelado en el presente documento comprende identificar la expresión de una o más proteínas derivadas de un VPH o una secuencia de nucleótidos que codifica las una o más proteínas. En realizaciones adicionales, las una o más proteínas derivadas de un VPH comprenden p16, Ki-67, ciclina D1, p53, ProEx C, E6, E7 o cualquier combinación de las mismas. En otras realizaciones adicionales, la secuencia de nucleótidos codifica p16, Ki-67, ciclina D1, p53, ProEx C, E6, E7 o cualquier combinación de las mismas.
En otras realizaciones, las una o más proteínas derivadas de un VPH se identifican mediante un método de inmunohistoquímica, un ELISA, una transferencia Western o una matriz de proteínas o cualquier otro ensayo conocido en la técnica. En otras realizaciones, la secuencia de nucleótidos se identifica mediante un método de hibridación in situ, una matriz de ADN o ARN o una técnica de hibridación de nucleótidos, una técnica de secuenciación de tumores o una reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR) o cualquier otro ensayo conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Burd, E., Clin. Microbiol. Rev. 2003 Jan; 16(1): 1-17. En algunas realizaciones, El ADN del VPH se detecta con PCR específica de tipo, PCR de cebador general o hibridación líquida. En determinadas realizaciones, el ARNm se prueba usando la prueba de carga viral In-Cell (Invirion, Frankfurt, Mich.). En realizaciones adicionales, la medición de VPH comprende citología o histopatología de monocapa. En otras realizaciones adicionales, la medición de VPH se realiza usando cualquier técnica conocida en la técnica. En determinadas realizaciones, la muestra comprende el tumor primario o un ganglio linfático metastásico.
En determinadas realizaciones, el cáncer tratado es un cáncer positivo para el VEB. En determinadas realizaciones, la divulgación está dirigida al uso de inhibidores de puntos de control inmunitario (por ejemplo, anticuerpos PD-1 o porciones de unión a antígeno de los mismos o anticuerpos de PD-L1 o porciones de unión de antígeno de los mismos) como monoterapias o en combinación con otros agentes anticancerosos para el tratamiento de cánceres positivos para el VEP. El VEB es un virus con envoltura y un miembro de la familia de los herpesvirus. Los cánceres que se cree que están ligados al VEB incluyen, pero sin limitación, carcinoma nasofaríngeo (CNF), adenocarcinomas gástricos, linfomas de alto grado (como el linfoma de Burkitt y algunos linfomas de linfocitos B grandes), algunos tumores de linfoma de Hodgkin, granulomatosis linfomatoide, linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T, linfoma periférico de linfocitos T, tumores de células NK y leucemias, y tumores de células dendríticas foliculares de tipo pseudotumor inflamatorio. El tratamiento de los tumores asociados al VEB puede incluir el uso de antivíricos (incluidos ganciclovir, famciclovir, aciclovir, valaciclovir, foscarnet y cidofovir) e inmunoterapia (incluido el uso de anticuerpos monoclonales, tales como los dirigidos al CD-20). En algunas realizaciones, Los tumores positivos para el VEB incluyen carcinoma gástrico relacionado con el VEB y carcinoma de la unión gastroesofágica positiva para el VEB, incluido el adenocarcinoma que surge de la parte inferior del esófago. En determinadas realizaciones, a un sujeto con un carcinoma gástrico relacionado con el VEB y carcinoma de la unión gastroesofágica positiva para el VEB se le administra un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PDL1 o una porción de unión a antígeno del mismo como monoterapia o en cualquier combinación desvelada en el presente documento. La resección quirúrgica del tejido canceroso es el tratamiento estándar para el carcinoma gástrico relacionado con el VEB. En una realización, a un paciente que tiene carcinoma gástrico relacionado con el
VEB se le administra nivolumab además de resección quirúrgica. En otra realización, a un paciente que tiene un carcinoma de la unión gastroesofágica positivo para el VEB se le administra nivolumab además de resección quirúrgica.
En determinadas realizaciones, los cánceres tratados son cánceres positivos para poliomavirus. En determinadas realizaciones, la divulgación está dirigida al uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios (por ejemplo, anticuerpos PD-1 o porciones de unión a antígeno de los mismos o anticuerpos de PD-L1 o porciones de unión a antígeno de los mismos) como monoterapias o en combinación con otros agentes anticancerosos para el tratamiento de cánceres positivos para poliomavirus. Los poliomavirus son virus de ADN sin envoltura que se han relacionado con varios tumores en seres humanos. Por ejemplo, se ha descubierto que el poliomavirus de células de Merkel (MCPyV) en células tumorales de cáncer de piel de células escamosas, carcinoma de células basales, enfermedad de Bowen, carcinoma de pulmón no microcítico y cáncer cervicouterino. carcinoma de células de Merkel (CCM) o carcinoma neuroendocrino de piel, es un tipo de cáncer de piel que generalmente aparece en el rostro de un paciente, la cabeza o el cuello. El tratamiento de referencia para los pacientes con CCM incluye resección quirúrgica para la enfermedad temprana, seguida de radioterapia y quimioterapia para la enfermedad avanzada. Los fármacos quimioterapéuticos que se pueden utilizar para tratar el CCM incluyen, pero sin limitación, etopósido y fármacos basados en platino, incluyendo carboplatino. En una realización, a un sujeto que tiene un tumor de CCM se le administra un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PD-L1 o una porción de unión a antígeno del mismo como monoterapia o en cualquier combinación desvelada en el presente documento. En determinadas realizaciones, a un paciente que tiene un tumor de CCM se le administra nivolumab demás de resección quirúrgica, radioterapia, quimioterapia o una combinación de las mismas.
Los cánceres cervicouterino, de vagina y vulvar también pueden ser positivos para poliomavirus y/o VPH. En determinadas realizaciones, la divulgación está dirigida al uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios (por ejemplo, anticuerpos frente a PD-1 o porciones de unión a antígeno de los mismos o anticuerpos frente a PD-L1 o porciones de unión a antígeno de los mismos) como monoterapias o en combinación con otros agentes anticancerosos para el tratamiento de cáncer cervicouterino, de vagina y vulvar. Estos tumores generalmente afectan a las poblaciones de células escamosas de los tejidos respectivos. Los cánceres cervicouterinos pueden incluir carcinoma de células escamosas del cuello uterino, así como adenocarcinoma de cuello uterino, que afecta a las células glandulares y columnares que recubren la abertura del cuello uterino y el canal endocervical. En determinadas realizaciones, a los pacientes con tumores cervicouterinos, vaginales o vulvares se les administra un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PD-L1 o una porción de unión a antígeno del mismo como monoterapia o en cualquier combinación desvelada en el presente documento. El tratamiento de referencia para pacientes con cáncer cervicouterino depende del estadio del cáncer, pero a menudo incluye histerectomía radical (extirpación quirúrgica del útero, el cuello uterino y parte de la vagina). En algunos casos, los pacientes pueden recibir radioterapia en combinación con quimioterapia. El tratamiento de referencia para los cánceres de vagina y de vulva depende de la etapa del tratamiento, pero puede incluir resección quirúrgica para la enfermedad temprana y radiación, además de quimioterapia para tumores en estadio avanzado. La quimioterapia puede incluir, pero sin limitación, 5-FU o un fármaco basado en platino, tal como cisplatino. En algunas realizaciones, a un paciente que tiene un tumor cervicouterino, vaginal o vulvar positivo para v Ph o poliomavirus se le administra nivolumab además de resección quirúrgica y quimioterapia.
El carcinoma nasofaríngeo (CNF) es un cáncer que se desarrolla en la nasofaringe. Se ha demostrado que la exposición previa al virus de Epstein-Barr (VEB) aumenta las posibilidades de que el paciente desarrolle CNF. En determinadas realizaciones, la divulgación está dirigida al uso de un inhibidor de puntos de control inmunitario (por ejemplo, anticuerpo frente a PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo o anticuerpo frente a PD-L1 o porción de unión de antígeno del mismo) como monoterapia o en combinación con otros agentes anticancerosos para el tratamiento del CNF. En una realización, a los sujetos con CNF se les administra un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PD-L1 o una porción de unión a antígeno del mismo como monoterapia o en cualquier combinación desvelada en el presente documento. El CNF temprano se trata habitualmente con radioterapia, que se complementa en tumores en estadio avanzado con quimioterapia, que, la mayoría de las veces, incluye 5-FU y un fármaco basado en platino, tal como cisplatino. En determinadas realizaciones, a un paciente que tiene CNF positivo para el VEB se le administra nivolumab además de radioterapia y / o quimioterapia.
En otras realizaciones, el tumor expresa además PD-L1. El estado de PD-L1 de un tumor en un sujeto se puede medir antes de administrar cualquier composición o utilizar cualquier método desvelado en el presente documento.
En una realización, el nivel de expresión de PD-L1 de un tumor es al menos aproximadamente un 1 %, al menos aproximadamente un 2 %, al menos aproximadamente un 3 %, al menos aproximadamente un 4 %, al meno aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 6 %, al menos aproximadamente un 7 %, al meno aproximadamente un 8%, al menos aproximadamente un 9%, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 11 %, al menos aproximadamente un 12%, al menos aproximadamente un 13%, al men aproximadamente un 14 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente el 20 % o superior a al menos aproximadamente el 20 %. En otra realización, el estado de PD-L1 de un tumor es al menos aproximadamente un 1 %. En otras realizaciones, el estado de PD-L1 del sujeto es al menos aproximadamente un 5 %. En una determinada realización, el estado de PD-L1 de un tumor es al menos aproximadamente un 10 %. La medición del estado de PD-L1 se puede realizar utilizando un anticuerpo, una hibridación de ARNm in situ, un método de IHQ automatizado o como se describe en Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape", Sci. Transl. Med. 4(127): 127ra37 (2012) o las solicitudes provisionales de Estados Unidos n.° 62/152669, 62/153954 y 62/167674.
