JP2023110001A

JP2023110001A - Ｐｄ－１のアンタゴニストと抗ｃｔｌａ４抗体との組み合わせでがんを処置するための組成物および方法

Info

Publication number: JP2023110001A
Application number: JP2023089861A
Authority: JP
Inventors: オメ・モレノ，ブランカ; Homet Moreno Blanca; イブラヒム，ナジョエット; Ibrahim Nageatte; エビングハウス，スコット・ダブリュー; W Ebbinghaus Scot; ジェイン，ロケーシュ; Jain Lokesh; ディード，スコット; Diede Scott
Original assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2017-03-31
Filing date: 2023-05-31
Publication date: 2023-08-08
Also published as: CN110505882A; US20240010727A1; EP3600426A4; WO2018183408A1; US20200115451A1; JP2020512354A; EP3600426A1

Abstract

【課題】がんの処置のために有用な組み合わせ治療法を提供する。【解決手段】ＰＤ－１のアンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、がんを処置する方法であって、ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片が固定用量で与えられる、前記方法である。また、抗ＰＤ－１抗体の用量および抗ＣＴＬＡ４抗体の用量を含む組成物およびキット、ならびにそれらの使用が提供される。【選択図】図８

Description

本発明は、がんの処置のために有用な組み合わせ治療に関する。詳細には、本発明は、
プログラム死１タンパク質（ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ１ｐｒｏｔｅｉｎ、
ＰＤ－１）のアンタゴニストおよび固定用量の抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断
片を含む組み合わせ治療に関する。

ＰＤ－１は、免疫制御および末梢性寛容の維持において重要なプレイヤーとして認識さ
れている。ＰＤ－１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞およびＮＫＴ細胞上に中程度に発現して
おり、リンパ球、単球および骨髄系細胞上のＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達によりアップ
レギュレートされる（Ｓｈａｒｐｅｅｔａｌ．，Ｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆ
ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ１ａｎｄｉｔｓｌｉｇａｎｄｓ
ｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄｉｎｆｅｃｔｉｏｎ
．ＮａｔｕｒｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇ（２００７）８：２３９－２４５）。

ＰＤ－１に対する２つの公知のリガンド、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）およびＰＤ－Ｌ２
（Ｂ７－ＤＣ）は、様々な組織中に生じるヒトのがんにおいて発現している。例えば、卵
巣がん、腎臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、肝臓がんおよびメラノーマの大規模サンプ
ルセットにおいて、ＰＤ－Ｌ１発現は、その後の処置にかかわらず、予後不良および全生
存期間の低減と相関することが示された（Ｄｏｎｇｅｔａｌ．，ＮａｔＭｅｄ．
８（８）：７９３－８００（２００２）；Ｙａｎｇｅｔａｌ．ＩｎｖｅｓｔＯｐ
ｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ．４９：２５１８－２５２５（２００８）；Ｇｈｅ
ｂｅｈｅｔａｌ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ８：１９０－１９８（２００６）；Ｈａｍ
ａｎｉｓｈｉｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０４
：３３６０－３３６５（２００７）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ
５：２０６－２１１（２００６）；Ｎｏｍｉｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ１３：２１５１－２１５７（２００７）；Ｏｈｉｇａｓｈｉｅｔ
ａｌ．，Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ１１：２９４７－２９５３；Ｉｎ
ｍａｎｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ１０９：１４９９－１５０５（２００７）；Ｓｈ
ｉｍａｕｃｈｉｅｔａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ１２１：２５８５－２５９
０（２００７）；Ｇａｏｅｔａｌ．Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ
１５：９７１－９７９（２００９）；ＮａｋａｎｉｓｈｉＪ．ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕ
ｎｏｌＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５６：１１７３－１１８２（２００７）；およびＨｉ
ｎｏｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ００：１－９（２０１０））。

同様に、腫瘍浸潤性リンパ球上でのＰＤ－１発現は、乳がんおよびメラノーマ中の機能
障害Ｔ細胞を特徴付けること（Ｇｈｅｂｅｈｅｔａｌ，ＢＭＣＣａｎｃｅｒ．２
００８８：５７１４－１５（２００８）；Ａｈｍａｄｚａｄｅｈｅｔａｌ．，Ｂｌ
ｏｏｄ１１４：１５３７－１５４４（２００９））、ならびに、腎臓がんにおける予後
不良と相関することが見出された（Ｔｈｏｍｐｓｏｎｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ
ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ１５：１７５７－１７６１（２００７））。それゆ
えに、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞は、Ｔ細胞活性化を減弱して免疫サーベイランスを
回避するためにＰＤ－１を発現するＴ細胞と相互作用し、それによって腫瘍に対する免疫
応答障害に寄与することが提唱されている。

ＰＤ－１系を標的とする免疫チェックポイント治療は、複数のヒトのがんにおいて臨床
応答に画期的な改良をもたらした（Ｂｒａｈｍｅｒｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪ
Ｍｅｄ２０１２，３６６：２４５５－６５；Ｇａｒｏｎｅｔａｌ．ＮＥｎｇｌ
ＪＭｅｄ２０１５，３７２：２０１８－２８；Ｈａｍｉｄｅｔａｌ．，ＮＥ
ｎｇｌＪＭｅｄ２０１３，３６９：１３４－４４；Ｒｏｂｅｒｔｅｔａｌ．，
Ｌａｎｃｅｔ２０１４，３８４：１１０９－１７；Ｒｏｂｅｒｔｅｔａｌ．，Ｎ
ＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１５，３７２：２５２１－３２；Ｒｏｂｅｒｔｅｔａｌ
．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１５，３７２：３２０－３０；Ｔｏｐａｌｉａｎ
ｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１２，３６６：２４４３－５４；Ｔｏｐ
ａｌｉａｎｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２０１４，３２：１０２０－３
０；Ｗｏｌｃｈｏｋｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１３，３６９：１
２２－３３）。ＰＤ－１系を標的とする免疫療法としては、ＰＤ－１受容体に対するモノ
クローナル抗体（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標）（ペンブロリズマブ），Ｍｅｒｃｋａｎｄ
Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ，ＵＳＡ、および、ＯＰＤＩＶＯ（商
標）（ニボルマブ），Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＣｏｍｐａｎｙ，Ｐ
ｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）、およびまた、ＰＤ－Ｌ１リガンドに結合するもの（
ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）（アテゾリズマブ），Ｇｅｎｅｎｔｅ
ｃｈ，ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を含む。いずれの治療アプローチも
、多数のがんのタイプにおいて抗腫瘍効果が実証されている。

かかる抗体の効力は、他の承認されたまたは実験的ながん治療、例えば放射線照射、外
科手術、化学療法剤、標的化治療、腫瘍において調節不全（ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ）
である他のシグナル伝達経路を阻害する剤および他の免疫増強剤と組み合わせて投与され
ると増強され得ることが提唱されている。ＰＤ－１のアンタゴニストと組み合わせて試験
された１つのかかる剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４と略す）である
。

ＣＴＬＡ４は、遺伝子構造、染色体座位、配列相同性および遺伝子発現においてＣＤ２
８分子と非常に近い関係がある。それらは両方とも共刺激分子Ｂ７の受容体であり、主と
して活性化Ｔ細胞上に発現する。Ｂ７に結合した後、ＣＴＬＡ４はマウスおよびヒトのＴ
細胞の活性化を阻害することができ、Ｔ細胞の活性化において負に制御する役割を果たす
。

ＣＴＬＡ４ｍＡｂまたはＣＴＬＡ４リガンドは、ＣＴＬＡ４がその天然のリガンドに
結合するのを防ぐことができ、それによってＣＴＬＡ４によるＴ細胞を負に制御するシグ
ナルの伝達を遮断し、様々な抗原へのＴ細胞の応答性を高める。この側面において、イン
ビボおよびインビトロでの研究からの結果は、実質的に一致している。現在、いくつかの
ＣＴＬＡ４ｍＡｂが、前立腺がん、膀胱がん、結腸直腸がん、消化器のがん、肝臓がん
、悪性メラノーマ等を処置するための臨床試験において試験中である（Ｇｒｏｓｓｏｅ
ｔａｌ．，ＣＴＬＡ－４ｂｌｏｃｋａｄｅｉｎｔｕｍｏｒｍｏｄｅｌｓ：ａｎ
ｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ
ａｌｒｅｓｅａｒｃｈ．ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎ．１３：５（２０１３））。

Ｔ細胞の機能に影響を与える重要な因子として、ＣＴＬＡ４およびＣＴＬＡ４ｍＡｂ
は、体内の免疫微小環境を妨げることによって、疾患に対する特異的な治療効果を生み出
すことができる。これらは高い効力を持ち、従来の薬物の不足点を改善することで遺伝子
治療の新規経路を切り開く。ＣＴＬＡ４およびＣＴＬＡ４ｍＡｂは、実験および様々な
ステージの臨床試験において試験中である。例えば、自己免疫疾患において、これらは喘
息の動物モデルにおける気道応答性亢進を効果的に阻害し、リウマチ性疾患の発症を防ぎ
、体内の同種移植片に対する免疫寛容を媒介するなどした。他方、短期の臨床試験におい
て生物学的遺伝子治療が何らの有害作用を示さなかったとしても、長期適用後の潜在的な
効果に注意を払うべきである。例えば、ＣＴＬＡ４ｍＡｂによるＣＴＬＡ４－Ｂ７シグ
ナル伝達の過剰な遮断は、自己免疫疾患の発症をもたらし得る。抗体はそれらの抗原に特
異的に結合して標的細胞の溶解を誘導するまたは病態の進行を阻止することができるため
、抗体、特にヒト化抗体に基づいた薬の開発および利用は、ヒトにおける悪性腫瘍および
他の免疫疾患の臨床的処置において重要な意義を持つ。

Ｓｈａｒｐｅｅｔａｌ．，Ｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ１ａｎｄｉｔｓｌｉｇａｎｄｓｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ＮａｔｕｒｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇ（２００７）８：２３９－２４５Ｄｏｎｇｅｔａｌ．，ＮａｔＭｅｄ．８（８）：７９３－８００（２００２）Ｙａｎｇｅｔａｌ．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ．４９：２５１８－２５２５（２００８）Ｇｈｅｂｅｈｅｔａｌ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ８：１９０－１９８（２００６）Ｈａｍａｎｉｓｈｉｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０４：３３６０－３３６５（２００７）Ｔｈｏｍｐｓｏｎｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ５：２０６－２１１（２００６）Ｎｏｍｉｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ１３：２１５１－２１５７（２００７）Ｏｈｉｇａｓｈｉｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ１１：２９４７－２９５３Ｉｎｍａｎｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ１０９：１４９９－１５０５（２００７）Ｓｈｉｍａｕｃｈｉｅｔａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ１２１：２５８５－２５９０（２００７）Ｇａｏｅｔａｌ．Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ１５：９７１－９７９（２００９）ＮａｋａｎｉｓｈｉＪ．ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５６：１１７３－１１８２（２００７）Ｈｉｎｏｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ００：１－９（２０１０）Ｇｈｅｂｅｈｅｔａｌ，ＢＭＣＣａｎｃｅｒ．２００８８：５７１４－１５（２００８）Ａｈｍａｄｚａｄｅｈｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ１１４：１５３７－１５４４（２００９）Ｔｈｏｍｐｓｏｎｅｔａｌ．，ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ１５：１７５７－１７６１（２００７）Ｂｒａｈｍｅｒｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１２，３６６：２４５５－６５Ｇａｒｏｎｅｔａｌ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１５，３７２：２０１８－２８Ｈａｍｉｄｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１３，３６９：１３４－４４Ｒｏｂｅｒｔｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ２０１４，３８４：１１０９－１７Ｒｏｂｅｒｔｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１５，３７２：２５２１－３２Ｒｏｂｅｒｔｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１５，３７２：３２０－３０Ｔｏｐａｌｉａｎｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１２，３６６：２４４３－５４Ｔｏｐａｌｉａｎｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２０１４，３２：１０２０－３０Ｗｏｌｃｈｏｋｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１３，３６９：１２２－３３Ｇｒｏｓｓｏｅｔａｌ．，ＣＴＬＡ－４ｂｌｏｃｋａｄｅｉｎｔｕｍｏｒｍｏｄｅｌｓ：ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｒｅｓｅａｒｃｈ．ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎ．１３：５（２０１３）

本発明は、ＰＤ－１のアンタゴニスト（例えば抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断
片）と抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片との組み合わせを投与することを含む
、個体においてがんを処置する方法であって、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその結合性断片の
量が、単剤治療として投与されるときの同じ抗体またはその抗原結合性断片の量と比較し
て低減されている、前記方法に関する。好ましい実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体ま
たはその抗原結合性断片の用量は固定されており、すなわち用量は個体の体重に依存しな
い。本発明の方法および組成物は、単剤治療としてのいずれかの剤の投与と比較して効力
の向上（例えば全奏効率の向上）を提供し、組み合わせの各剤がその剤に基づく単剤治療
として同用量で与えられる組み合わせを含む処置レジメンと比較して安全性および耐容性
の改良を提供し得る。

それゆえに、１つの実施形態において、本発明は、（ａ）２００ｍｇもしくは２４０ｍ
ｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結
合性断片；または（ｂ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および
抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、ヒト患者においてが
んを処置する方法であって、ここで、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の量が
、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇおよび７５ｍｇから選択され、そしてここで、抗ＰＤ－
１抗体またはその抗原結合性断片が３週毎に１回投与され、且つ、抗ＣＴＬＡ４抗体また
はその抗原結合性断片が３週毎に１回または６週毎に１回投与される、前記方法を提供す
る。

別の実施形態において、本発明は、（ａ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１
抗体またはその抗原結合性断片、および、７５もしくは１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体ま
たはその抗原結合性断片；または、（ｂ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原
結合性断片、および、７５もしくは１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性
断片を投与することを含む、ヒト患者においてがんを処置する方法であって、ここで、抗
ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片が３週毎に１回投与され、且つ、抗ＣＴＬＡ４抗
体またはその抗原結合性断片が１２週毎に１回投与される、前記方法を提供する。

また本明細書では、抗ＰＤ－１抗体の用量および抗ＣＴＬＡ４抗体の用量を含む組成物
であって、ここで、用量が（１）２００または２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および１０ｍ
ｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；（２）２００または２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および２５ｍｇ
の抗ＣＴＬＡ４抗体；（３）２００または２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および５０ｍｇの
抗ＣＴＬＡ４抗体；（４）２００または２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および７５ｍｇの抗
ＣＴＬＡ４抗体；（５）２００または２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および１００ｍｇの抗
ＣＴＬＡ４抗体；（６）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体および１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗
体；（７）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；（８）２
ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；（９）２ｍｇ／ｋｇの
抗ＰＤ－１抗体および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；ならびに（１０）２ｍｇ／ｋｇの抗
ＰＤ－１抗体および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体よりなる群から選択される前記組成物
も提供される。

本発明はさらに、がんを有する患者を処置するためのキットであって、（ａ）抗ＰＤ－
１抗体またはその抗原結合性断片の用量および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断
片の用量、および（ｂ）本発明の方法において抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片
および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を用いるための指示書、を含む、前記
キットを提供する。

本発明はまた、がんの処置のための組成物、組み合わせおよびキットの使用に関する。

上の処置方法、組成物および使用の全てにおいて、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－
Ｌ１のＰＤ－１への結合を阻害し、好ましくはＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合も阻害する
。上の処置方法、組成物および使用のいくつかの好ましい実施形態において、ＰＤ－１ア
ンタゴニストは、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合してＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１へ
の結合を遮断するモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。１つのとりわけ
好ましい実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－
１抗体であり、ここで重鎖および軽鎖は図６中に示されるアミノ酸配列（配列番号２１お
よび配列番号２２）を含むか、または重鎖および軽鎖は図７中に示されるアミノ酸配列（
配列番号２３および配列番号２４）を含む。

