ES2897964T3 - Uso del anticuerpo anti-PD-1 en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal - Google Patents

Abstract

Nivolumab para su uso en un método de tratamiento de un tumor de cáncer colorrectal en un sujeto, en donde el tumor presenta un grado elevado de inestabilidad de microsatélites ("MSI-H"), en donde al sujeto se le administra nivolumab a una dosis de aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal en combinación con ipilimumab a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal una vez cada tres semanas aproximadamente.

Description

DESCRIPCIÓN

Uso del anticuerpo anti-PD-1 en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nivolumab para su uso en métodos para tratar un tumor procedente de un cáncer colorrectal que presenta un grado elevado de inestabilidad de microsatélites (MSI-H, del inglés "high degree of microsatellite instability") en un sujeto que lo necesita. Nivolumab se administra en combinación con ipilimumab. En algunas realizaciones, el cáncer colorrectal es cáncer rectal, cáncer de colon o cualquier combinación de los mismos.

Antecedentes de la invención

Los cánceres humanos albergan numerosas alteraciones genéticas y epigenéticas, generando neoantígenos potencialmente reconocibles por el sistema inmunitario (Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74). El sistema inmunitario adaptativo, compuesto por linfocitos T y B, tiene un poderoso potencial antineoplásico, con una amplia capacidad y exquisita especificidad para responder a diversos antígenos tumorales. Además, el sistema inmunitario demuestra una considerable plasticidad y un componente de memoria. El aprovechamiento exitoso de todos estos atributos del sistema inmunitario adaptativo haría que la inmunoterapia fuera única entre todas las modalidades de tratamiento del cáncer.

Hasta hace poco, la inmunoterapia contra el cáncer ha centrado un esfuerzo sustancial en enfoques que mejoran las respuestas inmunitarias antitumorales mediante la transferencia adoptiva de células efectoras activadas, inmunización contra antígenos relevantes o proporcionar agentes inmunoestimuladores no específicos, tales como citocinas. En la última década, sin embargo, se han iniciado intensos esfuerzos para desarrollar inhibidores específicos de la vía de puntos de control inmunitario para proporcionar nuevos enfoques inmunoterapéuticos para el tratamiento del cáncer, incluyendo el desarrollo de un anticuerpo (Ac), ipilimumab (YERVOY®), que se une a CTLA-4 y lo inhibe para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado (Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363:711-23) y el desarrollo de anticuerpos tales como nivolumab y pembrolizumab (anteriormente lambrolizumab; USAN Council Statement, 2013) que se unen de manera específica al receptor de muerte programada 1 (PD-1, del inglés "Programmed Death -1") y bloquean la vía PD-1/PD-1 inhibidora del ligando (Topalian et al. N Engl J Med 366:2443-54 (2012a); Topalian et al. Curr Opin Immunol 24:207-12 (2012b); Topalian et al. J Clin Oncol 32(10): 1020-30 (2014); Hamid et al. N Engl JMed 369:134-144 (2013); Hamid y Carvajal Expert Opin Biol Ther 13(6):847-61 (2013); McDermott y Atkins Cancer Med 2(5):662-73(2013)).

Nivolumab (anteriormente denominado 5C4, BMS-936558, MDX-1106 u ONO-4538) es un anticuerpo inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 IgG4 (S228P) completamente humano que evita selectivamente la interacción con los ligandos de PD-1 (PD-L1 y PD-L2), bloqueando así la regulación por disminución de las funciones antitumorales de los linfocitos T (patente de Estados Unidos n.° 8.008.449; Wang et al., (2014) Cancer Immunol Res 2:846-56). Nivolumab ha mostrado actividad en varios tumores sólidos avanzados, incluido el carcinoma de células renales (adenocarcinoma renal o hipernefroma), el melanoma y el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) (Topalian et al., (2012) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian et al., (2014) J Clin Oncol 32:1020-30; Drake et al., (2013) BJU Int 112:1-17; Ansell et al., (2015) Blood 126:583 [Abstract]; publicación PCT n.°WO 2013/173223).

El cáncer colorrectal es el tercer tipo de cáncer más común en hombres y mujeres en los EE. UU. (Véase http://www.cancer.gov/types/colorectal, visitado por última vez el 9 de diciembre de 2015). La mayoría de los cánceres colorrectales son adenocarcinomas. Algunos cánceres colorrectales están asociados a un grado elevado de inestabilidad de microsatélites (MSI-H), que resulta de una reparación alterada de emparejamientos incorrectos del ADN. En particular, los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) deficiente en reparación de emparejamientos incorrectos del ADN/inestabilidad de microsatélites elevada (dMMR/MSI-H, del inglés "DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high") (~5 % de los pacientes) tienen menos probabilidades de beneficiarse de la quimioterapia convencional que los pacientes con CCRm MMR competente (pMMR, del inglés "proficient MMR"). El CCR dMMR-MSI-H se asocia a una elevada carga mutacional y es particularmente susceptible al bloqueo del inhibidor de puntos de control inmunitario.

La terapia dirigida de múltiples vías moleculares no redundantes que regulan las respuestas inmunitarias puede mejorar la inmunoterapia antitumoral. Sin embargo, no todas las terapias son aceptables. Sigue existiendo una necesidad de terapias con un perfil de seguridad aceptable y elevada eficacia que mejoren las respuestas inmunitarias antitumorales en comparación con la monoterapia y otras combinaciones de inmunoterapia. Le et al. (N. Engl. J. Med.

372(26):2509-20 (2015)) y la publicación internacional n.°WO 2016/077553 proporcionan los resultados de un ensayo clínico dirigido al tratamiento de pacientes con carcinoma metastásico progresivo con o sin cáncer colorrectal deficiente en reparación de emparejamientos incorrectos utilizando pembrolizumab. Asimismo, el documento NCT02060188 (clinicaltrials.gov) describe un ensayo clínico de fase 2 de nivolumab o combinaciones de nivolumab en cáncer de colon recurrente y metastásico con microsatélites elevados (MSI-H) y sin MSI-H.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere en un primer aspecto a nivolumab para su uso en un método para tratar a un sujeto que padece un tumor procedente de un cáncer colorrectal que presenta un grado elevado de inestabilidad de microsatélites (MSI-H), en donde al sujeto se le administra nivolumab a una dosis de aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal en combinación con el anticuerpo anti-CTLA-4 ipilimumab a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal una vez cada tres semanas aproximadamente. El nivolumab es un anticuerpo que se une de manera específica al receptor de muerte programada 1 (PD-1) e inhibe la actividad de PD-1 ("anticuerpo anti-PD-1"). Ipilimumab es un anticuerpo que se une de manera específica al antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4, del inglés "Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4") e inhibe la actividad del CTLA-4 ("anticuerpo anti-CTLA-4").

En algunas realizaciones, el cáncer colorrectal es cáncer rectal, cáncer de colon o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se administra mientras se observe un beneficio clínico o hasta que se produzca una toxicidad incontrolable o una progresión de la enfermedad.

En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 se administra mientras se observe un beneficio clínico o hasta que se produzca una toxicidad incontrolable o una progresión de la enfermedad.

En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se formulan para administración intravenosa. En determinadas realizaciones, los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se administran de manera secuencial. En una realización, los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se administran con 30 minutos de diferencia entre sí. En una realización, el anticuerpo anti-PD-1 se administra antes que el anticuerpo anti-CTLA-4. En otra realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 se administra antes que el anticuerpo anti-PD-1. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CTLA-4 se administran de manera simultánea en composiciones separadas. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CTLA-4 se mezclan como una composición única para la administración simultánea.

En determinadas realizaciones, el sujeto tiene un tumor que expresa PD-L1, PD-L2 o ambos. En las realizaciones, el sujeto presenta una supervivencia sin progresión de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses, al menos aproximadamente un año, al menos aproximadamente dieciocho meses, al menos aproximadamente dos años, al menos aproximadamente tres años, al menos aproximadamente cuatro años o al menos aproximadamente cinco años después de la administración inicial.

La presente invención se refiere en un segundo aspecto a un kit para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece un tumor procedente de un cáncer colorrectal de acuerdo con el primer aspecto de la invención, comprendiendo el kit: (a) nivolumab; (b) ipilimumab.

De acuerdo con la invención, el sujeto tiene un tumor con inestabilidad de microsatélites elevada (MSI-H). Determinadas realizaciones comprenden además medir el estado de los microsatélites de un tumor antes de la administración de nivolumab y/o ipilimumab. En una realización, el sujeto padece cáncer colorrectal. En otra realización, el sujeto padece cáncer de colon. En otra realización más, el sujeto padece cáncer rectal.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra un esquema de estudio para pacientes con cáncer colorrectal con microsatélites estables (MSS, del inglés "microsatellite stable") que recibieron 1 mg/kg de nivolumab en combinación con 3 mg/kg de ipilimumab o 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab.

La figura 2 muestra un esquema de estudio para pacientes con cáncer colorrectal con inestabilidad de microsatélites elevada (MSI-H) que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia o 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab.

La figura 3 muestra las respuestas objetivas evaluadas por el investigador de pacientes con cáncer colorrectal MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia.

La figura 4 muestra las respuestas objetivas evaluadas por el investigador de pacientes con cáncer colorrectal MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab.

Las figuras 5A y 5B muestran la mejor reducción en el tamaño de la lesión diana para los pacientes con cáncer colorrectal MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia (Figura 5A) en comparación con los pacientes con cáncer colorrectal MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab (Figura 5B).

La figura 6 muestra la supervivencia sin progresión evaluada por el investigador de los pacientes con cáncer colorrectal MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia o 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab.

La figura 7 muestra la supervivencia global de los pacientes con cáncer colorrectal MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia o 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab.

La figura 8 muestra un esquema de estudio para pacientes con cáncer colorrectal metastásico deficiente en reparación de emparejamientos incorrectos del ADN/inestabilidad de microsatélites elevada (dMMR/MSI-H) que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia o terapia combinada de 3 mg/kg de nivolumab 1 mg/kg de ipilimumab.

La figura 9 muestra la mejor reducción desde el valor inicial en el tamaño de la lesión diana para pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H que recibieron monoterapia con nivolumab en un estudio de casos clínicos extendido.

La figura 10 muestra la mejor reducción desde el valor inicial en el tamaño de la lesión diana para pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H que recibieron terapia combinada de nivolumab ipilimumab. La figura 11 muestra el cambio en la carga tumoral a lo largo del tiempo para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H que recibieron terapia combinada de nivolumab ipilimumab.

Las figuras 12A y 12B muestran la supervivencia sin progresión (SSP) por evaluación del investigador (Figura 12A) y la supervivencia general (SG) por evaluación del investigador (Figura 12B) para pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H que recibieron terapia combinada de nivolumab ipilimumab.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a nivolumab para su uso en métodos para tratar un cáncer colorrectal en un sujeto, en donde el cáncer colorrectal presenta un grado elevado de inestabilidad de microsatélites (MSI-H), en donde al sujeto se le administra nivolumab a una dosis de aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal en combinación con ipilimumab a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal una vez cada tres semanas aproximadamente. En algunas realizaciones, el cáncer colorrectal es cáncer rectal, cáncer de colon o cualquier combinación de los mismos.

Términos

Con el fin de que se pueda entender más fácilmente la presente divulgación, en primer lugar, se definen determinados términos. Como se usa en la presente solicitud, excepto que se indique expresamente lo contrario en el presente documento, cada uno de los siguientes términos tendrá el significado que se establece a continuación. Se establecen definiciones adicionales en toda la solicitud.

La expresión "y/o" cuando se usa en el presente documento debe tomarse como divulgación específica de cada una de las dos características o componentes especificados con o sin la otra. Por consiguiente, la expresión "y/o" como se usa en una expresión tal como "A y/o B" del presente documento pretende incluir "A y B", "A o B", "A" (solo) y "B" (solo). De forma análoga, la expresión "y/o" como se usa en una expresión tal como "A, B y/o C" pretende abarcar cada uno de los siguientes aspectos: A, B y C; A, B o C; A o C; A o B; B o C; A y C; A y B; B y C; A (solo); B (solo); y C (solo).

Se entiende que dondequiera que se describa en el presente documento aspectos con el lenguaje "que comprenden", se proporcionan también aspectos análogos descritos en términos de "que consisten en" y/o "que consisten esencialmente en".

A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto habitual en la materia con la que se relaciona la presente divulgación. Por ejemplo, el Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2.a ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3.a ed., 1999, Academic Press; y el Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revisado, 2000, Oxford University Press, proporcionan al experto un diccionario general de muchos de los términos usados en la presente divulgación.

Las unidades, los prefijos y los símbolos se indican en su forma aceptada del Sistema Internacional de Unidades (SI). Los intervalos numéricos incluyen los números que definen el intervalo. Los títulos proporcionados en el presente documento no son limitaciones de los diversos aspectos de la divulgación, que se pueden obtener por referencia a la memoria descriptiva en su conjunto. En consecuencia, los términos definidos inmediatamente a continuación se definen con más detalle por referencia a la memoria descriptiva en su totalidad.