En determinadas realizaciones, la terapia de la presente invención (por ejemplo, la administración de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-PD-L1 y, opcionalmente, otro agente anticanceroso) aumenta de manera eficaz la duración de la supervivencia del sujeto. En algunas realizaciones, la terapia con anticuerpo anti-PD-1 o anticuerpo anti-PD-L1 de la presente invención aumenta la duración de la supervivencia del sujeto en comparación con las terapias de referencia. En determinadas realizaciones, la terapia de la invención aumenta la supervivencia global del sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto exhibe una supervivencia global de al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses, al menos aproximadamente 12 meses, al menos aproximadamente 13 meses, al menos aproximadamente 14 meses o al menos aproximadamente 15 meses, al menos aproximadamente 16 meses, al menos aproximadamente 17 meses, al menos aproximadamente 18 meses, al menos aproximadamente 19 meses, al menos aproximadamente 20 meses, al menos aproximadamente 21 meses, al menos aproximadamente 22 meses, al menos aproximadamente 23 meses, al menos aproximadamente 2 años, al menos aproximadamente 3 años, al menos aproximadamente 4 años o al menos aproximadamente 5 años después de la administración. En algunas realizaciones, la duración de la supervivencia o la supervivencia global del sujeto aumenta en al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 50 % o al menos aproximadamente un 75 % en comparación con otro sujeto tratado con solo una terapia de referencia. En otras realizaciones, la duración de la supervivencia o la supervivencia global del sujeto aumenta al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente dieciocho meses, al menos aproximadamente 2 años, al menos aproximadamente 3 años, al menos aproximadamente 4 años o al menos aproximadamente 5 años en comparación con otro sujeto tratado con solo una terapia de referencia.
En determinadas realizaciones, la terapia de la presente invención aumenta eficazmente la duración de la supervivencia libre de progresión del sujeto. Por ejemplo, la supervivencia libre de progresión del sujeto aumenta en al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 6 meses o al menos aproximadamente 1 año en comparación con otro sujeto tratado únicamente con la terapia de referencia. En determinadas realizaciones, después de la administración de un anticuerpo anti-PD-1 o terapia con anticuerpos anti-PD-L1, el sujeto exhibe una tasa de respuesta global de al menos alrededor un 30%, 35%, 36%, 37%, 39%, 40 %, 45 % o 50 % en comparación con la tasa de respuesta después de la administración de una terapia de referencia.
Inhibidores de puntos de control inmunitario (por ejemplo, anticuerpos anti-PD-1 y anticuerpos anti-PD-LI)
Los inhibidores de puntos de control inmunitario adecuados para su uso en los métodos desvelados incluyen anticuerpos anti-PD-1 que se unen a PD-1 con especificidad y afinidad altas, bloquean la unión de PD-L1 e inhiben el efecto inmunosupresor de la vía de señalización de PD-1. En cualquiera de los métodos terapéuticos desvelados en el presente documento, un "anticuerpo" anti-PD-1 o anti-PD-L1 incluye una porción de unión al antígeno que se une al receptor PD-1 o PD-L1, respectivamente, y exhibe propiedades funcionales similares a las de los anticuerpos completos para inhibir la unión del ligando y regular por aumento el sistema inmunitario. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo compite de forma cruzada con nivolumab para unirse a PD-1 humano. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 o la porción de unión a antígeno del mismo compite por la unión con BMS-936559, MPDL3280A, m Ed I4736 o MSB0010718C para unirse a PD-L1 humano.
En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1, el anticuerpo anti-PD-L1 o porciones de unión a antígeno de los mismos es un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano o una porción del mismo. En ciertas realizaciones, para tratar a un sujeto humano, el anticuerpo es un anticuerpo humanizado. En otras realizaciones, para tratar a un sujeto humano, el anticuerpo es un anticuerpo humano. Se pueden utilizar anticuerpos de un isotipo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1, el anticuerpo anti-PD1 o porciones de unión a antígeno del mismo comprende una región constante de cadena pesada que es de un isotipo IgG1 o IgG4 humano. En otras determinadas realizaciones, la secuencia de la región constante de la cadena pesada de IgG4 del anticuerpo anti-PD-1, el anticuerpo anti-PD-L1 o porciones de unión a antígeno de los mismos contienen una mutación S228P que reemplaza un resto de serina en la región bisagra con el resto de prolina que normalmente se encuentra en la posición correspondiente en los anticuerpos del isotipo IgG1. Esta mutación, que está presente en nivolumab, evita el intercambio de brazos Fab con anticuerpos IgG4 endógenos, mientras que mantiene la baja afinidad por la activación de los receptores Fc asociados a los anticuerpos IgG4 de tipo silvestre (Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56). Incluso en otras realizaciones, el anticuerpo comprende una región constante de la cadena ligera que es una región constante kappa o lambda humana. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1, el anticuerpo anti-PD-L1 o porciones de unión a antígeno del mismo es un AcMo o una porción de unión a antígeno del mismo.
Los AcHuM que se unen de manera específica a PD-1 con alta afinidad se han desvelado en la patente de Estados Unidos N.° 8.008.449. Otros AcMo anti-PD-1 se han descrito en, por ejemplo, las patentes de EE.UU. N.° 6.808.710, 7.488.802, 8.168.757 y 8.354.509, y la Publicación PCT N.° WO 2012/145493. Se ha demostrado que cada uno de los AcHuM anti-PD-1 desvelados en la Patente de EE.UU. N.° 8.008.449 presenta una o más de las siguientes características: (a) se une al PD-1 humano con una Kd de 1 x 10'7 M o menos, tal como se determina por resonancia de plasmón de superficial usando un sistema de biosensor Biacore; (b) no se une sustancialmente a CD28, CTLA-4 o ICOS humanos; (c) aumenta la proliferación de linfocitos T en un ensayo de reacción mixta de linfocitos (MLR); (d) aumenta la producción de interferón-y en un ensayo de MLR; (e) aumenta la secreción de IL-2 en un ensayo de MLR; (f) se une a PD-1 humano y a PD-1 de mono cinomolgo; (g) inhibe la unión de PD-L1 y/o PD-L2 a PD-1; (h) estimula respuestas de memoria específicas de antígeno; (i) estimula las respuestas de anticuerpos; y (j) inhibe el crecimiento de las células tumorales in vivo. Los anticuerpos anti-PD-1 utilizables en la presente invención incluyen AcMo que se unen específicamente a PD-1 humano y presentan al menos una, en algunas realizaciones, al menos cinco, de las características anteriores. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. En una realización, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab.
En una realización, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. Nivolumab (también conocido como "OPDIVO®"; anteriormente designado 5C4, BMS-936558, MDX-1106 u ONO-4538) es un anticuerpo inhibidor de puntos de control inmunitario PD-1 IgG4 (S228P) completamente humano que evita selectivamente la interacción con los ligandos de PD-1 (PD-L1 y PD-L2), bloqueando así la regulación por disminución de las funciones antitumorales de los linfocitos T (patente de Estados Unidos n.° 8.008.449; Wang et al. In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cáncer Imm Res, 2(9): 846-56 (2014)).
En otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento del mismo compite de manera cruzada con nivolumab. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o el fragmento del mismo se une al mismo epítopo que nivolumab. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que nivolumab.
En otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 o un fragmento del mismo compite de manera cruzada con pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o un fragmento del mismo se une al mismo epítopo que pembrolizumab. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que pembrolizumab. En otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. Pembrolizumab (también conocido como "KEYTRUDA®", lambrolizumab y MK-3475) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado dirigido contra el receptor de superficie celular humana PD-1 (muerte programada-1 o muerte celular programada-1). Se describe pembrolizumab, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos N.° 8.354.509 y 8.900.587; véase además http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (último acceso: 14 de diciembre de 2014). El pembrolizumab ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma recidivante o refractario.
En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento del mismo compite de manera cruzada con MEDI0608. En otras realizaciones más, el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento del mismo se une al mismo epítopo que MEDI0608. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que MEDI0608. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es MEDI0608 (anteriormente AMP-514), que es un anticuerpo monoclonal. Se describe MEDI0608, por ejemplo, en la patente de EE.UU. N.° 8.609.089B2 o en http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047 (último acceso el 14 de diciembre de 2014).
En determinadas realizaciones, el primer anticuerpo es un antagonista anti-PD-1. Un ejemplo del antagonista anti-PD-1 es AMP-224, que es una proteína de fusión B7-DC Fc. AMP-224 se discute en la publicación de EE. UU. N.° 2013/0017199 o en http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595 (último acceso el 8 de julio de 2015).
En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento del mismo compite de manera cruzada con BGB-A317. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento del mismo se une al mismo epítopo que BGB-A317. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que BGB-A317. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es BGB-A317, que es un anticuerpo monoclonal humanizado. BGB-A317 se describe en la publicación de EE.UU. N.° 2015/0079109.
Los anticuerpos anti-PD-1 utilizables en los métodos desvelados también incluyen anticuerpos aislados que se unen específicamente al PD-1 humano y compiten de forma cruzada por la unión al PD-1 humano con nivolumab (véase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos n.° 8.008.449 y 8.779.105; el documento WO 2013/173223). La capacidad de los anticuerpos para competir de forma cruzada por la unión a un antígeno indica que estos anticuerpos se unen a la misma región del epítopo del antígeno y estéricamente impiden la unión de otros anticuerpos de competencia cruzada a esa región del epítopo particular. Se espera que estos anticuerpos de competencia cruzada tengan propiedades funcionales muy similares a las de nivolumab en virtud de su unión a la misma región del epítopo de PD-1. Los anticuerpos de competencia cruzada se pueden identificar fácilmente en función de su capacidad de competir en cruzado con nivolumab en ensayos de unión a PD-1 estándar, como el análisis Biacore, los ensayos ELISA o citometría de flujo (véase, por ejemplo, el documento WO 2013/173223).
En determinadas realizaciones, los anticuerpos que compiten de forma cruzada por la unión a PD-1 humano con nivolumab o que se unen a la misma región del epítopo de PD-1 humano que nivolumab son AcMo. Para la administración a sujetos humanos, estos anticuerpos de competencia cruzada son anticuerpos quiméricos, o anticuerpos humanizados o humanos. Tales AcMo quiméricos, humanizados o humanos se pueden preparar y aislar mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Los anticuerpos anti-PD-1 utilizables en los métodos de la invención desvelada también incluyen porciones de unión a antígeno de los anticuerpos anteriores. Se ha demostrado ampliamente que la función de unión a antígeno de un anticuerpo puede realizarse mediante fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de los fragmentos de unión abarcados en la expresión "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo incluyen (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios Vl, Vh, Cl y Chi;
(ii) un fragmento F(ab'')2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro en la región bisagra;
(iii) un fragmento Fd que consiste en los dominios Vh y Chi; y (iv) un fragmento Fv que consiste en los dominios Vl y Vh de un solo brazo de un anticuerpo.
