CN110099925A - 使用抗pd-1抗体治疗尿道上皮癌的方法 - Google Patents
使用抗pd-1抗体治疗尿道上皮癌的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110099925A CN110099925A CN201780081443.XA CN201780081443A CN110099925A CN 110099925 A CN110099925 A CN 110099925A CN 201780081443 A CN201780081443 A CN 201780081443A CN 110099925 A CN110099925 A CN 110099925A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- antibody
- ctla
- cancer
- subject
- given
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 161
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 108
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 62
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 145
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims abstract description 91
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims abstract description 90
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 84
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 82
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 82
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 82
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 63
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 113
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 72
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 56
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 claims description 12
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 10
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims description 8
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 abstract description 73
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 abstract description 73
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 49
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 25
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 21
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical group Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960003466 sibutramine hydrochloride Drugs 0.000 description 16
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 16
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 12
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 12
- MTFJSAGADRTKCI-UHFFFAOYSA-N N-(pyridin-2-ylmethylidene)hydroxylamine Chemical group ON=CC1=CC=CC=N1 MTFJSAGADRTKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 7
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 7
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- 190014017285 Satraplatin Chemical compound 0.000 description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 6
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 6
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 5
- -1 ICOS Proteins 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 5
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 4
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 4
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 4
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 description 3
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 3
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- AEJOEPSMZCEYJN-HXUWFJFHSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]acetamide Chemical compound C([C@@H](N(C)C(=O)CC=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCCC1 AEJOEPSMZCEYJN-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000005068 bladder tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 description 2
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 2
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJXSSYDSOJBUAV-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dimethoxy-benzyl)-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=NC=2)C)=C1 VJXSSYDSOJBUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 229940125568 MGD013 Drugs 0.000 description 1
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 235000016408 Podocarpus macrophyllus Nutrition 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 244000162450 Taxus cuspidata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009464 antigen specific memory response Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000000576 arachnoid Anatomy 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 201000006598 bladder squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 231100001159 controllable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229950001030 piritrexim Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Abstract
本公开内容提供用于治疗患有尿道上皮癌或从其来源的癌症的受试者的方法，所述方法包括给予受试者特异性结合程序化死亡‑1(PD‑1)受体和抑制PD‑1活性的抗体或其抗原结合部分，或以下的组合：(a)特异性结合PD‑1受体和抑制PD‑1活性的抗体或其抗原结合部分和(b)特异性结合细胞毒性T‑淋巴细胞抗原‑4(CTLA‑4)和抑制CTLA‑4活性的抗体或其抗原结合部分。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年10月28日提交的美国临时申请系列号62/414,287的权益，其通过引用以其整体结合到本文中。
发明领域
本发明涉及在受试者中治疗尿道上皮癌或从其来源的癌症的方法，其包括给予受试者抗程序化死亡-1 (PD-1)抗体或抗PD-1抗体和抗细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)抗体的组合。
发明背景
人癌症包含大量遗传和外遗传改变，产生可被免疫系统潜在识别的新抗原(Sjoblom等, (2006) Science 314:268-74)。适应性免疫系统，包含T和B淋巴细胞，具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精细的特异性以响应各种肿瘤抗原。此外，免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆成分。成功利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫治疗在所有癌症治疗模式中是独特的。
PD-1是由活化的T和B细胞表达的关键的免疫检查点受体和介导免疫抑制。PD-1是CD28受体家族的成员，该家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA。已鉴定了PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体，程序化死亡配体-1 (PD-L1)和程序化死亡配体-2 (PD-L2)，它们在抗原呈递细胞以及许多人癌症上表达和已经显示在结合PD-1时下调T细胞活化和细胞因子分泌。
纳武单抗(旧称5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是一种完全人IgG4(S228P) PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T-细胞功能的下调(美国专利号8,008,449; Wang等, 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。
伊匹单抗(YERVOY®)是一种全人IgG1单克隆抗体，其阻断CTLA-4与其B7配体的结合，从而刺激T细胞活化和改善晚期黑素瘤患者的总体存活(OS) (Hodi等(2010) N Engl J Med 363:711-23)。在1期临床试验中用纳武单抗和伊匹单抗的并行疗法在显著比例的晚期黑素瘤患者中产生快速和强烈的肿瘤消退，和比任一单独抗体显著更有效(Wolchok等(2013) N Engl J Med 369(2):122-33; WO 2013/173223)。
尿道上皮癌(UC)包括膀胱、输尿管和肾盂的癌，其中绝大多数尿道上皮癌呈现为膀胱癌的形式。在美国，膀胱癌占所有新癌症的大约5%，和估计在2016年，约76,960例新膀胱癌将被诊断，和约16,390人死于该疾病("Key statistics for bladder cancer,"cancer.org, 2016年5月23日)。尽管被认为是化学敏感性疾病，但大多数具有晚期或转移性尿道上皮癌的患者在基于顺铂的一线治疗后复发(参见例如，Oing等, J. Urology 195 (2):254-63 (2016))。尽管许多患者初始对标准护理治疗有响应，但大多数病例在平均约8个月时进展。复发时，几乎没有治疗选项。常用的药物(即，紫杉醇、卡铂和/或吉西他滨)无一获得FDA (食品和药物管理局)批准用于二线全身治疗，和大多数患者在复发时接受姑息护理(同前)。因此，对于治疗UC的有效疗法，特别是在初始治疗后复发的患者的二线疗法，仍存在需要。
发明简述
本公开内容涉及一种治疗患有尿道上皮癌(UC)或从其来源的癌症的受试者的方法，其包括给予受试者特异性结合程序化死亡-1 (PD-1)受体和抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分("抗PD-1抗体")。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予受试者特异性结合细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)和抑制CTLA-4活性的抗体或其抗原结合部分("抗CTLA-4抗体")。
本公开内容的其它方面涉及一种治疗患有UC或从其来源的癌症的受试者的方法，其包括给予受试者以下的组合：(a) 抗PD-1抗体和(b) 抗CTLA-4抗体。
在一些实施方案中，UC包括膀胱癌。在其它实施方案中，UC包括输尿管的癌。在其它实施方案中，UC包括肾盂的癌。在一些实施方案中，UC包括移行细胞癌。在一些实施方案中，UC包括鳞状细胞癌。在一些实施方案中，UC包括腺癌。在一些实施方案中，UC是复发性UC。在一些实施方案中，UC是局部晚期的。在某些实施方案中，UC是转移性的。
在一些实施方案中，受试者接受至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种前线疗法以治疗UC。在一些实施方案中，前线疗法包括化学疗法。在一些实施方案中，化学疗法包括基于铂的疗法。在一些实施方案中，基于铂的疗法包括基于铂的抗肿瘤药，其选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂、沙铂(satraplatin)和其任何组合。在某些实施方案中，基于铂的疗法包括顺铂。在一个具体的实施方案中，基于铂的疗法包括卡铂。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1。在一些实施方案中，抗PD-1抗体结合与纳武单抗相同的表位。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。在其它实施方案中，抗PD-1抗体包含具有人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。在某些实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。在一个实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗。
在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体包含具有人IgG1同种型的重链恒定区。在某些实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。在其它实施方案中，抗CTLA-4抗体是曲美木单抗。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体与伊匹单抗交叉竞争结合人CTLA-4。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体以至少约0.1 mg/kg-至少约10.0 mg/kg体重的范围的剂量给予，约每1、2、3或4周一次。在一些实施方案中，抗PD-1抗体以约1 mg/kg或约3mg/kg体重的剂量给予。在一些实施方案中，抗PD-1抗体以统一剂量给予。在一些实施方案中，抗PD-1抗体以至少约200 mg、至少约220 mg、至少约240 mg、至少约260 mg、至少约280mg、至少约300 mg、至少约320 mg、至少约340 mg、至少约360 mg、至少约380 mg、至少约400mg、至少约420 mg、至少约440 mg、至少约460 mg、至少约480 mg、至少约500 mg或至少约550 mg的统一剂量给予。在一些实施方案中，抗PD-1抗体以统一剂量给予，每1、2、3或4周约一次。在一些实施方案中，抗PD-1抗体约每2周一次给予。在一些实施方案中，抗PD-1抗体约每3周一次给予。在一些实施方案中，给予抗PD-1抗体，长达只要观察到临床益处或直到不可控制的毒性或疾病进展发生。