また、上の処置方法、組成物および使用のいずれかのいくつかの実施形態において、が
んは、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２のうちの１つまたは両方を発現する。いくつかの実施
形態において、ＰＤ－Ｌ１発現はがんにおいて上昇している。

本発明において有用な例示的な抗ＰＤ－１モノクローナル抗体の軽鎖ＣＤＲおよび重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列（配列番号：１～６）を示す。本発明の方法において有用な別の例示的な抗ＰＤ－１モノクローナル抗体の軽鎖ＣＤＲおよび重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列（配列番号：７～１２）を示す。本発明の方法において有用な例示的な抗ＰＤ－１モノクローナル抗体の重鎖可変領域および完全長重鎖のアミノ酸配列（配列番号１３および配列番号１４）を示す。本発明の方法において有用な例示的な抗ＰＤ－１モノクローナル抗体の代替的な軽鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号：１５～１７）を示す。本発明の方法において有用な例示的な抗ＰＤ－１モノクローナル抗体の代替的な軽鎖のアミノ酸配列（配列番号：１８～２０）を示す。ペンブロリズマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号２１および２２）を示す。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ鎖のアミノ酸配列には下線が引かれ、ＣＤＲは枠で囲まれている（重鎖ＣＤＲは配列番号：１０、１１および１２に示され、軽鎖ＣＤＲは配列番号：７、８および９に示される）。ニボルマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号２３および２４）を示す。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ鎖のアミノ酸配列には下線が引かれ、ＣＤＲは枠で囲まれている（重鎖ＣＤＲは配列番号：２８、２９および３０に示され、軽鎖ＣＤＲは配列番号：３１、３２および３３に示される）。実施例２中に記載される、本発明によるがんを処置する方法のための試験デザインを提供する。図８中に示され、実施例２中に記載される試験のための患者適格基準を提供する。イピリムマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号８３および８４）を示す。

Ｉ．定義および略語
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通じて用いられるとき、次の略語が適用
される：
ＡＥ有害事象
ＣＤＲ相補性決定領域
ＣＨＯチャイニーズハムスター卵巣
ＣＲ完全奏功
ＣＴＬＡ４細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４
ＤＯＲ奏功持続期間
ＦＦＰＥホルマリン固定パラフィン包埋
ＦＲフレームワーク領域
ＩｇＧ免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ免疫組織化学または免疫組織化学的
ＩＰＩイピリムマブ
ＭＥＬメラノーマ
ＯＲＲ全奏効率
ＯＳ全生存期間
ＰＤ－１プログラム死１（別名プログラム細胞死１およびプログラム死受容体１）
ＰＤ－Ｌ１プログラム細胞死１リガンド１
ＰＤ－Ｌ２プログラム細胞死１リガンド２
ＰＤ病勢進行
ＰＦＳ無増悪生存期間
ＰＲ部分奏功
Ｑ３Ｗ３週毎に１回の投薬
Ｑ６Ｗ６週毎に１回の投薬
Ｑ１２Ｗ１２週毎に１回の投薬
ＳＤ安定疾患
ＴＰＳ腫瘍比率スコア
ＶＧＰＲ最良部分奏功
Ｖ_Ｈ免疫グロブリン重鎖可変領域
Ｖ_Ｌ免疫グロブリン軽鎖可変領域。

本発明がより容易に理解され得るように、ある種の技術用語および科学用語が下に具体
的に定義される。本書類中のどこかで具体的に定義されないかぎり、本明細書中で用いら
れる全ての他の技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通例
的に理解される意味を持つ。

「または」への言及は、文脈が示された可能なもののうちの１つを明らかに指示しない
かぎり、いずれかまたは両方の可能なものを示す。いくつかの場合において、「および／
または」は、いずれかまたは両方の可能なものを強調するために使用される。

添付の特許請求の範囲を包含する本明細書中で用いられるとき、言葉の単数形、例えば
「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を指示しないかぎり、それらの
対応する複数形の言及を包含する。

「投与」および「処置」とは、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官または生物学
的液体に適用されるとき、その動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官または生物学的液体
への外来性の医薬、治療剤、診断剤または組成物の接触をいう。本明細書中で用いられる
、がんを「処置する」または「処置すること」は、少なくとも１つの肯定的な治療効果、
例えば、がん細胞の数の低減、腫瘍サイズの低減、末梢器官へのがん細胞の浸潤速度の低
減または腫瘍転移もしくは腫瘍増殖の速度の低減などを達成するために、ＰＤ－１アンタ
ゴニストと抗ＣＴＬＡ４抗体またはそれらの抗原結合性断片との組み合わせ治療を、がん
を持つ対象またはがんと診断された対象に投与することを意味する。「処置」は、次のも
のの１以上を包含し得る：抗腫瘍免疫応答を誘導／向上させること、１以上の腫瘍マーカ
ーの数を減少させること、腫瘍もしくは血液がんの増殖またはＰＤ－１のそのリガンドＰ
Ｄ－Ｌ１および／もしくはＰＤ－Ｌ２への結合に関連した疾患（「ＰＤ－１関連疾患」）
、例えばがんなどの進行を停止または遅延させること、ＰＤ－１関連疾患の安定化、腫瘍
細胞の増殖または生存を阻害すること、１以上のがん性病変または腫瘍を除去することま
たはそのサイズを低減させること、１以上の腫瘍マーカーのレベルを減少させること、Ｐ
Ｄ－１関連疾患の臨床症状を寛解、抑止すること、ＰＤ－１関連疾患、例えばがんなどの
臨床症候の重症度または持続期間を低減させること、同様の未処置の患者における予想生
存期間と比較して患者の生存期間を延ばすこと、ならびにがん症状または他のＰＤ－１関
連疾患の完全寛解または部分寛解を誘導すること。

がんにおける肯定的な治療効果は、いくつかの方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．
Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）を参照されたい
）。例えば、腫瘍増殖阻害に関して、ＮＣＩ標準によると、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性
の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、ここでＴ／
Ｃ（％）＝処置された腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。いく
つかの実施形態において、治療的有効量により達成される処置は、無増悪生存期間（ＰＦ
Ｓ）、無病生存期間（ＤＦＳ）または全生存期間（ＯＳ）のいずれかである。ＰＦＳは、
「腫瘍無増悪期間（ＴｉｍｅｔｏＴｕｍｏｒＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）」とも呼ば
れ、がんが増殖しない処置中および処置後の期間を指し示し、患者が完全奏功または部分
奏功を経験した時間、並びに、患者が安定疾患を経験した時間を包含する。ＤＦＳとは、
患者が無病のままである処置中および処置後の期間をいう。ＯＳとは、ナイーブまたは未
処置の個体または患者と比較した平均余命の延長をいう。本発明の処置方法、組成物およ
び使用の実施形態は、あらゆる患者における肯定的な治療効果の達成に有効でないかもし
れないが、当該技術分野で知られている任意の統計的検定、例えばＳｔｕｄｅｎｔのｔ検
定、ｃｈｉ^２検定、ＭａｎｎおよびＷｈｉｔｎｅｙによるＵ検定、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａ
ｌｌｉｓ検定（Ｈ－検定）、Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ－Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定ならびにＷｉ
ｌｃｏｘｏｎ検定などにより決定される統計的に有意な数の対象においては、そうであろ
う。

用語「患者」（あるいは本明細書中で「対象」または「個体」と呼ばれる）とは、本発
明の製剤で処置されることが可能な哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウ
サギ）をいい、最も好ましくはヒトである。いくつかの実施形態において、患者は、成人
の患者である。他の実施形態において、患者は、小児の患者である。

用語「抗体」とは、所望の生物学的または結合活性を呈する任意の形態の抗体をいう。
それゆえに、これは最も広い意味で用いられ、具体的には、限定されるものではないが、
モノクローナル抗体（完全長のモノクローナル抗体を包含する）、ポリクローナル抗体、
ヒト化抗体、完全ヒト抗体およびキメラ抗体に及ぶ。「親抗体」は、意図される使用のた
めの抗体の改変に先立って、例えばヒト治療剤としての使用のための抗体のヒト化などに
先立って、免疫系の抗原への曝露により得られる抗体である。

一般的に、基本的な抗体構造単位はテトラマーを含む。各テトラマーは２つの同一のポ
リペプチド鎖ペアを包含し、各ペアは１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重
」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を持つ。各鎖のアミノ末端部分は、主として抗原認識に関与
する約１００から１１０個以上のアミノ酸からなる可変領域を包含する。重鎖のカルボキ
シ末端部分は、主としてエフェクター機能に関与する定常領域を規定し得る。典型的に、
ヒトの軽鎖は、カッパ軽鎖およびラムダ軽鎖に分類される。さらに、ヒト重鎖は典型的に
ミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンに分類され、それぞれ抗体のアイソ
タイプをＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥと規定する。軽鎖および重鎖内で
、可変領域および定常領域は約１２個以上のアミノ酸からなる「Ｊ」領域により連結され
、重鎖はまた約１０以上のアミノ酸からなる「Ｄ」領域も包含する。一般に、Ｆｕｎｄａ
ｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＣｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄｅ
ｄ．ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）を参照されたい。

各軽鎖／重鎖ペアの可変領域は、抗体結合部位を形成する。それゆえに、一般的にイン
タクトな抗体は２つの結合部位を持つ。二機能性抗体（ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎ
ｔｉｂｏｄｙ）または二重特異性抗体を除いて、２つの結合部位は一般的に同じである。

典型的に、重鎖および軽鎖両方の可変ドメインは、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ば
れる３つの高頻度可変領域を含み、これらは比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ
）内に位置する。ＣＤＲは通常フレームワーク領域と並んでおり、特異的なエピトープへ
の結合を可能にする。一般的に、Ｎ末端からＣ末端までに、軽鎖および重鎖両方の可変ド
メインは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む
。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、一般に、ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔ
ｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔ，ｅｔ
ａｌ．；ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓ
ｄａ，Ｍｄ．；５^ｔｈｅｄ．；ＮＩＨＰｕｂｌ．Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１）
；Ｋａｂａｔ（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１－７５；Ｋａｂａｔ
，ｅｔａｌ．，（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６
；Ｃｈｏｔｈｉａ，ｅｔａｌ．，（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０
１－９１７またはＣｈｏｔｈｉａ，ｅｔａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ３４２
：８７８－８８３の定義に従う。

用語「高頻度可変領域」とは、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基をいう。高頻度
可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」（すなわち軽鎖可変ドメイン中のＣＤ
ＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３、ならびに重鎖可変ドメイン中のＣＤＲＨ１、ＣＤ
ＲＨ２およびＣＤＲＨ３）からのアミノ酸残基を含む。Ｋａｂａｔｅｔａｌ．（１９
９１）ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ
ａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈＥｄ．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃ
ｅ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ
，Ｍｄを参照されたい（抗体のＣＤＲ領域を配列により規定している）；Ｃｈｏｔｈｉａ
ａｎｄＬｅｓｋ（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７も
参照されたい（抗体のＣＤＲ領域を構造により規定している）。用語「フレームワーク」
または「ＦＲ」の残基とは、本明細書中でＣＤＲ残基として規定される高頻度可変領域残
基以外のそれらの可変ドメイン残基をいう。

特に指示がないかぎり、「抗体断片」または「抗原結合性断片」とは、抗体の抗原結合
性断片、すなわち完全長の抗体が結合する抗原に特異的に結合する能力を保持した抗体断
片、例えば１以上のＣＤＲ領域を保持した断片をいう。抗体結合性断片の例としては、限
定されるものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２およびＦｖ断片を含む。

特定の標的タンパク質「に特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較してその
標的への優先的な結合を呈する抗体であるが、この特異性は絶対的な結合特異性を必要と
しない。抗体は、その結合が試料中の標的タンパク質の存在を、例えば、望まれない結果
、例えば偽陽性などを生じることなく決定するならば、その意図された標的に「特異的」
であると考えられる。本発明において有用な抗体またはその結合性断片は、非標的タンパ
ク質とのアフィニティーよりも少なくとも２倍強い、好ましくは少なくとも１０倍強い、
より好ましくは少なくとも２０倍強い、および最も好ましくは少なくとも１００倍強いア
フィニティーを有して標的タンパク質に結合する。本明細書中で用いられるとき、所与の
アミノ酸配列、例えば、成熟ヒトＰＤ－１もしくはヒトＰＤ－Ｌ１分子のアミノ酸配列ま
たは成熟ヒトＣＴＬＡ－４分子のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合するがその配列
を欠いたタンパク質に結合しない場合、抗体は、その配列を含むポリペプチドに特異的に
結合するといわれる。

「キメラ抗体」とは、重鎖および／または軽鎖のある部分は特定の種（例えばヒト）に
由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列
と同一または相同であるが、鎖（類）の残部は別の種（例えばマウス）に由来する抗体ま
たは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同
である抗体をいい、同様に、それらが所望の生物学的活性を呈するかぎり、かかる抗体の
断片をもいう。

「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体をいう。ヒト抗
体は、マウス、マウス細胞またはマウス細胞に由来するハイブリドーマ中で産生された場
合はマウスの糖鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」とは、そ
れぞれマウスまたはラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体をいう。

「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例えばマウス）抗体からの、並びにヒト抗体からの配列
を含有する抗体の形態をいう。かかる抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の
配列を含有する。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメ
インの実質的に全てを含み、ここで、非ヒト免疫グロブリンのそれに相当する高頻度可変
ループの全てまたは実質的に全て、およびＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免
疫グロブリン配列のそれである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の
少なくとも部分を、典型的にヒト免疫グロブリンのそれを含んでもよい。接頭辞「ｈｕｍ
」、「ｈｕ」または「ｈ」は、ヒト化抗体を親の齧歯類抗体から区別することが必要なと
きに抗体クローン名称に加えられる。齧歯類抗体のヒト化形態は、一般に、親の齧歯類抗
体のものと同じＣＤＲ配列を含むが、アフィニティーを向上させるため、ヒト化抗体の安
定性を向上させるため、または他の理由のためにある種のアミノ酸置換が包含され得る。

「抗ＣＴＬＡ－４抗体」は、ＣＴＬＡ－４のヒトＢ７受容体との相互作用を撹乱するよ
うにヒトＣＴＬＡ－４に結合する抗体またはその抗原結合性断片を意味する。Ｂ７に結合
した後、ＣＴＬＡ４はマウスおよびヒトのＴ細胞の活性化を阻害することができ、Ｔ細胞
の活性化において負に制御する役割を果たす。本明細書中で用いられるとき、具体的に述
べられないかぎり、前記Ｂ７とはＢ７－１および／またはＢ７－２をいい；それらの具体
的なタンパク質配列とは当該技術分野で知られている配列をいう。文献またはＧｅｎＢａ
ｎｋ、例えば、Ｂ７－１（ＣＤ８０、ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：９４１）、Ｂ７－２（
ＣＤ８６、ＮＣＢＩＧｅｎｅＩＤ：９４２）中に開示される配列を参照することがで
きる。