Los anticuerpos anti-PD-1 adecuados para su uso en las composiciones desveladas son anticuerpos que se unen a PD-1 con alta especificidad y afinidad, bloquean la unión de PD-L1 y/o PD-L2 e inhiben el efecto inmunosupresor de la vía de señalización de PD-1. En cualquiera de las composiciones o métodos desvelados en el presente documento, un "anticuerpo" anti-PD-1 incluye una porción o fragmento de unión a antígeno que se une al receptor PD-1 y presenta propiedades funcionales similares a las de los anticuerpos completos al inhibir la unión del ligando y regular el sistema inmunitario. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo compite de forma cruzada con nivolumab para unirse a PD-1 humano. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo es un anticuerpos quimérico, anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano o una porción del mismo. En determinadas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo humanizado. En otras realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo humano. Se pueden utilizar anticuerpos de un isotipo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo comprende una región constante de cadena pesada que es de un isotipo IgG1 o IgG4 humano. En otras determinadas realizaciones, la secuencia de la región constante de la cadena pesada de IgG4 del anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo contiene una mutación S228P que reemplaza un resto de serina en la región de la bisagra con el resto de prolina que normalmente se encuentra en la posición correspondiente en los anticuerpos de isotipo IgG1. Esta mutación, que está presente en nivolumab, evita el intercambio de brazos Fab con anticuerpos IgG4 endógenos, mientras que mantiene la baja afinidad por la activación de los receptores Fc asociados a los anticuerpos IgG4 de tipo silvestre (Wang et al. (2014)). Incluso en otras realizaciones, el anticuerpo comprende una región constante de la cadena ligera que es una región constante kappa o lambda humana. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo es un AcMo o una porción de unión a antígeno del mismo.
En determinadas realizaciones de cualquiera de los métodos terapéuticos descritos en el presente documento que comprenden la administración de un anticuerpo anti-PD-1, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se elige entre los anticuerpos humanos 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 y 5F4 descritos en la Patente de los Estados Unidos N.° 8.008.449. En otras realizaciones más, el anticuerpo anti-PD-1 es MEDI0608 (anteriormente AMP-514), AMP-224 o BGB-A317.
Los anticuerpos anti-PD-1 utilizables en los métodos de la invención desvelada también incluyen porciones de unión a antígeno de los anticuerpos anteriores. Se ha demostrado ampliamente que la función de unión a antígeno de un anticuerpo puede realizarse mediante fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de los fragmentos de unión abarcados en la expresión "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo incluyen (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios Vl, Vh, Cl y Chi;
(ii) un fragmento F(ab')2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro en la región bisagra;
(iii) un fragmento Fd que consiste en los dominios Vh y Chi; y (iv) un fragmento Fv que consiste en los dominios Vl y Vh de un solo brazo de un anticuerpo.
En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-PD-1 usado en los métodos puede reemplazarse con otro antagonista de PD-1 o anti-PD-LI. Por ejemplo, porque un anticuerpo anti-PD-LI evita la interacción entre PD-1 y PD-L1, ejerciendo así efectos similares a la ruta de señalización de PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1 puede reemplazar el uso de un anticuerpo anti-PD-1 en los métodos desvelados en el presente documento. Por lo tanto, en una realización, la presente invención está dirigida a un anticuerpo anti-PD-L1 para su uso en un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un CCECC positivo para el VPH que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo anti-PD-L1.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es BMS-936559 (anteriormente 12A4 o MDX-1105) (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 7,943,743; el documento WO 2013/173223).
En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-LI es MPDL3280A (también conocido como RG7446) (véase, por ejemplo, Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Resumen.; Patente de EE.UU. N.° 8.217.149).
En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es MEDI4736 (también llamado Durvalumab; Khleif (2013) En: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; 27 de septiembre-1 de octubre de 2013; Ámsterdam, Países Bajos. Resumen 802, véase la patente de Estados Unidos n.° 8,779,108 o US 2014/0356353, presentada el martes, 6 de mayo de 2014).
En realizaciones adicionales, el anticuerpo anti-PD-L1 es MSB0010718C (también llamado Avelumab; véase el documento US 2014/0341917).
Debido a que anti-PD-1 y anti-PD-L1 están dirigidos a la misma ruta de señalización y se ha demostrado en ensayos clínicos que presentan niveles similares de eficacia en diversos cánceres, incluyendo CCR (véase Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54; documento WO 2013/173223), un anticuerpo anti-PD-L1 puede sustituirse por el anticuerpo anti-PD-1 en cualquiera de los métodos terapéuticos desvelados en el presente documento. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es Bm S-936559 (anteriormente 12 A4 o MDX-1105) (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 7,943,743; el documento WO 2013/173223). En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es MPDL3280A (también conocido como RG7446) (véase, por ejemplo, Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Resumen; patente de Estados Unidos N.° 8.217.149) o MEDI4736 (Khleif (2013) En: Proceedings from the European Cancer Congress 2013, 27 de septiembre-1 de octubre de 2013; Ámsterdam, Países Bajos. Resumen 802). En determinadas realizaciones, los anticuerpos que compiten de forma cruzada por la unión a PD-L1 humano o que se unen a la misma región del epítopo de PD-L1 humano que los anticuerpos frente a PD-L1 de las referencias anteriores son AcMo. Para la administración a sujetos humanos, estos anticuerpos de competencia cruzada pueden ser anticuerpos quiméricos o pueden ser anticuerpos humanizados o humanos. Tales AcMo quiméricos, humanizados o humanos se pueden preparar y aislar mediante métodos bien conocidos en la técnica.
En algunas realizaciones, un inhibidor de puntos de control inmunitario, por ejemplo, un antagonista anti-PD-1, usado en la presente invención es una proteína de fusión PD-1 Fc.
Terapias de combinación con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-LI
En determinadas realizaciones, se administra un inhibidor de puntos de control inmunitario (por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1) en combinación con uno o más de otros agentes anticancerosos. En determinadas realizaciones, el uno o más agentes anticancerosos se han administrado al sujeto antes de la administración del anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 o antes de la combinación con el anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1. En determinadas realizaciones, el uno o más agentes anticancerosos no fueron eficaces para tratar el cáncer. En algunas realizaciones, el otro agente anticanceroso es cualquier agente anticanceroso descrito en el presente documento o conocido en la técnica. En determinadas realizaciones, el otro agente anticanceroso es un anticuerpo anti-CTLA-4. En una realización, el otro agente anticanceroso es una quimioterapia o una quimioterapia doble basada en platino (PT-DC, por las siglas del inglés platinum-based doublet chemotherapy). En determinadas realizaciones, el otro agente anticanceroso es un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) dirigido a EGFR. En una realización, el otro agente anticanceroso es un anticuerpo anti-VEGF. En otras realizaciones, el agente anticanceroso es un agente de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino), un inhibidor mitótico (por ejemplo, paclitaxel, paclitaxel unido a albúmina, docetaxel, taxotere, docecad), un alcaloide de la vinca fluorado (por ejemplo, vinflunina, javlor), vinorelbina, vinblastina, etopósido o pemetrexed gemcitabina. En una realización, el otro agente anticanceroso es 5-flurouracilo (5-FU). En determinadas realizaciones, el otro agente anticanceroso es cualquier otro agente anticanceroso conocido en la técnica. En algunas realizaciones, se administran dos o más agentes anticancerosos adicionales en combinación con el anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1. En algunas realizaciones, el anticuerpo frente a PD-1 o PD-L1 se combina con resección quirúrgica y / o radioterapia.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1 se pueden combinar con otra inmunoterapia. En determinadas realizaciones, la inmunoterapia que implica el bloqueo de los puntos de control inmunitario se administra como monoterapia. En otras realizaciones, la inmunoterapia que implica el bloqueo de los puntos de control inmunitario se administra en combinación con otras terapias. En algunas realizaciones, Los pacientes con CCECC positivo para el VPH pueden beneficiarse de la combinación de diferentes fármacos inmunoterapéuticos.
Anticuerpos anti-CTLA-4
En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-LI se combina con un anticuerpo anti-CTLA-4. Los anticuerpos anti-CTLA-4 utilizables para la combinación se pueden unir a CTLA-4 humano para alterar la interacción de CTLA-4 con un receptor B7 humano. Debido a que la interacción de CTLA-4 con B7 transduce una señal que conduce a la inactivación de los linfocitos T que llevan el receptor CTLA-4, la alteración de la interacción induce, mejora o prolonga de manera eficaz la activación de tales linfocitos T, induciendo, potenciando o prolongando de ese modo una respuesta inmunitaria.
Los AcHuM que se unen de manera específica a CTLA-4 con alta afinidad se han desvelado en las patentes de Estados Unidos N.° 6.984.720 y 7.605.238. Otros AcMo anti-CTLA-4 se han descrito en, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos N.° 5.977.318, 6.051.227, 6.682.736 y 7.034.121. Se ha demostrado que los AcHuM anti-CTLA-4 desvelados en las patentes de Estados Unidos N.° 6.984.720 y 7.605.238 presentan una o más de las siguientes características: (a) se une específicamente a CTLA-4 humano con una afinidad de unión reflejada por una constante de asociación de equilibrio (Ka) de al menos aproximadamente 107 M'1 o aproximadamente 109 M'1 o de aproximadamente 1010 M_1 a 1011 M_1 o más alta, tal como se determina por el análisis Biacore; (b) una constante de asociación cinética (ka) de al menos aproximadamente 103, aproximadamente 104 o aproximadamente 105 una constante de disociación cinética (kd) de al menos aproximadamente 103, aproximadamente 104 o aproximadamente 105 m_1 s-1; e (d) inhibe la unión de CTLA-4 a B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86). Los anticuerpos anti-CTLA-4 utilizables en la presente invención incluyen AcMo que se unen específicamente a CTLA-4 humano y presentan al menos una, al menos dos o, en una realización, al menos tres de las características anteriores. Un ejemplo de anticuerpo clínico anti-CTLA-4 es el AcMo humano 10D1 (ahora conocido como ipilimumab y comercializado como YERVOY®) tal como se desvela en la patente de Estados Unidos N.° 6.984.720. Ipilimumab es un anticuerpo anti-CTLA-4 para su uso en los métodos desvelados en el presente documento. Otro anticuerpo anti-CTLA-4 utilizable en los presentes métodos es tremelimumab.
Un ejemplo de anticuerpo clínico anti-CTLA-4 útil para la combinación es el AcMo humano 10D1 (ahora conocido como ipilimumab y comercializado como YERVOY®) tal como se desvela en la Patente de Estados Unidos N.° 6.984.720. Ipilimumab es un anticuerpo anti-CTLA-4 para su uso en los métodos desvelados en el presente documento. Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano que bloquea la unión de CTLA-4 a sus ligandos B7, estimulando así la activación de los linfocitos T y mejorando la supervivencia global (SG) en pacientes con melanoma avanzado.
