CN109476753A

CN109476753A - 用于治疗肿瘤的方法的抗-pd-1抗体

Info

Publication number: CN109476753A
Application number: CN201780048321.0A
Authority: CN
Inventors: R.爱德华兹; H.常; M.克利里; P.M.邵博; J.D.苏斯塔科夫斯基; P.维塔兹卡
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2016-06-03
Filing date: 2017-06-02
Publication date: 2019-03-15
Also published as: US20200325226A1; JP2019517511A; JP2022188071A; EP3464369A1; WO2017210624A1; KR20190015408A; KR20230118713A; US20220315657A1

Abstract

本公开内容提供一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括给予受试者特异性结合程序化死亡‑1(PD‑1)受体和抑制PD‑1活性的抗体或其抗原‑结合部分。在一些实施方案中，肿瘤源自非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，肿瘤表达程序化死亡配体1(PD‑L1)、丝氨酸/苏氨酸激酶11(STK11)或PD‑L1和STK11二者。

Description

用于治疗肿瘤的方法的抗-PD-1抗体

发明领域

本发明涉及用于治疗肿瘤的方法，包括给予受试者抗-程序化死亡-1 (PD-1)抗体，其中所述肿瘤表达PD-L1和/或野生型STK11。

发明背景

人癌症包含大量遗传和外遗传改变，产生可被免疫系统潜在识别的新抗原(Sjoblom等, (2006) Science 314:268-74)。适应性免疫系统，包含T和B淋巴细胞，具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精细的特异性以响应各种肿瘤抗原。此外，免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆成分。成功利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫治疗在所有癌症治疗模式中是独特的。

PD-1是由活化的T和B细胞表达的关键的免疫检查点受体和介导免疫抑制。PD-1是CD28受体家族的成员，该家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA。已鉴定了PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体，程序化死亡配体-1 (PD-L1)和程序化死亡配体-2 (PD-L2)，它们在抗原呈递细胞以及许多人癌症上表达和已经显示在结合PD-1时下调T细胞活化和细胞因子分泌。

纳武单抗(旧称5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是一种完全人IgG4(S228P) PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗-肿瘤T-细胞功能的下调(美国专利号8,008,449; Wang等, 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。

NSCLC是在美国和世界上癌症死亡的主要原因(NCCN GUIDELINES®, 版本3.2014– 非小细胞肺癌，可获自：www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf，最后访问：2014年5月14日)。NSCLC对化学疗法相对不敏感，但具有良好体力状态(PS)的阶段IV疾病的患者获益于用化学治疗药的治疗，所述药物包括铂药剂(例如，顺铂、卡铂)、紫杉烷药剂(例如，紫杉醇、结合白蛋白的紫杉醇、多西他赛)、长春瑞滨、长春碱、依托泊苷、培美曲塞、吉西他滨和这些药物的各种组合。

发明简述

本公开内容提供一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定程序化死亡配体1(PD-L1)的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示扩散模式的PD-L1表达，给予受试者特异性结合程序化死亡-1 (PD-1)受体和抑制PD-1活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-PD-1抗体")。在某些方面，本公开内容提供用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定PD-L1的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示异质模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。在其它方面，本公开内容提供用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定PD-L1的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示肿瘤-间质界面模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。在其它方面，本公开内容提供用于鉴定患有适合于抗-PD-1抗体治疗的肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定PD-L1的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示扩散模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。在仍其它方面，本公开内容提供用于鉴定患有适合于抗-PD-1抗体治疗的肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定PD-L1的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示异质模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。在某些实施方案中，本文公开的方法还包括在给予前鉴定患者为具有表达STK11的肿瘤。

在其它方面，本公开内容涉及用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i) 鉴定具有STK11阳性肿瘤的受试者；和(ii) 给予受试者抗-PD-1抗体。在某些方面，本公开内容涉及用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括给予抗-PD-1抗体，其中在给予前患者被鉴定为具有STK11阳性肿瘤。在一些方面，本公开内容涉及用于鉴定患有适合于抗-PD-1抗体治疗的肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测量肿瘤的STK11表达，和(ii) 如果肿瘤是STK11阳性，给予受试者抗-PD-1抗体。在一些实施方案中，STK11是野生型STK11。

在一些实施方案中，肿瘤源自肺癌。在一些实施方案中，肿瘤源自小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC)。在一个实施方案中，肿瘤源自NSCLC。

在一些实施方案中，扩散模式的PD-L1表达的特征为约60-约500、约80-约480、约100-约460、约120-约440、约140-约420、约160-约400、约180-约380、约200-约360、约200-约340、约200-约320或约200-约300的PD-L1 H-评分。在一些实施方案中，扩散模式的PD-L1表达的特征为至少约200的PD-L1 H-评分。

在一些实施方案中，异质模式的PD-L1表达的特征为约1-约50、约5-约45、约10-约40或约15-约35的PD-L1 H-评分，和其中PD-L1表达被限于肿瘤的一个或多个不同部分。在一些实施方案中，异质模式的PD-L1表达的特征为至少约15的PD-L1 H-评分。

在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与纳武单抗结合相同的表位。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体是纳武单抗。

在一些实施方案中，抗-PD-1抗体以至少约0.1 mg/kg-至少约10.0 mg/kg体重的范围的剂量给予，约每1、2或3周一次。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体以至少约3 mg/kg体重的剂量给予，约每2周一次。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分以统一剂量给予，每1、2、3或4周约一次。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分以统一剂量或约240 mg给予。

在其它方面，本公开内容提供用于治疗患有肿瘤的受试者的药盒，所述药盒包含：(a) 约4 mg-约500 mg的范围的剂量的抗-PD-1抗体；和(b) 在本文所述的任何方法中使用抗-PD-1抗体的说明书。在用于治疗人患者的某些实施方案中，所述药盒包含本文公开的抗-人PD-1抗体，例如，纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，所述药盒还包含抗-PD-L1抗体和/或抗-STK11抗体。

实施方案

E1. 一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定程序化死亡配体1 (PD-L1)的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示扩散模式的PD-L1表达，给予受试者特异性结合程序化死亡-1 (PD-1)受体和抑制PD-1活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-PD-1抗体")。

E2. 一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定PD-L1的表达模式和(ii) 如果肿瘤显示异质模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。

E3. 一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定PD-L1的表达模式和(ii) 如果肿瘤显示肿瘤-间质界面模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。

E4. 一种用于鉴定患有适合于抗-PD-1抗体治疗的肿瘤的受试者的方法，包括(i)测定PD-L1的表达模式和(ii) 如果肿瘤显示扩散模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。

E5. 一种用于鉴定患有适合于抗-PD-1抗体治疗的肿瘤的受试者的方法，包括(i)测定PD-L1的表达模式和(ii) 如果肿瘤显示异质模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。

E6. 实施方案E1-E5中任一项的方法，还包括在给予前鉴定患者为具有表达STK11的肿瘤。

E7. 一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i) 鉴定具有STK11阳性肿瘤的受试者；和(ii) 给予受试者抗-PD-1抗体。

E8. 一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括给予抗-PD-1抗体，其中在给予前患者被鉴定为具有STK11阳性肿瘤。

E9. 一种用于鉴定患有适合于抗-PD-1抗体治疗的肿瘤的受试者的方法，包括(i)测量肿瘤的STK11表达和(ii) 如果肿瘤是STK11阳性，给予受试者抗-PD-1抗体。

E10. 实施方案E6-E9中任一项的方法，其中STK11是野生型STK11。

E11. 实施方案E6-E10中任一项的方法，还包括在给予前鉴定患者为具有表达PD-L1的肿瘤。

E12. 实施方案E1-E11中任一项的方法，其中肿瘤源自肺癌。

E13. 实施方案E12的方法，其中肿瘤源自小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC)。

E14. 实施方案E13的方法，其中肿瘤源自NSCLC。

E15. 实施方案E1和E12-E14中任一项的方法，其中扩散模式的PD-L1表达的特征为约60-约500、约80-约480、约100-约460、约120-约440、约140-约420、约160-约400、约180-约380、约200-约360、约200-约340、约200-约320或约200-约300的PD-L1 H-评分。

E16. 实施方案E1和E12-E15中任一项的方法，其中扩散模式的PD-L1表达的特征为至少约60、至少约70、至少约80、至少约90、至少约100、至少约110、至少约120、至少约130、至少约140、至少约150、至少约160、至少约170、至少约180、至少约190、至少约200、至少约225、至少约250、至少约275或至少约300的PD-L1 H-评分。

E17. 实施方案15的方法，其中扩散模式的PD-L1表达的特征为至少约200的PD-L1H-评分。

E18. 实施方案E1和E12-E14中任一项的方法，其中异质模式的PD-L1表达的特征为约1-约50、约5-约45、约10-约40或约15-约35的PD-L1 H-评分，和其中PD-L1表达被限于肿瘤的一个或多个不同部分。

E19. 实施方案E18的方法，其中异质模式的PD-L1表达的特征为至少约5、至少约10、至少约15、至少约20、至少约25、至少约30、至少约35或至少约40的PD-L1 H-评分。

E20. 实施方案E19的方法，其中异质模式的PD-L1表达的特征为至少约15的PD-L1H-评分。

E21. 实施方案E1-E5和E12-E20中任一项的方法，其中PD-L1的表达模式使用免疫组织化学(IHC)测定来确定。

E22. 实施方案E21的方法，其中IHC测定是自动化IHC测定。

E23. 实施方案E21或E22的方法，其中IHC测定使用特异性结合PD-L1的抗-PD-L1单克隆抗体进行，和其中抗-PD-L1单克隆抗体选自28-8、28-1、28-12、29-8、5H1和其任何组合。

E24. 实施方案E6-E14中任一项的方法，其中STK11的表达通过检测STK11 mRNA的存在、STK11蛋白的存在或二者来测定。

E25. 实施方案E24的方法，其中STK11 mRNA的存在使用逆转录酶PCR测定。

E26. 实施方案E24的方法，其中STK11蛋白的存在使用IHC测定来确定。

E27. 实施方案E26的方法，其中IHC测定是自动化IHC测定。

E28. 实施方案E26或E27的方法，其中IHC测定使用特异性结合STK11的抗-STK11单克隆抗体进行。

E29. 实施方案E1-E6和E11-E23中任一项的方法，其中肿瘤的特征为至少约1%、至少约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%或约100%的肿瘤细胞表达PD-L1。

E30. 实施方案E7-E14、E24-E28和E30中任一项的方法，其中STK11阳性肿瘤的特征为至少约1%、至少约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%或约100%的肿瘤细胞表达STK11。

E31. 实施方案E1-E30中任一项的方法，其中肿瘤显示高炎症。

E32. 实施方案E31的方法，其中炎症根据STK11的表达测量。

E33. 实施方案E1-E32中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1。

E34. 实施方案E1-E33中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体与纳武单抗结合相同的表位。

E35. 实施方案E1-E34中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。

E36. 实施方案E1-E35中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体包含具有人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。

E37. 实施方案E1-E36中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体是纳武单抗。

E38. 实施方案E1-E37中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体是派姆单抗。

E39. 实施方案E1-E38中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体以至少约0.1 mg/kg-至少约10.0 mg/kg体重的范围的剂量给予，约每1、2或3周一次。