在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体以至少约0.1 mg/kg-至少约10.0 mg/kg体重的范围的剂量给予，约每1、2、3或4周一次。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体以约1 mg/kg或约3 mg/kg体重的剂量给予。在一些实施方案中，抗PD-1抗体以统一剂量给予。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体约每2周一次给予。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体约每3周一次给予。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体以约3 mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次，和抗CTLA-4抗体以约1 mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次。在一些实施方案中，抗PD-1抗体以约1 mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次，和抗CTLA-4抗体以约3 mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次。
在某些实施方案中，用所公开的方法治疗的受试者显示在初始给药后至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约1年、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展存活。
在一些实施方案中，受试者的肿瘤具有≥ 1% PD-L1表达。在其它实施方案中，受试者的肿瘤具有≥ 5% PD-L1表达。在某些实施方案中，给予抗PD-1抗体或抗PD-1抗体和抗CTLA-4组合，长达只要观察到临床益处或直至疾病进展或不可控制的毒性发生。在一个实施方案中，抗PD-1和/或抗CTLA-4抗体经配制用于静脉内给予。在某些实施方案中，抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体序贯给予受试者。在一些实施方案中，抗PD-1和抗CTLA-4抗体在彼此30分钟内给予。在一个实施方案中，抗PD-1抗体在抗CTLA-4抗体之前给予。在另一个实施方案中，抗CTLA-4抗体在抗PD-1抗体之前给予。在一些实施方案中，抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体在分开的组合物中同时给予。在某些实施方案中，抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体作为单一组合物同时给予。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体以亚治疗剂量给予。在某些实施方案中，抗CTLA-4抗体以亚治疗剂量给予。在一些实施方案中，抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体各自以亚治疗剂量给予。
本公开内容还涉及用于治疗患有UC或从其来源的癌症的受试者的药盒，所述药盒包含：(a) 约4 mg-约500 mg的范围的量的抗PD-1抗体；和(b) 在任何公开的方法中使用抗PD-1抗体的说明书。
本公开内容还涉及用于治疗患有UC或从其来源的癌症的受试者的药盒，所述药盒包含：(a) 约4 mg-约500 mg的范围的量的抗PD-1抗体；(b) 约4 mg-约500 mg的范围的量的抗CTLA-4抗体；和(c) 在任何公开的方法中使用抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的说明书。
根据以下详细描述和实施例，本发明的其它特征和优点将显而易见，详细描述和实施例不应解释为限制。所有引用的参考文献，包括本申请全文引用的科学论文、报纸报道、GenBank登记号、专利和专利申请的内容，通过引用明确并入本文。
附图简述
图1显示使用抗PD-1抗体或抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合，治疗之前用基于铂的疗法治疗的局部晚期或转移性尿道上皮癌(UC)的研究设计的示意图。
发明详述
本发明涉及用于在患者中治疗UC或从其来源的癌症的方法，其包括给予患者抗PD-1抗体或抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合。
术语
为了可以更容易地理解本公开内容，首先定义某些术语。如本申请中所使用的，除非本文另有明确规定，否则以下术语中的每一个应具有下面给出的含义。在整个申请中阐述了其它定义。
“给予”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一种将包含治疗剂的组合物物理引入到受试者。本申请的抗体(例如，抗PD-1抗体和/或抗CTLA-4抗体)的给予途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊髓或其它肠胃外给予途径，例如通过注射或输注。本文所用的短语“肠胃外给予”是指除了肠内和局部给予以外通常通过注射的给予方式，且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴内、损伤内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注以及体内电穿孔。在一些实施方案中，组合通过非肠胃外途径给予，在一些实施方案中，通过口服给予。其它非肠胃外途径包括局部、表皮或粘膜给予途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或局部。给予也可以例如进行一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行。在一些实施方案中，抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体可同时或序贯给予。在一些实施方案中，抗PD-1抗体在抗CTLA-4抗体之前给予。在其它实施方案中，抗CTLA-4抗体在抗PD-1抗体之前给予。
如本文所用的“不良事件”(AE)是与使用医学治疗相关的任何不利的和通常无意的或不期望的迹象(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。例如，不良事件可能与在响应治疗时免疫系统的活化或免疫系统细胞(例如，T细胞)的扩繁有关。医学治疗可以具有一种或多种相关的AE，并且每种AE可以具有相同或不同的严重性水平。提及能够“改变不良事件”的方法是指降低与使用不同治疗方案相关的一种或多种AE的发生率和/或严重性的治疗方案。
“抗体”(Ab)应当包括但不限于特异性结合到抗原并包含通过二硫键互连的至少两个重(H)链和两个轻(L)链的糖蛋白免疫球蛋白，或其抗原结合部分。每个H链包含重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个恒定结构域C H1、C H2和C H3。每个轻链包含轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个恒定结构域CL。VH和VL区可以进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区，其散布有更保守的称为框架区(FR)的区域。每个VH和VL包含三个CDR和四个FR，从氨基末端到羧基末端按照以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q))的结合。
免疫球蛋白可以衍生自任何通常已知的同种型，包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员熟知的，包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类型或亚类(例如IgM或IgG1)。术语“抗体”包括，例如，天然存在的和非天然存在的抗体；单克隆和多克隆抗体；嵌合和人源化抗体；人或非人抗体；全合成抗体；和单链抗体。非人抗体可以通过重组方法人源化以降低其在人中的免疫原性。在没有明确说明的情况下，并且除非上下文另有说明，否则术语“抗体”还包括任何上述免疫球蛋白的抗原结合片段或抗原结合部分，并且包括单价和二价片段或部分，以及单链抗体。
“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其它抗体的抗体(例如，特异性结合到PD-1的分离的抗体基本上不含特异性结合到PD-1以外的抗原的抗体)。然而，与PD-1特异性结合的分离的抗体可以与其它抗原(例如来自不同物种的PD-1分子)具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含其它细胞材料和/或化学品。
术语“单克隆抗体”(mAb)是指单一分子组成的抗体分子(即其一级序列基本上相同并且对于特定的表位表现出单一结合特异性和亲和力的抗体分子)的非天然存在的制备物。单克隆抗体是分离的抗体的实例。单克隆抗体可以通过杂交瘤、重组、转基因或本领域技术人员已知的其它技术产生。
“人”抗体(HuMAb)是指具有其中框架区和CDR区二者都源自人种系免疫球蛋白序列的可变区的抗体。此外，如果抗体包含恒定区，则恒定区也源自人种系免疫球蛋白序列。本公开内容的人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，本文所用的术语“人抗体”不意图包括其中来源于另一个哺乳动物物种(例如小鼠)的种系的CDR序列已被移植到人框架序列上的抗体。术语“人”抗体和“完全人”抗体同义使用。
“人源化抗体”是指其中非人抗体的CDR结构域外部的一些、大多数或所有氨基酸被来源于人免疫球蛋白的相应氨基酸替换的抗体。在抗体的人源化形式的一个实施方案中，CDR结构域外部的一些、大多数或所有氨基酸已被来自人免疫球蛋白的氨基酸替换，而一个或多个CDR区内的一些、大多数或所有氨基酸未改变。氨基酸的小的添加、缺失、插入、置换或修饰是允许的，只要它们不消除抗体结合特定抗原的能力。“人源化”抗体保留类似于原始抗体的抗原特异性。
“嵌合抗体”是指其中可变区来源于一个物种并且恒定区来源于另一物种的抗体，例如其中可变区来源于小鼠抗体并且恒定区来源于人抗体的抗体。
“抗抗原”抗体是指特异性结合到抗原的抗体。例如，抗PD-1抗体特异性结合到PD-1，抗CTLA-4抗体特异性结合到CTLA-4。
抗体的“抗原结合部分”(也称为“抗原结合片段”)是指保留与由整个抗体结合的抗原特异性结合的能力的抗体的一个或多个片段。
如本文使用的，如果第一种抗体和第二种抗体二者均能够结合相同的抗原，并且第一种抗体与抗原的结合抑制第二种抗体与该抗原的结合，则第一种抗体被认为与第二种抗体"交叉竞争"。在一些实施方案中，第一种和第二种抗体结合抗原上的相同表位。在一些实施方案中，第一种抗体和第二种抗体结合彼此重叠或彼此相邻的表位。在其它实施方案中，第一种抗体和第二种抗体结合在抗原上彼此远离的不同表位。在一些实施方案中，第一种抗体通过掩盖表位来物理阻断第二种抗体结合表位。在其它实施方案中，第一种抗体与抗原的结合导致抗原的三维结构的构象变化，其抑制第二种抗体结合该抗原的能力。交叉竞争可使用本领域已知的用于测量抗体-抗原相互作用的任何技术确定，包括但不限于BIAcore®分析、ELISA测定、免疫组织化学和流式细胞术。试验抗体抑制参考抗体的结合的能力证实试验抗体可与参考抗体竞争。
"癌症"是指特征为体内的异常细胞的不受控制生长的各种疾病。"癌症"或"癌组织"可包括肿瘤。不受调节的细胞分裂和生长导致形成癌症(例如，恶性肿瘤)，其侵袭邻近组织或淋巴结(本文称为"局部晚期的")，并且也可通过淋巴系统或血流转移至身体的远端部分(本文称为"转移性的")。局部晚期癌症可以"源自"原始的侵袭前癌症或肿瘤。转移后，癌症(例如，远端肿瘤)也可"源自"原始的转移前癌症或肿瘤。例如，"从UC来源的癌症"包括作为局部晚期或转移的尿道上皮癌的结果的癌症或肿瘤。
"细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)"是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。CTLA-4在体内专一在T细胞上表达，和结合两种配体CD80和CD86 (分别亦称为B7-1和B7-2)。本文使用的术语"CTLA-4"包括人CTLA-4 (hCTLA-4)，hCTLA-4的变体、同种型和物种同源物，以及与hCTLA-4具有至少一个共同表位的类似物。完整的hCTLA-4序列可见于GenBank登记号AAB59385。
术语“免疫疗法”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其它方式改变免疫反应的方法治疗患有疾病、或具有感染疾病或遭受疾病复发的风险的受试者。
受试者的“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或过程，或向受试者给予活性剂，目的在于逆转、缓解、改善、抑制、减缓或预防症状、并发症或病症的发作、进展、发展、严重性或复发，或与疾病相关的生化指标。如本文使用的，"无进展存活"是指其中疾病(例如，UC或从其来源的癌症)不进展和受试者保持存活的时间段。
本文使用的"PD-L1阳性"可与"至少约1%的PD-L1表达"互换使用。在一个实施方案中，PD-L1表达可通过本领域已知的任何方法使用。在另一个实施方案中，PD-L1表达通过自动化IHC测量。PD-L1阳性肿瘤因此可具有至少约1%、至少约2%、至少约5%、至少约10%或至少约20%的表达PD-L1的肿瘤细胞，如通过自动化IHC测量的。在某些实施方案中，"PD-L1阳性"意指存在至少100个在细胞表面上表达PD-L1的细胞。
“程序化死亡-1 (PD-1)”是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前活化的T细胞上表达，并且结合到两种配体PD-L1和PD-L2。本文使用的术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)，hPD-1的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-1序列可以在GenBank登录号U64863下找到。
“程序化死亡配体-1 (PD-L1)”是PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体之一(另一种是PD-L2)，其在结合PD-1时下调T细胞活化和细胞因子分泌。本文所用的术语“PD-L1”包括人PD-L1(hPD-L1)，hPD-L1的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-L1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-L1序列可以在GenBank登录号Q9NZQ7下找到。
“受试者”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物，例如非人灵长类动物、绵羊、狗和啮齿动物，例如小鼠、大鼠和豚鼠。在一些实施方案中，受试者是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
如本文使用的，如果受试者具有疾病或病症(例如，UC或从其来源的癌症)，则受试者被认为"患有"该疾病或病症。在一些实施方案中，受试者已被诊断为具有UC或从其来源的癌症。在一些实施方案中，UC是一种或多种之前的疗法后的复发性UC。在一些实施方案中，受试者正接受UC或从其来源的癌症的治疗。在某些实施方案中，受试者已被诊断具有UC，但不显示通常与UC有关的任何病征或症状。在一些实施方案中，受试者从前具有UC，其在一种或多种之前的疗法后不再可检出。
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的药物的任何量，所述疾病消退通过疾病症状的严重性的降低，疾病无症状期的频率和持续时间的增加，或由疾病痛苦引起的损伤或失能的防止来证明。治疗剂促进疾病消退的能力可以使用技术人员已知的多种方法来评估，例如在临床试验期间的人类受试者中，在预测人类功效的动物模型系统中，或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。
如本文使用的，"亚治疗剂量"意指治疗性化合物(例如，抗体)的剂量，其低于治疗性化合物当单独给予以治疗高度增殖性疾病(例如，癌症)时的常用或典型剂量。