Otro anticuerpo anti-CTLA-4 útil para los presentes métodos desvelados es tremelimumab (también conocido como
CP-675,206). Tremelimumab es el anticuerpo monoclonal IgG2 humano anti-CTLA-4. Tremelimumab se describe en los documentos WO/2012/122444, publicación de EE.UU. N.° 2012/263677 o publicación. WO N.° 2007/113648 A2.
Los anticuerpos anti-CTLA-4 utilizables en los métodos desvelados también incluyen anticuerpos aislados que se unen de manera específica a CTLA-4 humano y compiten de manera cruzada por la unión a CTLA-4 humano con ipilimumab o tremelimumab o se unen a la misma región del epítopo de CTLA-4 humano como ipilimumab o tremelimumab. En determinadas realizaciones, los anticuerpos que compiten de forma cruzada por unirse al CTLA-4 humano con ipilimumab o tremelimumab o que se unen a la misma región del epítopo del CTLA-4 humano que ipilimumab o tremelimumab, son anticuerpos que comprenden una cadena pesada del isotipo IgG1 humano. Para la administración a sujetos humanos, estos anticuerpos de competencia cruzada son anticuerpos quiméricos, o anticuerpos humanizados o humanos. Los anticuerpos anti-CTLA-4 utilizables también incluyen porciones de unión al antígeno de los anticuerpos anteriores, como los fragmentos Fab, F(ab")2, Fd o Fv.
Ipilimumab (YERVOY®) es un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano que bloquea la unión de CTLA-4 a sus ligandos B7, estimulando así la activación de los linfocitos T y mejorando la supervivencia global (SG) en pacientes con melanoma avanzado (Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363:711-23). La terapia concurrente con nivolumab e ipilimumab en un ensayo clínico de fase 1 produjo una regresión tumoral rápida y profunda en una proporción sustancial de pacientes con melanoma avanzado y fue significativamente más eficaz que cualquiera de los anticuerpos solos (Wolchok et al. (2013) N Engl J Med 369(2): 122-33; el documento WO 2013/173223). Sin embargo, hasta ahora no se sabía si esta combinación de anticuerpos inmunorreguladores sería igualmente eficaz en otros tipos de tumores.
Anticuerpo anti-VEGF
En otras realizaciones, un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1 se combina con un antagonista anti-VEGF, por ejemplo, un anticuerpo anti-VEGF. El factor de crecimiento endotelial vascular ("VEGF") es un mitógeno específico de células endoteliales y un inductor de la angiogénesis. VEGF tiene un papel destacado en la angiogénesis y el crecimiento y desarrollo de tumores. En algunas realizaciones de la presente invención, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en combinación con un antagonista anti-VEGF. En determinadas realizaciones, el antagonista anti-VEGF es un anticuerpo anti-VEGF, molécula de unión a antígeno o fragmento de la misma. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab (descrito en la patente de Estados Unidos número 7.169.901), o cualquier otro anticuerpo VEGF conocido en la técnica, incluido ranibizumab (patente de Estados Unidos número 7.297.334), VGX-100 (patente de Estados Unidos número 7,423,125), r84 (patente de Estados Unidos número 8.034.905), aflibercept (patente de Estados Unidos número 5.952.199), IMC-18F1 (patente de Estados Unidos número 7.972.596), IMC-1C11 (PCT/US2000/02180) y ramucirumab (patente de Estados Unidos número 7.498.414).
Quimioterapia y quimioterapia basada en platino
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en combinación con cualquier quimioterapia conocida en la técnica. En determinadas realizaciones, la quimioterapia es una quimioterapia basada en platino. Las quimioterapias basadas en platino son complejos de coordinación de platino. En algunas realizaciones, la quimioterapia basada en platino es una quimioterapia doble basada en platino. En una realización, la quimioterapia se administra a la dosis aprobada para la indicación en particular. En otras realizaciones, la quimioterapia se administra a cualquier dosis desvelada en el presente documento. En algunas realizaciones, la quimioterapia basada en platino es cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino, picoplatino, nedaplatino, triplatino, lipoplatino o combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones, la quimioterapia basada en platino es cualquier otra quimioterapia basada en platino conocida en la técnica. En algunas realizaciones, la quimioterapia es el análogo nucleotídico gemcitabina. En una realización, la quimioterapia es un antimetabolito de folato. En una realización, el antimetabolito folato es pemetrexed. En determinadas realizaciones, la quimioterapia es un taxano. En otras realizaciones, el taxano es paclitaxel. En otras realizaciones, la quimioterapia es un análogo nucleosídico. En una realización, el análogo nucleosídico es gemcitabina. En algunas realizaciones, la quimioterapia es cualquier otra quimioterapia conocida en la técnica. En determinadas realizaciones, al menos una, se administran al menos dos o más agentes quimioterapéuticos en combinación con el anticuerpo anti-PD-1, el anticuerpo anti-PD-L1 o porción de unión a antígeno del mismo. En una realización, adicionalmente se administra un anticuerpo anti-CTLA-4.
Inhibidores de tirosina cinasa
En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1 se administra en combinación con un inhibidor de tirosina cinasa. En determinadas realizaciones, el inhibidor de la tirosina cinasa es gefitinib, erlotinib, combinaciones de los mismos o cualquier otro inhibidor de tirosina cinasa conocido en la técnica. En algunas realizaciones, el inhibidor de la tirosina cinasa actúa sobre el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). En una realización, adicionalmente se administra un anticuerpo anti-CTLA-4.
Composiciones farmacéuticas y dosificaciones
Los agentes terapéuticos desvelados en el presente documento pueden estar constituidos en una composición, por ejemplo, una composición farmacéutica que contiene un anticuerpo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, un "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares, que sean fisiológicamente compatibles. En una realización, el vehículo de una composición que contiene un anticuerpo es adecuado para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, parenteral, espinal o epidérmica (por ejemplo, mediante inyección o infusión), mientras que el vehículo, para una composición que contiene un TKI, es adecuado para administración no parenteral, por ejemplo, oral. Una composición farmacéutica desvelada en el presente documento puede incluir una o más sales farmacéuticamente aceptables, antioxidantes, vehículos acuosos y no acuosos, y/o adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes.
Los regímenes de dosificación se ajustan para proporcionar la respuesta deseada óptima, por ejemplo, una respuesta terapéutica máxima y/o efectos adversos mínimos. En determinadas realizaciones, el método de la presente invención se puede utilizar con una dosis plana o una dosis basada en el peso. En realizaciones adicionales, el anticuerpo anti-PD-1, el anticuerpo anti-PD-L1 o porciones de unión a antígeno de los mismos, se administran como una dosis plana. En realizaciones adicionales, el anticuerpo anti-PD-1, el anticuerpo anti-PD-L1 o porciones de unión a antígeno de los mismos se administran como una dosis basada en el peso. Para la administración de un anticuerpo anti-PD-1, como monoterapia o en combinación con otro agente anticanceroso, la dosis puede variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 12,5 mg/kg o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal del sujeto o de aproximadamente 80 mg a al menos 800 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg. Por ejemplo, las dosis pueden ser de aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,3, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 5 o aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o de aproximadamente 0,3, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3 o de aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal; o de aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg o de aproximadamente 800 mg. El régimen de dosificación normalmente está diseñado para alcanzar exposiciones que dan como resultado una ocupación del receptor (OR) sostenida en función de las propiedades farmacocinéticas típicas de un anticuerpo. Un régimen de tratamiento de ejemplo implica la administración de aproximadamente una vez a la semana, una vez cada aproximadamente 2 semanas, una vez cada aproximadamente 3 semanas, una vez cada aproximadamente 4 semanas, aproximadamente una vez al mes, una vez cada aproximadamente 3-6 meses o más. En determinadas realizaciones, al sujeto se le administra un anticuerpo anti-PD-1, tal como nivolumab, una vez cada aproximadamente 2 semanas. En otras realizaciones, el anticuerpo se administra una vez cada aproximadamente 3 semanas. La dosis y la programación pueden cambiar durante el curso del tratamiento. Por ejemplo, un programa de dosificación para la monoterapia anti-PD-1 puede comprender la administración del Ac: (i) aproximadamente cada 2 semanas en ciclos de aproximadamente 6 semanas; (ii) aproximadamente cada 4 semanas para aproximadamente seis dosis, luego aproximadamente cada tres meses; (iii) aproximadamente cada 3 semanas; (iv) aproximadamente 3 a aproximadamente 10 mg / kg una vez seguido de aproximadamente 1 mg / kg cada aproximadamente 2-3 semanas. Teniendo en cuenta que un anticuerpo IgG4 generalmente tiene una semivida de 2--3 semanas, un régimen de dosificación para un anticuerpo anti-PD-1 de la invención comprende al menos aproximadamente 0,3 a al menos aproximadamente 10 mg / kg de peso corporal, de al menos aproximadamente 1 a al menos aproximadamente 5 mg / kg de peso corporal, o de al menos aproximadamente 1 a al menos aproximadamente 3 mg / kg de peso corporal o de al menos aproximadamente 80 a al menos aproximadamente 800 mg mediante administración intravenosa, administrándose el anticuerpo cada aproximadamente 14-21 días en ciclos de hasta aproximadamente 6 semanas o aproximadamente 12 semanas hasta una respuesta completa o enfermedad progresiva confirmada. En determinadas realizaciones, se administra una monoterapia anti-PD-1 a 3 mg / kg cada 2 semanas hasta que la enfermedad progrese o que aparezca una toxicidad inaceptable. En otras realizaciones, se administra una monoterapia anti-PD-1 a 240 mg cada 2 semanas hasta que la enfermedad progrese o que aparezca una toxicidad inaceptable. En algunas realizaciones, el tratamiento con anticuerpos o cualquier tratamiento combinado en el presente documento desvelado, se continúa durante al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 18 meses, al menos aproximadamente 24 meses, al menos aproximadamente 3 años, al menos aproximadamente 5 años o al menos aproximadamente 10 años.