用語「がん」、「がん性の」または「悪性」とは、典型的に未制御の細胞増殖を特徴と
する哺乳動物における生理的状態をいうかまたは記載する。がんの例としては、限定され
るものではないが、癌腫、リンパ腫、白血病、芽腫および肉腫を含む。かかるがんのより
特定の例としては、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、ホ
ジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、胃
腸（消化管）がん、腎臓がん、卵巣がん、肝臓がん、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血
病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、メラノーマ、軟
骨肉腫、神経芽細胞腫、膵臓がん、多形神経膠芽腫、子宮頸がん、脳がん、胃がん、膀胱
がん、肝がん、乳がん、結腸癌腫および頭頸部がんを含む。本発明によって処置され得る
とりわけ好ましいがんは、試験組織試料中でのＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２のうちの１つ
または両方の発現上昇を特徴とするものを包含する。

「生物療法剤」は、腫瘍維持および／もしくは増殖を支持するまたは抗腫瘍免疫応答を
抑制する任意の生物学的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する生物学的
分子、例えば抗体または融合タンパク質などを意味する。

「ＣＤＲ」または「ＣＤＲ類」は、特に指示がないかぎり、Ｋａｂａｔナンバリングシ
ステムを用いて定義される、免疫グロブリン可変領域中の相補性決定領域（類）を意味す
る。

「化学療法剤」は、がんの処置において有用な化学物質である。化学療法剤の分類とし
ては、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体
毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ（ｔｏｐｉｓ
ｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体
モジュレーター（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン剤、エストロゲン受容体下方制御剤（Ｅ
ＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体形成ホルモン（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎ
ｇｈｏｒｍｏｎｅ）放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤
、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、異常な細胞増殖または腫瘍増殖にかかわる遺伝子の
発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。本発明の処置方法において有用
な化学療法剤としては、細胞増殖抑制剤および／または細胞傷害剤を含む。

「Ｃｈｏｔｈｉａ」は、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉｅｔａｌ．，ＪＭＢ２７３：９
２７－９４８（１９９７）中に記載される抗体ナンバリングシステムを意味する。

「保存的改変バリアント」または「保存的置換」とは、タンパク質の生物学的活性また
は他の所望の性質、例えば抗原アフィニティーおよび／または特異性などを変えることな
くしばしば変化させることができるような、タンパク質中のアミノ酸の、類似した特性（
例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格構造および剛性など）を持つ他のアミ
ノ酸との置換をいう。当業者は、一般的に、ポリペプチドの非必須領域における単一のア
ミノ酸置換は生物学的活性を実質的に変えないことを認識する（例えば、Ｗａｔｓｏｎ
ｅｔａｌ．（１９８７）ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅＧｅ
ｎｅ，ＴｈｅＢｅｎｊａｍｉｎ／ＣｕｍｍｉｎｇｓＰｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４
ｔｈＥｄ．）を参照されたい）。加えて、構造的または機能的に類似したアミノ酸の置
換は、生物学的活性を破壊する可能性が低い。例示的な保存的置換は、下の表１中に示さ
れる。

表１．例示的な保存的アミノ酸置換

「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」、および
、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」または「か
ら本質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」のよう
なバリエーションは、本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて用いられるとき、任
意の列挙された要素または要素の群を含めること、および列挙された要素と類似したまた
は異なる、定められた投薬レジメン、方法または組成物の基本的なまたは新規の性質を実
質的に変化させない他の要素を含めてもよいことを指し示す。限定されない例として、列
挙されたアミノ酸配列から本質的になるＰＤ－１アンタゴニストは、結合性化合物の性質
に実質的に影響しない１以上のアミノ酸残基の置換を含む、１以上のアミノ酸をも包含す
る。

「を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、
「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄｏｆ）」のよ
うなバリエーションは、明示的な言語または必然的な暗示のために文脈が他を必要としな
いかぎり、本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて包含的な意味で、すなわち、述
べられた特徴の存在を特定するが本発明の実施形態のいずれかの作用または有用性を実質
的に高め得るさらなる特徴の存在または追加を排除せずに用いられる。

「診断用の抗ＰＤ－Ｌモノクローナル抗体」は、ある種の哺乳動物細胞の表面上に発現
する指定されたＰＤ－Ｌ（ＰＤ－Ｌ１またはＰＤＬ２）の成熟形態に特異的に結合するｍ
Ａｂを意味する。成熟ＰＤ－Ｌは、リーダーペプチドとも呼ばれる前分泌リーダー配列を
欠いている。用語「ＰＤ－Ｌ」および「成熟ＰＤ－Ｌ」は本明細書中で交換可能に用いら
れ、特に指示されないかぎり、または文脈から容易に明らかでないかぎり、同じ分子を意
味すると理解される。

本明細書中で用いられるとき、診断用の抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂまたは抗ｈＰＤ－Ｌ
１ｍＡｂとは、成熟ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体をいう。成
熟ヒトＰＤ－Ｌ１分子は、次の配列のアミノ酸１９～２９０よりなる：
ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣ
ＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳ
ＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧ
ＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹ
ＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮ
ＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨ
ＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫ
ＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ（配列番号２５）。

ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現の免
疫組織化学（ＩＨＣ）検出のための診断用ｍＡｂとして有用な診断用の抗ヒトＰＤ－Ｌ１
ｍＡｂの具体例は、２０Ｃ３抗体および２２Ｃ３抗体であり、これらはＷＯ２０１４／
１０００７９中に記載されている。これらの抗体は、下の表２中に示される軽鎖および重
鎖可変領域のアミノ酸配列を含む：

ＦＦＰＥ組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現のＩＨＣ検出のために有用であると報告され
ている別の抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂ（Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ
ＣａｎｃｅｒＲｅｓ１９：３４６２－３４７３（２０１３））は、ＳｉｎｏＢｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ；カタログ番号１００
８４－Ｒ０１５）から公に入手可能であるウサギ抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂである。

本明細書中で用いられる「フレームワーク領域」または「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除い
た免疫グロブリン可変領域を意味する。

「単離された抗体」および「単離された抗体断片」とは精製状態をいい、かかる文脈に
おいて、命名された分子が他の生物学的分子、例えば核酸、タンパク質、脂質、炭水化物
または他の物質、例えば細胞デブリおよび増殖培地などを実質的に含まないことを意味す
る。一般に、用語「単離された」は、本明細書中に記載される結合性化合物の実験的また
は治療的な使用を実質的に妨げる量で存在しないかぎり、かかる物質の完全な不存在、ま
たは水、バッファーもしくは塩の不存在を指すことは意図されない。

本明細書中で用いられる「Ｋａｂａｔ」は、ＥｌｖｉｎＡ．Ｋａｂａｔ（（１９９１
）ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈＥｄ．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ，
ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍ
ｄ．）により開発された免疫グロブリンのアラインメントおよびナンバリングシステムを
意味する。

本明細書中で用いられる「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」と
は、実質的に均一な抗体の集団をいい、すなわちその集団を構成する抗体分子のアミノ酸
配列は、少量存在し得る潜在的な自然発生変異以外は同一である。対照的に、従来の（ポ
リクローナル）抗体調製物は、典型的に、それらの可変ドメイン、とりわけそれらのＣＤ
Ｒの中に異なるアミノ酸配列を持つ数多くの異なる抗体を包含し、これらはしばしば異な
るエピトープに対して特異的である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体
集団から得られるものとしての抗体の特性を指し示し、何かしらの特定の方法による抗体
産生を必要とするものと解釈されるものではない。例えば、本発明に従って用いられるこ
とになるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒｅｔａｌ．（１９７５）Ｎａｔｕｒ
ｅ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法により作製され得て、また
は組換えＤＮＡ法により作製され得る（例えば米国特許Ｎｏ．４，８１６，５６７を参照
されたい）。「モノクローナル抗体」はまた、ファージ抗体ライブラリーから、例えばＣ
ｌａｃｋｓｏｎｅｔａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４－６２８お
よびＭａｒｋｓｅｔａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１
－５９７中に記載される技術を用いて単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａ
ｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１も参照されたい。

「ＰＤ－１アンタゴニスト」は、がん細胞上に発現したＰＤ－Ｌ１が免疫細胞（Ｔ細胞
、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上に発現したＰＤ－１に結合することを遮断する、好ましく
はがん細胞上に発現したＰＤ－Ｌ２が免疫細胞に発現したＰＤ－１に結合することをも遮
断する任意の化学物質または生物学的分子を意味する。ＰＤ－１およびそのリガンドの別
名または同義語としては：ＰＤ－１についてＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬ
ＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１についてＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７
４およびＢ７－Ｈ；ならびにＰＤ－Ｌ２についてＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ
、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３を含む。ヒトの個体が処置される本発明の処置方法、薬剤お
よび使用のいずれにおいても、ＰＤ－１アンタゴニストはヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１
への結合を遮断し、好ましくはヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方のヒトＰＤ－１へ
の結合を遮断する。ヒトＰＤ－１のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩＬｏｃｕｓＮｏ．：Ｎ
Ｐ＿００５００９中に見出すことができる。ヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２のアミノ酸
配列は、それぞれＮＣＢＩＬｏｃｕｓＮｏ．：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７
９５１５中に見出すことができる。

本発明の処置方法、組成物および使用のいずれかにおいて有用なＰＤ－１アンタゴニス
トとしては、「抗ＰＤ－１抗体」および「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」を含み、これらはいずれも
それぞれヒトＰＤ－１およびヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍ
Ａｂ）またはその抗原結合性断片を包含する。抗ＰＤ－１抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体は
、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得て、ヒト定常領域を包含し得る。いく
つかの実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ
４の定常領域よりなる群から選択され、好ましい実施形態において、ヒト定常領域は、Ｉ
ｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域である。いくつかの実施形態において、抗原結合性断片
は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ｓｃＦｖおよびＦｖ断片よりなる群から
選択される。

本明細書中で用いられる「ＰＤ－Ｌ１」または「ＰＤ－Ｌ２」の発現は、細胞表面上の
指定されたＰＤ－Ｌタンパク質または細胞もしくは組織内での指定されたＰＤ－ＬｍＲ
ＮＡの何かしら検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ－Ｌタンパク質の発現は、診断
用ＰＤ－Ｌ抗体を使用して、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてまたはフローサイト
メトリーにより検出され得る。あるいは、腫瘍細胞によるＰＤ－Ｌタンパク質の発現は、
所望のＰＤ－Ｌターゲット、例えばＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２に特異的に結合する結合
剤（例えば、抗体断片、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｙ）など）を用いて、ＰＥＴイメ
ージングにより検出され得る。ＰＤ－ＬｍＲＮＡの発現を検出して測定するための技術
としては、ＲＴ－ＰＣＲおよびリアルタイム定量的ＲＴ－ＰＣＲを含む。

腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を定量するためのい
くつかのアプローチが記載されている。例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎｅｔａｌ．，ＰＮ
ＡＳ１０１（４９）；１７１７４－１７１７９（２００４）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎｅｔ
ａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６６：３３８１－３３８５（２００６）；Ｇａｄｉ
ｏｔｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ１１７：２１９２－２２０１（２０１１）；Ｔａｕ
ｂｅｅｔａｌ．，ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄ４，１２７ｒａ３７（２０１２）
；およびＴｏｐｌｉａｎｅｔａｌ．，ＮｅｗＥｎｇ．ＪＭｅｄ．３６６（２６
）：２４４３－２４５４（２０１２）を参照されたい。

１つのアプローチは、ＰＤ－Ｌ１発現が陽性または陰性であるというシンプルな二値エ
ンドポイントを使用するものであり、陽性の結果は、細胞表面膜染色の組織学的なエビデ
ンスを呈する腫瘍細胞のパーセンテージの面から規定される。腫瘍組織切片は、ＰＤ－Ｌ
１発現が全腫瘍細胞のうち少なくとも１％、好ましくは５％である場合に陽性としてカウ
ントされる。

別のアプローチにおいて、腫瘍組織切片中のＰＤ－Ｌ１発現は、腫瘍細胞中で、並びに
、主にリンパ球を含む浸潤性免疫細胞中で定量される。膜染色を呈する腫瘍細胞および浸
潤性免疫細胞のパーセンテージは、＜５％、５から９％、次いで１０％ずつ増やして最大
１００％として別々に定量される。腫瘍細胞の場合、ＰＤ－Ｌ１発現は、スコアが＜５％
スコアであるならば陰性、スコアが≧５％であるならば陽性としてカウントされる。免疫
浸潤物におけるＰＤ－Ｌ１発現は、補正炎症スコア（ＡＩＳ）と呼ばれる半定量的測定値
として報告され、これは、膜染色細胞のパーセントに浸潤物の強度を乗算することにより
決定され、無（０）、軽度（スコア１、リンパ球ほとんどなし）、中度（スコア２、リン
パ組織球性凝集物による腫瘍の限局性浸潤）または重度（スコア３、びまん性浸潤）とし
て評点される。腫瘍組織切片は、ＡＩＳが≧５であれば、免疫浸潤物によりＰＤ－Ｌ１発
現について陽性としてカウントされる。

診断用ＰＤ－Ｌ１抗体でのＩＨＣにより染色された腫瘍からの組織切片はまた、スコア
リングプロセスを用いて組織切片中の腫瘍細胞および浸潤性免疫細胞の両方におけるＰＤ
－Ｌ１発現を評価することによっても、ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現についてスコアリング
され得る。ＷＯ２０１４／１６５４２２を参照されたい。１つのＰＤ－Ｌ１スコアリング
プロセスは、組織切片中の各腫瘍巣を染色について試験すること、ならびにその組織切片
に改変Ｈスコア（ＭＨＳ）および改変割合スコア（ＭＰＳ）のうちの１つまたは両方を割
り当てることを含む。ＭＨＳを割り当てるため、試験腫瘍巣の全てにおいて生存腫瘍細胞
および染色された単核炎症細胞の全てにわたって、細胞が（ａ）無染色（強度＝０）、（
ｂ）弱染色（強度＝１＋）、（ｃ）中染色（強度＝２＋）および（ｄ）強染色（強度＝３
＋）であるという４つの別々のパーセンテージが見積もられる。細胞は、弱染色、中染色
または強染色のパーセンテージの中に包含されるには少なくとも部分的な膜染色を持たな
ければならない。見積もられたパーセンテージは、その合計が１００％であり、これは次
いで１×（弱染色細胞のパーセント）＋２×（中染色細胞のパーセント）＋３×（強染色
細胞のパーセント）の式に入力され、その結果はＭＨＳとしてその組織切片に割り当てら
れる。ＭＰＳは、試験腫瘍巣の全てにおいて生存腫瘍細胞および染色された単核炎症細胞
の全てにわたって何らかの強度の少なくとも部分的な膜染色を持つ細胞のパーセンテージ
を見積もること、ならびに結果として得られたパーセンテージをＭＰＳとしてその組織切
片に割り当てることによって割り当てられる。いくつかの実施形態において、腫瘍は、Ｍ
ＨＳまたはＭＰＳが陽性であればＰＤ－Ｌ１発現について陽性と指定される。

ＰＤ－Ｌ１ｍＲＮＡの発現レベルは、定量的ＲＴ－ＰＣＲにおいてしばしば用いられ
る１以上の参照遺伝子、例えばユビキチンＣのｍＲＮＡ発現レベルと比較され得る。

いくつかの実施形態において、腫瘍内の悪性細胞および／または浸潤性免疫細胞による
ＰＤ－Ｌ１の発現レベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）は、適切な対照によるＰ
Ｄ－Ｌ１の発現レベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）との比較に基づいて「過剰
発現」または「上昇」と決定される。例えば、対照のＰＤ－Ｌ１タンパク質またはｍＲＮ
Ａの発現レベルは、同タイプの非悪性細胞中でまたは対応する正常組織からの切片中で定
量されるレベルであり得る。いくつかの好ましい実施形態において、腫瘍試料中のＰＤ－
Ｌ１タンパク質（および／またはＰＤ－Ｌ１ｍＲＮＡ）が対照におけるものよりも少な
くとも１０％、２０％または３０％多いならば、腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１発現は上昇した
と決定される。

