JP2018514550A - 抗pd−1抗体および抗ctla−4抗体を使用するpd−l1陰性黒色腫の処置 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗PD−1抗体と抗CTLA−4抗体の組み合わせを投与することを含む、PD−L1陰性黒色腫を処置する方法に関する。
ヒト癌は、多数の遺伝的および後成的変更を有し、免疫系が認識できる可能性のあるネオアンチゲンを産生する(Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74)。Tリンパ球およびBリンパ球からなる適応免疫系は、強力な抗癌能を有し、多様な腫瘍抗原に応答する広い能力および絶妙な特異性を備える。さらに、免疫系は、相当な柔軟性およびメモリー要素を示す。適応免疫系のこれらの全ての性質の利用の成功は、免疫療法を、全癌処置モダリティーの中で独特なものとする。
本発明は、(i)PD−L1陰性黒色腫腫瘍を有する患者を同定し、そして(ii)該患者に(a)ヒトPD−1に特異的に結合する抗PD−1抗体またはその抗原結合部分および(b)ヒトCTLA−4に特異的に結合する抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む、黒色腫を処置する方法を提供する。本発明はまた、黒色腫腫瘍を有する患者に(a)ヒトPD−1に特異的に結合する抗PD−1抗体またはその抗原結合部分および(b)ヒトCTLA−4に特異的に結合する抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む、黒色腫を処置する方法であって、ここで、該患者が、投与前にPD−L1陰性黒色腫腫瘍を有するとして同定されている、方法も提供する。
本発明は、PD−L1陰性黒色腫を有する患者を処置するための最適戦略の同定に関する。本発明は、PD−L1陰性黒色腫腫瘍を有する患者において、抗PD−1抗体と抗CTLA−4抗体の組み合わせ治療が、抗PD−1抗体または抗CTLA−4抗体何れかの単剤療法より良好な応答(例えば、無増悪生存期間)を提供することを示す。さらに、組み合わせ治療は、ある患者集団に与えたとき、単剤療法と比較して客観的奏効率を上昇できる。
用語
本開示がより容易に理解され得るために、いくつかの用語をまず定義する。本明細書において使用する限り、ここで他に明確に提供される場合を除き、次の用語の各々は、下に示す意味を有する。さらなる定義は明細書を通して示す。
本発明は、処置を必要とする対象における、PD−L1陰性黒色腫を処置する方法に関する。本発明は、PD−L1陰性腫瘍の処置には、抗PD−1抗体または抗CTLA−4抗体何れかの単剤療法よりも抗PD−1抗体と抗CTLA−4抗体の組み合わせ治療が適することを示す。
黒色腫(MEL)は、主に皮膚に見られるメラニン産生細胞であるメラニン形成細胞の悪性腫瘍である。他の皮膚癌より高頻度ではないが、早期に診断しなければ最も危険な皮膚癌であり、皮膚癌死の大部分(75%)の原因である。MELの発生率は、世界的に、特に、皮膚色素沈着量が少ない人々が過剰の日光からの紫外線を受ける場所で、白人集団で増加している。欧州で、発生率は100,000人集団あたり<10〜20名であり、米国では100,000名あたり20〜30であり、最高発生率が観察されるオーストラリアで、100,000名あたり50〜60名である(Garbe et al., Eur. J. Cancer. 48(15):2375-90 (2012))。MELは米国(U.S.)で癌の新規症例全体の約5%を占め、発生率は年に約3%ずつ増加し続けている。これは、2013年の76,690新規症例と、9,480の関連死と概算される(Siegel et al., CA Cancer J. Clin. 63(1):11-30 (2013))。
ある実施態様において、本発明方法での組み合わせ治療に適する患者の同定は、黒色腫腫瘍細胞または腫瘍浸潤炎症性細胞の表面上のPD−L1発現の測定または評価を含む。用語“PD−L1を発現する腫瘍”、“PD−L1発現腫瘍”、“PD−L1陽性腫瘍”および“PD−L1発現陽性腫瘍”は、ここでは相互交換可能に使用する。これらの用語の意味は、本明細書の他の箇所に提供される。PD−L1発現を測定または評価する方法は、適用可能な任意の方法により達成できる。