Cuando se usa en combinación con otros agentes contra el cáncer, la dosis de un anticuerpo anti-PD-1 se puede reducir en comparación con la dosis de monoterapia. Las dosis de nivolumab que son inferiores a los 3 mg/kg típicos, pero no menos de 0,001 mg/kg, son dosis subterapéuticas. Las dosis subterapéuticas de un anticuerpo anti-PD-1 utilizado en los métodos de la presente invención son superiores a 0,001 mg/kg e inferiores a 3 mg/kg. En algunas realizaciones, una dosis subterapéutica es de aproximadamente 0,001 mg/kg - aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg - aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg - aproximadamente 1 mg/kg o aproximadamente 0,001 mg/kg - aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones, la dosis subterapéutica es de al menos aproximadamente 0,001 mg/kg, al menos aproximadamente 0,005 mg/kg, al menos aproximadamente 0,01 mg/kg, al menos aproximadamente 0,05 mg/kg, al menos aproximadamente 0,1 mg/kg, al menos aproximadamente 0,5 mg/kg o al menos aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones, una dosis subterapéutica plana es menos de aproximadamente 240 mg cada 2 semanas, por ejemplo, aproximadamente 160 mg o aproximadamente 80 mg cada dos semanas. Los datos de ocupación del receptor de 15 sujetos que recibieron una dosis de 0,3 mg/kg a 10 mg/kg de nivolumab indican que la ocupación de PD-1 parece ser independiente de la dosis en este intervalo de dosis. En todas las dosis, la tasa de ocupación media fue del 85 % (intervalo del 70 % al 97 %), con una ocupación de meseta media del 72 % (intervalo, 59 % a 81 %) (Brahmer et al. (2010) J Clin Oncol 28:3167-75). En algunas realizaciones, una dosis de 0,3 mg/kg puede permitir una exposición suficiente para llevar a una actividad biológica máxima.
En determinadas realizaciones, la dosis de un anticuerpo anti-PD-1 (o un anticuerpo anti-PD-L1) es una dosis fija en una composición farmacéutica. En otras realizaciones, el método de la presente invención se puede utilizar con una dosis plana (una dosis administrada a un paciente independientemente del peso corporal del paciente). Por ejemplo, una dosis plana de nivolumab puede ser de aproximadamente 240 mg. Por ejemplo, una dosis plana de pembrolizumab puede ser de aproximadamente 200 mg. En realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de aproximadamente 240 mg. En realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de aproximadamente 360 mg. En realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de aproximadamente 480 mg. En una realización, se administran 360 mg del anticuerpo anti-PD-1 o un fragmento de unión a antígeno una vez cada 3 semanas. En otra realización, se administran 480 mg del anticuerpo anti-PD-1 o un fragmento de unión a antígeno una vez cada 4 semanas.
Para la administración de un anticuerpo anti-PD-L1, como monoterapia o en combinación con otro agente anticanceroso, la dosis puede variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 12,5 mg/kg o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal del sujeto 0 de aproximadamente 80 mg a al menos 800 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg. Por ejemplo, las dosis pueden ser de aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,3, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 5 o aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o de aproximadamente 0,3, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3 o de aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal; o de aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg o de aproximadamente 800 mg. El régimen de dosificación normalmente está diseñado para alcanzar exposiciones que dan como resultado una ocupación del receptor (OR) sostenida en función de las propiedades farmacocinéticas típicas de un anticuerpo. Un régimen de tratamiento de ejemplo implica la administración de aproximadamente una vez a la semana, aproximadamente una vez cada 2 semanas, aproximadamente una vez cada 3 semanas, aproximadamente una vez cada 4 semanas, aproximadamente una vez al mes, aproximadamente una vez cada 3-6 meses o más.
Aunque se ha logrado una dosis más alta de nivolumab en monoterapia, hasta aproximadamente 10 mg / kg cada dos semanas, sin alcanzar la dosis máxima tolerada (DMT), las toxicidades significativas informadas en otros ensayos de inhibidores de puntos de control más terapia antiangiogénica (véase, por ejemplo, Johnson et al. (2013) Cancer Immunol Res 1:373-77; Rini et al. (2011) Cancer 117:758-67) avalan la selección de una dosis de nivolumab inferior a 10 mg/kg.
En determinadas realizaciones, la dosis de un anticuerpo anti-PD-1 (o un anticuerpo anti-PD-L1) es una dosis fija en una composición farmacéutica.
El ipilimumab (YERVOY®) está aprobado para el tratamiento del melanoma a 3 mg / kg administrados por vía intravenosa una vez cada 3 semanas en 4 dosis. En determinadas realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CTLA-4 es una dosis plana, que se administra a un paciente independientemente del peso corporal. En una realización específica, la dosis plana del anticuerpo anti-CTLA-4 es de aproximadamente 80 mg.
Por tanto, en algunas realizaciones, aproximadamente 3 mg / kg es la dosis más alta de ipilimumab utilizada en combinación con el anticuerpo anti-PD-1, aunque, en determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-CTLA-4, tal como ipilimumab, puede dosificarse dentro del intervalo de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 10 mg / kg, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg / kg, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg / kg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg / kg de peso corporal, aproximadamente cada dos o tres semanas cuando se combina con nivolumab. En otras realizaciones, ipilimumab se administra con un esquema de dosificación diferente al de nivolumab. En algunas realizaciones, ipilimumab se administra aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada cuatro semanas, aproximadamente cada cinco semanas, aproximadamente cada seis semanas, aproximadamente cada siete semanas, aproximadamente cada ocho semanas, aproximadamente cada nueve semanas, aproximadamente cada diez semanas, aproximadamente cada once semanas, aproximadamente cada doce semanas o aproximadamente cada quince semanas.
Dosis de ipilimumab inferiores a los típicos 3 mg / kg cada 3 semanas, pero no menos de 0,001 mg/kg, son dosis subterapéuticas. Las dosis subterapéuticas de un anticuerpo anti-CTLA-4 utilizado en los métodos de la presente invención son superiores a 0,001 mg/kg e inferiores a 3 mg/kg. En algunas realizaciones, una dosis subterapéutica es de aproximadamente 0,001 mg/kg - aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg - aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg - aproximadamente 1 mg/kg o aproximadamente 0,001 mg/kg -aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones, la dosis subterapéutica es de al menos aproximadamente 0,001 mg/kg, al menos aproximadamente 0,005 mg/kg, al menos aproximadamente 0,01 mg/kg, al menos aproximadamente 0,05 mg/kg, al menos aproximadamente 0,1 mg/kg, al menos aproximadamente 0,5 mg/kg o al menos aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal. Se ha demostrado que la dosis combinada de nivolumab a 3 mg / kg e ipilimumab a 3 mg / kg excedió la DMT en una población de melanoma, mientras que una combinación de nivolumab a 1 mg / kg más ipilimumab a 3 mg / kg o nivolumab a 3 mg / kg más ipilimumab a 1 mg / kg resultó tolerable en pacientes con melanoma (Wolchok et al. (2013) N Engl J Med 369(2): 122-33). Por consiguiente, aunque nivolumab se tolera hasta 10 mg / kg administrado por vía intravenosa cada 2 semanas, en determinadas realizaciones, las dosis del anticuerpo anti-PD-1 no superan aproximadamente 3 mg / kg cuando se combinan con ipilimumab. En determinadas realizaciones, conforme a evaluaciones de riesgo-beneficio y PK-PD, la dosis utilizada comprende una combinación de nivolumab a aproximadamente 1 mg / kg más ipilimumab a aproximadamente 3 mg / kg, nivolumab a aproximadamente 3 mg / kg más ipilimumab a aproximadamente 1 mg / kg, o se usa nivolumab a aproximadamente 3 mg / kg más ipilimumab a aproximadamente 3 mg / kg, cada uno administrado con una frecuencia de dosificación de una vez cada 2-4 semanas, en determinadas realizaciones, una vez cada aproximadamente 2 semanas o una vez cada aproximadamente 3 semanas. En otras determinadas realizaciones, nivolumab se administra en una dosis de aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,3, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3 o aproximadamente 5 mg / kg en combinación con ipilimumab administrado a una dosis de aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,3, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3 o aproximadamente 5 mg/kg, una vez cada aproximadamente 2 semanas, una vez cada aproximadamente 3 semanas o una vez cada aproximadamente 4 semanas. En realizaciones adicionales, la dosis utilizada comprende una combinación de nivolumab a aproximadamente 240 mg más ipilimumab a aproximadamente 80 mg, nivolumab a aproximadamente 240 mg más ipilimumab a aproximadamente 240 mg o se usa nivolumab a aproximadamente 80 mg más ipilimumab a aproximadamente 240, cada uno administrado con una frecuencia de dosificación de una vez cada 2-4 semanas, en determinadas realizaciones, una vez cada aproximadamente 2 semanas o una vez cada aproximadamente 3 semanas. En otras determinadas realizaciones, nivolumab se administra a una dosis de aproximadamente 40 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 320 mg o aproximadamente 400 mg en combinación con ipilimumab administrado a una dosis de aproximadamente 40 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 320 mg o aproximadamente 400 mg, una vez aproximadamente cada 2 semanas, una vez cada aproximadamente 3 semanas o una vez cada aproximadamente 4 semanas.
En determinadas realizaciones, la combinación de un anticuerpo anti-PD-1 o anticuerpo anti-PD-L1 y un anticuerpo anti-CTLA-4 se administra por vía intravenosa al sujeto en una fase de inducción aproximadamente cada 2 o 3 semanas durante 1,2, 3 o 4 administraciones. En determinadas realizaciones, la combinación de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-PD-L1 se administra por vía intravenosa en la fase de inducción aproximadamente cada 2 semanas o aproximadamente cada 3 semanas durante aproximadamente 4 administraciones. La fase de inducción va seguida de una fase de mantenimiento durante la cual al sujeto solo se le administra el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1 a una dosis de aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,3, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 5 o aproximadamente 10 mg / kg o aproximadamente 40 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 320 mg o aproximadamente 400 mg aproximadamente cada dos o tres semanas durante el tiempo el tratamiento resulta eficaz o hasta que se produzca una toxicidad incontrolable o una progresión de la enfermedad. En determinadas realizaciones, nivolumab se administra durante la fase de mantenimiento a una dosis de aproximadamente 3 mg / kg de peso corporal o aproximadamente 240 mg aproximadamente cada 2 semanas.
En determinadas realizaciones, la dosis de un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1 es una dosis fija en una composición farmacéutica con un segundo agente anticanceroso. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1 y el anticuerpo anti-CTLA-4 se formulan como una composición única, en la que la dosis del anticuerpo anti-PD-1 o del anticuerpo anti-PD-L1 y la dosis del anticuerpo anti-CTLA-4, se combinan en una proporción de 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10. 1:5, 1:3, 1:1,3:1,5:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1 o 50:1.
