CN109476754A - 抗-pd-1抗体在治疗结肠直肠癌患者中的用途 - Google Patents

抗-pd-1抗体在治疗结肠直肠癌患者中的用途 Download PDF

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Abstract

本公开内容提供用于在受试者中治疗源自结肠直肠癌的肿瘤的方法，所述肿瘤显示高度的微卫星不稳性，所述方法包括给予受试者抗‑PD‑1抗体。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予抗‑CTLA‑4抗体。在一些实施方案中，结肠直肠癌是直肠癌、结肠癌或其任何组合。

Description

抗-PD-1抗体在治疗结肠直肠癌患者中的用途
发明领域
本公开内容涉及用于在有需要的受试者中治疗源自结肠直肠癌的肿瘤的方法，所述肿瘤显示高度的微卫星不稳性(MSI-H)，所述方法包括给予受试者抗-程序化死亡-1(PD-1)抗体。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与抗-细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)抗体组合给予。在一些实施方案中，结肠直肠癌是直肠癌、结肠癌或其任何组合。
发明背景
人癌症包含大量遗传和外遗传改变，产生可被免疫系统潜在识别的新抗原(Sjoblom等, (2006) Science 314:268-74)。适应性免疫系统，包含T和B淋巴细胞，具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精细的特异性以响应各种肿瘤抗原。此外，免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆成分。成功利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫治疗在所有癌症治疗模式中是独特的。
直到最近，癌症免疫治疗已经将主要努力集中在通过激活的效应细胞的过继转移、针对相关抗原的免疫或提供非特异性免疫刺激剂如细胞因子来增强抗肿瘤免疫响应的方法上。然而，在过去十年中，开发特异性免疫检查点途径抑制剂的深入努力已经开始提供用于治疗癌症的新的免疫治疗方法，包括开发结合CTLA-4并抑制CTLA-4的抗体(Ab)伊匹单抗(ipilimumab) (YERVOY®)用于治疗晚期黑素瘤患者(Hodi等, (2010) N Engl J Med363:711-23)和开发特异性结合程序化死亡-1(PD-1)受体和阻断抑制性PD-1/PD-1配体途径的抗体，例如纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab) (以前的lambrolizumab；USAN Council Statement，2013) (Topalian等, N Engl J Med 366:2443-54 (2012a); Topalian等, Curr Opin Immunol 24:207-12 (2012b); Topalian等,J Clin Oncol 32(10):1020-30 (2014); Hamid等, N Engl J Med 369:134-144 (2013);Hamid和Carvajal, Expert Opin Biol Ther 13(6):847-61 (2013); McDermott和Atkins, Cancer Med 2(5):662-73 (2013))。
纳武单抗(nivolumab) (旧称5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是一种完全人IgG4 (S228P) PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T-细胞功能的下调(美国专利号8,008,449; Wang等, (2014)Cancer Immunol Res 2:846-56)。纳武单抗已显示在各种晚期实体瘤中的活性，包括肾细胞癌(肾腺癌或肾上腺样瘤)、黑素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC) (Topalian等, (2012) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian等, (2014) J Clin Oncol 32:1020-30; Drake等,(2013) BJU Int 112:1-17; Ansell等, (2015) Blood 126:583 [Abstract]; PCT公开号WO 2013/173223)。
在美国，结肠直肠癌是在男性和女性中第三最常见类型的癌症(参见http://www.cancer.gov/types/colorectal，最后访问：2015年12月9日)。大多数结肠直肠癌是腺癌。一些结肠直肠癌与高度的微卫星不稳性(MSI-H)有关，其由DNA错配修复受损产生。特别地，具有DNA错配修复-缺陷/高度微卫星不稳性(dMMR/MSI-H)转移性结肠直肠癌(mCRC)的患者(~5%的患者)比具有熟练MMR (pMMR) mCRC的患者更不可能从常规化学疗法中获益。dMMR-MSI-H CRC与高突变负荷有关，和对免疫检查点抑制剂阻断特别敏感。
多个调节免疫反应的非重复的分子途径的靶向疗法可提高抗肿瘤免疫疗法。然而，并非所有的疗法都是可接受的。与单一疗法和其它免疫疗法组合相比，对于具有可接受的安全性概况和提高抗肿瘤免疫反应的高功效的疗法，仍存在需要。
发明简述
本公开内容涉及用于治疗患有源自结肠直肠癌的肿瘤的受试者的方法，所述肿瘤显示高度的微卫星不稳性(MSI-H)，所述方法包括给予受试者治疗有效量的特异性结合程序化死亡-1受体(PD-1)和抑制PD-1活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-PD-1抗体")。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的特异性结合细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)和抑制CTLA-4活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-CTLA-4抗体")。
在一些实施方案中，结肠直肠癌是直肠癌、结肠癌或其任何组合。在一个实施方案中，所述给予治疗结肠直肠癌。
在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与纳武单抗结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体包含具有人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体是纳武单抗。在另一个实施方案中，抗-PD-1抗体是派姆单抗。
在某些实施方案中，抗-PD-1抗体以至少约0.1 mg/kg-至少约10.0 mg/kg体重的范围的剂量给予，约每1、2或3周一次。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体(例如，纳武单抗)以至少约1 mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次。在另一个实施方案中，抗-PD-1抗体(例如，纳武单抗)以至少约3 mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次。在又一个实施方案中，抗-PD-1抗体(例如，纳武单抗)以至少约3 mg/kg体重的剂量给予，约每2周一次。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体(例如，派姆单抗)以每3周至少约200 mg或每3周2 mg/kg (至多200 mg)的剂量给予。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体(例如，avelumab)以每两周10 mg/kg的剂量给予。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体以统一剂量给予。在实施方案中，抗-PD-1抗体以至少约200 mg、至少约220 mg、至少约240 mg、至少约260 mg、至少约280 mg、至少约300 mg、至少约320 mg、至少约340 mg、至少约360 mg、至少约380 mg、至少约400 mg、至少约420 mg、至少约440 mg、至少约460 mg、至少约480 mg、至少约500 mg、至少约550 mg、至少约600mg、至少约650 mg、至少700 mg、至少750 mg或至少800 mg的统一剂量给予。在一些实施方案中，给予抗-PD-1抗体，只要观察到临床益处或直到不可控制的毒性或疾病进展发生。
在一些实施方案中，抗-CTLA-4抗体与伊匹单抗交叉竞争结合人CTLA-4。在一个实施方案中，抗-CTLA-4抗体与伊匹单抗结合相同的表位。在一些实施方案中，抗-CTLA-4抗体是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。在某些实施方案中，抗-CTLA-4抗体包含具有人IgG1或IgG2同种型的重链恒定区。在一个实施方案中，抗-CTLA-4抗体是伊匹单抗。在另一个实施方案中，抗-CTLA-4抗体是曲美木单抗。
在一些实施方案中，抗-CTLA-4抗体以至少约0.01 mg/kg-至少约10 mg/kg体重的范围的剂量给予，约每1、2或3周一次。在一个实施方案中，抗-CTLA-4抗体以至少约1 mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次。在另一个实施方案中，抗-CTLA-4抗体以至少约3 mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次。在一些实施方案中，给予抗-CTLA-4抗体，只要观察到临床益处或直至不可控制的毒性或疾病进展发生。
在一些实施方案中，抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体经配制用于静脉内给予。在某些实施方案中，抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体被序贯给予。在一个实施方案中，抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体在彼此30分钟内给予。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体在抗-CTLA-4抗体之前给予。在另一个实施方案中，抗-CTLA-4抗体在抗-PD-1抗体之前给予。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体在分开的组合物中同时给予。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体作为单一组合物混合用于同时给予。
在一个实施方案中，抗-PD-1抗体以亚治疗剂量给予。在另一个实施方案中，抗-CTLA-4抗体以亚治疗剂量给予。在另外的实施方案中，抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体各自以亚治疗剂量给予。
在某些实施方案中，受试者具有表达PD-L1、PD-L2或二者的肿瘤。在实施方案中，在初始给药后，受试者显示至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约1年、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展存活。
本公开内容涉及用于治疗患有癌症的受试者的药盒，所述药盒包含：(a) 约0.1mg/kg-约10 mg/kg的范围的剂量的抗-PD-1抗体；(b) 约0.1 mg/kg-约10 mg/kg的范围的剂量的抗-CTLA-4抗体；和(c) 在本文公开的任何方法中使用抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体的说明书。
在一些实施方案中，受试者具有微卫星稳定性(MSS)肿瘤或高度微卫星不稳性(MSI-H)肿瘤。某些实施方案进一步包括在给予抗-PD-1抗体和/或抗-CTLA-4抗体之前，测量肿瘤的微卫星状态。在实施方案中，肿瘤是MSS肿瘤或MSI-H肿瘤。在一个实施方案中，受试者患有结肠直肠癌。在另一个实施方案中，受试者患有结肠癌。在又一个实施方案中，受试者患有直肠癌。
实施方案
E1. 一种用于治疗患有源自结肠直肠癌的肿瘤的受试者的方法，包括给予受试者治疗有效量的特异性结合程序化死亡-1受体(PD-1)和抑制PD-1活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-PD-1抗体")，其中所述肿瘤显示高度的微卫星不稳性("MSI-H")。
E2. 实施方案E1的方法，其中肿瘤是结肠癌。
E3. 实施方案E1的方法，其中肿瘤是直肠癌。
E4. 实施方案E1-E3中任一项的方法，其中肿瘤显示一个或多个选自以下的特征：(a) 肿瘤包含在至少两个、至少三个、至少四个或至少五个DNA错配修复基因("MMR基因")中的种系改变；(b) 肿瘤包含在五个或更多个MMR基因的至少30%中的种系改变；(c) 由DNAMMR基因编码的至少一个蛋白在肿瘤中未被检出；和(d) 其任何组合。
E5. 实施方案E4的方法，其中DNA MMR基因包含MSH2、MLH1、MSH6、PMS2、PMS1或其任何组合。
E6. 实施方案E4的方法，其中在(a)或(b)中的种系改变通过聚合酶链式反应测量。
E7. 实施方案E4的方法，其中由DNA MMR基因编码的至少一个蛋白通过免疫组织化学检测。
E8. 实施方案E1-E7中任一项的方法，其中在给予治疗后，受试者显示至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月的无进展存活。
E9. 实施方案E1-E8中任一项的方法，其中在给予治疗后，受试者显示至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月的总体存活。
E10. 实施方案E1-E9中任一项的方法，其中所述给予治疗癌症。
E11. 实施方案E1-E10中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1。
E12. 实施方案E1-E11中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体与纳武单抗结合相同的表位。
E13. 实施方案E1-E12中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。
E14. 实施方案E1-E13中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体包含具有人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。
E15. 实施方案E1-E14中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体是纳武单抗。
E16. 实施方案E1-E14中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体是派姆单抗。
E17. 实施方案E1-E16中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体以至少约0.1 mg/kg-至少约10.0 mg/kg体重的范围的剂量给予，约每1、2或3周一次。
E18. 实施方案E17的方法，其中抗-PD-1抗体以约3 mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次。
E19. 实施方案E1-E18中任一项的方法，进一步包括给予治疗有效量的特异性结合CTLA-4和抑制CTLA-4活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-CTLA-4抗体")。
E20. 实施方案E19的方法，其中抗-CTLA-4抗体与伊匹单抗交叉竞争结合人CTLA-4。
E21. 实施方案E19或E20的方法，其中抗-CTLA-4抗体与伊匹单抗结合相同的表位。
E22. 实施方案E19-E21中任一项的方法，其中抗-CTLA-4抗体是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。
E23. 实施方案E19-E22中任一项的方法，其中抗-CTLA-4抗体包含具有人IgG1或IgG2同种型的重链恒定区。
E24. 实施方案E19-E23中任一项的方法，其中抗-CTLA-4抗体是伊匹单抗。
E25. 实施方案E19-E23中任一项的方法，其中抗-CTLA-4抗体是曲美木单抗。
E26. 实施方案E19-E25中任一项的方法，其中抗-CTLA-4抗体以至少约0.1 mg/kg-至少约10.0 mg/kg体重的范围的剂量给予，约每1、2或3周一次。
E27. 实施方案E26的方法，其中抗-CTLA-4抗体以约1 mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次。
E28. 实施方案E19-E25中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体以约1 mg/kg体重的剂量给予，和抗-CTLA-4抗体以约1 mg/kg体重的剂量给予。
E29. 实施方案E19-E25中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体以约1 mg/kg体重的剂量给予，和抗-CTLA-4抗体以约3 mg/kg体重的剂量给予。
E30. 实施方案E19-E25中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体以约3 mg/kg体重的剂量给予，和抗-CTLA-4抗体以约1 mg/kg体重的剂量给予。
E31. 实施方案E19-E25中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体以约3 mg/kg体重的剂量给予，和抗-CTLA-4抗体以约3 mg/kg体重的剂量给予。
E32. 实施方案E19-E31中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体的给予后接着抗-PD-1抗体单一疗法。
E33. 实施方案E32的方法，其中抗-PD-1抗体单一疗法包括以约1 mg/kg体重的剂量给予抗-PD-1抗体。
E34. 实施方案E32的方法，其中抗-PD-1抗体单一疗法包括以约3 mg/kg体重的剂量给予抗-PD-1抗体。
E35. 实施方案E32的方法，其中抗-PD-1抗体单一疗法包括以约4 mg/kg体重的剂量给予抗-PD-1抗体。
E36. 实施方案E19-E35中任一项的方法，其中给予抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体，约每1、2、3或4周一次。
E37. 实施方案E32-E35中任一项的方法，其中给予抗-PD-1抗体单一疗法，约每1、2、3或4周一次。
E38. 实施方案E1-E37中任一项的方法，其中在初始给予治疗后约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约18周、约24周、约30周或约36周，受试者显示对治疗的完全反应或部分反应。
E39. 实施方案E19-E38中任一项的方法，其中抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体经配制用于静脉内给予。
E40. 实施方案E19-E39中任一项的方法，其中抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体经序贯给予。
E41. 实施方案E19-E40中任一项的方法，其中抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体在彼此30分钟内给予。
E42. 实施方案E19-E41中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体在抗-CTLA-4抗体之前给予。
E43. 实施方案E19-E41中任一项的方法，其中抗-CTLA-4抗体在抗-PD-1抗体之前给予。
E44. 实施方案E1-E39中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体在分开的组合物中同时给予。
E45. 实施方案E1-E39中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体作为单一组合物混合用于同时给予。
E46. 一种用于治疗患有源自结肠直肠癌的肿瘤的患者的药盒，其中肿瘤显示高度的微卫星不稳性("MSI-H")，所述药盒包含：(a) 0.1 mg/kg-10 mg/kg体重的范围的剂量的抗-PD-1抗体；(b) 0.1 mg/kg-10 mg/kg体重的范围的剂量的抗-CTLA-4抗体；和(c) 在实施方案E1-E45中任一项的方法中使用抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体的说明书。
附图简述
图1显示微卫星稳定性(MSS)结肠直肠癌患者的研究示意图，所述患者接受1 mg/kg的纳武单抗与3 mg/kg的伊匹单抗的组合，或3 mg/kg的纳武单抗与1 mg/kg伊匹单抗的组合。
图2显示高度微卫星不稳性(MSI-H)结肠直肠癌患者的研究示意图，所述患者接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法，或3 mg/kg纳武单抗与1 mg/kg伊匹单抗的组合。
图3显示接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法的MSI-H结肠直肠癌患者的研究者-评估的客观反应。
图4显示接受3 mg/kg纳武单抗与1 mg/kg伊匹单抗的组合的MSI-H结肠直肠癌患者的研究者-评估的客观反应。
图5A-5B显示与接受3 mg/kg纳武单抗和1 mg/kg伊匹单抗的组合的MSI-H结肠直肠癌患者(图5B)相比，接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法的MSI-H结肠直肠癌患者(图5A)的靶损伤尺寸的最佳减少。
图6显示接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法或3 mg/kg纳武单抗与1 mg/kg伊匹单抗的组合的MSI-H结肠直肠癌患者的研究者-评估的无进展存活。
图7显示接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法或3 mg/kg纳武单抗与1 mg/kg伊匹单抗的组合的MSI-H结肠直肠癌患者的总体存活。
图8显示DNA错配修复-缺陷/高度微卫星不稳性(dMMR/MSI-H)转移性结肠直肠癌患者的研究示意图，所述患者接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法或3 mg/kg纳武单抗+ 1 mg/kg伊匹单抗组合疗法。
图9显示在扩展的临床病例研究中，对于接受纳武单抗单一疗法的dMMR/MSI-H转移性结肠直肠癌患者的靶损伤尺寸从基线的最佳减少。
图10显示对于接受纳武单抗+伊匹单抗组合疗法的dMMR/MSI-H转移性结肠直肠癌患者的靶损伤尺寸从基线的最佳减少。
图11显示对于接受纳武单抗+伊匹单抗组合疗法的dMMR/MSI-H转移性结肠直肠癌患者，肿瘤负荷随时间的变化。
图12A-12B显示对于接受纳武单抗+伊匹单抗组合疗法的dMMR/MSI-H转移性结肠直肠癌患者，按照研究者评估的无进展存活(PFS) (图12A)和按照研究者评估的总体存活(OS) (图12B)。
发明详述
本公开内容涉及用于治疗受试者的结肠直肠癌的方法，包括给予受试者抗-程序化死亡-1 (PD-1)抗体。在一些实施方案中，结肠直肠癌显示高度的微卫星不稳性(MSI-H)。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予抗-细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)抗体。在一些实施方案中，结肠直肠癌是直肠癌、结肠癌或其任何组合。
术语
为了可以更容易地理解本公开内容，首先定义某些术语。如本申请中所使用的，除非本文另有明确规定，否则以下术语中的每一个应具有下面给出的含义。在整个申请中阐述了其它定义。
术语"和/或"在本文使用时，应视为特别公开了两种指定的特征或组分的每一种，有或没有另一种。因此，在本文的词语例如"A和/或B"中使用的术语"和/或"意图包括"A和B"、"A或B"、"A" (单独)和"B" (单独)。同样地，在词语例如"A、B和/或C"中使用的术语"和/或"意图包括以下方面的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A (单独)；B (单独)；和C (单独)。
应理解，在本文用语言"包含"描述各方面的任何情况下，根据"由……组成"和/或"基本上由……组成"描述的另外的类似方面也被提供。
除非另外定义，本文使用的所有科学和技术术语具有本公开内容所涉及的领域的普通技术人员通常理解的相同含义。例如，the Concise Dictionary of Biomedicine andMolecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary ofCell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press;和the OxfordDictionary Of Biochemistry and Molecular Biology, Revised, 2000, OxfordUniversity Press，提供给技术人员本公开内容使用的许多术语的一般性字典。
单位、前缀和符号以其Système International de Unites (SI)接受的形式表示。数字范围包括限定该范围的数字。本文提供的标题不限制本公开内容的各个方面，本公开内容可通过参考说明书而被视为一个整体。因此，紧接下文定义的术语通过参考说明书在整体上更完整地定义。
“给予”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一种将治疗剂物理引入到受试者。抗-PD-1抗体的示例性给予途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊髓或其它肠胃外给予途径，例如通过注射或输注。本文所用的短语“肠胃外给予”是指除了肠内和局部给予以外通常通过注射的给予方式，且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴内、损伤内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注以及体内电穿孔。治疗剂可通过非肠胃外途径或口服给予。其它非肠胃外途径包括局部、表皮或粘膜给予途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或局部。给予也可以例如进行一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行。
如本文所用的“不良事件”(AE)是与使用医学治疗相关的任何不利的和通常无意的或不期望的迹象(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。医学治疗可以具有一种或多种相关的AE，并且每种AE可以具有相同或不同的严重性水平。提及能够“改变不良事件”的方法是指降低与使用不同治疗方案相关的一种或多种AE的发生率和/或严重性的治疗方案。
“抗体”(Ab)应当包括但不限于特异性结合到抗原并包含通过二硫键互连的至少两个重(H)链和两个轻(L)链的糖蛋白免疫球蛋白，或其抗原结合部分。每个H链包含重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包含至少三个恒定结构域C H1、C H2和C H3。每个轻链包含轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个恒定结构域CL。VH和VL区可以进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区，其散布有更保守的称为框架区(FR)的区域。每个VH和VL包含三个CDR和四个FR，从氨基末端到羧基末端按照以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q))的结合。
免疫球蛋白可以衍生自任何通常已知的同种型，包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员熟知的，包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类型或亚类(例如IgM或IgG1)。术语“抗体”包括，例如，天然存在的和非天然存在的抗体；单克隆和多克隆抗体；嵌合和人源化抗体；人或非人抗体；全合成抗体；和单链抗体。非人抗体可以通过重组方法人源化以降低其在人中的免疫原性。在没有明确说明的情况下，并且除非上下文另有说明，否则术语“抗体”还包括任何上述免疫球蛋白的抗原结合片段或抗原结合部分，并且包括单价和二价片段或部分，以及单链抗体。
“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其它抗体的抗体(例如，特异性结合到PD-1的分离的抗体基本上不含特异性结合到PD-1以外的抗原的抗体)。然而，与PD-1特异性结合的分离的抗体可以与其它抗原(例如来自不同物种的PD-1分子)具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含其它细胞材料和/或化学品。
术语“单克隆抗体”(“mAb”)是指单一分子组成的抗体分子(即其一级序列基本上相同并且对于特定的表位表现出单一结合特异性和亲和力的抗体分子)的非天然存在的制剂。单克隆抗体是分离的抗体的实例。单克隆抗体可以通过杂交瘤、重组、转基因或本领域技术人员已知的其它技术产生。
“人”抗体(HuMAb)是指具有其中框架和CDR二者都源自人种系免疫球蛋白序列的可变区的抗体。此外，如果抗体包含恒定区，则恒定区也源自人种系免疫球蛋白序列。本公开内容的人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，本文所用的术语“人抗体”不意图包括其中来源于另一个哺乳动物物种(例如小鼠)的种系的CDR序列已被移植到人框架序列上的抗体。术语“人”抗体和“完全人”抗体同义使用。