举例来说，“抗癌剂”促进受试者中的癌症消退或防止进一步的肿瘤生长。在某些实施方案中，治疗有效量的药物促进癌症消退至消除癌症的程度。“促进癌症消退”意指单独或与抗肿瘤剂组合给予有效量的药物导致肿瘤生长或大小减小，肿瘤坏死，至少一种疾病症状的严重性降低，疾病无症状期的频率和持续时间的增加，或由于疾病痛苦引起的损伤或失能的防止。此外，关于治疗的术语“有效”和“有效性”包括药理学有效性和生理安全性二者。药理学有效性是指药物在患者中促进癌症消退的能力。生理安全性是指由给予药物导致的细胞、器官和/或生物体水平的毒性水平或其它不利的生理效应(不良作用)。
举例来说，为治疗肿瘤，相对于未治疗的受试者，治疗有效量的抗癌剂可抑制细胞生长或肿瘤生长至少约20%、至少约40%、至少约60%或至少约80%。在本公开内容的其它实施方案中，肿瘤消退可被观察到和持续至少约20天、至少约40天或至少约60天的时间。不管这些治疗有效性的最终测量，免疫治疗性药物的评估还必须考虑"免疫相关的"响应模式。
“免疫相关的”响应模式是指在用免疫治疗剂治疗的癌症患者中经常观察到的临床响应模式，所述免疫治疗剂通过诱导癌症特异性免疫反应或通过改变天然免疫过程而产生抗肿瘤效果。该响应模式的特征在于在肿瘤负担的初始增加或新的损伤出现之后的有益的治疗效果，肿瘤负担的初始增加或新的损伤出现在传统化疗剂的评估中将被分类为疾病进展并且将与药物失效同义。因此，免疫治疗剂的适当评估可能需要长期监测这些药剂对目标疾病的影响。
药物的治疗有效量包括“预防有效量”，其为当单独或与抗肿瘤剂组合给予到处于发展癌症风险的受试者(例如具有恶化前病况的受试者)或患有癌症复发的受试者时，抑制癌症的发展或复发的任何量的药物。在某些实施方案中，预防有效量完全防止癌症的发展或复发。“抑制”癌症的发展或复发意味着减少癌症发展或复发的可能性，或完全阻止癌症的发展或复发。
"复发性" UC是指在一种或多种前线疗法后已进展的UC。在一些实施方案中，UC进展在对一种或多种前线疗法的部分响应或完全响应后发生。
如本文使用的"前线疗法"是指为治疗在UC复发之前或与UC复发同时发生的UC或从其来源的癌症而给予受试者的任何疗法。在某些实施方案中，前线疗法包括化学疗法。在一些实施方案中，化学疗法包括基于铂的疗法。在某些实施方案中，基于铂的疗法包括基于铂的抗肿瘤药，其选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂和其任何组合。在一个具体的实施方案中，基于铂的疗法包括顺铂(例如，单独的顺铂；与甲氨蝶呤、长春碱和/或多柔比星组合("MVAC")；或与紫杉醇和/或吉西他滨组合("PGC"))。在其它实施方案中，化学疗法包括紫杉醇、多西他赛、吉西他滨或其任何组合。在一些实施方案中，前线疗法包括放射疗法。
使用可选方案(例如，"或")应理解为意指可选方案的任一个、二者或其任何组合。如本文使用的，不定冠词"a"或"an"应理解为是指"一个或多个"任何所述或列举的组分。
术语"约"或"基本上包含"是指在对于特定的值或组合物可接受的误差范围内的值或组合物，如通过本领域普通技术人员所确定的，其将部分地取决于值或组合物如何被测量或测定，即，测量系统的限制。例如，"约"或"基本上包含"可意指按照本领域的实践在1或超过1个标准偏差内。或者，"约"或"基本上包含"可意指至多10%或20%的范围(即，±10%或±20%)。例如，约3mg可包括2.7 mg和3.3 mg之间(对于10%)或2.4 mg和3.6 mg之间(对于20%)的任何数量。此外，特别是关于生物学系统或过程，该术语可意指至多一个数量级的值或至多5倍的值。当具体的值或组合物在申请书和权利要求书中提供时，除了另外说明，"约"或"基本上包含"的含义应假定在对于该具体的值或组合物可接受的误差范围内。
本文使用的术语"约每周一次"、"约每两周一次"或任何其它类似的给药间隔术语意指近似数。"约每周一次"可包括每7天 ± 1天，即，每6天至每8天。"约每两周一次"可包括每14天 ± 3天，即，每11天至每17天。类似的近似法适用于例如约每三周一次、约每四周一次、约每五周一次、约每六周一次和约每十二周一次。在一些实施方案中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔意味着第一个剂量可在第一周的任何天给予，然后下一个剂量可分别在第六或十二周的任何天给予。在其它实施方案中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔意味着第一个剂量在第一周的特定天(例如，星期一)给予，然后下一个剂量分别在第六或十二周的相同天(即，星期一)给予。
如本文所述的，任何浓度范围、百分数范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数的值和在合适时，其分数(例如整数的1/10和1/100)，除非另外指明。
本发明的各个方面在下面的子章节中更详细地描述。
本发明的方法
本公开内容提供治疗患有UC或从其来源的癌症的受试者的方法，所述方法包括给予受试者特异性结合程序化死亡-1 (PD-1)受体和抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分("抗PD-1抗体")。本公开内容进一步提供治疗患有UC或从其来源的癌症的受试者的方法，所述方法包括给予受试者以下的组合：(a) 抗PD-1抗体；和(b) 特异性结合细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)和抑制CTLA-4活性的抗体或其抗原结合部分("抗CTLA-4抗体")。在一些实施方案中，受试者是人患者。
在某些实施方案中，受试者是未用过化学疗法的患者(例如，之前未接受任何化学疗法的患者)。在其它实施方案中，受试者已接受另一癌症疗法(例如，化学疗法)，但对所述另一癌症疗法抵抗或难治。在一个具体的实施方案中，UC是复发性UC。在一些实施方案中，受试者接受至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种前线疗法以治疗肿瘤。在一个实施方案中，受试者接受一种前线疗法以治疗肿瘤。在另一个实施方案中，受试者接受两种前线疗法以治疗肿瘤。在另一个实施方案中，受试者接受三种前线疗法以治疗肿瘤。在另一个实施方案中，受试者接受四种前线疗法以治疗肿瘤。在另一个实施方案中，受试者接受五种前线疗法以治疗肿瘤。在另一个实施方案中，受试者接受超过五种前线疗法以治疗肿瘤。
在某些实施方案中，前线疗法包含化学疗法。在一些实施方案中，化学疗法包含基于铂的疗法。在某些实施方案中，基于铂的疗法包含基于铂的抗肿瘤药，其选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂和其任何组合。在一个具体的实施方案中，基于铂的疗法包含顺铂(例如，单独的顺铂；与甲氨蝶呤、长春碱和/或多柔比星组合("MVAC")；或与紫杉醇和/或吉西他滨组合("PGC"))。在其它实施方案中，化学疗法包含紫杉醇、多西他赛、吉西他滨或其任何组合。在一些实施方案中，受试者已接受在前的放射疗法。
在某些具体的实施方案中，受试者具有表达突变形式的EGFR或KRAS基因的癌细胞。在某些实施方案中，受试者的癌细胞是PD-L1阳性的。在某些实施方案中，受试者的癌细胞是PD-L1阴性的。在一些实施方案中，受试者从未吸烟。在某些实施方案中，受试者从前吸烟。在一个实施方案中，受试者当前吸烟。在一些实施方案中，受试者从未摄取或滥用一种或多种止痛药。在某些实施方案中，受试者之前滥用止痛药。在一个实施方案中，受试者滥用一种或多种止痛药。在一些实施方案中，止痛药包括非那西丁。在其它实施方案中，止痛药不包括非那西丁。在某些实施方案中，滥用止痛药的特征为消费超过100 mg、超过1.0 g、超过10 g、超过100 g、超过1kg、超过2 kg、超过3 kg、超过4 kg、超过5 kg或超过10 kg。在一个实施方案中，滥用止痛药的特征为在患者生命过程中消费超过5 kg。
在某些实施方案中，UC包含膀胱癌。在其它实施方案中，UC包含输尿管的癌。在仍其它实施方案中，UC包含肾盂的癌。在某些实施方案中，UC包含膀胱、输尿管和肾盂的任何一种或多种的癌。
在一些实施方案中，UC包含移行细胞癌。移行细胞癌从膀胱、输尿管和肾盂的内侧内衬的尿道上皮细胞产生。
在一些实施方案中，UC包含鳞状细胞癌。鳞状细胞癌，例如，膀胱的鳞状细胞癌，从膀胱尿道上皮产生，具有纯的鳞状表型。
在一些实施方案中，UC包含腺癌。腺癌，例如，膀胱的腺癌，定义为完全由恶性腺上皮构成的肿瘤。
在某些实施方案中，UC或从其来源的癌症包含膀胱癌、输尿管的癌、肾盂的癌、移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌或其任何组合。
在一些实施方案中，本发明的方法包括给予有效量的抗PD-1抗体或给予有效量的抗PD-L1抗体和有效量的抗CTLA-4抗体。抗PD-1抗体和/或抗CTLA-4抗体的有效量可以是统一剂量或基于重量的剂量。
在实施方案中，本发明包括治疗癌症或患有癌症的受试者的方法，其包括给予抗PD-1拮抗剂与抗CTLA-4抗体的组合以治疗癌症。本文提及的"抗PD-1拮抗剂"包括抑制PD-1(受体)和PD-L1 (配体)之间的相互作用，使得PD-1/PD-L1的信号传导途径被阻断的任何分子。在其它实施方案中，抗PD-1拮抗剂是PD-1-Fc融合蛋白。在某些实施方案中，抗PD-1拮抗剂包括抑制或阻止PD-1和PD-L1之间的相互作用的抗PD-1融合蛋白、反义分子、小分子、核酶或纳米抗体。
在某些实施方案中，本发明的疗法(例如，给予抗PD-1抗体或给予抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体)有效增加受试者的存活持续时间。在一些实施方案中，本发明的抗PD-1抗体或抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体组合疗法增加受试者的无进展存活。在某些实施方案中，与标准护理疗法相比，本发明的抗PD-1抗体或抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体组合疗法增加受试者的无进展存活。在一些实施方案中，与单独的抗PD-1抗体相比，本发明的抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体组合疗法增加受试者的无进展存活。在一些实施方案中，与其它抗PD-1抗体组合相比，本发明的抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体组合疗法增加受试者的无进展存活。
在一些实施方案中，在给予抗PD-1抗体或给予抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体后，具有UC或从其来源的癌症的受试者可显示给予后至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约13个月、至少约14个月、至少约15个月、至少约16个月、至少约17个月、至少约18个月、至少约19个月、至少约20个月、至少约21个月、至少约22个月、至少约23个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总体存活。
在其它实施方案中，与仅用标准护理疗法(例如，基于铂的化学疗法)或不同的疗法给药时间表治疗的另一受试者相比，在给予本文公开的疗法(例如，抗PD-1抗体疗法或抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体疗法)后，受试者的存活持续时间或总体存活增加至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约10年或至少约15年。例如，与仅用标准护理疗法(例如，基于铂的化学疗法)或不同的抗PD-1抗体疗法给药时间表治疗的另一受试者相比，用本文公开的抗PD-1抗体治疗的受试者的存活持续时间或总体存活增加至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约75%、至少约100%、至少约200%、至少约300%或至少约500%。
在其它实施方案中，与仅用标准护理疗法(例如，基于铂的化学疗法)、单独的抗PD1抗体或不同的组合疗法给药时间表治疗的另一受试者相比，在给予包含抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合疗法后，受试者的存活持续时间或总体存活增加至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约10年或至少约15年。例如，与仅用标准护理疗法(例如，基于铂的化学疗法)、单独的抗PD-1抗体或不同的组合疗法给药时间表治疗的另一受试者相比，用本文公开的抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体组合疗法治疗的受试者的存活持续时间或总体存活增加至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约75%、至少约100%、至少约200%、至少约300%或至少约500%。
在某些实施方案中，本发明的疗法有效地增加受试者的无进展存活的持续时间。在一些实施方案中，受试者显示至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约1年、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约10年、至少约15年的无进展存活。
在一些实施方案中，抗PD-1和抗CTLA-4抗体经配制用于静脉内给予。在某些实施方案中，抗PD-1和抗CTLA-4抗体序贯给予。在实施方案中，抗PD-1和抗CTLA-4抗体在彼此30分钟内给予。在一个实施方案中，抗PD-1抗体在抗CTLA-4抗体之前给予。在另一个实施方案中，抗CTLA-4抗体在抗PD-1抗体之前给予。在另一个实施方案中，抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体在分开的组合物中同时给予。在另外的实施方案中，抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体作为单一组合物混合，用于同时给予。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体以固定剂量给予。
在一些实施方案中，在给予本文公开的任何组合物或利用本文公开的任何方法前测量受试者的肿瘤的PD-L1状态。在一个实施方案中，肿瘤的PD-L1表达水平是至少约1%、至少约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约6%、至少约7%、至少约8%、至少约9%、至少约10%、至少约11%、至少约12%、至少约13%、至少约14%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%或至少约95%。在另一个实施方案中，肿瘤的PD-L1状态是至少约1%。在其它实施方案中，受试者的PD-L1状态是至少约5%。在其它实施方案中，肿瘤的PD-L1状态是至少约10%。在其它实施方案中，肿瘤的PD-L1状态是至少约20%。在其它实施方案中，肿瘤的PD-L1状态是至少约30%。在其它实施方案中，肿瘤的PD-L1状态是至少约40%。在其它实施方案中，肿瘤的PD-L1状态是至少约50%。在其它实施方案中，肿瘤的PD-L1状态是至少约60%。在其它实施方案中，肿瘤的PD-L1状态是至少约70%。在其它实施方案中，肿瘤的PD-L1状态是至少约80%。在其它实施方案中，肿瘤的PD-L1状态是至少约90%。
在一些实施方案中，肿瘤具有≥ 1% PD-L1表达的受试者的中位无进展存活比<1% PD-L1表达的肿瘤的受试者的中位无进展存活长至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约1年。在一些实施方案中，肿瘤具有≥ 1% PD-L1表达的受试者的无进展存活是至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约1年、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。
为了评估PD-L1表达，在一个实施方案中，测试组织样品可获自需要所述疗法的患者。在另一个实施方案中，PD-L1表达的评估可在没有获得测试组织样品的情况下实现。在一些实施方案中，选择合适的患者包括(i) 任选地提供获自具有组织癌症的患者的测试组织样品，所述测试组织样品包含肿瘤细胞和/或肿瘤-侵润炎性细胞；和(ii) 根据测试组织样品中在细胞表面上表达PD-L1的细胞的比例高于预定阈值水平的评估，评估测试组织样品中在细胞表面上表达PD-L1的细胞的比例。
然而，在包括测试组织样品中PD-L1表达的测量的任何方法中，应当理解，包括提供从患者获得的测试组织样品的步骤是任选步骤。还应当理解，在某些实施方案中，通过测定PD-L1表达的变换方法，例如通过进行逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)测定或IHC测定进行“测量”或“评估”步骤以鉴别或确定测试组织样品中在细胞表面上表达PD-L1的细胞的数量或比例。在某些其它实施方案中，不涉及变换步骤，且通过例如回顾来自实验室的测试结果的报告来评估PD-L1表达。在某些实施方案中，直到且包括评估PD-L1表达的方法的步骤提供中间结果，其可以提供给医生或其它医疗保健提供者以用于选择抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体治疗的合适候选者。在某些实施方案中，提供中间结果的步骤由医疗从业者或在医疗从业者指导下行事的人员执行。在其它实施方案中，这些步骤由独立实验室或由诸如实验室技术人员的独立人员执行。