Para la combinación de nivolumab con otros agentes anticancerosos, estos agentes se administran a sus dosis aprobadas. El tratamiento se continúa mientras se observe un beneficio clínico o hasta que ocurra una toxicidad inaceptable o una progresión de la enfermedad. No obstante, en determinadas realizaciones, las dosis de estos agentes anticancerosos administradas son significativamente más bajas que la dosis aprobada, es decir, una dosis subterapéutica, del agente se administra en combinación con el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1. El anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1 se puede administrar a la dosis que se ha demostrado que produce la mayor eficacia como monoterapia en ensayos clínicos, por ejemplo, aproximadamente 3 mg / kg de nivolumab administrados una vez cada aproximadamente tres semanas (Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian et al. (2012b) Curr Opin Immunol 24:207-12), a una dosis significativamente menor, es decir, a una dosis subterapéutica o a una dosis plana, es decir, 240 mg. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se administra a aproximadamente 3 mg / kg o 240 mg una vez aproximadamente cada dos semanas.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1 se administra en combinación con el de referencia para el tipo concreto de cáncer. En realizaciones adicionales, el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1 se administra en combinación con quimioterapia, incluyendo 5-FU, etopósido y fármacos basados en platino, por ejemplo, carboplatino o cisplatino. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1 se administra antes, al mismo tiempo o después de la radioterapia. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1 se administra antes, al mismo tiempo o después de la resección quirúrgica.
La dosificación y la frecuencia pueden variar dependiendo de la semivida del anticuerpo en el sujeto. En general, los anticuerpos humanos muestran la mayor semivida, seguido de anticuerpos humanizados, anticuerpos quiméricos y anticuerpos no humanos. La dosificación y la frecuencia de administración pueden variar dependiendo de si el tratamiento es profiláctico o terapéutico. En aplicaciones profilácticas, normalmente se administra una dosificación relativamente baja a intervalos relativamente infrecuentes durante un periodo largo de tiempo largo. Algunos pacientes continúan recibiendo tratamiento el resto de sus vidas. En aplicaciones terapéuticas, a veces se requiere una dosis relativamente alta a intervalos relativamente cortos hasta que la progresión de la enfermedad se reduzca o termine, o hasta que el paciente muestre una mejoría parcial o completa de los síntomas de la enfermedad. Posteriormente, al paciente se le puede administrar un régimen profiláctico.
Los niveles reales de dosificación del principio o principios activos en las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento se pueden variar para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración en particular, sin que sea indebidamente tóxico para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de diversos factores farmacocinéticos que incluyen la actividad de las composiciones en particular desveladas en el presente documento, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto en particular que se está empleando, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con las composiciones particulares empleadas, la edad, el sexo, el peso, la afección, el estado de salud general y el historial médico previo del paciente que se está tratando y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Una composición desvelada en el presente documento se puede administrar a través de una o más vías de administración utilizando uno o más de diversos métodos bien conocidos en la técnica. Como apreciará el experto en la materia, la vía y/o el modo de administración variará dependiendo de los resultados deseados.
Kits
También se desvelan en el presente documento kits que comprenden un inhibidor de puntos de control inmunitario (por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1) y, opcionalmente, otro agente anticanceroso para usos terapéuticos. Los kits generalmente incluyen una etiqueta que indica el uso previsto del contenido del kit y las instrucciones de uso. El término etiqueta incluye cualquier material escrito o grabado suministrado en o con el kit, o que de otro modo acompaña al kit. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un kit para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado de un CCECC positivo para el VPH, comprendiendo el kit: (a) un inhibidor de puntos de control inmunitario (por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PD-L1 o porción de unión a antígeno del mismo); (b) instrucciones para determinar la positividad del tumor para el VPH y, si el tumor es positivo para el VPH, administrar el inhibidor de puntos de control inmunitario (por ejemplo, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo o el anticuerpo anti-PD-L1 o la porción de unión a antígeno del mismo) al sujeto en los métodos desvelados en el presente documento. En alguna realización, el kit comprende además un agente para determinar la positividad del tumor para el VPH. En determinadas realizaciones, la positividad para el VPH se mide mediante una expresión de p16 de VPH. En determinadas realizaciones, la divulgación proporciona un kit para el tratamiento de un sujeto afectado por un tumor derivado de un CCECC negativo para el VPH, comprendiendo el kit: (a) un inhibidor de puntos de control inmunitario (por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PD-L1 o porción de unión a antígeno del mismo); (b) instrucciones para determinar la negatividad del tumor para el VPH y, si el tumor es negativo para el VPH, administrar el inhibidor de puntos de control inmunitario (por ejemplo, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo o el anticuerpo anti-PD-L1 o la porción de unión a antígeno del mismo) al sujeto en los métodos desvelados en el presente documento. En alguna realización, el kit comprende además un agente para determinar la negatividad del tumor para el VPH. En determinadas realizaciones, la negatividad para el VPH se mide mediante una expresión de p16 de VPH. En realizaciones adicionales, el kit comprende uno o más agentes anticancerosos adicionales, por ejemplo, un anticuerpo anti-CTLA-4 y / o un TKI. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1, el anticuerpo anti-PD-L1, el anticuerpo anti-CTLA-4 y / o el TKI se pueden envasar conjuntamente en forma de dosificación unitaria. En determinadas realizaciones para tratar pacientes humanos, el kit comprende un anticuerpo anti-PD-1 humano o un anticuerpo anti-PD-L1 humano desvelado en el presente documento, por ejemplo, nivolumab o pembrolizumab. En otras realizaciones, el kit comprende un anticuerpo anti-CTLA-4 humano desvelado en el presente documento, por ejemplo, ipilimumab o tremelimumab.
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante el siguiente ejemplo, que no debe considerarse limitante.
EJEMPLO 1
Se realizará un estudio no comparativo, de dos cohortes, de un solo grupo, abierto, de fase 1/2 de nivolumab en sujetos con tumores sólidos positivos para virus y negativos para virus para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de nivolumab en sujetos con tumores seleccionados positivos para virus y negativos para virus. Los sujetos recibirán una dosis plana de 240 mg de nivolumab administrados por vía intravenosa durante 30 minutos cada dos semanas hasta que se produzca progresión o toxicidad inaceptable. La eficacia se medirá mediante la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta.
El estudio incluirá dos cohortes: una cohorte neoadyuvante y una cohorte metastásica / recurrente. El objetivo principal de la cohorte neoadyuvante será investigar la seguridad y la tolerabilidad de la administración de nivolumab neoadyuvante en los siguientes tipos de tumores: cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) positivo para el VPH; CCECC negativo para el VPH; carcinoma de células de Merkel (CCM); y cánceres cervicouterinos, de vagina o vulvar (GIN). El objetivo principal de la cohorte metastásica/recurrente será evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por el investigador de nivolumab en monoterapia (dosis plana de 240 mg por vía intravenosa cada dos semanas) en sujetos con las siguientes enfermedades: carcinoma nasofaríngeo (CNF) metastásico o recurrente; gástrico relacionado con VEB metastásico o recurrente; carcinoma de células de Merkel metastásico o recurrente; cánceres cervicouterino, vaginal o vulvar metastásicos o recurrentes; y CCECC positivo para el VPH metastásico o recurrente
El objetivo secundario de la cohorte neoadyuvante será determinar el cambio porcentual con respecto al valor basal de las células inmunitarias y el cambio porcentual con respecto al valor basal de las moléculas seleccionadas de activación/inhibición inmunitaria de linfocitos T específicas de virus en subconjuntos específicos de tumores de sujetos tratados con nivolumab. El objetivo secundario de la cohorte metastásica / recurrente será evaluar la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en sujetos con nivolumab en monoterapia.
Se evaluará la supervivencia libre de progresión de los pacientes de la cohorte neoadyuvante hasta 1 año después de la administración neoadyuvante de nivolumab. Además, se controlará a los pacientes para determinar el cambio porcentual con respecto al valor basal en el volumen del tumor después de dos dosis planas de 240 mg de nivolumab neoadyuvante. La respuesta patológica completa de los tumores también se determinará en sujetos que reciben resección quirúrgica después de dos dosis de nivolumab neoadyuvante en CCECC, carcinoma de células de Merkel resecable y cáncer cervicouterino, vaginal o vulvar.
En la cohorte metastásica / recurrente, también se controlará la seguridad y la tolerabilidad, definidas como las tasas de toxicidad (peor grado de CTC por sujeto) de acontecimientos adversos y pruebas de laboratorio específicas, de nivolumab en monoterapia en sujetos con tumores metastásicos o mediados por virus recurrentes.
En ambas cohortes, los cambios en las respuestas inmunes antivíricas y antitumorales en el sitio del tumor se evaluarán usando ensayos proliferativos y / o funcionales. Los administradores del estudio también investigarán la posible asociación entre las medidas de biomarcadores seleccionados en la sangre periférica y el tejido tumoral, incluyendo PD-L1, con medidas de seguridad y eficacia clínica y la actividad farmacodinámica de nivolumab en la sangre periférica y el tejido tumoral medida por la expresión génica, citometría de flujo, ensayos de inmunohistoquímica y factor soluble. Además, se observará a los sujetos para estudiar el efecto de nivolumab sobre la capacidad de respuesta de los linfocitos T específicos del antígeno vírico en la sangre periférica y la posible asociación entre el número de mutaciones tumorales y neoantígenos con medidas de eficacia clínica y si los linfocitos T específicos del antígeno tumoral están presentes en la periferia. Además, en estos pacientes se evaluarán los niveles de ADN del virus de Epstein-Barr (VEB) antes y después del tratamiento en sujetos con cáncer gástrico y carcinoma nasofaríngeo positivo para el VEB.
Además, todos los sujetos serán evaluados en cuanto al estado de salud general según lo evaluado por el EQ-5D y la calidad de vida relacionada con la salud específica del cáncer según lo evaluado por EORTC QLQ-C30. En todos los casos, se caracterizarán la inmunogenicidad y la farmacocinética de nivolumab en monoterapia y se explorarán las relaciones exposición-respuesta. cuando sea posible.
Sujetos
Todos los pacientes elegibles tendrán carcinoma de células de Merkel confirmado histopatológicamente; carcinoma de la unión gastroesofágica o gástrico positivo para el VEB (incluido el adenocarcinoma que surge de la parte inferior del esófago); carcinoma nasofaríngeo; carcinoma de células escamosas del cuello uterino, la vagina o la vulva; o CCECC. Para sujetos con carcinoma de células de Merkel, el estado del poliomavirus de células de Merkel (MCPyV) se determinará después de la inclusión. Para sujetos de la cohorte metastásica con tipos de tumores gástricos, la positividad para el VEB se define mediante hibridación in situ de ARN codificado por VEB (EBER). Para los sujetos de la cohorte metastásica con tipos de tumores de carcinoma nasofaríngeo, la positividad para el VEB está definida por hibridación in situ de EBER y las pruebas de virus se realizarán retrospectivamente solo si los resultados de las pruebas anteriores no están disponibles. Para sujetos de la cohorte metastásica con tumores ginecológicos, la positividad para el VPH se define mediante hibridación in situ, PCR en tiempo real o inmunohistoquímica (IHQ). La positividad para el VPH de alto riesgo incluye los siguientes subtipos: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68. Las pruebas de virus se realizarán retrospectivamente solo si los resultados de pruebas anteriores no están disponibles. Para los sujetos de las cohortes neoadyuvante y metastásica con positividad para virus con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello positivo, la positividad para el VPH se define mediante hibridación in situ de p16 de VPH, IHQ o secuenciación tumoral, y la IHQ de p16 de VPH debe interpretarse como positiva si > 70 % de tinción nuclear y citoplasmática fuerte y difusa es específica de las células tumorales. El estado positivo para el VPH puede obtenerse del tumor primario o del ganglio linfático metastásico. Para los sujetos de la cohorte neoadyuvante negativa para virus, la negatividad para el VPH debe documentarse mediante hibridación in situ de p16 de VPH, IHQ o secuenciación de tumores.
Los sujetos de la cohorte neoadyuvante pueden incluir aquellos con CCECC para quienes se planea la resección quirúrgica. Estos sujetos deben tener un diagnóstico reciente, de carcinoma de células escamosas o carcinoma indiferenciado de orofaringe confirmado histológicamente o citológicamente, y se debe haber determinado que los sujetos tienen enfermedad resecable. La biopsia puede haberse obtenido del tumor primario o del ganglio linfático metastásico. Además, estos sujetos deben tener lesiones primarias T2 o mayores, enfermedad ganglionar N2 o mayor y antecedentes de tabaquismo superior a 10 paquetes / año.
Los sujetos con cáncer de células escamosas cervicouterino, vulvar o vaginal de la cohorte neoadyuvante incluirán aquellos con cáncer cervical en estadio II a IVA que hayan planificado una estadificación quirúrgica o tratamiento con quimioterapia / radiación o aquellos con cáncer de vagina o vulvar en estadio II a IVA que hayan planificado una cirugía de intención curativa o quimioterapia / tratamiento de radiación.
Los sujetos con carcinoma de células de Merkel en la cohorte neoadyuvante deben tener un tumor susceptible de biopsia previa al tratamiento (con aguja gruesa); la biopsia posterior al tratamiento consistirá en la muestra operatoria. Además, los sujetos tendrán tumores resecables caracterizados como enfermedad en estadio NA-NIB con un tumor primario > 2 cm o de cualquier tamaño con metástasis en los ganglios linfáticos regionales palpables o metástasis en tránsito resecables, enfermedad en estadio IV con metástasis limitada resecable o enfermedad recurrente local / regional definida como carga total >1 cm de diámetro con enfermedad resecable definida por prácticas quirúrgicas locales o institucionales.
Los sujetos de la cohorte metastásica / recurrente incluirán sujetos con enfermedad metastásica progresiva o recurrente tratados con no más de dos terapias sistémicas previas. Estos sujetos tendrán una enfermedad medible por CT o MRI según los criterios RECIST 1.1 (la evaluación radiográfica del tumor debe realizarse dentro de los 35 días anteriores a la primera dosis). Los sujetos que rechazan activamente la quimioterapia u otras terapias estándar para el tratamiento de la enfermedad no resecable o metastásica (estadio III avanzado o estadio IV) también pueden incluirse en esta cohorte. Los sujetos de la cohorte metastásica / recurrente se seleccionarán entre los que tenían carcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica confirmada histológicamente (incluido el adenocarcinoma que surge de la parte inferior del esófago) que son positivos para el VEB; CCECC (de la cavidad oral, faringe, laringe) positivo para el VPH confirmado histológicamente no susceptible de terapia local con intención curativa (cirugía o radioterapia con o sin quimioterapia); cáncer cervicouterino, vulvar o vaginal positivo para el VPH confirmado histológicamente; carcinoma de células de Merkel confirmado histológicamente, incluidos aquellos sin tratamiento sistémico previo; y carcinoma nasofaríngeo positivo para el VEB confirmado histológicamente, excluyendo el carcinoma nasofaríngeo asociado al VPH y el carcinoma de células escamosas queratinizante (Tipo I de la OMS).
Los sujetos de ambas cohortes deberán tener 18 años o más y tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1. Los sujetos deben estar dispuestos a proporcionar tejido tumoral (muestra de biopsia de archivo fresca) para el análisis de expresión de PD-L1 y otros estudios correlativos de biomarcadores. La biopsia debe ser escisional, incisional o con aguja gruesa. Las aspiraciones con aguja fina son insuficientes.
Los sujetos con metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas serán excluidos del estudio, a menos que las metástasis cerebrales hayan sido tratadas y no haya evidencia de progresión por resonancia magnética durante al menos 4 semanas después de que se complete el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la administración del fármaco del estudio. Tampoco debe haber un requisito de dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg / día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
Además, los sujetos serán excluidos si se aplica alguno de los siguientes casos: cualquier trastorno médico grave o incontrolado que, en opinión del investigador, puede aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, altera la capacidad del sujeto para recibir la terapia de protocolo o interfiere con la interpretación de los resultados del estudio; enfermedad autoinmunitaria activa, conocida o sospechada (excluyendo vitíligo, diabetes mellitus de tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, o afecciones que no se espera que vuelvan a ocurrir en ausencia de un desencadenante externo); una afección que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco en estudio (se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal en ausencia de enfermedad autoinmunitaria activa); tumor primario o metástasis ganglionar fijada a la arteria carótida, base del cráneo o columna cervical; terapia previa con vacunas antitumorales experimentales, cualquier coestimulación de linfocitos T o vías de puntos de control, tal como anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, incluido ipilimumab u otros fármacos que se dirigen específicamente a los linfocitos T; las toxicidades atribuidas a una terapia anterior contra el cáncer distinta de alopecia y fatiga deben haberse resuelto a Grado 1 (NCI CTCAE versión 4) o al inicio antes de la administración del fármaco del estudio (se permite la inclusión de sujetos con toxicidades atribuidas a una terapia anterior contra el cáncer que no se espera que se resuelva y da lugar a secuelas duraderas, tal como neuropatía después de la terapia basada en platino); tratamiento previo con cualquier quimioterapia, radioterapia, productos biológicos para el cáncer o terapia en investigación dentro de los 28 días de la primera administración del tratamiento del estudio (los sujetos con productos citotóxicos o en investigación previos < 4 semanas antes del tratamiento pueden ser elegibles después de una discusión entre el investigador y el promotor, si las toxicidades del tratamiento anterior se han resuelto a Grado 1 (NCI CTCAE versión 4); y una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (sAg del VHB) o el virus de la hepatitis C (ácido ribonucleico o anticuerpos frente al VHC) que indica una infección aguda o crónica; historial conocido de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido; antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio, historial de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal; mujeres en edad fértil que estén embarazadas o amamantando o mujeres con una prueba de embarazo positiva en el momento de la inclusión antes de la administración del fármaco del estudio.
Diseño del estudio y tratamiento
Este estudio será un ensayo abierto, multicéntrico, de fase 1/2 para investigar la seguridad y la eficacia de nivolumab como agente único en tumores sólidos seleccionados positivos para virus y negativos para virus. La cohorte neoadyuvante incluirá 84 sujetos en 3 tipos de tumores (Fig. 1). Esta cohorte servirá para investigar la seguridad y la tolerabilidad de la administración de neoadyuvante nivolumab.
La inclusión para cada tipo de tumor en la cohorte neoadyuvante, se detendrá después de que se incorporen los 10 primeros sujetos para evaluar la seguridad y determinar el número de sujetos con retrasos en la quimioterapia / radiación (pacientes de GIN cuando corresponda) o quirúrgicos (pacientes con CCECC, CCM y GIN) de más de 4 semanas desde la fecha prevista (Fig. 1). Si > 3 de los primeros l0 sujetos para un solo tipo de tumor tienen retrasos de más de 4 semanas desde la fecha de cirugía planificada o la fecha de inicio planificada para la quimiorradiación debido a uno o más acontecimientos adversos relacionados con el sistema inmunitario por nivolumab especificados en la etiqueta, dicha cohorte de tumores específicos se cerrará. Los tipos de tumores restantes en la cohorte neoadyuvante no cerrarán la inclusión en caso de que el(los) tipo(s) de tumor(es) se cierre(n) debido a un retraso en la cirugía debido a nivolumab. Si los primeros 8 pacientes de un solo tipo de tumor no experimentan demora, no se requerirá una pausa en la inclusión.
La cohorte neoadyuvante incluirá 3 tipos de tumores: CCECC positivo para el VPH y negativo para el VPH, cánceres cervicouterino/vaginal/vulvar positivos para el VPH y carcinoma de células de Merkel asociado a poliomavirus. Los tipos de tumores de CCECC requerirán pruebas prospectivas (antes de la asignación del fármaco del estudio) de positividad del virus. Se incluirá a veintiún sujetos con CCECC positivos para virus y a 21 negativos para virus. Los otros tipos de tumores no requerirán pruebas de virus prospectivas para entrar, dada la alta infectividad (> 85 % de positividad). El grupo negativo para el virus servirá como grupo de control para el análisis biológico. Los sujetos tendrán una biopsia inicial, recibir 2 dosis planas de 240 mg de nivolumab mediante infusión intravenosa (IV) durante 30 minutos el día 1 y el día 15, seguida de una resección quirúrgica o quimioterapia / radiación (Fig. 1; Tabla 1). No se permite ninguna otra terapia prequirúrgica.
Tabla 1: Resumen de la dosificación de nivolumab
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Los sujetos seleccionados inicialmente tratados con nivolumab recibirán un tratamiento de referencia posterior. Después del tratamiento de referencia, los sujetos pueden recibir tratamiento recurrente de una dosis plana de 240 mg de nivolumab por vía intravenosa cada dos semanas hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad o interrupción del estudio (Tabla 1).
La cohorte recurrente/metastásica, comprenderá 115 sujetos en 5 tipos de tumores (Fig. 1). Esta cohorte servirá para evaluar la TRO evaluada por el investigador de la monoterapia con nivolumab.
La cohorte metastásica incluirá sujetos en el entorno metastásico o recurrente con su enfermedad. Esta cohorte estará compuesta por los 5 siguientes tipos de tumores: gástrico relacionado con el VEB, nasofaríngeo relacionado con el VEB, CCECC positivo para el VPH, cáncer cervicouterino/vulvar/vaginal positivo para el VPH y carcinoma de células de Merkel asociado a poliomavirus. Los tipos de tumores gástricos y CCECC requerirán pruebas prospectivas de positividad para el virus. Se administrará una dosis plana de 240 mg de nivolumab por vía intravenosa durante 30 minutos cada dos semanas hasta que la toxicidad o la progresión de la enfermedad sean inaceptables según lo definido por RECIST 1.1 (Tabla 1).
Evaluaciones
Las evaluaciones de seguridad basales incluirán un historial médico que se obtendrá para capturar las afecciones subyacentes relevantes. Las exploraciones basales deben incluir signos y síntomas, el peso, la altura, el estado funcional ECOG, la presión arterial (PA), la frecuencia cardíaca (FC), la temperatura, la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno por pulsioximetría en reposo y después de un esfuerzo deben realizarse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis. Los fármacos concomitantes también se recolectarán dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis y durante el tratamiento del estudio. Las evaluaciones de laboratorio de seguridad de referencia deben realizarse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis.
Se evaluará la seguridad de los sujetos si han recibido algún fármaco del estudio. Las evaluaciones de toxicidad se realizarán de forma continua durante la fase de tratamiento. Se realizarán evaluaciones durante el estudio que incluyen el peso, la altura, el estado funcional ECOG, la PA, la FC, la temperatura, la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno mediante pulsioxímetro en reposo y tras esfuerzo. También se realizarán evaluaciones de laboratorio de la seguridad durante el estudio.
El investigador evaluará la eficacia mediante imágenes tumorales para las decisiones de tratamiento del estudio en curso utilizando los criterios RECIST (Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos) 1.1.
Análisis estadístico
La determinación del tamaño de la muestra no se basará en el cálculo del poder estadístico. Para la cohorte neoadyuvante, los tipos de tumor CCECC contendrán 21 sujetos positivos para el VPH y 21 negativos para el VPH. CCM y los tipos de tumores de cánceres cervicouterino, vaginal o vulvar positivos para el VPH contendrán 21 sujetos cada uno. Un tamaño de muestra de 21 puede detectar, con una probabilidad superior al 66 % y al 89 %, un acontecimiento de seguridad que ocurre con una tasa de incidencia del 5 % y el 10 %, respectivamente. Suponiendo que el 10%, 15% y 20% para la tasa de respuesta patológica completa, un tamaño de muestra de 21 puede detectar, con una probabilidad superior al 89 %, 97 % y 99 %, al menos una respuesta patológica completa respectivamente.
Para la cohorte recurrente / metastásica, cada enfermedad o tipo de tumor específico en la cohorte recurrente / metastásica contendrá 23 sujetos. La Tabla 2 muestra las probabilidades de observar 0, 1 o 2 respondedores y > 3 respondedores suponiendo un 5 %, 20 % y 30 % de tasa de respuesta real de TRO. La Tabla 3 muestra el IC exacto del 95 % bilateral utilizando los métodos de Clopper-Pearson basadosen 3, 4 y 5 respondedores observados de 23 sujetos.
Tabla 2: Probabilidad de observar las respuestas dada la TRO real
Tasa de respuesta Probabilidad de observar 0,1 o 2 Probabilidad de observar > 3 real de TRO respuestas respuestas
5 % 89,5 % 10,5 %
20 % 13,3 % 86,7 %
30 % 1,6 % 98,4 %
Tabla 3: IC exacto del 95 % bilateral usando el método Clopper-Pearson basado en el número de respuestas observadas de 23 sujetos
El número de respuestas 3 4 5 observadas
Tasa de respuesta observada 3/23 (13,0 %) 4/23 (17,4 %) 5/23 (21,7 %) IC del 95 % exacto (2,8%, 33,6%) (5,0%, 38,8%) (7,5%, 43,7%) Criterios de valoración y análisis
El objetivo principal de la cohorte neoadyuvante es la evaluación de la seguridad. Todos los acontecimientos adversos registrados se enumerarán y tabularán mediante sistema de clasificación de órganos, término preferente y cohorte / grupo y se codificarán de acuerdo con la versión más actual del MedDRA (siglas del inglés Medical Dictionary for Regulatory Activities, diccionario médico para actividades de registro farmacéutico). Se revisará la incidencia de acontecimientos adversos para determinar su posible significado e importancia clínica. Las constantes vitales y los resultados de las pruebas de laboratorio clínico se enumerarán y resumirán por cohorte / grupo. Se enumerarán todos los hallazgos significativos de la exploración física y los resultados de las pruebas de laboratorio clínico. Se revisará la incidencia de las reacciones a la perfusión para evaluar la seguridad y tolerabilidad de tiempos de perfusión reducidos para nivolumab. La proporción de sujetos en la cohorte de biopsia / neoadyuvante con cirugía demorada > 4 semanas debido a un AA relacionado con el fármaco se informará para cada tipo de tumor.
El objetivo principal de la cohorte metastásica / recurrente es la determinación de la TRO evaluada por el investigador, definida como el número de sujetos con una mejor respuesta global (RGM) de respuesta completa confirmada (RC) o respuesta parcial (RP) dividido por el número de sujetos tratados. RGM se define como la designación de mejor respuesta registrada entre la fecha de la primera dosis y la fecha de la progresión inicial del tumor documentada objetivamente según la evaluación del investigador utilizando los criterios RECIST 1.1 o la fecha de la última fecha de evaluación del tumor antes de la terapia posterior.
El investigador evaluó la TRO en la cohorte metastásica se resumirá mediante las tasas de respuesta binomial y sus correspondientes IC del 95 % exactos bilaterales utilizando el método Clopper-Pearson. El DOR se resumirá en sujetos que logran una RP o RC confirmada. El DOR se define como el tiempo desde la primera respuesta confirmada (RC o RP) hasta la fecha de la progresión inicial del tumor documentada objetivamente según lo determinado por la evaluación del investigador utilizando los criterios RECIST 1.1 o muerte por cualquier causa, lo que se produzca en primer lugar. Para sujetos que ni progresan ni mueren, el DOR será censurado en la fecha de su última evaluación tumoral evaluable. El DOR solo se evaluará en sujetos con respuesta objetiva de RC o RP.
El tiempo transcurrido hasta la distribución del acontecimiento se calculará utilizando técnicas de Kaplan Meier. Esto se hará para la SLP (según las evaluaciones de los investigadores) y la SG. La mediana de la SLP o la SG junto con el IC del 95 % se construirá basándose en un IC transformado log-log para la función de superviviente. En algunos puntos temporales fijos, las tasas se obtendrán de la estimación de Kaplan Meier y el intervalo de confianza correspondiente se obtendrá basándose en la fórmula de Greenwood de derivación de varianza y en la transformación log-log aplicada a la función de superviviente.
Los efectos farmacodinámicos de nivolumab sobre biomarcadores seleccionados se evaluarán mediante datos estadísticos resumidos y cambios correspondientes (o cambios porcentuales) frente al valor basal tabulados por tiempo y cohorte. Además, la evolución temporal de los resultados de los biomarcadores se investigará gráficamente, mediante gráficos resumidos o gráficos de sujetos individuales. Si hay indicios de una tendencia farmacodinámica significativa, para caracterizar el patrón de cambio a lo largo del tiempo se pueden utilizar métodos tales como modelos lineales mixtos. La posible asociación entre el nivel de expresión de PD-L1 (IHQ) y las medidas de eficacia clínica se evaluará mediante la prueba exacta de Fisher u otra metodología según corresponda.
Las posibles asociaciones de varias medidas de biomarcadores con la exposición farmacocinética, las medidas de seguridad y eficacia clínica, se investigarán en función de la disponibilidad de datos. Para evaluar estas asociaciones se pueden utilizar métodos tales como, pero sin limitación, regresión logística y resúmenes gráficos.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo, que se une específicamente a un receptor de muerte programada 1 (PD-1) o al ligando de muerte programada 1 (PD-L1) e inhibe la actividad de PD-1, para su uso en un método para tratar a un sujeto afectado con un tumor derivado de un cáncer de cabeza y cuello de carcinoma de células escamosas (CCECC) positivo para el virus del papiloma humano (VPH), que comprende administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo o de la porción de unión al antígeno del mismo, en donde el sujeto está identificado como positivo para el VPH.
2. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo para el uso de la reivindicación 1, en donde el CCECC positivo para el VPH comprende un tumor que expresa una o más proteínas derivadas de un VPH o comprende una secuencia de nucleótidos que codifica la una o más proteínas.
3. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo para el uso de la reivindicación 2, en donde la una o más proteínas derivadas de un VPH comprenden p16, Ki-67, ciclina D1, p53, ProEx C, E6, E7 o cualquier combinación de las mismas.
4. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el VPH incluye los subtipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 del VPH o cualquier combinación de los mismos.
5. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde más de aproximadamente el 70 % de las células tumorales muestran una tinción nuclear y citoplasmática fuerte y difusa mediante una inmunohistoquímica contra p16.
6. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el tumor expresa además PD-L1.
7. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano o una porción del mismo.
8. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el anticuerpo comprende una región constante de cadena pesada que es de un isotipo IgG1 o IgG4 humano.
9. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el anticuerpo es nivolumab o pembrolizumab.
10. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo para el uso de la reivindicación 9, en donde el anticuerpo se administra a una dosis de al menos aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal o de 240 mg una vez aproximadamente cada 2 semanas.
11. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el anticuerpo se une específicamente a PD-L1.
12. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo para el uso de la reivindicación 11, en donde el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en MPDL3280A, durvalumab y avelumab.
13. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el método comprende además la administración de uno o más agentes anticancerosos adicionales.
14. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo para el uso de la reivindicación 13, en donde el agente anticanceroso se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un CtlA-4 e inhibe la actividad de CTLA-4, una quimioterapia, una quimioterapia doble basada en platino, un inhibidor de la tirosina cinasa, un inhibidor anti-VEGF o cualquier combinación de los mismos.
15. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el sujeto recibió uno o más agentes anticancerosos antes de la administración del anticuerpo.
16. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo para el uso de la reivindicación 15, en donde el uno o más agentes anticancerosos no fueron eficaces en el tratamiento del tumor.
17. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo para el uso de la reivindicación 16, en donde el uno o más agentes anticancerosos comprenden una terapia basada en platino.
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