本発明方法のある実施態様において、自動化IHC法を使用して、FFPE組織検体における細胞表面のPD−L1の発現をアッセイする。本発明は、試験組織サンプル中のヒトPD−L1抗原の存在を検出するまたはサンプル中のヒトPD−L1抗原のレベルもしくは抗原を発現する細胞の比率を定量する方法を提供し、該方法は、抗体またはその一部とヒトPD−L1の複合体の形成を可能とする条件下、試験サンプルおよび陰性対照サンプルを、ヒトPD−L1に特異的に結合するmAbと接触させることを含む。ある実施態様において、試験および対照組織サンプルはFFPEサンプルである。次いで、複合体の形成を検出でき、ここで、試験サンプルと陰性対照サンプルの間の複合体形成の差異が、サンプル中のヒトPD−L1抗原の存在の指標である。PD−L1発現を定量するために種々の方法が使用される。
組織スコア=[(%腫瘍×1(低強度))+(%腫瘍×2(中強度))+(%腫瘍×3(高強度)]
PD−1は、活性化T細胞およびB細胞により発現され、免疫抑制に介在する重要な免疫チェックポイント受容体である。PD−1は、CD28、CTLA−4、ICOS、PD−1およびBTLAを含むCD28ファミリーの受容体のメンバーである。PD−1の二つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム死リガンド−1(PD−L1)およびプログラム死リガンド−2(PD−L2)が同定されており、これらは抗原提示細胞ならびに多くのヒト癌で発現され、PD−1への結合によりT細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。PD−1/PD−L1相互作用阻害は、前臨床モデルで強力な抗腫瘍活性に介在する。
ある実施態様において、本出願は、抗PD−1抗体の代わりの抗PD−L1抗体の使用を包含する。ある実施態様において、抗PD−L1抗体はPD−L1受容体、すなわち、PD−1とそのリガンドPD−L1の結合を阻害する。
本発明で使用する抗CTLA−4抗体は、CTLA−4とヒトB7受容体の相互作用を妨害するようにヒトCTLA−4に結合する。CTLA−4とB7の相互作用が、CTLA−4受容体を有するT細胞の不活性化をもたらすシグナルを伝達するため、相互作用の妨害は、効率的にこのようなT細胞の活性化を誘発、増強または延長し、それにより免疫応答を誘発、増強または延長する。
抗PD−1抗体と抗CTLA−4抗体の組み合わせを、適当な患者に治療有効量で投与できる。例えば、各抗体を、少なくとも約0.1〜少なくとも約20.0mg/kg体重の範囲の用量で投与できる。ある実施態様において、抗PD−1および抗CTLA−4抗体の各々を、少なくとも約0.1、少なくとも約0.3、少なくとも約0.5、少なくとも約1、少なくとも約3、少なくとも約5、少なくとも約10または少なくとも約20mg/kg、例えば、少なくとも約1〜少なくとも約10mg/kg、例えば、少なくとも約1〜少なくとも約3mg/kg、例えば、少なくとも約3mg/kg、例えば、少なくとも約1mg/kgの用量で個々に投与する。抗PD−1抗体および抗CTLA−4抗体の各々を、少なくともほぼ週に1回、少なくともほぼ2週に1回、少なくともほぼ3週に1回または少なくともほぼ4週に1回または少なくともほぼ月に1回の投与頻度で、最大6〜72回または臨床的利益が観察される限りまたは管理不能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで投与できる。ある実施態様において、抗PD−1抗体を約1または約3mg/kgの用量で投与する。ある実施態様において、連続レジメンは、対象に抗PD−1抗体をほぼ毎週1回、ほぼ2週に1回、ほぼ3週に1回またはほぼ4週に1回または月に1回の投与頻度で、最大6〜72回または臨床的利益が観察される限りまたは管理不能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで投与することを含む。他の実施態様において、抗PD−1を、約1mg/kgの用量で、ほぼ3週に1回の投与頻度で最大48回投与する。ある実施態様において、抗CTLA−4抗体を約1または約3mg/kgの用量で投与する。ある実施態様において、連続レジメンは、対象に抗CTLA−4抗体をほぼ毎週1回、少なくともほぼ2週に1回、少なくともほぼ3週に1回または少なくともほぼ4週に1回またはほぼ月に1回の投与頻度で、最大6〜72回または臨床的利益が観察される限りまたは管理不能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで投与することを含む。他の実施態様において、抗CTLA−4抗体を、約3mg/kgの用量で、ほぼ3週に1回の投与頻度で最大48回投与する。