在任何本发明的方法的某些实施方案中，通过进行测定以确定PD-L1 RNA的存在来评估表达PD-L1的细胞的比例。在进一步的实施方案中，通过RT-PCR、原位杂交或RNA酶保护确定PD-L1 RNA的存在。在其它实施方案中，通过进行测定以确定PD-L1多肽的存在来评估表达PD-L1的细胞的比例。在进一步的实施方案中，通过免疫组织化学(IHC)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、体内成像或流式细胞术确定PD-L1多肽的存在。在一些实施方案中，通过IHC测定PD-L1表达。在所有这些方法的其它实施方案中，使用例如IHC或体内成像测定PD-L1的细胞表面表达。
成像技术在癌症研究和治疗中提供重要的工具。分子成像系统中的最新发展，包括正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、荧光反射成像(FRI)、荧光介导断层扫描(FMT)、生物发光成像(BLI)、激光扫描共聚焦显微术(LSCM)和多光子显微术(MPM)，可能将预示这些技术在癌症研究中的甚至更大用途。这些分子成像系统中的一些允许临床医生不仅可以看到肿瘤在体内的位置，而且还可以看到影响肿瘤行为和/或对治疗药物的响应性的特定分子、细胞和生物过程的表达和活性(Condeelis和Weissleder,"In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848(2010))。抗体特异性联合PET的灵敏度和分辨率使免疫PET成像对于监测和测定组织样品中抗原的表达特别有吸引力(McCabe和Wu, "Positive progress in immunoPET—notjust a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61(2010)；Olafsen等, "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers(diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9(2010))。在任何本发明的方法的某些实施方案中，通过免疫PET成像测定PD-L1表达。在任何本发明的方法的某些实施方案中，通过进行测定以确定测试组织样品中细胞表面上PD-L1多肽的存在来评估测试组织样品中表达PD-L1的细胞的比例。在某些实施方案中，测试组织样品是FFPE组织样品。在其它实施方案中，通过IHC测定确定PD-L1多肽的存在。在进一步的实施方案中，使用自动化过程进行IHC测定。在一些实施方案中，使用抗PD-L1单克隆抗体以结合到PD-L1多肽来进行IHC测定。
在本发明方法的一个实施方案中，使用自动化IHC方法测定FFPE组织样本中细胞表面上PD-L1的表达。本公开内容提供用于检测测试组织样品中人PD-L1抗原的存在，或定量人PD-L1抗原水平或样品中表达该抗原的细胞比例的方法，该方法包括在允许在抗体或其部分和人PD-L1之间形成复合物的条件下将测试样品和阴性对照样品与特异性结合人PD-L1的单克隆抗体接触。在某些实施方案中，测试和对照组织样品是FFPE样品。然后检测复合物的形成，其中测试样品和阴性对照样品之间复合物形成的差异表明样品中存在人PD-L1抗原。使用各种方法来定量PD-L1表达。
在具体实施方案中，自动化IHC方法包括：(a)在自动染色机中对封固的组织切片进行脱蜡和再水化；(b)使用decloaking室和pH 6缓冲液(加热至110℃ 10分钟)修复抗原；(c)在自动染色机上设置试剂；(d)运行自动染色机以包括以下步骤：中和组织样本中内源性过氧化物酶；阻断载玻片上的非特异性蛋白质结合位点；用第一抗体孵育载玻片；用第一后(postprimary)阻断剂孵育；用NovoLink Polymer孵育；加入色原底物并显影；和用苏木精复染。
为了评估肿瘤组织样品中的PD-L1表达，病理学家在显微镜下检查每个视野中的膜PD-L1+肿瘤细胞的数量，并经脑力评估阳性细胞的百分比，然后将其平均化得到最终百分比。不同的染色强度定义为0/阴性，1+/弱，2+/中等和3+/强。通常，百分比值首先分配给0和3+段，且然后考虑中间1+和2+强度。对于高度异质的组织，将样本分成区域，且每个区域分别评分，然后组合成单一组百分比值。从每个区域确定不同染色强度的阴性和阳性细胞的百分比，并给每个区域赋予中值。对于每种染色强度类别：阴性、1+、2+和3+，给予组织最终百分比值。所有染色强度的总和需要为100%。在一个实施方案中，需要PD-L1阳性的细胞的阈值数量是至少约100，至少约125，至少约150，至少约175或至少约200个细胞。在某些实施方案中，需要PD-L1阳性的细胞的阈值数量是至少约100个细胞。
还在肿瘤浸润性炎性细胞，例如巨噬细胞和淋巴细胞中评估染色。在大多数情况下，巨噬细胞用作内部阳性对照，因为在大部分巨噬细胞中观察到染色。虽然不需要以3+强度染色，但应考虑不存在巨噬细胞染色以排除任何技术故障。评估巨噬细胞和淋巴细胞的质膜染色，且对所有样品仅记录为对每种细胞类别为阳性或阴性。染色还根据肿瘤外部/内部的免疫细胞指定来表征。“内部”是指在没有物理插入在肿瘤细胞之中的情况下，免疫细胞在肿瘤组织内和/或在肿瘤区域的边界上。“外部”是指与肿瘤没有物理关联，免疫细胞在与结缔组织或任何相关的相邻组织相关的外周中发现。
在这些评分方法的某些实施方案中，样品由两名独立操作的病理学家评分，且随后合并评分。在某些其它实施方案中，使用合适的软件对阳性和阴性细胞的鉴别进行评分。
Histoscore用作IHC数据的更定量量度。histoscore计算如下：
Histoscore = [(%肿瘤x 1(低强度))+(%肿瘤x 2(中等强度))+(%肿瘤x 3(高强度)]
为了确定histoscore，病理学家评估样本内每个强度类别中染色细胞的百分比。因为大多数生物标记物的表达是异质的，histoscore是整体表达的更真实的表示。最终的histoscore范围是0(无表达)至300(最大表达)。
定量测试组织样品IHC中PD-L1表达的备选方法是确定调节的炎症评分(AIS)评分，其定义为炎症密度乘以肿瘤浸润性炎性细胞的PD-L1表达百分比(Taube等, "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in humanmelanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immuneescape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37(2012))。
本发明的方法可治疗任何阶段的UC或从其来源的癌症。对于UC使用至少6个阶段(参见Edge等 (编辑), AJCC Cancer Staging Manual, 第7版, New York, Springer,2010，其通过引用以其整体结合到本文中)：阶段0a (Ta、N0和M0)、阶段0is (原位癌；Tis、N0和M0)、阶段I (T1、N0和M0)、阶段II (T2a、N0、M0；或T2b、N0和M0)、阶段III (T3a、N0和M0；T3b、N0和M0；或T4a、N0和M0)和阶段IV (T1-T3、N2和M0；T3、N1和M0；或T4、N0-N1和M0)、阶段IIIB (任何T、N3、M0；或T4、N2和M0)和阶段IV (T4b、N0和M0；任何T、N1-N3和M0；或任何T、任何N和M1)。
在一个实施方案中，本发明的方法治疗阶段I UC。在阶段I中，肿瘤已经例如侵袭上皮下的结缔组织(固有层)。
在另一个实施方案中，本发明的方法治疗阶段II UC。阶段II UC的特征可在于例如浅表固有肌层(内部一半)的肿瘤侵袭或深固有肌层(外部一半)的侵袭。
在其它实施方案中，本发明的任何方法治疗阶段III UC。阶段III的特征可在于例如(1) 膀胱周围组织的微观侵袭，(2) 膀胱周围组织的宏观侵袭，或(3) 前列腺间质、精囊、子宫、阴道、骨盆壁、腹壁或其任何组合的侵袭。
在一些实施方案中，本发明的方法治疗阶段IV UC。阶段IV UC的特征可在于例如(1) 骨盆壁和/或腹壁的侵袭；(2) 结合转移至一个或多个淋巴结的任何局部转移；或(3)结合或不结合转移至一个或多个淋巴结的任何局部转移和远端转移。
抗PD-1抗体
适合用于所公开的方法的抗PD-1抗体是以高特异性和亲和力结合PD-1并抑制PD-1活性(例如，阻断PD-1与PD-L1的结合和抑制PD-1信号传导途径的免疫抑制作用)的抗体。在本文公开的任何治疗方法中，抗PD-1或抗PD-L1 "抗体"包括分别结合PD-1或PD-L1受体，并在抑制配体结合和上调免疫系统方面显示类似于完整抗体的那些的功能性质的抗原结合部分。在某些实施方案中，抗PD-1抗体与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1。在其它实施方案中，抗PD-L1抗体与BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736或MSB0010718C竞争结合人PD-L1。
在其它实施方案中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。在用于治疗人受试者的某些实施方案中，抗体是人源化抗体。在用于治疗人受试者的其它实施方案中，抗体是人抗体。可使用具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的抗体。
在某些实施方案中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体包含具有人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。在某些其它实施方案中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体的IgG4重链恒定区的序列包含S228P突变，其用通常在IgG1同种型抗体的相应位置存在的脯氨酸残基替换铰链区的丝氨酸残基。纳武单抗中存在的该突变阻止Fab臂与内源IgG4抗体交换，同时保留低亲和力用于激活与野生型IgG4抗体缔合的Fc受体(Wang等, In vitro characterization of theanti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-humanprimates, Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014))。在仍其它的实施方案中，抗体包含轻链恒定区，其为人κ或λ恒定区。在其它实施方案中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体或其抗原结合部分是单克隆抗体或其抗原结合部分。
本领域已知的任何抗PD-1抗体可用于本文描述的方法。特别地，以高亲和力特异性结合PD-1的各种人单克隆抗体已公开于美国专利号8,008,449。其它抗PD-1单克隆抗体已描述于例如美国专利号6,808,710、7,488,802、8,168,757和8,354,509，和PCT公开号WO2012/145493。公开于美国专利号8,008,449的每一种抗PD-1人单克隆抗体已证明显示一个或多个以下特征：(a) 以1 x 10-7 M或更小的KD结合人PD-1，如使用Biacore生物传感器系统通过表面等离子共振测定的；(b) 不显著结合人CD28、CTLA-4或ICOS；(c) 在混合型淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T-细胞增殖；(d) 在MLR测定中增加干扰素-γ产生；(e) 在MLR测定中增加IL-2分泌；(f) 结合人PD-1和食蟹猴PD-1；(g) 抑制PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合；(h) 刺激抗原特异性记忆应答；(i) 刺激抗体反应；和(j) 抑制体内肿瘤细胞生长。可用于本发明的抗PD-1抗体包括特异性结合人PD-1和显示至少一个、在一些实施方案中至少五个前述特征的单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。在一个实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗。
其它抗PD-1单克隆抗体已描述于例如美国专利号6,808,710、7,488,802、8,168,757和8,354,509，美国公开号2016/0272708和PCT公开号WO 2012/145493、WO 2008/156712、WO 2015/112900、WO 2012/145493、WO 2015/112800、WO 2014/206107、WO 2015/35606、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2017/020291、WO 2017/020858、WO 2016/197367、WO 2017/024515、WO 2017/025051、WO 2017/123557、WO 2016/106159、WO 2014/194302、WO 2017/040790、WO 2017/133540、WO 2017/132827、WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/106061，其各自通过引用以其整体结合到本文中。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体选自纳武单抗(亦称为"OPDIVO®"；旧称5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)、派姆单抗(Merck，亦称为"KEYTRUDA®"、lambrolizumab和MK-3475；参见WO2008156712A1)、PDR001 (Novartis；参见WO 2015/112900)、MEDI-0680(AstraZeneca; AMP-514; 参见WO 2012/145493)、REGN-2810 (Regeneron; 参见WO 2015/112800)、JS001 (TAIZHOU JUNSHI PHARMA; 参见Si-Yang Liu等, J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017))、BGB-A317 (Beigene; 参见WO 2015/35606和US 2015/0079109)、INCSHR1210 (SHR-1210; Jiangsu Hengrui Medicine; 参见WO 2015/085847; Si-YangLiu等, J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017))、TSR-042 (ANB011; TesaroBiopharmaceutical; 参见WO2014/179664)、GLS-010 (WBP3055; Wuxi/Harbin GloriaPharmaceuticals; 参见Si-Yang Liu等, J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017))、AM-0001(Armo)、STI-1110 (Sorrento Therapeutics; 参见WO 2014/194302)、AGEN2034 (Agenus;参见WO 2017/040790)和MGD013 (Macrogenics)。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗是完全人IgG4 (S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T-细胞功能的下调(美国专利号8,008,449; Wang等, Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014))。
在另一个实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗是针对人细胞表面受体PD-1 (程序化死亡-1或程序化细胞死亡-1)的人源化单克隆IgG4抗体。派姆单抗描述于例如美国专利号8,354,509和8,900,587；亦参见www.cancer.gov/drugdictionarycdrid=695789 (最后访问：2014年12月14日)。派姆单抗已被FDA批准用于治疗复发性或难治性黑素瘤。
可用于所公开的方法的抗PD-1抗体还包括特异性结合人PD-1和与本文公开的任何抗PD-1抗体例如纳武单抗交叉竞争结合人PD-1的分离的抗体(参见例如，美国专利号8,008,449和8,779,105; WO 2013/173223)。在一些实施方案中，抗PD-1抗体与本文所述的任何抗PD-1抗体例如纳武单抗结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力表明这些单克隆抗体结合抗原的相同表位区和空间阻碍其它交叉竞争抗体与该特定表位区的结合。预期这些交叉竞争抗体由于它们结合PD-1的相同的表位区而具有非常类似于参考抗体例如纳武单抗的那些的功能性质。交叉竞争抗体可根据其在标准PD-1结合测定例如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术中与纳武单抗交叉竞争的能力而容易地被鉴定(参见例如，WO2013/173223)。
在某些实施方案中，与人PD-1抗体纳武单抗交叉竞争结合人PD-1或结合人PD-1抗体纳武单抗的相同表位区的抗体是单克隆抗体。对于给予人受试者，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或人源化或人抗体。这样的嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体可以通过本领域熟知的方法制备和分离。