E40. 实施方案E39的方法，其中抗-PD-1抗体以至少约3 mg/kg体重的剂量给予，约每2周一次。

E41. 实施方案E1-E38中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分以统一剂量给予。

E42. 实施方案E1-E38和E41中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分以至少约200、至少约220、至少约240、至少约260、至少约280、至少约300、至少约320、至少约340、至少约360、至少约380、至少约400、至少约420、至少约440、至少约460、至少约480、至少约500或至少约550 mg的统一剂量给予。

E43. 实施方案E1-E38、E41和E42中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分以统一剂量或约240 mg给予。

E44. 实施方案E1-E38、E41和E42中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分以统一剂量给予，每1、2、3或4周约一次。

E45. 实施方案E1-E44中任一项的方法，其中给予抗-PD-1抗体，只要观察到临床益处或直到不可控制的毒性或疾病进展发生。

E46. 实施方案E1-E45中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体经配制用于静脉内给予。

E47. 实施方案E1-E46中任一项的方法，其中抗-PD-1抗体以亚治疗剂量给予。

E48. 实施方案E1-E47中任一项的方法，其中所述给予治疗肿瘤。

E49. 实施方案E1-E48中任一项的方法，其中所述给予减少肿瘤大小。

E50. 实施方案E49的方法，其中与给予前的肿瘤大小相比，肿瘤大小减少至少约10%、约20%、约30%、约40%或约50%。

E51. 实施方案E1-E50中任一项的方法，其中在初始给药后，受试者显示至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约1年、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展存活。

E52. 实施方案E1-E51中任一项的方法，其中在给予后，受试者显示稳定的疾病。

E53. 实施方案E1-E51中任一项的方法，其中在给予后，受试者显示部分反应。

E54. 实施方案E1-E51中任一项的方法，其中在给予后，受试者显示完全反应。

E55. 一种用于治疗患有肿瘤的受试者的药盒，所述药盒包含：

(a)约4 mg-约500 mg的范围的剂量的抗-PD-1抗体；和

(b)在实施方案E1-E54的任一项的方法中使用抗-PD-1抗体的说明书。

E56. 实施方案E55的药盒，还包含抗-PD-L1抗体。

E57. 实施方案E55或E56的药盒，还包含抗-STK11抗体。

附图简述

图1A-1D提供了四个免疫组织化学(IHC)图片，显示在NSCLC商品化肿瘤中PD-L1表达的不同模式。PD-L1表达的模式指定为扩散(图1A)、异质(图1B)、肿瘤-间质界面(图1C)和阴性(图1D)。

图2A和2B显示在图1A-1D所示的每个PD-L1模式，即，扩散(D)、异质(H)、阴性(N)和肿瘤-间质界面(T)中PD-L1 H-评分的分布(图2A)，和在两个NSCLC亚型，即腺癌和鳞状细胞癌中PD-L1 H-评分的分布(图2B)。

图3A-3C显示对应于扩散(图3A)、肿瘤-间质界面(图3B)和阴性(图3C) PD-L1表达模式的IHC图片，所述表达模式对应于来自用纳武单抗单一疗法治疗的患者的试验性活组织检查。

图4显示通过肿瘤级别分类的经历纳武单抗单一疗法的患者的PD-L1 H-评分。在大多数完全反应者(CR)和部分反应者(PR)中主要的PD-L1模式是扩散模式。TS-IF = 肿瘤-间质界面，SD = 稳定的疾病，PD = 进行性疾病，BOR = 最佳总体反应。

图5A和5B显示根据PD-L1肿瘤主要模式的总体CI评分(图5A)和PD-L1 CI评分(图5B)。TS-IF = 肿瘤-间质界面。

图6提供对于PD-L1、CD68和CD3染色的多路IHC图片。

图7A和7B显示根据PD-L1表达模式，在NSCLC肿瘤中的PD-L1表达，如使用RNA测序测量的(图7A)，和根据PD-L1表达模式，在NSCLC肿瘤中的突变载量，如使用外显子组测序测量的(图7B)。

图8A和8B显示在NSCLC肿瘤中错义突变数量与通过CI评分测量的总体炎症之间的关系(图8A)，和在NSCLC肿瘤中错义突变数量与通过PDLP1pos CI评分测量的PD-L1+炎症之间的关系(图8B)。

图9A和9B显示在图9A中不同的生物标志物(TP53、STK11、KEAP1、KRAS、EGFR和MET)的突变频率对比观察到的PD-L1表达模式。D = 扩散，H = 异质，I = 肿瘤-间质界面，N =阴性。图9B显示通过RNA测序(RNAseq)测量的PD-L1表达对比STK11突变的存在("y")或不存在("n")。

图10A-10C显示在STK11突变的存在("y")或不存在("n")和PD-L1+ CI评分之间的关系(图10A)。对应于图10A提供的信息的数值数据显示在图10B中。图10C显示根据STK11突变的存在("STK11-MUT")或不存在("STK11-WT")，对应于NSCLC肿瘤中的总体炎症评分的数值数据。

图11显示二十四(24)个NSCLC肿瘤样品的免疫印记分析，其中根据炎症模式(sigClass)，分析FOLR2、VSIG4、CD163、CLEC4D、CSF1R、CD86、MS4A1、CD79B、CD19、KIR2DS4、KIR2DL4、CD3E、CCR4、CCR8和CD8A的水平以将样品分类。样品被分类为低("sigClass低")、中等("sigClass中等")或高("sigClass高")炎症。样品还根据STK11突变的存在("STK11mut")或不存在("STK11 wt")分类。此外，样品根据PD-L1表达模式分类为阴性("PDL1_模式2阴性")、扩散("PDL1_模式2扩散")、异质("PDL1_模式2异质")或肿瘤-间质界面("PDL1_模式2 TS")。

发明详述

本发明涉及用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定程序化死亡配体1 (PD-L1)的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示扩散模式的PD-L1表达，给予受试者特异性结合程序化死亡-1 (PD-1)受体和抑制PD-1活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-PD-1抗体")。在其它方面，本发明涉及用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i) 鉴定具有STK11阳性肿瘤的受试者，和(ii) 给予受试者抗-PD-1抗体。在某些实施方案中，肿瘤源自NSCLC。

术语

为了可以更容易地理解本公开内容，首先定义某些术语。如本申请中所使用的，除非本文另有明确规定，否则以下术语中的每一个应具有下面给出的含义。在整个申请中阐述了其它定义。

“给予”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一种将包含治疗剂的组合物物理引入到受试者。抗-PD-1抗体的给予途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊髓或其它肠胃外给予途径，例如通过注射或输注。本文所用的短语“肠胃外给予”是指除了肠内和局部给予以外通常通过注射的给予方式，且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴内、损伤内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注以及体内电穿孔。在一些实施方案中，组合通过非肠胃外途径给予，在一些实施方案中，通过口服给予。其它非肠胃外途径包括局部、表皮或粘膜给予途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或局部。给予也可以例如进行一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行。

如本文所用的“不良事件”(AE)是与使用医学治疗相关的任何不利的和通常无意的或不期望的迹象(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。例如，不良事件可能与在响应治疗时免疫系统的活化或免疫系统细胞(例如，T细胞)的表达有关。医学治疗可以具有一种或多种相关的AE，并且每种AE可以具有相同或不同的严重性水平。提及能够“改变不良事件”的方法是指降低与使用不同治疗方案相关的一种或多种AE的发生率和/或严重性的治疗方案。

“抗体”(Ab)应当包括但不限于特异性结合到抗原并包含通过二硫键互连的至少两个重(H)链和两个轻(L)链的糖蛋白免疫球蛋白，或其抗原结合部分。每个H链包含重链可变区(本文缩写为V_H)和重链恒定区。重链恒定区包含三个恒定结构域C_H1、C_H2和C_H3。每个轻链包含轻链可变区(本文缩写为V_L)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个恒定结构域C_L。V_H和V_L区可以进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区，其散布有更保守的称为框架区(FR)的区域。每个V_H和V_L包含三个CDR和四个FR，从氨基末端到羧基末端按照以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q))的结合。

免疫球蛋白可以衍生自任何通常已知的同种型，包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员熟知的，包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类型或亚类(例如IgM或IgG1)。术语“抗体”包括，例如，天然存在的和非天然存在的抗体；单克隆和多克隆抗体；嵌合和人源化抗体；人或非人抗体；全合成抗体；和单链抗体。非人抗体可以通过重组方法人源化以降低其在人中的免疫原性。在没有明确说明的情况下，并且除非上下文另有说明，否则术语“抗体”还包括任何上述免疫球蛋白的抗原结合片段或抗原结合部分，并且包括单价和二价片段或部分，以及单链抗体。

“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其它抗体的抗体(例如，特异性结合到PD-1的分离的抗体基本上不含特异性结合到PD-1以外的抗原的抗体)。然而，与PD-1特异性结合的分离的抗体可以与其它抗原(例如来自不同物种的PD-1分子)具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含其它细胞材料和/或化学品。

术语“单克隆抗体”(mAb)是指单一分子组成的抗体分子(即其一级序列基本上相同并且对于特定的表位表现出单一结合特异性和亲和力的抗体分子)的非天然存在的制剂。单克隆抗体是分离的抗体的实例。单克隆抗体可以通过杂交瘤、重组、转基因或本领域技术人员已知的其它技术产生。

“人抗体”(HuMAb)是指具有其中FR和CDR二者都源自人种系免疫球蛋白序列的可变区的抗体。此外，如果抗体包含恒定区，则恒定区也源自人种系免疫球蛋白序列。本发明的人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，本文所用的术语“人抗体”不意图包括其中来源于另一个哺乳动物物种(例如小鼠)的种系的CDR序列已被移植到人框架序列上的抗体。术语“人”抗体和“完全人”抗体同义使用。

“人源化抗体”是指其中非人抗体的CDR外部的一些、大多数或所有氨基酸被来源于人免疫球蛋白的相应氨基酸替换的抗体。在抗体的人源化形式的一个实施方案中，CDR外部的一些、大多数或所有氨基酸已被来自人免疫球蛋白的氨基酸替换，而一个或多个CDR内的一些、大多数或所有氨基酸未改变。氨基酸的小的添加、缺失、插入、置换或修饰是允许的，只要它们不消除抗体结合特定抗原的能力。“人源化”抗体保留类似于原始抗体的抗原特异性。

“嵌合抗体”是指其中可变区来源于一个物种并且恒定区来源于另一物种的抗体，例如其中可变区来源于小鼠抗体并且恒定区来源于人抗体的抗体。

“抗-抗原抗体”是指特异性结合到抗原的抗体。例如，抗-PD-1抗体特异性结合到PD-1。

抗体的“抗原结合部分”(也称为“抗原结合片段”)是指保留与由整个抗体结合的抗原特异性结合的能力的抗体的一个或多个片段。

"癌症"是指一类广泛的各种疾病，特征为身体内的异常细胞的不受控制生长。不受调节的细胞分化和生长导致形成恶性肿瘤，其侵入邻近组织，还可通过淋巴系统或血流转移至身体的远端部分。在一些实施方案中，癌症是本文公开的任何癌症。在实施方案中，癌症是肺癌。在某些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在实施方案中，NSCLC具有鳞状组织学(鳞状NSCLC)。在其它实施方案中，NSCLC具有非鳞状组织学(非鳞状NSCLC)。"癌症"可包括肿瘤。“肿瘤”是指所有瘤形成细胞生长和增殖，无论是恶性还是良性的，和所有癌前和癌性细胞和组织。