本発明の範囲に同様に含まれるのは、治療使用のための抗PD−1抗体と抗CTLA−4抗体の組み合わせを含む医薬キットおよび組み合わせ治療のための患者スクリーニング用のまたは組み合わせ治療の有効性予測のためのバイオマーカーとしての膜性PD−L1発現をアッセイするための抗PD−L1抗体を含む診断キットを含む、キットである。キットは、典型的にキットの内容物の意図される用途および使用のための指示を示す指示書を含む。用語“指示書”は、キット上にまたはキットと共にもしくは他の方法でキットに添付された、あらゆる記述されたまたは記録された資料をいう。医薬キットのある実施態様において、抗PD−1抗体を、単位投与形態で抗CTLA−4抗体と共に包装する。診断キットのある実施態様において、抗PD−L1抗体は、PD−L1発現の検出および/または定量のためのアッセイ実施のために抗PD−1抗体および抗CTLA−4抗体と共に包装される。
(a)少なくとも約0.1〜少なくとも約10mg/kg体重の用量範囲の抗PD−1抗体またはその抗原結合部分;
(b)少なくとも約0.1〜少なくとも約10mg/kg体重の用量範囲の抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分;および
(c)ここに開示する方法において抗PD−1抗体またはその抗原結合部分および抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を使用するための指示
を含む。
先に処置されていない転移黒色腫における、イピリムマブ単独と比較したニボルマブ単独またはニボルマブとイピリムマブ組み合わせの安全性および有効性を評価するために、無作為、二重盲検式、多施設フェーズ3治験を実施した。
適格患者は、組織学的に確認されたステージIII(切除不能)またはステージIV黒色腫を有し、先に切除不能または転移黒色腫について全身処置を受けていなかった。他の適格性基準は、少なくとも18歳、米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータススコア0(症状がないことを示す)または1(軽度な症状を示す)、RECIST v1.1に従うコンピュータ断層撮影または磁気共鳴造影により測定可能な疾患、PD−L1状態評価のための転移または切除不能腫瘍から採取された組織の利用可能性および既知BRAF V600変異状態(または地方標準に従うBRAF V600変異試験への同意)を含む。重要な除外基準は、活動性脳転移、眼黒色腫または自己免疫性疾患の存在および抗PD−1、抗PD−L1、抗PD−L2または抗CTLA−4抗体での何らかの先の処置であった。治験薬投与14日以内に全身コルチコステロイド処置または他の免疫抑制剤投薬を必要とする患者は、除外した。
二重盲検式フェーズ3治験において、参加患者を無作為に1:1:1比で3mgのニボルマブ/体重kg2週毎(+イピリムマブマッチプラセボ)または1mgのニボルマブ/kg3週毎+3mgのイピリムマブ/kg3週毎を4回(+ニボルマブマッチプラセボ)、続く3mgのニボルマブ/kg2週毎をサイクル3以上または3mgのイピリムマブ/kg3週毎を4回(+ニボルマブマッチプラセボ)の投与群に振り分けた。
患者を、腫瘍応答についてRECIST v1.1に従い無作為化後12週目に、その後49週間6週毎、次いで進行するか処置中断するかいずれか遅いほうまで12週毎に評価した。無増悪生存期間は、無作為化の日から、進行または進行または死亡のいずれか早いほうが確認された最初の日までの期間として定義した。進行があっても処置された患者は、その後の腫瘍応答に関わらず、治験医が評価して、最初の進行事象の時点で、疾患進行と見なした。腫瘍細胞表面のPD−L1の発現を、ウサギモノクローナル抗ヒトPD−L1抗体(クローン28−8)およびDako(Carpinteria, CA)により開発された分析的に検証された自動化アッセイを使用して、ホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍検体における免疫組織化学により、中央検査室で評価した。PD−L1陽性を、評価可能であった少なくとも100腫瘍細胞を含む切片中のあらゆる強度での細胞表面PD−L1染色を示す少なくとも5%の腫瘍細胞として定義した。中間状態は、腫瘍細胞表面発現がメラニン含量または強細胞質染色により識別できなかったサンプルに起因した。
約915患者の1:1:1比での3処置アームへの無作為化の治験サンプルサイズが計画された。無増悪生存期間比較のために、少なくとも9ヶ月のフォローアップでの観察にされるべく計画された事象の数は、平均ハザード比0.71で第一種過誤0.005(両側)を検出するために、約83%検出力を前提とした。無増悪生存期間を、ニボルマブ+イピリムマブとイピリムマブ単独間およびニボルマブ単独とイピリムマブ単独間で、PD−L1状態、BRAF変異状態および転移ステージに従い層化した両側ログ・ランク検定を使用して比較した(上記のとおり)。治験は、ニボルマブ単独群およびニボルマブ+イピリムマブ群の正式統計比較のためには設計しなかった。ハザード比および対応する両側99.5%信頼区間(CI)を、上記因子の層化により、処置群を単一共変量としてコックス比例ハザードモデルを使用して概算した。増悪生存期間曲線、95%CI中央値および95%CIを備えた6ヶ月、12ヶ月および18ヶ月での無増悪生存期間率を、カプラン・マイヤー方法を使用して推定した。全患者の最小フォローアップが22ヶ月であるとき、全生存を解析する。