可用于所公开发明的方法的抗PD-1抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已充分证明抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段执行。
适合用于所公开的方法或组合物的抗PD-1抗体是以高特异性和亲和力结合PD-1，阻断PD-L1和/或PD-L2的结合，和抑制PD-1信号传导途径的免疫抑制作用的抗体。在本文公开的任何组合物或方法中，抗PD-1 "抗体"包括结合PD-1受体和在抑制配体结合和上调免疫系统方面显示类似于完整抗体的那些的功能性质的抗原结合部分或片段。在某些实施方案中，抗PD-1抗体与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1。
抗PD-L1抗体
任何抗PD-L1抗体可用于本公开内容的方法。可用于本公开内容的方法的抗PD-L1抗体的实例包括美国专利号9,580,507中公开的抗体。美国专利号9,580,507中公开的每种抗PD-L1人单克隆抗体已证明显示一个或多个以下特征：(a) 以1 x 10-7 M或更小的KD结合人PD-L1，如使用Biacore生物传感器系统通过表面等离子共振测定的；(b) 在混合型淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T-细胞增殖；(c) 在MLR测定中增加干扰素-γ产生；(d) 在MLR测定中增加IL-2分泌；(e) 刺激抗体反应；和(f) 逆转T调节细胞对T细胞效应细胞和/或树突细胞的影响。可用于本发明的抗PD-L1抗体包括特异性结合人PD-L1和显示至少一个、在一些实施方案中至少五个前述特征的单克隆抗体。
在某些实施方案中，抗PD-L1抗体选自BMS-936559 (旧称12A4或MDX-1105；参见例如，美国专利号7,943,743和WO 2013/173223)、MPDL3280A (亦称为RG7446、阿特珠单抗和TECENTRIQ®; US 8,217,149; 亦参见Herbst等 (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000)、度伐单抗(durvalumab) (IMFINZI™; MEDI-4736; AstraZeneca; 参见WO 2011/066389)、阿维鲁单抗(avelumab) (Pfizer; MSB-0010718C; BAVENCIO®; 参见WO 2013/079174)、STI-1014 (Sorrento; 参见WO2013/181634)、CX-072 (Cytomx; 参见WO2016/149201)、KN035 (3D Med/Alphamab; 参见Zhang等, Cell Discov. 7:3 (2017年3月)、LY3300054 (Eli Lilly Co.; 参见例如WO 2017/034916)和CK-301 (CheckpointTherapeutics; 参见Gorelik等, AACR:摘要4606 (2016年4月))。
在某些实施方案中，PD-L1抗体是阿特珠单抗(TECENTRIQ®)。阿特珠单抗是一种完全人源化的IgG1单克隆抗PD-L1抗体。
在某些实施方案中，PD-L1抗体是度伐单抗(IMFINZI™)。度伐单抗是一种人IgG1κ单克隆抗PD-L1抗体。
在某些实施方案中，PD-L1抗体是阿维鲁单抗(BAVENCIO®)。阿维鲁单抗是一种人IgG1 λ单克隆抗PD-L1抗体。
在其它实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体选自28-8、28-1、28-12、29-8、5H1和其任何组合。
可用于所公开的方法的抗PD-L1抗体还包括特异性结合人PD-L1和与本文公开的任何抗PD-L1抗体例如阿特珠单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争结合人PD-L1的分离的抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体与本文描述的任何抗PD-L1抗体例如阿特珠单抗和/或阿维鲁单抗结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力表明这些抗体结合相同的抗原表位区和空间阻碍其它交叉竞争抗体与该特定表位区的结合。预期这些交叉竞争抗体由于其结合相同的PD-L1表位区而具有非常类似于参考抗体例如阿特珠单抗和/或阿维鲁单抗的那些的功能性质。交叉竞争抗体可根据其在标准PD-L1结合测定例如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术中与阿特珠单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争的能力而容易鉴定(参见例如，WO 2013/173223)。
在某些实施方案中，与阿特珠单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争结合人PD-L1或与阿特珠单抗和/或阿维鲁单抗结合相同的人PD-L1抗体表位区的抗体是单克隆抗体。对于给予人受试者，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或人源化或人抗体。这样的嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体可通过本领域熟知的方法制备和分离。
可用于所公开的发明的方法的抗PD-L1抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已充分证明抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段执行。
适合用于所公开的方法或组合物的抗PD-L1抗体是以高特异性和亲和力结合PD-L1，阻断PD-1的结合和抑制PD-1信号传导途径的免疫抑制作用的抗体。在本文公开的任何组合物或方法中，抗PD-L1 "抗体"包括结合PD-L1和在抑制受体结合和上调免疫系统方面显示类似于完整抗体的功能性质的那些的抗原结合部分或片段。在某些实施方案中，抗PD-L1抗体与阿特珠单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争结合人PD-L1。
含抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合疗法
在某些实施方案中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体与一种或多种其它抗癌剂组合给予。在某些实施方案中，一种或多种抗癌剂在给予抗PD-1或抗PD-L1抗体前或在与抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合前已给予受试者。在某些实施方案中，一种或多种抗癌剂在治疗癌症中无效。在一些实施方案中，所述其它抗癌剂是本文描述或本领域已知的任何抗癌剂。在某些实施方案中，所述其它抗癌剂是抗CTLA-4抗体。在一个实施方案中，所述其它抗癌剂是化学疗法或基于铂的双重化学疗法(PT-DC)。在某些实施方案中，所述其它抗癌剂是EGFR靶向的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。在一个实施方案中，所述其它抗癌剂是抗VEGF抗体。在其它实施方案中，抗癌剂是铂药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂和沙铂)、有丝分裂抑制剂(例如，紫杉醇、结合白蛋白的紫杉醇、多西他赛、泰索帝、docecad、长春碱、多柔比星和艾日布林)、氟化长春花生物碱(例如，长春氟宁和javlor)、PI3K/AKT/mTOR抑制剂(例如，西罗莫司、替西罗莫司和依维莫司)、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(例如，吉非替尼、西妥昔单抗、埃罗替尼和帕尼单抗)、HER2抑制剂(例如，曲妥珠单抗和拉帕替尼)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂(例如，多韦替尼)、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂(例如，贝伐单抗、阿帕西普、雷莫芦单抗和舒尼替尼)、MET/肝细胞生长因子1 (HGF1)抑制剂(例如，卡博替尼)、长春瑞滨、长春碱、依托泊苷、培美曲塞、吉西他滨、卡巴他赛、氟尿嘧啶、托泊替康、帕唑帕尼、吡唑啉吖啶、pralatrexat、吡曲克辛、三甲曲沙、伊沙匹隆、伊立替康、异环磷酰胺、白细胞介素-2、伊立替康、三氧化二砷或其任何组合。在一个实施方案中，所述其它抗癌剂是5-氟尿嘧啶(5-FU)。在某些实施方案中，所述其它抗癌剂是本领域已知的任何其它抗癌剂。在一些实施方案中，两种或更多种其它抗癌剂与抗PD-1或抗PD-L1抗体组合给予。在一些实施方案中，PD-1或PD-L1抗体与手术切除和/或放射疗法组合。
抗CTLA-4抗体
本领域已知的任何抗CTLA-4抗体可用于本公开内容的方法。本发明的抗CTLA-4抗体结合人CTLA-4，以破坏CTLA-4与人B7受体的相互作用。因为CTLA-4与B7的相互作用转导导致携带CTLA-4受体的T-细胞失活的信号，因此该相互作用的破坏有效地诱导、提高或延长这样的T细胞的活化，从而诱导、提高或延长免疫反应。
以高亲和力特异性结合CTLA-4的人单克隆抗体已公开于美国专利号6,984,720和7,605,238。其它抗CTLA-4单克隆抗体已描述于例如美国专利号5,977,318、6,051,227、6,682,736和7,034,121以及国际公开号WO 2012/122444、WO 2007/113648、WO 2016/196237和WO 2000/037504，其各自通过引用以其整体结合到本文中。公开于美国专利号6,984,720和7,605,238的抗CTLA-4人单克隆抗体已证明显示一个或多个以下特征：(a) 以由至少约107 M-1、或约109 M-1、或约1010 M-1至1011 M-1或更高的平衡缔合常数(K a )反映的结合亲和力，特异性结合人CTLA-4，如通过Biacore分析测定的；(b) 至少约103、约104或约105 m-1 s-1的动力学缔合常数(k a )；(c) 至少约103、约104或约105 m-1 s-1的动力学解离常数(k d )；和(d) 抑制CTLA-4与B7-1 (CD80)和B7-2 (CD86)的结合。本发明可用的抗CTLA-4抗体包括特异性结合人CTLA-4和显示至少一个、至少两个或至少三个前述特征的单克隆抗体。
在某些实施方案中，CTLA-4抗体选自伊匹单抗(YERVOY®; 美国专利号6,984,720)、MK-1308 (Merck)、AGEN-1884 (Agenus Inc.; WO 2016/196237)和曲美木单抗(旧称ticilimumab、CP-675,206; AstraZeneca; 参见例如，WO 2000/037504和Ribas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007))。在特别的实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。
在特别的实施方案中，抗CTLA-4抗体是如美国专利号6,984,720公开的人单克隆抗体10D1 (现称为伊匹单抗和以YERVOY®上市)。伊匹单抗是用于本文公开的方法的抗CTLA-4抗体。伊匹单抗是完全人IgG1单克隆抗体，其阻断CTLA-4与其B7配体的结合，从而刺激T细胞活化和改善晚期黑素瘤患者的总体存活(OS)。
在特别的实施方案中，抗CTLA-4是曲美木单抗(亦称为CP-675,206)。曲美木单抗是人IgG2单克隆抗CTLA-4抗体。曲美木单抗描述于WO/2012/122444、美国公开号2012/263677或WO公开号2007/113648 A2。
在特别的实施方案中，CTLA-4抗体是MK-1308，其是一种由Merck正在开发的抗CTLA-4抗体。
在特别的实施方案中，CTLA-4抗体是AGEN-1884，其是一种针对人CTLA-4的重组人单克隆抗体，由Agenus Inc.开发。
可用于所公开的方法的抗CTLA-4抗体还包括特异性结合人CTLA-4和与本文公开的任何抗CTLA-4抗体例如伊匹单抗和/或曲美木单抗交叉竞争结合人CTLA-4的分离的抗体。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体与本文所述的任何抗CTLA-4抗体例如伊匹单抗和/或曲美木单抗结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力表明，这些抗体结合相同的抗原表位区和空间阻碍其它交叉竞争抗体与该特定表位区的结合。预期这些交叉竞争抗体由于其结合相同的CTLA-4表位区而具有非常类似于参考抗体例如伊匹单抗和/或曲美木单抗的那些的功能性质。交叉竞争抗体可根据其在标准CTLA-4结合测定例如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术中与伊匹单抗和/或曲美木单抗交叉竞争的能力而容易鉴定(参见例如，WO 2013/173223)。
在某些实施方案中，与伊匹单抗和/或曲美木单抗交叉竞争结合人CTLA-4或与伊匹单抗和/或曲美木单抗结合相同的人CTLA-4表位区的抗体是单克隆抗体。对于给予人受试者，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或人源化或人抗体。这样的嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体可通过本领域熟知的方法制备和分离。
可用于所公开的发明的方法的抗CTLA-4抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已充分证明抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段执行。
适合用于所公开的方法或组合物的抗CTLA-4抗体是以高特异性和亲和力结合CTLA-4，阻断CTLA-4的活性和破坏CTLA-4与人B7受体的相互作用的抗体。在本文公开的任何组合物或方法中，抗CTLA-4 "抗体"包括结合CTLA-4和在抑制CTLA-4与人B7受体的相互作用和上调免疫系统方面显示类似于完整抗体的那些的功能性质的抗原结合部分或片段。在某些实施方案中，抗CTLA-4抗体与伊匹单抗和/或曲美木单抗交叉竞争结合人CTLA-4。
用于治疗UC的抗PD-1抗体与抗CTLA-4抗体的组合
本公开内容提供用于治疗UC或从其来源的癌症的组合疗法方法，其中抗PD-1抗体与另一种抗癌剂组合，所述抗癌剂是特异性结合CTLA-4和抑制CTLA-4活性的抗体或其抗原结合部分。抗PD-1抗体纳武单抗和抗CTLA-4抗体伊匹单抗的组合在本文(参见实施例1)已证实在UC患者中产生早期持久的抗肿瘤活性，特别是以特定的给药时间表时。因此，在某些实施方案中，与抗PD-1抗体组合使用的抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。在实施方案中，抗CTLA-4抗体是曲美木单抗。在其它实施方案中，抗CTLA-4抗体是与伊匹单抗交叉竞争结合人CTLA-4的抗体或其部分。在某些其它实施方案中，抗CTLA-4抗体是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。在仍其它的实施方案中，抗CTLA-4抗体包含具有人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体包含具有人IgG1同种型的重链恒定区。
因为之前用通过抑制免疫检查点的免疫疗法证实的临床效果的持久性(参见例如，WO 2013/173223)，组合治疗可在可供选择的实施方案中包括有限数量的剂量，例如，约1-10个剂量，或可包括以长的间隔给药，例如，约每3-6个月一次或约每1-2年或更久的间隔一次。
在本发明的方法的某些实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。在其它实施方案中，它是派姆单抗。在仍其它的实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。在进一步的实施方案中，抗CTLA-4抗体是曲美木单抗。通常，抗PD-1和抗CTLA-4抗体经配制用于静脉内给予。在某些实施方案中，当抗PD-1和抗CTLA-4抗体组合给予时，它们在彼此30分钟内给予。任一抗体可首先给予，即，在某些实施方案中，抗PD-1抗体在抗CTLA-4抗体之前给予，而在其它实施方案中，抗CTLA-4抗体在抗PD-1抗体之前给予。通常，每种抗体通过静脉内输注在60分钟的时间内给予。在某些实施方案中，抗PD-1和抗CTLA-4抗体同时给予，即，作为在药学上可接受的制剂中的单一组合物混合用于同时给予，或作为在药学上可接受的制剂中含每种抗体的分开的组合物同时给予。
在某些实施方案中，抗PD-1抗体以亚治疗剂量给予。在某些其它实施方案中，抗CTLA-4抗体以亚治疗剂量给予。在进一步的实施方案中，抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体二者各自以亚治疗剂量给予。
UC的标准护理疗法