"丝氨酸/苏氨酸激酶11"或"STK11" (亦称为"极化相关蛋白LKB1"、"肾癌抗原NY-REN-19"、"肝激酶B1"、"EC 2.7.11.1"和"HLKB1")是指丝氨酸/苏氨酸激酶家族的成员，其调节细胞极性和用作肿瘤抑制剂。STK11控制AMP-活化蛋白激酶(AMPK)家族成员的活性，从而在各种过程例如细胞代谢、细胞极性、凋亡和DNA损伤反应中起作用。STK11是遍在表达的，在睾丸和胎肝中具有最强表达。STK11通常在NSCLC中，特别是在携带KRAS突变的肿瘤中失活。如本文所述的，突变的STK11，例如，STK11的野生型表达丢失，与在源自SCLC的肿瘤中的降低或异常PD-L1表达有关。在一些实施方案中，突变的STK11，例如，STK11的野生型表达丢失，在源自SCLC的肿瘤中发生，其中肿瘤表达或不表达野生型KRAS (例如，肿瘤具有或不具有KRAS突变)。在一些实施方案中，STK11突变体是之前描述于例如，Koyama等, Cancer Res. 76(5):999-1008 (2016)和/或Skoulidis等, Cancer Discov. 5(8):860-77 (2015)中的STK11突变体，这两篇文献通过引用以其整体结合到本文中。

术语“免疫疗法”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其它方式改变免疫反应的方法治疗患有疾病、具有感染疾病的风险或遭受疾病复发的受试者。受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或过程，或向受试者给予活性剂，目的在于逆转、缓解、改善、抑制、减缓或预防症状、并发症、病症的发作、进展、发展、严重性或复发，或与疾病相关的生化指标。

本文使用的"PD-L1阳性"可与"至少约1%的PD-L1表达"互换使用。在一个实施方案中，PD-L1表达可通过本领域已知的任何方法使用。在另一个实施方案中，PD-L1表达通过自动化IHC测量。PD-L1阳性肿瘤因此可具有至少约1%、至少约2%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%或约100%的表达PD-L1的肿瘤细胞，如通过自动化IHC测量的。在某些实施方案中，"PD-L1阳性"意指存在至少100个在细胞表面上表达PD-L1的细胞。

“程序化死亡-1(PD-1)”是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前活化的T细胞上表达，并且结合到两种配体PD-L1和PD-L2。本文使用的术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)，hPD-1的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-1序列可以在GenBank登录号U64863下找到。

“程序化死亡配体-1 (PD-L1)”是PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体之一(另一种是PD-L2)，其在结合PD-1时下调T细胞活化和细胞因子分泌。本文所用的术语“PD-L1”包括人PD-L1(hPD-L1)，hPD-L1的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-L1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-L1序列可以在GenBank登录号Q9NZQ7下找到。

“受试者”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物，例如非人灵长类动物、绵羊、狗和啮齿动物，例如小鼠、大鼠和豚鼠。在一些实施方案中，受试者是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。

药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的药物的任何量，所述疾病消退通过疾病症状的严重性的降低，疾病无症状期的频率和持续时间的增加，或由疾病痛苦引起的损伤或失能的防止来证明。治疗剂促进疾病消退的能力可以使用本领域技术人员已知的多种方法来评估，例如在临床试验期间的人类受试者中，在预测人类功效的动物模型系统中，或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。

如本文使用的，"亚治疗剂量"意指治疗性化合物(例如，抗体)的剂量，其低于治疗性化合物当单独给予以治疗高度增殖性疾病(例如，癌症)时的常用或典型剂量。

举例来说，“抗癌剂”促进受试者中的癌症消退或防止进一步的肿瘤生长。在某些实施方案中，治疗有效量的药物促进癌症消退至消除癌症的程度。“促进癌症消退”意指单独或与抗肿瘤剂组合给予有效量的药物导致肿瘤生长或大小减小，肿瘤坏死，至少一种疾病症状的严重性降低，疾病无症状期的频率和持续时间的增加，或由于疾病痛苦引起的损伤或失能的防止。此外，关于治疗的术语“有效”和“有效性”包括药理学有效性和生理安全性二者。药理学有效性是指药物在患者中促进癌症消退的能力。生理安全性是指由给予药物导致的细胞、器官和/或生物体水平的毒性水平或其它不利的生理效应(不良作用)。

举例来说，为治疗肿瘤，相对于未治疗的受试者，治疗有效量的抗癌剂可抑制细胞生长或肿瘤生长至少约10%、至少约20%、至少约40%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%或至少约100%。在本发明的其它实施方案中，肿瘤消退可被观察到和持续至少约20天、至少约30天、至少约40天、至少约50天或至少约60天的时间。不管这些治疗有效性的最终测量，免疫治疗性药物的评价还必须考虑"免疫相关的响应模式"。

“免疫相关的响应模式”是指在用免疫治疗剂治疗的癌症患者中经常观察到的临床响应模式，所述免疫治疗剂通过诱导癌症特异性免疫反应或通过改变天然免疫过程而产生抗肿瘤效果。该响应模式的特征在于在肿瘤负担的初始增加或新的损伤出现之后的有益的治疗效果，其在传统化疗剂的评估中将被分类为疾病进展并且将与药物失效同义。因此，免疫治疗剂的适当评估可能需要长期监测这些药剂对目标疾病的影响。药物的治疗有效量包括“预防有效量”，其为当单独或与抗肿瘤剂组合给予到处于发展癌症风险的受试者(例如具有恶化前病症的受试者)或患有癌症复发的受试者时，抑制癌症的发展或复发的任何量的药物。在某些实施方案中，预防有效量完全防止癌症的发展或复发。“抑制”癌症的发展或复发意味着减少癌症发展或复发的可能性，或完全阻止癌症的发展或复发。

使用可选方案(例如，"或")应理解为意指可选方案的任一个、二者或其任何组合。如本文使用的，不定冠词"a"或"an"应理解为是指"一个或多个"任何所述或列举的组分。

术语"约"或"基本上包含"是指在对于特定的值或组合物可接受的误差范围内的值或组合物，如通过本领域普通技术人员所确定的，其将部分地取决于值或组合物如何被测量或测定，即，测量系统的限制。例如，"约"或"基本上包含"可意指按照本领域的实践在1或超过1个标准偏差内。或者，"约"或"基本上包含"可意指至多10%或20%的范围(即，±10%或±20%)。例如，约3mg可包括2.7 mg和3.3 mg之间(对于10%)或2.4 mg和3.6 mg之间(对于20%)的任何数量。此外，特别是关于生物学系统或过程，该术语可意指至多一个数量级的值或至多5倍的值。当具体的值或组合物在申请书和权利要求书中提供时，除了另外说明，"约"或"基本上包含"的含义应假定在对于该具体的值或组合物可接受的误差范围内。

本文使用的术语"约每周一次"、"约每两周一次"或任何其它类似的给药间隔术语意指近似数。"约每周一次"可包括每7天 ± 1天，即，每6天至每8天。"约每两周一次"可包括每14天 ± 3天，即，每11天至每17天。类似的近似法适用于例如，约每三周一次、约每四周一次、约每五周一次、约每六周一次和约每十二周一次。在一些实施方案中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔意味着第一个剂量可在第一周的任何天给予，然后下一个剂量可分别在第六或十二周的任何天给予。在其它实施方案中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔意味着第一个剂量在第一周的特定天(例如，星期一)给予，然后下一个剂量分别在第六或十二周的相同天(即，星期一)给予。

本文提及的术语"基于重量的剂量"意指给予患者的剂量基于患者的重量来计算。例如，当60 kg体重的患者需要3 mg/kg的抗-PD-1抗体时，可计算和使用合适量的抗-PD-1抗体(即，180 mg)用于给予。

关于本发明的方法，使用术语"固定剂量(fixed dose)"意味着在单一组合物中两种或更多种不同的抗体(例如，抗-PD-1抗体和第二种抗体)以彼此特定(固定)的比率存在于组合物中。在一些实施方案中，固定剂量基于抗体的重量(例如，mg)。在某些实施方案中，固定剂量基于抗体的浓度(例如，mg/ml)。在一些实施方案中，比率是至少约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1 mg第一种抗体(例如，抗-PD-1抗体):mg第二种抗体。例如，3:1比率的抗-PD-1抗体和第二种抗体可意味着小瓶可含有约240 mg的抗-PD-1抗体和80 mg的第二种抗体或约3 mg/ml的抗-PD-1抗体和1 mg/ml的第二种抗体。

关于本发明的方法和剂量，使用术语"统一剂量(flat dose)"意味着不考虑患者的重量或身体表面积(BSA)而给予患者的剂量。因此，统一剂量不作为mg/kg剂量，而是作为绝对量的药剂(例如，抗-PD-1抗体)提供。例如，60 kg人和100 kg人将接受相同剂量的抗体(例如，240 mg的抗-PD-1抗体)。

如本文所述的，任何浓度范围、百分数范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数的值和在合适时，其分数(例如整数的1/10和1/100)，除非另外指明。

本发明的各个方面在下面的子章节中更详细地描述。

本发明的方法

本公开内容提供用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定程序化死亡配体1(PD-L1)的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示扩散模式的PD-L1表达，给予受试者特异性结合程序化死亡-1 (PD-1)受体和抑制PD-1活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-PD-1抗体")。在某些方面，本公开内容提供用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定PD-L1的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示异质模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。在其它方面，本公开内容提供用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定PD-L1的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示肿瘤-间质界面模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。在其它方面，本公开内容提供用于鉴定患有适合于抗-PD-1抗体治疗的肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定PD-L1的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示扩散模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。在仍其它方面，本公开内容提供用于鉴定患有适合于抗-PD-1抗体治疗的肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测定PD-L1的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示异质模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。在某些实施方案中，本文公开的方法还包括在给予前鉴定患者为具有表达STK11的肿瘤。

在其它方面，本公开内容涉及用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i) 鉴定具有STK11阳性肿瘤(例如，STK11野生型)的受试者，和(ii) 给予受试者抗-PD-1抗体。在某些方面，本公开内容涉及用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括给予抗-PD-1抗体，其中在给予前患者被鉴定为具有STK11阳性肿瘤。在一些方面，本公开内容涉及用于鉴定患有适合于抗-PD-1抗体治疗的肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测量肿瘤的STK11表达，和(ii) 如果肿瘤是STK11阳性，给予受试者抗-PD-1抗体。在一些实施方案中，STK11是野生型STK11。