患者および処置
2013年7月〜2014年3月まで、計1296患者がオーストラリア、欧州、イスラエル、ニュージーランドおよび北アメリカの137施設で登録された。計945患者を無作為化した。316患者をニボルマブ群、314患者をニボルマブ+イピリムマブ群および315患者をイピリムマブ群に割り当てた(図1)。3群でベースライン特性を平衡化した。計58.0%がステージM1c疾患を有し、36.1%が高乳酸デヒドロゲナーゼレベルを有し、31.5%がBRAF変異を有し、73.5%が陰性PD−L1状態を有した(表1)。
中央無増悪生存期間はニボルマブ群で6.5ヶ月(95%信頼区間[CI]、4.3〜9.5)、ニボルマブ+イピリムマブ群で11.5ヶ月(95%CI、8.9〜16.5)およびイピリムマブ群で2.9ヶ月(95%CI、2.8〜3.4)であった(図2A)。イピリムマブ群と比較して、無増悪生存期間の有意な改善がニボルマブ+イピリムマブ群で観察された(ハザード比、0.42;95%CI、0.31〜0.57;P<0.0001)(図2A)。イピリムマブ群と比較して、無増悪生存期間の有意な改善がニボルマブ群でも観察された(ハザード比、0.57;95%CI、0.43〜0.76;P<0.00001)(図2A)。ニボルマブ+イピリムマブ群とニボルマブ群の比較のためのハザード比は0.74(95%CI、0.60〜0.92)であった。
何れかのグレードの処置関連有害事象は、ニボルマブ群、ニボルマブ+イピリムマブ群およびイピリムマブ群でそれぞれ82.1%、95.5%および86.2%の患者で起こった(表5)。ニボルマブ群での最も一般的な有害事象は疲労(患者の34.2%)、発疹(21.7%)および下痢(19.2%)であった。ニボルマブ+イピリムマブ群およびイピリムマブ群において、下痢(それぞれ患者の44.1%および33.1%)、疲労(35.1%および28.0%)および掻痒(33.2%および35.4%)が最も一般的であった(表5)。グレード3または4の処置関連有害事象の発生も、ニボルマブ群またはイピリムマブ群よりニボルマブ+イピリムマブ群で高く(55.0%対16.3%および27.3%)、下痢が最も一般的であった(ニボルマブ群、ニボルマブ+イピリムマブ群およびイピリムマブ群でそれぞれ2.2%、9.3%および6.1%)(表5)。中断に至る何らかのグレードの処置関連有害事象はニボルマブ群、ニボルマブ+イピリムマブ群およびイピリムマブ群でそれぞれ7.7%、36.4%および14.8%の患者で生じ、最も一般的なのは下痢(それぞれ1.9%、8.3%および4.5%)および大腸炎(それぞれ0.6%、8.3%および7.7%)であった(表5)。治験薬毒性による死亡例がニボルマブ群で1例(好中球減少症)およびイピリムマブ群で1例(心停止)報告されたが、このような有害事象は、先の治験ではこれらの薬物と関連しなかった。組み合わせ群で処置関連死は報告されなかった。
この無作為化、二重盲検、フェーズ3治験において、ニボルマブ単独およびニボルマブとイピリムマブの組み合わせの両者は、先に処置されていない進行型黒色腫において、イピリムマブ単独と比較して無増悪生存期間および客観的奏効率を有意に増加させた。これらの結果は、PD−L1腫瘍状態、BRAF変異状態または転移ステージと無関係に観察された。治験参加者のベースライン特性は進行型黒色腫を有する患者に典型的なものであったが、BRAF変異率(31.5%)は、進行型疾患で一般に報告される40〜50%より低かった。治験の主要評価項目ではないが、ニボルマブとイピリムマブの組み合わせは、全体的治験集団で、ニボルマブ単独と比較して、数値的に長い無増悪生存期間および高い応答率をもたらした。応答までの時間は群間で類似していたが、最初の腫瘍評価は12週目に行ったので、組み合わせでそれ以前に起こっていた応答の可能性は未知のままである。
28−8のV H アミノ酸配列(Oryctolagus cuniculus)(配列番号1)