用于不同类型的癌症的标准护理疗法是本领域技术人员熟知的。例如，the NationalComprehensive Cancer Network (NCCN)，其为USA的21个主要癌症中心的联盟，公布了NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN GUIDELINES®)，其为各种癌症提供了关于标准护理治疗的详细最新信息(参见NCCN GUIDELINES® (2014)，可获自：http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ f_guidelines.asp，最后访问：2016年6月2日)。
化学疗法、手术和放射疗法(RT)是常用于治疗UC患者的三种方式。最常使用的初始化学疗法方案是甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂(MVAC)以及吉西他滨加顺铂(GC)。
尽管许多UC患者对初始治疗(包括化学疗法和/或手术)有响应，但具有复发性UC的患者具有越来越少的可靠治疗选项，其中许多患者接受姑息护理。因此，因为在一线疗法后缺少有效治疗，在具有复发性UC的患者中存在特别未满足的需求。
药物组合物和剂量
本发明的治疗剂可包括在组合物例如包含抗体和药学上可接受的载体的药物组合物中。如本文使用的，"药学上可接受的载体"包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣料、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等，它们是生理上相容的。在一个实施方案中，用于包含抗体的组合物的载体适合于静脉内、肌内、皮下、肠胃外、脊柱或表皮给予(例如，通过注射或输注)。本发明的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水性和非水性载体和/或辅剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。
剂量方案经调整以提供最佳所需反应，例如，最大治疗反应和/或最小不良作用。对于作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合(例如，与抗CTLA-4抗体组合)的抗PD-1抗体的给予，剂量范围可以是约0.01-约20 mg/kg、约0.1-约10 mg/kg、约0.1-约5 mg/kg、约1-约5mg/kg、约2-约5 mg/kg、约7.5-约12.5 mg/kg或约0.1-约30 mg/kg的受试者体重。例如，剂量可以是约0.1、约0.3、约1、约2、约3、约5或约10 mg/kg体重，或约0.3、约1、约2、约3或约5mg/kg体重。基于抗体的典型药代动力学性质，给药时间表通常设计为实现导致持续受体占据(RO)的暴露。示例性的治疗方案需要每周约一次、约每2周一次、约每3周一次、约每4周一次、约每月一次、约每3-6个月或更久一次给予。在某些实施方案中，抗PD-1抗体例如纳武单抗约每2周一次给予受试者。在其它实施方案中，抗体约每3周一次给予。剂量和时间安排可在治疗过程中变化。例如，抗PD-1单一疗法的给药时间表可包括按以下方案给予抗体：(i)在约6周的周期中约每2周；(ii) 约每四周，持续约6个剂量，然后约每3个月；(iii) 约每3周；(iv) 约3 mg/kg-约10 mg/kg一次，接着每约2-3周约1 mg/kg。考虑到IgG4抗体通常具有2-3周的半衰期，本发明的抗PD-1抗体的剂量方案包含通过静脉内给予至少约0.3 mg/kg-至少约10 mg/kg体重、至少约1 mg/kg-至少约5 mg/kg体重或至少约1 mg/kg-至少约3mg/kg体重，其中在至多约6周或约12周周期内抗体每约14-21天给予，直至完全反应或证实的进展性疾病。在某些实施方案中，抗PD-1单一疗法以3 mg/kg每2周给予，直至进展性疾病或不可接受的毒性。在一些实施方案中，本文公开的抗体治疗或任何组合治疗持续至少约1个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约1年、至少约18个月、至少约24个月、至少约3年、至少约5年或至少约10年。
当与其它癌症药剂组合(例如，与抗CTLA-4抗体组合)使用时，与单一疗法剂量相比，抗PD-1抗体的剂量可降低。低于典型的3 mg/kg但不低于0.001 mg/kg的纳武单抗的剂量是亚治疗剂量。本文的方法使用的抗PD-1抗体的亚治疗剂量是高于0.001 mg/kg和低于3mg/kg。在一些实施方案中，亚治疗剂量是约0.001 mg/kg-约1 mg/kg、约0.01 mg/kg-约1mg/kg、约0.1 mg/kg-约1 mg/kg或约0.001 mg/kg-约0.1 mg/kg体重。在一些实施方案中，亚治疗剂量是至少约0.001 mg/kg、至少约0.005 mg/kg、至少约0.01 mg/kg、至少约0.05mg/kg、至少约0.1 mg/kg、至少约0.5 mg/kg或至少约1.0 mg/kg体重。来自15个接受0.3mg/kg-10 mg/kg纳武单抗给药的受试者的受体占据数据表明，在该剂量范围中PD-1占据似乎是剂量非依赖性的。在所有剂量中，平均占据率是85% (范围，70%-97%)，其中平均平台占据为72% (范围，59%-81%)。在一些实施方案中，0.3 mg/kg给药可允许足够暴露以导致最大的生物活性。来自15个接受0.3 mg/kg-10 mg/kg纳武单抗给药的受试者的受体占据数据表明，在该剂量范围中PD-1占据似乎是剂量非依赖性的。在所有剂量中，平均占据率是85%(范围，70%-97%)，其中平均平台占据为72% (范围，59%-81%) (Brahmer等, (2010) J Clin Oncol 28:3167-75)。因此，0.3 mg/kg给药可允许足够暴露以导致最大的生物活性。
尽管已实现给药高达约10 mg/kg每两周的更高的纳武单抗单一疗法而没有达到最大耐受剂量(MTD)，但在检查点抑制剂加抗血管生成疗法的其它试验中报告的显著毒性(参见例如，Johnson等(2013) Cancer Immunol Res 1:373-77; Rini等(2011) Cancer117:758-67)支持了选择低于10 mg/kg的纳武单抗剂量。
在某些实施方案中，抗PD-1抗体(或抗PD-L1抗体)和/或抗CTLA-4抗体的剂量是在药物组合物中的固定剂量。在其它实施方案中，本发明的方法可以统一剂量(给予患者与患者体重无关的剂量)使用。例如，纳武单抗的统一剂量可以是约240 mg。例如，派姆单抗的统一剂量可以是约200 mg。在实施方案中，抗PD-1抗体以约240 mg的剂量给予。在实施方案中，抗PD-1抗体以约360 mg的剂量给予。在实施方案中，抗PD-1抗体以约480 mg的剂量给予。在一个实施方案中，360 mg的抗PD-1抗体或抗原结合片段每3周一次给予。在另一个实施方案中，480 mg的抗PD-1抗体或抗原结合片段每4周一次给予。
伊匹单抗(YERVOY®)经批准以每3周一次静脉内给予3 mg/kg，持续4个剂量，用于治疗黑素瘤。因此，在一些实施方案中，约3 mg/kg是与抗PD-1抗体组合使用的伊匹单抗的最高剂量，但在某些实施方案中，当与纳武单抗组合时，抗CTLA-4抗体例如伊匹单抗可在约0.3-约10 mg/kg、约0.5-约10 mg/kg、约0.5-约5 mg/kg或约1-约5 mg/kg体重的范围内约每两周或三周给予。在其它实施方案中，伊匹单抗以与纳武单抗不同的剂量时间表给予。在一些实施方案中，伊匹单抗约每周、约每两周、约每三周、约每四周、约每五周、约每六周、约每七周、约每八周、约每九周、约每十周、约每十一周、约每十二周或约每十五周给予。低于典型的3 mg/kg每3周，但不少于0.001 mg/kg的伊匹单抗的剂量是亚治疗剂量。用于本文的方法的抗CTLA-4抗体的亚治疗剂量是高于0.001 mg/kg和低于3mg/kg。在一些实施方案中，亚治疗剂量是约0.001 mg/kg-约1 mg/kg、约0.01 mg/kg-约1 mg/kg、约0.1 mg/kg-约1mg/kg或约0.001 mg/kg-约0.1 mg/kg体重。在一些实施方案中，亚治疗剂量是至少约0.001mg/kg、至少约0.005 mg/kg、至少约0.01 mg/kg、至少约0.05 mg/kg、至少约0.1 mg/kg、至少约0.5 mg/kg或至少约1.0 mg/kg体重。已显示，3 mg/kg的纳武单抗和3 mg/kg的伊匹单抗的组合给药超出黑素瘤群体的MTD，而发现1 mg/kg的纳武单抗加3 mg/kg的伊匹单抗或3mg/kg的纳武单抗加1 mg/kg的伊匹单抗的组合在黑素瘤患者中是可耐受的(Wolchok等, N Engl J Med 369(2):122-33(2013))。因此，尽管纳武单抗耐受高达每2周静脉内给予的10mg/kg，但在某些实施方案中，当与伊匹单抗组合时，抗PD-1抗体的剂量不超过约3 mg/kg。在某些实施方案中，基于风险-收益和PK-PD评估，使用的剂量包含约1 mg/kg的纳武单抗加约3 mg/kg的伊匹单抗、约3 mg/kg的纳武单抗加约1 mg/kg的伊匹单抗或约3 mg/kg的纳武单抗加约3 mg/kg的伊匹单抗的组合，各自以约每2-4周一次、在某些实施方案中约每2周一次或约每3周一次的给药频率给予。在某些其它实施方案中，纳武单抗以约0.1 mg/kg、约0.3 mg/kg、约1 mg/kg、约2 mg/kg、约3 mg/kg或约5 mg/kg的剂量与以约0.1 mg/kg、约0.3mg/kg、约1 mg/kg、约2 mg/kg、约3 mg/kg或约5 mg/kg的剂量给予的伊匹单抗组合给予，约每2周一次、约每3周一次或约每4周一次。
在某些实施方案中，抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合在诱导期中约每2或3周静脉内给予受试者，持续1、2、3或4次给予。在某些实施方案中，纳武单抗和伊匹单抗的组合在诱导期中约每2周或约每3周静脉内给予，持续约4次给予。诱导期之后接着是维持期，期间仅以约0.1 mg/kg、约0.3 mg/kg、约1 mg/kg、约2 mg/kg、约3 mg/kg、约5 mg/kg或约10 mg/kg的剂量约每两周或三周给予受试者抗PD-1抗体，长达只要治疗证明有效或直到不可控制的毒性或疾病进展发生。在某些实施方案中，纳武单抗在维持期中以约3 mg/kg体重的剂量约每2周给予。
在某些实施方案中，抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体配制为单一组合物，其中抗PD1抗体的剂量和抗CTLA-4抗体的剂量以1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:5、1:3、1:1、3:1、5:1、10:1、20:1、30:1、40:1或50:1的比率组合。在其它实施方案中，抗CTLA-4抗体的剂量是固定剂量。在某些实施方案中，抗CTLA-4抗体的剂量是统一剂量，其不管体重如何而给予患者。在特定的实施方案中，抗CTLA-4抗体的统一剂量是约80 mg。
对于纳武单抗与其它抗癌剂的组合，这些药剂以它们被批准的剂量给予。继续治疗，只要观察到临床益处或直至不可接受的毒性或疾病进展发生。然而，在某些实施方案中，给予的这些抗癌剂的剂量显著低于批准剂量，即亚治疗剂量的药剂与抗PD-1抗体组合给予。抗PD-1抗体可以在临床试验中作为单一疗法显示产生最高功效的剂量给予，例如，给予约3 mg/kg的纳武单抗，约每三周一次(Topalian等, N Engl J Med 366:2443-54(2012); Topalian等, Curr Opin Immunol 24:207-12 (2012))，或以显著更低的剂量，即以亚治疗剂量给予。在某些实施方案中，抗PD-1抗体以约3 mg/kg给予，约每三周一次。
剂量和频率根据在受试者中抗体的半衰期而改变。一般而言，人抗体显示最常的半衰期，接着是人源化抗体、嵌合抗体和非人抗体。给予的剂量和频率可根据治疗是预防性还是治疗性的而改变。在预防性应用中，相对低的剂量通常在长时间内以相对低的频率间隔给予。一些患者在其剩余的生命时间内继续接受治疗。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔的相对高的剂量，直到疾病进展减少或终止，或直到患者显示疾病症状的部分或完全改善。之后，可给予患者预防性方案。
本发明的药物组合物中一种或多种活性成分的实际剂量水平可改变，以获得有效实现对于特定的患者、组合物和给予方式所需的治疗反应，而对患者没有过度毒性的量的活性成分。选择的剂量水平将取决于各种药代动力学因素，包括使用的本发明的特定组合物的活性，给予途径，给予时间，使用的特定化合物的排泄速率，治疗持续时间，与使用的特定组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料，治疗的患者的年龄、性别、重量、病况、一般健康和在先医疗史，以及医学领域熟知的类似因素。本发明的组合物可使用本领域熟知的各种方法的一种或多种，通过一种或多种给予途径给予。如技术人员将理解的，给予途径和/或方式将根据所需的结果而改变。
因为抗PD-1和抗PD-L1靶向相同的信号传导途径和在临床试验中已证明在各种癌症(包括肾细胞癌)中显示类似水平的功效(参见Brahmer等(2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian等(2012a) N Engl J Med 366:2443-54; WO 2013/173223)，在本文公开的任何治疗方法中抗PD-L1抗体可代替抗PD-1抗体。在某些实施方案中，抗PD-L1抗体是BMS-936559 (旧称12A4或MDX-1105) (参见例如，美国专利号7,943,743；WO 2013/173223)。在其它实施方案中，抗PD-L1抗体是MPDL3280A (亦称为RG7446) (参见例如，Herbst等(2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. 摘要; 美国专利号8,217,149)或MEDI4736 (Khleif (2013)载于: Proceedings from the European Cancer Congress2013; 2013年9月27日-10月1日; Amsterdam, The Netherlands. 摘要802)。在某些实施方案中，与上文的参考PD-L1抗体交叉竞争结合人PD-L1或与上文的参考PD-L1抗体结合相同的人抗PD-L1表位区的抗体是单克隆抗体。对于给予人受试者，这些交叉竞争抗体可以是嵌合抗体，或可以是人源化或人抗体。这样的嵌合、人源化或人单克隆抗体可通过本领域熟知的方法制备和分离。
药盒
本发明的范围还包括药盒，其包含抗PD-1抗体和另一种抗癌剂，用于治疗应用。药盒通常包括标签，其指示药盒的内容物的预期用途和使用说明书。术语标签包括在药盒上或随药盒提供或以其它方式伴随药盒的任何书面或记录材料。因此，本公开内容提供用于治疗患有UC或从其来源的癌症的受试者的药盒，所述药盒包含：(a) 约4 mg-约500 mg的范围的量的抗PD-1抗体；和(b) 在本文公开的任何方法中使用抗PD-1抗体的说明书。本公开内容还提供用于治疗患有UC或从其来源的癌症的受试者的药盒，所述药盒包含：(a) 约4 mg-约500 mg的范围的量的抗PD-1抗体；(b) 约4 mg-约500 mg的范围的量的CTLA-4抗体；和(c)在本文公开的任何方法中使用抗PD-1抗体和CTLA-4抗体的说明书。在一些实施方案中，药盒作为分开的组合物含有抗PD-1抗体和CTLA-4抗体。在一些实施方案中，药盒作为单一组合物含有抗PD-1抗体或其抗原结合部分和CTLA-4抗体。在某些实施方案中，抗PD-1和抗CTLA-4抗体可共包装在单位剂型中。在用于治疗人患者的某些实施方案中，药盒包含本文公开的抗人PD-1抗体，例如纳武单抗或派姆单抗。在其它实施方案中，药盒包含本文公开的抗人CTLA-4抗体，例如，伊匹单抗或曲美木单抗。
本发明通过以下实施例进一步说明，所述实施例不应解释为进一步限制。本申请全文中引用的所有参考文献的内容通过引用明确地结合到本文中。
实施方案
E1. 用于治疗患有尿道上皮癌(UC)或从其来源的癌症的受试者的方法，其包括给予受试者特异性结合程序化死亡-1 (PD-1)受体和抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分("抗PD-1抗体")。
E2. E1的方法，进一步包括给予受试者特异性结合细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)和抑制CTLA-4活性的抗体或其抗原结合部分("抗CTLA-4抗体")。
E3. E1或E2的方法，其中UC包含膀胱癌。
E4. E1或E2的方法，其中UC包含输尿管的癌。
E5. E1或E2的方法，其中UC包含肾盂的癌。
E6. E1-E5中任一项的方法，其中UC包含移行细胞癌。
E7. E1-E5中任一项的方法，其中UC包含鳞状细胞癌。
E8. E1-E3中任一项的方法，其中UC包含腺癌。
E9. E1-E8中任一项的方法，其中UC是复发性UC。
E10. E1-E9中任一项的方法，其中UC是局部晚期的。
E11. E1-E9中任一项的方法，其中UC是转移性的。
E12. E1-E11中任一项的方法，其中受试者接受至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种前线疗法以治疗UC。
E13. E12的方法，其中前线疗法包含化学疗法。
E14. E13的方法，其中化学疗法包含基于铂的疗法。
E15. E14的方法，其中基于铂的疗法包含基于铂的抗肿瘤药，其选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂和其任何组合。
E16. E14或E15的方法，其中基于铂的疗法包含顺铂。
E17. E14或E15的方法，其中基于铂的疗法包含卡铂。
E18. E1-E17中任一项的方法，其中抗PD-1抗体与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1。