「持続性奏功」は、本明細書中に記載される治療剤または組み合わせ治療での処置の休
止後の持続性治療効果を意味する。いくつかの実施形態において、持続性奏功の持続期間
は、処置の持続期間と少なくとも同じであるか、または処置の持続期間より少なくとも１
．５、２．０、２．５もしくは３倍長い。

「組織切片」とは、組織試料の単一の部分または片、例えば、正常組織または腫瘍の試
料から切り出した組織の薄切片をいう。

がんと診断されたまたはがんを持つ疑いのある対象に適用される「腫瘍」とは、任意の
サイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊をいい、原発性腫瘍および続発性
新生物を包含する。固形腫瘍は、通常は嚢胞または液体の領域を含有しない組織の異常増
殖物または塊である。異なるタイプの固形腫瘍が、それらを形成する細胞のタイプによっ
て命名されている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。白血病（血液の
がん）は、一般に固形腫瘍を形成しない（ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉ
ｔｕｔｅ，ＤｉｃｔｉｏｎａｒｙｏｆＣａｎｃｅｒＴｅｒｍｓ）。

「腫瘍量（ｔｕｍｏｒｂｕｒｄｅｎ）」は、「腫瘍量（ｔｕｍｏｒｌｏａｄ）」と
も呼ばれ、全身に分布した腫瘍物質の総量をいう。腫瘍量とは、リンパ節および骨髄（ｂ
ｏｎｅｎａｒｒｏｗ）を包含する全身のがん細胞の総数または腫瘍（類）の全体サイズ
をいう。腫瘍量は、当該技術分野で知られている種々の方法により、例えば、対象から摘
出した時に腫瘍（類）の寸法を、例えばキャリパーを用いて測定することにより、または
体内にある間にイメージング技術、例えば、超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影
（ＣＴ）または磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを用いることによって、決定することが
できる。

用語「腫瘍サイズ」とは、腫瘍の長さおよび幅として測定することができる腫瘍の全体
サイズをいう。腫瘍サイズは、当該技術分野で知られている種々の方法により、例えば、
対象から摘出した時に腫瘍（類）の寸法を例としてキャリパーを用いて測定することによ
って、または体内にある間にイメージング技術、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴまた
はＭＲＩスキャンを用いることによって、決定され得る。

本明細書中で用いられる「可変領域」または「Ｖ領域」は、異なる抗体間で配列が可変
であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。これは、軽鎖中のＫａｂａｔ残基１０９および
重鎖中の１１３まで及ぶ。

ＩＩ．本発明において有用なＰＤ－１アンタゴニスト、抗体および抗原結合性断片、なら
びにＣＴＬＡ４抗体および抗原結合性断片
本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用において有用な、ヒトＰＤ－１に結合す
るｍＡｂの例は、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９およびＵＳ８３５４５０９中
に記載されている。本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用においてＰＤ－１アン
タゴニストとして有用な特異的抗ヒトＰＤ－１ｍＡｂとしては、ＷＨＯＤｒｕｇＩｎ
ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．２，ページ１６１－１６２（２０１３）中に
記載される構造を有し、かつ図６中に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含むヒト化
ＩｇＧ４ｍＡｂであるペンブロリズマブ（以前はＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５
およびランブロリズマブとして知られていた）、ＷＨＯＤｒｕｇＩｎｆｏｒｍａｔｉ
ｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ページ６８－６９（２０１３）中に記載される構造を有
し、かつ図７中に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含むヒトＩｇＧ４ｍＡｂであ
るニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）；ピディリズマブ（ＣＴ－０１１。ｈＢＡＴまた
はｈＢＡＴ－１としても知られる）；ならびにＷＯ２００８／１５６７１２中に記載され
るヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７を含む。

本発明の処置方法、薬剤および使用において有用な、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合するｍＡｂ
の例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１およびＵＳ８３
８３７９６中に記載されている。本発明の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ－１ア
ンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂとしては、ＴＥＣＥＮＴＲＩ
Ｑ（商標）（アテゾリズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ
，ＵＳＡ、以前はＭＰＤＬ３２８０Ａであった）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７
３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ならびにＷＯ２０１３／０１９９０６のそれぞれ配列番
号２４および配列番号２１の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗体を含む。

本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用のいずれかにおいて有用な他のＰＤ－１
アンタゴニストとしては、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するイムノアドヘシ
ン、好ましくはヒトＰＤ－１またはヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、例えば免疫グロ
ブリン分子のＦｃ領域のような定常領域と融合したＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外
またはＰＤ－１結合部分を含有する融合タンパク質を含む。ＰＤ－１に特異的に結合する
免疫接着分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２中
に記載される。本発明の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ－１アンタゴニストとし
て有用な特異的融合タンパク質としては、ＰＤ－Ｌ２－ＦＣ融合タンパク質でありヒトＰ
Ｄ－１に結合するＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られる）を含む。

本発明の処置方法、組成物および使用のいくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタ
ゴニストは、（ａ）配列番号：１、２および３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤ
Ｒならびに配列番号：４、５および６に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ；また
は（ｂ）配列番号：７、８および９に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲならびに
配列番号：１０、１１および１２に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖ＣＤＲ、を含むモ
ノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。

本発明の処置方法、組成物および使用のさらなる実施形態において、ＰＤ－１アンタゴ
ニストは、（ａ）配列番号：３１、３２および３３に示されるアミノ酸の配列を含む軽鎖
ＣＤＲならびに配列番号：２８、２９および３０に示されるアミノ酸の配列を含む重鎖Ｃ
ＤＲを含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。

本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の他の実施形態において、ＰＤ－１アン
タゴニストは、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１３に示されるアミ
ノ酸配列またはそのバリアントを含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１５または
そのバリアント；配列番号１６またはそのバリアント；および配列番号１７またはそのバ
リアントよりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含むモノクロー
ナル抗体またはその抗原結合性断片である。本発明の処置方法、組成物、キットおよび使
用の付加的な実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－１に特異的に結
合し、かつ（ａ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列またはそのバリアントを含む重鎖
可変領域、ならびに（ｂ）配列番号２７またはそのバリアントに示されるアミノ酸配列を
含む軽鎖可変領域、を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。

重鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に
１７個までの保存的アミノ酸置換を持つことを除いて参照配列と同一であり、好ましくは
フレームワーク領域中に１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満または５
個未満の保存的アミノ酸置換を持つ。軽鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク
領域中（すなわちＣＤＲの外側）に５個までの保存的アミノ酸置換を持つことを除いて参
照配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域中に４個未満、３個未満または２個
未満の保存的アミノ酸置換を持つ。

本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の別の実施形態において、ＰＤ－１アン
タゴニストは、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１４に示されるアミ
ノ酸の配列を含むまたはこれからなる重鎖、および（ｂ）配列番号１８、配列番号１９ま
たは配列番号２０に示されるアミノ酸の配列を含むまたはこれからなる軽鎖、を含むモノ
クローナル抗体である。

本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用のなお別の実施形態において、ＰＤ－１
アンタゴニストは、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１４に示される
アミノ酸の配列を含むまたはこれからなる重鎖、および（ｂ）配列番号１８に示されるア
ミノ酸の配列を含むまたはこれからなる軽鎖、を含むモノクローナル抗体である。

本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用のさらなる実施形態において、ＰＤ－１
アンタゴニストは、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号２３に示される
アミノ酸の配列を含むまたはこれからなる重鎖、および（ｂ）配列番号２４に示されるア
ミノ酸の配列を含むまたはこれからなる軽鎖、を含むモノクローナル抗体である。

下の表３は、本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用における使用のための例示
的な抗ＰＤ－１ｍＡｂのアミノ酸配列の表を提供する。配列は図１～５中に提供される
。

本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ
－４抗体はヒトモノクローナル抗体１０Ｄ１であり、これは現在イピリムマブとして知ら
れ、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）として上市されており、米国特許Ｎｏ．６，９８４，７２０お
よびＷＨＯＤｒｕｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ１９（４）：６１（２００５）中に開
示されている。別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体はトレメリムマブであり、こ
れはＣＰ－６７５，２０６としても知られる、米国特許出願公開Ｎｏ．２０１２／２６３
６７７またはＰＣＴ国際出願公開Ｎｏ．ＷＯ２０１２／１２２４４４もしくは２００７／
１１３６４８Ａ２中に記載されているＩｇＧ２モノクローナル抗体である。

本発明の処置方法、組成物および使用のさらなる実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体
またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号：８８、８９および９０に示されるアミノ
酸の配列を含む軽鎖ＣＤＲならびに配列番号：８５、８６および８７に示されるアミノ酸
の配列を含む重鎖ＣＤＲを含む。

本発明の処置方法、組成物および使用の他の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、
ヒトＣＴＬＡ４に結合し、かつ（ａ）配列番号９１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可
変領域、ならびに（ｂ）配列番号９２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含
むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。

本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ
－４抗体は、配列番号８３に示されるアミノ酸配列を持つ重鎖および配列番号８４に示さ
れるアミノ酸配列を持つ軽鎖を含むモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態にお
いて、ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号８３および／または配列番号８４の抗原結合性断片で
あり、この抗原結合性断片はＣＴＬＡ４に特異的に結合する。

本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ
－４抗体は、国際出願公開Ｎｏ．ＷＯ２０１６／０１５６７５Ａ１中に開示されている抗
ＣＴＬＡ－４抗体のいずれかまたはその抗原結合性断片である。１つの実施形態において
、抗ＣＴＬＡ４抗体は、次のＣＤＲを含むモノクローナル抗体である：
アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＮＷ（配列番号３４）を含むＣＤＲＨ１
アミノ酸配列ＩＲＮＫＰＹＮＹＥＴ（配列番号３５）を含むＣＤＲＨ２
アミノ酸配列ＴＡＱＦＡＹ（配列番号３６）を含むＣＤＲＨ３
および／または
アミノ酸配列ＥＮＩＹＧＧ（配列番号３７）を含むＣＤＲＬ１
アミノ酸配列ＧＡＴ（配列番号３８）を含むＣＤＲＬ２
ＱＮＶＬＲＳＰＦＴ（配列番号３９）；ＱＮＶＬＳＲＨＰＧ（配列番号４０）；もしくは
ＱＮＶＬＳＳＲＰＧ（配列番号４１）から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３。

本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ
４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１もしくはそ
のバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２もしくはそのバリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３もしくはそのバ
リアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５もしくはそのバリアント、または８Ｄ２Ｈ２ｌ１７もしくは
そのバリアントである。

本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４
抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）のバリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１のバリアント、８Ｄ２Ｈ
２Ｌ２のバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５のバリアントまたは８Ｄ２Ｈ２ｌ１７のバリアン
トであって、ここでＶＨ鎖アミノ酸配列中の１８位のメチオニン（Ｍｅｔ）は独立してロ
イシン（Ｌｅｕ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）またはアラニン（Ａｌａ
）から選択されるアミノ酸で置換されている。本発明の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４
抗体は、上の表に示される８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリア
ント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２
ｌ１７バリアント１である。別の実施形態において、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２Ｈ
１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５および８Ｄ２Ｈ２ｌ１７のバリアントは、配
列番号：９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１および１０２のう
ちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含むＶＨ鎖を持つ。

本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ
４抗体は、２０１８年３月１日に公開された国際出願公開Ｎｏ．ＷＯ２０１８／０３５７
１０Ａ１中に記載、開示されている抗ＣＴＬＡ４抗体のいずれかまたはその抗原結合性断
片である。１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、次のＶＨ鎖およびＶＬ鎖のア
ミノ配列を含むマウス抗体４Ｇ１０、ならびにこの抗体のヒト化バージョンである。

本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ
４抗体は、次のＣＤＲを含むモノクローナル抗体である：
ＧＹＳＦＴＧＹＴ（配列番号５６）またはＧＹＴＸ_１Ｎ（配列番号５７）（ここでＸ_１は
Ｍ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｇ、Ａ、Ｓ、Ｔである）から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１
；
ＩＮＰＹＮＸ_１ＩＸ_２（配列番号５８）（ここでＸ_１はＮ、ＤまたはＥであり、Ｘ_２はＴ
、Ｄ、Ｅ、ＧまたはＡである）；またはＬＩＮＰＹＮＸ_１ＩＸ_２ＮＹＸ_３ＱＫＦＸ_４Ｇ（
配列番号５９）（ここでＸ_１はＮ、Ｄであり；Ｘ_２はＴ、Ｄ、Ｅ、ＧまたはＡであり；Ｘ
_３はＡまたはＮであり；Ｘ_４はＱまたはＭである）から選択されるアミノ酸配列を含むＣ
ＤＲＨ２；
ＬＤＹＲＳＹ（配列番号６０）またはＡＲＬＤＹＲＳＹ（配列番号６１）から選択される
アミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３；
および／または
ＴＧＡＶＴＴＳＮＦ（配列番号６２）またはＧＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＦＸ_１Ｎ（配列番号
６３）（ここでＸ_１はＰまたはＡである）から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１
；
ＧＴＮまたはＧＴＮＮＸ_１ＡＸ_２（配列番号６４）（ここでＸ_１はＫ、Ｒであるか、また
は、ＭもしくはＣ以外の任意のアミノ酸であり；Ｘ_２はＳまたはＰである）から選択され
るアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２；
ＡＬＸ_１ＹＳＮＨＸ_２（配列番号６５）（ここでＸ_１はＷであるか、または、Ｍもしくは
Ｃ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ_２はＷであるか、または、ＭもしくはＣ以外の任意の
アミノ酸である）；またはＡＬＸ_１ＹＳＮＨＸ_２Ｖ（配列番号６６）（ここでＸ_１はＷで
あるか、またはＭもしくはＣ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ_２はＷであるか、または、
ＭもしくはＣ以外の任意のアミノ酸である）から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ
３。

別の実施形態において、４Ｇ１０抗体のヒト化ＶＨ配列は、次のＶＨ配列のいずれかを
含む：

本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の他の実施形態において、４Ｇ１０抗体
のヒト化ＶＬ配列は、次のＶＬ配列のいずれかを含む：

いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１、４Ｇ１０Ｈ３
Ｌ３、４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３および４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３であり、各々以下に記載される。

本発明の処置方法、組成物、キットおよび使用の別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ－
４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、または、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）もしくはそ
のバリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２もしくはそのバ
リアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５もしくはそのバリ
アント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７もしくはそのバリアント、４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１もしくはそのバリ
アント、４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３もしくはそのバリアント、４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３もしくはそのバリ
アントおよび４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３もしくはそのバリアントを包含する、上記抗体のいずれか
とヒトＣＴＬＡ－４への結合について交差競合する、またはこれらと同じヒトＣＴＬＡ－
４エピトープ領域に結合する抗体またはその抗原結合性断片である。

ＩＩＩ．本発明の方法および使用
本発明は、（ａ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合
性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；または（ｂ）２ｍｇ／ｋｇの
抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性
断片を投与することを含む、ヒト患者においてがんを処置する方法であって、ここで、抗
ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の量が１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇおよび７
５ｍｇから選択され、そしてここで、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片が３週毎
に１回投与され、且つ、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片が３週毎に１回また
は６週毎に１回投与される、前記方法（方法１）を提供する。

１つの実施形態において、その方法は、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および１０ｍｇの
抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。

別の実施形態において、その方法は、２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および１０ｍｇの抗
ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。

さらなる実施形態において、その方法は、２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１および１０ｍｇの
抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。

１つの実施形態において、その方法は、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および２５ｍｇの
抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。