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly Val Gln Cys Leu Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Thr Asn Tyr HisMet Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Thr Ser Ser Gly Ile Gly Ser Ser Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asn Leu Arg Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Tyr Phe Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Leu Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
28−8のV L アミノ酸配列(Oryctolagus cuniculus)(配列番号2)
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Thr Ser Thr Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Val Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Arg Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Arg Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Ala Gly Ser
28−8の重鎖CDR1配列(Oryctolagus cuniculus)(配列番号3)
Asn Tyr His Met Phe
28−8の重鎖CDR2配列(Oryctolagus cuniculus)(配列番号4)
Val Ile Thr Ser Ser Gly Ile Gly Ser Ser Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
28−8の重鎖CDR3配列(Oryctolagus cuniculus)(配列番号5)
Asp Tyr Phe Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Leu Asp Ile
28−8の軽鎖CDR1配列(Oryctolagus cuniculus)(配列番号6)
Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Val Tyr Leu Ala
28−8の軽鎖CDR2配列(Oryctolagus cuniculus)(配列番号7)
Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser
28−8の軽鎖CDR3配列(Oryctolagus cuniculus)(配列番号8)
Leu Gly Ser Ala Gly Ser Asp Asp Ala Ala
Claims (47)
- 黒色腫を処置する方法であって、
(i)PD−L1陰性黒色腫腫瘍を有する患者を特定し、そして
(ii)該患者に
(a)ヒトPD−1に特異的に結合する抗PD−1抗体またはその抗原結合部分;および
(b)ヒトCTLA−4に特異的に結合する抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分
を投与することを含む、方法。 - 黒色腫を処置する方法であって、黒色腫腫瘍を有する患者に
(a)ヒトPD−1に特異的に結合する抗PD−1抗体またはその抗原結合部分;および
(b)ヒトCTLA−4に特異的に結合する抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、
ここで、患者が、投与前にPD−L1陰性黒色腫腫瘍を有するとして同定されている、方法。 - 黒色腫腫瘍を有する患者において無増悪生存期間を8ヶ月を超えて延長する方法であって、該患者に
(a)ヒトPD−1に特異的に結合する抗PD−1抗体またはその抗原結合部分;および
(b)ヒトCTLA−4に特異的に結合する抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、
ここで、患者は、投与前にPD−L1陰性黒色腫腫瘍を有するとして同定されており、そして該患者が8ヶ月を超える無増悪生存期間を示す、方法。 - 患者の無増悪生存期間が投与後約11ヶ月、約12ヶ月、約13ヶ月、約14ヶ月、約15ヶ月、約16ヶ月、約17ヶ月、約18ヶ月、約2年、約3年、約4年、約5年、約6年、約7年、約8年、約9年または約10年を超えて延長される、請求項3に記載の方法。
- 患者の無増悪生存期間が11ヶ月を超えて延長される、請求項4に記載の方法。
- 黒色腫腫瘍を有する患者において腫瘍サイズを少なくとも10%減少させる方法であって、該患者に
(a)ヒトPD−1に特異的に結合する抗PD−1抗体またはその抗原結合部分;および