E19. E1-E18中任一项的方法，其中抗PD-1抗体与纳武单抗结合相同的表位。
E20. E1-E19中任一项的方法，其中抗PD-1抗体是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。
E21. E1-E20中任一项的方法，其中抗PD-1抗体包含具有人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。
E22. E1-E21中任一项的方法，其中抗PD-1抗体是纳武单抗。
E23. E1-E21中任一项的方法，其中抗PD-1抗体是派姆单抗。
E24. E2-E23中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。
E25. E2-E24中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体包含具有人IgG1同种型的重链恒定区。
E26. E2-E25中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。
E27. E2-E25中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体是曲美木单抗。
E28. E2-E27中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体与伊匹单抗交叉竞争结合人CTLA-4。
E29. E1-E28中任一项的方法，其中抗PD-1抗体以至少约0.1 mg/kg-至少约10.0mg/kg体重的范围的剂量给予，约每1、2、3或4周一次。
E30. E1-E29中任一项的方法，其中抗PD-1抗体以约1 mg/kg或约3 mg/kg体重的剂量给予。
E31. E1-E28中任一项的方法，其中抗PD-1抗体或其抗原结合部分以统一剂量给予。
E32. E1-E28和E31中任一项的方法，其中抗PD-1抗体或其抗原结合部分以至少约200、至少约220、至少约240、至少约260、至少约280、至少约300、至少约320、至少约340、至少约360、至少约380、至少约400、至少约420、至少约440、至少约460、至少约480、至少约500或至少约550 mg的统一剂量给予。
E33. E1-E28、E31和E32中任一项的方法，其中抗PD-1抗体或其抗原结合部分以统一剂量给予，每1、2、3或4周约一次。
E34. E1-E33中任一项的方法，其中抗PD-1抗体约每2周一次给予。
E35. E1-E33中任一项的方法，其中抗PD-1抗体约每3周一次给予。
E36. E1-E35中任一项的方法，其中给予抗PD-1抗体，长达只要观察到临床益处或直到不可控制的毒性或疾病进展发生。
E37. E2-E36中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体以至少约0.1 mg/kg-至少约10.0 mg/kg体重的范围的剂量给予，约每1、2、3或4周一次。
E38. E2-E37中任一项的方法，其中抗CTLA-4以约1 mg/kg或约3 mg/kg体重的剂量给予。
E39. E2-E38中任一项的方法，其中抗PD-1抗体或其抗原结合部分以统一剂量给予。
E40. E2-E39中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体约每2周一次给予。
E41. E2-E40中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体约每3周一次给予。
E42. E2-E41中任一项的方法，其中抗PD-1抗体以约3 mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次，和抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以约1 mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次。
E43. E2-E41中任一项的方法，其中抗PD-1抗体以约1 mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次，和抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以约3 mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次。
E44. E1-E43中任一项的方法，其中受试者在初始给药后显示至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约1年、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展存活。
E45. E1-E44中任一项的方法，其中受试者的肿瘤具有≥ 1% PD-L1表达。
E46. E1-E45中任一项的方法，其中受试者的肿瘤具有≥ 5% PD-L1表达。
E47. E2-E46中任一项的方法，其中给予所述组合，长达只要观察到临床益处或直至疾病进展或不可控制的毒性发生。
E48. E1-E47中任一项的方法，其中抗PD-1抗体经配制用于静脉内给予。
E49. E2-E48中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体经配制用于静脉内给予。
E50. E2-E49中任一项的方法，其中抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体序贯给予受试者。
E51. E2-E50中任一项的方法，其中抗PD-1和抗CTLA-4抗体在彼此30分钟内给予。
E52. E2-E51中任一项的方法，其中抗PD-1抗体或其抗原结合部分在抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分之前给予。
E53. E2-E51中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分在抗PD-1抗体或其抗原结合部分之前给予。
E54. E2-E49中任一项的方法，其中抗PD-1抗体或其抗原结合部分和抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分在分开的组合物中同时给予。
E55. E2-E49中任一项的方法，其中抗PD-1抗体或其抗原结合部分和抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分作为单一组合物同时给予。
E56. E1-E55中任一项的方法，其中抗PD-1抗体或其抗原结合部分以亚治疗剂量给予。
E57. E2-E56中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以亚治疗剂量给予。
E58. E2-E57中任一项的方法，其中抗PD-1抗体或其抗原结合部分和抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分各自以亚治疗剂量给予。
E59. 用于治疗患有UC或从其来源的癌症的受试者的药盒，所述药盒包含：
(a) 约4 mg-约500 mg的范围的量的抗PD-1抗体或其抗原结合部分；和
(b) 在E1-58的任一项的方法中使用PD-1抗体的说明书。
E60. 用于治疗患有UC或从其来源的癌症的受试者的药盒，所述药盒包含：
(a) 约4 mg-约500 mg的范围的量的抗PD-1抗体或其抗原结合部分；
(b) 约4 mg-约500 mg的范围的量的CTLA-4抗体或其抗原结合部分；和
(c) 在E2-58的任一项的方法中使用PD-1抗体和CTLA-4抗体的说明书。
实施例1
实施例1
本文报告了在基于铂的在前疗法后进展的具有局部晚期或转移性UC的患者的开放标签、多中心I/II期研究中以两种不同的给药时间表给予的组合纳武单抗加伊匹单抗的最早的功效和安全性结果。
材料和方法
在研究中包括之前用基于铂的疗法治疗的具有局部晚期或转移性UC的患者(图1)。患者用以下治疗：(1) 以下两种组合时间表的任一种：1 mg/kg纳武单抗与3 mg/kg伊匹单抗的组合("N1I3")或3 mg/kg纳武单抗与1 mg/kg伊匹单抗的组合("N3I1")，每3周给予，持续四个周期，每种组合接着每2周纳武单抗3 mg/kg；或(2) 3 mg/kg纳武单抗单一疗法(N3)，每2周给予。治疗所有患者，直至疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是通过RECIST v1.1进行的研究者评估的客观反应率(ORR)。次要终点包括安全性和反应持续时间(DoR)。
结果和结论
最少随访对于N1I3 (n = 26)组是3.9个月，对于N3I1组(n = 104)是14.5个月，和对于N3组(n = 78)是13.8个月。客观反应率在N1I3、N3I1和N3组中分别是38.5%、26.0%和25.6%(表1)。在该数据收集时在任何治疗组中未达到中位反应持续时间(DoR)。药物相关3-4级不良事件的频率在N1I3中是30.8%，在N3I1中是31.7%，和在N3中是23.1%。治疗相关不良事件在7.7% (N1I3)、13.5% (N3I1)和3.8% (N3)的患者中导致中断。在N3I1组中报告了一例死亡(肺炎)，和在N3组中报告了两例死亡(肺炎和血小板减少)。
表1：肿瘤反应
在研究的方案中，用1 mg/kg纳武单抗与3 mg/kg伊匹单抗的组合(N1I3)的二线治疗可提供最有利的收益风险比。本研究正在进行。
具体实施方案的前文描述完全揭示了本发明的一般特征，使得在没有脱离本发明的一般概念的情况下，其他人通过应用本领域的技术内的知识，为各种应用可容易地修改和/或改编这样的具体实施方案，而无需过度实验。因此，根据本文提供的教导和指导，这样的改编和修改意欲在所公开的实施方案的等同方案的含义和范围内。应理解，本文的措词或术语是为了描述而非限制的目的，使得本说明书的术语或措词应由技术人员根据教导和指导来解释。
考虑本文公开的发明的说明书和实践，本发明的其它实施方案对本领域技术人员而言是显而易见的。预期说明书和实施例仅被视为示例性的，其中本发明的真实范围和精神由随附权利要求书来指示。
Claims (15)
1. 一种治疗患有尿道上皮癌(UC)或从其来源的癌症的受试者的方法，所述方法包括给予受试者特异性结合程序化死亡-1 (PD-1)受体和抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分("抗PD-1抗体")。
2. 权利要求1的方法，其进一步包括给予受试者特异性结合细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)和抑制CTLA-4活性的抗体或其抗原结合部分("抗CTLA-4抗体")。
3.权利要求1或2的方法，其中UC包括膀胱癌、输尿管的癌、肾盂的癌或其任何组合。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中UC包括移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌或其任何组合。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中UC是复发性UC。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中UC是局部晚期的或转移的。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中受试者接受至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种前线疗法以治疗UC。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中抗PD-1抗体是纳武单抗。
9.权利要求2-8中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。
10. 权利要求1-9中任一项的方法，其中抗PD-1抗体以至少约0.1 mg/kg-至少约10.0mg/kg体重的范围的剂量给予，约每1、2、3或4周一次。
11. 权利要求2-10中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体以至少约0.1 mg/kg-至少约10.0 mg/kg体重的范围的剂量给予，约每1、2、3或4周一次。
12. 权利要求2-11中任一项的方法，其中：
(a) 抗PD-1抗体以约3 mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次，和抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以约1 mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次；或
(b) 抗PD-1抗体以约1 mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次，和抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以约3 mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次。
13. 权利要求1-12中任一项的方法，其中受试者的肿瘤具有≥ 1% PD-L1表达。
14. 用于治疗患有UC或从其来源的癌症的受试者的药盒，所述药盒包含：
(a) 约4 mg-约500 mg的范围的量的抗PD-1抗体或其抗原结合部分；和
(b) 在权利要求1-58的任一项的方法中使用PD-1抗体的说明书。
15.用于治疗患有UC或从其来源的癌症的受试者的药盒，所述药盒包含：
(a) 约4 mg-约500 mg的范围的量的抗PD-1抗体或其抗原结合部分；
(b) 约4 mg-约500 mg的范围的量的CTLA-4抗体或其抗原结合部分；和
(c) 在权利要求2-58的任一项的方法中使用PD-1抗体和CTLA-4抗体的说明书。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662414287P | 2016-10-28 | 2016-10-28 | |
| US62/414287 | 2016-10-28 | ||
| PCT/US2017/058846 WO2018081621A1 (en) | 2016-10-28 | 2017-10-27 | Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110099925A true CN110099925A (zh) | 2019-08-06 |
Family
ID=60480375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201780081443.XA Pending CN110099925A (zh) | 2016-10-28 | 2017-10-27 | 使用抗pd-1抗体治疗尿道上皮癌的方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20190315865A1 (zh) |
| EP (1) | EP3532504A1 (zh) |
| JP (2) | JP7258747B2 (zh) |
| KR (2) | KR20240019398A (zh) |
| CN (1) | CN110099925A (zh) |
| WO (1) | WO2018081621A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA42626A (fr) | 2015-08-11 | 2018-06-20 | Open Monoclonal Tech Inc | Nouveaux anticorps anti-pd-1 |
| JP6992068B2 (ja) | 2016-12-07 | 2022-02-03 | アジェナス インコーポレイテッド | 抗ｃｔｌａ－４抗体およびそれらの使用方法 |
| EP3749366A4 (en) * | 2018-02-09 | 2021-11-10 | BeiGene, Ltd. | IMMUNOTHERAPY FOR UROTHELIAL CARCINOMA |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105315373A (zh) * | 2005-05-09 | 2016-02-10 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
| WO2016024228A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor and/or a pd-l1 inhibitor |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5851795A (en) | 1991-06-27 | 1998-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Soluble CTLA4 molecules and uses thereof |
| US6051227A (en) | 1995-07-25 | 2000-04-18 | The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
