JP2023002567A - 結腸直腸癌を有する患者の処置における抗pd-1抗体の使用 - Google Patents
結腸直腸癌を有する患者の処置における抗pd-1抗体の使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、対象に抗プログラム死-1(PD-1)抗体を投与することを含む、それを必要とする対象における高度なマイクロサテライト不安定性(MSI-H)を示す結腸直腸癌に由来する腫瘍を処置する方法に関する。ある実施態様において、抗PD-1抗体を、抗細胞毒性Tリンパ球抗原-4(CTLA-4)抗体と組み合わせて投与する。ある実施態様において、結腸直腸癌は直腸癌、結腸癌またはこれらの任意の組み合わせである。
ヒト癌は多数の遺伝的および後成的改変を抱え、免疫系により認識可能である可能性のあるネオ抗原を産生する(Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74)。TおよびBリンパ球からなる適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に応答する広い能力および精巧な特異性を備え、強力な抗癌能を有する。さらに、免疫系は、相当な柔軟性および記憶成分を示す。適応免疫系の全てのこれらの特質の利用の成功は、免疫療法を全癌処置モダリティの中で特別のものとする。
本発明は、対象に、治療有効量のプログラム死-1受容体(PD-1)に特異的に結合し、PD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗PD-1抗体”)を投与することを含む、高度なマイクロサテライト不安定性(MSI-H)を示す結腸直腸癌に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法に関する。ある実施態様において、方法は、さらに、治療有効量の細胞毒性Tリンパ球抗原-4(CTLA-4)に特異的に結合し、CTLA-4活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗CTLA-4抗体”)を投与することを含む。
E1. 対象に治療有効量のプログラム死-1受容体(PD-1)に特異的に結合し、PD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗PD-1抗体”)を投与することを含む、結腸直腸癌に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法であって、ここで、腫瘍は高度マイクロサテライト不安定性(“MSI-H”)を示す。
本発明は、対象に抗プログラム死-1(PD-1)抗体を投与することを含む、対象における結腸直腸癌を処置する方法に関する。ある実施態様において、結腸直腸癌は高度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)を示す。ある実施態様において、方法は、さらに、抗細胞毒性Tリンパ球抗原-4(CTLA-4)抗体を投与することを含む。ある実施態様において、結腸直腸癌は直腸癌、結腸癌またはこれらの何れかの組み合わせである。
本発明がより容易に理解され得るために、いくつかの用語をまず定義する。本明細書で使用する限り、本明細書に他に明示的に示されていない限り、次の用語の各々は下記意味を有する。さらなる定義は本明細書をとおして示される。
本発明は、対象に治療有効量のプログラム死-1受容体(PD-1)に特異的に結合し、PD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗PD-1抗体”)またはプログラム死-リガンド1(PD-L1)に特異的に結合し、PD-L1活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗PD-L1抗体”)を投与することを含む、結腸直腸癌に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法に関する。
本発明の治療は、抗PD-1抗体またはその抗原結合部分を利用し得る。PD-1は、活性化TおよびB細胞により発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制に介在する。PD-1は、CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1およびBTLAを含む受容体のCD28ファミリーのメンバーである。PD-1に対する2つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム死リガンド-1(PD-L1)およびプログラム死リガンド-2(PD-L2)が同定されており、これらは抗原提示細胞ならびに多くのヒト癌で発現され、PD-1への結合により、T細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。PD-1/PD-L1相互作用の阻害は、前臨床モデルで強力な抗腫瘍活性に介在する。