別の実施形態において、その方法は、２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および２５ｍｇの抗
ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。

さらなる実施形態において、その方法は、２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１および２５ｍｇの
抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。

１つの実施形態において、その方法は、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および５０ｍｇの
抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。

別の実施形態において、その方法は、２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および５０ｍｇの抗
ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。

さらなる実施形態において、その方法は、２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１および５０ｍｇの
抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。

１つの実施形態において、その方法は、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および７５ｍｇの
抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。

別の実施形態において、その方法は、２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および７５ｍｇの抗
ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。

さらなる実施形態において、その方法は、２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１および７５ｍｇの
抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む。

また、代替的投薬量での上記のがんを処置する方法も提供される。前記方法において、
抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片の用量は、約１５０ｍｇから約２５０ｍｇ、約
１７５ｍｇから約２５０ｍｇ、約２００ｍｇから約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇから約２４
０ｍｇ、約１７５ｍｇから約２４０ｍｇ、約２００ｍｇから約２４０ｍｇである。いくつ
かの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片の用量は、１５０ｍｇ
、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇまたは２５０ｍｇである。

上の方法のいずれかの１つの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合
性断片の用量は、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは７５ｍｇである。

上の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原
結合性断片は、２４週間またはそれより短い間、６週毎に１回投与される。

上の方法のいずれかの代替的実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合
性断片は、２４週間またはそれより短い間、３週毎に１回投与される。

また本明細書では、上の実施形態のいずれかにおいて記載される方法であって、抗ＣＴ
ＬＡ４抗体の投与を中止した後に３週毎に１回の抗ＰＤ－１抗体の投与を継続することを
さらに含む、前記方法も提供される。

また、本発明によって、（ａ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体または
その抗原結合性断片および７５もしくは１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結
合性断片；または（ｂ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および
７５もしくは１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を投与することを
含む、ヒト患者においてがんを処置する方法であって、ここで、抗ＰＤ－１抗体またはそ
の抗原結合性断片が３週毎に１回投与され、且つ、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合
性断片が１２週毎に１回投与される、前記方法（方法２）も提供される。

方法２の１つの実施形態は、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および１００ｍｇの抗ＣＴＬ
Ａ４抗体を投与することを含む。

別の実施形態は、２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を
投与することを含む。

１つの実施形態は、２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗
体を投与することを含む。

方法２の下位実施形態において、抗ＣＴＬＡ抗体またはその抗原結合性断片は、４８週
間またはそれより短い間、１２週毎に１回投与される。

上記の本発明の方法（方法１または方法２）のいずれかにおいて、ＰＤ－１抗体または
抗原結合性断片およびＣＴＬＡ４抗体または抗原結合性断片は、本明細書中で発明の詳細
な説明のセクションＩＩ「本発明において有用なＰＤ－１アンタゴニスト、抗体および抗
原結合性断片、ならびにＣＴＬＡ４抗体および抗原結合性断片」の中に記載される抗体ま
たは抗原結合性断片のうちの任意のものであることができる。

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブもしくはその抗原
結合性断片、ニボルマブもしくはその抗原結合性断片、またはヒトＰＤ－１への結合につ
いてペンブロリズマブもしくはニボルマブと交差競合する抗体である。

いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、
（ａ）イピリムマブ、
（ｂ）トレメリムマブ、
（ｃ）８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１または他のそのバ
リアント、
（ｄ）８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１または他のそのバリアント、
（ｅ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１または他のそのバリアント、
（ｆ）８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアント、
（ｇ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または他のそのバリアント、
（ｈ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１または他のそのバリアント、
（ｉ）４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１、
（ｊ）４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、
（ｋ）４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、
（ｌ）４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３、および
（ｍ）ヒトＣＴＬＡ－４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合
する抗体、
よりなる群から選択され、ここで８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バ
リアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バ
リアントおよび８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントのＶＨ鎖アミノ酸配列中の１８位のメチオニ
ンは、独立して、ロイシン、バリン、イソロイシンおよびアラニンから選択されるアミノ
酸で置換されている。

具体的な実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／
８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１もしくは８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の他のバリアント；８Ｄ２
Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１もしくは８Ｄ２Ｈ１Ｌ１の他のバリアント；８Ｄ
２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１もしくは８Ｄ２Ｈ２Ｌ２の他のバリアント；８
Ｄ３Ｈ３Ｌ３もしくはそのバリアント；８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント
１もしくは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の他のバリアント；または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ
１７バリアント１もしくは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアントである。

いくつかの具体的な実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）
のバリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１のバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２のバリアント、８Ｄ２Ｈ２
Ｌ１５のバリアントまたは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７のバリアントであって、ここで抗ＣＴＬＡ４
抗体のＶＨ配列の１８位のアミノ酸はイソロイシンである。他の実施形態において、抗Ｃ
ＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１、
８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バ
リアント１である。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブであ
り、そして、抗ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブである。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブであ
り、そして抗ＣＴＬＡ４抗体はトレメリムマブである。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブであ
り、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリ
アント１または８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の他のバリアントである。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブであ
り、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１または８
Ｄ２Ｈ１Ｌ１の他のバリアントである。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブであ
り、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１または８
Ｄ２Ｈ２Ｌ２の他のバリアントである。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブであ
り、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアントである。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブであ
り、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１また
は８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の他のバリアントである。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブであ
り、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１また
は８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアントである。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブであ
り、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１である。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブであ
り、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３である。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブであ
り、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３である。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブであ
り、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３である。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブであ
り、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４への結合についてイピリムマブまたは
トレメリムマブと交差競合する抗体である。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、そ
して抗ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブである。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、そ
して抗ＣＴＬＡ４抗体はトレメリムマブである。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、そ
して抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント
１または８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の他のバリアントである。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、そ
して抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１または８Ｄ２Ｈ１Ｌ１の他のバリ
アントである。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、そ
して抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１または８Ｄ２Ｈ
２Ｌ２の他のバリアントである。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、そ
して抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアントである。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、そ
して抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ
２Ｈ２Ｌ１５の他のバリアントである。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、そ
して抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１または８Ｄ
２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアントである。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、そ
して抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１である。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、そ
して抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３である。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、そ
して抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３である。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、そ
して抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３である。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、そ
して抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４への結合についてイピリムマブまたはトレメ
リムマブと交差競合する抗体である。

本発明の方法のいずれかにおいて、がんは、メラノーマ、肺がん、頭頸部がん、膀胱が
ん、乳がん、胃腸がん、多発性骨髄腫、肝細胞がん、リンパ腫、腎臓がん、中皮腫、卵巣
がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がんおよび唾
液腺がん（ｓａｌｉｖａｒｙｃａｎｃｅｒ）よりなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、肺がんは、非小細胞肺がんである。

代替定実施形態において、肺がんは、小細胞肺がんである。

いくつかの実施形態において、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫である。

他の実施形態において、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態にお
いて、リンパ腫は、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。

いくつかの実施形態において、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。

さらなる実施形態において、乳がんは、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんである。

いくつかの実施形態において、膀胱がんは、尿路上皮がんである。

いくつかの実施形態において、頭頸部がんは、鼻咽頭がんである。いくつかの実施形態
において、がんは、甲状腺がんである。他の実施形態において、がんは、唾液腺がんであ
る。

いくつかの実施形態において、がんは、高レベルのマイクロサテライト不安定性（ＭＳ
Ｉ－Ｈ）を有する転移性結腸直腸がんである。

いくつかの実施形態において、がんは、メラノーマ、非小細胞肺がん、再発または難治
性の古典的ホジキンリンパ腫、頭頸部扁平上皮癌、尿路上皮がん、食道がん、胃がんおよ
び肝細胞がんよりなる群から選択される。

上の処置方法の他の実施形態において、がんは、血液悪性腫瘍である。ある実施形態に
おいて、血液悪性腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭ
Ｌ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型
Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リン
パ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ
腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病
－１タンパク質（Ｍｃｌ－１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（Ｎ
ＨＬ）または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。

本明細書中の方法のいずれかの実施形態において、対象は、本明細書中に記載される任
意のＰＤ－１アンタゴニストを含む薬剤および任意の抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結
合性断片を含む薬剤の静脈内（ＩＶ）点滴を投与される。

組み合わせ治療はまた、１以上の「付加的治療剤」（本明細書中に用いられるとき、「
付加的治療剤」とは、ＰＤ－１アンタゴニストおよび抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結
合性断片に対して付加的である剤をいう）を含み得る。付加的治療剤は、例えば、抗ＰＤ
－１抗体または抗ＣＴＬＡ４抗体以外の化学療法剤、生物療法剤（限定されるものではな
いがＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＶＥＧＦ受容体、他の増殖因子受容体、Ｃ
Ｄ２０、ＣＤ４０、ＣＤ－４０Ｌ、ＯＸ－４０、４－１ＢＢおよびＩＣＯＳに対する抗体
を含む）、免疫原性剤（例えば、減弱されたがん細胞、腫瘍抗原、腫瘍由来抗原または核
酸をパルスした樹状細胞のような抗原提示細胞、免疫刺激性サイトカイン（例えば、ＩＬ
－２、ＩＦＮα２、ＧＭ－ＣＳＦ）、および、例えば限定されるものではないがＧＭ－Ｃ
ＳＦのような免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトした細胞）
であり得る。

上述のように、本発明の方法のいくつかの実施形態において、方法は、付加的な治療剤
を投与することをさらに含む。特定の実施形態において、付加的治療剤は、抗ＬＡＧ３抗
体またはその抗原結合性断片、抗ＧＩＴＲ抗体またはその抗原結合性断片、抗ＴＩＧＩＴ
抗体またはその抗原結合性断片、抗ＣＤ２７抗体またはその抗原結合性断片である。１つ
の実施形態において、付加的治療剤は、ＩＬ－１２を発現するニューカッスル病ウイルス
ベクターである。さらなる実施形態において、付加的治療剤は、ディナシクリブである。

化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロスファミドなど
；アルキルスルホネート類、例えばブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルフ
ァンなど；アジリジン類、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メ
ツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）など；アルト
レタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホ
ラミドおよびトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を
包含するエチレンイミン類およびメチラメラミン類（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）
；アセトゲニン類（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナロ
グのトポテカンを包含する）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのア
ドゼレシン、カルゼルシンおよびビセレシン合成アナログを包含する）；クリプトフィシ
ン類（とりわけクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオ
カルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９およびＣＢＩ－ＴＭＩを包含する）；エリ
ュテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；ス
ポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード類、例えばク
ロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄ
ｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩
酸塩、メルファラン、ノブエンビキン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プ
レドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロスウレア類（ｎｉ
ｔｒｏｓｕｒｅａ）、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチ
ン、ニムスチン、ラニムスチンなど；抗生物質、例えばエンジイン系抗生物質（例えばカ
リケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンファイＩ１、
例えばＡｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３－１８６（１
９９４）を参照されたい；ダイネマイシンＡを包含するダイネマイシン；ビスホスホネー
ト類、例えばクロドロネートなど；エスペラミシン；同様にネオカルチノスタチン発色団
および関連の色素タンパク質であるエンジイン系抗生物質クロモモフォア（ｃｈｒｏｍｏ
ｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノマイシン類（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノ
マイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン
類、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉ
ｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノル
ビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（
モルフォリノ－ドキソルビシン、シアノモルフォリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－
ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを包含する）、エピルビシン、エソルビシ
ン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、例えばマイトマイシンＣなど
、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロ
マイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌ
ａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、スト
レプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど；代謝拮抗
剤、例えばメトトレキセートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）など；葉酸アナロ
グ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなど
；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグ
アニンなど；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジ
ン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン
、フロクスウリジンなど；アンドロゲン類、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモス
タノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど；抗副腎剤、例え
ばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど；葉酸補充剤（ｆｏｌｉｃａｃｉ
ｄｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、例えばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃａｃｉｄ）など
；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；
アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔ
ｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルホルミ
チン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；
硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；マイタンシノイド類、例え
ばマイタンシンおよびアンサミトシン類など；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダ
モール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロ
ン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃａｃｉｄ）；２－エチルヒドラジン
；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌア
ゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン
類（特にＴ－２毒素、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎＡ）、ロリジンＡおよびア
ングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトー
ル；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシ
ド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えばパクリタ
キセルおよびドセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカ
プトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えばシスプラチンおよびカルボプラチ
ンなど；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサ
ントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセー
ト；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；ト
ポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチ
ノイド類、例えばレチノイン酸など；カペシタビン；ならびに上のいずれかの薬学的に許
容される塩、酸または誘導体を含む。また、腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害
するために作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキ
シフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１
１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（フェアストン）を包含する抗エストロ
ゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など；副腎における
エストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４
（５）－イミダゾール類、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、
フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾールおよびアナストロゾールな
ど；ならびに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュー
プロリドおよびゴセレリンなど；ならびに上のいずれかの薬学的に許容される塩、酸また
は誘導体も含む。

付加的治療剤を投与するステップを含むいくつかの実施形態（すなわち、ＰＤ－１アン
タゴニストおよび抗ＣＴＬＡ４抗体またはその結合性断片に加えて）において、組み合わ
せ治療における付加的治療剤は、剤が同じがんを処置するための単剤治療として用いられ
るときに典型的に使用されるものと同じ投薬レジメン（用量、頻度、および処置の持続期
間）を用いて投与され得る。他の実施形態において、組み合わせ治療において患者が受け
る付加的治療剤の総量は、剤が単剤治療として用いられるときよりも少なく、例えば、用
量がより少なく、投薬がより低頻度であり、および／または処置の持続期間がより短い。

組み合わせ治療における付加的治療剤は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、局所
および経皮の投与経路を含む経口的または非経口的に投与することができる。例えば、組
み合わせ処置は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片、および抗ＣＴＬＡ抗体また
はその抗原結合性断片を含み得て、これらはいずれも静脈内投与されてもよく、化学療法
剤と同様に、経口投与されてもよい。

本発明の組み合わせ治療は、腫瘍を摘出するための外科手術の前または後に用いられ得
て、放射線治療の前、最中または後に用いられ得る。

いくつかの実施形態において、本発明の組み合わせ治療は、以前に生物療法剤または化
学療法剤で処置されていない、すなわち、処置未経験の患者に投与される。他の実施形態
において、組み合わせ治療は、生物療法剤または化学療法剤での先に行われた治療の後に
持続性奏功を達成することに失敗した、すなわち処置を経験した患者に投与される。

本発明の組み合わせ治療は、触診によってまたは当該技術分野で周知のイメージング技
術、例えばＭＲＩ、超音波またはＣＡＴスキャンなどによって発見するのに十分な大きさ
の腫瘍を処置するために用いられ得る。いくつかの実施形態において、本発明の組み合わ
せ治療は、少なくとも約２００ｍｍ^３、３００ｍｍ^３、４００ｍｍ^３、５００ｍｍ^３、７
５０ｍｍ^３である、または１０００ｍｍ^３までの寸法を持つ進行期の腫瘍を処置するため
に用いられる。

いくつかの実施形態において、本発明の組み合わせ治療は、ＰＤ－Ｌ１発現についての
検査で陽性と出るがんを持つヒト患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ
－Ｌ１発現は、診断用抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を用いて、患者か
ら摘出された腫瘍試料のＦＦＰＥまたは凍結組織切片に対するＩＨＣアッセイにおいて検
出される。患者の医師は、ＰＤ－１アンタゴニストおよび抗ＣＴＬＡ４抗体での処置の開
始前に患者から摘出された腫瘍組織試料中のＰＤ－Ｌ１発現を決定するための診断検査を
オーダーし得るが、医師が処置開始後の任意の時点、例えば処置サイクルの完了後などに
初回またはその後の診断検査をオーダーすることができることも想像される。

付加的治療剤の投薬量の選択は、その物の血清または組織代謝回転速度、症候のレベル
、その物の免疫原性、および処置される個体中の標的細胞、組織または器官のアクセス性
を含むいくつかの因子に依存することを包含し得る。付加的治療剤の投薬量は、許容され
るレベルの副作用を提供する量であるべきである。したがって、各々の付加的治療剤（例
えば生物療法剤または化学療法剤）の投薬量および投薬頻度は、特定の治療剤、処置され
るがんの重症度および患者特性に部分的に依存する。抗体、サイトカインおよび低分子の
適切な用量選択におけるガイダンスが利用可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ
（１９９６）ＡｎｔｉｂｏｄｙＴｈｅｒａｐｙ，ＢｉｏｓＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（ｅｄ．）（１９９１
）ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ＣｙｔｏｋｉｎｅｓａｎｄＡｒ
ｔｈｒｉｔｉｓ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｃｈ（ｅ
ｄ．）（１９９３）ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄＰｅｐｔ
ｉｄｅＴｈｅｒａｐｙｉｎＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅＤｉｓｅａｓｅｓ，Ｍａｒｃｅ
ｌＤｅｋｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｅｒｔｅｔａｌ．（２００３）
ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１－６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍｅｔａ
ｌ．（１９９９）ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６－１９７３；Ｓ
ｌａｍｏｎｅｔａｌ．（２００１）ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７
８３－７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚｅｔａｌ．（２０００）ＮｅｗＥｎ
ｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３－６１９；Ｇｈｏｓｈｅｔａｌ．（２００３）
ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４－３２；Ｌｉｐｓｋｙｅｔａｌ．
（２０００）ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４－１６０２；Ｐｈｙ
ｓｉｃｉａｎｓ’ ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’
ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈＥｄ）；ＭｅｄｉｃａｌＥｃｏｎｏｍｉ
ｃｓＣｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；５７ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ（
Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２００２）を参照されたい。適切な投薬レジメンの決定は、臨床医に
よって、例えば当該技術分野において処置に影響することが知られているもしくは影響す
ると思われている、または処置に影響すると予測されるパラメーターまたは因子を用いて
行われ得て、これは、例えば患者の病歴（例えば前治療）、処置されるがんのタイプおよ
びステージ、ならびに組み合わせ治療における１以上の治療剤への応答のバイオマーカー
に依存する。

ＩＶ．組成物およびキット
本発明はまた、ＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合
性断片の用量、および、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の用量を含む組成物
であって、ここで、用量が、
（ｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および
１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片およ
び２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｉｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片お
よび５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｖ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片およ
び７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および
１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖｉ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および１０ｍｇの抗Ｃ
ＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖｉｉ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および２５ｍｇの抗
ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖｉｉｉ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および５０ｍｇの
抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｘ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および７５ｍｇの抗Ｃ
ＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；および
（ｘ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および１００ｍｇの抗Ｃ
ＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片
よりなる群から選択される、前記組成物に関する。

本発明はまた、上記のＰＤ－１アンタゴニストおよび薬学的に許容される賦形剤を含む
組成物を提供する。ＰＤ－１アンタゴニストが、生物療法剤、例えばｍＡｂである場合、
アンタゴニストは、ＣＨＯ細胞中で慣用的な細胞培養および回収／精製の技術を用いて生
産され得る。

１つの実施形態において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体の用量および抗ＣＴＬＡ４抗体の
用量を含む組成物であって、ここで、用量が、
（ｉ）２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；
（ｉｉ）２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；
（ｉｉｉ）２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；
（ｉｖ）２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体；および
（ｖ）２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体、
よりなる群から選択される、前記組成物を提供する。

本発明の組成物において、ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４
抗体またはその抗原結合性断片は、本明細書中に記載される、すなわち発明の詳細な説明
のセクションＩＩ「本発明において有用なＰＤ－１アンタゴニスト、抗体および抗原結合
性断片」中に記載される抗体および抗原結合性断片のうちの任意のものであることができ
る。

いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストとして抗ＰＤ－１抗体を含む組
成物は、液体製剤として提供され得て、または使用前に注射用滅菌水で凍結乾燥粉末を再
構成することによって調製され得る。ＷＯ２０１２／１３５４０８は、本発明における使
用に適した液体およびペンブロリズマブを含む凍結乾燥薬剤の調合剤を記載している。い
くつかの好ましい実施形態において、ペンブロリズマブを含む薬剤は、約５０ｍｇのペン
ブロリズマブを含有するガラスバイアル中に提供される。

本明細書中の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズ
マブ、ニボルマブ、またはヒトＰＤ－１への結合についてペンブロリズマブもしくはニボ
ルマブと交差競合する抗体である。

いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、イピリムマブである。

本発明の組成物のさらなる実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、
（ａ）イピリムマブ、
（ｂ）トレメリムマブ、
（ｃ）８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１または他のそのバ
リアント、
（ｄ）８Ｄ２Ｈ１Ｌ１または他のそのバリアント、
（ｅ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２または他のそのバリアント、
（ｆ）８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアント、
（ｇ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５または他のそのバリアント、
（ｈ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７または他のそのバリアント、
（ｉ）４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１、
（ｊ）４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、
（ｋ）４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３、
（ｌ）４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３、および
（ｍ）ヒトＣＴＬＡ－４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合
する抗体、
よりなる群から選択され、ここで８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バ
リアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バ
リアントおよび８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントの可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８
位のメチオニンは、独立して、ロイシン、バリン、イソロイシンおよびアラニンから選択
されるアミノ酸で置換されている。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブである。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体はトレメリムマブである。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バ
リアント１または８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の他のバリアントである。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１または
８Ｄ２Ｈ１Ｌ１の他のバリアントである。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１または
８Ｄ２Ｈ２Ｌ２の他のバリアントである。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアントである。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１ま
たは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の他のバリアントである。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１ま
たは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアントである。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１である。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３である。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３である。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３である。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４への結合についてイピリムマブまた
はトレメリムマブと交差競合する抗体である。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブである。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体はトレメリムマブである。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアン
ト１または８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の他のバリアントである。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１または８Ｄ２
Ｈ１Ｌ１の他のバリアントである。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１または８Ｄ２
Ｈ２Ｌ２の他のバリアントである。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアントである。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８
Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の他のバリアントである。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１または８
Ｄ２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアントである。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１である。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３である。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３である。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３である。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４への結合についてイピリムマブまたはトレ
メリムマブと交差競合する抗体である。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ－４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリア
ント１もしくは８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の他のバリアント；８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１
Ｌ１バリアント１もしくは８Ｄ２Ｈ１Ｌ１の他のバリアント；８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ
２Ｌ２バリアント１もしくは８Ｄ２Ｈ２Ｌ２の他のバリアント；８Ｄ３Ｈ３Ｌ３もしくは
そのバリアント；８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１もしくは８Ｄ２Ｈ２
Ｌ１５の他のバリアント；または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１もし
くは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアントから選択される。

本発明の組成物の他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリ
アント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ
２Ｌ１７バリアント１である。

本発明はまた、がんを有する患者を処置するためのキットであって、
（ａ）（ｉ）２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および１０ｍｇの抗
ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；（ｉｉ）２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体または
その抗原結合性断片および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；（ｉ
ｉｉ）２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および５０ｍｇの抗ＣＴＬ
Ａ４抗体またはその抗原結合性断片；（ｉｖ）２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗
原結合性断片および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；ならびに（
ｖ）２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および１００ｍｇの抗ＣＴＬ
Ａ４抗体またはその抗原結合性断片、よりなる群から選択される、抗ＰＤ－１抗体または
その抗原結合性断片の用量および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の用量；な
らびに
（ｂ）請求項１～１６のいずれかの方法において抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断
片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を用いるための指示書、
を含む、前記キットに関する。

本発明のキットのいずれにおいても、ＰＤ－１抗体または抗原結合性断片および抗ＣＴ
ＬＡ４抗体または抗原結合性断片は、発明の詳細な説明のセクションＩＩ「本発明におい
て有用なＰＤ－１アンタゴニスト、抗体および抗原結合性断片」中に記載される抗体また
は抗原結合性断片のうちの任意のものであることができる。

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブ、ニボルマブであ
るか、またはヒトＰＤ－１への結合についてペンブロリズマブもしくはニボルマブと交差
競合する抗体である。

いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、
８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１または８Ｄ２／８Ｄ２（
ＲＥ）の他のバリアント；８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１または８Ｄ２Ｈ
１Ｌ１の他のバリアント；８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２または８Ｄ２Ｈ２Ｌ２の他の
バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアント；８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１
５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の他のバリアント；８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ
２Ｌ１７バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアント、４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１、４
Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３およびヒトＣＴＬＡ－４への結合
についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する抗体よりなる群から選択され
、ここで８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ
２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアントおよび８Ｄ２Ｈ
２Ｌ１７バリアントの可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位のメチオニンは、独立
して、ロイシン、バリン、イソロイシンおよびアラニンから選択されるアミノ酸で置換さ
れている。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブである。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体はトレメリムマブである。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バ
リアント１または８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の他のバリアントである。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１または
８Ｄ２Ｈ１Ｌ１の他のバリアントである。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１または
８Ｄ２Ｈ２Ｌ２の他のバリアントである。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアントである。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１ま
たは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の他のバリアントである。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１ま
たは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアントである。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１である。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３である。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３である。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３である。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブで
あり、そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４への結合についてイピリムマブまた
はトレメリムマブと交差競合する抗体である。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブである。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体はトレメリムマブである。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアン
ト１または８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）の他のバリアントである。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１または８Ｄ２
Ｈ１Ｌ１の他のバリアントである。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１または８Ｄ２
Ｈ２Ｌ２の他のバリアントである。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアントである。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８
Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の他のバリアントである。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１または８
Ｄ２Ｈ２Ｌ１７の他のバリアントである。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１である。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３である。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３である。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３である。

本発明のキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、
そして抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４への結合についてイピリムマブまたはトレ
メリムマブと交差競合する抗体である。

本発明のキットは、第一の容器および第二の容器中に抗ＰＤ－１および抗ＣＴＬＡ４抗
体またはその抗原結合性断片を、ならびに添付文書を提供し得る。第一の容器は抗ＰＤ－
１アンタゴニストを含む薬剤の少なくとも１用量を含有し、第二の容器は抗ＣＴＬＡ４抗
体またはその抗原結合性断片を含む薬剤の少なくとも１用量を含有し、添付文書またはラ
ベルはがんを有する患者を薬剤で処置するための指示書を含む。第一および第二の容器は
、同じまたは異なる形状（例えばバイアル、シリンジおよびボトル）および／または材料
（例えばプラスチックまたはガラス）からなり得る。キットは、薬剤の投与において有用
であり得る他の材料、例えば希釈剤、フィルター、ＩＶバッグおよびライン、針およびシ
リンジをさらに含み得る。キットのいくつかの好ましい実施形態において、抗ＰＤ－１ア
ンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体であり、および指示書は薬剤が腫瘍を持つ患者の処置にお
いて用いることが意図されることを記述し、ここで腫瘍は、例えば、ＩＨＣアッセイによ
りＰＤ－Ｌ１を発現するものである。いくつかの実施形態において、腫瘍の腫瘍比率スコ
ア（ＴＰＳ）は、≧１％ＰＤ－Ｌ１である。別の実施形態において、腫瘍のＴＰＳは、
≧５０％ＰＤ－Ｌ１である。ＰＤ－Ｌ１ＴＰＳは、試料中のＰＤ－Ｌ１を発現する腫
瘍細胞の数である。さらなる実施形態において、腫瘍のＴＰＳは、≧５％ＰＤ－Ｌ１、
≧１０ＰＤ－Ｌ１、≧１５％ＰＤ－Ｌ１、≧２０％ＰＤ－Ｌ１、≧２５％ＰＤ－
Ｌ１、≧３０％ＰＤ－Ｌ１、≧３５％ＰＤ－Ｌ１、≧４０％ＰＤ－Ｌ１または≧４
５％ＰＤ－Ｌ１である。

本発明のこれらのおよび他の態様は、下に収載される例示的な具体的実施形態を含めて
、本明細書中に含まれる教示から明らかである。

一般的方法
分子生物学における標準的方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ＦｒｉｔｓｃｈａｎｄＭａ
ｎｉａｔｉｓ（１９８２＆１９８９２^ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，２００１３^ｒｄＥｄ
ｉｔｉｏｎ）ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ，ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａ
ｎｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ
，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮＹ；ＳａｍｂｒｏｏｋａｎｄＲｕｓｓ
ｅｌｌ（２００１）ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ，３^ｒｄｅｄ．，Ｃｏｌｄ
ＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒ
ｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）ＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＤＮＡ，Ｖ
ｏｌ．２１７，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）に記載され
ている。標準的な方法はまた、Ａｕｓｂｅｌ，ｅｔａｌ．（２００１）Ｃｕｒｒｅｎ
ｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．１－
４，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ中にも
出ており、これは細菌細胞およびＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞およ
び酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質およびタンパク質の発現（Ｖｏｌ
．３）およびバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。

免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離および結晶化を包含するタンパク
質精製方法は、記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔａｌ．（２０００）Ｃｕｒｒ
ｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１，Ｊ
ｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ）。化学分析、化
学修飾、翻訳後修飾および融合タンパク質の生産、タンパク質のグリコシル化は、記載さ
れている（例えばＣｏｌｉｇａｎ，ｅｔａｌ．（２０００）ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏ
ｔｏｃｏｌｓｉｎＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２，ＪｏｈｎＷｉｌ
ｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔａｌ．
（２００１）ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉ
ｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，
ＮＹ，ｐｐ．１６．０．５－１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（
２００１）ＰｒｏｄｕｃｔｓｆｏｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅＲｅｓｅａｒｃｈ
，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；ｐｐ．４５－８９；ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ
Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ
．Ｊ．，ｐｐ．３８４－３９１を参照されたい）。ポリクローナル抗体およびモノクロー
ナル抗体の生産、精製および断片化は、記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔａｌ．
（２００１）ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖ
ｏｌ．１，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ；Ｈ
ａｒｌｏｗａｎｄＬａｎｅ（１９９９）ＵｓｉｎｇＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏ
ｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳ
ｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮＹ；上のＨａｒｌｏｗａｎｄＬａｎｅ）。リガンド／
受容体相互作用の特性評価のための標準的技術は、利用可能である（例えばＣｏｌｉｇａ
ｎ，ｅｔａｌ．（２００１）ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＩｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋを参照
されたい）。

モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体およびヒト化抗体は、調製することができる
（例えばＳｈｅｐｅｒｄａｎｄＤｅａｎ（ｅｄｓ．）（２０００）Ｍｏｎｏｃｌ
ｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏ
ｒｋ，ＮＹ；ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎａｎｄＤｕｂｅｌ（ｅｄｓ．）（２００１）
ＡｎｔｉｂｏｄｙＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗａｎｄＬａｎｅ（１９８８）ＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＡ
ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａ
ｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐｐ．
１３９－２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，ｅｔａｌ．（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ
．１６５：６２０５；Ｈｅ，ｅｔａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６
０：１０２９；Ｔａｎｇｅｔａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７
４：２７３７１－２７３７８；Ｂａｃａｅｔａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａｅｔａｌ．（１９８９
）Ｎａｔｕｒｅ３４２：８７７－８８３；ＦｏｏｔｅａｎｄＷｉｎｔｅｒ（１９
９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７－４９９；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６
，３２９，５１１を参照されたい）。

ヒト化の代替法は、ファージ上にディスプレイされたヒト抗体ライブラリーまたはトラ
ンスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを用いることである（Ｖａｕｇｈａ
ｎｅｔａｌ．（１９９６）ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：３０９
－３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５）ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ１：８３７－
８３９；Ｍｅｎｄｅｚｅｔａｌ．（１９９７）ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ
１５：１４６－１５６；ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍａｎｄＣｈａｍｅｓ（２０００）Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ２１：３７１－３７７；Ｂａｒｂａｓｅｔａｌ．（２０
０１）ＰｈａｇｅＤｉｓｐｌａｙ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，Ｃｏ
ｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳ
ｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ；Ｋａｙｅｔａｌ．（１９９６）Ｐ
ｈａｇｅＤｉｓｐｌａｙｏｆＰｅｐｔｉｄｅｓａｎｄＰｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ
ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＳａｎＤｉｅ
ｇｏ，ＣＡ；ｄｅＢｒｕｉｎｅｔａｌ．（１９９９）ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅ
ｃｈｎｏｌ．１７：３９７－３９９）。

抗原の精製は、抗体作製に必要ではない。動物に目的抗原を有する細胞を免疫すること
ができる。脾臓細胞を次いで免疫動物から単離し、脾臓細胞をミエローマ細胞株と融合す
ることでハイブリドーマを生産することができる（例えばＭｅｙａａｒｄｅｔａｌ．
（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ７：２８３－２９０；Ｗｒｉｇｈｔｅｔａｌ．（
２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１３：２３３－２４２；上のＰｒｅｓｔｏｎｅｔａ
ｌ．；Ｋａｉｔｈａｍａｎａｅｔａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６
３：５１５７－５１６４を参照されたい）。

抗体は、例えば、低分子薬、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と
コンジュゲートさせることができる。抗体は、治療剤、診断剤、キットまたは他の目的の
ために有用であり、例えば色素、放射性同位体、酵素、または金属、例えば金コロイドと
結合した抗体を包含する（例えばＬｅＤｏｕｓｓａｌｅｔａｌ．（１９９１）Ｊ
．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：１６９－１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉｅｔａｌ．（１
９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１－３８９８；Ｈｓｉｎｇａｎｄ
Ｂｉｓｈｏｐ（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：２８０４－２８１１；Ｅｖ
ｅｒｔｓｅｔａｌ．（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：８８３－８８９
を参照されたい）。

蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）を包含するフローサイトメトリー法は、利用可能であ
る（例えばＯｗｅｎｓ，ｅｔａｌ．（１９９４）ＦｌｏｗＣｙｔｏｍｅｔｒｙＰ
ｒｉｎｃｉｐｌｅｓｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒａｃｔｉ
ｃｅ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｇｉｖａｎ
（２００１）ＦｌｏｗＣｙｔｏｍｅｔｒｙ，２^ｎｄｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ
，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）ＰｒａｃｔｉｃａｌＦｌｏｗ
Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ
Ｊを参照されたい）。例えば診断剤としての使用のための、核酸プライマーおよびプロー
ブを包含する核酸、ポリペプチドならびに抗体の修飾に適した蛍光試薬は、利用可能であ
る（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓｙ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃ
ｈ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。

免疫系の組織学の標準的方法は、記載されている（例えばＭｕｌｌｅｒ－Ｈａｒｍｅｌ
ｉｎｋ（ｅｄ．）（１９８６）ＨｕｍａｎＴｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ
ｏｇｙａｎｄＰａｔｈｏｌｏｇｙ，ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹｏ
ｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔ，ｅｔａｌ．（２０００）ＣｏｌｏｒＡｔｌａｓｏｆ
Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄＷｉｌｋｉｎ
ｓ，Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｌｏｕｉｓ，ｅｔａｌ．（２００２）ＢａｓｉｃＨｉｓｔ
ｏｌｏｇｙ：ＴｅｘｔａｎｄＡｔｌａｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮｅｗＹｏｒ
ｋ，ＮＹを参照されたい）。例えば抗原性断片、リーダー配列、タンパク質フォールディ
ング、機能ドメイン、グリコシル化部位および配列アラインメントを決定するためのソフ
トウェアパッケージおよびデータベースは、利用可能である（例えばＧｅｎＢａｎｋ，Ｖ
ｅｃｔｏｒＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｔｈ
ｅｓｄａ，ＭＤ）；ＧＣＧＷｉｓｃｏｎｓｉｎＰａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，
Ｉｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏ
ｇｉｃＣｏｒｐ．，ＣｒｙｓｔａｌＢａｙ，Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅ，ｅｔａ
ｌ．（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ１６：７４１－７４２；Ｍｅｎｎｅ
，ｅｔａｌ．（２０００）ＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ｓＮｏｔｅ１６：７４１－７４２；Ｗｒｅｎ，ｅｔａｌ．（２００２）Ｃｏｍｐ
ｕｔ．ＭｅｔｈｏｄｓＰｒｏｇｒａｍｓＢｉｏｍｅｄ．６８：１７７－１８１；ｖ
ｏｎＨｅｉｊｎｅ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７－２１
；ｖｏｎＨｅｉｊｎｅ（１９８６）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．１４：
４６８３－４６９０を参照されたい）。

本明細書中で言及される全ての刊行物は、本発明に関連して用いられ得る方法論および
材料を記載し開示する目的のために、参照により組み込まれる。

付随する図面を参照して本明細書中の発明の異なる実施形態を記載し、本発明はまさに
それらの実施形態に限定されないこと、ならびにそれらにおける様々な変更および改変が
、当業者によって、添付の特許請求の範囲中に規定される本発明の範囲または趣旨から逸
脱することなく実行され得ることが理解されるものである。

実施例１
メラノーマ対象におけるペンブロリズマブ＋イピリムマブの組み合わせの安全性、耐容性
および予備的効力を特性評価するための第Ｉ／ＩＩ相試験
非臨床試験は、ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１の同時遮断がＭＣ３８マウスモデルにおい
ていずれかの単剤よりも高い奏効率を誘発することを示している（Ｓｅｌｂｙｅｔａ
ｌ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｂｌｏｃ
ｋａｄｅｏｆｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｍｏｌｅｃｕｌｅｓＣＴＬＡ
－４ａｎｄＰＤ－１ｉｎｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｍｏｄｅｌｓ．［Ａｂｓｔ
ｒａｃｔ３０６１］．２０１３ＡＳＣＯＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ，Ｇｅｎ
ｅｒａｌＰｏｓｔｅｒＳｅｓｓｉｏｎ，ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ－Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；２０１３Ｍａｙ３１－Ｊｕｎ３．
Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，２０１３）。注目すべきことに、抗ＣＴＬＡ－４または抗ＰＤ－
１で処置したマウスで実験終了時に無病のものはいなかったが、様々な用量レベルの組み
合わせで処置したマウスの７～６０％は無腫瘍であった。

ＭＥＬを有する対象における第Ｉ相試験において、ニボルマブ（抗ＰＤ－１）と組み合
わせたＩＰＩ（抗ＣＴＬＡ－４）は、２１～５３％の範囲にわたる奏効率を導いた。これ
らは、ニボルマブ単剤治療（Ｓｚｎｏｌｅｔａｌ．［Ａｂｓｔｒａｃｔ３７３４
］．ＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ
２０１３ＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ；Ｓｅｐ２７－Ｏｃｔ１，２０１３；Ａ
ｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ；Ｔｏｐａｌｉａｎｅｔａｌ．［Ａｂ
ｓｔｒａｃｔ３００２］．２０１３ＡＳＣＯＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ；２
０１３Ｍａｙ３１－Ｊｕｎ４．Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）および単剤治療における
ＩＰＩに対する背景的奏功（Ｈｏｄｉｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３６
３（８）：７１１－２３（２０１０））（それぞれ約２０～３１％および１０％）よりも
高い奏効率を表し得る。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブおよびペンブロリズマブはいず
れも、以前に処置されていない対象における単剤ＩＰＩに対する優位性（ペンブロリズマ
ブ）を、ならびに処置されていない対象における化学療法およびＩＰＩ失敗後の化学療法
の両方に対する優位性（ニボルマブ、ペンブロリズマブ）を実証した。ニボルマブにＩＰ
Ｉを加えることにはより高い奏効率およびより良好なＰＦＳが伴うが、これには高割合の
グレード３～４ＤＲＡＥが伴う。

本試験において、ペンブロリズマブをＩＰＩ１ｍｇ／ｋｇと組み合わせて評価した。
ＩＰＩのスケジュールは承認された薬剤ラベルのｑ３ｗに従った。以前の第Ｉ相試験にお
いて、ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ＋ＩＰＩ１ｍｇ／ｋｇの効力（ＯＲＲ４０％（９５％
ＣＩ１６～６８％）およびＡｇｇｒｅｇａｔｅＣｌｉｎｉｃａｌＡｃｔｉｖｉｔｙ
Ｒａｔｅ（ＡＣＡＲ；ＣＲ＋ＰＲ＋未確認ＣＲ＋未確認ＰＲ＋免疫関連ＰＲ＋ＳＤ＞２
４週＋ｉｒＳＤ＞２４週と定義される）７３％］は、ニボルマブ１ｍｇ／ｋｇ＋ＩＰＩ
３ｍｇ／ｋｇ（ＯＲＲ５３％（９５％ＣＩ２８～７７％）およびＡＣＡＲ６５％）
と同様の効力であることが明らかになった（Ｓｚｎｏｌｅｔａｌ．，Ｃｏｍｂｉｎｅ
ｄｎｉｖｏｌｕｍａｂ（ａｎｔｉ－ＰＤ－１，ＢＭＳ－９３６５５８，ＯＮＯ－４５３
８）ａｎｄｉｐｉｌｉｍｕｍａｂｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｄ
ｖａｎｃｅｄｍｅｌａｎｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ：Ｓａｆｅｔｙａｎｄｃｌｉｎ
ｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙ．［Ａｂｓｔｒａｃｔ３７３４］．Ｅｕｒｏｐｅａｎ
ＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＭｅｄｉｃａｌＯｎｏｃｏｌｏｇｙ２０１３Ａｎｎｕ
ａｌＭｅｅｔｉｎｇ；Ｓｅｐ２７－Ｏｃｔ１，２０１３；Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，
Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）。加えて、ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ＋ＩＰＩ１ｍｇ／ｋｇの
組み合わせは、ニボルマブ１ｍｇ／ｋｇ＋ＩＰＩ３ｍｇ／ｋｇと比較して低割合のグレ
ード３～４ＤＲＡＥを示した（それぞれ４４％対６５％）。合計で６／２８（２１％）
の患者がグレード３～４の毒性を経験し、これは用量を制限するものであることが見出さ
れた。

本試験の全体的な投薬戦略は、ＩＰＩよりもペンブロリズマブでの用量強度を強調する
ことが意図された。加えて、抗ＰＤ－１＋抗ＣＴＬＡ４の組み合わせの投薬パラダイムで
は、抗ＰＤ－１の最低治療用量（２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブｑ３ｗ）および抗Ｃ
ＴＬＡ４の推奨単剤治療用量（１ｍｇ／ｋｇのＩＰＩｑ３ｗ×４回の投薬）よりも低用
量を探索した。

１５３名のＭＥＬ患者の結果は、ペムブロリズマブ２ｍｇ／ｋｇｑ３ｗと組み合わせ
た低用量ＩＰＩ（１ｍｇ／ｋｇｑ３ｗ）は、独立した中央判定による確認ＯＲＲが５７
％であり、グレード３～４ＤＲＡＥの割合がニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ＋ＩＰＩ１ｍｇ
／ｋｇ（４２対４４％）（Ｌａｒｋｉｎｅｔａｌ．，ＣｏｍｂｉｎｅｄＮｉｖｏｌ
ｕｍａｂａｎｄＩｐｉｌｉｍｕｍａｂｏｒＭｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＵｎ
ｔｒｅａｔｅｄＭｅｌａｎｏｍａ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．３７３（１）：２
３－３４（２０１５））またはニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ＋ＩＰＩ３ｍｇ／ｋｇ（Ｃｈｅ
ｃｋＭａｔｅ０６７およびＣｈｅｃｋＭａｔｅ０６９についてそれぞれ５５％および
５４％）（Ｉｄ．，Ｈｏｄｉｅｔａｌ．Ｃｏｍｂｉｎｅｄｎｉｖｏｌｕｍａｂ
ａｎｄｉｐｉｌｉｍｕｍａｂｖｅｒｓｕｓｉｐｉｌｉｍｕｍａｂａｌｏｎｅｉ
ｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｍｅｌａｎｏｍａ：２－ｙｅａｒ
ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎａｍｕｌｔｉｃｅｎ
ｔｅｒ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌ．
ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ．１７（１１）：１５５８－１５６８（２０１６））と同
等であることを指し示す。対象の７２％は計画された全４回のＩＰＩ投薬を完了すること
ができたが、ＤＲＡＥは対象の４２％において存在した（Ｌｏｎｇｅｔａｌ．Ｐｒ
ｅｓｅｎｔｅｄａｔ２０１６ＡＳＣＯＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇＪｕｎｅ
３－７，２０１６；Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ；ａｂｓｔｒａｃｔ９５０６）。

実施例２
進行性メラノーマに対するペンブロリズマブ＋２つの固定用量のイピリムマブレジメンの
第Ｉ／ＩＩ相無作為化試験
目的
本試験の主要目的は、２つのスケジュールの減量固定用量イピリムマブと組み合わせた
２００ｍｇ固定用量のペンブロリズマブについての安全性および耐容性を確立すること、
ならびに２つのスケジュールの減量固定用量イピリムマブと組み合わせた２００ｍｇ固定
用量のペンブロリズマブについての独立した中央判定によるＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従
った全奏効率（ＯＲＲ）を評価することである。

本試験の副次的目的は、（１）独立した中央判定によるＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従っ
た順序奏功スコア（ｏｒｄｉｎａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｃｏｒｅ）（腫瘍縮小の程度
に基づいて、完全奏功（ＣＲ）、最良部分奏功（ＶＧＰＲ）；ＲＥＣＩＳＴｖ１．１に
従って腫瘍サイズのベースラインからの＞６０％の変化として定義、中程度の部分奏功（
ＰＲ）（ベースライン腫瘍サイズからの＞３０％から≦６０％の変化として定義）、安定
疾患（ＳＤ）または病勢進行（ＰＤ）として算出される最良ＯＲＲとして定義される）に
関する組み合わせレジメンの効力を評価すること；（２）独立した中央判定によるＲＥＣ
ＩＳＴｖ１．１に従った組み合わせレジメンの奏功持続期間（ＤＯＲ）および無増悪生
存期間（ＰＦＳ）を評価すること；（３）組み合わせレジメンの全生存期間（ＯＳ）を評
価すること；ならびに（４）組み合わせレジメンで処置された患者におけるＰＤ－Ｌ１発
現とＯＲＲ、ＰＦＳおよびＯＳとの関係性を評価することである。

本試験の付加的な探索的目的は、（１）腫瘍の長さおよび腫瘍体積変化を用いた中央判
定によるＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従った組み合わせレジメンのＯＲＲを評価すること；
（２）ＳＤまたはそれより良好な状態を有してペムブロリズマブを中止し、その後の疾患
進行後に組み合わせ治療またはペムブロリズマブ単独治療で再処置された患者における、
独立した中央判定によるＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従ったＯＲＲを評価すること；（３）
潜在的バイオマーカーとペムブロリズマブの抗腫瘍活性との関係性を調べること；（４）
ペムブロリズマブ抗薬物抗体の割合および薬物動態への影響を調べること；ならびに（５
）増殖所要時間モデリングおよびシミュレーションの使用と組み合わせレジメンで処置さ
れた患者における臨床転帰とを相互に関連させることである。