| US6682736B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-01-27 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to CTLA-4 |
| NZ512553A (en) | 1998-12-23 | 2004-02-27 | Pfizer | Human monoclonal antibodies to cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) |
| WO2001014557A1 (en) | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
| KR100942863B1 (ko) | 1999-08-24 | 2010-02-17 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 인간 씨티엘에이-4 항체 및 그의 용도 |
| US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
| EP1261376A1 (en) | 2000-01-27 | 2002-12-04 | Genetics Institute, LLC | Antibodies against ctla4(cd152), conjugates comprising same, and uses thereof |
| US7521051B2 (en) | 2002-12-23 | 2009-04-21 | Medimmune Limited | Methods of upmodulating adaptive immune response using anti-PD-1 antibodies |
| HUE026039T2 (en) | 2005-07-01 | 2016-05-30 | Squibb & Sons Llc | Human monoclonal antibodies programmed for death ligand 1 (PD-L1) |
| EP2007423A2 (en) | 2006-04-05 | 2008-12-31 | Pfizer Products Incorporated | Ctla4 antibody combination therapy |
| SI2170959T1 (sl) | 2007-06-18 | 2014-04-30 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Protitelesa proti receptorjem pd-1 za humano programirano smrt |
| EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
| CN114835812A (zh) | 2008-12-09 | 2022-08-02 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途 |
| HUE037159T2 (hu) | 2009-11-24 | 2018-08-28 | Medimmune Ltd | Targetált kötõdõ ágensek B7-H1 ellen |
| ES2699965T3 (es) | 2011-03-10 | 2019-02-13 | Provectus Pharmatech Inc | Una combinación de rosa de bengala y anticuerpo anti-CTLA4 para su uso en el tratamiento del cáncer |
| RU2625034C2 (ru) | 2011-04-20 | 2017-07-11 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Антитела и другие молекулы, которые связывают в7-н1 и pd-1 |
| AU2012344260B2 (en) | 2011-11-28 | 2017-09-07 | Merck Patent Gmbh | Anti-PD-L1 antibodies and uses thereof |
| SG11201407190TA (en) * | 2012-05-15 | 2014-12-30 | Bristol Myers Squibb Co | Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
| CN115093480A (zh) | 2012-05-31 | 2022-09-23 | 索伦托药业有限公司 | 与pd-l1结合的抗原结合蛋白 |
| US9815897B2 (en) | 2013-05-02 | 2017-11-14 | Anaptysbio, Inc. | Antibodies directed against programmed death-1 (PD-1) |
| CN105683217B (zh) | 2013-05-31 | 2019-12-10 | 索伦托治疗有限公司 | 与pd-1结合的抗原结合蛋白 |
| CN104250302B (zh) | 2013-06-26 | 2017-11-14 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd‑1抗体及其应用 |
| CN112552401B (zh) | 2013-09-13 | 2023-08-25 | 广州百济神州生物制药有限公司 | 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途 |
| DK3081576T3 (da) | 2013-12-12 | 2019-10-21 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Pd-1-antistof, antigenbindende fragment deraf og medicinsk anvendelse deraf |
| TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對ｐｄ-１的人類抗體 |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| ES2881484T3 (es) | 2014-12-22 | 2021-11-29 | Pd 1 Acquisition Group Llc | Anticuerpos anti-PD-1 |
| MX2017011644A (es) | 2015-03-13 | 2017-12-04 | Cytomx Therapeutics Inc | Anticuerpos anti-pdl1, anticuerpos anti-pdl1 activables y metodos de uso de los mismos. |
| EP3988571A1 (en) * | 2015-04-28 | 2022-04-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1-negative melanoma using an anti-pd-1 antibody and an anti-ctla-4 antibody |
| PL3303394T3 (pl) | 2015-05-29 | 2020-11-16 | Agenus Inc. | Przeciwciała anty-ctla-4 i sposoby ich zastosowania |
| EP3307777A4 (en) | 2015-06-11 | 2019-02-13 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | NOVEL ANTI-PD-L1 ANTIBODIES |
| WO2017020291A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-pd-l1 antibodies |
| WO2017024465A1 (en) | 2015-08-10 | 2017-02-16 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
| MA42626A (fr) | 2015-08-11 | 2018-06-20 | Open Monoclonal Tech Inc | Nouveaux anticorps anti-pd-1 |
| WO2017024515A1 (en) | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Wuxi Biologics (Cayman) Inc. | Novel anti-pd-1 antibodies |
| AR105654A1 (es) | 2015-08-24 | 2017-10-25 | Lilly Co Eli | Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada) |
| BR112018003186A2 (pt) | 2015-09-01 | 2018-09-25 | Agenus Inc. | anticorpos anti-pd-1 e seus métodos de uso |
| JP2018538263A (ja) * | 2015-11-18 | 2018-12-27 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | 抗ｐｄ−１抗体および抗ｃｔｌａ−４抗体の組合せを用いる肺癌の処置法 |
| EP3389714A4 (en) | 2015-12-14 | 2019-11-13 | MacroGenics, Inc. | BISPECIFIC MOLECULES HAVING IMMUNOREACTIVITY TO PD-1 AND CTLA-4 AND METHODS OF USE |
| EP3402512A4 (en) | 2016-01-11 | 2019-09-25 | Armo Biosciences, Inc. | INTERLEUKIN-10 FOR USE IN THE PRODUCTION OF ANTIGEN-SPECIFIC CD8 + T LYMPHOCYTES AND METHODS OF USE THEREOF |
| WO2017132827A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
-
2017
- 2017-10-27 EP EP17804993.8A patent/EP3532504A1/en active Pending
- 2017-10-27 JP JP2019523848A patent/JP7258747B2/ja active Active
- 2017-10-27 KR KR1020247003839A patent/KR20240019398A/ko active Application Filing
- 2017-10-27 WO PCT/US2017/058846 patent/WO2018081621A1/en unknown
- 2017-10-27 US US16/345,356 patent/US20190315865A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-27 KR KR1020197014829A patent/KR102634093B1/ko active IP Right Grant
- 2017-10-27 CN CN201780081443.XA patent/CN110099925A/zh active Pending
-
2022
- 2022-01-18 US US17/578,174 patent/US20220213191A1/en active Pending
-
2023
- 2023-04-05 JP JP2023061349A patent/JP2023098941A/ja active Pending
- 2023-09-25 US US18/473,858 patent/US20240124589A1/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105315373A (zh) * | 2005-05-09 | 2016-02-10 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
| WO2016024228A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor and/or a pd-l1 inhibitor |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| E.R.PLIMACK等: "LBA23 - A Phase 1B Study of Pembrolizumab (Pembro; Mk-3475) in Patients (Pts) with Advanced Urothelial Tract Cancer", 《ANNALS OF ONCOLOGY.》 * |
| PADMANEE SHARMA等: "Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial", 《THE LANCET ONCOLOGY》 * |
| ROBERT DREICER: "Immunomodulatory treatment in urothelial cancer", 《LANCET ONCOL.》 * |
| 马正中等主编: "《诊断细胞病理学》", 31 May 2000 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3532504A1 (en) | 2019-09-04 |
| JP7258747B2 (ja) | 2023-04-17 |
| WO2018081621A1 (en) | 2018-05-03 |
| US20190315865A1 (en) | 2019-10-17 |
| US20240124589A1 (en) | 2024-04-18 |
| KR20240019398A (ko) | 2024-02-14 |
| JP2023098941A (ja) | 2023-07-11 |
| US20220213191A1 (en) | 2022-07-07 |
| KR20190067897A (ko) | 2019-06-17 |
| KR102634093B1 (ko) | 2024-02-07 |
| JP2019533002A (ja) | 2019-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11866509B2 (en) | Humanized antibodies against CEACAM1 | |
| TWI821748B (zh) | 使用抗pd-1抗體與抗ctla-4抗體之組合以治療肺癌 | |
| CN109476754A (zh) | 抗-pd-1抗体在治疗结肠直肠癌患者中的用途 | |
| CN108969763A (zh) | 通过破坏pd-1/pd-l1信号传输的免疫治疗 | |
| CN109476753A (zh) | 用于治疗肿瘤的方法的抗-pd-1抗体 | |
| JP2019515916A (ja) | グロボシリーズの抗原を介した免疫活性化又は免疫調節によるがん免疫療法 | |
| CN109476752A (zh) | 抗-pd-1抗体与抗-cd30抗体的组合在淋巴瘤治疗中的用途 | |
| US11572405B2 (en) | Combination therapy with anti-IL-8 antibodies and anti-PD-1 antibodies for treating cancer | |
| CN109475634A (zh) | 用于治疗复发性小细胞肺癌的方法的抗-pd-1抗体 | |
| CN109475633A (zh) | 在难治性霍奇金淋巴瘤中用纳武单抗阻断pd-1 | |
| US20240124589A1 (en) | Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody | |
| CN109641968A (zh) | Tim-4拮抗剂和pd-1拮抗剂的组合及其使用方法 | |
| US20240109972A1 (en) | Antibody and taxane combination therapy | |
| US20240092934A1 (en) | Assessment of ceacam1 expression on tumor infiltrating lymphocytes | |
| US11427647B2 (en) | Polynucleotides encoding humanized antibodies against CEACAM1 | |
| TW202408573A (zh) | 使用抗ｐｄ－１抗體與抗ｃｔｌａ－４抗體之組合以治療肺癌 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |