CN110505882A - 用pd-1的拮抗剂和抗ctla4抗体的组合治疗癌症的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗癌症的方法,其包括施用PD‑1的拮抗剂,例如抗PD‑1抗体或其抗原结合片段,和抗CTLA4抗体或其抗原结合片段,其中CTLA4抗体或其抗原结合片段以固定剂量给予。还提供了包含抗PD‑1抗体的剂量和抗CTLA4抗体的剂量的组合物和试剂盒,及其用途。
Description
技术领域
本发明涉及可用于治疗癌症的组合疗法。特别地,本发明涉及包含程序性死亡1蛋白(PD-1)的拮抗剂和固定剂量的抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的组合疗法。
相关申请的交叉引用
背景技术
PD-1被认为是免疫调节和外周耐受维持的重要参与者。PD-1在初始(naive)T、B和NKT细胞上中等表达并通过淋巴细胞、单核细胞和骨髓细胞上的T/B细胞受体信号通路上调(Sharpe等,The function of programmed cell death 1 and its ligands inregulating autoimmunity and infection.Nature Immunology(2007);8:239-245)。
PD-1的两个已知配体PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC),在发生于不同组织的人类癌症中表达。在例如卵巢癌、肾癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌和黑色素瘤的大型样本集中,显示PD-L1表达与预后不良和降低的总体存活相关,无论随后的治疗如何(Dong等,Nat Med.8(8):793-800(2002);Yang等Invest Ophthalmol Vis Sci.49:2518-2525(2008);Ghebeh等Neoplasia 8:190-198(2006);Hamanishi等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104:3360-3365(2007);Thompson等,Cancer 5:206-211(2006);Nomi等,Clin.Cancer Research 13:2151-2157(2007);Ohigashi等,Clin.Cancer Research 11:2947-2953;Inman等,Cancer 109:1499-1505(2007);Shimauchi等Int.J.Cancer 121:2585-2590(2007);Gao等Clin.CancerResearch 15:971-979(2009);Nakanishi J.Cancer Immunol Immunother.56:1173-1182(2007);和Hino等,Cancer 00:1-9(2010))。
类似地,发现PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞上的表达标志着乳腺癌和黑色素瘤的功能障碍性T细胞(Ghebeh等,BMC Cancer.20088:5714-15(2008);Ahmadzadeh等,Blood 114:1537-1544(2009))并且与肾癌的不良预后相关(Thompson等,Clinical Cancer Research15:1757-1761(2007))。因此,已经提出表达PD-L1的肿瘤细胞与表达PD-1的T细胞相互作用以减弱T细胞的激活和逃避免疫监视,从而促进对肿瘤的免疫应答受损。
靶向PD-1轴的免疫检查点疗法已在多种人类癌症的临床响应中取得了突破性的改进(Brahmer等,N Engl J Med 2012,366:2455-65;Garon等N Engl J Med 2015,372:2018-28;Hamid等,N Engl J Med 2013,369:134-44;Robert等,Lancet 2014,384:1109-17;Robert等,N Engl J Med 2015,372:2521-32;Robert等,N Engl J Med 2015,372:320-30;Topalian等,N Engl J Med 2012,366:2443-54;Topalian等,J Clin Oncol 2014,32:1020-30;Wolchok等,N Engl J Med 2013,369:122-33)。靶向PD-1轴的免疫疗法包括针对PD-1受体的单克隆抗体(Merck and Co.,Inc.,Kenilworth,NJ,USA的KEYTRUDATM(派姆单抗)和Bristol-Myers Squibb Company,Princeton,NJ,USA的OPDIVOTM(纳武单抗)以及与PD-L1配体结合的那些(MPDL3280A;Genentech,San Francisco,CA,USA的TECENTRIQTM(阿特珠单抗))。两种治疗方法都已证明在许多癌症类型中具有抗肿瘤作用。
已经提出,如果与其他已批准的或实验性的癌症疗法(例如,放射、手术、化学治疗剂、靶向疗法、抑制在肿瘤中失调的其他信号通路的药剂,和其他免疫增强剂)组合施用,可以增强这样的抗体的功效。一种已经测试与PD-1的拮抗剂组合的这样的药剂是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(缩写为CTLA4)。
CTLA4与CD28分子在基因结构、染色体定位、序列同源性和基因表达方面具有非常密切的关系。它们两者均是共刺激分子B7的受体,主要在激活的T细胞的表面上表达。与B7结合后,CTLA4可抑制小鼠和人T细胞的激活,对T细胞的激活起负调节作用。
CTLA4 mAb或CTLA4配体可防止CTLA4结合至其天然配体,从而阻断通过CTLA4T的T细胞负调节信号的转导并且增强T细胞对各种抗原的响应性。在这方面,体内和体外研究的结果基本上一致。目前,有一些在临床试验中进行测试的CTLA4 mAb,用于治疗前列腺癌、膀胱癌、结直肠癌、胃肠道(gastrointestinal tract)的癌、肝癌、恶性黑色素瘤等(Grosso等,CTLA-4 blockade in tumor models:an overview of preclinical andtranslational research.Cancer Immun.13:5(2013))。
作为影响T细胞功能的重要因素,CTLA4和CTLA4 mAb可通过干扰体内免疫微环境对疾病产生特定的治疗效果。它们具有很高的功效并且弥补传统药物的不足,开辟了一条基因治疗的新途径。CTLA4和CTLA4 mAb正在实验和临床试验的各个阶段进行测试。例如,在自身免疫性疾病中,它们在哮喘的动物模型中有效地抑制气道高响应、预防风湿性疾病的发展、介导对体内同种异体移植物的免疫耐受等。另一方面,尽管生物基因治疗在短期临床试验中未显示出任何不良影响,但应注意长期应用后的潜在影响。例如,通过CTLA4 mAb的对CTLA4-B7信号传导的过度阻断可能导致自身免疫疾病的发展。由于抗体可特异性地结合至其抗原,并且诱导靶细胞的裂解或阻断病理的进展,基于抗体特别是人源化抗体的药物的开发和利用在人类的恶性肿瘤和其他免疫疾病的临床治疗中具有重要意义。
发明内容
本发明涉及用于治疗个体的癌症的方法,所述方法包括施用PD-1的拮抗剂(例如,抗PD-1抗体或其抗原结合片段)和抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的组合,其中抗CTLA4抗体或其结合片段相对于作为单疗法施用时相同抗体或其抗原结合片段的量是减少的量。在优选的实施方式中,抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的剂量是固定的,即剂量不依赖于个体的体重。本发明的方法和组合物相对于作为单疗法的任一药剂的施用提供了增强的功效(例如增加的总体响应比率),并且可以提供相对于包含组合的治疗方案改进的安全性和耐受性,其中所述组合中的每种药剂均以与基于该药剂作为单疗法的相同剂量提供。
因此,在一个实施方式中,本发明提供一种治疗人类患者的癌症的方法,其包括施用:(a)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;或(b)2mg/kg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗CTLA4抗体或其抗原结合片段,其中所述抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的量选自10mg、25mg、50mg和75mg,并且其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每三周施用一次,并且所述抗CTLA4抗体或其抗原结合片段每三周施用一次或每六周施用一次。
在另一个实施方式中,本发明提供一种治疗人类患者的癌症的方法,其包括施用:(a)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和75mg或100mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;或(b)2mg/kg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和75mg或100mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段,其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每三周施用一次,并且所述抗CTLA4抗体或其抗原结合片段每十二周施用一次。
本文还提供了一种组合物,其包含抗PD-1抗体的剂量和抗CTLA4抗体的剂量的组合物,其中所述剂量选自:(1)200mg或240mg抗PD-1抗体和10mg抗CTLA4抗体;(2)200mg或240mg抗PD-1抗体和25mg抗CTLA4抗体;(3)200mg或240mg抗PD-1抗体和50mg抗CTLA4抗体;(4)200mg或240mg抗PD-1抗体和75mg抗CTLA4抗体;(5)200mg或240mg抗PD-1抗体和100mg抗CTLA4抗体;(6)2mg/kg抗PD-1抗体和10mg抗CTLA4抗体;(7)2mg/kg抗PD-1抗体和25mg抗CTLA4抗体;(8)2mg/kg抗PD-1抗体和50mg抗CTLA4抗体;(9)2mg/kg抗PD-1抗体和75mg抗CTLA4抗体;和(10)2mg/kg抗PD-1抗体和100mg抗CTLA4抗体。
本发明还提供了用于治疗患有癌症的患者的试剂盒,所述试剂盒包括:(a)抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量和抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的剂量,和(b)在本发明的方法中使用抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的说明书。
本发明还涉及所述组合物、组合和试剂盒用于治疗癌症的用途。
在所有的上述治疗方法、组合物和用途中,PD-1拮抗剂抑制PD-L1与PD-1的结合,并且优选地还抑制PD-L2与PD-1的结合。在上述治疗方法、组合物和用途的一些优选的实施方式中,PD-1拮抗剂是单克隆抗体或其抗原结合片段,其特异性地结合至PD-1或至PD-L1,并且阻断PD-L1与PD-1的结合。在一个特别优选的实施方式中,PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体,其包含重链和轻链,并且其中所重链和轻链包含如图6所示的氨基酸序列(SEQ ID NO:21和SEQ ID NO:22)或其中重链和轻链包含如图7所示的氨基酸序列(SEQ ID NO:23和SEQ IDNO:24)。
此外,在任何上述治疗方法、组合物和用途的一些实施方式中,癌症表达PD-L1和PD-L2的一者或两者。在一些实施方式中,PD-L1表达在癌症中升高。
附图说明
图1显示了可用于本发明的示例性抗PD-1单克隆抗体的轻链和重链CDR的氨基酸序列(SEQ ID NO:1-6)。
图2显示了可用于本发明的方法的另一示例性抗PD-1单克隆抗体的轻链和重链CDR的氨基酸序列(SEQ ID NO:7-12)。
图3显示了可用于本发明的方法的示例性抗PD-1单克隆抗体的重链可变区和全长重链的氨基酸序列(SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14)。
图4显示了可用于本发明的方法的示例性抗PD-1单克隆抗体的替代轻链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NO:15-17)。
图5显示了可用于本发明的方法的示例性抗PD-1单克隆抗体的替代轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO:18-20)。
图6显示了派姆单抗的重链和轻链的氨基酸序列(分别为SEQ ID NO:21和22)。VH和VL链的氨基酸序列加下划线表示,CDR加框表示(重链CDR如SEQ ID NO:10、11和12所示,轻链CDR如SEQ ID NO:7、8和9所示)。
图7显示了纳武单抗的重链和轻链的氨基酸序列(分别为SEQ ID NO:23和24)。VH和VL链的氨基酸序列加下划线表示,CDR加框表示(重链CDR如SEQ ID NO:28、29和30所示,轻链CDR如SEQ ID NO:31、32和33所示)。
图8提供了如实施例2所述的根据本发明的用于治疗癌症的方法的研究设计。
图9提供了用于如图8所示和实施例2所述的研究的患者适格标准。
图10显示了伊匹单抗的重链和轻链的氨基酸序列(分别为SEQ ID NO:83和84)。
具体实施方式
1.定义和缩写
如在整个说明书和所附权利要求中所使用的,以下缩写适用:
AE 不良事件
CDR 互补决定区
CHO 中国仓鼠卵巢
CR 完全响应
CTLA4 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4
DOR 响应持续时间
FFPE 福尔马林固定,石蜡包埋
FR 框架区
IgG 免疫球蛋白G.
IHC 免疫组织化学或免疫组化
IPI 伊匹单抗
MEL 黑色素瘤
ORR 总体响应比率
OS 总体存活期
PD-1 程序性死亡1(又名程序性细胞死亡1和程序性死亡受体1)
PD-L1 程序性细胞死亡1受体1
PD-L2 程序性细胞死亡1受体2
PD 进行性疾病
PFS 无进展存活期
PR 部分响应
Q3W 每三周一次剂量
Q6W 每六周一次剂量
Q12W 每12周一次剂量
SD 稳定疾病
TPS 肿瘤比例评分
VGPR 非常好的部分响应
VH 免疫球蛋白重链可变区
VL 免疫球蛋白轻链可变区
为了可以更容易地理解本发明,下面具体定义某些技术和科学术语。除非在本文件的其他地方特别定义,否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。
除非上下文明确指出是所表明的可能性之一,否则提及“或”表示任一种或两种可能性。在一些情况下,“和/或”用于突出其中一种或两种可能性。
如本文所用,包括所附权利要求中,除非上下文另有明确规定,否则词例如“一个/一种(a/an)”和“所述/该(the)”的单数形式包括它们相应的复数形式。
“施用”和“治疗”在适用于动物、人、实验对象、细胞、组织、器官或生物流体时意指外源药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。如本文所用,“治疗(treat/treating)”癌症意指将PD-1拮抗剂和抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的组合疗法施用至患有癌症或被诊断患有癌症的受试者,以实现至少一种积极的治疗效果,例如,减少癌细胞的数目、减小肿瘤大小、降低肿瘤细胞浸润周围器官的速率、或降低肿瘤转移或肿瘤生长的速率。“治疗”可以包括以下一种或多种:诱导/增加抗肿瘤免疫响应、减少一种或多种肿瘤标志物的数量、停止或延迟肿瘤或血癌的生长或与PD-1结合至其配体PD-L1和/或PD-L2相关的疾病(“PD-1相关疾病”)(例如癌症)的进展、稳定PD-1相关疾病、抑制肿瘤细胞的生长或存活、消除或减少一个或多个癌性病变或肿瘤的大小、降低一种或多种肿瘤标志物的水平、改善、消除PD-1相关疾病的临床表现、降低PD-1相关疾病(例如癌症)的临床症状的严重程度或持续时间、相对于类似的未治疗患者的预期存活延长患者的存活、和诱导癌性症状或其他PD-1相关疾病的完全或部分缓解。
可以多种方式测量癌症中的积极治疗效果(参见,W.A.Weber,J Nucl.Med.50:1S-10S(2009))。例如,就肿瘤生长抑制而言,依据NCI标准,T/C≤42%是抗肿瘤活性的最低水平。T/C<10%被认为是高抗肿瘤活性水平,T/C(%)=受治疗的肿瘤体积中值/对照的肿瘤体积中值×100。在一些实施方式中,通过治疗有效量所达到的治疗是无进展存活期(PFS)、无病存活期(DFS)或总体存活期(OS)中的任何一种。PFS也称为“至肿瘤进展的时间”,表示治疗期间和之后癌症不生长的时间长度,包括患者经历完全响应或部分响应的时间的量,以及患者经历稳定疾病的时间的量。DFS意指治疗期间和之后患者保持无疾病的时间长度。OS意指与初始(naive)的或未经治疗的个体或患者相比预期寿命的延长。尽管本发明的治疗方法、组合物和用途的实施方式可能无法在每一个患者中均有效地实现积极的治疗效果,但它应当在统计学显著数量的受试者中如此,如通过本领域已知的任何统计测试所确定的,例如学生t-检验、卡方检验、根据Mann和Whitney的U-检验、Kruskal-Wallis检验(H-检验),Jonckheere-Terpstra检验和Wilcoxon检验。
术语“患者”(在本文中可替代地称为“受试者”或“个体”)意指能够用本发明的制剂治疗的哺乳动物(例如,大鼠、小鼠、狗、猫、兔),最优选地是人。在一些实施方式中,患者是成年患者。在其他实施方式中,患者是儿科患者。
术语“抗体”意指表现出期望的生物学或结合活性的任何形式的抗体。因此,它以最广泛的含义使用,并且具体包括但不限于:单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、人源化、完全人抗体和嵌合抗体。“亲本抗体”是通过在为预期用途修饰抗体(例如用作人治疗剂的抗体的人源化)之前将免疫系统暴露于抗原而获得的抗体。
通常,基本的抗体结构单元包含四聚体。每个四聚体包含两对相同的多肽链,每对具有一条“轻”链(约25kDa)和一条“重”链(约50-70kDa)。每条链的氨基末端部分包含主要负责抗原识别的约100至110个或更多个氨基酸的可变区。重链的羧基末端部分可定义主要负责效应子功能的恒定区。通常,人轻链被分类为κ和λ轻链。此外,人重链通常分类为μ、δ、γ、α或ε,并且分别将抗体的亚型定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。在轻链和重链内,可变区和恒定区通过约12个或更多个氨基酸的“J”区连接,重链还包含约10个以上氨基酸的“D”区。一般参见Fundamental Immunology Ch.7(Paul,W.,ed.,2nd ed.Raven Press,NY(1989))。
每个轻链/重链对的可变区形成抗体结合位点。因此,通常,完整抗体具有两个结合位点。除了双功能或双特异性抗体外,两个结合位点通常是相同的。
通常,重链和轻链两者的可变结构域包含三个高变区,也称为互补决定区(CDR),其位于相对保守的框架区(FR)内。CDR通常由框架区对齐,使得能够结合特定表位。通常,从N末端到C末端,轻链可变结构域和重链可变结构域两者均包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。通常,每个结构域的氨基酸分配符合Sequences of Proteins of Immunological Interest,Kabat,等;National Institutes of Hea1th,Bethesda,Md.;5thed.;NIH Pub1.No.91-3242(1991);Kabat(1978)Adv.Prot.Chem.32:1-75;Kabat,等,(1977)J Biol.Chem.252:6609-6616;Chothia,etal.,(1987)J Mol.Biol.196:901-917或Chothia,等,(1989)Nature 342:878-883中的定义。
术语“高变区”意指负责抗原结合的抗体的氨基酸残基。高变区包含来自“互补决定区”或“CDR”(即轻链可变结构域中的CDRL1、CDRL2和CDRL3以及重链可变结构域中的CDRH1,CDRH2和CDRH3)的氨基酸残基。参见Kabat等(1991)Sequences of Proteins ofImmunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,Md.(通过序列定义抗体的CDR区);还参见Chothia和Lesk(1987)J.Mol.Biol.196:901-917(通过结构定义抗体的CDR区)。术语“框架”或“FR”残基指除了本文定义为CDR残基的高变区残基之外的那些可变结构域残基。
除非另外指明,否则“抗体片段”或“抗原结合片段”意指抗体的抗原结合片段,即保留了特异性结合至被全长抗体结合的抗原的能力的抗体片段,例如,保留了一个或多个CDR区的片段。抗体结合片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段。
“特异性结合至”特定靶蛋白的抗体是表现出与其他蛋白质相比优先与该靶标结合的抗体,但该特异性不需要绝对的结合特异性。如果抗体的结合决定了样品中靶蛋白的存在,则该抗体被认为对其预期靶标具有“特异性”,例如,没有产生非期望的结果,例如假阳性。可用于本发明的抗体或其结合片段将以比非靶蛋白的亲和力至少高2倍,优选至少高10倍,更优选至少高20倍,最优选至少高100倍的亲和力结合至靶蛋白。如本文所用,抗体被描述成特异性结合至包含给定氨基酸序列的多肽,例如成熟的人PD-1或人PD-L1分子的氨基酸序列、或成熟的人CTLA-4分子的氨基酸序列,如果它结合包含该序列的多肽但不结合缺乏该序列的蛋白质。
“嵌合抗体”意指一种抗体,以及这样的抗体的片段,只要它们表现出所需的生物活性,其中一部分重链和/或轻链与来源于特定物种(例如人)或属于特定抗体类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源,而所述一条或多条链的其余部分与来源于另一物种(例如,小鼠)或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源。
“人抗体”意指仅包含人免疫球蛋白序列的抗体。如果在小鼠、小鼠细胞或衍生自小鼠细胞的杂交瘤中产生,人抗体可能含有鼠源碳水化合物链。类似地,“小鼠抗体”或“大鼠抗体”分别指仅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗体。
“人源化抗体”意指含有来自非人(例如鼠)抗体以及人抗体的序列的抗体形式。这样的抗体含有衍生自非人免疫球蛋白的最小序列。通常,人源化抗体将包含基本上所有的至少一个、通常是两个可变结构域,其中所有或基本上所有的高变环对应于非人免疫球蛋白的那些,并且所有或基本上所有的FR区是人免疫球蛋白序列的那些。所述人源化抗体任选地还包含至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fc),通常是人免疫球蛋白的恒定区。当需要区分人源化抗体与亲本啮齿动物抗体时,将前缀“hum”、“hu”或“h”添加到抗体克隆命名中。啮齿动物抗体的所述人源化形式通常包含与亲本啮齿动物抗体的相同CDR序列,尽管可包含某些氨基酸置换以增加亲和力、增加人源化抗体的稳定性,或出于其他原因。
“抗CTLA-4抗体”意指抗体或其抗原结合片段,其结合至人CTLA-4以破坏CTLA-4的与人B7受体的相互作用。与B7结合后,CTLA4可抑制小鼠和人T细胞的激活,对T细胞的激活起负调节作用。如本文所用,除非特别说明,否则所述B7意指B7-1和/或B7-2;它们的特定蛋白质序列意指本领域已知的序列。可以参考文献或GenBank中公开的序列,例如B7-1(CD80,NCBI Gene ID:941)、B7-2(CD86,NCBI Gene ID:942)。
术语“癌症”、“癌性”或“恶性”意指或描述哺乳动物中通常以不受调节的细胞生长为特征的生理状况。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、白血病、胚细胞瘤和肉瘤。这样的癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌、骨髓瘤、小细胞肺癌、非小型细胞肺癌、神经胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、胃肠(道)癌症、肾癌、卵巢癌、肝癌、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、结直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、软骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、多形性成胶质细胞瘤、宫颈癌、脑癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌和头颈癌。可根据本发明治疗的特别优选的癌症包括那些以测试组织样品中PD-L1和PD-L2之一或两者的表达升高为特征的癌症。
“生物治疗剂”意指生物分子,例如抗体或融合蛋白,其阻断支持肿瘤维持和/或生长或抑制抗肿瘤免疫应答的任何生物通路中的配体/受体信号传导。
除非另有说明,否则“一个或多个CDR”表示使用Kabat编号系统定义的免疫球蛋白可变区中的互补决定区。
“化学治疗剂”是可用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的类别包括但不限于:烷化剂、抗代谢物、激酶抑制剂、纺锤体毒素植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、光敏剂、抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、抗孕酮、雌激素受体下调剂(ERD)、雌激素受体拮抗剂、促黄体(leutinizing)激素释放激素激动剂、抗雄性激素、芳香酶抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、抑制与异常细胞增殖或肿瘤生长有关的基因表达的反义寡核苷酸。可用于本发明治疗方法的化学治疗剂包括细胞抑制剂和/或细胞毒性药剂。
“Chothia”意指Al-Lazikani等,JMB 273:927-948(1997)中描述的抗体编号系统。
“保守修饰的变体”或“保守置换”意指用具有相似特征的其他氨基酸(例如电荷、侧链大小、疏水性/亲水性、骨架构象和刚性等)置换蛋白质中的氨基酸,使得可以经常进行变化而不改变蛋白质的生物活性或其他期望特性,例如抗原亲和力和/或特异性。本领域技术人员认识到,通常,多肽的非必需区域中的单个氨基酸置换基本上不改变生物活性(参见,例如,Watson等(1987)Molecular Biology of the Gene,The Benjamin/CummingsPub.Co.,p.224(4th Ed.))。此外,结构上或功能上相似的氨基酸的置换不太可能破坏生物活性。示例性的保守置换如表1所示。
表1.示例性保守氨基酸置换
原始残基 | 保守置换 |
Ala(A) | Gly;Ser |
Arg(R) | Lys;His |
Asn(N) | Gln;His |
Asp(D) | Glu;Asn |
Cys(C) | Ser;Ala |
Gln(Q) | Asn |
Glu(E) | Asp;Gln |
Gly(G) | Ala |
His(H) | Asn;Gln |
Ile(I) | Leu;Val |
Leu(L) | Ile;Val |
Lys(K) | Arg;His |
Met(M) | Leu;Ile;Tyr |
Phe(F) | Tyr;Met;Leu |
Pro(P) | Ala |
Ser(S) | Thr |
Thr(T) | Ser |
Trp(W) | Tyr;Phe |
Tyr(Y) | Trp;Phe |
Val(V) | Ile;Leu |
如整个说明书和权利要求书中所用,“基本上由……组成(consists essentiallyof/consist essentially of/consisting essentially of)”表示包括任何列举的元素或元素组,以及任选地包括其他元素,所述其他元素具有与所列举的元素相似或不同的性质,不会实质上改变特定剂量方案、方法或组合物的基本或新的性质。作为非限制性实例,基本上由所列举的氨基酸酸序列组成的PD-1的拮抗剂还可以包含一个或多个氨基酸,包含一个或多个氨基酸残基的置换,其不会实质上影响结合化合物的性质。
除非上下文因明确的语言或必要的含义而另外要求,否则“包含(comprising/comprise/comprises/comprised of)”在整个说明书和权利要求中以包含的含义使用,即,指定所述特征的存在但不排除存在或增加可以实质上增强本发明的任何实施方式的操作或实用性的其他特征。
“诊断性抗PD-L单克隆抗体”意指特异性结合至在某些哺乳动物细胞的表面上表达的所指定的PD-L(PD-L1或PDL2)的成熟形式的mAb。成熟的PD-L缺乏前分泌前导序列,也称为前导肽。术语“PD-L”和“成熟PD-L”在本文中可互换使用,并且应理解为表示相同的分子,除非另有说明或从上下文中显而易见。
如本文所用,诊断性抗人PD-L1 mAb或抗hPD-L1 mAb意指特异性结合至成熟人PD-L1的单克隆抗体。成熟的人PD-L1分子由以下序列的第19至290位氨基酸组成:
MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET(SEQ IDNO:25)。
用于免疫组织化学(IHC)检测福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的肿瘤组织切片中PD-L1表达的诊断性mAb的诊断性抗人PD-L1mAb的具体实例是抗体20C3和抗体22C3,其描述于WO2014/100079中。这些抗体包含下表2中所示的轻链和重链可变区氨基酸序列:
已报道可用于IHC检测FFPE组织切片中PD-L1表达的另一抗人PD-L1 mAb(Chen,B.J.等,Clin Cancer Res 19:3462-3473(2013))是兔抗人PD-L1 mAb,可从SinoBiological,Inc.(北京,中国;目录号10084-R015)公开获得。
如本文所用,“框架区”或“FR”意指除CDR区之外的免疫球蛋白可变区。
“分离的抗体”和“分离的抗体片段”意指纯化状态并且在这种情况下意味着命名的分子基本上不含其他生物分子,例如核酸、蛋白质、脂质、碳水化合物或其他材料,例如细胞碎片和生长培养基。通常,术语“分离的”无意指代完全不存在这样的物质或不存在水、缓冲液或盐,除非它们以基本上干扰本文所述的结合化合物的实验或治疗性用途的量存在。
如本文所用,“Kabat”意指由Elvin A.Kabat((1991)Sequences of Proteins ofImmunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,Md.)开创的免疫球蛋白比对和编号系统。
如本文所用,“单克隆抗体”或“mAb”或“Mab”意指基本上同质的抗体群,即,群体所包含的抗体分子的氨基酸序列相同,除了可能少量存在的天然发生的突变。相反,常规(多克隆)抗体制剂通常包含在其可变结构域(特别是通常对不同表位具有特异性的CDR)中具有不同氨基酸序列的多种不同抗体。修饰语“单克隆”表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得的,并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如,根据本发明使用的单克隆抗体可以通过Kohler等(1975)Nature 256:495中首次描述的杂交瘤方法制备,或可以通过重组DNA方法制备(参见,例如,美国专利号4,816,567)。例如,还可以使用Clackson等(1991)Nature 352:624-628和Marks等(1991)J.Mol.Biol.222:581-597中描述的技术从噬菌体抗体文库中分离“单克隆抗体”。还参见Presta(2005)J.AllergyClin.Immunol.116:731。
“PD-1拮抗剂”意指阻断癌细胞上表达的PD-L1与免疫细胞(T细胞、B细胞或NKT细胞)上表达的PD-1结合、并且优选地还阻断在癌细胞上表达的PD-L2与免疫细胞上表达的PD-1结合的任何化合物或生物分子。PD-1及其配体的替代名称或同义词包括:用于PD-1的PDCD1、PD1、CD279和SLEB2;用于PD-L1的PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H;和用于PD-L2的PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273。在本发明的用于治疗人类个体的任何治疗方法、药物和用途中,PD-1拮抗剂阻断人PD-L1与人PD-1的结合,并且优选地阻断人PD-L1和PD-L2与人PD-1的结合。人PD-1的氨基酸序列可以在NCBI基因座号NP_005009中找到。人PD-L1和PD-L2氨基酸序列可分别在NCBI基因座号NP_054862和NP_079515中找到。
在本发明的任何的治疗方法、组合物和用途中有用的PD-1拮抗剂包括“抗PD-1抗体”和“抗PD-L1抗体”,两者均包括单克隆抗体(单抗)或其抗原结合片段,其分别特异性地结合至人PD-1和人PD-L1。抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体可以是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体,并且可以包括人恒定区。在一些实施方式中,人恒定区选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定区,并且在优选的实施方式中,人恒定区是IgG1或IgG4恒定区。在一些实施方式中,抗原结合片段选自Fab、Fab'-SH,F(ab')2、scFv和Fv片段。
如本文所用,“PD-L1”或“PD-L2”表达意指细胞表面上指定的PD-L蛋白或细胞或组织内指定的PD-L mRNA的任何可检测水平的表达。可以在肿瘤组织切片的IHC测定或通过流式细胞术用诊断性PD-L抗体检测PD-L蛋白表达。或者,可以通过PET成像,使用特异性结合期望的PD-L靶标的结合剂(例如,抗体片段、亲和体等),例如PD-L1或PD-L2,检测肿瘤细胞的PD-L蛋白质表达。用于检测和测量PD-L mRNA表达的技术包括RT-PCR和实时定量RT-PCR。
已经描述了几种用于在肿瘤组织切片的IHC测定中定量PD-L1蛋白表达的方法。参见,例如,Thompson等,PNAS 101(49):17174-17179(2004);Thompson等,Cancer Res.66:3381-3385(2006);Gadiot等,Cancer 117:2192-2201(2011);Taube等,Sci Transl Med 4,127ra37(2012);和Toplian等,New Eng.J Med.366(26):2443-2454(2012)。
一种方法采用PD-L1表达的阳性或阴性的简单二元终点,阳性结果以显示细胞表面膜染色的组织学证据的肿瘤细胞的百分比来定义。被视为PD-L1表达阳性的肿瘤组织切片至少是总肿瘤细胞的1%,优选地是5%。
在另一种方法中,肿瘤组织切片中PD-L1的表达在肿瘤细胞以及浸润性免疫细胞(主要包含淋巴细胞)中定量。显示膜染色的肿瘤细胞和浸润性免疫细胞的百分比分别定量为<5%、5至9%,然后以10%增量至100%。对于肿瘤细胞,如果评分<5%评分,则PD-L1的表达被视为阴性,如果评分≥5%则视之为阳性。免疫浸润中PD-L1的表达报告为半定量测量值,称为经调整的炎症评分(AIS),它是通过将膜染色细胞的百分比乘以浸润强度来确定的,所述浸润强度分级为无(0)、轻度(评分为1,罕见淋巴细胞)、中度(评分为2,由淋巴组织细胞聚集的肿瘤局灶性浸润)或严重(评分为3,弥漫性浸润)。如果AIS≥5,则肿瘤组织切片被视为通过免疫浸润的PD-L1表达呈阳性。
已用诊断PD-L1抗体通过IHC染色的来自肿瘤的组织切片也可以通过使用评分方法评估组织切片中肿瘤细胞和浸润免疫细胞两者中PD-L1的表达来评分PD-L1。参见WO2014/165422。PD-L1评分方法包括检查组织切片中各个肿瘤巢的染色情况,并且将修改的H评分(MHS)和修改的比例评分(MPS)中的一个或两个分配给组织切片。为分配MHS,在所有检查的肿瘤巢中估算所有活肿瘤细胞和染色的单核炎性细胞的四个单独的百分比:(a)没有染色的细胞(强度=0),(b)弱染色(强度=1+),(c)中度染色(强度=2+)和(d)强染色(强度=3+)。细胞必须具有至少部分膜染色才被包括在弱、中度或强染色百分比中。然后将估算的百分比(其总和为100%)输入1×(弱染色细胞的百分比)+2×(中度染色细胞的百分比)+3×(强染色细胞的百分比)的公式中,并且结果作为MHS分配给所述组织切片。通过在所有检查的肿瘤巢中估算所有活肿瘤细胞和染色的单核炎性细胞中具有任何强度的至少部分膜染色的细胞的百分比来分配MPS,并且将得到的百分比作为MPS指定给组织切片。在一些实施方式中,如果MHS或MPS是阳性,则将肿瘤指定为PD-L1表达呈阳性。
可以将PD-L mRNA表达的水平与经常用于定量RT-PCR的一种或多种参照基因的mRNA表达水平进行比较,例如泛素蛋白C。
在一些实施方式中,通过恶性细胞和/或通过肿瘤内浸润免疫细胞的PD-L1表达(蛋白质和/或mRNA)的水平基于与通过适当对照的PD-L1表达(蛋白质和/或mRNA)的水平的比较确定为“过表达”或“提高的”。例如,对照PD-L1蛋白或mRNA表达水平可以是在相同类型的非恶性细胞中或在来自匹配的正常组织的切片中定量的水平。在一些优选的实施方式中,如果肿瘤样品中的PD-L1蛋白(和/或PD-L1 mRNA)比对照样品中高至少10%、20%或30%,则确定所述肿瘤样品中的PD-L1表达升高。
“持续响应”意指在用本文所述的治疗剂或组合疗法的治疗停止后的持续治疗效果。在一些实施方式中,持续响应的持续时间至少与治疗持续时间相同,或者比治疗持续时间长至少1.5、2.0、2.5或3倍。
“组织切片”意指组织样品的单个部分或片,例如,从正常组织或肿瘤的样品切下的组织薄切片。
“肿瘤”在用于被诊断患有或疑似患有的受试者时意指任何大小的恶性或潜在恶性肿瘤或组织块,并且包括原发性肿瘤和继发性肿瘤。实体瘤是通常不包含囊肿或液体区域的组织异常生长或团块。不同类型的实体瘤以形成它们的细胞类型命名。实体瘤的实例是肉瘤、癌和淋巴瘤。白血病(血液癌症)通常不形成实体瘤(National Cancer Institute,Dictionary of Cancer Terms)。
“肿瘤负担”(tumor burden),也称为“肿瘤负荷”(/tumor load)意指分布在全身的肿瘤物质的总量。肿瘤负担意指在整个身体(包括淋巴结和骨髓)中的癌细胞的总数量或肿瘤的总大小。肿瘤负担可以通过本领域已知的多种方法确定,例如通过在从受试者移除时测量肿瘤的尺寸,例如使用卡尺,或者在体内使用成像技术测量,例如,超声、骨扫描、计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描。
术语“肿瘤大小”意指肿瘤的总大小,其可以通过肿瘤的长度和宽度来测量。肿瘤大小可通过本领域已知的多种方法确定,例如通过在从受试者移除时测量肿瘤的尺寸,例如使用卡尺,或者在体内使用成像技术测量,例如,骨扫描、超声、CT或MRI扫描。
如本文所用,“可变区”或“V区”意指在不同抗体之间的序列可变的IgG链的区段。它延伸至轻链中的Kabat残基109和重链中的113。
II.可用于本发明的PD-1拮抗剂、抗体和抗原结合片段,以及CTLA4抗体和抗原结
合片段
结合至人PD-1并且在本发明的治疗方法、组合物、试剂盒和用途中有用的mAb的实例描述于美国专利申请US 7521051、US 8008449和US 8354509中。在本发明的治疗方法、组合物、试剂盒和用途中作为PD-1拮抗剂的特异性抗人PD-1 mAb包括:派姆单抗(以前称为MK-3475、SCH 900475和lambrolizumab),具有如WHO Drug Information,Vol.27,No.2,pages 161-162(2013)中所述的结构并且其包含图6中所示的重链和轻链氨基酸序列的人源化的IgG4 mAb,纳武单抗(BMS-936558),具有如WHO Drug Information,Vol.27,No.1,pages 68-69(2013)中所述的结构并且其包含图7中所示的重链和轻链氨基酸序列的人IgG4 mAb;pidilizumab(CT-011,也称为hBAT或hBAT-1);和人源化抗体h409A11、h409A16和h409A17,其描述于WO2008/156712中。
结合人PD-L1并且在本发明的治疗方法、组合物、试剂盒和用途中有用的mAb的实例描述于WO2013/019906、WO2010/077634A1和US8383796中。在本发明的治疗方法、药物和用途中用作PD-1拮抗剂的特异性抗人PD-L1 mAb包括TECENTRIQTM(阿特珠单抗,Genentech,San Francisco,CA,USA,以前称为MPDL3280A)、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C和分别包含WO2013/019906的SEQ ID NO:24和SEQ ID NO:21的重链和轻链可变区的抗体。
在本发明的任何治疗方法、组合物、试剂盒和用途中有用的其他PD-1拮抗剂包括特异性结合PD-1或PD-L1的免疫粘附素,优选地特异性结合人PD-1或人PD-L1,例如,融合蛋白,其含有与恒定区(例如免疫球蛋白分子的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分。特异性结合PD-1的免疫粘附分子的实例描述于WO2010/027827和WO2011/066342中。在本发明的治疗方法、药物和用途中用作PD-1拮抗剂的特异性融合蛋白包括AMP-224(也称为B7-DCIg),其是PD-L2-FC融合蛋白并且结合至人PD-1。
在本发明的治疗方法、组合物和用途的一些实施方式中,PD-1拮抗剂是单克隆抗体或其抗原结合片段,其包含:(a)包含如SEQ ID NO:1、2和3所示氨基酸序列的轻链CDR和包含如SEQ ID NO:4、5和6所示氨基酸序列的重链CDR;或(b)包含如SEQ ID NO:7、8和9所示氨基酸序列的轻链CDR和包含如SEQ ID NO:10、11和12所示氨基酸序列的重链CDR。
在本发明的治疗方法、组合物和用途的进一步实施方式中,PD-1拮抗剂是单克隆抗体或其抗原结合片段,其包含:(a)包含如SEQ ID NO:31、32和33所示氨基酸序列的轻链CDR和包含如SEQ ID NO:28、29和30所示氨基酸序列的重链CDR。
在本发明的治疗方法、组合物和用途的其他实施方式中,PD-1拮抗剂是单克隆抗体或其抗原结合片段,其特异性结合至人PD-1并且包含(a)包含如SEQ ID NO:13所示氨基酸序列或其变体的重链可变区,和(b)包含如SEQ ID NO:15所示氨基酸序列或其变体;如SEQ ID NO:16所示氨基酸序列或其变体;如SEQ ID NO:17所示氨基酸序列或其变体的轻链可变区。在本发明的治疗方法、组合物和用途的另外的实施方式中,PD-1拮抗剂是单克隆抗体或其抗原结合片段,其特异性结合至人PD-1并且包含(a)包含如SEQ ID NO:26所示氨基酸序列或其变体的重链可变区,和(b)包含如SEQ ID NO:27所示氨基酸序列或其变体的轻链可变区。
重链可变区序列的变体与参考序列相同,除了在框架区(即在CDR以外)中具有至多17个保守氨基酸置换,并且优选地在框架区中具有少于10个、9个、8个、7个、6个或5个保守氨基酸置换。轻链可变区序列的变体与参考序列相同,除了在框架区(即CDR以外)具有至多5个保守氨基酸置换,并且优选在框架区中具有少于4个、3个或2个保守氨基酸置换。
在本发明的治疗方法、组合物、试剂盒和用途的另一实施方式中,PD-1拮抗剂是单克隆抗体,其特异性结合至人PD-1并且包含(a)包含如SEQ ID NO:14所示氨基酸序列或由其组成的重链和(b)包含如SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19或SEQ ID NO:20所示氨基酸序列或由其组成的轻链。
在本发明的治疗方法、组合物、试剂盒和用途的又一实施方式中,PD-1拮抗剂是单克隆抗体,其特异性结合至人PD-1并且包含(a)包含如SEQ ID NO:14所示氨基酸序列或由其组成的重链和(b)包含如SEQ ID NO:18所示氨基酸序列或由其组成的轻链。
在本发明的治疗方法、组合物、试剂盒和用途的其他实施方式中,PD-1拮抗剂是单克隆抗体,其特异性结合至人PD-1并且包含(a)包含如SEQ ID NO:23所示氨基酸序列或由其组成的重链和(b)包含如SEQ ID NO:24所示氨基酸序列或由其组成的轻链。
以下表3提供了用于本发明的治疗方法、组合物、试剂盒和用途的示例性抗PD-1mAb的氨基酸序列的列表。所述序列提供于图1至5中。
在本发明的治疗方法、组合物、试剂盒和用途的一个实施方式中,抗CTLA-4抗体是人单克隆抗体10D1,现在被称为伊匹单抗并且作为YervoyTM上市,其公开于美国专利号6,984,720和WHO Drug Information 19(4):61(2005)。在另一个实施方式中,抗CTLA-4抗体是曲美木单抗,也称为CP-675,206,其是IgG2单克隆抗体,其描述于美国专利申请公开号2012/263677或PCT国际申请公开号WO2012/122444或2007/113648 A2中。
在本发明的治疗方法、组合物和用途的进一步实施方式中,抗CTLA4抗体或其抗原结合片段包含:(a)包含如SEQ ID NO:88、89和90所示氨基酸序列的轻链CDR和包含如SEQID NO:85、86和87所示氨基酸序列的重链CDR。
在本发明的治疗方法、组合物和用途的其他实施方式中,抗CTLA4抗体是单克隆抗体或其抗原结合片段,其结合至人CTLA4并且包含(a)包含如SEQ ID NO:91所示氨基酸的重链可变区和(b)包含如SEQ ID NO:92所示氨基酸序列的轻链可变区。
在本发明的治疗方法、组合物、试剂盒和用途的一个实施方式中,抗CTLA-4抗体是单克隆抗体,其包含具有如SEQ ID NO:83所示氨基酸序列的重链和包含如SEQ ID NO:84所示氨基酸序列的轻链。在一些实施方式中,CTLA4抗体是SEQ ID NO:83和/或SEQ ID NO:84的抗原结合片段,其中抗原结合片段特异性结合至CTLA4。
在本发明的治疗方法、组合物、试剂盒和用途的一个实施方式中,抗CTLA-4抗体是任何的抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段,其公开于国际申请公开号WO 2016/015675 A1。在一个实施方式中,抗CTLA4抗体是单克隆抗体,其包含以下CDR:
CDRH1,其包含氨基酸序列GFTFSDNW(SEQ ID NO:34)
CDRH2,其包含氨基酸序列IRNKPYNYET(SEQ ID NO:35)
CDRH3,其包含氨基酸序列TAQFAY(SEQ ID NO:36)
和/或
CDRL1,其包含氨基酸序列ENIYGG(SEQ ID NO:37)
CDRL2,其包含氨基酸序列GAT(SEQ ID NO:38)
CDRL3,其包含选自以下的氨基酸序列:QNVLRSPFT(SEQ ID NO:39);QNVLSRHPG(SEQ ID NO:40);或QNVLSSRPG(SEQ ID NO:41)
在本发明的治疗方法、组合物、试剂盒和用途的一个实施方式中,抗CTLA-4抗体是8D2/8D2(RE)或其变体、8D2H1L1或其变体、8D2H2L2或其变体、8D3H3L3或其变体、8D2H2L15或其变体、或8D2H2L17或其变体。
在本发明的治疗方法、组合物、试剂盒和用途的另一实施方式中,抗CTLA-4抗体是8D2/8D2(RE)的变体、8D2H1L1的变体、8D2H2L2的变体、8D2H2L15的变体或8D2H2L17的变体,其中VH链氨基酸序列的第18位处的甲硫氨酸(Met)独立地被选自以下的氨基酸置换:亮氨酸(Leu)、缬氨酸(Val)、异亮氨酸(Ile)或丙氨酸(Ala)。在本发明的实施方式中,抗CTLA-4抗体是如上表中所示的8D2/8D2(RE)变体1、8D2H1L1变体1、8D2H2L2变体1、8D2H2L15变体1或8D2H2L17变体1。在另一个实施方式中,8D2/8D2(RE)、8D2H1L1、8D2H2L2、8D2H2L15和8D2H2L17的变体具有VH链,其包含如SEQ ID NO:93、94、95、96、97、98、99、100、101和102中任何一个所示的氨基酸序列。
在本发明的治疗方法、组合物、试剂盒和用途的另一个实施方式中,抗CTLA-4抗体是任何的抗CTLA4抗体或其抗原结合片段,其描述于国际申请公开号WO 2018/035710 A1(发布于2018年3月1日)。在一个实施方式中,抗CTLA4抗体是小鼠抗体4G10,其包含以下VH链和VL链氨基酸序列,以及该抗体的人源化形式。
在本发明的治疗方法、组合物、试剂盒和用途的另一个实施方式中,抗CTLA-4抗体是单克隆抗体,其包含下列CDR:
CDRH1,其包含选自GYSFTGYT(SEQ ID NO:56)或GYTX1 N(SEQ ID NO:57)的氨基酸序列,其中X1是M、V、L、I、G、A、S、T。
CDRH2,其包含选自INPYNX1IX2(SEQ ID NO:58)的氨基酸序列,其中X1是N、D或E,X2是T、D、E、G或A;或者选自LINPYNX1IX2NYX3QKFX4G(SEQ ID NO:59)的氨基酸序列,其中X1是N、D;X2是T、D、E、G或A;X3是A或N;和X4是Q或M。
CDRH3,其包含选自LDYRSY(SEQ ID NO:60)或ARLDYRSY(SEQ ID NO:61)的氨基酸序列。
和/或
CDRL1,其包含选自TGAVTTSNF(SEQ ID NO:62)或GSSTGAVTTSNFX1N(SEQ ID NO:63)的氨基酸序列,其中X1是P或A;
CDRL2,其包含选自GTN或GTNNX1AX2(SEQ ID NO:64)的氨基酸序列,其中X1是K、R或除M或C以外的任何氨基酸;X2是S或P;
CDRL3,其包含选自ALX1YSNHX2(SEQ ID NO:65)的氨基酸序列,其中X1是W或除M或C以外的任何氨基酸,和X2是W或除M或C外的任何氨基酸;或者选自ALX1YSNHX2V(SEQ ID NO:66)的氨基酸序列,其中X1是W或除M或C以外的任何氨基酸,和X2是W或除M或C外的任何氨基酸。
在另一个实施方式中,4G10抗体的人源化VH序列包含任何以下VH序列:
在本发明的治疗方法、组合物、试剂盒和用途的其他实施方式中,4G10抗体的人源化VL序列包含任何以下VL序列:
在一些实施方式中,抗CTLA4抗体是4G10H1L1、4G10H3L3、4G10H3L3和4G10H5L3,各自描述如下。
在本发明的治疗方法、组合物、试剂盒和用途的另一个实施方式中,抗CTLA-4抗体是抗体或其抗原结合片段,其与伊匹单抗、曲美木单抗或任何上述抗体(包括8D2/8D2(RE)或其变体、8D2H1L1或其变体、8D2H2L2或其变体、8D3H3L3或其变体、8D2H2L15或其变体、8D2H2L17或其变体、4G10H1L1或其变体、4G10H3L3或其变体、4G10H3L3或其变体和4G10H5L3或其变体)交叉竞争以结合人CTLA-4、或结合至人CTLA-4的相同的表位区域。
III.本发明的方法和用途
本发明提供一种治疗人类患者的癌症的方法,其包括施用:(a)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;或(b)2mg/kg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗CTLA4抗体或其抗原结合片段,其中所述抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的量选自10mg、25mg、50mg和75mg,并且其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每三周施用一次,并且所述抗CTLA4抗体或其抗原结合片段每三周施用一次或每六周施用一次(方法1)。
在一个实施方式中,所述方法包括施用200mg抗PD-1抗体和10mg抗CTLA4抗体。
在另一个实施方式中,所述方法包括施用240mg抗PD-1抗体和10mg抗CTLA4抗体。
在其他的实施方式中,所述方法包括施用2mg/kg抗PD-1和10mg抗CTLA4抗体。
在一个实施方式中,所述方法包括施用200mg抗PD-1抗体和25mg抗CTLA4抗体。
在另一个实施方式中,所述方法包括施用240mg抗PD-1抗体和25mg抗CTLA4抗体。
在其他的实施方式中,所述方法包括施用2mg/kg抗PD-1和25mg抗CTLA4抗体。
在一个实施方式中,所述方法包括施用200mg抗PD-1抗体和50mg抗CTLA4抗体。
在另一个实施方式中,所述方法包括施用240mg抗PD-1抗体和50mg抗CTLA4抗体。
在其他的实施方式中,所述方法包括施用2mg/kg抗PD-1和50mg抗CTLA4抗体。
在一个实施方式中,所述方法包括施用200mg抗PD-1抗体和75mg抗CTLA4抗体。
在另一个实施方式中,所述方法包括施用240mg抗PD-1抗体和75mg抗CTLA4抗体。
在其他的实施方式中,所述方法包括施用2mg/kg抗PD-1和75mg抗CTLA4抗体。
还提供了如上所述用替代剂量治疗癌症的方法。在所述方法中,所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量为约150mg至约250mg、约175mg至约250mg、约200mg至约250mg、约150mg至约240mg、约175mg至约240mg、约200mg至约240mg。在一些实施方式中,所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量为150mg、175mg、200mg、225mg、240mg或250mg。
在上述任何方法的一个实施方式中,所述抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的剂量为10mg、25mg、50mg或75mg。
在上述任何方法的一些实施方式中,所述抗CTLA4抗体或其抗原结合片段每六周施用一次,持续24周或更短时间。
在上述任何方法的替代实施方式中,抗CTLA4抗体或其抗原结合片段每三周施用一次,持续24周或更短时间。
本文还提供了如任何上述实施方式中所述的方法,所述方法还包括在停止施用抗CTLA4抗体后继续每三周一次施用抗PD-1抗体。
本发明还提供了一种治疗人类患者的癌症的方法,其包括施用:(a)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和75mg或100mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;或(b)2mg/kg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和75mg或100mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段,其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每三周施用一次,并且所述抗CTLA4抗体或其抗原结合片段每十二周施用一次(方法2)。
方法2的一个实施方式包括施用200mg抗PD-1抗体和100mg抗CTLA4抗体。
另一个实施方式包括施用240mg抗PD-1抗体和100mg抗CTLA4抗体。
一个实施方式包括施用2mg/kg抗PD-1抗体和100mg抗CTLA4抗体。
在方法2的子实施方式中,所述抗CTLA抗体或其抗原结合片段每12周施用一次,持续48周或更短时间。
本文还提供了如上述任何实施方式中所述的方法,所述方法还包括在停止施用所述抗CTLA4抗体后继续每三周一次施用所述抗PD-1抗体。
在如上所述的本发明的任何方法(方法1或方法2)中,所述PD-1抗体或其抗原结合片段和所述CTLA4抗体或其抗原结合片段可以是如本文中具体实施方式第II部分“可用于本发明的PD-1拮抗剂、抗体和抗原结合片段,以及CTLA4抗体和抗原结合片段”中所描述的任何抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是派姆单抗或其抗原结合片段、纳武单抗或其抗原结合片段、或是与派姆单抗或纳武单抗交叉竞争以结合人PD-1的抗体。
在一些实施方式中,所述抗CTLA4抗体选自:
(a)伊匹单抗,
(b)曲美木单抗,
(c)8D2/8D2(RE)、8D2/8D2(RE)变体1或其其他变体,
(d)8D2H1L1、8D2H1L1变体1、或其其他变体,
(e)8D2H2L2、8D2H2L2变体1、或其其他变体,
(f)8D3H3L3或其变体,
(g)8D2H2L15、8D2H2L15变体1、或其其他变体,
(h)8D2H2L17、8D2H2L17变体1、或其其他变体,
(i)4G10H1L1,
(j)4G10H3L3,
(k)4G10H3L3,
(l)4G10H5L3,和
(m)与伊匹单抗或曲美木单抗交叉竞争以结合人CTLA-4的抗体;其中8D2/8D2(RE)变体、8D2H1L1变体、8D2H2L2变体、8D3H3L3变体、8D2H2L15变体和8D2H2L17变体的VH链氨基酸序列的第18位处的甲硫氨酸独立地被选自亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和丙氨酸的氨基酸置换。
在具体的实施方式中,所述抗CTLA4抗体是8D2/8D2(RE)、8D2/8D2(RE)变体1、或8D2/8D2(RE)的其他变体;8D2H1L1、8D2H1L1变体1、或8D2H1L1的其它变体;8D2H2L2、8D2H2L2变体1、或8D2H2L2的其他变体;8D3H3L3或其变体;8D2H2L15、8D2H2L15变体1、或8D2H2L15的其他变体;或8D2H2L17、8D2H2L17变体1、或8D2H2L17的其它变体。
在一些具体的实施方式中,所述抗CTLA4抗体是8D2/8D2(RE)的变体、8D2H1L1的变体、8D2H2L2的变体、8D2H2L15的变体、或8D2H2L17的变体,其中所述抗CTLA4抗体的VH序列的第18位处的氨基酸是异亮氨酸。在其他实施方式中,所述抗CTLA4抗体是8D2/8D2(RE)变体1、8D2H1L1变体1、8D2H2L2变体1、8D2H2L15变体1或8D2H2L17变体1。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA4抗体是伊匹单抗。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA4抗体是曲美木单抗。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA4抗体是8D2/8D2(RE)、8D2/8D2(RE)变体1或8D2/8D2(RE)的其他变体。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA4抗体是8D2H1L1、8D2H1L1变体1或8D2H1L1的其他变体。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA4抗体是8D2H2L2、8D2H2L2变体1或8D2H2L2的其他变体。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA4抗体是8D3H3L3或其变体。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA4抗体是8D2H2L15、8D2H2L15变体1或8D2H2L15的其他变体。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA4抗体是8D2H2L17、8D2H2L17变体1或8D2H2L17的其他变体。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA4抗体是4G10H1L1。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA4抗体是4G10H3L3。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA4抗体是4G10H4L3。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA4抗体是4G10H5L3。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA4抗体是与伊匹单抗或曲美木单抗交叉竞争以结合人CTLA-4的抗体。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA4抗体是伊匹单抗。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA4抗体是曲美木单抗。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA4抗体是8D2/8D2(RE)、8D2/8D2(RE)变体1或8D2/8D2(RE)的其他变体。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA4抗体是8D2H1L1变体1、或8D2H1L1的其他变体。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA4抗体是8D2H2L2、8D2H2L2变体1、或8D2H2L2其他的变体。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA4抗体是8D3H3L3或其变体。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA4抗体是8D2H2L15、8D2H2L15变体1、或8D2H2L15的其他变体。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA4抗体是8D2H2L17、8D2H2L17变体1、或8D2H2L17的其他变体。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA4抗体是4G10H1L1。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA4抗体是4G10H3L3。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA4抗体是4G10H4L3。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA4抗体是4G10H5L3。
在本发明方法的一些实施方式中,所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA4抗体是与伊匹单抗或曲美木单抗交叉竞争以结合人CTLA-4的抗体。
在本发明的任何方法中,所述癌症选自:黑色素瘤、肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、胃肠癌、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、淋巴瘤、肾癌、间皮瘤、卵巢癌、食道癌、肛门癌、胆道癌、结直肠癌、宫颈癌、甲状腺癌和唾液癌。
在一些实施方式中,肺癌是非小细胞肺癌。
在替代的实施方式中,肺癌是小细胞肺癌。
在一些实施方式中,淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。
在其他实施方式中,淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在特定的实施方式中,淋巴瘤是纵隔的大B细胞淋巴瘤。
在一些实施方式中,乳腺癌是三阴性乳腺癌。
在其他的实施方式中,乳腺癌是ER+/HER2-乳腺癌。
在一些实施方式中,膀胱癌是尿路上皮癌。
在一些实施方式中,头颈癌是鼻咽癌。在一些实施方式中,癌症是甲状腺癌。在其它实施方式中,癌症是唾液癌。
在一些实施方式中,癌症是具有高水平微卫星不稳定性(MSI-H)的转移性结直肠癌。
在一些实施方式中,癌症选自:黑色素瘤、非小细胞肺癌、复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、食道癌、胃癌和肝细胞癌。
在上述治疗方法的其他实施方式中,癌症是血红素恶性肿瘤。在某些实施方式中,血红素恶性肿瘤是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、EBV阳性DLBCL、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(HL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、多发性骨髓瘤(MM)、髓样细胞白血病-1蛋白质(Mcl-1)、骨髓增生异常综合症(MDS)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。
在本文任何方法的实施方式中,向受试者静脉内(IV)输注包含本文所述的任何PD-1拮抗剂的药物和包含任何抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的药物。
所述组合疗法还可包含一种或多种“另外的治疗剂”(如本文所用,“另外的治疗剂”意指相对于PD-1拮抗剂和抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的另外的药剂)。另外的治疗剂可以是,例如,除了抗PD-1抗体或抗CTLA4抗体以外的化学治疗剂、生物治疗剂(包括但不限于针对VEGF、EGFR、HER2/neu、VEGF受体、其他生长因子受体、CD20、CD40、CD-40L、OX-40、4-1BB和ICOS的抗体)、免疫原性因子(例如,减毒的癌细胞、肿瘤抗原、抗原呈递细胞例如用肿瘤衍生的抗原或核酸脉冲的树突状细胞、免疫刺激细胞因子(例如,IL-2、IFNα2、GM-CSF)和转染编码免疫刺激细胞因子(例如但不限于GM-CSF)的基因的细胞)。
如上所述,在本发明方法的一些实施方式中,方法还包括施用另外的治疗剂。在特定的实施方式中,另外的治疗剂是抗LAG3抗体或其抗原结合片段、抗GITR抗体或其抗原结合片段、抗TIGIT抗体或其抗原结合片段、抗CD27抗体或抗原结合片段。在一个实施方式中,另外的治疗剂是表达IL-12的新城疫病毒载体。在其他的实施方式中,另外的治疗剂是dinaciclib。
化学治疗剂的实例包括烷化剂,例如噻替哌和环磷酰胺;氨基磺酸盐,例如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan);氮杂环丙烷,如苯并二唑、卡波醌、meturedopa和uredopa;乙烯亚胺(ethylenimine)和methylamelamine,包括六甲蜜胺、三亚乙基三聚氰胺、三乙烯基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基胺;acetogenins(特别是布拉他辛和bullatacinone);喜树碱(包括合成类似物拓扑替康);抑素;callystatin;CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物);念珠藻素(cryptophycins)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8);多拉司他汀;duocarmycin(包括其合成类似物,KW-2189和CBI-TMI);五加素;水鬼蕉碱;sarcodictyin;软海绵素;氮芥,如苯丁酸氮芥、氯苯哒嗪、氯膦胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲洛磷胺、乌拉莫司汀;亚硝基脲类,如卡莫司汀、氯嘧菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、马来酰汀;抗生素如烯二炔抗生素(例如加利车霉素,特别是加利车霉素γ1I和加利车霉素参见例如Agnew,Chem.Int1.Ed.Eng1.,33:183-186(1994);dynemicin,包括dynemicin A;双膦酸盐,例如氯膦酸盐;拉霉素;以及新抑癌菌素生色团和相关的色蛋白二炔类抗生素生色团)、aclacinomysins、放线菌素、authramycin、重氮丝氨酸、仙人掌霉素、cactinomycin、carabicin、caminomycin、嗜癌菌素、色霉素、更生霉素、道诺霉素、地托比辛、6-重氮-5-氧-L-正亮氨酸、阿霉素(包括吗啉代阿霉素、cyanomorpholino-doxorubicin、2-pyrrolino-doxorubicin和deoxydoxororicicin)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素例如丝裂霉素C、药酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、派来霉素、potfiromycin、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链脲菌素、杀结核菌素、ubenimex、新制癌菌素、佐柔比星;抗代谢物例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙;嘌呤类似物例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫胺素、硫鸟嘌呤;嘧啶类似物例如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、多西氟尿苷、依那西班、氟尿苷;calusterone、dromostanolonepropionate、epitiostanol、mepitiostane、testolactone等雄性激素;抗肾上腺素例如氨基乙酰亚胺、米托坦、trilostane;叶酸补充剂例如氟喹啉酸;醋葡醛内酯;醛磷酰胺糖苷;氨基乙酰丙酸;恩尿嘧啶;安吖啶;bestrabucil;比生群;edatraxate;defofamine;美可辛;diaziquone;elformithine;醋酸乙烯酯;埃博霉素;etoglucid;硝酸镓;羟基脲;香菇多糖;氯尼达明;美登素类、如美登素和安沙霉素;mitoguazone;米itoxantrone;mopidamol;nitracrine;喷司他丁;phenamet;吡柔比星;洛索;鬼臼毒素;2-ethylhydrazide;甲基苄肼;razoxane;根霉素;sizofuran;螺环锗;tenuazonic acid;三亚胺;2,2’,2”-三氯三乙胺;trichoth ecenes(尤其是T-2毒素、verracurin A、roridin A和anguidine);氨基甲酸乙酯;长春地辛;达卡巴嗪;甘露醇氮芥;二溴甘露醇;卫矛醇;哌泊溴烷;gacytosine;阿拉伯糖苷(“Ara-C”);环磷酰胺;塞替派;紫杉烷类例如紫杉醇和多西紫杉醇;苯丁酸氮芥;吉西他滨;6-硫鸟嘌呤;巯基嘌呤;甲氨蝶呤;铂类似物例如顺铂和卡铂;长春碱;铂;依托泊苷(VP-16);异环磷酰胺;米托蒽醌;长春新碱;长春瑞滨;减瘤;替尼泊苷;依达曲沙;柔红霉素;氨基;希罗达;伊班膦酸钠;CPT-11;拓扑异构酶抑制剂RFS 2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);类维生素A、如维甲酸;卡培他滨;和任何上述的药学上可接受的盐、酸或衍生物。还包括用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂,例如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM),包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基三苯氧胺、曲奥西芬、keoxifene、LY117018、奥那司酮和toremifene(法乐通);抑制酶芳香酶的芳香酶抑制剂,其调节肾上腺中的雌激素产生,例如,4(5)-咪唑、氨基乙酰亚胺、醋酸甲地孕酮、依西美坦、福美坦、法倔唑、伏唑唑、来曲唑和阿那曲唑;和抗雄性激素例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林;以及任何上述的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
在包括施用另外的治疗剂(即除了PD-1拮抗剂和抗CTLA4抗体或其结合片段之外)的步骤的一些实施方式中,组合疗法中的另外的治疗剂可使用与当药剂作为单疗法用于治疗相同癌症时通常使用的相同的剂量方案(剂量、频率和治疗持续时间)施用。在其它实施方式中,患者接受组合疗法中相比于当另外的治疗剂作为单疗法使用时更低总量的另外治疗剂,例如,较小的剂量、较少频繁的剂量、和/或较短的治疗持续时间。
组合疗法中另外的治疗剂可以口服或肠胃外施用,包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠、局部和经皮施用途径。例如,组合治疗可包含抗PD-1抗体或其抗原结合片段,以及抗CTLA抗体或其抗原结合片段,其两者均可以静脉内施用,以及化学治疗剂,其可以是口服施用。
可以在手术之前或之后使用本发明的组合疗法来移除肿瘤,并且可以在放射疗法之前、期间或之后使用。
在一些实施方式中,将本发明的组合疗法施用于之前未用生物治疗剂或化学治疗剂治疗的患者,即未治疗的患者。在其他的实施方式中,将组合疗法施用于在用生物治疗剂或化学治疗剂预先治疗后未能实现持续响应的患者,即已经历治疗。
本发明的组合疗法可用于治疗足够大以通过触诊或通过本领域熟知的成像技术(例如MRI、超声或CAT扫描)发现的肿瘤。在一些实施方式中,本发明的组合疗法被用于治疗具有至少约200mm3、300mm3、400mm3、500mm3、750mm3或至多1000mm3的尺寸的晚期肿瘤。
在一些实施方式中,将本发明的组合疗法施用于患有对PD-L1表达测试呈阳性的癌症的人类患者。在一些实施方式中,PD-L1表达使用诊断性抗人PD-L1抗体或抗原结合片段在对从患者移除的肿瘤样品的FFPE或冷冻组织切片进行的IHC测定中检测。患者的医生可订购诊断性测试,以在开始用PD-1拮抗剂和抗CTLA-4抗体进行治疗之前确定从患者移除肿瘤组织样品中的PD-L1表达,但可以想到的是,医生可以在治疗开始后的任何时间,例如在完成治疗周期之后订购第一次或随后的诊断测试。
选择另外的治疗剂的剂量可以包括依赖于几个因素,包括实体的血清或组织周转率、症状的水平、实体的免疫原性,和正治疗的个体中靶细胞、组织或器官的可接近性。另外的治疗剂的剂量应该是提供可接受水平的副作用的量。因此,每个另外的治疗剂(例如生物治疗或化学治疗剂)的剂量和给药频率将部分取决于特定的治疗剂、被治疗的癌症的严重程度,和病人的特征。可以获得选择适当抗体的剂量、细胞因子和小分子的指导。参见,例如,Wawrzynczak(1996)Antibody Therapy,Bios Scientific Pub.Ltd,Oxfordshire,UK;Kresina(ed.)(1991)Monoclonal Antibodies,Cytokines and Arthritis,MarcelDekker,New York,NY;Bach(ed.)(1993)Monoclonal Antibodies and Peptide Therapyin Autoimmune Diseases,Marcel Dekker,New York,NY;Baert等(2003)NewEngl.J.Med.348:601-608;Milgrom等(1999)New Engl.J.Med.341:1966-1973;Slamon等(2001)New Engl.J.Med.344:783-792;Beniaminovitz等(2000)New Engl.J.Med.342:613-619;Ghosh等(2003)New Engl.J.Med.348:24-32;Lipsky等(2000)New Engl.J.Med.343:1594-1602;Physicians'Desk Reference 2003(Physicians'Desk Reference,57th Ed);Medical Economics Company;ISBN:1563634457;57th edition(November 2002)。临床医生可以确定合适的剂量方案,例如,使用本领域已知或疑似的影响治疗或预期可影响治疗的参数或因素,并且将取决于例如患者的临床病史(例如,先前的治疗)、待治疗癌症的类型和阶段和对组合疗法中一种或多种治疗剂响应的生物标志物。
IV.组合物和试剂盒
本发明还涉及包含一种组合物,其包含PD-1拮抗剂(例如抗PD-1抗体或其抗原结合片段)的剂量和抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的的剂量,其中所述剂量选自:
(i)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和10mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(ii)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和25mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(iii)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和50mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(iv)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和75mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(v)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和100mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(vi)2mg/kg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和10mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(vii)2mg/kg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和25mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(viii)2mg/kg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和50mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(ix)2mg/kg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和75mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;和
(x)2mg/kg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和100mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段。
本发明还提供了一种组合物,其包含如上所述的PD-1拮抗剂和药学上可接受的赋形剂。当PD-1拮抗剂是生物治疗剂(例如mAb)时,可以使用常规细胞培养和回收/纯化技术在CHO细胞中产生拮抗剂。
在一个实施方式中,本发明提供了一种组合物,其包含抗PD-1抗体的剂量和抗CTLA4抗体的剂量,其中所述剂量选自:
(i)200mg抗PD-1抗体和10mg抗CTLA4抗体;
(ii)200mg抗PD-1抗体和25mg抗CTLA4抗体;
(iii)200mg抗PD-1抗体和50mg抗CTLA4抗体;
(iv)200mg抗PD-1抗体和75mg抗CTLA4抗体;和
(v)200mg抗PD-1抗体和100mg抗CTLA4抗体。
在本发明的组合物中,PD-1抗体或其抗原结合片段和抗CTLA4抗体或其抗原结合片段可以是本文所述的任何抗体和抗原结合片段,即如本发明的具体实施方式的第II部分“可用于本发明的PD-1拮抗剂、抗体和抗原结合片段”中所描述的。
在一些实施方式中,包含抗PD-1抗体作为PD-1拮抗剂的组合物可以作为液体制剂提供,或者通过在使用前用无菌注射用水重构冻干粉末来制备。WO2012/135408描述了包含派姆单抗的液体和冻干药物的制备,其适用于本发明。在一些优选的实施方式中,在含有约50mg的派姆单抗的玻璃小瓶中提供包含派姆单抗的药物。
在本文组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗、纳武单抗、或与派姆单抗或纳武单抗交叉竞争以结合人PD-1的抗体。
在一些实施方式中,抗CTLA4抗体是伊匹单抗。
在本发明的组合物的其他实施方式中,抗CTLA4抗体选自:
(a)伊匹单抗,
(b)曲美木单抗,
(c)8D2/8D2(RE)、8D2/8D2(RE)变体1、或其其他变体,
(d)8D2H1L1、或其其他变体,
(e)8D2H2L2、8D2H2L2、或其其他变体,
(f)8D3H3L3或其变体,
(g)8D2H2L15、8D2H2L15、或其其他变体,
(h)8D2H2L17、8D2H2L17、或其其他变体,
(i)4G10H1L1,
(j)4G10H3L3,
(k)4G10H4L3,
(l)4G10H5L3,和
(m)与伊匹单抗或曲美木单抗交叉竞争以结合人CTLA-4的抗体;
其中所述8D2/8D2(RE)变体、所述8D2H1L1变体、所述8D2H2L2变体、所述8D3H3L3变体、所述8D2H2L15变体和所述8D2H2L17变体的所述可变重链(VH)氨基酸序列的第18位处的甲硫氨酸独立地被选自亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和丙氨酸的氨基酸置换。
在本发明组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是伊匹单抗。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是曲美木单抗。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是8D2/8D2(RE)、8D2/8D2(RE)变体1、或8D2/8D2(RE)的其他变体。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是8D2H1L1、8D2H1L1变体1、或8D2H1L1的其他变体。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是8D2H2L2、8D2H2L2变体1、或8D2H2L2的其他变体。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是8D3H3L3或其变体。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是8D2H2L15、8D2H2L15变体1、或8D2H2L15的其他变体。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是8D2H2L17、8D2H2L17变体1、或8D2H2L17的其他变体。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是4G10H1L1。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是4G10H3L3。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是4G10H4L3。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是4G10H5L3。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是与伊匹单抗或曲美木单抗交叉竞争以结合人CTLA-4的抗体。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是伊匹单抗。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是曲美木单抗。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是8D2/8D2(RE)、8D2/8D2(RE)变体1、或8D2/8D2(RE)的其他变体。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是8D2H1L1、8D2H1L1变体1、或8D2H1L1的其他变体。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是8D2H2L2、8D2H2L2变体1、或8D2H2L2的其他变体。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是8D3H3L3或其变体。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是8D2H2L15、8D2H2L15变体1、或8D2H2L15的其他变体。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是8D2H2L17、8D2H2L17变体1、或8D2H2L17的其他变体。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是4G10H1L1。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是4G10H3L3。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是4G10H4L3。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是4G10H5L3。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是与伊匹单抗或曲美木单抗交叉竞争以结合人CTLA-4的抗体。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA-4抗体选自8D2/8D2(RE)、8D2/8D2(RE)变体1或8D2/8D2(RE)的其他变体;8D2H1L1、8D2H1L1变体1、或8D2H1L1的其他变体;8D2H2L2、8D2H2L2变体1或8D2H2L2的其他变体;8D3H3L3或其变体;8D2H2L15、8D2H2L15变体1、或8D2H2L15的其他变体;或8D2H2L17、8D2H2L17变体1或8D2H2L17的其他变体。
在本发明的组合物的其他实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是8D2/8D2(RE)变体1、8D2H1L1变体1、8D2H2L2变体1、8D2H2L15变体1、或8D2H2L17变体1。
本发明还涉及一种用于治疗患有癌症的患者的试剂盒,所述试剂盒包括:(a)抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量和抗CTLA4抗体或抗原结合片段的剂量,其选自:(i)200mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和10mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;(ii)200mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和25mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;(iii)200mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和50mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;(iv)200mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和75mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;和(v)200mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和100mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;和(b)在权利要求1-16中任一项所述的方法中使用所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段和所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段的说明书。
在本发明的任何试剂盒中,PD-1抗体或抗原结合片段和CTLA4抗体或抗原结合片段可以是本发明具体实施方式第II部分“可用于本发明的PD-1拮抗剂、抗体和抗原结合片段”中所描述的任何抗体或抗原结合片段。
在一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗、纳武单抗、或与派姆单抗或纳武单抗交叉竞争以结合人PD-1的抗体。
在一些实施方式中,抗CTLA4抗体选自:伊匹单抗、曲美木单抗、8D2/8D2(RE)、8D2/8D2(RE)变体1、或8D2/8D2(RE)的其他变体;8D2H1L1、8D2H1L1变体1、或8D2H1L1的其他变体;8D2H2L2、8D2H2L2、或8D2H2L2的其他变体、8D3H3L3或其变体;8D2H2L15、8D2H2L15变体1、或8D2H2L15的其他变体;8D2H2L17、8D2H2L17变体1、或8D2H2L17的其他变体、4G10H1L1、4G10H3L3、4G10H3L3、4G10H5L3、和与伊匹单抗或曲美木单抗交叉竞争以结合人CTLA-4的抗体,其中所述8D2/8D2(RE)变体、所述8D2H1L1变体、所述8D2H2L2变体、所述8D3H3L3变体、所述8D2H2L15变体和所述8D2H2L17变体的所述可变重链(VH)氨基酸序列的第18位处的甲硫氨酸独立地被选自亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和丙氨酸的氨基酸置换。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是伊匹单抗。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是曲美木单抗。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是8D2/8D2(RE)、8D2/8D2(RE)变体1、或8D2/8D2(RE)的其他变体。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是8D2H1L1、8D2H1L1变体1、或8D2H1L1的其他变体。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是8D2H2L2、8D2H2L2变体1、或8D2H2L2的其他变体。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是8D3H3L3或其变体。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是8D2H2L15、8D2H2L15变体1、或8D2H2L15的其他变体。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是8D2H2L17、8D2H2L17变体1、或8D2H2L17的其他变体。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是4G10H1L1。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是4G10H3L3。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是4G10H4L3。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是4G10H5L3。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是与伊匹单抗或曲美木单抗交叉竞争以结合人CTLA-4的抗体。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是伊匹单抗。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA4抗体是曲美木单抗。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是8D2/8D2(RE)、8D2/8D2(RE)变体1、或8D2/8D2(RE)的其他变体。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是8D2H1L1、8D2H1L1变体1、或8D2H1L1的其他变体。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA4抗体是8D2H2L2、8D2H2L2变体1、或8D2H2L2的其他变体。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是8D3H3L3或其变体。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是8D2H2L15、8D2H2L15变体1、或8D2H2L15的其他变体。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是8D2H2L17、8D2H2L17变体1、或8D2H2L17的其他变体。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是4G10H1L1。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是4G10H3L3。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是4G10H4L3。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是4G10H5L3。
在本发明的试剂盒的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA4抗体是与伊匹单抗或曲美木单抗交叉竞争以结合人CTLA-4的抗体。
在本发明的组合物的一些实施方式中,抗PD-1抗体是纳武单抗和抗CTLA-4抗体选自8D2/8D2(RE)、8D2/8D2(RE)变体1、或8D2/8D2(RE)的其他变体;8D2H1L1、8D2H1L1变体1、或8D2H1L1的其他变体;8D2H2L2、8D2H2L2变体1、或8D2H2L2的其他变体;8D3H3L3或其变体;8D2H2L15、8D2H2L15变体1、或8D2H2L15的其他变体;或是8D2H2L17、8D2H2L17变体1、或8D2H2L17的其他变体。
在本发明的组合物的其他实施方式中,抗PD-1抗体是派姆单抗和抗CTLA4抗体是8D2/8D2(RE)变体1、8D2H1L1变体1、8D2H2L2变体1、8D2H2L15变体1、或8D2H2L17变体1。
本发明的试剂盒可以提供在第一容器和第二容器中的抗PD-1和抗CTLA4抗体或其抗原结合片段和包装插入物。第一容器含有至少一个剂量的含有抗PD-1拮抗剂的药物,第二容器含有至少一个剂量的含有抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的药物和包装插入物或者标记,其包含使用药物治疗患有癌症的患者的说明书。第一容器和第二容器可以包含相同或不同的形状(例如,小瓶、注射器和瓶子)和/或材料(例如,塑料或玻璃)。试剂盒还可以包括可能在施用药物时有用的其他材料(例如稀释剂、过滤器、输液袋和线、针头和注射器)。在试剂盒的一些优选实施方式中,抗PD-1的拮抗剂是抗PD-1抗体并且说明书指出药物旨在治疗患有肿瘤的患者的用途,其中通过例如IHC测定肿瘤表达PD-L1。在一些实施方式中,肿瘤具有≥1%PD-L1的肿瘤比例评分(TPS)。在另一实施方式中,肿瘤具有>50%PD-L1的TPS。PD-L1 TPS是表达PD-L1的样品中肿瘤细胞的数量。在其他的实施方式中,肿瘤具有≥5%PD-L1、≥10PD-L1、≥15%PD-L1、≥20%PD-L1、≥25%PD-L1、≥30%PD-L1、≥35%PD-L1、≥40%PD-L1或≥45%PD-L1的TPS。
根据本文包含的指导,本发明的这些和其他方面,包括下面列出的示例性特定实施方式,将是显而易见的。
通用方法
分子生物学的标准方法描述于Maniatis(1982&1989 2nd Edition,2001 3rdEdition)Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,NY;Sambrook和Russell(2001)Molecular Cloning,3rd ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;Wu(1993)RecombinantDNA,Vol.217,Academic Press,San Diego,CA)。标准方法也出现于Ausbel,等(2001)Current Protocols in Molecular Biology,Vols.1-4,John Wiley and Sons,Inc.NewYork,NY,其描述了在细菌细胞中的克隆和DNA诱变(第1卷)、在哺乳动物细胞和酵母中的克隆(第2卷)、糖缀合物和蛋白质表达(第3卷)和生物信息学(第4卷)。
蛋白质纯化的方法(包括免疫沉淀、色谱、电泳、离心和结晶)描述于(Coligan,等(2000)Current Protocols in Protein Science,Vol.1,John Wiley and Sons,Inc.,NewYork)。描述了化学分析、化学修饰、翻译后修饰、融合蛋白的产生、蛋白质的糖基化(参见,例如,Coligan,等(2000)Current Protocols in Protein Science,Vol.2,John Wileyand Sons,Inc.,New York;Ausubel,等(2001)Current Protocols in MolecularBiology,Vol.3,John Wiley and Sons,Inc.,NY,NY,pp.16.0.5-16.22.17;Sigma-Aldrich,Co.(2001)Products for Life Science Research,St.Louis,MO;pp.45-89;Amersham Pharmacia Biotech(2001)BioDirectory,Piscataway,N.J.,pp.384-391)。描述了多克隆和单克隆抗体的产生、纯化和片段化(Coligan,等(2001)Current Protocols inImmunology,Vol.1,John Wiley and Sons,Inc.,New York;Harlow and Lane(1999)UsingAntibodies,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;Harlowand Lane,supra)。用于表征配体/受体相互作用的标准技术是可用的(参见,例如,Coligan,等(2001)Current Protocols in Immunology,Vol.4,John Wiley,Inc.,NewYork)。
可以制备单克隆、多克隆和人源化抗体(参见,例如,Sheperd和Dean(eds.)(2000)Monoclonal Antibodies,Oxford Univ.Press,New York,NY;Kontermann和Dubel(eds.)(2001)Antibody Engineering,Springer-Verlag,New York;Harlow和Lane(1988)Antibodies A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,ColdSpring Harbor,NY,pp.139-243;Carpenter,等(2000)J.Immunol.165:6205;He,等(1998)J.Immunol.160:1029;Tang等(1999)J.Biol.Chem.274:27371-27378;Baca等(1997)J.Biol.Chem.272:10678-10684;Chothia等(1989)Nature 342:877-883;Foote和Winter(1992)J.Mol.Biol.224:487-499;U.S.Pat.No.6,329,511)。
人源化的替代方案是使用展示于转基因小鼠中的噬菌体或人抗体文库上的人抗体文库(Vaughan等(1996)Nature Biotechnol.14:309-314;Barbas(1995)NatureMedicine 1:837-839;Mendez等(1997)Nature Genetics 15:146-156;Hoogenboom和Chames(2000)Immunol.Today 21:371-377;Barbas等(2001)Phage Display:A LaboratoryManual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York;Kay等(1996)Phage Display of Peptides and Proteins:A Laboratory Manual,AcademicPress,San Diego,CA;de Bruin等(1999)Nature Biotechnol.17:397-399)。
抗原的纯化不是产生抗体所必需的。可以用携带感兴趣抗原的细胞免疫动物。然后可以从免疫动物中分离脾细胞,脾细胞可以与骨髓瘤细胞系融合以产生杂交瘤(参见,例如,Meyaard等(1997)Immunity 7:283-290;Wright等(2000)Immunity 13:233-242;Preston等,supra;Kaithamana等(1999)J.Immunol.163:5157-5164)。
抗体可以缀合至例如小药物分子、酶、脂质体、聚乙二醇(PEG)。抗体可用于治疗剂、诊断剂、试剂盒或其他目的,并且包括偶联至例如染料、放射性同位素、酶或金属(例如胶体金)的抗体(参见,例如,Le Doussal等(1991)J.Immunol.146:169-175;Gibellini等(1998)J.Immunol.160:3891-3898;Hsing和Bishop(1999)J.Immunol.162:2804-2811;Everts等(2002)J.Immunol.168:883-889)。
流式细胞术的方法,包括荧光激活细胞分选术(FACS)是可用的(参见,例如,Owens,等(1994)Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice,JohnWiley and Sons,Hoboken,NJ;Givan(2001)Flow Cytometry,2nd ed.;Wiley-Liss,Hoboken,NJ;Shapiro(2003)Practical Flow Cytometry,John Wiley and Sons,Hoboken,NJ;Givan(2001)Flow Cytometry,2nd ed.;Wiley-Liss,Hoboken,NJ;Shapiro(2003)Practical Flow Cytometry,John Wiley and Sons,Hoboken,NJ)。适用于修饰核酸(包括核酸引物和探针、多肽和抗体)以用作例如诊断试剂的荧光试剂是可获得的(MolecularProbesy(2003)Catalogue,Molecular Probes,Inc.,Eugene,OR;Sigma-Aldrich(2003)Catalogue,St.Louis,MO)。
描述了免疫系统的标准组织学方法(参见,例如,Muller-Harmelink(ed.)(1986)Human Thymus:Histopathology and Pathology,Springer Verlag,New York,NY;Hiatt,等(2000)Color Atlas of Histology,Lippincott,Williams,and Wilkins,Phila,PA;Louis,等(2002)Basic Histology:Text and Atlas,McGraw-Hill,New York,NY)。用于确定例如抗原片段、前导序列、蛋白质折叠、功能结构域、糖基化位点和序列比对的软件包和数据库是可获得的(参见,例如,GenBank,Vector Suite(Informax,Inc,Bethesda,MD);GCG Wisconsin Package(Accelrys,Inc.,San Diego,CA);(TimeLogic Corp.,Crystal Bay,Nevada);Menne,等(2000)Bioinformatics 16:741-742;Menne,等(2000)Bioinformatics Applications Note 16:741-742;Wren,等(2002)Comput.Methods Programs Biomed.68:177-181;von Heijne(1983)Eur.J.Biochem.133:17-21;von Heijne(1986)Nucleic Acids Res.14:4683-4690)。
出于描述和公开可能与本发明结合使用的方法和材料的目的,本文中提及的所有出版物均通过引用并入本文。
已经参考附图描述了本发明的不同实施方式,应该理解,本发明不限于那些严格的实施方式,并且本领域技术人员可以在其中实现各种改变和修饰而不偏离如所附权利要求中限定的本发明的范围或精神。
实施例1
一项旨在表征黑色素瘤受试者中派姆单抗+伊匹单抗的组合的安全性、耐受性和初步功效的I/II期研究。
临床前研究已显示,伴随CTLA-4和PD-1阻断引起的响应率在MC38小鼠模型中高于任一单个药剂(Selby等Antitumor activity of concurrent blockade of immunecheckpoint molecules CTLA-4 and PD-1 in preclinical models.[Abstract 3061].2013 ASCO Annual Meeting,General Poster Session,Developmental Therapeutics-Immunotherapy;2013May 31-Jun 3.Chicago,IL,2013)。值得注意的是,虽然在实验结束时用抗CTLA-4或抗PD-1处理的小鼠没有不患病的,但是用不同剂量水平的组合处理的小鼠中有7-60%是无肿瘤的。
在患有MEL的受试者的1期试验中,IPI(抗CTLA-4)与纳武单抗(抗PD-1)组合导致响应率范围为21-53%。这些可能代表比纳武单抗单一疗法(Sznol等[Abstract 3734].European Society for Medical Oncology 2013 Annual Meeting;Sep 27-Oct 1,2013;Amsterdam,Netherlands;Topalian等[Abstract 3002].2013 ASCO Annual Meeting;2013May 31-Jun 4.Chicago,IL)和在单一疗法中对IPI的历史响应(分别约为20-31%和10%)更大的响应(Hodi等,N Engl J Med 363(8):711-23(2010))。抗PD-1抗体纳武单抗和派姆单抗两者在先前未处理的受试者中证实优于单一药剂IPI(派姆单抗),并且在未治疗的受试者和IPI失败后两者中优于化学疗法(纳武单抗、派姆单抗)。向纳武单抗添加IPI与更高的响应率和更好的PFS相关,然而,它与高比率的3-4级DRAE相关。
在该研究中,派姆单抗与1mg/kg的IPI组合进行评估。IPI的计划(schedule)遵循批准的q3w药物标签(label)。在先前的I期研究中,3mg/kg纳武单抗+1mg/kg IPI(ORR 40%(95%CI 16-68%)的功效和总临床活动率(Aggregate Clinical Activity Rate)(ACAR;定义为CR+PR+未确诊的CR+未确诊的PR+免疫相关的PR+SD>24周的+irSD>24周)73%]似乎具有与1mg/kg纳武单抗+3mg/kg IPI(ORR 53%相似的效果(ORR 53%(95%CI 28-77%)和ACAR 65%)(Sznol等,Combined nivolumab(anti-PD-1,BMS-936558,ONO-4538)andipilimumab in the treatment of advanced melanoma patients:Safety and clinicalactivity.[Abstract 3734].European Society for Medical Onocology 2013AnnualMeeting;Sep 27-Oct 1,2013;Amsterdam,Netherlands)。此外,3mg/kg纳武单抗+1mg/kgIPI的组合显示相比于1mg/kg纳武单抗+3mg/kg IPI更低的3-4级DRAE的比率(分别为44%相对于65%)。共有6/28(21%)位患者经历发现为剂量限制性的3-4级毒性。
本研究的总体剂量(dosing)策略旨在强调派姆单抗而非IPI的剂量强度;此外,抗PD-1+抗CTLA4组合的剂量范例探索了抗PD-1的最低治疗性剂量(2mg/kg q3w派姆单抗)的和低于抗CTLA4的推荐单疗法剂量的剂量(1mg/kg q3w x 4剂量的IPI)。
153名MEL患者结果表明,较低剂量的IPI(1mg/kg Q3W)与2mg/kg q3w的派姆单抗的组合具有通过独立中心审查确认的57%ORR和与3mg/kg纳武单抗+1mg/kg IPI可比较的3-4级DRAE比率(42%vs.44%)(Larkin等,Combined Nivolumab and Ipilimumab orMonotherapy in Untreated Melanoma.N Engl J Med.373(1):23-34(2015))或与3mg/kg纳武单抗+3mg/kg IPI可比较的3-4级DRAE比率(对CheckMate 067和CheckMate 069而言分别为55%和54%)(同上,Hodi等Combined nivolumab and ipilimumab versusipilimumab alone in patients with advanced melanoma:2-year overall survivaloutcomes in a multicenter,randomized,controlled,phase 2 trial.Lancet Oncol.17(11):1558-1568(2016))。72%的受试者能够完成所有4个计划的IPI剂量,然而,42%的受试者中存在DRAE(Long等Presented at 2016ASCO Annual Meeting June 3-7,2016;Chicago,IL;abstract 9506)。
实施例2
派姆单抗加上伊匹单抗的2个固定剂量方案用于晚期黑色素瘤的I/II期随机试验
目标:
本研究的主要目标是建立200mg固定剂量的派姆单抗与2个计划(schedule)的降低固定剂量的伊匹单抗的组合的安全性和耐受性,并且依据RECIST v1.1通过对200mg固定剂量的派姆单抗与2个计划的降低固定剂量的伊匹单抗的组合的独立中心审查来评估总体响应比率(ORR)。
本研究的次要目标是:(1)评估与顺序响应评分(定义为以完全响应(CR)计算的最佳ORR,非常好的部分响应(VGPR);定义为依据RECIST v1.1肿瘤大小从基线的变化>60%,中等部分响应(PR)(定义为肿瘤大小从基线的变化>30%且≤60%),稳定疾病(SD)、或基于肿瘤萎缩程度的进行性疾病(PD))相关的组合方案的功效;(2)依据RECIST v1.1通过独立中心审查评估组合方案的响应持续时间(DOR)和无进展存活期(PFS);(3)评估组合方案的总体存活期(OS);(4)评估用组合方案治疗的患者中PD-L1表达与ORR、PFS和OS之间的关系。
本研究的另外的探索性目标是:(1)依据RECIST v1.1通过中心审查使用肿瘤长度和肿瘤体积变化来评估组合方案的ORR;(2)依据RECIST v1.1通过独立中心审查,对停用派姆单抗具有SD或更好的患者以及在随后的疾病进展后用组合疗法或派姆单抗单疗法进行再治疗的患者进行ORR评估;(3)研究潜在生物标志物与派姆单抗的抗肿瘤活性之间的关系;(4)研究派姆单抗抗药物抗体的比率及对药代动力学的影响;(5)将进行生长建模和模拟所用时间与以组合方案治疗的患者的临床结果关联起来。
研究设计:
将约100名患者1:1随机分配以接受:(1)200mg Q3W派姆单抗加50mg Q6W伊匹单抗,≤4剂量(组1)、或(2)200mg Q3W派姆单抗加100mg Q12W伊匹单抗,≤4剂量(组2)。组合治疗将在第1组持续≤24周或在第2组持续≤48周,然后是派姆单抗单疗法≤24个月或直至记录有PD、不可接受的毒性、患者撤回同意书或研究者的决定。
用派姆单抗治疗≥24周且在初始确定CR后接受≥2剂量的派姆单抗、依据改良的RECIST v1.1具有研究者确定的确认CR的患者可停用派姆单抗;接受过≥1次伊匹单抗剂量、具有由研究者确定的确认CR或VGPR的患者可停用伊匹单抗。
依据改良的RECIST v1.1经历SD或更好、随后经历PD的患者可以适格用派姆单抗加伊匹单抗或派姆单抗单疗法进行再治疗,最多17剂量的派姆单抗和4剂量的伊匹单抗。
依据改良的RECIST v1.1经历放射性PD的适格患者可以继续接受治疗,直到≥4周后的确认性扫描。依据改良的RECIST v1.1具有确认的PD的临床稳定、正获得临床益处的患者可以由研究者自行决定继续治疗。
评估和随访
响应将通过每6周一次的肿瘤成像评估,直至第24周,然后依据RECIST v1.1通过独立中心审查(对功效)和依据改良的RECIST v1.1通过研究者审查(对适格和治疗决定)每12周评估一次。依据RECIST v1.1通过独立中心审查的的5类顺序响应评分将被用于评估以CR、VGPR、中等PR、SD、或PD计算的最佳总体响应。不良事件(AE)将在整个治疗期间和此后30天(对于严重AE 90天)评估,并且将依据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,version 4.0)进行分级。确认PD或开始新的抗癌疗法后,将每12周通过电话联系患者以监测存活。
分析
为了分析功效,具有基线处的可测量疾病的全部患者将作为主要功效人群。对于真实ORR,将计算ORR的精确的90%置信区间。描述性统计将用于评估顺序响应评分。Kaplan-Meier方法将用于估计PFS、OS和DOR。只有达到CR或PR的患者才会被纳入DOR分析。
对于安全性的分析,接受≥1剂量的研究治疗的所有随机分配的患者将作为主要安全性人群。目前正在进行招募。
所有参考文献通过引用并入本文,其程度如同每个个体的出版物、数据库条目(例如Genbank序列或GeneID条目)、专利申请或专利被特定和个体地指出通过引用并入。根据37CFR§1.57(b)(1),申请人打算通过进行通过引用并入的声明,以关联每一个个体的出版物、数据库条目(例如Genbank序列或GeneID条目)、专利申请或专利,根据37CFR§1.57(b)(2)明确标识每一项,即使这样的引用不是与通过引用并入的声明直接相邻。在说明书中包含通过引用并入的专用声明(如果有的话)并不以任何方式削弱通过引用并入的一般性声明。本文引用的参考文献并非旨在承认该参考文献是相关的现有技术,也不构成对这些出版物或文献的内容或日期的任何认可。
表5提供了序列表中PD-1相关序列的简要描述。
表6提供了序列表中CTLA4相关序列的简要描述。
Claims (40)
1.一种治疗人类患者的癌症的方法,其包括施用:
(a)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;或
(b)2mg/kg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗CTLA4抗体或其抗原结合片段,
其中所述抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的量选自10mg、25mg、50mg和75mg,并且其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每三周施用一次,并且所述抗CTLA4抗体或其抗原结合片段每三周施用一次或每六周施用一次。
2.一种治疗人类患者的癌症的方法,其包括施用:
(a)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和75mg或100mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;或
(b)2mg/kg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和75mg或100mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段,
其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段每三周施用一次,并且所述抗CTLA4抗体或其抗原结合片段每十二周施用一次。
3.根据权利要求1所述的方法,其包括施用200mg抗PD-1抗体和50mg抗CTLA4抗体。
4.根据权利要求2所述的方法,其包括施用200mg抗PD-1抗体和100mg抗CTLA4抗体。
5.根据权利要求1所述的方法,其包括施用200mg抗PD-1抗体和25mg抗CTLA4抗体。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其包括施用200mg抗PD-1抗体和75mg抗CTLA4抗体。
7.根据权利要求1所述的方法,其包括施用2mg/kg抗PD-1和50mg抗CTLA4抗体。
8.根据权利要求2所述的方法,其包括施用2mg/kg抗PD-1抗体和100mg抗CTLA4抗体。
9.根据权利要求1所述的方法,其包括施用200mg抗PD-1抗体和25mg抗CTLA4抗体。
10.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其包括施用200mg抗PD-1抗体和75mg抗CTLA4抗体。
11.根据权利要求1、3、5-7、9或10中任一项所述的方法,其中所述抗CTLA4抗体或其抗原结合片段每六周施用一次,持续24周或更短。
12.根据权利要求2、4、6、8或10中任一项所述的方法,其中所述抗CTLA4抗体或其抗原结合片段每十二周施用一次,持续48周或更短。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法,其还包括在停止施用所述抗CTLA4抗体后继续每三周一次施用所述抗PD-1抗体。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法,其中所述癌症是黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、尿路上皮癌、乳腺癌、胃肠癌、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、卵巢癌、小细胞肺癌、食道癌、肛门癌、胆道癌、结直肠癌、宫颈癌、甲状腺癌或唾液癌。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法,其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗、纳武单抗、或与派姆单抗或纳武单抗交叉竞争以结合人PD-1的抗体。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法,其中所述抗CTLA4抗体选自:
(a)伊匹单抗,
(b)曲美木单抗,
(c)8D2/8D2(RE)或其变体,
(d)8D2H1L1或其变体,
(e)8D2H2L2或其变体,
(f)8D3H3L3或其变体,
(g)8D2H2L15或其变体,
(h)8D2H2L17或其变体,
(i)4G10H1L1,
(j)4G10H3L3,
(k)4G10H4L3,
(l)4G10H5L3,和
(m)与伊匹单抗或曲美木单抗交叉竞争以结合人CTLA-4的抗体;
其中所述8D2/8D2(RE)变体、所述8D2H1L1变体、所述8D2H2L2变体、所述8D3H3L3变体、所述8D2H2L15变体和所述8D2H2L17变体的可变重链(VH)氨基酸序列的第18位处的甲硫氨酸独立地被选自亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和丙氨酸的氨基酸置换。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述抗CTLA4抗体是8D2/8D2(RE)或其变体、8D2H1L1或其变体、8D2H2L2或其变体、8D3H3L3或其变体、8D2H2L15或其变体、或8D2H2L17或其变体。
18.根据权利要求17所述的方法,其中抗CTLA4抗体是8D2/8D2(RE)的变体、8D2H1L1的变体、8D2H2L2的变体、8D3H3L3的变体、8D2H2L15的变体、或8D2H2L17的变体。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述抗CTLA4抗体是8D2/8D2(RE)变体1、8D2H1L1变体1、8D2H2L2变体1、8D2H2L15变体1、或8D2H2L17变体1。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法,其中所述癌症是非小细胞肺癌或黑色素瘤。
21.一种组合物,其包含抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量和抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的剂量,其中所述剂量选自:
(i)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和10mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(ii)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和25mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(iii)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和50mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(iv)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和75mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(v)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和100mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(vi)2mg/kg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和10mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(vii)2mg/kg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和25mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(viii)2mg/kg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和50mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(ix)2mg/kg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和75mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;和
(x)2mg/kg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和100mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段。
22.根据权利要求21所述的组合物,其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗、纳武单抗、或与派姆单抗或纳武单抗交叉竞争以结合人PD-1的抗体。
23.根据权利要求21或权利要求22所述的组合物,其中所述抗CTLA4抗体选自:
(a)伊匹单抗,
(b)曲美木单抗,
(c)8D2/8D2(RE)或其变体,
(d)8D2H1L1或其变体,
(e)8D2H2L2或其变体,
(f)8D3H3L3或其变体,
(g)8D2H2L15或其变体,
(h)8D2H2L17或其变体,
(i)4G10H1L1,
(j)4G10H3L3,
(k)4G10H4L3,
(l)4G10H5L3,和
(m)与伊匹单抗或曲美木单抗交叉竞争以结合人CTLA-4的抗体;
其中所述8D2/8D2(RE)变体、所述8D2H1L1变体、所述8D2H2L2变体、所述8D3H3L3变体、所述8D2H2L15变体和所述8D2H2L17变体的可变重链(VH)氨基酸序列的第18位处的甲硫氨酸独立地被选自亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和丙氨酸的氨基酸置换。
24.根据权利要求21-23中任一项所述的组合物,其中所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA4抗体是伊匹单抗。
25.根据权利要求21-23中任一项所述的组合物,其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。
26.根据权利要求21-23中任一项所述的组合物,其中所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA-4抗体选自8D2/8D2(RE)或其变体、8D2H1L1或其变体、8D2H2L2或其变体、8D3H3L3或其变体、8D2H2L15或其变体、或8D2H2L17或其变体,其中在所述8D2/8D2(RE)变体、所述8D2H1L1变体、所述8D2H2L2变体、所述8D3H3L3变体、所述8D2H2L15变体和所述8D2H2L17变体的所述可变重链(VH)氨基酸序列的第18位处的甲硫氨酸被异亮氨酸置换。
27.根据权利要求26所述的组合物,其中所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA-4抗体选自8D2/8D2(RE)变体1、8D2H1L1变体1、8D2H2L2变体1、8D2H2L15变体1、或8D2H2L17变体1。
28.根据权利要求21-23所述的组合物,其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA4抗体是所述8D2/8D2(RE)变体、所述8D2H1L1变体、所述8D2H2L2变体、所述8D3H3L3变体、所述8D2H2L15变体、或所述8D2H2L17变体,其中所述抗CTLA4抗体的所述可变重链(VH)氨基酸序列的第18位处的甲硫氨酸被异亮氨酸置换。
29.根据权利要求28所述的组合物,其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA-4抗体选自8D2/8D2(RE)变体1、8D2H1L1变体1、8D2H2L2变体1、8D2H2L15变体1、或8D2H2L17变体1。
30.一种用于治疗患有癌症的患者的试剂盒,所述试剂盒包括:
(a)抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量和抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的剂量,其选自:
(i)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和10mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(ii)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和25mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(iii)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和50mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;
(iv)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和75mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;和
(v)200mg或240mg抗PD-1抗体或其抗原结合片段和100mg抗CTLA4抗体或其抗原结合片段;和
(b)在权利要求1-16中任一项的方法中使用所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段和所述抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的说明书。
31.根据权利要求30所述的试剂盒,其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗、纳武单抗、或与派姆单抗或纳武单抗交叉竞争以结合人PD-1的抗体。
32.根据权利要求30或权利要求31所述的试剂盒,其中所述抗CTLA4抗体选自:
(a)伊匹单抗,
(b)曲美木单抗,
(c)8D2/8D2(RE)或其变体,
(d)8D2H1L1或其变体,
(e)8D2H2L2或其变体,
(f)8D3H3L3或其变体,
(g)8D2H2L15或其变体,
(h)8D2H2L17或其变体,
(i)4G10H1L1,
(j)4G10H3L3,
(k)4G10H4L3,
(l)4G10H5L3,和
(m)与伊匹单抗或曲美木单抗交叉竞争以结合人CTLA-4的抗体,
其中所述8D2/8D2(RE)变体、所述8D2H1L1变体、所述8D2H2L2变体、所述8D3H3L3变体、所述8D2H2L15变体和所述8D2H2L17变体的可变重链(VH)氨基酸序列的第18位处的甲硫氨酸独立地被选自亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和丙氨酸的氨基酸置换。
33.根据权利要求30-32中任一项所述的试剂盒,其中所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA4抗体是伊匹单抗。
34.根据权利要求30-32中任一项所述的试剂盒,其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。
35.根据权利要求30-32中任一项所述的试剂盒,其中所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA-4抗体选自8D2/8D2(RE)或其变体、8D2H1L1或其变体、8D2H2L2或其变体、8D3H3L3或其变体、8D2H2L15或其变体和8D2H2L17或其变体,其中所述抗CTLA4抗体的所述可变重链(VH)氨基酸序列的第18位处的甲硫氨酸被异亮氨酸置换。
36.根据权利要求35所述的试剂盒,其中所述抗PD-1抗体是纳武单抗和所述抗CTLA-4抗体选自8D2/8D2(RE)变体1、8D2H1L1变体1、8D2H2L2变体1、8D2H2L15变体1、或8D2H2L17变体1。
37.根据权利要求30-32中任一项所述的试剂盒,其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA4抗体选自所述8D2/8D2(RE)变体、所述8D2H1L1变体、所述8D2H2L2变体、所述8D3H3L3变体、所述8D2H2L15变体或所述8D2H2L17变体,其中所述抗CTLA4抗体的所述可变重链(VH)氨基酸序列的第18位处的甲硫氨酸被异亮氨酸置换。
38.根据权利要求35所述的试剂盒,其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗和所述抗CTLA-4抗体选自8D2/8D2(RE)变体1、8D2H1L1变体1、8D2H2L2变体1、8D2H2L15变体1、或8D2H2L17变体1。
39.根据权利要求21-29中任一项所述的组合物或权利要求30-38中任一项所述的试剂盒用于治疗患有癌症的个体的用途。
40.根据权利要求39所述的用途,其中所述癌症是黑色素瘤、肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、胃肠癌、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、淋巴瘤、肾癌、间皮瘤、卵巢癌、食道癌、肛门癌、胆道癌、结直肠癌、宫颈癌、甲状腺癌或唾液癌。
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