試験デザイン：
約１００名の患者を、（１）ペンブロリズマブ２００ｍｇＱ３Ｗ＋イピリムマブ５０
ｍｇＱ６Ｗの投薬を≦４回受けるもの（第１群）、または（２）ペンブロリズマブ２０
０ｍｇＱ３Ｗ＋イピリムマブ１００ｍｇＱ１２Ｗの投薬を≦４回受けるもの（第２群
）のいずれかに１：１で無作為に割り付ける。組み合わせ治療は第１群では≦２４週間、
または第２群では≦４８週間継続し、その後にペムブロリズマブ単剤治療を≦２４ヶ月間
、または、文書化されたＰＤ、許容できない毒性、患者の同意撤回もしくは試験責任医師
の決定まで継続する。

≧２４週間ペムブロリズマブで処置され、初回のＣＲ決定を過ぎてからペムブロリズマ
ブの投薬を≧２回受けた、試験責任医師が決定した改変ＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従った
確認ＣＲを有する患者は、ペムブロリズマブを中止することができ、イピリムマブの投薬
を≧１回受けた、試験責任医師が決定した確認ＣＲまたはＶＧＰＲを有する患者は、イピ
リムマブを中止することができた。

改変ＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従ったＳＤまたはそれより良好な状態を経験し、その後
にＰＤを経験した患者は、最大１７回のペムブロリズマブ投薬および４回のイピリムマブ
投薬のためのペムブロリズマブ＋イピリムマブまたはペムブロリズマブ単剤治療での再処
置に適格であり得る。

改変ＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従った放射線学的ＰＤを経験した適格患者は、≧４週間
後の確認スキャンまで処置を継続し得る。臨床的有用性を得ている、改変ＲＥＣＩＳＴ
ｖ１．１に従った確認ＰＤを有する臨床的に安定した患者は、試験責任医師の裁量で処置
を継続し得る。

評価および追跡
独立した中央判定によりＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従って（効力について）、および中
央判定により改変ＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従って（適格性および処置決定について）、
２４週目までは６週間毎に、次いでその後は１２週間毎に腫瘍イメージングにより、奏功
を評価する。独立した中央判定によるＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従った５カテゴリーの順
序奏功スコアを用いて、ＣＲ、ＶＧＰＲ、中程度のＰＲ、ＳＤまたはＰＤとして算出され
る最良総合効果（ｂｅｓｔｏｖｅｒａｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅ）を評価する。有害事象
（ＡＥ）を処置期間の全体にわたっておよびその後の３０日間（重篤なＡＥについては９
０日間）評価し、米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準第４版（Ｎａｔｉｏｎａｌ
ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉ
ｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓ，ｖｅｒｓｉｏｎ４．０）に従っ
て評点する。ＰＤが確認された後、または新たな抗がん治療の開始後は、生存をモニタリ
ングするために患者に１２週毎に電話により連絡する。

解析
効力の解析の場合、ベースラインで測定可能な疾患を有する全ての患者を主要効力解析
対象集団とする。ＯＲＲの正確な９０％信頼区間を、真のＯＲＲについて算出する。順序
奏功スコアの評価のために記述統計量を用いる。ＰＦＳ、ＯＳおよびＤＯＲの推定のため
にカプランマイヤー法を用いる。ＣＲまたはＰＲを達成した患者のみをＤＯＲ解析の中に
含める。

安全性の解析の場合、試験処置の投薬を≧１回受けた全ての無作為割り付け患者を主要
安全性解析対象集団とする。登録は現在進行中である。

本明細書中で引用される全ての参考文献は、各々の個別の刊行物、データベースエント
リー（例えばＧｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許
が参照により組み込まれると具体的かつ個別に指し示されていた場合と同程度に、参照に
より組み込まれる。参照による組み込みについてのこの記述は、出願人により、米国連邦
規則法典第３７巻第１．５７条第（ｂ）項第（１）号（３７Ｃ．Ｆ．Ｒ． §１．５７
（ｂ）（１））に従って、かかる引用が参照による組み込みについての専用の記述に直接
隣接していなくとも、その各々が米国連邦規則法典第３７巻第１．５７条第（ｂ）項第（
２）号（３７Ｃ．Ｆ．Ｒ． §１．５７（ｂ）（２））に従って明確に同定されている
あらゆる個別の刊行物、データベースエントリー（例えばＧｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅ
ｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許と関連付けることが意図されたものである。
明細書の中に参照による組み込みについての専用の記述を含めることは、もしあったとし
ても、参照による組み込みについてのこの一般的な記述を何ら弱めるものではない。本明
細書中の参考文献の引用は、参考文献が関連する従来技術であるという自認とは意図され
ず、これらの刊行物または文書の内容および日付に関して何らの自認を構成するものでは
ない。

表５配列表中のＰＤ－１関連配列についての簡単な説明を提供する。

表６配列表中のＣＴＬＡ４関連配列についての簡単な説明を提供する。

Claims

（ａ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片およ
び抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；または
（ｂ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および抗ＣＴＬＡ４抗
体またはその抗原結合性断片、
を投与することを含む、ヒト患者においてがんを処置する方法であって、ここで、抗ＣＴ
ＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の量が１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇおよび７５ｍ
ｇから選択され、そしてここで、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片が３週毎に１
回投与され、且つ、抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片が３週毎に１回または６
週毎に１回投与される、前記方法。
（ａ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片およ
び７５もしくは１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；または
（ｂ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および７５もしくは１
００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片、
を投与することを含む、ヒト患者においてがんを処置する方法であって、ここで、抗ＰＤ
－１抗体またはその抗原結合性断片が３週毎に１回投与され、且つ、抗ＣＴＬＡ４抗体ま
たはその抗原結合性断片が１２週毎に１回投与される、前記方法。
２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む
、請求項１の方法。
２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含
む、請求項２の方法。
２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む
、請求項１の方法。
２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む
、請求項１または２の方法。
２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１および５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、
請求項１の方法。
２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体および１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを
含む、請求項２の方法。
２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む
、請求項１の方法。
２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む
、請求項１または２の方法。
抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片が、２４週間またはそれより短い間、６週
毎に１回投与される、請求項１、３、５～７、９または１０のいずれかの方法。
抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片が、４８週間またはそれより短い間、１２
週毎に１回投与される、請求項２、４、６、８または１０のいずれかの方法。
抗ＣＴＬＡ４抗体の投与を中止した後に３週毎に１回の抗ＰＤ－１抗体の投与を継続す
ることをさらに含む、請求項１～１２のいずれかの方法。
がんが、メラノーマ、非小細胞肺がん、頭頸部がん、尿路上皮がん、乳がん、胃腸がん
、多発性骨髄腫、肝細胞がん、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、ホジキンリンパ腫、中皮
腫、卵巣がん、小細胞肺がん、食道がん、肛門がん、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸が
ん、甲状腺がんまたは唾液腺がん（ｓａｌｉｖａｒｙｃａｎｃｅｒ）である、請求項１
～１３のいずれかの方法。
抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブであるか、またはヒトＰＤ－１への
結合についてペンブロリズマブもしくはニボルマブと交差競合する抗体である、請求項１
～１４のいずれかの方法。
抗ＣＴＬＡ４抗体が、
（ａ）イピリムマブ、
（ｂ）トレメリムマブ、
（ｃ）８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）またはそのバリアント、
（ｄ）８Ｄ２Ｈ１Ｌ１またはそのバリアント、
（ｅ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ２またはそのバリアント、
（ｆ）８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアント、
（ｇ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５またはそのバリアント、
（ｈ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７またはそのバリアント、
（ｉ）４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１、
（ｊ）４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、
（ｋ）４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３、
（ｌ）４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３、および
（ｍ）ヒトＣＴＬＡ－４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合
する抗体、
よりなる群から選択され、ここで８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バ
リアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バ
リアントおよび８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントの可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８
位のメチオニンは、独立して、ロイシン、バリン、イソロイシンおよびアラニンから選択
されるアミノ酸で置換されている、請求項１～１５のいずれかの方法。
抗ＣＴＬＡ４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ
１もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２もしくはそのバリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３も
しくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５もしくはそのバリアントまたは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１
７もしくはそのバリアントである、請求項１６の方法。
抗ＣＴＬＡ４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）のバリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１のバリア
ント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２のバリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３のバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５の
バリアントまたは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７のバリアントである、請求項１７の方法。
抗ＣＴＬＡ４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアン
ト１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ
１７バリアント１である、請求項１８の方法。
がんが、非小細胞肺がんまたはメラノーマである、請求項１～１９のいずれかの方法。
抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片の用量および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗
原結合性断片の用量を含む組成物であって、ここで、用量が、
（ｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および
１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片およ
び２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｉｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片お
よび５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｖ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片およ
び７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および
１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖｉ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および１０ｍｇの抗Ｃ
ＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖｉｉ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および２５ｍｇの抗
ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｖｉｉｉ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および５０ｍｇの
抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｘ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および７５ｍｇの抗Ｃ
ＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；ならびに
（ｘ）２ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および１００ｍｇの抗Ｃ
ＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片、
よりなる群から選択される、前記組成物。
抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブであるか、またはヒトＰＤ－１への
結合についてペンブロリズマブもしくはニボルマブと交差競合する抗体である、請求項２
１の組成物。
抗ＣＴＬＡ４抗体が、
（ａ）イピリムマブ、
（ｂ）トレメリムマブ、
（ｃ）８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）またはそのバリアント、
（ｄ）８Ｄ２Ｈ１Ｌ１またはそのバリアント、
（ｅ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ２またはそのバリアント、
（ｆ）８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアント、
（ｇ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５またはそのバリアント、
（ｈ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７またはそのバリアント、
（ｉ）４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１、
（ｊ）４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、
（ｋ）４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３、
（ｌ）４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３、および
（ｍ）ヒトＣＴＬＡ－４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合
する抗体、
よりなる群から選択され、ここで８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バ
リアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バ
リアントおよび８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントの可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８
位のメチオニンは、独立して、ロイシン、バリン、イソロイシンおよびアラニンから選択
されるアミノ酸で置換されている、請求項２１または請求項２２の組成物。
抗ＰＤ－１抗体がニボルマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブである
、請求項２１～２３のいずれかの組成物。
抗ＰＤ－１抗体がペンブロリズマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ－４抗体がイピリムマ
ブである、請求項２１～２３のいずれかの組成物。
抗ＰＤ－１抗体がニボルマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ－４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２
（ＲＥ）もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２
Ｌ２もしくはそのバリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３もしくはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１
５もしくはそのバリアントまたは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７もしくはそのバリアントから選択され
、ここで８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ
２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアントおよび８Ｄ２Ｈ
２Ｌ１７バリアントの可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位のメチオニンはイソロ
イシンで置換されている、請求項２１～２３のいずれかの組成物。
抗ＰＤ－１抗体がニボルマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ－４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２
（ＲＥ）バリアント１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１、８
Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１から選択される、請求
項２６の組成物。
抗ＰＤ－１抗体がペンブロリズマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ４抗体が、８Ｄ２／８
Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ
３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアントまたは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント
から選択され、ここで抗ＣＴＬＡ４抗体の可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位の
メチオニンはイソロイシンで置換されている、請求項２１～２３のいずれかの組成物。
抗ＰＤ－１抗体がペンブロリズマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ－４抗体が、８Ｄ２／
８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント
１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１から選択される
、請求項２８の組成物。
がんを有する患者を処置するためのキットであって、
（ａ）
（ｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および
１０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片およ
び２５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｉｉ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片お
よび５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；
（ｉｖ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片およ
び７５ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片；及び
（ｖ）２００ｍｇもしくは２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片および
１００ｍｇの抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片、
よりなる群から選択される、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片の用量および抗Ｃ
ＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片の用量；ならびに
（ｂ）請求項１～１６のいずれかの方法において抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断
片および抗ＣＴＬＡ４抗体またはその抗原結合性断片を用いるための指示書、を含む、前
記キット。
抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブであるか、またはヒトＰＤ－１への
結合についてペンブロリズマブもしくはニボルマブと交差競合する抗体である、請求項３
０のキット。
抗ＣＴＬＡ４抗体が、
（ａ）イピリムマブ、
（ｂ）トレメリムマブ、
（ｃ）８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）またはそのバリアント、
（ｄ）８Ｄ２Ｈ１Ｌ１またはそのバリアント、
（ｅ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ２またはそのバリアント、
（ｆ）８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアント、
（ｇ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５またはそのバリアント、
（ｈ）８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７またはそのバリアント、
（ｉ）４Ｇ１０Ｈ１Ｌ１、
（ｊ）４Ｇ１０Ｈ３Ｌ３、
（ｋ）４Ｇ１０Ｈ４Ｌ３、
（ｌ）４Ｇ１０Ｈ５Ｌ３、および
（ｍ）ヒトＣＴＬＡ－４への結合についてイピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合
する抗体、
よりなる群から選択され、ここで８Ｄ２／８Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バ
リアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バ
リアントおよび８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアントの可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８
位のメチオニンは、独立して、ロイシン、バリン、イソロイシンおよびアラニンから選択
されるアミノ酸で置換されている、請求項３０または請求項３１のキット。
抗ＰＤ－１抗体がニボルマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブである
、請求項３０～３２のいずれかのキット。
抗ＰＤ－１抗体がペンブロリズマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ－４抗体がイピリムマ
ブである、請求項３０～３２のいずれかのキット。
抗ＰＤ－１抗体がニボルマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ－４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２
（ＲＥ）またはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１またはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２
またはそのバリアント、８Ｄ３Ｈ３Ｌ３またはそのバリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５または
そのバリアントおよび８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７またはそのバリアントから選択され、ここで抗Ｃ
ＴＬＡ４抗体の可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位のメチオニンはイソロイシン
で置換されている、請求項３０～３２のいずれかのキット。
抗ＰＤ－１抗体がニボルマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ－４抗体が、８Ｄ２／８Ｄ２
（ＲＥ）バリアント１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント１、８
Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１から選択される、請求
項３５のキット。
抗ＰＤ－１抗体がペンブロリズマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ４抗体が、８Ｄ２／８
Ｄ２（ＲＥ）バリアント、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント、８Ｄ
３Ｈ３Ｌ３バリアント、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアントまたは８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント
から選択され、ここで抗ＣＴＬＡ４抗体の可変重鎖（ＶＨ鎖）アミノ酸配列中の１８位の
メチオニンはイソロイシンで置換されている、請求項３０～３２のいずれかのキット。
抗ＰＤ－１抗体がペンブロリズマブであり、そして、抗ＣＴＬＡ－４抗体が、８Ｄ２／
８Ｄ２（ＲＥ）バリアント１、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１バリアント１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２バリアント
１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５バリアント１または８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７バリアント１から選択される
、請求項３５のキット。
がんに罹患している個体を処置するための、請求項２１～２９のいずれかの組成物また
は請求項３０～３８のいずれかのキットの使用。
がんが、メラノーマ、肺がん、頭頸部がん、膀胱がん、乳がん、胃腸がん、多発性骨髄
腫、肝細胞がん、リンパ腫、腎臓がん、中皮腫、卵巣がん、食道がん、肛門がん、胆道が
ん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がんまたは唾液腺がんである、請求項３９の使用
。