ある実施態様において、本発明の方法は、抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体と抗CTLA-4抗体の組み合わせ治療であり得る。本発明の抗CTLA-4抗体は、CTLA-4とヒトB7受容体の相互作用を妨害するように、ヒトCTLA-4に結合する。CTLA-4とヒトB7の相互作用がCTLA-4受容体担持T細胞の不活性化をもたらすシグナルを伝達するため、該相互作用の妨害は、このようなT細胞の活性化を効果的に誘発、増強または延長し、それにより、免疫応答を誘発、増強または延長する。
ある実施態様において、ここに記載する方法は、標準治療治療剤の代わりに使用される。ある実施態様において、標準治療治療剤は、ここに開示する何れかの方法と組み合わせて使用される。種々のタイプの癌に対する標準治療治療剤は、当業者に周知である。例えば、米国の21の主要癌センターの同盟である全米総合癌センターネットワーク(NCCN)は、多様な癌の標準治療処置に関する詳細な最新情報を提供するNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN GUIDELINES(登録商標))を発行している(NCCN GUIDELINES(登録商標)、2014参照)。
本発明の治療剤は、抗体および薬学的に許容される担体を含む組成物、例えば、医薬組成物を構成し得る。ここで使用する“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性である、任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。ある実施態様において、抗体含有組成物のための担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または点滴による)に適する。本発明の医薬組成物は、1以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体および/または防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含み得る。
また本発明の範囲内であるのは、治療使用のための抗PD-1抗体および他の抗癌剤を含むキットである。キットは、一般に、キットの収納物の意図される用途および使用指示を示すラベルを含む。用語ラベルは、キット上にまたはキットと共にまたは他の方法でキットに付随するあらゆる書面または記録媒体を含む。従って、本発明は、結腸直腸癌に由来する腫瘍を有する対象の処置のためのキットを提供し、キットは(a)約0.1mg/kg~約10mg/kgの範囲の抗PD-1抗体またはその抗原結合部分の1投与量;および(b)ここに記載する単剤療法の方法の何れかにおいて抗PD-1抗体を使用するための指示を含む。他の実施態様において、結腸直腸癌に由来する腫瘍を有する対象を処置するためのキットは、(a)約0.1mg/kg~約10mg/kgの範囲の抗PD-1抗体またはその抗原結合部分の1投与量;および(b)約0.1mg/kg~約10mg/kgの範囲の抗CTLA-4抗体またはその抗原結合部分の1投与量および(c)ここに記載する組み合わせ治療方法の何れかにおいて抗PD-1抗体および抗CTLA-4抗体を使用するための指示を含む。ある実施態様において、抗PD-1抗体および抗CTLA-4抗体は、単位投与量形態で共包装され得る。ヒト患者処置のためのある実施態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトPD-1抗体、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、MEDI0608(以前はAMP-514)、AMP-224またはBGB-A317を含む。他の実施態様において、キットは、ここに記載する抗ヒトCTLA-4抗体、例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブを含む。
高マイクロサテライト不安定性を伴うまたは伴わない転移結腸直腸癌を有する患者の処置におけるニボルマブ±イピリムマブの臨床研究
患者は、次の基準に基づき、この治験への編入に適格であった。1)組織学的に確認された結腸直腸癌;2)Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1により測定可能な再発または転移疾患;3)患者は少なくとも18歳の成人であり、米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)スコア0~1を有する;および4)≧1の先の治療レジメン後(高マイクロサテライト不安定性患者について)または直近の処置後(全患者について)疾患進行または化学療法剤不忍容性または化学療法拒否。患者は、次の基準に基づき、治験から除外した。1)中枢神経系合併症;2)3年以内の悪性腫瘍の病歴;3)活動性自己免疫性疾患またはその既往;4)コルチコステロイドを含む免疫抑制性処方での処置の必要性;または5)T細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を標的とする先の処置。
欠損DNAミスマッチ修復/高マイクロサテライト不安定性転移結腸直腸癌を有する患者の処置における、ニボルマブ+イピリムマブの拡大臨床研究