"Administrar" se refiere a la introducción física de un agente terapéutico a un sujeto, usando cualquiera de los diversos métodos y sistemas de administración conocidos por los expertos en la materia. Las vías de administración ilustrativas para el anticuerpo anti-PD-1 incluyen intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, espinal u otras vías de administración parenterales, por ejemplo, mediante inyección o infusión. La expresión "administración parenteral", tal como se usa en el presente documento, significa modos de administración diferentes de la administración entérica y tópica, normalmente, mediante inyección, e incluye, sin limitación, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intralinfática, intralesional, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, epidural e intraesternal e infusión, así como electroporación in vivo. Se puede administrar un agente terapéutico por vía no parenteral o por vía oral. Otras vías no parenterales incluyen una vía de administración tópica, epidérmica o mucosa, por ejemplo, intranasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica. La administración también se puede realizar, por ejemplo, una vez, una pluralidad de veces y/o durante uno o más períodos prolongados.

Un "acontecimiento adverso" (AA), como se usa en el presente documento, es cualquier signo desfavorable y generalmente no intencionado o indeseable (incluido un hallazgo anómalo de laboratorio), síntoma, enfermedad asociada al uso de un tratamiento médico. Un tratamiento médico puede tener uno o más AA asociados y cada AA puede tener el mismo nivel de gravedad o diferente. La referencia a métodos capaces de "alterar los acontecimientos adversos" significa un régimen de tratamiento que disminuye la incidencia y/o gravedad de uno o más AA asociados al uso de un régimen de tratamiento diferente.

Un "anticuerpo" (Ac) incluirá, sin limitación, una glucoproteína inmunoglobulina que se une específicamente a un antígeno y comprende al menos dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro, o una porción de unión a antígeno de la misma. Cada cadena H comprende una región variable de cadena pesada (abreviada en el presente documento como V^h) y una región constante de cadena pesada. La región constante de la cadena pesada comprende al menos tres dominios constantes, C^hi, C^h2 y C^h3. Cada cadena ligera comprende una región variable de cadena ligera (abreviada en el presente documento como V^l) y una región constante de cadena ligera. La región constante de cadena ligera comprende un dominio constante, C^l. Las regiones V^h y V^l pueden subdividirse además en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR, del inglés "complementarity determining regions"), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco (FR, del inglés "framework regions"). Cada V^h y V^l comprende tres CDR y cuatro FR, dispuestas desde el extremo amino hasta el extremo carboxilo en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 y FR4. Las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras contienen un dominio de unión que interacciona con un antígeno. Las regiones constantes de los anticuerpos pueden mediar en la unión de la inmunoglobulina con los tejidos o factores del hospedador, incluyendo varias células del sistema inmunitario (por ejemplo, células efectoras) y el primer componente (C1q) del sistema del complemento clásico.

Una inmunoglobulina puede provenir de cualquiera de los isotipos comúnmente conocidos, incluyendo, pero sin limitación, IgA, IgA secretora, IgG e IgM. Las subclases de IgG también son bien conocidas por los expertos en la materia e incluyen, pero sin limitación, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 humanas. "Isotipo" se refiere a la clase o subclase de anticuerpo (por ejemplo, IgM o IgG1) que está codificada por los genes de la región constante de la cadena pesada. El término "anticuerpo" incluye, a modo de ejemplo, tanto anticuerpos de origen natural como de origen no natural; anticuerpos monoclonales y policlonales; anticuerpos quiméricos y humanizados; anticuerpos humanos o no humanos; anticuerpos completamente sintéticos; y anticuerpos de cadena sencilla. Un anticuerpo no humano puede humanizarse por métodos recombinantes para reducir su inmunogenia en el ser humano. Cuando no se indique expresamente, y a menos que el contexto indique lo contrario, el término "anticuerpo" también incluye un fragmento de unión a antígeno o una porción de unión a antígeno de cualquiera de las inmunoglobulinas mencionadas anteriormente e incluye un fragmento o porción monovalente y una divalente y un anticuerpo de cadena sencilla.

Un "anticuerpo aislado" se refiere a un anticuerpo que está sustancialmente libre de otros anticuerpos que tienen diferentes especificidades antigénicas (por ejemplo, un anticuerpo aislado que se une específicamente a PD-1 está sustancialmente libre de anticuerpos que se unen específicamente a antígenos distintos de PD-1). Un anticuerpo aislado que se une específicamente a PD-1 puede, sin embargo, tener reactividad cruzada con otros antígenos, tales como moléculas de PD-1 de otras especies. Además, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otro material celular y/o agentes químicos.

La expresión "anticuerpo monoclonal" ("AcM") se refiere a una preparación de origen no natural de moléculas de anticuerpo de composición molecular sencilla, es decir, moléculas de anticuerpo cuyas secuencias primarias son esencialmente idénticas y que muestran una especificidad y afinidad de unión únicas para un epítopo particular. Un anticuerpo monoclonal es un ejemplo de un anticuerpo aislado. Los anticuerpos monoclonales pueden producirse por técnica de hibridoma, recombinante, transgénica u otras conocidas por los expertos en la materia.

Un anticuerpo "humano" (AcMh) se refiere a un anticuerpo que tiene regiones variables en las que tanto las regiones marco como las CDR proceden de secuencias de inmunoglobulinas de la línea germinal humana. Por otra parte, si el anticuerpo contiene una región constante, la región constante también procede de las secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. Los anticuerpos humanos de la divulgación pueden incluir restos de aminoácidos no codificados por las secuencias de inmunoglobulinas de la línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica de sitio in vitro o mediante mutación somática in vivo). Sin embargo, la expresión "anticuerpo humano", como se usa en el presente documento, no pretende incluir anticuerpos en los que secuencias de CDR procedentes de la línea germinal de otra especie de mamífero, tal como un ratón, se han injertado en secuencias marco humanas. Las expresiones anticuerpos "humanos" y anticuerpos "completamente humanos" se usan como sinónimos.

Un "anticuerpo humanizado" se refiere a un anticuerpo en el que algunos, la mayoría o todos los aminoácidos fuera de las CDR de un anticuerpo no humano se reemplazan por los aminoácidos correspondientes procedentes de inmunoglobulinas humanas. En una realización de una forma humanizada de un anticuerpo, algunos, la mayoría o todos los aminoácidos fuera de las CDR se han reemplazado por aminoácidos de inmunoglobulinas humanas, mientras que algunos, la mayoría o todos los aminoácidos dentro de una o más CDR permanecen sin cambios.

Pequeñas adiciones, eliminaciones, inserciones, sustituciones o modificaciones de aminoácidos son permisibles siempre que no anulen la capacidad del anticuerpo para unirse a un antígeno en particular. Un anticuerpo "humanizado" conserva una especificidad antigénica similar a la del anticuerpo original. En algunas realizaciones, las

CDR de un anticuerpo humanizado contienen CDR de un anticuerpo de mamífero no humano. En otras realizaciones, las CDR de un anticuerpo humanizado contienen CDR de un anticuerpo sintético genomanipulado.

Un "anticuerpo quimérico" se refiere a un anticuerpo en el que las regiones variables proceden de una especie y las regiones constantes proceden de otra especie, tal como un anticuerpo en el que las regiones variables proceden de un anticuerpo de ratón y las regiones constantes proceden de un anticuerpo humano.

Un anticuerpo "antiantígeno" se refiere a un anticuerpo que se une específicamente al antígeno. Por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 se une específicamente a PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4 se une específicamente a CTLA-4.

Una "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo (también llamada "fragmento de unión a antígeno") se refiere a uno o más fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad para unirse específicamente al antígeno unido por el anticuerpo completo.

Un "cáncer" se refiere a un amplio grupo de diversas enfermedades caracterizadas por el crecimiento incontrolado de células anómalas en el cuerpo. Un "cáncer" o "tejido canceroso" puede incluir un tumor. La división y el crecimiento celular no regulados dan como resultado la formación de tumores malignos que invaden los tejidos vecinos y también pueden hacer metástasis en partes distantes del cuerpo a través del sistema linfático o del torrente sanguíneo.

Después de la metástasis, se puede decir que los tumores distales "proceden" del tumor original anterior a la metástasis. Por ejemplo, un "tumor procedente de" un cáncer colorrectal se refiere a un tumor que es el resultado de un cáncer colorrectal metastatizado. Debido a que el tumor distal procede del tumor antes de la metástasis, el tumor "procedente de" también puede comprender el tumor antes de la metástasis, por ejemplo, un tumor procedente de un cáncer colorrectal puede comprender un cáncer colorrectal.

"Antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos" (CTLA-4) se refiere a un receptor inmunoinhibidor que pertenece a la familia de CD28. CTLA-4 se expresa exclusivamente en linfocitos T in vivo y se une a dos ligandos, CD80 y CD86 (también llamados B7-1 y B7-2, respectivamente). El término "CTLA-4", tal como se usa en el presente documento, incluye

CTLA-4 humano (hCTLA-4), variantes, isoformas y homólogos de especies de hCTLA-4, y análogos que tienen al menos un epítopo común con hCTLA-4. La secuencia completa de hCTLA-4 se puede encontrar con el N.° de registro de GenBank AAB59385.

El término "inmunoterapia" se refiere al tratamiento de un sujeto afectado por, o está en riesgo de contraer o padecer una recidiva de, una enfermedad mediante un método que comprende inducir, potenciar, suprimir o modificar de otro modo una respuesta inmunitaria.

El "tratamiento" o "terapia" de un sujeto se refiere a cualquier tipo de intervención o proceso realizado en, o la administración de un agente activo a, el sujeto con el objetivo de invertir, aliviar, mejorar, inhibir, ralentizar o prevenir la aparición, progresión, desarrollo, gravedad o recidiva de un síntoma, complicación o afección o indicios bioquímicos asociados a una enfermedad.

"positivo para PD-L1" o "positivo para PD-L2", como se usa en el presente documento, se puede usar de manera indistinta con "expresión de PD-L1 y/o PD-L2 de al menos aproximadamente un 1 %". En una realización, la expresión de PD-L1 y/o PD-L2 se puede utilizar mediante cualquiera de los métodos conocidos en la materia. En otra realización, la expresión de PD-L1 y/o PD-L2 se mide mediante una hibridación in situ automatizada (IHC). Por lo tanto, un tumor positivo para PD-L1 y/o PD-L2 puede tener al menos aproximadamente un 1 %, ximadamente un 2 %, al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 % o al m adamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente , al menos aproximadamente un 40 menos aproximadamente u

50 %, al menos aproximadamente , al menos aproximadamente un 70 menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente

, al menos aproximadamente un 85 menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 95 % o aproxi el 100 % de las células tumorales que expresan PD-L1 y/o PD-L2 según se mide mediante una IHC automatizada. En determinadas realizaciones, "Positivo para PD-L1" significa que hay al menos 100 células que expresan PD-L1 en la superficie de las células. En otras realizaciones, "Positivo para PD-L2" significa que hay al menos 100 células que expresan PD-L2 en la superficie de las células.

"Muerte programada 1 (PD-1)" se refiere a un receptor inmunoinhibidor que pertenece a la familia del CD28. PD-1 se expresa predominantemente en linfocitos T previamente activados in vivo y se une a dos ligandos, PD-L1 y PD-L2. El término "PD-1", como se usa en el presente documento, incluye PD-1 humana (hPD-1), variantes, isoformas y homólogos de especies de hPD-1, y análogos que tienen al menos un epítopo común con hPD-1. La secuencia completa de hPD-1 se puede encontrar con el número de registro de GenBank U64863.

El "ligando de muerte programada 1 (PD-L1)" es uno de los dos ligandos de glucoproteína de la superficie celular para

PD-1 (el otro es PD-L2) que regula negativamente la activación de los linfocitos T y la secreción de citocinas al unirse a PD-1. El término "PD-L1", como se usa en el presente documento, incluye PD-L1 humano (hPD-L1), variantes, isoformas y homólogos de especies de hPD-L1, y análogos que tienen al menos un epítopo común con hPD-L1. La secuencia completa de hPD-L1 se puede encontrar con el número de registro de GenBank Q9NZQ7.

Un "sujeto" incluye cualquier animal humano o no humano. La expresión "animal no humano" incluye, pero sin limitación, vertebrados tales como primates no humanos, ovejas, perros y roedores tales como ratones, ratas y cobayas. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosificación terapéuticamente eficaz" de un fármaco o agente terapéutico es cualquier cantidad del fármaco que, cuando se usa en solitario o en combinación con otro agente terapéutico, protege a un sujeto contra la aparición de una enfermedad o promueve la regresión de la enfermedad evidenciada por una disminución en la gravedad de los síntomas de la enfermedad, un aumento en la frecuencia y la duración de los periodos libres de síntomas de la enfermedad, o una prevención del deterioro o discapacidad debido a la enfermedad. La capacidad de un agente terapéutico para promover la regresión de la enfermedad se puede evaluar usando diversos métodos conocidos por el profesional experto, tal como en sujetos humanos durante ensayos clínicos, en sistemas de modelos animales que predicen la eficacia en seres humanos o ensayando la actividad del agente en ensayos in vitro.

Como se usa en el presente documento, "dosis subterapéutica" significa una dosis de un compuesto terapéutico (por ejemplo, un anticuerpo) que es inferior a la dosis habitual o típica del compuesto terapéutico cuando se administra solo para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa (por ejemplo, cáncer).

A modo de ejemplo, un "agente antineoplásico" promueve la regresión del cáncer en un sujeto. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco promueve la regresión del cáncer hasta el punto de eliminar el cáncer. "Promover la regresión del cáncer" significa que la administración de una cantidad eficaz del fármaco, solo o en combinación con un agente antineoplásico, da como resultado una reducción en el crecimiento o el tamaño del tumor, necrosis del tumor, una reducción en la gravedad de al menos un síntoma de la enfermedad, un aumento en la frecuencia y la duración de los periodos libres de síntomas de la enfermedad, o una prevención del deterioro o discapacidad debido a la enfermedad. Asimismo, los términos "eficaz" y "eficacia", con respecto a un tratamiento, incluyen tanto eficacia farmacológica como seguridad fisiológica. La eficacia farmacológica se refiere a la capacidad del fármaco para promover la regresión del cáncer en el paciente. La seguridad fisiológica se refiere al nivel de toxicidad u otros efectos fisiológicos adversos a nivel celular, de órgano y/o de organismo (efectos adversos) que resultan de la administración del fármaco.

A modo de ejemplo para el tratamiento de tumores, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antineoplásico inhibe el crecimiento celular o el crecimiento tumoral en al menos aproximadamente un 10%, en al menos aproximadamente un 20 %, en al menos aproximadamente un 30 %, en al menos aproximadamente un 40 %, en al menos aproximadamente un 50 %, en al menos aproximadamente un 60 %, en al menos aproximadamente un 70 %, en al menos aproximadamente un 80 %, en al menos aproximadamente un 90 % o aproximadamente el 100 % en relación con los sujetos no tratados.

En otras realizaciones de la divulgación, se puede observar regresión tumoral y continúa durante un período de al menos aproximadamente 20 días, al menos aproximadamente 30 días, al menos aproximadamente 40 días, al menos aproximadamente 50 días o al menos aproximadamente 60 días. A pesar de estas mediciones finales de la eficacia terapéutica, la evaluación de los fármacos inmunoterapéuticos también debe tener en cuenta los patrones de respuesta "relacionados con el sistema inmunitario".

Un patrón de respuesta "relacionado con el sistema inmunitario" se refiere a un patrón de respuesta clínica observado con frecuencia en pacientes con cáncer tratados con agentes inmunoterapéuticos que producen efectos antitumorales induciendo respuestas inmunitarias específicas del cáncer o modificando los procesos inmunitarios naturales. Este patrón de respuesta se caracteriza por un efecto terapéutico beneficioso que sigue a un aumento inicial en la carga tumoral o la aparición de nuevas lesiones, que en la evaluación de los agentes quimioterapéuticos tradicionales se clasificarían como progresión de la enfermedad y serían sinónimo de fracaso del fármaco. En consecuencia, la evaluación adecuada de los agentes inmunoterapéuticos puede requerir una monitorización a largo plazo de los efectos de estos agentes sobre la enfermedad diana.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco incluye una "cantidad profilácticamente eficaz", que es cualquier cantidad del fármaco que, cuando se administra solo o en combinación con un agente antineoplásico a un sujeto en riesgo de desarrollar un cáncer (por ejemplo, un sujeto que tiene una afección premaligna) o de sufrir una recidiva del cáncer, inhibe el desarrollo o la recidiva del cáncer. En algunas realizaciones, la cantidad profilácticamente eficaz previene el desarrollo o la recidiva del cáncer por completo. "Inhibir" el desarrollo o la recidiva de un cáncer significa disminuir la probabilidad de desarrollo o recidiva del cáncer o prevenir el desarrollo o la recidiva del cáncer por completo.

La expresión "dosis basada en el peso", como se menciona en el presente documento, significa que una dosis que se administra a un paciente se calcula en función del peso del paciente. Por ejemplo, cuando un paciente con 60 kg de peso corporal requiere 3 mg/kg de un anticuerpo anti-PD-1, se puede calcular y usar la cantidad adecuada del anticuerpo anti-PD-1 (es decir, 180 mg) para la administración.

El uso de la expresión "dosis fija" con respecto a un método de la divulgación significa que dos o más anticuerpos diferentes en una sola composición (por ejemplo, anticuerpo anti-PD-1 y anticuerpo anti-CTLA-4) están presentes en la composición en proporciones particulares (fijas) entre sí. En algunas realizaciones, la dosis fija se basa en el peso (por ejemplo, mg) de los anticuerpos. En determinadas realizaciones, la dosis fija se basa en la concentración (por ejemplo, mg/ml) de los anticuerpos. En algunas realizaciones, la proporción es al menos aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:9, aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:15, aproximadamente 1:20, aproximadamente 1:30, aproximadamente 1:40, aproximadamente 1:50, aproximadamente 1:60, aproximadamente 1:70, aproximadamente 1:80, aproximadamente 1:90, aproximadamente 1:100, aproximadamente 1:120, aproximadamente 1:140, aproximadamente 1:160, aproximadamente 1:180, aproximadamente 1:200, aproximadamente 200:1, aproximadamente 180:1, aproximadamente 160:1, aproximadamente 140:1, aproximadamente 120:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 90:1, aproximadamente 80:1, aproximadamente 70:1, aproximadamente 60:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 40:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1 o aproximadamente 2:1 mg del primer anticuerpo (por ejemplo, anticuerpo anti-PD-1) frente a mg del segundo anticuerpo (por ejemplo, anticuerpo anti-CTLA-4). Por ejemplo, la proporción 3:1 de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4 puede significar que un frasco puede contener aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 y 80 mg del anticuerpo anti-CTLA-4 o aproximadamente 3 mg/ml del anticuerpo anti-PD-1 y 1 mg/ml del anticuerpo anti-CTLA-4.

El uso de la expresión "dosis fija" con respecto a los métodos y dosificaciones de la divulgación significa una dosis que se administra a un paciente sin tener en cuenta el peso o el área de superficie corporal (BSA, del inglés "body surface area") del paciente. Por lo tanto, la dosis fija no se proporciona como una dosis en mg/kg, sino más bien como una cantidad absoluta del agente (por ejemplo, el anticuerpo anti-CTLA-4 y/o el anticuerpo anti-PD-1). Por ejemplo, una persona de 60 kg y una persona de 100 kg recibirían la misma dosis de un anticuerpo (por ejemplo, 240 mg de un anticuerpo anti-PD-1).

El uso de la alternativa (por ejemplo, "o") debe entenderse que significa o bien uno, ambos o cualquier combinación de los mismos de las alternativas. Como se usa en el presente documento, debe entenderse que los artículos indefinidos "un" o "uno/a" se refieren a "uno o más" de cualquier componente citado o enumerado.

Las expresiones "aproximadamente" o "que comprende esencialmente", se refieren a un valor o composición que está dentro de un intervalo de error aceptable para el valor o composición particular según lo determine un experto en la materia, que dependerá en parte de cómo se mide o determina el valor o composición, es decir, de las limitaciones del sistema de medida. Por ejemplo, "aproximadamente" o "que comprende esencialmente" puede significar dentro de 1 o más de 1 desviación estándar según la práctica en la técnica. De manera alternativa, "aproximadamente" o "que comprende esencialmente" puede significar un intervalo de hasta el 20 %. Por otra parte, particularmente con respecto a los sistemas o procesos biológicos, las expresiones pueden significar hasta un orden de magnitud o hasta 5 veces de un valor. Cuando se proporcionan valores o composiciones particulares en la solicitud y las reivindicaciones, a menos que se indique otra cosa, se debe asumir que el significado de "aproximadamente" o "que comprende esencialmente" está dentro de un intervalo de error aceptable para ese valor o composición particular.

Las expresiones "una vez cada semana", "una vez cada dos semanas", o cualquier otro término de intervalo de dosificación similar, como se usa en el presente documento, significan números aproximados. "Una vez aproximadamente cada semana" puede incluir cada siete días ± un día, es decir, cada seis días a cada ocho días. "Una vez cada aproximadamente dos semanas" puede incluir cada catorce días ± tres días, es decir, cada once días a cada diecisiete días. Se aplican aproximaciones similares, por ejemplo, a una vez cada aproximadamente tres semanas, una vez cada aproximadamente cuatro semanas, una vez cada aproximadamente cinco semanas, una vez cada aproximadamente seis semanas y una vez cada aproximadamente doce semanas. En algunas realizaciones, un intervalo de dosificación de una vez cada aproximadamente seis semanas o una vez cada aproximadamente doce semanas significa que la primera dosis se puede administrar cualquier día de la primera semana y, luego, la siguiente dosis se puede administrar cualquier día de la sexta o duodécima semana, respectivamente. En otras realizaciones, un intervalo de dosificación de una vez cada aproximadamente seis semanas o una vez cada aproximadamente doce semanas significa que la primera dosis se administra un día particular de la primera semana (por ejemplo, el lunes) y, luego, la siguiente dosis se administra el mismo día de la sexta o duodécima semana (es decir, el lunes), respectivamente.

Como se describe en el presente documento, cualquier intervalo de concentración, intervalo de porcentaje, intervalo de relación o intervalo de número entero se entiende que incluye el valor de cualquier número entero dentro del intervalo citado y, cuando sea adecuado, fracciones del mismo (tal como una décima y una centésima de un número entero), a menos que se indique otra cosa.

Diversos aspectos de la divulgación se describen en más detalle en las siguientes subsecciones.

T l 1. Li r vi r

Métodos de la divulgación

La presente invención está dirigida a nivolumab para su uso en un método para tratar a un sujeto que padece un tumor procedente de un cáncer colorrectal, en donde el tumor presenta un grado elevado de inestabilidad de microsatélites ("MSI-H").

De acuerdo con la invención, la terapia trata un tumor procedente de un cáncer, que es el cáncer colorrectal. En algunas realizaciones, el cáncer colorrectal es cáncer de colon. En otras realizaciones, el cáncer colorrectal es el cáncer rectal. De acuerdo con la invención, el cáncer colorrectal tiene una inestabilidad de microsatélites elevada (MSI-H) (Véase Pawlik et al., Dis. Markers 20(4-5): 199-206 (2004)).

El cáncer de colon se presenta en cinco estadios: Estadio 0 (carcinoma in situ), Estadio I, Estadio II, Estadio III y Estadio IV. Se utilizan seis tipos de tratamiento estándar para el cáncer de colon: 1) cirugía, que incluye una escisión local, resección del colon con anastomosis o resección del colon con colostomía; 2) ablación mediante radiofrecuencia; 3) criocirugía; 4) quimioterapia; 5) radioterapia; y 6) terapias dirigidas, que incluyen anticuerpos monoclonales e inhibidores de la angiogénesis. En algunas realizaciones, la terapia de combinación de la divulgación trata un cáncer de colon junto con una terapia convencional.

El cáncer rectal se presenta en cinco estadios: Estadio 0 (carcinoma in situ), Estadio I, Estadio II, Estadio III y Estadio IV. Se utilizan seis tipos de tratamiento estándar para el cáncer rectal: 1) Cirugía, que incluye polipectomía, escisión local, resección, ablación mediante radiofrecuencia, criocirugía y exenteración pélvica; 2) radioterapia; 3) quimioterapia; y 4) terapia dirigida, que incluye la terapia con anticuerpos monoclonales. En algunas realizaciones, los métodos de la divulgación tratan un cáncer rectal junto con una terapia convencional.

En el cáncer colorrectal, la MSI-H se asocia a aumentos en la infiltración inmunitaria y la expresión de reguladores de puntos de control inmunitarios. Por lo tanto, la invención se refiere a nivolumab para su uso en métodos de tratamiento de un cáncer colorrectal que presenta un grado elevado de inestabilidad de microsatélites (MSI-H), en donde nivolumab se administra en combinación con ipilimumab.

La inestabilidad de microsatélites es la condición de Impermutabilidad genética que resulta de una reparación de emparejamientos incorrectos del ADN (MMR, del inglés "mismatch repair") alterada. La presencia de MSI representa una evidencia fenotípica de que la MMR no está funcionando normalmente. En la mayoría de los casos, la base genética de la inestabilidad en los tumores con MSI es una alteración hereditaria de la línea germinal en uno cualquiera de los cinco genes MMR humanos: MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 y PMS1. En determinadas realizaciones, el sujeto que recibe tratamiento contra el tumor tiene un grado elevado de inestabilidad de microsatélites (MSI-H) y tiene al menos una mutación en los genes MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 o PMS1. En otras realizaciones, los sujetos que reciben tratamiento contra el tumor dentro de un grupo de control no tienen inestabilidad de microsatélites (MSS o MSI estable) y no tienen mutación en los genes MSH2, Ml H1, MSH6, PMS2 y PMS1.

La presente divulgación también está dirigida a métodos para tratar un tumor, por ejemplo, tumor en el colon, que comprende identificar un sujeto que responde a un anticuerpo anti-PD-1 administrado solo o en combinación con un anticuerpo anti-CTLA-4, en donde el sujeto tiene un tumor m SI-H. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un método para tratar un tumor, por ejemplo, un tumor en el colon, que comprende (i) identificar un sujeto que tiene un tumor que es un tumor MSI-H y (ii) administrar una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 solo o en combinación con una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTLA-4 al sujeto. Como se usa en el presente documento, los tumores MSI-H significan tumores que tienen más de al menos aproximadamente un 30 % de biomarcadores MSI inestables. En algunas realizaciones, un cáncer colorrectal es MSI-H cuando se detecta una alteración de la línea germinal en al menos dos, al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco genes MMR. En otras realizaciones, un cáncer colorrectal es MSI-H cuando se detecta una alteración de la línea germinal en al menos un 30 % de cinco o más genes MMR. En algunas realizaciones, una alteración de la línea germinal en los genes MMR se mide mediante una reacción en cadena de la polimerasa. En otras realizaciones, un cáncer colorrectal es MSI-H cuando al menos una proteína codificada por genes MMR del ADN no se detecta en el tumor. En algunas realizaciones, la al menos una proteína codificada por genes MMR del ADN se detecta mediante inmunohistoquímica. En determinadas realizaciones, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar un cáncer que comprende 1) identificar el estado de microsatélites de un tumor y 2) administrar una terapia al sujeto basándose en el estado de microsatélites. En algunas realizaciones, el sujeto tiene MSI-H.

En algunas realizaciones, el cáncer colorrectal es cáncer rectal, cáncer de colon o cualquier combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, el sujeto ha recibido uno, dos, tres, cuatro, cinco o más tratamientos previos contra el cáncer. En otras realizaciones, el sujeto no ha recibido tratamiento. En algunas realizaciones, el sujeto ha progresado en otros tratamientos contra el cáncer. En las realizaciones, el cáncer ha vuelto a aparecer. En algunas realizaciones, el cáncer es metastásico. En otras realizaciones, el cáncer no es metastásico.

En algunas realizaciones, el cáncer colorrectal está confirmado histológicamente. En determinadas realizaciones, el cáncer colorrectal es metastásico o recurrente. En las realizaciones, el sujeto ha tenido progresión durante, después o ha sido intolerante después de la última administración de terapias estándar. De acuerdo con la invención, el cáncer colorrectal tiene un grado elevado de inestabilidad de microsatélites (MSI-H).

En otras realizaciones, el cáncer colorrectal que tiene MSI-H expresa PD-L1. En otras realizaciones más, el cáncer colorrectal que tiene MSI-H expresa al menos un 1 %, al menos un 2 %, al menos un 3 %, al menos un 4 %, al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 % o al menos un 50 % de PD-L1 de membrana.

En algunas realizaciones, los presentes métodos comprenden administrar una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD-1. En otras realizaciones, los presentes métodos comprenden administrar una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 y una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTLA-4. Una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 y/o de un anticuerpo anti-CTLA-4 puede ser una dosis fija o una dosis basada en el peso.

En el presente documento se divulga además un método para tratar a un sujeto que padece un tumor procedente de cáncer colorrectal que comprende administrar un antagonista anti-PD-1 en combinación con un anticuerpo anti-CTLA-4 para tratar el cáncer. Un "antagonista anti-PD-1", como se hace referencia en el presente documento, incluye cualquier molécula que inhiba la interacción entre PD-1 (receptor) y PD-L1 (ligando) de manera que se bloquee la vía de la señal de PD-1/PD-L1. En otras realizaciones, un antagonista anti-PD-1 es una proteína de fusión PD-1-Fc. En determinadas realizaciones, un antagonista anti-PD-1 incluye una proteína de fusión anti-PD-1, una molécula antisentido, una molécula pequeña, una ribozima o un nanocuerpo que inhibe o evita la interacción entre PD-1 y PD-L1.

En determinadas realizaciones de la divulgación, la terapia de la presente divulgación (por ejemplo, la administración de un anticuerpo anti-PD-1 solo o en combinación con un anticuerpo anti-CTLA-4) aumenta de manera eficaz la duración de la supervivencia del sujeto. Por ejemplo, la duración de la supervivencia del sujeto aumenta en al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses o al menos aproximadamente 1 año o más.

En determinadas realizaciones de la divulgación, la terapia de la presente divulgación aumenta de manera eficaz la duración de la supervivencia sin progresión del sujeto. Por ejemplo, la supervivencia sin progresión del sujeto aumenta en al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses o al menos aproximadamente 1 año. En determinadas realizaciones, la terapia de la presente divulgación aumenta de manera efectiva la tasa de respuesta en un grupo de sujetos. Por ejemplo, la tasa de respuesta en un grupo de sujetos aumenta en al menos aproximadamente un 2 %, al menos aproximadamente un 3 %, al menos aproximadamente un 4 %, al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 85 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 95 %, al menos aproximadamente un 99 % o aproximadamente el 100 %.

En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 está formulado para administración intravenosa. En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se formulan para administración intravenosa. En determinadas realizaciones, los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se administran de manera secuencial. En las realizaciones, los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se administran con 30 minutos de diferencia entre sí. En una realización, el anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo se administra antes que el anticuerpo anti-CTLA-4 o porción de unión de antígeno del mismo. En otra realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 o porción de unión a antígeno del mismo se administra antes que el anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión de antígeno del mismo. En otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo y el anticuerpo anti-CTLA-4 o porción de unión de antígeno del mismo se administran de manera simultánea en composiciones separadas. En una realización adicional, el anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo y el anticuerpo anti-CTLA-4 o porción de unión de antígeno del mismo se mezclan como una composición única para una administración simultánea.

En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CTLA-4 se administran en una dosis fija.

En algunas realizaciones de la divulgación, el cáncer tiene microsatélites estables (MSS) (o "MSI estable") y, por lo tanto, no tiene inestabilidad de microsatélites. En otras realizaciones, el cáncer tiene un grado elevado de inestabilidad de microsatélites (MSI-H).

Anticuerpos anti-PD-1 y anticuerpos anti-PD-L1

La terapia de la presente divulgación puede utilizar un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo. PD-1 es un receptor de puntos de control inmunitario clave expresado por los linfocitos T y B activados y participa en la inmunosupresión. PD-1 es un miembro de la familia de receptores CD28, que incluye CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1 y BTLA. Se han identificado dos ligandos de glucoproteína de la superficie celular para PD-1, ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y ligando de muerte programada 2 (PD-L2), que se expresan en las células presentadoras de antígeno, así como en muchos cánceres humanos, y se ha demostrado que regulan negativamente la activación de los linfocitos T y la secreción de citocinas tras la unión a PD-1. La inhibición de la interacción PD-1/PD-L1 media la potente actividad antitumoral en modelos preclínicos.

Los anticuerpos anti-PD-1 adecuados para su uso en los métodos divulgados son anticuerpos que se unen a PD-1 con especificidad y afinidad elevadas, bloquean la unión de PD-L1 e inhiben el efecto inmunosupresor de la vía de señalización de PD-1. En cualquiera de los métodos terapéuticos divulgados en el presente documento, un "anticuerpo" anti-PD-1 o anti-PD-L1 incluye una porción de unión a antígeno que se une al receptor PD-1 o PD-L1, respectivamente, y presenta propiedades funcionales similares a las de los anticuerpos completos para inhibir la unión del ligando y regular por aumento el sistema inmunitario. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo compite de forma cruzada con nivolumab para unirse a PD-1 humano. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-L1 o el fragmento de unión a antígeno del mismo compite por la unión con BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736 o MSB0010718C para unirse a PD-L1 humano.

En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1, o porciones de unión a antígeno del mismo, es un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano o una porción del mismo. En determinadas realizaciones de la divulgación, para tratar a un sujeto humano, el anticuerpo es un anticuerpo humanizado. En otras realizaciones de la divulgación para tratar a un sujeto humano, el anticuerpo es un anticuerpo humano de un isotipo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4.

En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o anticuerpo anti-PD-L1 o porciones de unión a antígeno de los mismos, comprende una región constante de cadena pesada que es de un isotipo IgG1 o IgG4 humano. En otras realizaciones determinadas, la secuencia de la región constante de cadena pesada de IgG4 del anticuerpo anti-PD-1 o del anticuerpo anti-PD-L1, o porciones de unión a antígeno de los mismos, contiene una mutación S228P que reemplaza un resto de serina en la región bisagra por el resto de prolina que normalmente se encuentra en la posición correspondiente en los anticuerpos de isotipo IgG1. Esta mutación, que está presente en nivolumab, evita el intercambio de brazos Fab con anticuerpos IgG4 endógenos, mientras que mantiene la baja afinidad por la activación de los receptores Fc asociados a los anticuerpos IgG4 de tipo silvestre (Wang et al., In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cáncer Imm Res, 2(9):846-56 (2014)). En otras realizaciones más de la divulgación, el anticuerpo comprende una región constante de cadena ligera que es una región constante k o A humana. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1, o el anticuerpo anti-PD-LI, o porciones de unión a antígeno de los mismos es un anticuerpo monoclonal o una porción de unión a antígeno del mismo.

Los anticuerpos monoclonales humanos que se unen de manera específica a PD-1 con afinidad elevada se han divulgado en la patente de Estados Unidos N.° 8.008.449. Se han descrito otros anticuerpos monoclonales anti-PD-1 en, por ejemplo, las patentes de EE.UU. N.° 6.808.710, 7.488.802, 8.168.757 y 8.354.509, y la publicación PCT N.° WO 2012/145493. Se ha demostrado que cada uno de los anticuerpos monoclonales humanos anti-PD-1 divulgados en la patente de EE.UU. n.° 8.008.449 presenta una o más de las siguientes características: (a) se une a PD-1 humano con una Kd de 1 x 10'7 M o menos, tal como se determina por resonancia de plasmón superficial usando un sistema de biosensor Biacore; (b) no se une sustancialmente al CD28, CTLA-4 o ICOS humanos; (c) aumenta la proliferación de linfocitos T en un ensayo de reacción mixta de linfocitos (MLR, del inglés "Mixed Lymphocyte Reaction"); (d) aumenta la producción de interferón y en un ensayo de MLR; (e) aumenta la secreción de IL-2 en un ensayo de MLR; (f) se une a PD-1 humano y a PD-1 de macaco cangrejero; (g) inhibe la unión de PD-L1 y/o PD-L2 a PD-1; (h) estimula respuestas de memoria específicas de antígeno; (i) estimula las respuestas de anticuerpos; y/o (j) inhibe el crecimiento de las células tumorales in vivo. Los anticuerpos anti-PD-1 utilizables en la presente divulgación incluyen anticuerpos monoclonales que se unen de manera específica a PD-1 humano y presentan al menos una, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco de las características anteriores. El anticuerpo anti-PD-1 de la invención es nivolumab. En una realización de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 comprende pembrolizumab.

Nivolumab (también conocido como "OPDIVO®"; anteriormente designado 5C4, BMS-936558, MDX-1106 u ONO-4538) es un anticuerpo inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 IgG4 (S228P) completamente humano que evita selectivamente la interacción con los ligandos de PD-1 (PD-L1 y PD-L2), bloqueando así la regulación por disminución de las funciones antitumorales de los linfocitos T (patente de Estados Unidos n.° 8.008.449; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56). Nivolumab ha mostrado actividad en varios tumores sólidos avanzados, incluido el carcinoma de células renales (adenocarcinoma renal o hipernefroma), el melanoma y el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) (Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Drake et al., 2013; el documento WO 2013/173223). En otra realización de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o porción de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con nivolumab. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que nivolumab. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que nivolumab.

En otra realización de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o porción de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con pembrolizumab. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que pembrolizumab. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que pembrolizumab. En otra realización de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. Pembrolizumab (también conocido como "KEYTRUDA®", lambrolizumab y MK-3475) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado dirigido contra el receptor de superficie celular humana PD-1 (muerte programada-1 o muerte celular programada-1). Se describe pembrolizumab, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos N.° 8.900.587; véase además www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (consultado por última vez: 14 de diciembre de 2014). El pembrolizumab ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma recidivante o refractario y del CPNM avanzado.

En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o porción de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con MEDI0680. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que MEDI0680. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que MEDI0680. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es MEDI0680 (anteriormente AMP-514), que es un anticuerpo monoclonal contra el receptor PD-1. Se describe MEDI0680, por ejemplo, en la patente de EE. UU. n.° 8.609.089 B2 o en www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047 (consultado por última vez el 14 de diciembre de 2014).

En determinadas realizaciones de la divulgación, un inhibidor de puntos de control inmunitario es AMP-224, que es una proteína de fusión B7-DC Fc. AMP-224 se analiza en la publicación de EE.UU. N.° 2013/0017199 o en http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595 (consultado por última vez el 8 de julio de 2015).

En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o porción de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con BGB-A317. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que BGB-A317. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que BGB-A317. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es BGB-A317, que es un anticuerpo monoclonal humanizado. BGB-A317 se describe en la publicación de EE. UU. n.° 2015/0079109.

En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o porción de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con INCSHR1210 (SHR-1210). En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que INCSHR1210 (SHR-1210). En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que INCSHR1210 (SHR-1210). En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es INCSHR1210 (SHR-1210), que es un anticuerpo monoclonal humano. INCSHR1210 (SHR-1210) se describe en el documento WO2015/085847.

En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o porción de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con REGN-2810. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que REGN-2810. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que REGN-2810. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es REGN-2810, que es un anticuerpo monoclonal humano. REGN-2810 se describe en el documento WO2015/112800.

En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o porción de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con PDR001. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que PDR001. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que PDR001. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es PDR001, que es un anticuerpo monoclonal humanizado. PDR001 se describe en el documento WO2015/112900.

En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o porción de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con TSR-042 (ANB011). En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que TSR-042 (ANB011). En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que TSR-042 (ANB011). En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es TSR-042 (ANB011), que es un anticuerpo monoclonal humanizado. TSR-042 (ANB011) se describe en el documento WO2014/179664.

En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o porción de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con STI-1110. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que STI-1110. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que STI-1110. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es STI-1110, que es un anticuerpo monoclonal humano. STI-1110 se describe en el documento WO2014/194302.

Los anticuerpos anti-PD-1 utilizables en los métodos divulgados también incluyen anticuerpos aislados que se unen de manera específica a PD-1 humano y compiten de forma cruzada por la unión a PD-1 humano con nivolumab (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos N.° 8.008.449; el documento WO 2013/173223). La capacidad de los anticuerpos para competir de forma cruzada por la unión a un antígeno indica que estos anticuerpos se unen a la misma región del epítopo del antígeno e impiden de manera estérica la unión de otros anticuerpos de competencia cruzada a esa región del epítopo particular. Se espera que estos anticuerpos de competencia cruzada tengan propiedades funcionales muy similares a las de nivolumab en virtud de su unión a la misma región del epítopo de PD-1. Los anticuerpos de competencia cruzada se pueden identificar fácilmente en función de su capacidad de competir de forma cruzada con nivolumab en ensayos de unión a PD-1 estándar, tales como análisis Biacore, ensayos ELISA o citometría de flujo (véase, por ejemplo, el documento WO 2013/173223).

En determinadas realizaciones de la divulgación, los anticuerpos que compiten de forma cruzada por la unión a PD-1 humano con nivolumab o que se unen a la misma región del epítopo de PD-1 humano que nivolumab son anticuerpos monoclonales. Para la administración a sujetos humanos, estos anticuerpos de competencia cruzada pueden ser anticuerpos quiméricos o pueden ser anticuerpos humanizados o humanos. Dichos anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos se pueden preparar y aislar mediante métodos bien conocidos en la materia.

Los anticuerpos anti-PD-1 utilizables en los métodos de la presente divulgación también incluyen porciones de unión a antígeno de los anticuerpos anteriores. Se ha demostrado ampliamente que la función de unión a antígeno de un anticuerpo puede realizarse mediante fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de los fragmentos de unión abarcados en la expresión "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo incluyen (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios V^l, V^h , C^l y Cm; (ii) un fragmento F(ab')2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro en la región bisagra; (iii) un fragmento Fd que consiste en los dominios V^h y Cm; (iv) un fragmento Fv que consiste en los dominios V^l y V^h de un solo brazo de un anticuerpo; o cualquier combinación de los mismos.

En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo comprende una región constante de cadena pesada que es de un isotipo IgG1 o IgG4 humano. En otras realizaciones determinadas, la secuencia de la región constante de cadena pesada de IgG4 del anticuerpo anti-PD-1 contiene una mutación S228P que reemplaza un resto de serina en la región de la bisagra con el resto de prolina que normalmente se encuentra en la posición correspondiente en los anticuerpos de isotipo IgG1. Esta mutación, que está presente en nivolumab, evita el intercambio de brazos Fab con anticuerpos IgG4 endógenos, mientras que mantiene la baja afinidad por la activación de los receptores Fc asociados a los anticuerpos IgG4 de tipo silvestre (Wang et al. 2014). En otras realizaciones más de la divulgación, el anticuerpo comprende una región constante de cadena ligera que es una región constante k o A humana. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo es un anticuerpo monoclonal o una porción de unión a antígeno del mismo. El anticuerpo anti-PD-1 de la invención es nivolumab. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se elige entre los anticuerpos humanos 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 y 5F4 descritos en la patente de EE. UU. n.° 8.008.449. En aún otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es MEDl0680 (anteriormente AMP-514), AMP-224 o BGB-A317.

En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo es un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano o una porción del mismo. En determinadas realizaciones de la divulgación para tratar a un sujeto humano, el anticuerpo es un anticuerpo humanizado. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo humano. Pueden utilizarse anticuerpos de un isotipo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4.

En determinadas realizaciones de la divulgación, un anticuerpo anti-PD-1 utilizado en los métodos se puede reemplazar por otro antagonista de PD-1 o anti-PD-L1. Por ejemplo, debido a que un anticuerpo anti-PD-L1 evita la interacción entre PD-1 y PD-L1, ejerciendo así efectos similares a la ruta de señalización de PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1 puede reemplazar el uso de un anticuerpo anti-PD-1 en los métodos divulgados en el presente documento. Por lo tanto, en una realización, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar a un sujeto que padece un tumor procedente de un cáncer colorrectal que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antineoplásico que es un anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo que se une de manera específica a un receptor de ligando de muerte programada 1 (PD-L1) e inhibe la actividad de PD-L1 (un anticuerpo anti-PD-L1). En el presente documento se divulga un método para tratar a un sujeto que padece un tumor procedente de un cáncer colorrectal que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-PD-L1 en combinación con un anticuerpo anti-CTLA-4. En determinadas realizaciones de la divulgación, el Ac anti-PD-L1 es BMS-936559 (anteriormente 12A4 o MDX-1105) (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos N.° 7.943.743; el documento WO 2013/173223). En otras realizaciones de la divulgación, el Ac anti-PD-L1 es MPDL3280A (también conocido como RG7446 o atezolizumab) (véase, por ejemplo, Herbst; Patente de EE. UU. n.° 8.217.149), MEDI4736 (también llamado Durvalumab; Khleif, 2 O13 , véase la patente de EE. UU. n.° 8.779.108 o el documento US 2014/0356353, presentado el 6 de mayo de 2014) o MSB0010718C (también llamado Avelumab; Véase el documento US 2014/0341917). En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-L1 es CX-072 (también llamado CytomX; Véase el documento WO2016/149201)

Anticuerpos anti-CTLA-4

De acuerdo con la invención, nivolumab se administra en combinación con el anticuerpo anti-CTLA-4 ipilimumab. Los anticuerpos anti-CTLA-4 de la presente divulgación se unen a CTLA-4 humano para alterar la interacción de CTLA-4 con un receptor B7 humano. Debido a que la interacción de CTLA-4 con B7 transduce una señal que conduce a la inactivación de los linfocitos T que llevan el receptor CTLA-4, la interrupción de la interacción induce, mejora o prolonga de manera eficaz la activación de dichos linfocitos T, induciendo, potenciando o prolongando así una respuesta inmunitaria.

Los anticuerpos monoclonales humanos que se unen de manera específica a CTLA-4 con afinidad elevada se han divulgado en las patentes de EE. UU. n.° 6.984.720 y 7.605.238. Se han descrito otros anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4 en, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n.° 5.977.318, 6.051.227, 6.682.736 y 7.034.121. Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales humanos anti-CTLA-4 divulgados en las patentes de EE. UU. n.° 6.984.720 y 7.605.238 presentan una o más de las siguientes características: (a) se unen específicamente a CTLA-4 humano con una afinidad de unión reflejada por una constante de asociación de equilibrio (Ka) de al menos aproximadamente 107 M'1 o aproximadamente 109 M'1 o de aproximadamente 1010 M'1 a 1011 M'1 o superior, tal como se determina por el análisis Biacore; (b) una constante de asociación cinética (ka) de al menos aproximadamente 103, aproximadamente 104 o aproximadamente 105 irr1 s-1; (c) una constante de disociación cinética (kd) de al menos aproximadamente 103, aproximadamente 104 o aproximadamente 105 m_1 s-1; y (d) inhiben la unión de CTLA-4 a B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86). Los anticuerpos anti-CTLA-4 útiles para la presente divulgación incluyen anticuerpos monoclonales que se unen específicamente a CTLA-4 humano y presentan al menos una, al menos dos o al menos tres de las características anteriores.

Un ejemplo clínico de anticuerpo anti-CTLA-4 es el anticuerpo monoclonal humano 10D1 (ahora conocido como ipilimumab y comercializado como YERVOY®) tal como se divulga en la patente de EE. UU. n.° 6.984.720. El ipilimumab es el anticuerpo anti-CTLA-4 para su uso de acuerdo con la invención. Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano que bloquea la unión de CTLA-4 a sus ligandos B7, estimulando así la activación de los linfocitos T y mejorando la supervivencia global (SG) en pacientes con melanoma avanzado.

Otro anticuerpo anti-CTLA-4 de la divulgación útil para los presentes métodos es tremelimumab (también conocido como CP-675.206). Tremelimumab es el anticuerpo monoclonal IgG2 humano anti-CTLA-4. Tremelimumab se describe en los documentos WO/2012/122444, la publicación de EE. UU. n.° 2012/263677 o la publicación WO n.° 2007/113648 A2.

Los anticuerpos anti-CTLA-4 útiles para la composición divulgada también incluyen anticuerpos aislados que se unen de manera específica a CTLA-4 humano y compiten de manera cruzada por la unión a CTLA-4 humano con ipilimumab o tremelimumab o se unen a la misma región del epítopo de CTLA-4 humano como ipilimumab o tremelimumab. En determinadas realizaciones de la divulgación, los anticuerpos que compiten de forma cruzada por unirse al CTLA-4 humano con ipilimumab o tremelimumab o que se unen a la misma región del epítopo del CTLA-4 humano que ipilimumab o tremelimumab, son anticuerpos que comprenden una cadena pesada del isotipo IgG1 humano. Para la administración a sujetos humanos, estos anticuerpos de competencia cruzada son anticuerpos quiméricos, o anticuerpos humanizados o humanos. Los anticuerpos anti-CTLA-4 útiles también incluyen porciones de unión a antígeno de los anticuerpos anteriores, tales como fragmentos Fab, F(ab')2, Fd o Fv.

Cáncer y terapias convencionales

Los métodos divulgados en el presente documento pueden utilizarse en lugar de las terapias convencionales. Puede utilizarse una terapia convencional en combinación con cualquier método divulgado en el presente documento. Las terapias convencionales para diferentes tipos de cáncer son bien conocidas por los expertos en la materia. Por ejemplo, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), una alianza de 21 importantes centros oncológicos de EE. UU., publica las pautas de práctica clínica en oncología de la NCCN (Nc Cn GUIDELINES®) que brindan información detallada y actualizada sobre los tratamientos convencionales para una amplia variedad de cánceres (véase NCCN GUIDELINES®, 2014).

Composiciones farmacéuticas y dosificaciones

Los agentes terapéuticos de la presente divulgación se pueden constituir en una composición, por ejemplo, una composición farmacéutica que contiene un anticuerpo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, un "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares, que sean fisiológicamente compatibles. En algunas realizaciones, el vehículo de una composición que contiene un anticuerpo es adecuado para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, parenteral, espinal o epidérmica (por ejemplo, mediante inyección o infusión). Una composición farmacéutica de la divulgación puede incluir una o más sales, antioxidantes, vehículos acuosos y no acuosos, y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes.

Los regímenes de dosificación se ajustan para proporcionar la respuesta deseada óptima, por ejemplo, una respuesta terapéutica máxima y/o efectos adversos mínimos. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis basada en el peso. Para la administración de un anticuerpo anti-PD-1, la dosis puede variar de al menos aproximadamente 0,01 a al menos aproximadamente 20 mg/kg, de al menos aproximadamente 0,1 a al menos aproximadamente 10 mg/kg, del peso corporal del sujeto. Por ejemplo, las dosis pueden ser de al menos aproximadamente 0,1 mg/kg, al menos aproximadamente 0,3 mg/kg, al menos aproximadamente 1 mg/kg, al menos aproximadamente 2 mg/kg, al menos aproximadamente 3 mg/kg, al menos aproximadamente 5 mg/kg o al menos aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. De acuerdo con la invención, la dosis del anticuerpo anti-PD-1 es de 3 mg/kg de peso corporal. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis fija. En determinadas realizaciones de la divulgación, la dosis fija del anticuerpo anti-PD-1 es una dosis (por ejemplo, dosis fija) de al menos aproximadamente 100 a 300 mg, tal como, al menos aproximadamente 200 a 300 mg, al menos aproximadamente 220 a 260 mg, al menos aproximadamente 230 a 250 mg o al menos aproximadamente 240 mg, tal como al menos aproximadamente 60 mg, al menos aproximadamente 80 mg, al menos aproximadamente 100 mg, al menos aproximadamente 120 mg, al menos aproximadamente 140 mg, al menos aproximadamente 160 mg, al menos aproximadamente 180 mg, al menos aproximadamente 200 mg, al menos aproximadamente 220 mg, al menos aproximadamente 240 mg, al menos aproximadamente 260 mg, al menos aproximadamente 280 mg o al menos aproximadamente 300 mg. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en una dosis fija con el anticuerpo anti-CTLA-4. En algunas realizaciones de la divulgación, la proporción es al menos aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:9, aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:15, aproximadamente 1:20, aproximadamente 1:30, aproximadamente 1:40, aproximadamente 1:50, aproximadamente 1:60, aproximadamente 1:70, aproximadamente 1:80, aproximadamente 1:90, aproximadamente 1:100, aproximadamente 1:120, aproximadamente 1:140, aproximadamente 1:160, aproximadamente 1:180, aproximadamente 1:200, aproximadamente 200:1, aproximadamente 180:1, aproximadamente 160:1, aproximadamente 140:1, aproximadamente 120:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 90:1, aproximadamente 80:1, aproximadamente 70:1, aproximadamente 60:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 40:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1 o aproximadamente 2:1 mg de anticuerpo anti-PD-1 frente a mg de anticuerpo anti-CTLA-4.

Las pautas de dosificación generalmente están diseñadas para lograr exposiciones que den como resultado la ocupación del receptor (RO, del inglés "receptor occupancy") sostenida en función de las propiedades farmacocinéticas normales de un anticuerpo. Un régimen de tratamiento ilustrativo implica la administración una vez a la semana, una vez cada aproximadamente 2 semanas, una vez cada aproximadamente 3 semanas, una vez cada aproximadamente 4 semanas, aproximadamente una vez al mes, una vez cada aproximadamente 3 a 6 meses o más.

En determinadas realizaciones de la divulgación, al sujeto se le administra un anticuerpo anti-PD-1, tal como nivolumab, una vez cada aproximadamente 2 semanas. De acuerdo con la invención, el anticuerpo se administra una vez cada aproximadamente 3 semanas. La dosis y la programación pueden cambiar durante el curso del tratamiento.

Cuando se utiliza en combinación con otros agentes antineoplásicos, la dosis de un anticuerpo anti-PD-1 se puede reducir en comparación con la dosis de monoterapia. Las dosis de nivolumab que son inferiores a los 3 mg/kg normales, pero no inferiores a 0,001 mg/kg, son dosis subterapéuticas. Las dosis subterapéuticas de un anticuerpo anti-PD-1 utilizado en los métodos divulgados en la presente invención son superiores a 0,001 mg/kg e inferiores a 3 mg/kg. En algunas realizaciones de la divulgación, una dosis subterapéutica es de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, o de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones de la divulgación, la dosis subterapéutica es de al menos aproximadamente 0,001 mg/kg, al menos aproximadamente 0,005 mg/kg, al menos aproximadamente 0,01 mg/kg, al menos aproximadamente 0,05 mg/kg, al menos aproximadamente 0,1 mg/kg, al menos aproximadamente 0,5 mg/kg o al menos aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal. Los datos de ocupación del receptor de 15 sujetos que recibieron una dosis de 0,3 mg/kg a 10 mg/kg de nivolumab indican que la ocupación de PD-1 parece ser independiente de la dosis en este intervalo de dosis. En todas las dosis, la tasa de ocupación media fue del 85 % (intervalo del 70 % al 97 %), con una ocupación de meseta media del 72 % (intervalo del 59 % al 81 %). En algunas realizaciones de la divulgación, una dosis de 0,3 mg/kg puede permitir una exposición suficiente para llevar a una actividad biológica máxima.

En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 se administra a una dosis basada en el peso. Para la administración de un anticuerpo anti-CTLA-4, la dosis puede variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg y de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal del sujeto. Por ejemplo, las dosis pueden ser de aproximadamente 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 7 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 9 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 11 mg/kg, aproximadamente 12 mg/kg, aproximadamente 13 mg/kg, aproximadamente 14 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg o aproximadamente 20 mg/kg del peso corporal del sujeto. En algunas realizaciones de la divulgación, la dosis del anticuerpo anti-CTLA-4 es de 0,1 mg/kg de peso corporal. De acuerdo con la invención, la dosis del anticuerpo anti-CTLA-4 es de 1 mg/kg de peso corporal. En realizaciones adicionales de la divulgación, la dosis del anticuerpo anti-CTLA-4 es de 10 mg/kg de peso corporal. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-CTLA-4 se administra a una dosis fija. En realizaciones de la divulgación, la dosis fija de anti-CTLA-4 es una dosis (por ejemplo, dosis fija) de al menos aproximadamente 60 a 1500 mg, tal como, al menos aproximadamente 100 a 1400 mg, al menos aproximadamente 100 a 1000 mg, al menos aproximadamente 200 a 1000 mg o al menos aproximadamente 200 a 500 mg, tal como al menos aproximadamente 60 mg, al menos aproximadamente 80 mg, al menos aproximadamente 100 mg, al menos aproximadamente 120 mg, al menos aproximadamente 140 mg, al menos aproximadamente 160 mg, al menos aproximadamente 180 mg, al menos aproximadamente 200 mg, al menos aproximadamente 220 mg, al menos aproximadamente 240 mg, al menos aproximadamente 260 mg, al menos aproximadamente 280 mg, al menos aproximadamente 300 mg, al menos aproximadamente 320 mg, al menos aproximadamente 340 mg, al menos aproximadamente 360 mg, al menos aproximadamente 380 mg, al menos aproximadamente 400 mg, al menos aproximadamente 420 mg, al menos aproximadamente 440 mg, al menos aproximadamente 460 mg, al menos aproximadamente 480 mg, al menos aproximadamente 500 mg, al menos aproximadamente 600 mg, al menos aproximadamente 700 mg, al menos aproximadamente 800 mg, al menos aproximadamente 900 mg, al menos aproximadamente 1000 mg, al menos aproximadamente 1100 mg, al menos aproximadamente 1200 mg, al menos aproximadamente 1300 mg, al menos aproximadamente 1400 mg o al menos aproximadamente 1500 mg.

Un régimen de tratamiento ilustrativo implica la administración una vez a la semana, una vez cada aproximadamente 2 semanas, una vez cada aproximadamente 3 semanas, una vez cada aproximadamente 4 semanas, aproximadamente una vez al mes, una vez cada aproximadamente 3 a 6 meses o más. De acuerdo con la invención, el anticuerpo anti-CTLA-4 se administra una vez cada aproximadamente 3 semanas.

En algunas realizaciones, en los métodos del presente documento se utiliza una dosis subterapéutica de un anticuerpo anti-CTLA-4. Las dosis subterapéuticas de un anticuerpo anti-CTLA-4 utilizado en los métodos del presente documento son superiores a 0,001 mg/kg e inferiores a 10 mg/kg. En algunas realizaciones de la divulgación, la dosis subterapéutica es de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, o de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones de la divulgación, la dosis subterapéutica es de al menos aproximadamente 0,001 mg/kg, al menos aproximadamente 0,005 mg/kg, al menos aproximadamente 0,01 mg/kg, al menos aproximadamente 0,05 mg/kg, al menos aproximadamente 0,1 mg/kg, al menos aproximadamente 0,5 mg/kg, al menos aproximadamente 1,0 mg/kg, al menos aproximadamente 2 mg/kg, al menos aproximadamente 3 mg/kg, al menos aproximadamente 4 mg/kg, al menos aproximadamente 5 mg/kg, al menos aproximadamente 6 mg/kg, al menos aproximadamente 7 mg/kg, al menos aproximadamente 8 mg/kg, al menos aproximadamente 9 mg/kg o al menos aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones de la divulgación, la dosis subterapéutica es de aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg o aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal.

En determinadas realizaciones de la divulgación, se administran al sujeto al menos aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg del anticuerpo anti-CTLA-4 y al menos aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg del anticuerpo anti-PD-1 una vez aproximadamente cada tres semanas. En determinadas realizaciones de la divulgación, se administran al sujeto al menos aproximadamente 1 mg/kg del anticuerpo anti-CTLA-4 y al menos aproximadamente 1 mg/kg del anticuerpo anti-PD-1 una vez aproximadamente cada tres semanas. De acuerdo con la invención, se administra al sujeto aproximadamente 1 mg/kg del anticuerpo anti-CTLA-4 y aproximadamente 3 mg/kg del anticuerpo anti-PD-1 una vez aproximadamente cada tres semanas. En determinadas realizaciones de la divulgación, se administran al sujeto al menos aproximadamente 3 mg/kg del anticuerpo anti-CTLA-4 y al menos aproximadamente 1 mg/kg del anticuerpo anti-PD-1 una vez aproximadamente cada tres semanas. En determinadas realizaciones de la divulgación, se administran al sujeto al menos aproximadamente 3 mg/kg del anticuerpo anti-CTLA-4 y al menos aproximadamente 3 mg/kg del anticuerpo anti-PD-1 una vez aproximadamente cada tres semanas. El anticuerpo anti-CTLA-4 de la invención es ipilimumab. El anticuerpo anti-PD-1 de la invención es nivolumab.

En determinadas realizaciones, la combinación de nivolumab e ipilimumab se administra por vía intravenosa al sujeto una vez aproximadamente cada 3 semanas durante un total de 12 semanas. En algunas realizaciones, el ciclo de 12 semanas se repite 3 o 4 veces. En algunas realizaciones, al sujeto se le administra una combinación de nivolumab e ipilimumab cada 3 semanas durante un total de 12 semanas y se realizan 3 ciclos de doce semanas. En las realizaciones, al sujeto se le administra una combinación de nivolumab e ipilimumab cada 3 semanas durante un total de 12 semanas y se realizan 4 ciclos de doce semanas. En realizaciones de la divulgación, un sujeto se trata con el anticuerpo anti-PD-1 durante 12 ciclos de doce semanas.

En determinadas realizaciones, la administración de nivolumab e ipilimumab va seguida de una monoterapia con anticuerpo anti-PD-1. En algunas realizaciones, la monoterapia con anticuerpos después de la terapia de combinación con nivolumab e ipilimumab comprende administrar un anticuerpo anti-PD-1 a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 6 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 9 mg/kg de peso corporal o aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones, la monoterapia con anti-PD-1 proporcionada después de la terapia de combinación con nivolumab e ipilimumab se administra una vez aproximadamente cada 1, 2, 3 o 4 semanas. En una determinada realización, la monoterapia con anticuerpo anti-PD-1 proporcionada después de la terapia de combinación con nivolumab e ipilimumab se administra a una dosis de aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas.

De acuerdo con la invención, el anticuerpo anti-PD-1 se administra a 3 mg/kg una vez cada 3 semanas y el anticuerpo anti-CTLA-4 se administra a 1 mg/kg una vez cada 3 semanas. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CTLA-4 se administran en combinación para una dosis cada uno, dos dosis para cada uno, tres dosis para cada uno, cuatro dosis para cada uno, cinco dosis para cada uno, seis dosis para cada una, siete dosis para cada uno, ocho dosis para cada uno, nueve dosis para cada uno o diez dosis para cada uno. En una realización particular, el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CTLA-4 se administran en combinación para cuatro dosis para cada uno. En determinadas realizaciones, al sujeto se le administra, antes y/o después de la terapia de combinación con el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CTLA-4, un anticuerpo anti-PD-1 a una dosis de 3 mg/kg una vez cada 2 semanas. En una realización particular, el sujeto que padece un cáncer colorrectal con MSI-H se trata con una etapa inicial (por ejemplo, una monoterapia con anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, nivolumab a una dosis de 3 mg/kg una vez cada dos semanas), una etapa de combinación (por ejemplo, una combinación de anticuerpo anti-PD-1 y anticuerpo anti-CTLA-4, por ejemplo, nivolumab a una dosis de 3 mg/kg una vez cada tres semanas e ipilimumab a una dosis de 1 mg/kg una vez a la semana), y una etapa final (por ejemplo, una monoterapia con anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, nivolumab a una dosis de 3 mg/kg una vez cada dos semanas).

El tratamiento se puede continuar mientras se observe un beneficio clínico o hasta que ocurra una toxicidad inaceptable o una progresión de la enfermedad. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se puede administrar a la dosis que se ha demostrado que produce la mayor eficacia como monoterapia en ensayos clínicos, por ejemplo, aproximadamente 3 mg/kg de nivolumab administrados una vez aproximadamente cada tres semanas (Topalian et al., 2012 N Engl J Med 366:2443-54; Topalian et al., 2012 Curr Opin Immunol 24:207-12).

Los niveles de dosificación reales del principio activo en las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden variar a fin de obtener una cantidad del principio activo que es eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, una composición y un modo de administración particulares, sin que sean indebidamente tóxicos para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de diversos factores farmacocinéticos incluyendo la actividad de las composiciones particulares de la presente divulgación empleadas, la vía de administración, el momento de la administración, la velocidad de excreción del compuesto en particular que se esté empleando, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con las composiciones particulares empleadas, la edad, sexo, peso, afección, estado de salud general e historial médico previo del paciente que se está tratando y factores similares bien conocidos en las materias médicas. Una composición de la presente divulgación se puede administrar a través de una o más vías de administración utilizando uno o más de diversos métodos conocidos en la materia. Como apreciará el experto en la materia, la vía y/o el modo de administración variarán dependiendo de los resultados deseados.

Kits

La presente invención también se refiere a kits que comprenden nivolumab e ipilimumab para usos terapéuticos. Los kits generalmente incluyen una etiqueta que indica el uso previsto del contenido del kit y las instrucciones de uso. El término etiqueta incluye cualquier material escrito o grabado suministrado en o con el kit, o que de otro modo acompaña al kit. En consecuencia, esta invención se refiere a un kit para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece un tumor procedente de un cáncer colorrectal de acuerdo con el primer aspecto de la invención, comprendiendo el kit: (a) nivolumab; y (b) ipilimumab. En otras realizaciones de la divulgación, el kit para tratar a un sujeto que padece un tumor procedente de un cáncer colorrectal comprende: (a) una dosis que varía de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10mg/kg de un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo; y (b) una dosis que varía de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de un anticuerpo anti-CTLA-4 o una porción de unión a antígeno del mismo y (c) instrucciones para utilizar el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CTLA-4 en cualquiera de los métodos de terapia de combinación divulgados en el presente documento. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CTLA-4 se pueden envasar de manera conjunta en forma de dosificación unitaria. En determinadas realizaciones de la divulgación para el tratamiento de pacientes humanos, el kit comprende un anticuerpo anti-PD-1 humano divulgado en el presente documento, por ejemplo, nivolumab, pembrolizumab, MEDI0608 (anteriormente AMP-514), AMP-224 o BGB-A317. En otras realizaciones, el kit comprende el anticuerpo anti-CTLA-4 humano ipilimumab.

La presente divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que no deben interpretarse como limitantes adicionales.

Referencia cruzada a solicitudes presentadas anteriormente: la presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. n.° 62/345.662 presentada el 3 de junio de 2016.

Ejemplos

EJEMPLO 1

Estudio de caso clínico de nivolumab ± ipilimumab en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con y sin inestabilidad de microsatélites elevada

Los pacientes se eligieron para su inclusión en este estudio según los siguientes criterios: 1) cáncer colorrectal confirmado histológicamente; 2) enfermedad recurrente o metastásica medible mediante los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST, del inglés "Response Evaluation Criteria in Solid Tumors") 1.1; 3) el paciente es un adulto de al menos 18 años de edad con puntuaciones de 0 a 1 en el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); y 4) progresión de la enfermedad después de > 1 régimen de tratamiento previo (para pacientes con inestabilidad de microsatélites elevada) o después del último tratamiento (para todos los pacientes) o intolerancia o negativa a recibir quimioterapia. Los pacientes se excluyeron del estudio según los siguientes criterios: 1) afectación del sistema nervioso central; 2) antecedentes de malignidad dentro de los 3 años; 3) enfermedad autoinmunitaria activa o con antecedentes; 4) necesidad de tratamiento con medicamentos inmunosupresores, incluidos corticosteroides; o 5) tratamientos previos dirigidos a la estimulación conjunta de linfocitos T o rutas de puntos de control inmunitarios.

Se determinó que el cáncer colorrectal de los pacientes era de inestabilidad de microsatélites elevada (MSI-H) mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) si dos o más marcadores mostraban inestabilidad de los 5 loci probados o si al menos un 30 % de los marcadores mostraban inestabilidad cuando se probaron 5 o más loci. También se determinó que el cáncer colorrectal de los pacientes era MSI-H mediante inmunohistoquímica (IHC) si había una pérdida de uno o más marcadores.

Se seleccionaron pacientes con cáncer de colon 3L o posterior que no era MSI-H y con un estado funcional ECOG de 0 a 1 para su inclusión en la cohorte de pacientes con microsatélites estables (MSS). Se administró a pacientes seleccionados con MSS 1 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab una vez cada 3 semanas para un total de 4 dosis, seguido de 3 mg/kg de nivolumab una vez cada 2 semanas. Seis semanas o más después de esta fase inicial de tratamiento, los pacientes con MSS que toleraron el régimen terapéutico inicial se dividieron en dos grupos de tratamiento. En un grupo de tratamiento, a 10 pacientes con MSS se les administró 1 mg/kg de nivolumab en combinación con 3 mg/kg de ipilimumab una vez cada 3 semanas para un total de 4 dosis, seguido de 3 mg/kg de nivolumab una vez cada 2 semanas. En un segundo grupo de tratamiento, a 10 pacientes con MSS se les administró 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab una vez cada 3 semanas para un total de 4 dosis, seguido de 3 mg/kg una vez cada 2 semanas. De manera colectiva, estos grupos de tratamiento sirvieron como el grupo de seguridad independiente en pacientes con MSS e informaron la dosis de nivolumab en combinación con ipilimumab para su uso en pacientes con MSI-H. La Figura 1 muestra el diseño general del estudio para los pacientes de la cohorte MSS.

Los pacientes con cáncer de colon con MSI-H de 2o que habían recibido al menos 1 tratamiento previo para una enfermedad metastásica, que tenían al menos 1 lesión diana y que tenían un estado funcional ECOG de 0 a 1 se seleccionaron para su inclusión en la cohorte de pacientes MSI-H. A diecinueve pacientes con MSI-H se les administró 3 mg/kg de nivolumab una vez cada 2 semanas en una etapa inicial de monoterapia del tratamiento (Etapa 1 M). A continuación, se seleccionaron determinados pacientes con MSI-H que presentaban respuestas positivas para su inclusión en una etapa de tratamiento de terapia combinada (Etapa 1 C). A diecinueve de estos pacientes con MSI-H se les administró 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab una vez cada 3 semanas para un total de 4 dosis, seguido de 3 mg/kg de nivolumab una vez cada dos semanas en la Etapa 1 C. Varios pacientes con respuestas positivas de la etapa 1 C se están inscribiendo actualmente en una segunda etapa de la terapia de combinación (Etapa 2 C). En la etapa 2 C, 48 pacientes (19 pacientes de la etapa 1 C más 29 pacientes adicionales) recibirán 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab una vez cada 3 semanas para un total de 4 dosis, seguido de 3 mg/kg de nivolumab una vez cada dos semanas. Se seleccionó un grupo separado de pacientes que presentaban respuestas positivas en la etapa 1 M para su inclusión en una segunda etapa de monoterapia (Etapa 2 M). En la etapa 2 M, 48 pacientes (19 pacientes de la etapa 1 M más 29 pacientes nuevos) recibieron 3 mg/kg de nivolumab una vez cada 2 semanas. La figura 2 muestra el diseño general del estudio para los pacientes de la cohorte MSI-H.

El criterio de valoración principal de este estudio fue determinar la tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por el investigador mediante RECIST 1.1 en pacientes con MSI-H. El criterio de valoración secundario de este estudio fue determinar el TRO evaluado por el comité de revisión de radiología independiente en los pacientes. Los criterios de valoración exploratorios de este estudio incluyeron una evaluación de la seguridad y la tolerabilidad, la supervivencia sin progresión (SSP), la supervivencia general (SG), la TRO evaluada por el investigador en pacientes con MSS y biomarcadores.

Los datos demográficos de los pacientes recopilados para este estudio incluyeron la mediana de la edad, el número de pacientes menores de 65 años, el número de pacientes varones, el número de pacientes de una raza en particular y el número de pacientes con una puntuación ECOG de 0 o 1. La tabla 1 muestra los datos demográficos de los pacientes con MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia en comparación con los pacientes con MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab. La tabla 2 también muestra los datos demográficos de los pacientes con MSS que recibieron 1 mg/kg de nivolumab en combinación con 3 mg/kg de ipilimumab en comparación con los pacientes con MSS que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab.

TABLA 2. D m r fi r i n n n r l rr l M I-H M .

Los datos recopilados sobre las características de la enfermedad y la terapia previa incluyeron el número de pacientes con una etapa de la enfermedad en particular en el momento del diagnóstico, el número de pacientes con un estado de mutación particular, el número de pacientes que recibieron tratamientos previos, el número de pacientes que recibieron cirugía previa y el número de pacientes que recibieron radioterapia previa. La tabla 3 muestra las características de la enfermedad y el tratamiento previo para los pacientes con MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia en comparación con los pacientes con MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab. La tabla 3 también muestra las características de la enfermedad y el tratamiento previo para los pacientes con MSS que recibieron 1 mg/kg de nivolumab en combinación con 3 mg/kg de ipilimumab en comparación con los pacientes con MSS que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab.

TABLA . r rí i l nf rm r i r vi r i n n n r l rr l M I-H M .

Los datos con respecto a las disposiciones de los pacientes con MSI-H recopilados en este estudio incluyeron el número de pacientes que continuaron el tratamiento, el número de pacientes que no continuaron el tratamiento y el número de pacientes que no continuaron el tratamiento debido a la progresión de la enfermedad, la toxicidad del fármaco de estudio, la retirada del consentimiento u otras razones, o por razones no declaradas. La tabla 4 muestra la disposición de los pacientes para pacientes con MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia en comparación con los pacientes con MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab.

TABLA 4. Di i i n l i n M I-H.

La mejor respuesta global evaluada por el investigador en pacientes con MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia se determinó mediante la tasa de respuesta objetiva, la mediana del tiempo hasta la respuesta y la mediana de la duración de la respuesta. Como se muestra en la tabla 5, 12 de 47 pacientes (25,5 %) mostraron respuestas objetivas a 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia, con la mediana del tiempo hasta la respuesta a los 2,12 meses después del tratamiento. La figura 3 muestra el cambio porcentual desde el inicio para pacientes individuales que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia.

TABLA 5. Mejor respuesta general evaluada por el investigador en pacientes con MSI-H que reciben nivolumab en monotera ia.

La mejor respuesta global evaluada por el investigador en pacientes con MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab se determinó mediante la tasa de respuesta objetiva, la mediana del tiempo hasta la respuesta y la mediana de la duración de la respuesta. Como se muestra en la tabla 6, 9 de 27 pacientes (33,3 %) presentaron respuestas objetivas al tratamiento con 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab, con la mediana del tiempo hasta la respuesta a los 2,73 meses después del tratamiento. La figura 4 muestra el cambio porcentual desde el inicio para pacientes individuales que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab.

TABLA 6. Mejor respuesta general evaluada por el investigador en pacientes con MSI-H que recibieron nivolumab en

Se comparó la mejor reducción en el tamaño de la lesión diana para los pacientes con MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia con la mejor reducción en el tamaño de la lesión diana para los pacientes con MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab. Como se muestra en la figura 5, el 56 % de los pacientes que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia presentaron una reducción en el tamaño de la lesión diana desde el inicio, mientras que el 81 % de los pacientes que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab presentaron una reducción en el tamaño de la lesión diana con respecto al inicio.

La SSP evaluada por el investigador se midió a los 6 meses, 9 meses y 12 meses para los pacientes con MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia y a los 6 meses para los pacientes con MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab. Como se muestra en la tabla 7, el 45,9 % de los pacientes que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia presentaron una supervivencia sin progresión a los 6 meses, mientras que el 66,6 % de los pacientes que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab presentaron una supervivencia sin progresión a los 6 meses. La figura 6 muestra el porcentaje de pacientes que presentan supervivencia sin progresión para los que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia en comparación con los que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab.

TAB SI-H.

La SG se midió a los 6 meses, 9 meses y 12 meses para los pacientes con MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia y a los 6 meses y 9 meses para los pacientes con MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab. Como se muestra en la tabla 8, el 75,0 % de los pacientes que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia presentaron una supervivencia sin progresión a los 6 meses, mientras que el 85,1 % de los pacientes que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab presentaron una supervivencia sin progresión a los 6 meses. A los 9 meses, el 65,6 % de los pacientes que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia presentaron una supervivencia sin progresión, mientras que el 85,1 % de los pacientes que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab presentaron una supervivencia sin progresión. La figura 7 muestra el porcentaje de pacientes que presentaron supervivencia general para los que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia en comparación con los que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab.

TABLA . rviv n i n r l n i n n M I-H.

La eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer colorrectal MSS se midió mediante la TRO, la SSP y la SG. La tabla 9 muestra un sumario de los datos de eficacia en pacientes con MSS que recibieron 1 mg/kg de nivolumab en combinación con 3 mg/kg de ipilimumab en comparación con los pacientes con MSS que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab.

Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento que se observaron en >15% de los pacientes con cáncer colorrectal con MSI-H incluyeron cansancio, diarrea, prurito, náuseas, fiebre y vómitos. La tabla 10 muestra los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento en >15% de los pacientes con MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en comparación con los pacientes con MSI-H que recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab.

TABLA 10. Acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento en^ >15 % de los acientes con MSI-H.

continuación

Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento que se observaron en >15% de los pacientes con cáncer colorrectal con MSS incluyeron diarrea, astenia, náuseas, fiebre, vómitos, cansancio, piel seca y tos.

Los resultados de este estudio demostraron la actividad alentadora de nivolumab en monoterapia en pacientes con estado MSI-H. La combinación de nivolumab e ipilimumab también demostró una actividad preliminar prometedora. Los resultados de este estudio mostraron que las respuestas a la monoterapia con nivolumab y a la terapia de combinación con nivolumab ipilimumab fueron duraderas. Nivolumab y la combinación de nivolumab e ipilimumab demostraron perfiles de seguridad tolerables en relación con el beneficio clínico y fueron coherentes con las observaciones en otros tumores sólidos. Dichos resultados son alentadores y respaldan la evaluación continua de la monoterapia con nivolumab y la terapia combinada con nivolumab ipilimumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H y potencialmente otros tumores con defectos de reparación de emparejamientos incorrectos.

EJEMPLO 2

Estudio del caso clínico extendido de Nivolumab + Ipilimumab en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con reparación de emparejamientos incorrectos del ADN deficiente/inestabilidad de microsatélites elevada

Además del estudio del caso clínico descrito en el ejemplo 1, la eficacia y seguridad de nivolumab en combinación con ipilimumab se investigó en una población ampliada de pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) deficiente en la reparación de emparejamientos incorrectos del ADN/inestabilidad de microsatélites elevada (dMMR/MSI-H) que habían recibido una primera dosis de tratamiento al menos seis meses antes de la fecha tope para la inclusión de datos. Los pacientes se eligieron para su inclusión en este estudio según los siguientes criterios: 1) cáncer colorrectal metastásico/recurrente confirmado histológicamente; 2) dMMR/MSI-H indicado por el laboratorio local; y 3) al menos una línea de terapia previa.

La figura 8 muestra el diseño general del estudio para los pacientes incluidos en un grupo de monoterapia o grupo de tratamiento combinado. En resumen, a los pacientes incluidos en el grupo de monoterapia se les administró 3 mg/kg de nivolumab una vez cada dos semanas en la etapa 1 del tratamiento. Si hubo al menos siete de los diecinueve pacientes que respondieron al tratamiento confirmados, se continuó la inscripción para una etapa secundaria del tratamiento. En la etapa 2 del tratamiento, a los pacientes se les administró 3 mg/kg de nivolumab una vez cada dos semanas. Los pacientes incluidos en un grupo de combinación separado recibieron 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab una vez cada tres semanas para cuatro dosis, seguido de 3 mg/kg de nivolumab una vez cada dos semanas en la etapa 1 del tratamiento. Si hubo al menos siete de los diecinueve pacientes que respondieron al tratamiento confirmados, se continuó la inscripción para una etapa secundaria del tratamiento. En la etapa 2 del tratamiento, a los pacientes se les administró 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab una vez cada tres semanas para cuatro dosis, seguido de 3 mg/kg de nivolumab una vez cada dos semanas. Más detalles sobre el diseño del estudio se describen en Overman M. et al., J Clin Oncol. 2017; 35: (suplemento 4S; sumario 519) y Overman M. et al., Ann Oncol. 2016; 27 (6): 149-206 (sumario 479P).

El criterio de valoración principal de este estudio fue determinar la tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por el investigador mediante r Ec IST 1.1. Otros criterios de valoración clave incluyeron la determinación de la TRO mediante una revisión central independiente ciega (BICR, del inglés "blinded independent central review") y las evaluaciones de la supervivencia sin progresión (SSP), la supervivencia global (SG) y la seguridad. Se realizaron evaluaciones de imágenes del tumor cada seis semanas durante 24 semanas y, posteriormente, cada 12 semanas hasta la progresión o interrupción de la enfermedad. Se permitió el tratamiento más allá de la progresión si el investigador determinaba que el paciente se beneficiaba y toleraba la terapia de estudio, y el paciente proporcionaba su consentimiento.

Se determinaron las respuestas evaluadas por el investigador con nivolumab en monoterapia en 74 pacientes. La monoterapia con nivolumab demostró respuestas duraderas, control sostenido de la enfermedad y una tasa de supervivencia general (SG) a los 12 meses del 74 %. La tasa de respuesta objetiva (TRO) en pacientes que recibieron nivolumab en monoterapia fue del 31 %, con una mediana de tiempo de respuesta (TDR) de 2,8 meses. No se alcanzó una mediana de duración de la respuesta (DDR) en pacientes que recibieron nivolumab en monoterapia, con el 83 % (19/23) respuestas en curso. Como se muestra en la figura 9, el 62 % de los pacientes que recibieron nivolumab en monoterapia tuvieron una reducción de la carga tumoral desde el inicio. Se proporcionan más detalles sobre la monoterapia con nivolumab en Overman M. et al., J Clin Oncol. 2017; 35: (suplemento 4S; sumario 519).

Los datos demográficos de los pacientes recopilados para este estudio incluyeron la mediana de la edad, el número de pacientes menores de 65 años, el número de pacientes varones, el número de pacientes de una raza en particular, el número de pacientes con una puntuación ECOG de 0 o 1, el número de pacientes en una etapa particular de la enfermedad en el momento del diagnóstico inicial, el número de pacientes con una anamnesis particular de síndrome de Lynch, el número de pacientes con un estado de mutación BRAF o KRAS particular, el número de pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor de >1 % o <1 % al inicio, el número de pacientes con un determinado número de líneas de terapia previas y el número de pacientes con radioterapia previa. La tabla 11 muestra los datos demográficos de los pacientes y las características de la enfermedad al inicio para 84 pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H que recibieron terapia de combinación con 3 mg/kg de nivolumab 1 mg/kg de ipilimumab.

TABLA 11. Datos demográficos de los pacientes y características de la enfermedad iniciales de los pacientes que

Los datos con respecto a las disposiciones de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H recopilados en este estudio incluyeron el número de dosis recibidas, el número de pacientes que continuaron el tratamiento, el número de pacientes que interrumpieron el tratamiento y el número de pacientes que interrumpieron el tratamiento por una razón particular. La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta la fecha tope para la inclusión de datos fue de 8,6 meses, con un intervalo de 6,3 a 19,4 meses. La tabla 12 muestra las disposiciones de los pacientes para 84 pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H que recibieron terapia de combinación con 3 mg/kg de nivolumab 1 mg/kg de ipilimumab.

TABLA 12. Disposición del paciente para pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H que recibieron

Se determinó la tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por el investigador, la mejor respuesta general, el número de pacientes con control de la enfermedad durante >12 semanas, la mediana del tiempo de respuesta (TDR) y la mediana de la duración de la respuesta (DDR) para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H que recibieron terapia combinada con nivolumab ipilimumab. La mejor respuesta general se determinó mediante la medición del número de pacientes con remisión completa, remisión parcial, enfermedad estable o enfermedad progresiva. Como se muestra en la tabla 13, se logró una TRO evaluada por el investigador en el 55 % de los pacientes y la tasa de control de la enfermedad (TCE) fue del 79 %.

TABLA 13. Sumario de la respuesta y el control de la enfermedad para pacientes con cáncer colorrectal metastásico

-

Se determinó la mejor reducción en el tamaño de la lesión diana y el cambio en la carga tumoral a lo largo del tiempo para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H que recibieron terapia combinada con nivolumab ipilimumab. Como se muestra en la figura 10, el 80 % de los pacientes tuvo una reducción en la carga tumoral desde el inicio. Las características específicas del paciente del cambio en la carga tumoral a lo largo del tiempo se muestran en la figura 11. En el momento del límite para la inclusión de datos, el 85 % (39/46) de respuestas estaban en curso.

Se evaluó la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (SG) de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H que recibieron tratamiento combinado con nivolumab ipilimumab. La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta la muerte o la última fecha con vida conocida fue de 8,7 meses para estos pacientes, con un intervalo de 0,1 meses a 20,1 meses. Como se muestra en la figura 12A, la tasa de SSP a los 9 meses fue del 77 %, mientras que las tasas de SSP a los 6 y 12 meses también fueron del 77 % (66,5 %, 85,1 % con un IC del 95 %). La mediana de la SSP en meses no se había alcanzado en el momento del límite de la inclusión de datos (11,47, no estimable al IC del 95 %). Como se muestra en la figura 12B, la tasa de SG a los 9 meses fue del 88 %, mientras que la tasa de SG a los 6 meses fue del 89 % (80,2 %, 94,2 % con un IC del 95 %) y la tasa de SG a los 12 meses fue del 88 % (78,1 %, 93,1 % con un IC del 95 %). La mediana de la SG en meses no se había alcanzado en el momento del límite de inclusión de datos (no estimable, no estimable a un IC del 95 %).

Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (AART) que se observaron en pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H que recibieron tratamiento combinado con nivolumab ipilimumab incluyeron diarrea, cansancio, aumento de la aspartato aminotransferasa, fiebre, prurito, aumento de la alanina aminotransferasa, náuseas, hipertiroidismo e hipotiroidismo. Todos los acontecimientos adversos fueron manejables, con AART de grado 3/4 declarados en el 29 % de los pacientes. No se informaron muertes relacionadas con el tratamiento.

Los resultados de este estudio demostraron que la terapia combinada con nivolumab ipilimumab proporcionó respuestas duraderas, control sostenido de la enfermedad y datos de supervivencia alentadores en pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H tratados previamente. La terapia combinada con nivolumab ipilimumab también demostró un perfil de seguridad manejable. Estos resultados son alentadores y respaldan la evaluación continua de la terapia de combinación con nivolumab ipilimumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H y potencialmente otros tumores.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Nivolumab para su uso en un método de tratamiento de un tumor de cáncer colorrectal en un sujeto, en donde el tumor presenta un grado elevado de inestabilidad de microsatélites ("MSI-H"), en donde al sujeto se le administra nivolumab a una dosis de aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal en combinación con ipilimumab a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal una vez cada tres semanas aproximadamente.

2. Nivolumab para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tumor es un cáncer de colon o un cáncer rectal.

3. Nivolumab para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el tumor presenta una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:

(a) el tumor comprende una alteración de la línea germinal en al menos dos, al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco genes de reparación de emparejamiento incorrecto del ADN ("genes MMR");

(b) el tumor comprende una alteración de la línea germinal en al menos un 30 % de cinco o más genes MMR;

(c) al menos una proteína codificada por los genes MMR del ADN no se detecta en el tumor; y

(d) cualquier combinación de las mismas.

4. Nivolumab para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde los genes MMR del ADN comprenden MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, PMS1 o cualquier combinación de los mismos.

5. Nivolumab para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde (i) el sujeto presenta una supervivencia sin progresión de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses o al menos aproximadamente 12 meses después de la administración o (ii) el sujeto presenta una supervivencia general de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses o al menos aproximadamente después de la administración.

6. Nivolumab para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la administración de nivolumab e ipilimumab va seguida de una monoterapia con anticuerpo anti-PD-1.

7. Nivolumab para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la administración de nivolumab e ipilimumab comprende cuatro dosis para cada uno.

8. Nivolumab para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el sujeto ha recibido uno, dos, tres, cuatro, cinco o más tratamientos previos contra el cáncer.

9. Nivolumab para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el sujeto ha progresado con otros tratamientos contra el cáncer

10. Un kit para su uso en un método de tratamiento de un tumor de cáncer colorrectal en un sujeto, que comprende:

(a) nivolumab; y

(b) ipilimumab

en donde el método se define como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.