(b)ヒトCTLA−4に特異的に結合する抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、
ここで、患者は、投与前にPD−L1陰性黒色腫腫瘍を有するとして同定されており、そして該投与が、投与前と比較して、腫瘍サイズを少なくとも約10%、約20%、約30%、約40%または約50%減少させる、方法。 - 投与前にPD−L1を発現しない黒色腫腫瘍を有する患者を同定することをさらに含む、請求項2〜6のいずれかに記載の方法。
- 患者が、(i)8ヶ月を超える長期の無増悪生存期間、(ii)投与前の腫瘍サイズと比較した腫瘍サイズの少なくとも約10%、約20%、約30%、約40%または約50%の減少または(iii)この両方により特徴付けられる、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 癌処置において、各々が黒色腫腫瘍を有する患者集団において客観的奏効率を40%より高くまで上昇させる方法であって、該患者に
(a)ヒトPD−1に特異的に結合する抗PD−1抗体またはその抗原結合部分;および
(b)ヒトCTLA−4に特異的に結合する抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、
ここで、各患者は、投与前にPD−L1陰性黒色腫腫瘍を有するとして同定されており、そして該客観的奏効率が、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%または75%より高い、方法。 - 投与前にPD−L1陰性黒色腫腫瘍を有するとして患者集団の各患者を同定することをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 患者集団の各患者が、(i)8ヶ月を超える長期の無増悪生存期間、(ii)投与前の腫瘍サイズと比較した腫瘍サイズの少なくとも約10%、約20%、約30%、約40%または約50%の減少または(iii)この両方によりさらに特徴付けられる、請求項9または10に記載の方法。
- 患者集団が少なくとも約100名、200名、300名、400名、500名、600名、700名、800名、900名または1000名のPD−L1陰性黒色腫腫瘍を有する患者を含む、請求項9〜11のいずれかに記載の方法。
- 抗PD−1抗体および抗CTLA−4抗体組み合わせ治療に適する患者を選択する方法であって、
(i)PD−L1陰性黒色腫腫瘍を有する患者を特定し、そして
(ii)医療提供者に対して該患者に
(a)ヒトPD−1に特異的に結合する抗PD−1抗体またはその抗原結合部分;および
(b)ヒトCTLA−4に特異的に結合する抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分
を投与すること指示することを含む、方法。 - 同定が黒色腫腫瘍のPD−L1発現の測定を含む、請求項1、7、10および13のいずれかに記載の方法。
- 投与が黒色腫腫瘍を処置する、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 測定が、患者から得た試験組織サンプルの提供を含み、試験組織サンプルが腫瘍細胞および/または腫瘍浸潤性炎症性細胞を含む、請求項14または15に記載の方法。
- 測定が、さらに、試験組織サンプル中の細胞表面にPD−L1を発現する細胞の比率の評価を含む、請求項16に記載の方法。
- 試験組織サンプルがホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織サンプルである、請求項17に記載の方法。
- PD−L1の存在を、自動化IHCアッセイを使用して決定する、請求項18に記載の方法。
- IHCアッセイをPD−L1に特異的に結合する抗PD−L1モノクローナル抗体を使用して実施し、該抗PD−L1モノクローナル抗体が28−8、28−1、28−12、29−8、5H1およびこれらの組み合わせの何れかからなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- PD−L1陰性黒色腫腫瘍が、抗PD−L1抗体またはその抗原結合部分との結合を示す腫瘍細胞が多くて約5%、約4%、約3%、約2%、約1%または約0%であることにより特徴付けられる、請求項1〜20のいずれかに記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分がヒトPD−1への結合についてニボルマブと交差競合する、請求項1〜21のいずれかに記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、請求項1〜22のいずれかに記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分がヒトIgG1またはIgG4アイソタイプの重鎖定常領域を含む、請求項1〜23のいずれかに記載の方法。
- 抗PD−1抗体がニボルマブである、請求項1〜24のいずれかに記載の方法。
- 抗PD−1抗体がペムブロリズマブである、請求項1〜24のいずれかに記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を0.1〜10.0mg/kg体重を2週、3週または4週に1回の範囲の用量で投与する、請求項1〜26のいずれかに記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を1または3mg/kg体重で3週に1回の用量で投与する、請求項27に記載の方法。
- 抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分がヒトCTLA−4への結合についてイピリムマブと交差競合する、請求項1〜28のいずれかに記載の方法。
- 抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、請求項1〜29のいずれかに記載の方法。
- 抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分がヒトIgG1アイソタイプである重鎖定常領域を含む、請求項1〜30のいずれかに記載の方法。
- 抗CTLA−4抗体がイピリムマブである、請求項1〜31のいずれかに記載の方法。
- 抗CTLA−4抗体がトレメリムマブである、請求項1〜31のいずれかに記載の方法。
- 抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を0.1〜10.0mg/kg体重を2週、3週または4週に1回の範囲の用量で投与する、請求項1〜33のいずれかに記載の方法。
- 抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を1または3mg/kg体重で3週に1回の用量で投与する、請求項34に記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を1mg/kg体重で3週に1回の用量および抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分を3mg/kg体重で3週に1回の用量で投与する、請求項35に記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分と同時に投与する、請求項1〜36のいずれかに記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分の前または後に投与する、請求項1〜36のいずれかに記載の方法。
- 抗PD−1抗体またはその抗原結合部分および抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分が単一医薬組成物である、請求項1〜36のいずれかに記載の方法。
- 医薬組成物が抗PD−1抗体および抗CTLA−4抗体を50:1〜1:50の比で含む、請求項39に記載の方法。
- 医薬組成物が抗PD−1抗体および抗CTLA−4抗体を10:1〜1:10の比で含む、請求項39に記載の方法。
- 医薬組成物が抗PD−1抗体および抗CTLA−4抗体を3:1〜1:3の比で含む、請求項39に記載の方法。
- 医薬組成物が抗PD−1抗体および抗CTLA−4抗体を1:3の比で含む、請求項39に記載の方法。
- 医薬組成物が80mgの抗PD−1抗体および240mgの抗CTLA−4抗体を含む、請求項39に記載の方法。
- 抗PD−1および抗CTLA−4抗体を互いに30分以内に投与する、請求項1〜38のいずれかに記載の方法。
- 抗癌剤の投与をさらに含む、請求項1〜45のいずれかに記載の方法。
- 黒色腫腫瘍を有する患者の処置用キットであって、
(a)0.1〜10mg/kg体重の範囲の一定用量の抗PD−1抗体またはその抗原結合部分;
(b)0.1〜10mg/kg体重の範囲の一定用量の抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分;および
(c)請求項1〜46のいずれかの方法における抗PD−1抗体またはその抗原結合部分および抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部分の使用のための指示
を含む、キット。
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