“人源化抗体”是指其中非人抗体的CDR外部的一些、大多数或所有氨基酸被来源于人免疫球蛋白的相应氨基酸替换的抗体。在抗体的人源化形式的一个实施方案中，CDR外部的一些、大多数或所有氨基酸已被来自人免疫球蛋白的氨基酸替换，而一个或多个CDR内的一些、大多数或所有氨基酸未改变。氨基酸的小的添加、缺失、插入、置换或修饰是允许的，只要它们不消除抗体结合特定抗原的能力。“人源化”抗体保留类似于原始抗体的抗原特异性。在一些实施方案中，人源化抗体的CDR包含来自非人哺乳动物抗体的CDR。在其它实施方案中，人源化抗体的CDR包含来自经改造的合成抗体的CDR。
“嵌合抗体”是指其中可变区来源于一个物种并且恒定区来源于另一物种的抗体，例如其中可变区来源于小鼠抗体并且恒定区来源于人抗体的抗体。
“抗-抗原”抗体是指特异性结合到抗原的抗体。例如，抗-PD-1抗体特异性结合到PD-1，抗-CTLA-4抗体特异性结合到CTLA-4。
抗体的“抗原结合部分”(也称为“抗原结合片段”)是指保留与由整个抗体结合的抗原特异性结合的能力的抗体的一个或多个片段。
"癌症"是指一类广泛的各种疾病，特征为身体内的异常细胞的不受控制生长。"癌症"或"癌症组织"可包括肿瘤。不受调节的细胞分化和生长导致形成恶性肿瘤，其侵入邻近组织，还可通过淋巴系统或血流转移至身体的远端部分。转移后，远端肿瘤可被称为"源自"原始的转移前肿瘤。例如，“源自”结肠直肠癌的“肿瘤”是指作为转移的结肠直肠癌的结果的肿瘤。因为远端肿瘤源自转移前肿瘤，"源自"的肿瘤还可包含转移前肿瘤，例如，源自结肠直肠癌的肿瘤可包含结肠直肠癌。
"细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4" (CTLA-4)是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。CTLA-4在体内专一在T细胞上表达，和结合两种配体CD80和CD86 (分别亦称为B7-1和B7-2)。本文使用的术语"CTLA-4"包括人CTLA-4 (hCTLA-4)，hCTLA-4的变体、同种型和物种同系物，以及与hCTLA-4具有至少一个共同表位的类似物。完整的hCTLA-4序列可见于GenBank登记号AAB59385。
术语“免疫疗法”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其它方式改变免疫反应的方法治疗患有疾病或具有感染疾病或遭受疾病复发的风险的受试者。
受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或过程，或向受试者给予活性剂，目的在于逆转、缓解、改善、抑制、减缓或预防症状、并发症或病症的发作、进展、发展、严重性或复发，或与疾病相关的生化指标。
本文使用的"PD-L1阳性"或"PD-L2阳性"可与"至少约1%的PD-L1和/或PD-L2表达"互换使用。在一个实施方案中，PD-L1和/或PD-L2表达可通过本领域已知的任何方法使用。在另一个实施方案中，PD-L1和/或PD-L2表达通过自动化原位杂交(IHC)测量。PD-L1和/或PD-L2阳性肿瘤因此可具有至少约1%、至少约2%、至少约5%、至少约10%或至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%或约100%的表达PD-L1和/或PD-L2的肿瘤细胞，如通过自动化IHC测量的。在某些实施方案中，"PD-L1阳性"意指存在至少100个在细胞表面上表达PD-L1的细胞。在其它实施方案中，"PD-L2阳性"意指存在至少100个在细胞表面上表达PD-L2的细胞。
“程序化死亡-1 (PD-1)”是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前活化的T细胞上表达，并且结合到两种配体PD-L1和PD-L2。本文使用的术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)，hPD-1的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-1序列可以在GenBank登录号U64863下找到。
“程序化死亡配体-1 (PD-L1)”是PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体之一(另一种是PD-L2)，其在结合PD-1时下调T细胞活化和细胞因子分泌。本文所用的术语“PD-L1”包括人PD-L1(hPD-L1)，hPD-L1的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-L1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-L1序列可以在GenBank登录号Q9NZQ7下找到。
“受试者”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物，例如非人灵长类动物、绵羊、狗和啮齿动物，例如小鼠、大鼠和豚鼠。在一些实施方案中，受试者是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的药物的任何量，所述疾病消退通过疾病症状的严重性的降低，疾病无症状期的频率和持续时间的增加，或由疾病痛苦引起的损伤或失能的防止来证明。治疗剂促进疾病消退的能力可以使用本领域技术人员已知的多种方法来评估，例如在临床试验期间的人类受试者中，在预测人类功效的动物模型系统中，或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。
如本文使用的，"亚治疗剂量"意指治疗性化合物(例如，抗体)的剂量，其低于治疗性化合物当单独给予以治疗高度增殖性疾病(例如，癌症)时的常用或典型剂量。
举例来说，“抗癌剂”促进受试者中的癌症消退。在一些实施方案中，治疗有效量的药物促进癌症消退至消除癌症的程度。“促进癌症消退”意指单独或与抗癌剂组合给予有效量的药物导致肿瘤生长或大小减小，肿瘤坏死，至少一种疾病症状的严重性降低，疾病无症状期的频率和持续时间的增加，或由于疾病痛苦引起的损伤或失能的防止。此外，关于治疗的术语“有效”和“有效性”包括药理学有效性和生理安全性二者。药理学有效性是指药物在患者中促进癌症消退的能力。生理安全性是指由给予药物导致的细胞、器官和/或生物体水平的毒性水平或其它不利的生理效应(不良作用)。
举例来说，为治疗肿瘤，相对于未治疗的受试者，治疗有效量的抗癌剂抑制细胞生长或肿瘤生长至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或约100%。
在本公开内容的其它实施方案中，肿瘤消退可被观察到和持续至少约20天、至少约30天、至少约40天、至少约50天或至少约60天的时间。不管这些治疗有效性的最终测量，免疫治疗性药物的评价还必须考虑"免疫相关"的响应模式。
“免疫相关”的响应模式是指在用免疫治疗剂治疗的癌症患者中经常观察到的临床响应模式，所述免疫治疗剂通过诱导癌症特异性免疫反应或通过改变天然免疫过程而产生抗肿瘤效果。该响应模式的特征在于在肿瘤负担的初始增加或新的损伤出现之后的有益的治疗效果，其在传统化疗剂的评估中将被分类为疾病进展并且将与药物失效同义。因此，免疫治疗剂的适当评估可能需要长期监测这些药剂对目标疾病的影响。
药物的治疗有效量包括“预防有效量”，其为当单独或与抗癌剂组合给予到处于发展癌症风险的受试者(例如具有恶化前病症的受试者)或患有癌症复发的受试者时，抑制癌症的发展或复发的任何量的药物。在一些实施方案中，预防有效量完全防止癌症的发展或复发。“抑制”癌症的发展或复发意味着减少癌症发展或复发的可能性，或完全阻止癌症的发展或复发。
本文提及的术语"基于重量的剂量"意指给予患者的剂量基于患者的重量来计算。例如，当60 kg体重的患者需要3 mg/kg的抗-PD-1抗体时，可计算和使用合适量的抗-PD-1抗体(即，180 mg)用于给予。
关于本公开内容的方法，使用术语"固定剂量(fixed dose)"意味着在单一组合物中两种或更多种不同的抗体(例如，抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体)以彼此特定(固定)的比率存在于组合物中。在一些实施方案中，固定剂量基于抗体的重量(例如，mg)。在某些实施方案中，固定剂量基于抗体的浓度(例如，mg/ml)。在一些实施方案中，比率是至少约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1 mg第一种抗体(例如，抗-PD-1抗体):mg第二种抗体(例如，抗-CTLA-4抗体)。例如，3:1比率的抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体可意味着小瓶可含有约240 mg的抗-PD-1抗体和80 mg的抗-CTLA-4抗体或约3 mg/ml的抗-PD-1抗体和1 mg/ml的抗-CTLA-4抗体。
关于本公开内容的方法和剂量，使用术语"统一剂量(flat dose)"意味着不考虑患者的重量或身体表面积(BSA)而给予患者的剂量。因此，统一剂量不作为mg/kg剂量，而是作为绝对量的药剂(例如，抗-CTLA-4抗体和/或抗-PD-1抗体)提供。例如，60 kg人和100 kg人将接受相同剂量的抗体(例如，240 mg的抗-PD1抗体)。
使用可选方案(例如，"或")应理解为意指可选方案的任一个、二者或其任何组合。如本文使用的，不定冠词"a"或"an"应理解为是指"一个或多个"任何所述或列举的组分。
术语"约"或"基本上包含"是指在对于特定的值或组合物可接受的误差范围内的值或组合物，如通过本领域普通技术人员所确定的，其将部分地取决于值或组合物如何被测量或测定，即，测量系统的限制。例如，"约"或"基本上包含"可意指按照本领域的实践在1或超过1个标准偏差内。或者，"约"或"基本上包含"可意指至多20%的范围。此外，特别是关于生物学系统或过程，该术语可意指至多一个数量级的值或至多5倍的值。当具体的值或组合物在申请书和权利要求书中提供时，除了另外说明，"约"或"基本上包含"的含义应假定在对于该具体的值或组合物可接受的误差范围内。
本文使用的术语"约每周一次"、"约每两周一次"或任何其它类似的给药间隔术语意指近似数。"约每周一次"可包括每7天 ± 1天，即，每6天至每8天。"约每两周一次"可包括每14天 ± 3天，即，每11天至每17天。类似的近似法适用于例如，约每三周一次、约每四周一次、约每五周一次、约每六周一次和约每十二周一次。在一些实施方案中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔意味着第一个剂量可在第一周的任何天给予，然后下一个剂量可分别在第六或十二周的任何天给予。在其它实施方案中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔意味着第一个剂量在第一周的特定天(例如，星期一)给予，然后下一个剂量分别在第六或十二周的相同天(即，星期一)给予。
如本文所述的，任何浓度范围、百分数范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数的值和在合适时，其分数(例如整数的1/10和1/100)，除非另外指明。
本公开内容的各个方面在下面的子章节中更详细地描述。
表1. 缩写列表
术语 定义
AE 不良事件
BMS Bristol-Myers Squibb
CRC 结肠直肠癌
CI 置信区间
CR 完全缓解
DOR 反应持续时间
Kg 千克
mAB 单克隆抗体
Mg 毫克
N 受试者或观察结果的数量
NE 不可评估的
ORR 总体反应率
OS 总体存活
PD 进行性疾病
PD-1 程序化死亡-1
PD-L1 程序化死亡-配体1
PD-L2 程序化死亡-配体2
PFS 无进展存活
PR 部分缓解
SAE 严重不良事件
SD 稳定的疾病
SOP 标准操作程序
Subj 受试者
本公开内容的方法
本公开内容涉及一种用于治疗患有源自结肠直肠癌的肿瘤的受试者的方法，包括给予受试者治疗有效量的特异性结合程序化死亡-1受体(PD-1)和抑制PD-1活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-PD-1抗体")或特异性结合程序化死亡-配体1 (PD-L1)和抑制PD-L1活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-PD-L1抗体")。
在一些实施方案中，所述疗法治疗源自癌症的肿瘤，所述癌症为结肠直肠癌。在一些实施方案中，结肠直肠癌是结肠癌。在其它实施方案中，结肠直肠癌是直肠癌。在某些实施方案中，结肠直肠癌具有微卫星不稳性(MSI) (参见Pawlik等, Dis. Markers 20(4-5):199-206 (2004))。在其它实施方案中，结肠直肠癌具有高度微卫星不稳性(MSI-H)。
结肠癌以5个阶段呈现：阶段0 (原位癌)、阶段I、阶段II、阶段III和阶段IV。对于结肠癌，使用6种类型的标准治疗：1) 手术，包括局部切除、用吻合术切除结肠或用结肠造口术切除结肠；2) 射频消融；3) 冷冻手术；4) 化学疗法；5) 辐射疗法；和6) 靶向疗法，包括单克隆抗体和血管发生抑制剂。在一些实施方案中，本公开内容的组合疗法与标准护理疗法一起治疗结肠癌。
直肠癌以5个阶段呈现：阶段0 (原位癌)、阶段I、阶段II、阶段III和阶段IV。对于直肠癌，使用6种类型的标准治疗：1) 手术，包括息肉切除术、局部切除、切除、射频消融、冷冻手术和盆腔廓清术；2) 辐射疗法；3) 化学疗法；和4) 靶向疗法，包括单克隆抗体疗法。在一些实施方案中，本公开内容的方法与标准护理疗法一起治疗直肠癌。
在结肠直肠癌中，MSI-H与免疫检查点调节剂的免疫浸润和表达的增加有关。因此，本公开内容的方法包括治疗显示高度的微卫星不稳性(MSI-H)的结肠直肠癌。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与治疗有效量的特异性结合CTLA-4的抗体或其抗原-结合部分("抗-CTLA-4抗体")组合给予。
微卫星不稳性是由DNA错配修复(MMR)受损产生的遗传超突变性的状态。MSI的存在代表了MMR不正常起作用的表型证据。在大多数情况下，MSI肿瘤中不稳性的遗传基础是在以下5个人MMR基因的任一个中的遗传性种系改变：MSH2、MLH1、MSH6、PMS2和PMS1。在某些实施方案中，接受肿瘤治疗的受试者具有高度的微卫星不稳性(MSI-H)和具有基因MSH2、MLH1、MSH6、PMS2或PMS1中的至少一个突变。在其它实施方案中，在对照组内接受肿瘤治疗的受试者不具有微卫星不稳性(MSS或MSI稳定)和不具有基因MSH2、MLH1、MSH6、PMS2和PMS1中的突变。
本公开内容还涉及治疗肿瘤(例如，结肠中的肿瘤)的方法，包括鉴定对单独或与抗-CTLA-4抗体组合给予的抗-PD-1抗体有响应的受试者，其中受试者具有MSI-H肿瘤。在一些实施方案中，本公开内容提供治疗肿瘤(例如，结肠中的肿瘤)的方法，包括(i) 鉴定具有作为MSI-H肿瘤的肿瘤的受试者，和(ii) 给予受试者单独或与有效量的抗-CTLA-4抗体组合的有效量的抗-PD-1抗体。如本文使用的，MSI-H肿瘤意指具有大于至少约30%的不稳定MSI生物标志物的肿瘤。在一些实施方案中，当在至少2、至少3、至少4或至少5个MMR基因中检出种系改变时，结肠直肠癌是MSI-H。在其它实施方案中，当在5个或更多个MMR基因的至少30%中检出种系改变时，结肠直肠癌是MSI-H。在一些实施方案中，MMR基因中的种系改变通过聚合酶链式反应测量。在其它实施方案中，当由DNA MMR基因编码的至少一种蛋白在肿瘤中未被检出时，结肠直肠癌是MSI-H。在一些实施方案中，由DNA MMR基因编码的至少一种蛋白通过免疫组织化学检测。在某些实施方案中，本公开内容涉及治疗癌症的方法，包括1)鉴定肿瘤的微卫星状态，和2) 根据微卫星状态，给予受试者疗法。在一些实施方案中，受试者具有MSI-H。
在一些实施方案中，结肠直肠癌是直肠癌、结肠癌或其任何组合。在某些实施方案中，受试者已接受一种、两种、三种、四种、五种或更多种在先癌症治疗。在其它实施方案中，受试者是未经治疗的。在一些实施方案中，受试者对其它癌症治疗已进展。在实施方案中，癌症已复发。在一些实施方案中，癌症是转移的。在其它实施方案中，癌症不是转移的。
在一些实施方案中，结肠直肠癌经组织学证实。在某些实施方案中，结肠直肠癌是转移的或复发的。在实施方案中，受试者在最后给予标准疗法期间、之后已具有进展，或在最后给予标准疗法后不耐受。在某些实施方案中，受试者具有微卫星不稳性。在其它实施方案中，结肠直肠癌具有高度的微卫星不稳性(MSI-H)。
在其它实施方案中，具有MSI-H的结肠直肠癌表达PD-L1。在仍其它的实施方案中，具有MSI-H的结肠直肠癌表达至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50%膜PD-L1。
在一些实施方案中，本发明的方法包括给予有效量的抗-PD-1抗体。在其它实施方案中，本发明的方法包括给予有效量的抗-PD-1抗体和有效量的抗-CTLA-4抗体。抗-PD-1抗体和/或抗-CTLA-4抗体的有效量可以是统一剂量或基于重量的剂量。
在实施方案中，本公开内容包括治疗患有源自结肠直肠癌的肿瘤的受试者的方法，包括给予抗-PD-1拮抗剂与抗-CTLA-4抗体的组合以治疗癌症。本文提及的"抗-PD-1拮抗剂"包括抑制PD-1 (受体)和PD-L1 (配体)之间的相互作用，使得PD-1/PD-L1的信号转导途径被阻断的任何分子。在其它实施方案中，抗-PD-1拮抗剂是PD-1-Fc融合蛋白。在某些实施方案中，抗-PD-1拮抗剂包括抑制或阻止PD-1和PD-L1之间的相互作用的抗-PD-1融合蛋白、反义分子、小分子、核酶或纳米抗体。
在某些实施方案中，本公开内容的疗法(例如，给予单独或与抗-CTLA-4抗体组合的抗-PD-1抗体)有效地增加受试者的存活持续时间。例如，受试者的存活持续时间增加至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约1年或更久。
在某些实施方案中，本公开内容的疗法有效地增加受试者的无进展存活的持续时间。例如，受试者的无进展存活增加至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约1年。在某些实施方案中，本公开内容的疗法有效地增加一组受试者的反应率。例如，一组受试者的反应率增加至少约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约99%或约100%。
在一些实施方案中，抗-PD-1抗体经配制用于静脉内给予。在一些实施方案中，抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体经配制用于静脉内给予。在某些实施方案中，抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体序贯给予。在实施方案中，抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体在彼此30分钟内给予。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分在抗-CTLA-4抗体或其抗原-结合部分之前给予。在另一个实施方案中，抗-CTLA-4抗体或其抗原-结合部分在抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分之前给予。在另一个实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分和抗-CTLA-4抗体或其抗原-结合部分在分开的组合物中同时给予。在另外的实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分和抗-CTLA-4抗体或其抗原-结合部分作为单一组合物混合，用于同时给予。
在一些实施方案中，抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体以固定剂量给予。
在一些实施方案中，癌症是微卫星稳定的(MSS) (或"MSI稳定的")和因此不具有微卫星不稳性。在其它实施方案中，癌症具有高度的微卫星不稳性(MSI-H)。
抗-PD-1抗体和抗-PD-L1抗体
本公开内容的疗法可利用抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分。PD-1是由活化的T和B细胞表达的关键的免疫检查点受体和介导免疫抑制。PD-1是CD28受体家族的成员，该家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA。已鉴定了PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体，程序化死亡配体-1 (PD-L1)和程序化死亡配体-2 (PD-L2)，它们在抗原呈递细胞以及许多人癌症上表达和已经显示在结合PD-1时下调T细胞活化和细胞因子分泌。PD-1/PD-L1相互作用的抑制在临床前模型中介导有效的抗肿瘤活性。
适合用于本公开的方法的抗-PD-1抗体是以高特异性和亲和力结合PD-1，阻断PD-L1的结合和抑制PD-1信号传导途径的免疫抑制作用的抗体。在本文公开的任何治疗方法中，抗-PD-1或抗-PD-L1 "抗体"包括分别结合PD-1或PD-L1受体，并在抑制配体结合和上调免疫系统方面显示类似于完整抗体的功能性质的抗原-结合部分。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1。在其它实施方案中，抗-PD-L1抗体或其抗原-结合片段与BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736或MSB0010718C竞争结合人PD-L1。
在其它实施方案中，抗-PD-1抗体或抗-PD-L1抗体，或其抗原-结合部分是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。在用于治疗人受试者的某些实施方案中，抗体是人源化抗体。在用于治疗人受试者的其它实施方案中，可使用具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的人抗体的抗体。
在某些实施方案中，抗-PD-1抗体或抗-PD-L1抗体，或其抗原-结合部分包含具有人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。在某些其它实施方案中，抗-PD-1抗体或抗-PD-L1抗体或其抗原-结合部分的IgG4重链恒定区的序列包含S228P突变，其用通常在IgG1同种型抗体的相应位置存在的脯氨酸残基替换铰链区的丝氨酸残基。纳武单抗中存在的该突变阻止Fab臂与内源IgG4抗体交换，同时保留低亲和力用于激活与野生型IgG4抗体缔合的Fc受体(Wang等, In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014))。在仍其它的实施方案中，抗体包含轻链恒定区，其为人κ或λ恒定区。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体或抗-PD-L1抗体，或其抗原-结合部分是单克隆抗体或其抗原-结合部分。
以高亲和力特异性结合PD-1的人单克隆抗体已公开于美国专利号8,008,449。其它抗-PD-1单克隆抗体已描述于例如，美国专利号6,808,710、7,488,802、8,168,757和8,354,509，和PCT公开号WO 2012/145493。公开于美国专利号8,008,449的每一种抗-PD-1人单克隆抗体已证明显示一个或多个以下特征：(a) 以1 x 10-7 M或更小的KD结合人PD-1，如使用Biacore生物传感器系统通过表面等离子共振测定的；(b) 不显著结合人CD28、CTLA-4或ICOS；(c) 在混合型淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T-细胞增殖；(d) 在MLR测定中增加干扰素-γ产生；(e) 在MLR测定中增加IL-2分泌；(f) 结合人PD-1和食蟹猴PD-1；(g) 抑制PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合；(h) 刺激抗原-特异性记忆应答；(i) 刺激抗体反应；和/或(j) 抑制体内肿瘤细胞生长。本公开内容使用的抗-PD-1抗体包括特异性结合人PD-1和显示至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或至少五个前述特征的单克隆抗体。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体包含纳武单抗。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体包含派姆单抗。
在一个实施方案中，抗-PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗(亦称为"Opdivo®"；旧称5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是完全人IgG4 (S228P) PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T-细胞功能的下调(美国专利号8,008,449；Wang等, 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。纳武单抗已显示在各种晚期实体瘤中的活性，包括肾细胞癌(肾腺癌或肾上腺样瘤)、黑素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC) (Topalian等, 2012a; Topalian等, 2014; Drake等, 2013; WO2013/173223)。在另一个实施方案中，抗-PD-1抗体(或其抗原-结合部分)与纳武单抗交叉竞争。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与纳武单抗结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体具有与纳武单抗相同的CDR。
在另一个实施方案中，抗-PD-1抗体(或其抗原-结合部分)与派姆单抗交叉竞争。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与派姆单抗结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体具有与派姆单抗相同的CDR。在另一个实施方案中，抗-PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗(亦称为"Keytruda®"、lambrolizumab和MK-3475)是针对人细胞表面受体PD-1 (程序化死亡-1或程序化细胞死亡-1)的人源化单克隆IgG4抗体。派姆单抗描述于例如，美国专利号8,900,587；亦参见www.cancer.gov/drugdictionary cdrid=695789 (最后访问：2014年12月14日)。派姆单抗已被FDA批准用于治疗复发性或难治性黑素瘤和晚期NSCLC。
在其它实施方案中，抗-PD-1抗体(或其抗原-结合部分)与MEDI0680交叉竞争。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与MEDI0680结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体具有与MEDI0680相同的CDR。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体是MEDI0680 (旧称AMP-514)，其是针对PD-1受体的单克隆抗体。MEDI0680描述于例如，美国专利号8,609,089 B2或www.cancer.gov/drugdictionarycdrid=756047 (最后访问：2014年12月14日)。
在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是AMP-224，其是B7-DC Fc融合蛋白。AMP-224论述于美国公开号2013/0017199或http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drugcdrid=700595 (最后访问：2015年7月8日)。
在其它实施方案中，抗-PD-1抗体(或其抗原-结合部分)与BGB-A317交叉竞争。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与BGB-A317结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体具有与BGB-A317相同的CDR。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体是BGB-A317，其是人源化单克隆抗体。BGB-A317描述于美国公开号2015/0079109。
在其它实施方案中，抗-PD-1抗体(或其抗原-结合部分)与INCSHR1210 (SHR-1210)交叉竞争。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与INCSHR1210 (SHR-1210)结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体具有与INCSHR1210 (SHR-1210)相同的CDR。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体是INCSHR1210 (SHR-1210)，其是人单克隆抗体。INCSHR1210 (SHR-1210)描述于WO2015/085847。
在其它实施方案中，抗-PD-1抗体(或其抗原-结合部分)与REGN-2810交叉竞争。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与REGN-2810结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体具有与REGN-2810相同的CDR。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体是REGN-2810，其是人单克隆抗体。REGN-2810描述于WO2015/112800。
在其它实施方案中，抗-PD-1抗体(或其抗原-结合部分)与PDR001交叉竞争。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与PDR001结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体具有与PDR001相同的CDR。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体是PDR001，其是人源化单克隆抗体。PDR001描述于WO2015/112900。
在其它实施方案中，抗-PD-1抗体(或其抗原-结合部分)与TSR-042 (ANB011)交叉竞争。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与TSR-042 (ANB011)结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体具有与TSR-042 (ANB011)相同的CDR。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体是TSR-042 (ANB011)，其是人源化单克隆抗体。TSR-042 (ANB011)描述于WO2014/179664。
在其它实施方案中，抗-PD-1抗体(或其抗原-结合部分)与STI-1110交叉竞争。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与STI-1110结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体具有与STI-1110相同的CDR。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体是STI-1110，其是人单克隆抗体。STI-1110描述于WO2014/194302。
本公开的方法中使用的抗-PD-1抗体还包括特异性结合人PD-1和与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1的分离的抗体(参见例如，美国专利号8,008,449; WO 2013/173223)。抗体交叉竞争结合抗原的能力表明这些抗体结合抗原的相同表位区和空间阻碍其它交叉竞争抗体与该特定表位区的结合。根据它们结合PD-1的相同的表位区，这些交叉竞争抗体预期具有非常类似于纳武单抗的功能性质。在标准PD-1结合测定，例如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术中，交叉竞争抗体根据它们与纳武单抗交叉竞争的能力而可容易地被鉴定(参见例如，WO 2013/173223)。
在某些实施方案中，与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1或结合与纳武单抗相同的人PD-1表位区的抗体是单克隆抗体。对于给予人受试者，这些交叉竞争抗体可以是嵌合抗体，或可以是人源化或人抗体。这样的嵌合、人源化或人单克隆抗体可以通过本领域熟知的方法制备和分离。
本公开内容的方法中使用的抗-PD-1抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已充分证明抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段执行。包括在术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括(i) Fab片段，由V L 、V H 、C L 和C H1结构域组成的单价片段；(ii) F(ab’)2片段，包含通过铰链区的二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii) 由V H 和C H1结构域组成的Fd片段；(iv) 由抗体的单臂的V L 和V H 结构域组成的Fv片段，或其任何组合。
在某些实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原结合部分包含具有人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。在某些其它实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原结合部分的IgG4重链恒定区的序列含有S228P突变，其将绞链区中的丝氨酸残基替换为通常在IgG1同种型抗体中的相应位置上存在的脯氨酸残基。存在于纳武单抗中的该突变防止Fab臂与内源性IgG4抗体交换，同时保留低亲和力用于激活与野生型IgG4抗体缔合的Fc受体(Wang等，2014)。在其它实施方案中，抗体包含轻链恒定区，其是人κ或λ恒定区。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原结合部分是单克隆抗体或其抗原结合部分。在本文所述的包括给予抗-PD-1抗体的任何治疗方法的某些实施方案中，抗-PD-1抗体是纳武单抗。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体是派姆单抗。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体选自美国专利号8,008,449中描述的人抗体17D8、2D3、4H1、4A11、7D3和5F4。在仍其它的实施方案中，抗-PD-1抗体是MEDI0680 (旧称AMP-514)、AMP-224或BGB-A317。
在其它实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。在用于治疗人受试者的某些实施方案中，抗体是人源化抗体。在用于治疗人受试者的其它实施方案中，抗体是人抗体。可使用具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的抗体。
在某些实施方案中，在所述方法中使用的抗-PD-1抗体可用另一种PD-1或抗-PD-L1拮抗剂替换。例如，因为抗-PD-L1抗体阻止PD-1和PD-L1之间的相互作用，从而发挥与PD-1的信号转导途径类似的作用，因此抗-PD-L1抗体可在本文公开的方法中替换抗-PD-1抗体的使用。因此，在一个实施方案中，本公开内容涉及用于治疗患有源自结肠直肠癌的肿瘤的受试者的方法，包括给予受试者治疗有效量的抗癌剂，其为特异性结合程序化死亡-配体1(PD-L1)受体和抑制PD-L1活性的抗体或其抗原-结合部分(抗-PD-L1抗体)。在其它实施方案中，本公开内容涉及用于治疗患有源自结肠直肠癌的肿瘤的受试者的方法，包括给予受试者治疗有效量的抗-PD-L1抗体与抗-CTLA-4抗体的组合。在某些实施方案中，抗-PD-L1Ab是BMS-936559 (旧称12A4或MDX-1105) (参见例如，美国专利号7,943,743; WO 2013/173223)。在其它实施方案中，抗-PD-L1 Ab是MPDL3280A (亦称为RG7446或阿特珠单抗)(参见例如，Herbst; 美国专利号8,217,149)、MEDI4736 (亦称为Durvalumab; Khleif,2013, 参见美国专利号8,779,108或US 2014/0356353，2014年5月6日提交)或MSB0010718C(亦称为Avelumab；参见US 2014/0341917)。在其它实施方案中，抗-PD-L1抗体是CX-072(亦称为CytomX；参见WO2016/149201)。
抗-CTLA-4抗体
在一些实施方案中，本公开内容的方法可以是抗-PD-1抗体或抗-PD-L1抗体与抗-CTLA-4抗体的组合疗法。本公开内容的抗-CTLA-4抗体结合人CTLA-4，以破坏CTLA-4与人B7受体的相互作用。因为CTLA-4与B7的相互作用转导导致携带CTLA-4受体的T-细胞失活的信号，因此相互作用的破坏有效地诱导、提高或延长这样的T细胞的活化，从而诱导、提高或延长免疫反应。
以高亲和力特异性结合CTLA-4的人单克隆抗体已公开于美国专利号6,984,720和7,605,238。其它抗-PD-1单克隆抗体已描述于例如，美国专利号5,977,318、6,051,227、6,682,736和7,034,121。公开于美国专利号6,984,720和7,605,238的抗-PD-1人单克隆抗体已证明显示一个或多个以下特征：(a) 以由至少约107 M-1、或约109 M-1、或约1010 M-1至1011M-1或更高的平衡缔合常数(K a )反映的结合亲和力，特异性结合人CTLA-4，如通过Biacore分析测定的；(b) 至少约103、约104或约105 m-1 s-1的动力学缔合常数(k a )；(c) 至少约103、约104或约105 m-1 s-1的动力学解离常数(k d )；和(d) 抑制CTLA-4与B7-1 (CD80)和B7-2(CD86)的结合。本公开内容可用的抗-CTLA-4抗体包括特异性结合人CTLA-4和显示至少一个、至少两个或至少三个前述特征的单克隆抗体。
示例性的临床抗-CTLA-4抗体是如美国专利号6,984,720公开的人单克隆抗体10D1 (现称为伊匹单抗和以YERVOY®上市)。伊匹单抗是用于本文公开的方法的抗-CTLA-4抗体。伊匹单抗是完全人IgG1单克隆抗体，其阻断CTLA-4与其B7配体的结合，从而刺激T细胞活化和改善晚期黑素瘤患者的总体存活(OS)。
可用于本发明的方法的另一种抗-CTLA-4抗体是曲美木单抗(亦称为CP-675,206)。曲美木单抗是人IgG2单克隆抗-CTLA-4抗体。曲美木单抗描述于WO/2012/122444、美国公开号2012/263677或WO公开号2007/113648 A2。
可用于所公开的组合物的抗-CTLA-4抗体还包括特异性结合人CTLA-4和与伊匹单抗或曲美木单抗交叉竞争结合人CTLA-4或与伊匹单抗或曲美木单抗结合相同的人CTLA-4表位区的分离的抗体。在某些实施方案中，与伊匹单抗或曲美木单抗交叉竞争结合人CTLA-4或与伊匹单抗或曲美木单抗结合相同的人CTLA-4表位区的抗体是包含人IgG1同种型的重链的抗体。对于给予人受试者，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、或人源化或人抗体。可用的抗-CTLA-4抗体还包括上述抗体的抗原-结合部分，例如Fab、F(ab')2、Fd或Fv片段。
癌症和标准护理疗法
在一些实施方案中，本文公开的方法代替标准护理疗法而使用。在某些实施方案中，标准护理疗法与本文公开的任何方法组合使用。用于不同类型的癌症的标准护理疗法是本领域技术人员熟知的。例如，the National Comprehensive Cancer Network (NCCN)，其为USA的21个主要癌症中心的联盟，公布了NCCN Clinical Practice Guidelines inOncology (NCCN GUIDELINES®)，其为各种癌症提供了关于标准护理治疗的详细最新信息(参见NCCN GUIDELINES®，2014)。
药物组合物和剂量
本公开内容的治疗剂可包括在包含抗体和药学上可接受的载体的组合物、例如，药物组合物中。如本文使用的，"药学上可接受的载体"包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣料、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等，它们是生理上相容的。在一些实施方案中，用于包含抗体的组合物的载体适合于静脉内、肌内、皮下、胃肠外、脊柱或表皮给予(例如，通过注射或输注)。本公开内容的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水性和非水性载体和/或辅剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。
剂量方案经调整以提供最佳所需反应，例如，最大治疗反应和/或最小不良作用。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体以基于重量的剂量给予。对于抗-PD-1抗体的给予，剂量范围可以为至少约0.01-至少约20 mg/kg、至少约0.1-至少约10 mg/kg的受试者体重。例如，剂量可以为至少约0.1 mg/kg、至少约0.3 mg/kg、至少约1 mg/kg、至少约2 mg/kg、至少约3mg/kg、至少约5 mg/kg或至少约10 mg/kg体重。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体的剂量为3mg/kg体重。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体以统一剂量给予。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体的统一剂量是至少约100-300 mg、例如至少约200-300 mg、至少约220-260 mg、至少约230-250 mg或至少约240 mg、例如至少约60 mg、至少约80 mg、至少约100 mg、至少约120mg、至少约140 mg、至少约160 mg、至少约180 mg、至少约200 mg、至少约220 mg、至少约240mg、至少约260 mg、至少约280 mg或至少约300 mg的剂量(例如，统一剂量)。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体以与抗-CTLA-4抗体的固定剂量给予。在一些实施方案中，比率是至少约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1 mg抗-PD-1抗体:mg抗-CTLA-4抗体。
基于抗体的典型药代动力学性质，给药时间表通常设计为实现导致持续受体占据(RO)的暴露。示例性的治疗方案需要每周一次、约每2周一次、约每3周一次、约每4周一次、约每月一次、约每3-6个月或更久一次给予。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体例如纳武单抗约每2周一次给予受试者。在其它实施方案中，抗体约每3周一次给予。剂量和时间安排可在治疗过程中变化。
当与其它抗癌剂组合使用时，与单一疗法剂量相比，抗-PD-1抗体的剂量可降低。低于典型的3 mg/kg但不低于0.001 mg/kg的纳武单抗的剂量是亚治疗剂量。本文的方法使用的抗-PD-1抗体的亚治疗剂量是高于0.001 mg/kg和低于3 mg/kg。在一些实施方案中，亚治疗剂量是约0.001 mg/kg-约1 mg/kg、约0.01 mg/kg-约1 mg/kg、约0.1 mg/kg-约1 mg/kg或约0.001 mg/kg-约0.1 mg/kg体重。在一些实施方案中，亚治疗剂量是至少约0.001mg/kg、至少约0.005 mg/kg、至少约0.01 mg/kg、至少约0.05 mg/kg、至少约0.1 mg/kg、至少约0.5 mg/kg或至少约1.0 mg/kg体重。来自15个接受0.3 mg/kg-10 mg/kg纳武单抗给药的受试者的受体占据数据表明，在该剂量范围中PD-1占据似乎是剂量非依赖性的。在所有剂量中，平均占据率是85% (范围，70%-97%)，其中平均平台占据为72% (范围，59%-81%)。在一些实施方案中，0.3 mg/kg给药可允许足够暴露以导致最大的生物活性。
在一些实施方案中，抗-CTLA-4抗体以基于重量的剂量给予。对于抗-CTLA-4抗体的给予，剂量范围可以为约0.01-约20 mg/kg、约0.05-约20 mg/kg、约0.1-约20 mg/kg、约0.1-约15 mg/kg、约0.1-约10 mg/kg、约0.1-约5 mg/kg和约1-约10 mg/kg的受试者体重。例如，剂量可以为约0.05 mg/kg、约0.1 mg/kg、约0.5 mg/kg、约1 mg/kg、约2 mg/kg、约3mg/kg、约4 mg/kg、约5 mg/kg、约6 mg/kg、约7 mg/kg、约8 mg/kg、约9 mg/kg、约10 mg/kg、约11 mg/kg、约12 mg/kg、约13 mg/kg、约14 mg/kg、约15 mg/kg或约20 mg/kg的受试者体重。在一些实施方案中，抗-CTLA-4抗体的剂量是0.1 mg/kg体重。在其它实施方案中，抗-CTLA-4抗体的剂量是1 mg/kg体重。在进一步的实施方案中，抗-CTLA-4抗体的剂量是10mg/kg体重。在某些实施方案中，抗-CTLA-4抗体以统一剂量给予。在实施方案中，抗-CTLA-4的统一剂量是至少约60-1500 mg、例如至少约100-1400 mg、至少约100-1000 mg、至少约200-1000 mg或至少约200-500 mg、例如至少约60 mg、至少约80 mg、至少约100 mg、至少约120 mg、至少约140 mg、至少约160 mg、至少约180 mg、至少约200 mg、至少约220 mg、至少约240 mg、至少约260 mg、至少约280 mg、至少约300 mg、至少约320 mg、至少约340 mg、至少约360 mg、至少约380 mg、至少约400 mg、至少约420 mg、至少约440 mg、至少约460 mg、至少约480 mg、至少约500 mg、至少约600 mg、至少约700 mg、至少约800 mg、至少约900mg、至少约1000 mg、至少约1100 mg、至少约1200 mg、至少约1300 mg、至少约1400 mg或至少约1500 mg的剂量(例如，统一剂量)。
示例性的治疗方案需要每周一次、约每2周一次、约每3周一次、约每4周一次、约每月一次、约每3-6个月或更久一次给予。在某些实施方案中，抗-CTLA-4抗体约每3周一次给予。
在一些实施方案中，亚治疗剂量的抗-CTLA-4抗体用于本文的方法。用于本文的方法的抗-CTLA-4抗体的亚治疗剂量高于0.001 mg/kg和低于10 mg/kg。在一些实施方案中，亚治疗剂量是约0.001 mg/kg-约10 mg/kg、约0.01 mg/kg-约10 mg/kg、约0.01 mg/kg-约1mg/kg、约0.1 mg/kg-约1 mg/kg或约0.001 mg/kg-约0.1 mg/kg体重。在一些实施方案中，亚治疗剂量是至少约0.001 mg/kg、至少约0.005 mg/kg、至少约0.01 mg/kg、至少约0.05mg/kg、至少约0.1 mg/kg、至少约0.5 mg/kg、至少约1.0 mg/kg、至少约2 mg/kg、至少约3mg/kg、至少约4 mg/kg、至少约5 mg/kg、至少约6 mg/kg、至少约7 mg/kg、至少约8 mg/kg、至少约9 mg/kg或至少约10 mg/kg体重。在一些实施方案中，亚治疗剂量是约10 mg/kg、约5mg/kg、约2 mg/kg、约1 mg/kg、约0.1 mg/kg或约0.01 mg/kg体重。
在某些实施方案中，至少约0.1-约10 mg/kg的抗-CTLA-4抗体和至少约0.1-约10mg/kg的抗-PD1抗体给予受试者，约每三周一次。在某些实施方案中，至少约1 mg/kg的抗-CTLA-4抗体和至少约1 mg/kg的抗-PD1抗体给予受试者，约每三周一次。在某些实施方案中，至少约1 mg/kg的抗-CTLA-4抗体和至少约3 mg/kg的抗-PD1抗体给予受试者，约每三周一次。在某些实施方案中，至少约3 mg/kg的抗-CTLA-4抗体和至少约1 mg/kg的抗-PD-1抗体给予受试者，约每三周一次。在某些实施方案中，至少约3 mg/kg的抗-CTLA-4抗体和至少约3 mg/kg的抗-PD1抗体给予受试者，约每三周一次。在实施方案中，抗-CTLA-4抗体是伊匹单抗。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体是纳武单抗。
在某些实施方案中，抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体的组合静脉内给予受试者，约每3周一次，持续总共12周。在一些实施方案中，12周的周期重复3或4次。在一些实施方案中，受试者用抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体的组合每3周治疗，持续总共12周，和进行3个12周的周期。在实施方案中，受试者用抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体的组合每3周治疗，持续总共12周，和进行4个12周的周期。在实施方案中，受试者用抗-PD1抗体治疗，持续12个12周的周期。
在某些实施方案中，给予抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体后接着抗-PD-1抗体单一疗法。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体的组合疗法后的抗体单一疗法包括以约1 mg/kg体重、约2 mg/kg体重、约3 mg/kg体重、约4 mg/kg体重、约5 mg/kg体重、约6mg/kg体重、约7 mg/kg体重、约8 mg/kg体重、约9 mg/kg体重或约10 mg/kg体重的剂量给予抗-PD-1抗体。在一些实施方案中，在抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体的组合疗法后提供的抗-PD-1单一疗法约每1、2、3或4周一次给予。在某个实施方案中，在抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体的组合疗法后提供的抗-PD-1抗体单一疗法以约3 mg/kg体重的剂量给予，每2周一次。
在其它实施方案中，抗-PD-1抗体以3 mg/kg给予，每3周一次，和抗-CTLA-4抗体以1 mg/kg给予，每3周一次。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体组合给予，各自一个剂量、各自两个剂量、各自三个剂量、各自四个剂量、各自五个剂量、各自六个剂量、各自七个剂量、各自八个剂量、各自九个剂量或各自十个剂量。在具体的实施方案中，抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体组合给予，各自四个剂量。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体的组合疗法之前和/或之后，以3 mg/kg的剂量给予受试者抗-PD-1抗体，每2周一次。在具体的实施方案中，患有具有MSI-H的结肠直肠癌的受试者用初始阶段(例如，抗-PD-1抗体单一疗法，例如，3 mg/kg的剂量的纳武单抗，每两周一次)、组合阶段(例如，抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体组合，例如，3 mg/kg的剂量的纳武单抗，每三周一次，和1mg/kg的剂量的伊匹单抗，每周一次)和最后阶段(例如，抗-PD-1抗体单一疗法，例如，3 mg/kg的剂量的纳武单抗，每两周一次)治疗。
治疗可继续，只要观察到临床益处或直至不可接受的毒性或疾病进展发生。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体可以在临床试验中作为单一疗法显示产生最高功效的剂量给予，例如，给予约3 mg/kg的纳武单抗，约每三周一次(Topalian等, 2012 N Engl J Med366:2443-54; Topalian等, 2012 Curr Opin Immunol 24:207-12)，或以显著更低的剂量，即，以亚治疗剂量给予。
本公开内容的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可改变，以获得有效实现对于特定的患者、组合物和给予方式所需的治疗反应，而对患者没有过度毒性的量的活性成分。选择的剂量水平将取决于各种药代动力学因素，包括使用的本公开内容的特定组合物的活性，给予途径，给予时间，使用的特定化合物的排泄速率，治疗持续时间，与使用的特定组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料，治疗的患者的年龄、性别、重量、病况、一般健康和在先医疗史，以及医学领域熟知的类似因素。本公开内容的组合物可使用本领域熟知的各种方法的一种或多种，通过一种或多种给予途径给予。如技术人员将理解的，给予途径和/或方式将根据所需的结果而改变。
药盒
本公开内容的范围还包括药盒，其包含抗-PD-1抗体和其它抗癌剂，用于治疗用途。药盒通常包括指示药盒的内容物的预期用途和使用说明书的标签。术语标签包括在药盒上或随药盒提供或以其它方式伴随药盒的任何书面或记录材料。因此，本公开内容提供用于治疗患有源自结肠直肠癌的肿瘤的受试者的药盒，所述药盒包含：(a) 约0.1 mg/kg-约10mg/kg的范围的剂量的抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分；和(b) 在本文公开的任何单一疗法方法中使用抗-PD-1抗体的说明书。在其它实施方案中，用于治疗患有源自结肠直肠癌的肿瘤的受试者的药盒包含：(a) 约0.1 mg/kg-约10 mg/kg的范围的剂量的抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分；和(b) 约0.1 mg/kg-约10 mg/kg的范围的剂量的抗-CTLA-4抗体或其抗原-结合部分；和(c) 在本文公开的任何组合疗法方法中使用抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体的说明书。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体可以在单位剂型中共包装。在用于治疗人患者的某些实施方案中，药盒包含本文公开的抗-人PD-1抗体，例如，纳武单抗、派姆单抗、MEDI0608 (旧称AMP-514)、AMP-224或BGB-A317。在其它实施方案中，药盒包含本文公开的抗-人CTLA-4抗体，例如，伊匹单抗或曲美木单抗。
本公开内容进一步通过以下实施例说明，所述实施例不应解释为进一步限制。整个本申请中引用的所有参考文献的内容通过引用明确地并入本文。
对早期提交的申请的交叉引用：本申请要求2016年6月3日提交的美国临时申请号62/345,662的权益，其通过引用以其整体结合到本文中。
实施例
实施例1
在有和没有高度微卫星不稳性的转移性结肠直肠癌的患者的治疗中纳武单抗±伊匹 单抗的临床病例研究
根据以下标准，患者有资格纳入该研究：1) 组织学证实的结肠直肠癌；2) 通过实体瘤反应评价标准(RECIST) 1.1测量的复发性或转移性疾病；3) 患者是至少18岁的成人，其美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0-1；和4) 在> 1种在先疗法方案后(对于高度微卫星不稳性患者)或在最后治疗后(对于所有患者)疾病进展，或不耐受或拒绝进行化学疗法。基于以下标准，患者从研究排除：1) 中枢神经系统累及；2) 在3年内恶性肿瘤历史；3) 自身免疫性疾病活动或历史；4) 需要用免疫抑制性药物(包括皮质类固醇)治疗；或5) 靶向T-细胞共刺激或免疫检查点途径的在先治疗。
如果在测试的5个基因座中两种或更多种标志物显示不稳性或如果当测试5个或更多个基因座时至少30%的标志物显示不稳性，患者的结肠直肠癌通过聚合酶链式反应(PCR)确定为高度微卫星不稳性(MSI-H)。如果存在一种或多种标志物的丢失，患者的结肠直肠癌还通过免疫组织化学(IHC)确定为MSI-H。
具有非-MSI-H的3L或更后的结肠癌和具有0-1的ECOG体力状态的患者被选择纳入微卫星稳定性(MSS)患者组。给予选择的MSS患者1 mg/kg纳武单抗与1 mg/kg伊匹单抗的组合，每3周一次，总共4次剂量，接着3 mg/kg纳武单抗，每2周一次。该初始阶段的治疗后6或更多周，耐受初始治疗方案的MSS患者分为两个治疗组。在一个治疗组中，给予10个MSS患者1 mg/kg纳武单抗与3 mg/kg伊匹单抗的组合，每3周一次，总共4次剂量，接着3 mg/kg纳武单抗，每2周一次。在第二个治疗组中，给予10个MSS患者3 mg/kg纳武单抗与1 mg/kg伊匹单抗的组合，每3周一次，总共4次剂量，接着3 mg/kg，每2周一次。共同地，这些治疗组用作MSS患者的独立安全性组和报告与伊匹单抗组合的纳武单抗的剂量，用于MSI-H患者。图1显示对于MSS组的患者的总体研究设计。
已接受至少1种对于转移性疾病的在先治疗、具有至少1个靶损伤和具有0-1的ECOG体力状态的具有第2种MSI-H结肠癌的患者，被选择纳入MSI-H患者组。在治疗的初始单一疗法阶段(mStage 1)，给予19个MSI-H患者3 mg/kg纳武单抗，每2周一次。显示积极反应的某些MSI-H患者然后被选择纳入治疗的组合疗法阶段(cStage 1)。然后在cStage 1中，给予这些MSI-H患者中的19个3 mg/kg纳武单抗与1 mg/kg伊匹单抗的组合，每3周一次，总共4次剂量，接着3 mg/kg纳武单抗，每两周一次。目前正在招募从cStage 1具有积极反应的许多患者至组合疗法的第二阶段(cStage 2)。在cStage 2中，48个患者(来自cStage 1的19个患者加上29个另外的患者)将接受3 mg/kg纳武单抗与1 mg/kg伊匹单抗的组合，每3周一次，总共4次剂量，接着3 mg/kg纳武单抗，每两周一次。在mStage 1中显示积极反应的单独一组患者被选择纳入单一疗法的第二阶段(mStage 2)。在mStage 2中，给予48个患者(来自mStage 1的19个患者加上29个新患者) 3 mg/kg纳武单抗，每2周一次。图2显示对于MSI-H组的患者的总体研究设计。
该研究的主要终点是使用RECIST 1.1在MSI-H患者中确定研究者-评估的客观反应率(ORR)。该研究的次要终点是在患者中确定独立放射学审查委员会-评估的ORR。该研究的探索终点包括评估安全性和耐受性、无进展存活(PFS)、总体存活(OS)、在MSS患者中的研究者-评估ORR，和生物标志物。
该研究采集的患者人口统计学包括中位年龄、年龄65岁以下的患者数量、男性患者数量、特定种族的患者数量和ECOG评分为0或1的患者数量。表1显示与接受3 mg/kg纳武单抗和1 mg/kg伊匹单抗的组合的MSI-H患者相比，接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法的MSI-H患者的人口统计学。表2还显示与接受3 mg/kg纳武单抗和1 mg/kg伊匹单抗的组合的MSS患者相比，接受1 mg/kg纳武单抗和3 mg/kg伊匹单抗的组合的MSS患者的人口统计学。
表2. MSI-H或MSS结肠直肠癌患者的人口统计学。
对疾病特征和在先疗法采集的数据包括在诊断时具有特定疾病阶段的患者数量、具有特定突变状态的患者数量、接受在先治疗的患者数量、接受在先手术的患者数量和接受在先放射疗法的患者数量。表3显示与接受3 mg/kg纳武单抗和1 mg/kg伊匹单抗的组合的MSI-H患者相比，接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法的MSI-H患者的疾病特征和在先疗法。表3还显示与接受3 mg/kg纳武单抗和1 mg/kg伊匹单抗的组合的MSS患者相比，接受1 mg/kg纳武单抗和3 mg/kg伊匹单抗的组合的MSS患者的疾病特征和在先疗法。
表3. MSI-H或MSS结肠直肠癌患者的疾病特征和在先疗法
关于该研究中采集的MSI-H患者的配置的数据包括继续治疗的患者数量、不继续治疗的患者数量，和由于疾病进展、研究药物毒性、同意退出或其它原因，或由于未报告的原因导致不继续治疗的患者数量。表4显示与接受3 mg/kg纳武单抗和1 mg/kg伊匹单抗的组合的MSI-H患者相比，接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法的MSI-H患者的患者配置。
表4. MSI-H患者配置
在接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法的MSI-H患者中研究者-评估的最佳总体反应通过客观反应率、至反应的中位时间和反应的中位持续时间测定。如表5所示，12/47个患者(25.5%)显示对3 mg/kg纳武单抗单一疗法的客观反应，至反应的中位时间发生在治疗后2.12个月。图3显示对于接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法的个体患者，从基线的变化百分比。
表5. 在接受纳武单抗单一疗法的MSI-H患者中研究者-评估的最佳总体反应
在接受3 mg/kg纳武单抗和1 mg/kg伊匹单抗的组合的MSI-H患者中研究者-评估的最佳总体反应通过客观反应率、至反应的中位时间和反应的中位持续时间测定。如表6所示，9/27个患者(33.3%)显示对3 mg/kg纳武单抗和1 mg/kg伊匹单抗组合治疗的客观反应，至反应的中位时间在治疗后2.73个月发生。图4显示对于接受3 mg/kg纳武单抗和1 mg/kg伊匹单抗的组合的个体患者，从基线的变化百分比。
表6. 在接受纳武单抗和伊匹单抗的组合的MSI-H患者中研究者-评估的最佳总体反应。
将接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法的MSI-H患者的靶损伤尺寸的最佳减少与接受3mg/kg纳武单抗和1 mg/kg伊匹单抗的组合的MSI-H患者的靶损伤尺寸的最佳减少比较。如图5所示，56%的接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法的患者显示靶损伤尺寸从基线减少，而81%的接受3 mg/kg纳武单抗和1 mg/kg伊匹单抗的组合的患者显示靶损伤尺寸从基线减少。
研究者-评估的PFS对于接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法的MSI-H患者在6个月、9个月和12个月测量，和对于接受3 mg/kg纳武单抗与1 mg/kg伊匹单抗的组合的MSI-H患者在6个月测量。如表7所示，45.9%的接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法的患者显示在6个月的无进展存活，而66.6%的接受3 mg/kg纳武单抗与1 mg/kg伊匹单抗的组合的患者显示在6个月的无进展存活。图6显示与接受3 mg/kg纳武单抗和1 mg/kg伊匹单抗的组合的患者相比，对于接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法的患者，显示无进展存活的患者百分比。
表7. 在MSI-H患者中研究者-评估的无进展存活
OS对于接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法的MSI-H患者在6个月、9个月和12个月测量，和对于接受3 mg/kg纳武单抗和1 mg/kg伊匹单抗的组合的MSI-H患者在6个月和9个月测量。如表8所示，75.0%的接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法的患者显示在6个月无进展存活，而85.1%的接受3 mg/kg纳武单抗和1 mg/kg伊匹单抗的组合的患者显示在6个月无进展存活。在9个月，65.6%的接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法的患者显示无进展存活，而85.1%的接受3mg/kg纳武单抗和1 mg/kg伊匹单抗的组合的患者显示无进展存活。图7显示与接受3 mg/kg纳武单抗和1 mg/kg伊匹单抗的组合的患者相比，对于接受3 mg/kg纳武单抗单一疗法的患者，显示总体存活的患者百分比。
表8. MSI-H患者的总体存活
在MSS结肠直肠癌患者中的治疗功效通过ORR、PFS和OS测量。表9显示与接受3 mg/kg纳武单抗和1 mg/kg伊匹单抗的组合的MSS患者相比，在接受1 mg/kg纳武单抗和3 mg/kg伊匹单抗的组合的MSS患者中功效数据的概述。
表9. 在MSS结肠直肠癌患者中功效的概述
在> 15%的MSI-H结肠直肠癌患者中观察到的治疗-相关的不良事件包括疲劳、腹泻、搔痒、恶心、发热和呕吐。表10显示与接受3 mg/kg纳武单抗和1 mg/kg伊匹单抗的组合的MSI-H患者相比，在> 15%的接受3 mg/kg纳武单抗的MSI-H患者中的治疗-相关的不良事件。
表10. 在> 15%的MSI-H患者中的治疗-相关的不良事件
在> 15%的MSS结肠直肠癌患者中观察到的治疗-相关的不良事件包括腹泻、衰弱、恶心、发热、呕吐、疲劳、干皮肤和咳嗽。
该研究的结果证实纳武单抗单一疗法在MSI-H状态的患者中振奋人心的活性。纳武单抗和伊匹单抗的组合也证实了有前途的初步活性。该研究的结果显示，对纳武单抗单一疗法和对纳武单抗+伊匹单抗组合疗法的反应是持久的。纳武单抗以及纳武单抗和伊匹单抗的组合证实相对于临床益处的可耐受的安全性概况，和与其它实体瘤的观察结果一致。这样的结果是振奋人心的，和支持了在患有MSI-H转移性结肠直肠癌和具有错配修复缺陷的潜在其它肿瘤的患者中继续评价纳武单抗单一疗法和纳武单抗+伊匹单抗组合疗法。
实施例2
在具有缺陷的DNA错配修复/高度微卫星不稳性转移性结肠直肠癌的患者的治疗中纳 武单抗+伊匹单抗的扩展临床病例研究
为补充实施例1中描述的临床病例研究，纳武单抗与伊匹单抗的组合的功效和安全性在具有DNA错配修复缺陷/高度微卫星不稳性(dMMR/MSI-H)转移性结肠直肠癌(mCRC)的患者的扩展群体中进行研究，所述患者在数据截止之前至少6个月已接受首次治疗剂量。根据以下标准，患者有资格纳入该研究：1) 组织学证实的转移性/复发性结肠直肠癌；2) 由当地实验室指示的dMMR/MSI-H；和3) 至少一种在先疗法线。
图8显示在单一疗法组或组合疗法组的治疗中包括的患者的总体研究设计。简言之，在治疗的阶段1，给予在单一疗法组中包括的患者3 mg/kg纳武单抗，每两周一次。如果存在至少7/19个经证实的反应者，继续招募用于治疗的第二阶段。在治疗的阶段2，给予患者3 mg/kg纳武单抗，每两周一次。在治疗的阶段1，给予在单独的组合组中包括的患者3mg/kg纳武单抗与1 mg/kg伊匹单抗的组合，每三周一次，持续4次剂量，接着3 mg/kg纳武单抗，每两周一次。如果存在至少7/19个经证实的反应者，继续招募用于治疗的第二阶段。在治疗的阶段2，给予患者3 mg/kg纳武单抗与1 mg/kg伊匹单抗的组合，每三周一次，持续4次剂量，接着3 mg/kg纳武单抗，每两周一次。关于研究设计的其它细节描述于Overman M等,J Clin Oncol. 2017; 35: (suppl 4S; abstract 519)和Overman M等, Ann Oncol.2016; 27 (6): 149-206 (abstract 479P)。
该研究的主要终点是使用RECIST 1.1确定研究者-评估的客观反应率(ORR)。其它重要的终点包括通过盲法独立中心审查(BICR)的ORR的确定，以及无进展存活(PFS)、总体存活(OS)和安全性的评价。肿瘤成像评价每6周进行，持续24周，和之后每12周进行，直至疾病进展或中断。如果研究者判定患者将从研究疗法获益和耐受研究疗法，并且患者提供知情同意，则进展后治疗(treatment beyond progression)是允许的。
对74个患者测定用纳武单抗单一疗法的研究者-评估的反应。纳武单抗单一疗法证实持久的反应、持续的疾病控制和12个月总体存活(OS)率为74%。在接受纳武单抗单一疗法的患者中客观反应率(ORR)是31%，至反应的中位时间(TTR)是2.8个月。在接受纳武单抗单一疗法的患者中反应的中位持续时间(DOR)未达到，83% (19/23)反应正在进行。如图9所示，62%的接受纳武单抗单一疗法的患者具有肿瘤负荷从基线减少。关于纳武单抗单一疗法的其它细节在Overman M等, J Clin Oncol. 2017; 35: (suppl 4S; abstract 519)中提供。
该研究采集的患者人口统计学包括中位年龄、年龄65以下的患者数量、男性患者数量、特定种族的患者数量、ECOG评分为0或1的患者数量、在初始诊断时处于特定疾病阶段的患者数量、具有Lynch综合征的特定临床历史的患者数量、具有特定BRAF或KRAS突变状态的患者数量、在基线时肿瘤PD-L1表达>1%或<1%的患者数量、具有一定数量的在先疗法线的患者数量和具有在先放射疗法的患者数量。表11显示对于84个接受3 mg/kg纳武单抗+ 1mg/kg伊匹单抗的组合疗法的dMMR/MSI-H转移性结肠直肠癌患者的基线患者人口统计学和疾病特征。
表11. 对于接受纳武单抗+伊匹单抗组合疗法的患者的基线患者人口统计学和疾病特征
关于该研究中采集的dMMR/MSI-H转移性结肠直肠癌患者的配置的数据包括接受的剂量数、继续治疗的患者数量、中断治疗的患者数量和因特定原因而中断治疗的患者数量。从首次剂量至数据截止的中位时间是8.6个月，范围是6.3-19.4个月。表12显示84个接受3mg/kg纳武单抗+ 1 mg/kg伊匹单抗的组合疗法的dMMR/MSI-H转移性结肠直肠癌患者的患者配置。
表12. 接受纳武单抗+伊匹单抗组合疗法的dMMR/MSI-H转移性结肠直肠癌患者的患者配置。
对于接受纳武单抗+伊匹单抗组合疗法的dMMR/MSI-H转移性结肠直肠癌患者，测定研究者-评估的客观反应率(ORR)、最佳总体反应、疾病控制> 12周的患者数量、至反应的中位时间(TTR)和反应的中位持续时间(DOR)。最佳总体反应通过确定完全缓解、部分缓解、稳定的疾病或进行性疾病的患者数量来测定。如表13所示，研究者-评估的ORR在55%的患者中实现和疾病控制率(DCR)是79%。
表13. 对于接受纳武单抗+伊匹单抗组合疗法的dMMR/MSI-H转移性结肠直肠癌患者的反应和疾病控制的概述
对于接受纳武单抗+伊匹单抗组合疗法的dMMR/MSI-H转移性结肠直肠癌患者，测定靶损伤尺寸的最佳减少和肿瘤负荷随时间的变化。如图10所示，80%的患者具有肿瘤负荷从基线的减少。肿瘤负荷随时间的变化的患者特异性特征显示在图11中。在数据库截止时，85%(39/46)反应正在进行。
对于接受纳武单抗+伊匹单抗组合疗法的dMMR/MSI-H转移性结肠直肠癌患者，评估无进展存活(PFS)和总体存活(OS)。对于这些患者，从首次剂量至死亡或最后已知的存活日期的中位时间是8.7个月，范围是0.1个月至20.1个月。如图12A所示，9月PFS率是77%，而6月和12月PFS率各自也是77% (66.5%，85.1%，以95% CI)。在数据截止时中位PFS (月)未达到(11.47，以95% CI不可评估)。如图12B所示，9月OS率为88%，而6月OS率为89% (80.2%，94.2%，以95% CI)和12月OS率为88% (78.1%，93.1%，以95% CI)。在数据截止时中位OS (月)未达到(不可评估，以95% CI不可评估)。
在接受纳武单抗+伊匹单抗组合疗法的dMMR/MSI-H转移性结肠直肠癌患者中观察到的治疗-相关的不良事件(TRAE)包括腹泻、疲劳、天冬氨酸氨基转移酶增加、发热、搔痒、丙氨酸氨基转移酶增加、恶心、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退。所有不良事件是可控制的，在29%的患者中报告3/4级TRAE。未报告治疗-相关的死亡。
该研究的结果证实，在预治疗的dMMR/MSI-H转移性结肠直肠癌患者中，纳武单抗+伊匹单抗的组合疗法提供持久的反应、持续的疾病控制和振奋人心的存活数据。纳武单抗+伊匹单抗的组合疗法还证实可控制的安全性概况。这样的结果是振奋人心的，和支持了在患有dMMR/MSI-H转移性结肠直肠癌和潜在其它肿瘤的患者中继续评价纳武单抗+伊匹单抗的组合疗法。

Claims (15)

1.特异性结合程序化死亡-1受体(PD-1)和抑制PD-1活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-PD-1抗体")，用于治疗患有源自结肠直肠癌的肿瘤的受试者的方法，其中所述肿瘤显示高度的微卫星不稳性("MSI-H")。
2.权利要求1的抗-PD-1抗体，其中所述肿瘤是结肠癌或直肠癌。
3.权利要求1或2的抗-PD-1抗体，其中所述肿瘤显示一个或多个选自以下的特征：
(a) 所述肿瘤包含在至少两个、至少三个、至少四个或至少五个DNA错配修复基因("MMR基因")中的种系改变；
(b) 所述肿瘤包含在五个或更多个MMR基因的至少30%中的种系改变；
(c) 由DNA MMR基因编码的至少一个蛋白在肿瘤中未被检出；和
(d) 其任何组合。
4. 权利要求3的抗-PD-1抗体，其中DNA MMR基因包含MSH2、MLH1、MSH6、PMS2、PMS1或其任何组合。
5. 权利要求1-4中任一项的抗-PD-1抗体，其中(i) 在给予后，所述受试者显示至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月的无进展存活，或(ii) 在给予后，所述受试者显示至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月的总体存活。
6.权利要求1-5中任一项的抗-PD-1抗体，其中抗-PD-1抗体与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1。
7.权利要求1-6中任一项的抗-PD-1抗体，其中抗-PD-1抗体是纳武单抗或派姆单抗。
8.权利要求1-7中任一项的抗-PD-1抗体，其中进一步给予所述受试者治疗有效量的特异性结合CTLA-4和抑制CTLA-4活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-CTLA-4抗体")。
9.权利要求8的抗-PD-1抗体，其中抗-CTLA-4抗体与伊匹单抗交叉竞争结合人CTLA-4。
10.权利要求8或9的抗-PD-1抗体，其中抗-CTLA-4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗。
11. 权利要求8-10中任一项的抗-PD-1抗体，其中抗-PD-1抗体和/或抗-CTLA-4抗体以至少约0.1 mg/kg-至少约10.0 mg/kg体重的范围的剂量给予，约每1、2或3周一次。
12. 权利要求8-11中任一项的抗-PD-1抗体，其中(i) 抗-PD-1抗体以约1 mg/kg体重的剂量给予，和抗-CTLA-4抗体以约1 mg/kg体重的剂量给予；(ii) 抗-PD-1抗体以约1 mg/kg体重的剂量给予，和抗-CTLA-4抗体以约3 mg/kg体重的剂量给予；(iii) 抗-PD-1抗体以约3 mg/kg体重的剂量给予，和抗-CTLA-4抗体以约1 mg/kg体重的剂量给予；或(iv) 抗-PD-1抗体以约3 mg/kg体重的剂量给予，和抗-CTLA-4抗体以约3 mg/kg体重的剂量给予。
13.权利要求8-12中任一项的抗-PD-1抗体，其中给予抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体后接着抗-PD-1抗体单一疗法。
14.权利要求8-13中任一项的抗-PD-1抗体，其中给予抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体，约每1、2、3或4周一次。
15.用于治疗患有源自结肠直肠癌的肿瘤的患者的药盒，其中所述肿瘤显示高度的微卫星不稳性("MSI-H")，所述药盒包含：
(a)0.1 mg/kg-10 mg/kg体重的范围的剂量的抗-PD-1抗体；
(b)0.1 mg/kg-10 mg/kg体重的范围的剂量的抗-CTLA-4抗体；和
(c)根据权利要求8-14中任一项使用抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体的说明书。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113677402A (zh) * 2019-03-28 2021-11-19 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113694193A (zh) 2014-11-13 2021-11-26 约翰·霍普金斯大学 检查点阻断和微卫星不稳定性
KR20180040138A (ko) 2015-07-13 2018-04-19 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 항pd-1 항체, 활성화 가능한 항pd-1 항체, 및 이들의 사용 방법
JP6883579B2 (ja) 2015-08-11 2021-06-09 ウーシー バイオロジクス（ケイマン）インコーポレイテッド 新規抗ｐｄ−１抗体
US10392442B2 (en) 2015-12-17 2019-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment
JP2019517512A (ja) 2016-06-03 2019-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 結腸直腸癌を有する患者の処置における抗ｐｄ−１抗体の使用
EP3737696A1 (en) * 2018-01-12 2020-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
US20190225689A1 (en) * 2018-01-22 2019-07-25 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-pd-1 antibodies
CN111727056A (zh) * 2018-02-13 2020-09-29 默沙东公司 用抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体治疗癌症的方法
WO2020033283A1 (en) * 2018-08-09 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer with a combination of programmed death receptor (pd-1) antibodies and vicriviroc
JP7470105B2 (ja) * 2018-09-13 2024-04-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 非マイクロサテライト高不安定性／ミスマッチ修復の良好な結腸直腸がんを処置するためのｐｄ－１アンタゴニストおよびｌａｇ３アンタゴニストの組み合わせ
CN110656179A (zh) * 2019-10-29 2020-01-07 至本医疗科技（上海）有限公司 免疫敏感性预测的生物标志组成物及用途、试剂盒设备存储介质
CN115569193B (zh) * 2021-10-09 2024-04-02 施慧达药业集团(吉林)有限公司 戈氏梭菌芽孢联合帕博利珠单抗的应用及治疗结肠癌药物和戈氏梭菌芽孢冻干粉制备方法
WO2024097200A1 (en) * 2022-10-31 2024-05-10 Agenus Inc. Methods of treating colorectal cancer using an anti-ctla4 antibody

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016077553A1 (en) * 2014-11-13 2016-05-19 The Johns Hopkins University Checkpoint blockade and microsatellite instability
CN110505882A (zh) * 2017-03-31 2019-11-26 默沙东公司 用pd-1的拮抗剂和抗ctla4抗体的组合治疗癌症的组合物和方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5851795A (en) 1991-06-27 1998-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Soluble CTLA4 molecules and uses thereof
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6682736B1 (en) 1998-12-23 2004-01-27 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to CTLA-4
WO2001014557A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
CN1371416B (zh) 1999-08-24 2012-10-10 梅达里克斯公司 人ctla-4抗体及其应用
EP1261376A1 (en) 2000-01-27 2002-12-04 Genetics Institute, LLC Antibodies against ctla4(cd152), conjugates comprising same, and uses thereof
EP1340819A1 (en) 2002-02-28 2003-09-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Microsatellite markers
PT2206517T (pt) 2002-07-03 2023-11-07 Tasuku Honjo Composições de imunopotenciação contendo anticorpos anti-pd-l1
ES2367430T3 (es) 2002-12-23 2011-11-03 Wyeth Llc Anticuerpos contra pd-1 y sus usos.
JPWO2005021743A1 (ja) * 2003-08-29 2007-11-01 松原　長秀 核酸増幅用プライマー及びこれを用いた大腸癌の検査方法
ES2427646T5 (es) 2005-05-09 2017-08-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1 (PD1) y métodos para el tratamiento del cáncer mediante el uso de anticuerpos anti-PD-1 solos o combinados con otros agentes inmunoterapéuticos
MX2007015942A (es) 2005-07-01 2008-03-07 Medarex Inc Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada.
EP2007423A2 (en) 2006-04-05 2008-12-31 Pfizer Products Incorporated Ctla4 antibody combination therapy
RS53072B (en) 2007-06-18 2014-04-30 Merck Sharp & Dohme B.V. HUMAN RECEPTOR ANTIBODIES PROGRAMMED DEATH PD-1
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
WO2010027423A2 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Amplimmune, Inc. Compositions of pd-1 antagonists and methods of use
HUE034832T2 (hu) 2008-12-09 2021-12-28 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1 antitestek és alkalmazásuk T-sejt-funkció fokozására
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
ES2646863T3 (es) 2009-11-24 2017-12-18 Medimmune Limited Agentes de unión específica contra B7-H1
CA2828940C (en) 2011-03-10 2024-04-16 Provectus Pharmaceuticals, Inc. Combination of local and systemic immunomodulative therapies for enhanced treatment of cancer
MX338353B (es) 2011-04-20 2016-04-13 Medimmune Llc Anticuerpos y otras moleculas que se unen a b7 - h1 y pd - 1.
FI20115709A0 (fi) * 2011-07-01 2011-07-01 Helsingin Yliopisto Menetelmä perinnöllisten syöpien diagnosointiin
JP6138813B2 (ja) 2011-11-28 2017-05-31 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 抗ｐｄ−ｌ１抗体及びその使用
EP2850102A1 (en) 2012-05-15 2015-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
CN105339389B (zh) 2013-05-02 2021-04-27 安奈普泰斯生物有限公司 针对程序性死亡-1(pd-1)的抗体
CA3175360C (en) 2013-05-31 2024-05-28 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind pd-1
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
CN105026428B (zh) 2013-12-12 2018-01-16 上海恒瑞医药有限公司 PD‑l抗体、其抗原结合片段及其医药用途
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) * 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
US20170175197A1 (en) * 2014-01-29 2017-06-22 Caris Mpi, Inc. Molecular profiling of immune modulators
AU2016233495B2 (en) 2015-03-13 2022-02-24 Cytomx Therapeutics, Inc Anti-PDL1 antibodies, activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof
WO2016197067A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Gm-csf/cd40l vaccine and checkpoint inhibitor combination therapy
JP2019517512A (ja) 2016-06-03 2019-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 結腸直腸癌を有する患者の処置における抗ｐｄ−１抗体の使用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016077553A1 (en) * 2014-11-13 2016-05-19 The Johns Hopkins University Checkpoint blockade and microsatellite instability
CN110505882A (zh) * 2017-03-31 2019-11-26 默沙东公司 用pd-1的拮抗剂和抗ctla4抗体的组合治疗癌症的组合物和方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRISTOL-MYERS SQUIBB等: "NCT02080188(Version 49)", 《CLINICALTRIALS.GOV》 *
DUNG T LE等: "PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency", 《N ENGL J MED》 *
SANDIP P. PATEL等: "Modulation of Immune System Inhibitory Checkpoints in Colorectal Cancer", 《CURR COLORECTAL CANCER REP》 *
ZORAN GATALICA等: "High microsatellite instability (MSI-H) colorectal carcinoma:a brief review of predictive biomarkers in the era of personalized medicine", 《FAMILIAL CANCER》 *
熊斌等: "肿瘤中存在错配修复缺陷提高抗PD-1免疫治疗临床疗效", 《循证医学》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113677402A (zh) * 2019-03-28 2021-11-19 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20220356254A1 (en) 2022-11-10
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ES2897964T3 (es) 2022-03-03
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