実施例1に記載した臨床治験に続き、イピリムマブと組み合わせたニボルマブの有効性および安全性を、データカットオフの少なくとも6か月前に最初の処置用量を受けていた、DNAミスマッチ修復欠損/高マイクロサテライト不安定性(dMMR/MSI-H)転移結腸直腸癌(mCRC)を有する患者の拡大集団で調べた。患者は、次の基準に基づき、この治験の編入に適格であった。1)組織学的に確認された転移/再発結腸直腸癌;2)地元の検査検査室により示されたdMMR/MSI-H;および3)少なくとも1つの先のラインの治療。
Claims (15)
- 結腸直腸癌に由来する腫瘍を有する対象を処置する方法において使用するための、プログラム死-1受容体(PD-1)に特異的に結合し、PD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗PD-1抗体”)であって、ここで、腫瘍が高度なマイクロサテライト不安定性(“MSI-H”)を示すものである、抗PD-1抗体。
- 腫瘍が結腸癌または直腸癌である、請求項1に記載の使用のための抗PD-1抗体。
- 腫瘍が
(a)腫瘍が少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つまたは少なくとも5つのDNAミスマッチ修復遺伝子(“MMR遺伝子”)において生殖系列変化を含む;
(b)腫瘍が5以上のMMR遺伝子の少なくとも30%で生殖系列変化を含む;
(c)DNA MMR遺伝子によりコードされる少なくとも1つのタンパク質が腫瘍で検出されない;および
(d)これらの任意の組み合わせ
からなる群から選択される1以上の特性を示す、請求項1または2に記載の使用のための抗PD-1抗体。 - DNA MMR遺伝子がMSH2、MLH1、MSH6、PMS2、PMS1またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項3に記載の使用のための抗PD-1抗体。
- (i)対象が投与後少なくとも約1か月、少なくとも約2か月、少なくとも約3か月、少なくとも約4か月、少なくとも約5か月、少なくとも約6か月、少なくとも約7か月、少なくとも約8か月、少なくとも約9か月、少なくとも約10か月、少なくとも約11か月または少なくとも約12か月無進行生存を示すまたは(ii)対象が投与後少なくとも約1か月、少なくとも約2か月、少なくとも約3か月、少なくとも約4か月、少なくとも約5か月、少なくとも約6か月、少なくとも約7か月、少なくとも約8か月、少なくとも約9か月、少なくとも約10か月、少なくとも約11か月または少なくとも約12か月の全生存期間を示す、請求項1~4の何れかに記載の使用のための抗PD-1抗体。
- 抗PD-1抗体がヒトPD-1への結合についてニボルマブと交差競合する、請求項1~5の何れかに記載の使用のための抗PD-1抗体。
- 抗PD-1抗体がニボルマブまたはペンブロリズマブである、請求項1~6の何れかに記載の使用のための抗PD-1抗体。
- 対象に治療有効量のCTLA-4に特異的に結合し、CTLA-4活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分(“抗CTLA-4抗体”)をさらに投与する、請求項1~7の何れかに記載の使用のための抗PD-1抗体。
- 抗CTLA-4抗体がヒトCTLA-4への結合についてイピリムマブと交差競合する、請求項8に記載の使用のための抗PD-1抗体。
- 抗CTLA-4抗体がイピリムマブであるまたはトレメリムマブである、請求項8または9に記載の使用のための抗PD-1抗体。
- 抗PD-1抗体および/または抗CTLA-4抗体が少なくとも約0.1mg/kg~少なくとも約10.0mg/kg体重の範囲の用量で、約1週、2週または3週に1回投与される、請求項8~10の何れかに記載の使用のための抗PD-1抗体。
- (i)抗PD-1抗体が約1mg/kg体重の用量で投与され、そして抗CTLA-4抗体が約1mg/kg体重の用量で投与される;(ii)抗PD-1抗体が約1mg/kg体重の用量で投与され、そして抗CTLA-4抗体が約3mg/kg体重の用量で投与される;(iii)抗PD-1抗体が約3mg/kg体重の用量で投与され、そして抗CTLA-4抗体が約1mg/kg体重の用量で投与される;または(iv)抗PD-1抗体が約3mg/kg体重の用量で投与され、そして抗CTLA-4抗体が約3mg/kg体重の用量で投与される、請求項8~11の何れかに記載の使用のための抗PD-1抗体。
- 抗PD-1抗体および抗CTLA-4抗体の投与後に、抗PD-1抗体単剤療法が行われる、請求項8~12の何れかに記載の使用のための抗PD-1抗体。
- 抗PD-1抗体および抗CTLA-4抗体が約1週、2週、3週または4週に1回投与される、請求項8~13の何れかに記載の使用のための抗PD-1抗体。
- 結腸直腸癌に由来する腫瘍を有する患者を処置するためのキットであり、ここで、腫瘍は高度なマイクロサテライト不安定性(“MSI-H”)を示し、
(a)0.1mg/kg~10mg/kg体重の範囲の抗PD-1抗体の1投与量;
(b)0.1mg/kg~10mg/kg体重の範囲の抗CTLA-4抗体の1投与量;および
(c)請求項8~14の何れかにより抗PD-1抗体および抗CTLA-4抗体を使用するための指示
を含む、キット。
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