在其它方面，本公开内容涉及用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i) 鉴定具有STK11阴性肿瘤的受试者；和(ii) 不给予受试者抗-PD-1抗体，或终止或增加抗-PD-1抗体疗法。本公开内容的其它方面涉及鉴定患有不适合于抗-PD-1抗体治疗的肿瘤的受试者的方法，包括(i) 测量肿瘤的STK11表达，和(ii) 如果肿瘤是STK11阴性或如果肿瘤表达无活性STK11突变体，不给予受试者抗-PD-1抗体，或终止或增加抗-PD-1抗体疗法。

在某些实施方案中，肿瘤源自NSCLC。在一些实施方案中，受试者是人患者。在某些实施方案中，受试者是未用过化学疗法的患者(例如，之前未接受任何化学疗法的患者)。在其它实施方案中，本组合疗法的受试者已接受其它癌症疗法(例如，化学疗法)，但对所述其它癌症疗法抵抗或难治。在某些具体的实施方案中，本疗法的受试者具有表达突变形式的EGFR、KRAS和/或STK11基因的肿瘤细胞。在一些实施方案中，本疗法的受试者具有表达野生型STK11和突变的STK11二者的肿瘤细胞。在其它实施方案中，本疗法的受试者具有仅表达野生型形式的STK11的肿瘤细胞。在一些实施方案中，肿瘤表达一个或多个选自TP53、KEAP1、KRAS、EGFR、MET和其一种或多种突变体变体的基因。在一些实施方案中，肿瘤表达STK11和一个或多个选自TP53、KEAP1、KRAS、EGFR、MET和其一种或多种突变体变体的基因。

在某些实施方案中，受试者具有PD-L1阳性(PD-L1+)的肿瘤细胞。在某些实施方案中，受试者具有PD-L1阴性(PD-L1-)的癌细胞。在一些实施方案中，受试者从不吸烟。在某些实施方案中，受试者以前吸烟。在一个实施方案中，受试者当前吸烟。在某些实施方案中，受试者具有鳞状的癌细胞。在某些实施方案中，受试者具有非鳞状的癌细胞。

在一些实施方案中，扩散模式的PD-L1表达的特征为约60-约500、约70-约490、约80-约480、约90-约470、约100-约460、约110-约450、约120-约440、约130-约430、约140-约420、约150-约410、约160-约400、约170-约390、约180-约380、约190-约370、约200-约360、约20-约350、约200-约340、约200-约330、约200-约320、约200-约310或约200-约300的PD-L1 H-评分。在某些实施方案中，扩散模式的PD-L1表达的特征为至少约60、至少约70、至少约80、至少约90、至少约100、至少约110、至少约120、至少约130、至少约140、至少约150、至少约160、至少约170、至少约180、至少约190、至少约200、至少约210、至少约220、至少约225、至少约230、至少约240、至少约250、至少约260、至少约270、至少约275、至少约280、至少约290或至少约300的PD-L1 H-评分。在某些实施方案中，扩散模式的PD-L1表达的特征为至少约200的PD-L1 H-评分。在其它实施方案中，扩散模式的PD-L1表达的特征为至少约240的PD-L1 H-评分。在某些实施方案中，扩散模式的PD-L1表达的特征为至少约260的PD-L1H-评分。

在一些实施方案中，异质模式的PD-L1表达的特征为约1-约50、约5-约45、约10-约40或约15-约35的PD-L1 H-评分，和其中PD-L1表达被限于肿瘤的一个或多个不同部分。在一些实施方案中，异质模式的PD-L1表达的特征为至少约5、至少约10、至少约15、至少约20、至少约25、至少约30、至少约35或至少约40的PD-L1 H-评分。在一个实施方案中，异质模式的PD-L1表达的特征为至少约15的PD-L1 H-评分。在另一个实施方案中，异质模式的PD-L1表达的特征为至少约20的PD-L1 H-评分。在一些实施方案中，异质模式的PD-L1表达的特征为包含至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或100、至少120或至少150的一部分肿瘤表达PD-L1。在某些实施方案中，该部分肿瘤内至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%或约100%的细胞表达PD-L1。

在一些实施方案中，肿瘤-间质界面PD-L1表达的特征为间质附近(例如，约1个细胞直径、约2个细胞直径、约3个细胞直径、约4个细胞直径、约5个细胞直径、约6个细胞直径、约7个细胞直径、约8个细胞直径、约9个细胞直径或约10个细胞直径)的肿瘤细胞表达PD-L1。在某些实施方案中，肿瘤-间质界面PD-L1表达的特征为肿瘤表面上的PD-L1表达。

在某些实施方案中，本发明的疗法(例如，给予抗-PD-1抗体)有效地增加受试者的存活持续时间。在一些实施方案中，本发明的抗-PD-1抗体疗法增加受试者的无进展存活。在某些实施方案中，与标准护理疗法相比，本发明的抗-PD-1抗体疗法增加受试者的无进展存活。在给予抗-PD-1抗体疗法后，具有肿瘤的受试者可显示在给予后至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约13个月、至少约14个月、至少约15个月、至少约16个月、至少约17个月、至少约18个月、至少约19个月、至少约20个月、至少约21个月、至少约22个月、至少约23个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总体存活。

在其它实施方案中，当与仅用标准护理疗法(例如，多西他赛)或用不同的疗法给药时间表治疗的其它受试者相比，受试者的存活持续时间或总体存活增加至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约6个月或至少约1年。例如，当与仅用标准护理疗法(例如，多西他赛)或用不同的组合疗法给药时间表治疗的其它受试者相比，用本文公开的抗-PD-1抗体治疗的受试者的存活持续时间或总体存活增加至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约40%、至少约50%或至少约75%。

在某些实施方案中，本发明的疗法有效地增加受试者的无进展存活的持续时间。在一些实施方案中，受试者显示至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约1年、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展存活。

受试者中肿瘤的PD-L1或STK11状态可在给予本文公开的任何组合物或利用本文公开的任何方法前测量。在一个实施方案中，肿瘤的PD-L1或STK11表达水平是至少约1%、至少约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约6%、至少约7%、至少约8%、至少约9%、至少约10%、至少约11%、至少约12%、至少约13%、至少约14%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%或约100%。在另一个实施方案中，肿瘤的PD-L1或STK11状态是至少约1%。在其它实施方案中，受试者的PD-L1或STK11状态是至少约5%。在某个实施方案中，肿瘤的PD-L1或STK11状态是至少约10%。在一个实施方案中，肿瘤的PD-L1或STK11状态是至少约25%。在具体的实施方案中，肿瘤的PD-L1状态是至少约50%。

在某些实施方案中，肿瘤可显示高水平的炎症。增加的炎症可指示扩散PD-L1表达模式。因此，高肿瘤炎症可指示对抗-PD-1抗体疗法的反应性。在某些实施方案中，炎症可根据STK11、PD-L1、TP53、KEAP1、KRAS、EGFR和/或MET的表达测量。

在一些实施方案中，肿瘤具有≥ 1% PD-L1表达的受试者的中位无进展存活比<1% PD-L1表达的肿瘤的受试者的中位无进展存活长至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约1年。在一些实施方案中，肿瘤具有≥ 1% PD-L1表达的受试者的无进展存活是至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约1年、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。

在一些实施方案中，给予抗-PD-1抗体治疗肿瘤。在某些实施方案中，所述给予减少肿瘤大小。在一个实施方案中，与给予前的肿瘤大小相比，肿瘤大小减少至少约10%、约20%、约30%、约40%或约50%。在其它实施方案中，在初始给药后，受试者显示至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约1年、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展存活。在一些实施方案中，在给予后，受试者显示稳定的疾病。在一些实施方案中，在给予后，受试者显示部分反应。在一些实施方案中，在给予后，受试者显示完全反应。在一些实施方案中，与用标准护理疗法治疗的受试者相比，在给予后，受试者显示改进的客观反应率(ORR)。

为了评价PD-L1表达和/或STK11表达，在一个实施方案中，试验组织样品可获自需要所述疗法的患者。在另一个实施方案中，PD-L1和/或STK11表达的评价可在没有获得试验组织样品的情况下实现。在一些实施方案中，选择合适的患者包括(i) 任选地提供获自具有组织癌症的患者的试验组织样品，所述试验组织样品包含肿瘤细胞和/或肿瘤-侵润炎性细胞；和(ii) 根据试验组织样品中在细胞表面上表达PD-L1的细胞的比例高于预定阈值水平的评价，评价试验组织样品中在细胞表面上表达PD-L1的细胞的比例。

然而，在包括测试组织样品中PD-L1和/或STK11表达的测量的任何方法中，应当理解，包括提供从患者获得的测试组织样品的步骤是任选步骤。还应当理解，在某些实施方案中，通过测定PD-L1和/或STK11表达的变换方法，例如通过进行逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)测定或IHC测定进行“测量”或“评估”步骤以鉴别或确定测试组织样品中表达PD-L1和/或STK11 (例如，在细胞表面上PD-L1的表达)的细胞的数量或比例。在某些其它实施方案中，不涉及变换步骤，且通过例如回顾来自实验室的测试结果的报告来评估PD-L1和/或STK11表达。在某些实施方案中，直到且包括评估PD-L1和/或STK11表达的方法的步骤提供中间结果，其可以提供给医生或其它医疗保健提供者以用于选择抗-PD-1抗体或抗PD-L1抗体治疗的合适候选者。在某些实施方案中，提供中间结果的步骤由医疗从业者或在医疗从业者指导下行事的人员执行。在其它实施方案中，这些步骤由独立实验室或由诸如实验室技术人员的独立人员执行。

在任何本发明的方法的某些实施方案中，通过进行测定以确定PD-L1和/或STK11RNA的存在来评估表达PD-L1和/或STK11的细胞的比例。在进一步的实施方案中，通过RT-PCR、原位杂交或RNase保护确定PD-L1和/或STK11 RNA的存在。在其它实施方案中，通过进行测定以确定PD-L1和/或STK11多肽的存在来评估表达PD-L1和/或STK11的细胞的比例。在进一步的实施方案中，通过免疫组织化学(IHC)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、体内成像或流式细胞术确定PD-L1和/或STK11多肽的存在。在一些实施方案中，通过IHC测定PD-L1和/或STK11表达。在所有这些方法的其它实施方案中，使用例如IHC或体内成像测定PD-L1和/或STK11的细胞表面表达。

成像技术在癌症研究和治疗中提供重要的工具。分子成像系统中的最新发展，包括正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、荧光反射成像(FRI)、荧光介导断层扫描(FMT)、生物发光成像(BLI)、激光扫描共聚焦显微术(LSCM)和多光子显微术(MPM)可能将预示这些技术在癌症研究中的甚至更大用途。这些分子成像系统中的一些允许临床医生不仅可以看到肿瘤在体内的位置，还可以看到影响肿瘤行为和/或对治疗药物的响应性的特定分子、细胞和生物过程的表达和活性(Condeelis和Weissleder, "Invivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848(2010))。抗体特异性联合PET的灵敏度和分辨率使免疫PET成像对于监测和测定组织样品中抗原的表达特别有吸引力(McCabe和Wu, "Positive progress in immunoPET—notjust a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61(2010)；Olafsen等, "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers(diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9(2010))。在任何本发明的方法的某些实施方案中，通过免疫PET成像测定PD-L1和/或STK11表达。在任何本发明的方法的某些实施方案中，通过进行测定以确定测试组织样品中细胞表面上PD-L1和/或STK11多肽的存在来评估测试组织样品中表达PD-L1和/或STK11的细胞的比例。在某些实施方案中，测试组织样品是FFPE组织样品。在其它实施方案中，通过IHC测定确定PD-L1和/或STK11多肽的存在。在进一步的实施方案中，使用自动化过程进行IHC测定。在一些实施方案中，使用抗-PD-L1单克隆抗体以结合到PD-L1多肽进行IHC测定。在其它实施方案中，使用抗-STK11单克隆抗体以结合到STK11多肽进行IHC测定。

在本方法的一个实施方案中，使用自动化IHC方法测定FFPE组织样本中细胞表面上PD-L1和/或STK11的表达。本公开内容提供用于检测测试组织样品中人PD-L1和/或STK11抗原的存在，或定量人PD-L1和/或STK11抗原水平或样品中表达该抗原的细胞比例的方法，该方法包括在允许在抗体或其部分和人PD-L1和/或STK11之间形成复合物的条件下将测试样品和阴性对照样品与特异性结合人PD-L1和/或STK11的单克隆抗体接触。在某些实施方案中，测试和对照组织样品是FFPE样品。然后检测复合物的形成，其中测试样品和阴性对照样品之间复合物形成的差异表明样品中存在人PD-L1和/或STK11抗原。使用各种方法来定量PD-L1和/或STK11表达。

在具体实施方案中，自动化IHC方法包括：(a)在自动染色机中对封固的组织切片进行脱蜡和再水化；(b)使用decloaking室和pH 6缓冲液(加热至110℃ 10分钟)修复抗原；(c)在自动染色机上设置试剂；(d)运行自动染色机以包括以下步骤：中和组织样本中内源性过氧化物酶；阻断载玻片上的非特异性蛋白质结合位点；用第一抗体孵育载玻片；用第一后阻断剂孵育；用NovoLink Polymer孵育；加入显色底物并显影；和用苏木精复染。

为了评估肿瘤组织样品中的PD-L1和/或STK11表达，病理学家在显微镜下检查每个视野中的膜PD-L1⁺和/或STK11⁺肿瘤细胞的数量，并经脑力评估阳性细胞的百分比，然后将其平均化得到最终百分比。不同的染色强度定义为0/阴性，1+/弱，2+/中等和3+/强。通常，百分比值首先分配给0和3+段，且然后考虑中间1+和2+强度。对于高度异质的组织，将样本分成区域，且每个区域分别评分，且然后组合成单一组百分比值。从每个区域确定不同染色强度的阴性和阳性细胞的百分比，并给每个区域赋予中值。对于每种染色强度类别，给予组织最终百分比值：阴性，1+，2+和3+。所有染色强度的总和需要为100%。在一个实施方案中，需要PD-L1和/或STK11阳性的细胞的阈值数量是至少约100，至少约125，至少约150，至少约175或至少约200个细胞。在某些实施方案中，需要PD-L1和/或STK11阳性的细胞的阈值数量是至少约100个细胞。

还在肿瘤浸润性炎性细胞，例如巨噬细胞和淋巴细胞中评估染色。在大多数情况下，巨噬细胞用作内部阳性对照，因为在大部分巨噬细胞中观察到染色。虽然不需要以3+强度染色，但应考虑不存在巨噬细胞染色以排除任何技术故障。评估巨噬细胞和淋巴细胞的质膜染色，且对所有样品仅记录为对每种细胞类别为阳性或阴性。染色还根据肿瘤外部/内部的免疫细胞指定来表征。“内部”是指在没有物理插入在肿瘤细胞之中的情况下，免疫细胞在肿瘤组织内和/或在肿瘤区域的边界上。“外部”是指与肿瘤没有物理关联，免疫细胞在与结缔组织或任何相关的相邻组织相关的外周中发现。

在这些评分方法的某些实施方案中，样品由两名独立操作的病理学家评分，且随后合并评分。在某些其它实施方案中，使用合适的软件对阳性和阴性细胞的鉴别进行评分。

Histoscore (亦称为H-评分)用作IHC数据的更定量量度。histoscore计算如下：

Histoscore = [(%肿瘤x 1(低强度))+(%肿瘤x 2(中等强度))+(%肿瘤x 3(高强度)]

为了确定histoscore，病理学家评估样本内每个强度类别中染色细胞的百分比。因为大多数生物标记物的表达是异质的，histoscore是整体表达的更真实的表示。最终的histoscore范围是0(无表达)至300(最大表达)。

定量测试组织样品IHC中PD-L1和/或STK11表达的备选方法是确定调节的炎症评分(AIS)评分，其定义为炎症密度乘以肿瘤浸润性炎性细胞的PD-L1和/或STK11表达百分比(Taube等, "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression inhuman melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immuneescape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37(2012))。

本发明的方法可治疗任何阶段的肿瘤。在某些实施方案中，肿瘤源自任何阶段的NSCLC。对于NSCLC使用至少7个阶段：隐性(隐蔽)阶段、阶段0 (原位癌)、阶段I、阶段II、阶段IIIA、阶段IIIB和阶段IV。在隐性阶段，通过成像或支气管镜检查，不能见到癌症。在阶段0，在气道内层中发现癌细胞。

在一个实施方案中，本发明的方法治疗阶段I非鳞状NSCLC。阶段I NSCLC分为阶段IA和IB。在阶段IA，肿瘤仅在肺中，并且为3厘米或更小。在阶段IB中，癌症未散布到淋巴结，和以下一项或多项是真实的：1) 肿瘤大于3厘米，但不大于5厘米；2) 癌症已散布到主支气管和在气管连接支气管的位置下至少2厘米；3) 癌症已散布到覆盖肺的膜的最内层；或4)在气管连接支气管的区域中，一部分肺已塌陷或发生肺炎(肺的炎症)。

在另一个实施方案中，本发明的方法治疗阶段II非鳞状NSCLC。阶段II NSCLC分为阶段IIA和IIB。在阶段IIA，癌症已散布到淋巴结或没有。如果癌症已散布到淋巴结，则癌症可仅已散布到与肿瘤同侧胸的淋巴结，具有癌症的淋巴结在肺内或在支气管附近，和以下一项或多项是真实的：1) 肿瘤不大于5厘米；2) 癌症已散布到主支气管和在气管连接支气管的位置下至少2厘米；3) 癌症已散布到覆盖肺的膜的最内层；或4) 在气管连接支气管的区域中，一部分肺已塌陷或发生肺炎(肺的炎症)。如果癌症未散布到淋巴结，和以下一项或多项是真实的，肿瘤也被认为是阶段IIA：1) 肿瘤大于5厘米，但不大于7厘米；2) 癌症已散布到主支气管和在气管连接支气管的位置下至少2厘米；3) 癌症已散布到覆盖肺的膜的最内层；或4) 在气管连接支气管的区域中，一部分肺已塌陷或发生肺炎(肺的炎症)。在阶段IIB，癌症已散布到淋巴结或没有。如果癌症已散布到淋巴结，则癌症可仅已散布到与肿瘤同侧胸的淋巴结，具有癌症的淋巴结在肺内或在支气管附近，和以下一项或多项是真实的：1) 肿瘤大于5厘米，但不大于7厘米；2) 癌症已散布到主支气管和在气管连接支气管的位置下至少2厘米；3) 癌症已散布到覆盖肺的膜的最内层；或4) 在气管连接支气管的区域中，一部分肺已塌陷或发生肺炎(肺的炎症)。如果癌症未散布到淋巴结和以下一项或多项是真实的，肿瘤也被认为是阶段IIB：1) 肿瘤大于7厘米；2) 癌症已散布到主支气管(并且在气管连接支气管的位置下至少2厘米)、胸壁、隔膜或控制隔膜的神经；3) 癌症已散布到心脏周围或胸壁内层的膜；4) 整个肺已塌陷或发生肺炎(肺的炎症)；或5) 在相同肺叶中存在一个或多个单独的肿瘤。

在其它实施方案中，本发明的任何方法治疗阶段III非鳞状NSCLC。阶段IIIA分为3个部分。这些3个部分基于1) 肿瘤大小；2) 发现肿瘤的位置；和3) 具有癌症的淋巴结(如果有的话)。在阶段IIIA NSCLC的第一类型中，癌症已散布到与肿瘤同侧胸的淋巴结，和具有癌症的淋巴结在胸骨附近或在支气管进入肺的位置。另外：1) 肿瘤可以是任何大小；2)一部分肺(在气管连接支气管的位置)或整个肺可已塌陷或发生肺炎(肺的炎症)；3) 在相同的肺叶中可存在一个或多个单独的肿瘤；和4) 癌症可已散布到以下任何一个位置：a)主支气管，但不在气管连接支气管的区域；b) 胸壁；c) 隔膜和控制它的神经；d) 肺周围或胸壁内层的膜；e) 心脏周围的膜。在阶段IIIA NSCLC的第二类型中，癌症已散布到与肿瘤同侧胸的淋巴结，和具有癌症的淋巴结在肺内或在支气管附近。另外：1) 肿瘤可以是任何大小；2) 整个肺可已塌陷或发生肺炎(肺的炎症)；3) 在具有癌症的任何肺叶中可存在一个或多个单独的肿瘤；和4) 癌症可已散布到以下任何一个位置：a) 主支气管，但不在气管连接支气管的区域；b) 胸壁；c) 隔膜和控制它的神经；d) 肺周围或胸壁内层的膜；e) 心脏或其周围的膜；f) 进入或离开心脏的主血管；g) 气管；h) 食管；i) 控制喉(喉头)的神经；j) 胸骨(胸板)或脊椎；或k) 隆凸(气管连接支气管的位置)。在阶段IIIA NSCLC的第三类型中，癌症未散布到淋巴结，肿瘤可以是任何大小，和癌症已散布到以下任何一个位置：a) 心脏；b) 进入或离开心脏的主血管；c) 气管；d) 食管；e) 控制喉(喉头)的神经；f) 胸骨(胸板)或脊椎；或g) 隆凸(气管连接支气管的位置)。根据1) 肿瘤大小，2) 发现肿瘤的位置，和3) 具有癌症的淋巴结，阶段IIIB分为2个部分。在阶段IIIB NSCLC的第一类型中，癌症已散布到与肿瘤对侧胸的淋巴结。另外，1) 肿瘤可以是任何大小；2) 一部分肺(在气管连接支气管的位置)或整个肺可已塌陷或发生肺炎(肺的炎症)；3) 在具有癌症的任何肺叶中可存在一个或多个单独的肿瘤；和4) 癌症可已散布到以下任何一个位置：a) 主支气管；b) 胸壁；c) 隔膜和控制它的神经；d) 肺周围或胸壁内层的膜；e) 心脏或其周围的膜；f) 进入或离开心脏的主血管；g) 气管；h) 食管；i) 控制喉(喉头)的神经；j) 胸骨(胸板)或脊椎；或k) 隆凸(气管连接支气管的位置)。在阶段IIIB NSCLC的第二类型中，癌症已散布到与肿瘤同侧胸的淋巴结。具有癌症的淋巴结在胸骨(胸板)附近或在支气管进入肺的位置。另外，1) 肿瘤可以是任何大小；2) 在相同肺的不同叶中可存在单独的肿瘤；和3) 癌症已散布到以下任何一个位置：a) 心脏；b) 进入或离开心脏的主血管；c) 气管；d) 食管；e)控制喉(喉头)的神经；f) 胸骨(胸板)或脊椎；或g) 隆凸(气管连接支气管的位置)。

在一些实施方案中，本发明的方法治疗阶段IV非鳞状NSCLC。在阶段IV NSCLC中，肿瘤可以是任何大小，和癌症可已散布到淋巴结。在阶段IV NSCLC中以下一项或多项是真实的：1) 在两个肺中均存在一个或多个肿瘤；2) 在肺或心脏周围的液体中发现癌症；和3)癌症已散布到身体的其它部分，例如脑、肝、肾上腺、肾或骨。

在本发明的方法的某些实施方案中，抗-PD-1抗体是纳武单抗。在其它实施方案中，它是派姆单抗。通常，抗-PD-1抗体经配制用于静脉内给予。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体通过经60分钟的时间静脉内输注给予。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体作为药学上可接受的制剂给予。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分以亚治疗剂量给予。

可用于本发明的抗-PD-1抗体或抗-PD-L1抗体

以高亲和力特异性结合PD-1的人单克隆抗体已公开于美国专利号8,008,449。其它抗-PD-1单克隆抗体已描述于例如，美国专利号6,808,710、7,488,802、8,168,757和8,354,509，和PCT公开号WO 2012/145493。公开于美国专利号8,008,449的每一种抗-PD-1人单克隆抗体已证明显示一个或多个以下特征：(a) 以1 x 10^-7 M或更小的K_D结合人PD-1，如使用Biacore生物传感器系统通过表面等离子共振测定的；(b) 不显著结合人CD28、CTLA-4或ICOS；(c) 在混合型淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T-细胞增殖；(d) 在MLR测定中增加干扰素-γ产生；(e) 在MLR测定中增加IL-2分泌；(f) 结合人PD-1和食蟹猴PD-1；(g) 抑制PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合；(h) 刺激抗原-特异性记忆应答；(i) 刺激抗体反应；和(j) 抑制体内肿瘤细胞生长。本发明使用的抗-PD-1抗体包括特异性结合人PD-1和显示至少一个，在一些实施方案中，至少五个前述特征的单克隆抗体。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体是纳武单抗。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体是派姆单抗。

在一个实施方案中，抗-PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗(亦称为"Opdivo^®"；旧称5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是完全人IgG4 (S228P) PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T-细胞功能的下调(美国专利号8,008,449；Wang等, In vitro characterization of the anti-PD-1antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014))。在另一个实施方案中，抗-PD-1抗体或其片段与纳武单抗交叉竞争。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体或其片段与纳武单抗结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体具有与纳武单抗相同的CDR。

在另一个实施方案中，抗-PD-1抗体(或其抗原-结合部分)与派姆单抗交叉竞争。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与派姆单抗结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体具有与派姆单抗相同的CDR。在另一个实施方案中，抗-PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗(亦称为"Keytruda^®"、lambrolizumab和MK-3475)是针对人细胞表面受体PD-1 (程序化死亡-1或程序化细胞死亡-1)的人源化单克隆IgG4抗体。派姆单抗描述于例如，美国专利号8,354,509和8,900,587；亦参见www.cancer.gov/drugdictionarycdrid=695789 (最后访问：2014年12月14日)。派姆单抗已被FDA批准用于治疗复发性或难治性黑素瘤。

在其它实施方案中，抗-PD-1抗体(或其抗原-结合部分)与MEDI0680交叉竞争。在仍其它实施方案中，抗-PD-1抗体或其片段与MEDI0680结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体具有与MEDI0680相同的CDR。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体是MEDI0680(旧称AMP-514)，其是单克隆抗体。MEDI0680描述于例如，美国专利号8,609,089B2。

在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是AMP-224，其是B7-DC Fc融合蛋白。AMP-224论述于美国公开号2013/0017199或www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drugcdrid=700595 (最后访问：2015年7月8日)。

在其它实施方案中，抗-PD-1抗体(或其抗原-结合部分)与BGB-A317交叉竞争。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与BGB-A317结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体具有与BGB-A317相同的CDR。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体是BGB-A317，其是人源化单克隆抗体。BGB-A317描述于美国公开号2015/0079109。

在其它实施方案中，抗-PD-1抗体(或其抗原-结合部分)与INCSHR1210 (SHR-1210)交叉竞争。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与INCSHR1210 (SHR-1210)结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体具有与INCSHR1210 (SHR-1210)相同的CDR。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体是INCSHR1210 (SHR-1210)，其是人单克隆抗体。INCSHR1210 (SHR-1210)描述于WO2015/085847。

在其它实施方案中，抗-PD-1抗体(或其抗原-结合部分)与REGN-2810交叉竞争。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与REGN-2810结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体具有与REGN-2810相同的CDR。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体是REGN-2810，其是人单克隆抗体。REGN-2810描述于WO2015/112800。

在其它实施方案中，抗-PD-1抗体(或其抗原-结合部分)与PDR001交叉竞争。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与PDR001结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体具有与PDR001相同的CDR。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体是PDR001，其是人源化单克隆抗体。PDR001描述于WO2015/112900。

在其它实施方案中，抗-PD-1抗体(或其抗原-结合部分)与TSR-042 (ANB011)交叉竞争。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与TSR-042 (ANB011)结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体具有与TSR-042 (ANB011)相同的CDR。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体是TSR-042 (ANB011)，其是人源化单克隆抗体。TSR-042 (ANB011)描述于WO2014/179664。

在其它实施方案中，抗-PD-1抗体(或其抗原-结合部分)与STI-1110交叉竞争。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与STI-1110结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体具有与STI-1110相同的CDR。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体是STI-1110，其是人单克隆抗体。STI-1110描述于WO2014/194302。

本公开的方法中使用的抗-PD-1抗体还包括特异性结合人PD-1和与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1的分离的抗体(参见例如，美国专利号8,008,449和8,779,105; WO 2013/173223)。抗体交叉竞争结合抗原的能力表明这些抗体结合抗原的相同表位区和空间阻碍其它交叉竞争抗体与该特定表位区的结合。根据它们结合PD-1的相同的表位区，这些交叉竞争抗体预期具有非常类似于纳武单抗的功能性质。在标准PD-1结合测定，例如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术中，交叉竞争抗体根据它们与纳武单抗交叉竞争的能力而可容易地被鉴定(参见例如，WO 2013/173223)。

在某些实施方案中，与人PD-1抗体纳武单抗交叉竞争结合人PD-1或结合人PD-1抗体纳武单抗的相同表位区的抗体是单克隆抗体。对于给予人受试者，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。这样的嵌合、人源化或人单克隆抗体可以通过本领域熟知的方法制备和分离。

本发明的方法中使用的抗-PD-1抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已充分证明抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段执行。包括在术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括(i) Fab片段，由V_L、V_H、C_L和C_H1结构域组成的单价片段；(ii) F(ab’)2片段，包含通过铰链区的二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii) 由V_H和C_H1结构域组成的Fd片段；(iv) 由抗体的单臂的V_L和V_H结构域组成的Fv片段，或其任何组合。

适合用于本公开的方法或组合物的抗-PD-1抗体是以高特异性和亲和力结合PD-1，阻断PD-L1和/或PD-L2的结合，和抑制PD-1信号传导途径的免疫抑制作用的抗体。在本文公开的任何组合物或方法中，抗-PD-1 "抗体"包括结合PD-1受体和在抑制配体结合和上调免疫系统方面显示类似于完整抗体的功能性质的抗原-结合部分或片段。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。在某些实施方案中，抗体是人源化抗体。在其它实施方案中，抗体是人抗体。可使用具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的抗体。

在某些实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分包含具有人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。在某些其它实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分的IgG4重链恒定区的序列包含S228P突变，其用IgG1同种型抗体的相应位置正常存在的脯氨酸残基替换铰链区中的丝氨酸残基。该突变，其存在于纳武单抗中，阻止与内源的IgG4抗体的Fab臂交换，同时保留低亲和力以活化与野生型IgG4抗体缔合的Fc受体(Wang等, 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。在仍其它的实施方案中，所述抗体包含轻链恒定区，其为人κ或λ恒定区。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分是单克隆抗体或其抗原-结合部分。在本文所述的包括给予抗-PD-1抗体的任何治疗方法的某些实施方案中，抗-PD-1抗体是纳武单抗。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体是派姆单抗。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体选自美国专利号8,008,449中描述的人抗体17D8、2D3、4H1、4A11、7D3和5F4。在仍其它的实施方案中，抗-PD-1抗体是MEDI0680 (旧称AMP-514)、AMP-224或BGB-A317。

在某些实施方案中，在所述方法中使用的抗-PD-1抗体可用另一种抗-PD-1或抗-PD-L1拮抗剂替换。例如，因为抗-PD-L1抗体阻止PD-1和PD-L1之间的相互作用，从而发挥与PD-1的信号转导途径类似的作用，因此抗-PD-L1抗体可在本文公开的方法中替换抗-PD-1抗体的使用。因此，在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括给予受试者治疗有效量的抗-PD-L1抗体。在某些实施方案中，可用于所述方法的抗-PD-L1抗体是BMS-936559 (旧称12A4或MDX-1105) (参见例如，美国专利号7,943,743; WO2013/173223)。在其它实施方案中，抗-PD-L1抗体是MPDL3280A (亦称为RG7446或阿特珠单抗) (参见例如，Herbst等(2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract.; 美国专利号8,217,149)、MEDI4736 (亦称为Durvalumab; Khleif (2013) In: Proceedings fromthe European Cancer Congress 2013; 2013年9月27日-10月1日; Amsterdam, TheNetherlands。在其它实施方案中，抗-PD-L1抗体是CX-072 (亦称为CytomX；参见WO2016/149201)。在其它实施方案中，抗-PD-L1单克隆抗体选自28-8、28-1、28-12、29-8、5H1和其任何组合。在某些实施方案中，与上述提及的PD-L1抗体交叉竞争结合人PD-L1或与上述提及的PD-L1抗体结合相同的人PD-L1表位区的抗体是单克隆抗体。对于给予人受试者，这些交叉竞争抗体可以是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。这样的嵌合、人源化或人单克隆抗体可通过本领域熟知的方法制备和分离。Abstract 802, 参见美国专利号8,779,108或US2014/0356353，其提交于2014年5月6日)，或MSB0010718C (亦称为Avelumab；参见US 2014/0341917)。

肺癌的标准护理疗法

用于不同类型的癌症的标准护理疗法是本领域技术人员熟知的。例如，the NationalComprehensive Cancer Network (NCCN)，其为USA的21个主要癌症中心的联盟，公布了NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN GUIDELINES®)，其为各种癌症提供了关于标准护理治疗的详细最新信息(参见NCCN GUIDELINES® (2014)，可获自：www.nccn.org/professionals/physician_gls/ f_guidelines.asp，最后访问：2014年5月14日)。

NSCLC是在美国和世界上癌症死亡的主要原因，超过了乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的组合。在美国中，估计228,190个肺和支气管的新病例在美国被诊断，和因为该疾病发生大约159,480例死亡(Siegel等(2014) CA Cancer J Clin 64(1):9-29)。大多数患者(大约78%)被诊断具有晚期/复发性或转移性疾病。从肺癌转移至肾上腺是常见的事件，其中约33%的患者具有这样的转移。NSCLC疗法已逐渐改进了OS，但益处已到达平台(对于晚期阶段患者的中位OS仅为1年)。在1L疗法后在几乎所有这些受试者中发生了进展和在难治性背景下5年存活率仅为3.6%。从2005-2009年，在美国，肺癌的总体5年相对存活率是15.9% (NCCNGUIDELINES®, 版本3.2014 – 非小细胞肺癌，可获自：www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf, 最后访问：2014年5月14日)。

手术、辐射疗法(RT)和化学疗法是通常用于治疗NSCLC患者的三种药征。与小细胞癌相比，作为一类，NSCLC对化学疗法和RT相对不敏感。总体上，对于阶段I或II疾病的患者，手术切除提供最佳治愈机会，在手术前和手术后均逐渐使用化学疗法。RT也可用作可切除NSCLC的患者的辅剂疗法，初步的局部治疗，或用作不可切除NSCLC的患者的姑息疗法。

具有良好体力状态(PS)的阶段IV疾病的患者从化学疗法获益。许多药物，包括铂药剂(例如，顺铂、卡铂)、紫杉烷药剂(例如，紫杉醇、结合白蛋白的紫杉醇、多西他赛)、长春瑞滨、长春碱、依托泊苷、培美曲塞和吉西他滨，可用于阶段IV NSCLC。使用许多这些药物的组合产生30%-40%的1年存活率，和优于单一药剂。还已开发特定的靶向疗法用于治疗晚期肺癌。例如，贝伐单抗(AVASTIN®)是阻断血管内皮生长因子A (VEGF-A)的单克隆抗体。厄罗替尼(TARCEVA®)是表皮生长因子受体(EGFR)的小分子TKI。克唑替尼(XALKORI®)是靶向ALK和MET的小分子TKI，和用于治疗携带突变的ALK融合基因的患者的NSCLC。西妥昔单抗(ERBITUX®)是靶向EGFR的单克隆抗体。

在具有鳞状细胞NSCLC (代表所有NSCLC的高达25%)的患者中存在特别未满足的需要，因为在第一线(1L)疗法后存在很少的治疗选项。单药剂化学疗法是用基于铂的双重化学疗法(Pt-doublet)进展后的标准护理，导致大约7个月的中位OS。在该线疗法中多西他赛仍是基准治疗，尽管厄罗替尼也可以较低频率使用。在晚期NSCLC患者的第二线(2L)治疗中，与多西他赛相比，培美曲塞也已显示产生临床等同功效结果，但具有显著更少的副作用(Hanna等(2004) J Clin Oncol 22:1589-97)。没有疗法目前被批准在超过第三线(3L)背景下用于肺癌。培美曲塞和贝伐单抗未被批准用于鳞状NSCLC，和分子靶向疗法具有有限的应用。Oncothyreon和Merck KgaA的STIMUVAX®在3期试验中改进OS的最近失败，ArQule和Daiichi Sankyo的c-Met激酶抑制剂tivantinib不能满足存活终点，Eli Lilly的ALIMTA®与Roche的AVASTIN®的组合在后期研究中改进OS的失败，以及Amgen和TakedaPharmaceutical在后期试验中用小分子VEGF-R拮抗剂motesanib满足临床终点的失败，增加了晚期肺癌中未满足的需要。

肺癌的免疫疗法

对用于对多线的靶向疗法已进展的患者的有效药剂，以及对延长存活超过当前标准治疗更长的时间的疗法，存在明显的需要。涉及免疫疗法、特别是免疫检查点(包括CTLA-4、PD-1和PD-L1抑制途径)的阻断的较新方法，最近显示具有前景(Creelan等(2014) Cancer Control 21(1):80-89)。然而，仍需要鉴定可对免疫疗法更具有反应性的患者，特别是鉴定更可能对抗-PD-1或抗-PD-L1抗体疗法反应的患者。

药物组合物和剂量

本发明的治疗剂可包括在包含一种或多种抗体和药学上可接受的载体的组合物、例如药物组合物中。如本文使用的，"药学上可接受的载体"包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣料、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等，它们是生理上相容的。在一个实施方案中，用于包含抗体的组合物的载体适合于静脉内、肌内、皮下、胃肠外、脊柱或表皮给予(例如，通过注射或输注)。本发明的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水性和非水性载体和/或辅剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。

本公开内容提供剂量方案，其可提供需要的反应，例如，最大治疗反应和/或最小不良作用。对于给予抗-PD-1抗体，剂量范围可以是约0.01-约10 mg/kg、约1-约9 mg/kg、约2-约8 mg/kg、约3-约7 mg/kg、约3-约6 mg/kg、0.01-约5 mg/kg或约1-约3 mg/kg的受试者体重。例如，剂量可以是约0.1、约0.3、约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10 mg/kg体重。给药时间表通常基于抗体的典型药代动力学性质，经设计以实现导致持续受体占据(RO)的暴露。示例性的治疗方案需要约每周一次、约每2周一次、约每3周一次、约每4周一次、约每月一次、约每3-6个月或更久一次给予。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体例如纳武单抗约每2周一次给予受试者。抗-PD-1抗体可给予至少两个剂量，每个剂量为约0.01 mg/kg-约5 mg/kg、例如3 mg/kg的量，在两个剂量之间的给药间隔为每两周。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体给予至少3个、4个、5个、6个或7个剂量(即，多个剂量)，每个剂量为约0.01mg/kg-约10 mg/kg、例如1 mg/kg、3 mg/kg或6 mg/kg的量，在两个相邻给予的剂量之间的给药间隔为每两周。剂量和时间安排可在治疗过程中变化。在一个实施方案中，本发明的抗-PD-1抗体的剂量方案包括通过静脉内给予约0.1-约5 mg/kg体重、约1-约5 mg/kg体重或约1-约3 mg/kg体重，其中所述抗体在至多约6周或约12周的周期中每约14-21天给予，直至完全反应或证实的进行性疾病。在一些实施方案中，本文公开的抗体治疗或任何组合治疗持续至少约1个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约1年、至少约18个月、至少约24个月、至少约3年、至少约5年或至少约10年。

当与其它疗法(例如，其它免疫疗法)组合使用时，与单一疗法剂量相比，抗-PD-1抗体的剂量可降低。低于典型的3 mg/kg但不低于0.001 mg/kg的纳武单抗的剂量是亚治疗剂量。本文的方法使用的抗-PD-1抗体的亚治疗剂量是高于0.001 mg/kg和低于3 mg/kg。在一些实施方案中，亚治疗剂量是约0.001 mg/kg-约1 mg/kg、约0.01 mg/kg-约1 mg/kg、约0.1 mg/kg-约1 mg/kg或约0.001 mg/kg-约0.1 mg/kg体重。在一些实施方案中，亚治疗剂量是至少约0.001 mg/kg、至少约0.005 mg/kg、至少约0.01 mg/kg、至少约0.05 mg/kg、至少约0.1 mg/kg、至少约0.5 mg/kg或至少约1.0 mg/kg体重。来自15个接受0.3 mg/kg-10mg/kg纳武单抗给药的受试者的受体占据数据表明，在该剂量范围中PD-1占据似乎是剂量非依赖性的。在所有剂量中，平均占据率是85% (范围，70%-97%)，其中平均平台占据为72%(范围，59%-81%) (Brahmer等, (2010) J Clin Oncol 28:3167-75)。因此，0.3 mg/kg给药可允许足够暴露以导致最大的生物活性。

在本发明的一些实施方案中，抗-PD-1抗体以3 mg/kg的剂量给予。在本发明的其它实施方案中，抗-PD-1抗体以1 mg/kg的剂量给予。

在某些实施方案中，抗-PD-1抗体(或抗-PD-L1抗体)的剂量是在药物组合物中的固定剂量。在其它实施方案中，本发明的方法可以统一剂量(给予患者的剂量，与患者体重无关)使用。在实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原结合部分的统一剂量是至少约100 mg、120 mg、140 mg、160 mg、180 mg、200 mg、220 mg、240 mg、260 mg、280 mg、300 mg、400 mg、420 mg、440 mg、460 mg、480 mg、500 mg、520 mg、540 mg、560 mg或600 mg。例如，纳武单抗的统一剂量可以是约240 mg。例如，派姆单抗的统一剂量可以是约200 mg。在实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分以约240 mg的剂量给予。在实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分以约360 mg的剂量给予。在实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分以约480 mg的剂量给予。在实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原结合部分的统一剂量约每周、每两周、每三周、每四周、每五周或每六周一次给予。在一个实施方案中，360 mg的抗-PD-1抗体或抗原结合片段每3周一次给予。在另一个实施方案中，480 mg的抗-PD-1抗体或抗原结合片段每4周一次给予。

剂量和频率根据在受试者中抗体的半衰期而改变。一般而言，人抗体显示最常的半衰期，接着是人源化抗体、嵌合抗体和非人抗体。给予的剂量和频率可根据治疗是预防性还是治疗性的而改变。在预防性应用中，相对低的剂量通常在长时间内以相对低的频率间隔给予。一些患者在其剩余的生命时间内继续接受治疗。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔的相对高的剂量，直到疾病进展减少或终止，或直到患者显示疾病症状的部分或完全改善。之后，可给予患者预防性方案。

本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可改变，以获得有效实现对于特定的患者、组合物和给予方式所需的治疗反应，而对患者没有过度毒性的量的活性成分。选择的剂量水平将取决于各种药代动力学因素，包括使用的本发明的特定组合物的活性，给予途径，给予时间，使用的特定化合物的排泄速率，治疗持续时间，与使用的特定组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料，治疗的患者的年龄、性别、重量、病况、一般健康和在先医疗史，以及医学领域熟知的类似因素。本发明的组合物可使用本领域熟知的各种方法的一种或多种，通过一种或多种给予途径给予。如技术人员将理解的，给予途径和/或方式将根据所需的结果而改变。

药盒

本发明的范围还包括药盒，其包含抗-PD-1抗体或抗-PD-L1抗体。药盒通常包括标签，其指示药盒的内容物的预期用途和使用说明书。术语标签包括在药盒上或随药盒提供或以其它方式伴随药盒的任何书面或记录材料。因此，本公开内容提供用于治疗患有肿瘤的受试者的药盒，所述药盒包含：(a) 约4 mg-约500 mg的范围的剂量的抗-PD-1抗体；和(b) 在本文描述的任何方法中使用抗-PD-1抗体的说明书。在用于治疗人患者的某些实施方案中，药盒包含本文公开的抗-人PD-1抗体，例如，纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，药盒还包含抗-PD-L1抗体和/或抗-STK11抗体。在其它实施方案中，药盒还包含检测肿瘤样品中的PD-L1和/或STK11的表达的说明书。

本发明通过以下实施例进一步说明，所述实施例不应解释为进一步限制。本申请全文中引用的所有参考文献的内容通过引用明确地结合到本文中。

实施例1

STK11突变作为纳武单抗反应的生物标志物

PD-L1在NSCLC肿瘤、例如商品化NSCLC肿瘤中按照不同的表达模式表达(图1A-1D)。这些模式被称为扩散、异质、肿瘤-间质界面和阴性。PD-L1表达模式可与机制假定有关。例如，在扩散模式的肿瘤中，PD-L1的表达由致癌信号传导途径中的9p24扩增驱动，而不是由突变驱动。在肿瘤-间质界面模式的肿瘤中，存在适应性抵抗，而不是上皮至间充质转换(EMT)。

在NSCLC商品化肿瘤中PD-L1表达的模式与PD-L1 H-评分相关，如图2A-2B所示。根据每种模式，存在PD-L1表达水平的显著差异。例如，在扩散模式样品中观察到非常高的H-评分，这表明这些肿瘤对PD-L1抑制的潜力依赖性。

在NSCLC商品化肿瘤中观察到的PD-L1表达模式也在活组织检查中观察到。图3A-3C显示在对应于用纳武单抗单一疗法治疗的患者的试验性活组织检查中的PD-L1表达模式，其对应于在NSCLC商品化肿瘤中观察到的相同模式。

假阴性PD-L1的潜力受模式类型、分析前变量和活检大小的影响。例如，肿瘤-间质界面模式是异质的，和对假阴性结果特别易感。因此，需要可促进NSCLC肿瘤分类的生物标志物，其进而可用于预测对某一治疗剂的肿瘤反应。

观察到PD-L1表达模式和纳武单抗功效之间的相关性(图4)。大多数3级肿瘤的完全反应者具有扩散模式的PD-L1表达和高PD-L1 H-评分。因此，对扩散PD-L1表达模式特异性的生物标志物的鉴定可基于生物标志物的存在/不存在，用于鉴定适合于纳武单抗治疗的患者。

免疫渗入物可潜在地用作对具有扩散表达模式的NSCLC肿瘤特异性的生物标志物(图5A-5B)，因为在用于产生图5提供的数据的商品化NSCLC肿瘤中，具有扩散或异质PD-L1模式的那些肿瘤与更丰富的免疫渗入物(更高的PD-L1 H-评分)有关。

多路IHC实验显示在肿瘤细胞和免疫细胞亚类之间确定的特殊关系。PD-L1标记显示在肿瘤中扩散PD-L1表达。CD68检测指示，在肿瘤-间质界面处的巨噬细胞层促进"屏障"活化T-细胞的形成，而CD3检测指示，T-细胞中等丰富，但主要限于间质(图6)。

PD-L1表达模式与基因组数据相关(图7A-7B)。图7A显示PD-L1表达的水平与RNA测序数据相关，但RNA测序数据单独不提供通过IHC观察到的PD-L1表达模式的地理学背景。提供外显子组测序数据的图7B显示，PD-L1扩散表达模式与较高的突变载量相关。

较高的突变载量还与发炎的肿瘤有关(图8A-8B)。图8A显示使用"CI评分"测量的总体炎症，CI评分是慢性炎症渗入物的强度评分。图8B显示使用"PD-L1+ CI评分"测量的PD-L1+炎症，PD-L1+ CI评分是PD-L1+免疫渗入物的相对比例的强度评分。在NSCLC肿瘤中的错义突变数量和总体炎症之间存在关系。

评价了不同的生物标志物(TP53、STK11、KEAP1、KRAS、EGFR和MET)的突变频率对比观察到的PD-L1表达模式(图9A-9B)，结果表明阴性PD-L1肿瘤细胞表达和较低的PD-L1mRNA表达与SKT11突变的存在有关。突变体STK11的存在与"N" (PD-L1阴性)表达模式(图10A)和炎症(图10B-10C)的存在有关。突变体STK11的存在与"D" (扩散)模式的存在不相关，该模式是在大多数对纳武单抗疗法的反应者中观察到的模式。因此，突变体形式的STK11的存在可用作用纳武单抗治疗NSCLC肿瘤的阴性生物标志物(即，其存在可预测对纳武单抗没有反应或反应差)。相反地，野生型形式的STK11的存在(或突变体形式的不存在)可用作用纳武单抗治疗的阳性选择生物标志物。

STK11由于突变的丢失被预测增加mTOR信号传导。具有KRAS和STK11突变的肺腺癌(小鼠模型和人肿瘤二者)显示PD-L1的表达降低和T-细胞渗入物减少。提议的由SKT11的突变介导的免疫抑制的机制包括具有增加的乳酸产生的糖酵解代谢的转换，和导致抗-炎性转录程序的KEP1的频繁共突变。

24个NSCLC肿瘤样品的免疫印记分析(其中分析FOLR2、VSIG4、CD163、CLEC4D、CSF1R、CD86、MS4A1、CD79B、CD19、KIR2DS4、CD3E、CCR4、CCR8和CD8A的水平)用于根据炎症模式(sigClass)分类样品。参见图11。样品被分为低("sigClass低")、中等("sigClass中等")和高("sigClass高")炎症。样品还根据STK11突变的存在("STK11 mut")或不存在("STK11wt")分类。此外，样品根据PD-L1表达模式分类为阴性("PDL1_模式2阴性")、扩散("PDL1_模式2扩散")、异质("PDL1_模式2异质")和肿瘤-间质界面("PDL1_模式2 TS")。具有扩散PD-L1表达模式的肿瘤显示高度发炎和提供野生型形式的STK11。PD-L1阴性肿瘤群集在两个组中：中等炎症和低炎症。通过STK11突变状态不能明显区分PD-L1阴性肿瘤的炎症水平。具有突变体STK11的所有肿瘤对于PD-L1也是阴性的。

该数据表明，PD-L1表达模式与独特表型和遗传背景相关。扩散PD-L1表达与发炎的TME和更高的突变载量相关。此外，STK11突变的存在鉴定PD-L1阴性肿瘤的亚组。这些发现确定，STK11作为生物标志物来鉴定PD-L1阴性肿瘤的亚组的合适性，和整合组织病理学和基因组数据来鉴定特征的可能性，所述特征用对免疫疗法的反应的各种可能性来定义NSCLC亚组。

Claims

1. 特异性结合程序化死亡-1 (PD-1)受体和抑制PD-1活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-PD-1抗体")，用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括(i) 测定在肿瘤中PD-L1的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示扩散模式的PD-L1表达，如果肿瘤显示肿瘤间质界面模式的PD-L1表达，和/或如果肿瘤显示异质模式的PD-L1表达，则给予抗-PD-1抗体。

2.用于治疗患有肿瘤的受试者的方法的抗-PD-1抗体，所述方法包括给予受试者抗-PD-1抗体，其中肿瘤显示扩散模式的PD-L1表达，肿瘤显示肿瘤间质界面模式的PD-L1表达，和/或肿瘤显示异质模式的PD-L1表达。

3.权利要求1或2的抗-PD-1抗体，其中所述方法还包括在给予抗-PD-1抗体之前，鉴定患者为具有表达STK11的肿瘤("STK11阳性肿瘤")。

4.用于治疗患有肿瘤的受试者的方法的抗-PD-1抗体，所述方法包括给予受试者抗-PD-1抗体，其中肿瘤是STK11阳性肿瘤。

5.权利要求3或4的抗-PD-1抗体，其中STK11是野生型STK11。

6.权利要求1-5中任一项的抗-PD-1抗体，其中肿瘤源自肺癌，任选地小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC)。

7. 权利要求1-6中任一项的抗-PD-1抗体，其中(i) 扩散模式的PD-L1表达的特征为约60-约500、约80-约480、约100-约460、约120-约440、约140-约420、约160-约400、约180-约380、约200-约360、约200-约340、约200-约320或约200-约300的PD-L1 H-评分；(ii) 扩散模式的PD-L1表达的特征为至少约60、至少约70、至少约80、至少约90、至少约100、至少约110、至少约120、至少约130、至少约140、至少约150、至少约160、至少约170、至少约180、至少约190、至少约200、至少约225、至少约250、至少约275或至少约300的PD-L1 H-评分；(iii) 异质模式的PD-L1表达的特征为约1-约50、约5-约45、约10-约40或约15-约35的PD-L1 H-评分，和其中PD-L1表达被限于肿瘤的一个或多个不同部分；或(iv) 异质模式的PD-L1表达的特征为至少约5、至少约10、至少约15、至少约20、至少约25、至少约30、至少约35或至少约40的PD-L1 H-评分。

8.权利要求1-7中任一项的抗-PD-1抗体，其中肿瘤的特征为至少约1%、至少约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%或约100%的肿瘤细胞表达PD-L1。

9.权利要求1-8中任一项的抗-PD-1抗体，其中STK11阳性肿瘤的特征为至少约1%、至少约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%或约100%的肿瘤细胞表达STK11。

10.权利要求1-9中任一项的抗-PD-1抗体，其中肿瘤显示高炎症。

11. 权利要求1-10中任一项的抗-PD-1抗体，其中(i) 抗-PD-1抗体与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1，(ii) 抗-PD-1抗体与纳武单抗结合相同的表位，(iii) 抗-PD-1抗体是纳武单抗，或(iv) 抗-PD-1抗体是纳武单抗。

12. 权利要求1-11中任一项的抗-PD-1抗体，其中(i) 抗-PD-1抗体以至少约0.1 mg/kg-至少约10.0 mg/kg体重的范围的剂量给予，约每1、2或3周一次，或(ii) 抗-PD-1抗体以至少约3 mg/kg体重的剂量给予，约每2周一次。

13. 权利要求1-11中任一项的抗-PD-1抗体，其中抗-PD-1抗体以统一剂量，任选地至少约200 mg、至少约220 mg、至少约240 mg、至少约260 mg、至少约280 mg、至少约300 mg、至少约320 mg、至少约340 mg、至少约360 mg、至少约380 mg、至少约400 mg、至少约420mg、至少约440 mg、至少约460 mg、至少约480 mg、至少约500 mg或至少约550 mg给予，每1、2、3或4周约一次。

14. 权利要求1-13中任一项的抗-PD-1抗体，其中(i) 与给予前的肿瘤大小相比，所述给予减少肿瘤大小，任选地至少约10%、约20%、约30%、约40%或约50%；(ii) 在初始给予后，所述给予提供至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约1年、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展存活；(iii) 在给予后，所述给予导致稳定的疾病；(iv) 在给予后，所述给予导致部分反应；或(v) 在给予后，所述给予导致完全反应。

15. 一种药盒，包含：

(a) 约4 mg-约500 mg的范围的剂量的特异性结合程序化死亡-1 (PD-1)受体和抑制PD-1活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-PD-1抗体")；和

(b) 根据权利要求1-14中任一项使用抗-PD-1抗体的说明书。